JP2016506939A5

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Publication number: JP2016506939A5
Application number: JP2015555608A
Authority: JP
Filing date: 2014-01-23
Publication date: 2018-04-19
Anticipated expiration: 2034-01-23

Description

および軽度認知障害、神経障害、例えば神経変性、神経毒性または虚血、例えば脳卒中、脊髄損傷、低酸素脳症、頭蓋内血腫、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、振戦せん妄、神経変性、神経毒性および虚血の他の形態、外傷性脳損傷に起因する炎症および／または神経変性、炎症性中枢神経系障害、例えば多発性硬化症、例えば良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、

および進行性−再発性多発性硬化症、片頭痛、てんかんおよび振戦、側頭葉てんかん、別の疾患または損傷に対して続発性のてんかん、例えば慢性脳炎、外傷性脳損傷、脳卒中または虚血、髄芽腫、炎症性または神経障害性疼痛、グルタマート機能障害と関連する代謝障害、２型糖尿病、網膜の疾患または障害、網膜変性症または黄斑変性症、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、下部食道括約筋疾患または障害を含む消化管の疾患または障害、胃腸運動の疾患、大腸炎、クローン病または過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、癌」。

Claims

式（Ｉ）
式中：
Ｗは、Ｎ、ＯまたはＣＨを示し；
Ｘは、ＮまたはＣＨを示し；
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルを示し、それは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得；
Ｒ２は、（ＮＹ）_ｐ−シクロアルキル、（ＮＹ）_ｐ−シクロアルキルアルキル、（ＮＹ）_ｐ−ヘテロシクリル、（ＮＹ）_ｐ−ヘテロシクリルアルキル、（ＮＹ）_ｐ−アリール、（ＮＹ）_ｐ−アリールアルキル、（ＮＹ）_ｐ−ヘテロアリール、（ＮＹ）_ｐ−ヘテロアリールアルキル、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−アリール、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−アリール、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−シクロアルキル、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−アリール、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−アリール、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、（ＮＹ）_ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、（ＮＹ）_ｐ−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、（ＮＹ）_ｐ−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル−シクロアルキル、（ＮＹ）_ｐ−Ｓ（Ｏ）_２−ヘテロシクリル、（ＮＹ）_ｐ−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル−ヘテロシクリル、（ＮＹ）_ｐ−Ｓ（Ｏ）_２−アリール、（ＮＹ）_ｐ−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル−アリール、（ＮＹ）_ｐ−Ｓ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、（ＮＹ）_ｐ−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル−ヘテロアリールを示し、それは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得；
Ｒ３は、ＷがＮまたはＣＨである場合には、Ｒ３は、Ｈまたはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルを示し；それは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得；
ＷがＯである場合には、Ｒ３は不在であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＹＹ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｏ−ア
ルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−ＮＹＹ、Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＮＹ−アルキル−ＮＹＹ、Ｃ（Ｏ）ＮＹＹ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）_２−Ｙを示し；それによってアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得；
Ｔは、互いに独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＹＹ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−ＮＹＹ、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−ＮＹＹ、Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＮＹ−アルキル−ＮＹＹ、Ｃ（Ｏ）ＮＹＹ、Ｓ（Ｏ）_２−Ｙ、Ｓ−アルキルを示し；または２つの隣接した置換基Ｔはまた、それらが結合した原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができ；
