CN116143650A - 一种盐酸四环素的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸四环素的结晶方法，该方法首先将在搅拌条件下，将尿素·四环素按一定比例溶解到95%乙醇溶液中，95%乙醇溶解液过滤，将滤液升温结晶后保温，然后开启冷媒进行降温，将结晶液进行固液分离，干燥后得到盐酸四环素成品。本发明采用价格便宜的新溶剂95%乙醇替代原溶剂丁醇，根据盐酸四环素在不同溶剂中溶解度不同改变结晶液浓度，以及在结晶过程中对升温速度的控制三个方面对盐酸四环素结晶过程进行优化，降低了生产成本，提高了产品质量及收率。
Description
技术领域
本发明涉及生物与新医药技术，特别是涉及一种盐酸四环素的结晶方法。
背景技术
盐酸四环素是四环素碱的盐酸盐，在生产过程中，经进一步合成、精制而成，纯度高，毒副作用小，贮存期长。口服吸收百分比远远高于四环素碱，进入人体后，血药浓度、尿药浓度、生物利用度均高于四环素碱，而且安全可靠、疗效确切，目前在欧美一些国家仍在广泛使用。
目前生产盐酸四环素的方法是，首先四环素与尿素反应生成尿素复盐，然后尿素复盐溶解在在酸丁醇中，结晶生成盐酸四环素。四环素在酸性或碱性环境中不稳定，而盐酸四环素较四环素稳定。盐酸四环素反应结晶包括反应与结晶两个阶段，四环素碱在碱性条件下与尿素生成尿素•四环素（复盐）复合物，酸性环境中，复合物在有机溶剂中分解为四环素和尿素，游离的四环素与盐酸生成盐酸四环素，在一定温度条件下析出得到盐酸四环素。所以，四环素碱与尿素反应的过程是对四环素进一步提纯的过程，提高了产品的质量及稳定性。
现有技术中，盐酸四环素的结晶方法是首先将四环素与尿素反应生成尿素复盐，然后将尿素复盐溶解在丁醇中，结晶生成盐酸四环素。该方法使用丁醇作为溶剂，有毒性，价格较高，导致生产成本较高，质量和收率较低。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，从选用来源广泛，无毒无害，易于回收，价格便宜的新溶剂95%乙醇溶液替代原溶剂丁醇，根据盐酸四环素在不同溶剂中溶解度不同改变结晶液浓度，以及在结晶过程中对升温速度的控制三个方面对盐酸四环素结晶过程进行优化，降低生产成本，提高产品质量及收率。
为实现上述发明目的所采取的技术方案为：
一种盐酸四环素的结晶方法，其特征在于其步骤为：首先将在搅拌条件下，将尿素·四环素在17～19℃条件下按1:5～8的比例溶解到酸性95%乙醇溶液中，95%乙醇溶解液过滤，将滤液升温结晶，升温速度控制到20～40min，温度升至43～52℃后保温30～90min，然后开启冷媒进行降温，当温度降至30～22℃时，将结晶液进行固液分离，干燥后得到盐酸四环素成品。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进一步详述，但本实施例所叙述的技术内容是说明性的，而不是限定性的，不应依此来局限本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
对比例：在搅拌条件下，将尿素·四环素在17～19℃条件下按1:5的比例溶解到酸性丁醇溶液中，正丁醇溶解液过滤，将滤液升温结晶，升温速度控制到20-40min，温度升至43～52℃后保温30～90min，然后开启冷媒进行降温，当温度降至30～22℃时，将结晶液进行固液分离，干燥后得到盐酸四环素成品。
实施例1
在搅拌条件下，将尿素·四环素在17℃条件下按1:5的比例溶解到酸性95%乙醇溶液中，95%乙醇溶解液过滤，将滤液升温结晶，升温速度控制到30min，温度升至43℃后保温30～90min，然后开启冷媒进行降温，当温度降至30℃时，将结晶液进行固液分离，干燥后得到盐酸四环素成品。
实施例2
在搅拌条件下，将尿素·四环素在18℃条件下按1:7的比例溶解到酸性95%乙醇溶液中，95%乙醇溶解液过滤，将滤液升温结晶，升温速度控制到30min，温度升至48℃后保温30～90min，然后开启冷媒进行降温，当温度降至26℃时，将结晶液进行固液分离，干燥后得到盐酸四环素成品。
实施例3
在搅拌条件下，将尿素·四环素在19℃条件下按1:8的比例溶解到酸性95%乙醇溶液中，95%乙醇溶解液过滤，将滤液升温结晶，升温速度控制到30min，温度升至51℃后保温30～90min，然后开启冷媒进行降温，当温度降至24℃时，将结晶液进行固液分离，干燥后得到盐酸四环素成品。
实验所得盐酸四环素成品检测结果和结晶收率如下：
| 溶剂 | 实验批次 | 含量% | 结晶收率% | 残留溶媒ppm |
| 丁醇 | 12 | 97.5 | 84.6 | 2428（丁醇） |
| 95%乙醇 | 12 | 99.6 | 86.1 | 748（乙醇） |
Claims (5)
1.一种盐酸四环素的结晶方法，其特征在于其步骤为：在搅拌条件下，将尿素·四环素在17～19℃条件下按1:5～8的比例溶解到酸性95%乙醇溶液中，95%乙醇溶解液过滤，将滤液升温结晶，升温速度控制到20-40min，温度升至43～52℃后保温30～90min，然后开启冷媒进行降温，当温度降至30～22℃时，将结晶液进行固液分离，干燥后得到盐酸四环素成品。
2.按照权利要求1所述的盐酸四环素的结晶方法，其特征在于所述尿素·四环素和95%乙醇的投料比为1：5～8。
3.按照权利要求1或2所述的盐酸四环素的结晶方法，其特征在于所述95%乙醇投料时的温度控制在17～19℃。
4.按照权利要求1所述的盐酸四环素的结晶方法，其特征在于所述升温时，用20-40分钟的时间将温度升至43～52℃。
5.按照权利要求1所述的盐酸四环素的结晶方法，其特征在于所述降温结晶是指将料液温度降至30～22℃，结晶。
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2022
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