Ｙは、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキル−Ｏ−アルキルを示し；
ｎ、ｍは、互いに独立して１または２を示し；
ｐは、ＸがＮである場合には互いに独立して０を示すか、またはＸがＣＨである場合には互いに独立して１を示す；
で表される化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
ｎ、ｍが共に２を示す、
請求項１に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
ｎ、ｍが共に１を示す、
請求項１に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
ＸがＮを示し；
ｐが０を示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
ＸがＣＨを示し；
ｐが１を示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
Ｒ１が、シクロプロピル、またはフェニル、またはピリジル、チアゾリル、ベンズイミダゾールもしくはベンゾフラニルを示し；それは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得る、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
Ｒ１が、メチル、エチル、メトキシ−エチル、１−メトキシ−エタン−２−イル、メトキシ−プロピル、１−メトキシ−プロパン−３−イル、シクロプロピル、フェニル、メチル−フェニル、１−メチル−フェン−４−イル、１−メチル−フェン−３−イル、ヒドロキシ−フェニル、１−ヒドロキシ−フェン−２−イル、１−ヒドロキシ−フェン−３−イル、１−ヒドロキシ−フェン−４−イル、メトキシ−フェニル、１−メトキシ−フェン−４−イル、１−メトキシ−フェン−３−イル、１−メトキシ−フェン−２−イル、フルオロ−フェニル、１−フルオロ−フェン−４−イル、フルオロ−メトキシ−フェニル、ブロモ−フェニル、１−ブロモ−フェン−４−イル、シアノ−フェニル、１−シアノ−フェン−４−イル、１−メトキシ−２−フルオロ−フェン−４−イル、ピリジル、ピリジン−３−イル、メトキシ−ピリジル、２−メトキシ−ピリジン−５−イル、チアゾリル、チアゾール−２−イル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾール−２−イル、ピラゾリル、ピラゾール−３−イル、メチル−ピラゾリル、１−メチル−３−ピラゾール−３−イル、メチル−ベンゾフラニル、２−メチル−ベンゾフラン−５−イル、ジメチル−アミノエチル、１，１−ジメチルアミノエタン−２−イル、ジメチル−アミノプロピル、１，１−ジメチルアミノプロパン−３−イル、ジメチル−アミノエトキシ−フェニル、１，１−ジメチル−アミノエトキシ−フェン−４−イル、メトキシ−エトキシ−フェニル、２−メトキシ−エトキシ−フェン−４−イル、クロロ−フェニル、１−クロロ−フェン−４−イル、トリフルオロメトキシ−フェニル、１−トリフルオロメトキシ−フェン−４−イル、トリフルオロメチル−フェニル、１−トリフルオロメチル−フェン−４−イル、トリフルオロメチル−クロロ−フェニル、１−トリフルオロメチル−２−クロロ−フェン−４−イル、トリフルオロメトキシ−クロロ−フェニル、１−トリフルオロメトキシ−２−クロロ−フェン−４−イル、メチル−スルホニル−フェニル、１−メチル−スルホニル−フェン−４−イル、メチル−チオ−フェニル、メチル−チオ−フェン−４−イルを示す、
請求項６に記載の化合物、またはにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
Ｒ２が、メチル、エチル、プロペニル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、クロロ−フェニルメチル、クロロ−フェニルエチル、ジフルオロ−フェニルメチル、シアノ−フェニルメチル、ヒドロキシ−フェニルメチル、ピリジルメチル、フルオロ−ピリジルメチル、フルオロ−フェニルメチル、フルオロ−フェニルエチル、ジメチル−フェニルメチル、メチル−フェニルメチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−メチル、メトキシ−フェニルメチル、クロロ−チオフェニルメチル、エチル−フェニルメチル、ジクロロ−フェニルメチル、クロロ−フェニルエチル、クロロ−フェニルプロピル、ジフルオロ−フェニルエチル、メチル−ピロリルメチル、メチル−フラニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、ブロモ−チアゾリルメチル、メチル−ピラゾリルメチル、ジフルオロ−フェニルプロピル、メチル−チアゾリルメチル、メチル−イソキサゾリルメチル、［１，２，４］−オキサジアゾリルメチル、メチル−イミダゾリルメチル、イミダゾ−ピリジルメチル、フルオロ−フェニルメチル、トリフルオロメチル−フェニルメチル、ニトロ−フェニルメチル、フェニルメチルオキシ−フェニルメチル、ナフチルメチル、イソブチル−フェニルメチル、イソプロピル−フェニルメチル、トリフルオロ−フェニルメチル、ジクロロ−フェニル−カルボニル、フルオロ−フェニル−カルボニル、ジフルオロ−フェニル−トリフルオロエチル、フルオロ−フェニル−トリフルオロエチル、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルバメート、ジフルオロ−フェニル−メチル−アミノ、フェニル−メチル−アミノ、アセトアミド、トリフルオロ−アセトアミド、ベンズアミド、フェニルアミノ、メタン−スルホンアミド、ベンゼン−スルホンアミド、トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド、フェニル尿素、メチル尿素を示す、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
以下のもの：
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩ）
式中
Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物を、
式（ＩＩＩ）
式中
Ｘ、Ｒ２、Ｔ、ｎ、ｍは、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式（Ｉ）
式中
Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、ｎ、ｍは、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物を得ること、
または
（ｂ）式（ＩＶ）
式中
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物を、
式（ＩＩＩ）
式中
Ｘ、Ｒ２、Ｔ、ｎ、ｍは、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式（Ｉ）
式中
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、ｎ、ｍは、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りであり、Ｗは、Ｎであり、Ｒ３は、Ｈである；
で表される化合物を得ること、
または
（ｃ）式（Ｖ）
式中
Ｗ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、ｎ、ｍは、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物を、
式（ＶＩ）
Ｚ−Ｒ１（ＶＩ）
式中
Ｚは、ハロゲン、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、
Ｒ１は、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式（Ｉ）
式中
Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、ｎ、ｍは、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りである；
で表される化合物を得ること、
ならびに任意に
（ｄ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること
を含む、前記方法。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）を調節するための、および／またはグルタマートレベルもしくはグルタミン酸作動性シグナリングを変化させるための医薬。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、医薬。
「中枢神経系障害、嗜癖、耐性または依存性、感情障害、例えば不安、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖症、他の恐怖症、物質誘発不安障害、ならびに急性ストレス障害、気分障害、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害、および物質誘発気分障害、精神疾患、例えば精神障害および注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、および運動障害、例えば動作緩慢、強剛性、ジストニア、薬剤性パーキンソニズム、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア、ドーパミンアゴニスト誘発ジスキネジア、運動過剰障害、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、安静時振戦、動作時振戦、無動、無動−強剛症候群、静坐不能、アテトーシス、固定姿勢保持困難、チック、姿勢の不安定、脳炎後パーキンソニズム、筋強剛、舞踏病および舞踏病形態運動、痙縮、ミオクローヌス、片側バリズム、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、および周期性四肢運動障害、認知障害、例えばせん妄、物質誘発持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、パーキンソン−ＡＬＳ認知症コンプレックス、アルツハイマー病タイプの認知症、物質誘発持続性認知症、および軽度認知障害、神経障害、例えば神経変性、神経毒性、脊髄損傷、低酸素脳症、頭蓋内血腫、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、振戦せん妄、神経変性、および神経毒性の他の形態、外傷性脳損傷に起因する炎症および／または神経変性、炎症性中枢神経系障害、例えば多発性硬化症、例えば良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、および進行性−再発性多発性硬化症、片頭痛、てんかんおよび振戦、側頭葉てんかん、別の疾患または損傷に対して続発性のてんかん、例えば慢性脳炎、外傷性脳損傷、脳卒中または虚血、髄芽腫、炎症性または神経障害性疼痛、２型糖尿病、網膜の疾患または障害、網膜変性症または黄斑変性症、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、下部食道括約筋疾患または障害を含む消化管の疾患または障害、胃腸運動の疾患、大腸炎、クローン病または過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、癌」からなる群から選択された生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬。
かかる医薬が少なくとも１種の追加的な薬理学的に活性な物質を含む、請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の医薬。
医薬を少なくとも１種の追加的な薬理学的に活性な物質での処置の前および／または間および／または後に適用する、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬。
任意にさらに生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物以外の追加的な薬学的に活性な物質からなる群から選択された少なくとも１種の追加的な化合物を含む、治療的に有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物。
治療的に有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または請求項１６に記載の少なくとも１種の医薬組成物および治療的に有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物以外の少なくとも１種のさらなる薬理学的に活性な物質を含む、キット。