JP7122759B2 - プリン誘導体を調製するための方法 - Google Patents
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Description
R1及びR2が、それぞれ独立にH、アルキル又はハロアルキルであり;
R3及びR4が、それぞれ独立にH、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり;
R5が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキルであり、それらの各々が、任意選択で1又は2以上のOH基と置換されていてもよく;
R6が、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ及び
R7、R8及び各R9が、独立にH、アルキル又はハロアルキルであり、R7、R8及び各R9の少なくとも1つが、H以外であり;
前記方法が、
(i)(a)式[II]の化合物、(b)式[III]の化合物及び(c)1,2-プロパンジオール又はポリエチレングリコール、又はそれらの混合物を含む反応混合物を形成するステップ;
(ii)前記反応混合物を少なくとも約150℃の温度に加熱して、式[I]の化合物を形成するステップ;
(iii)前記式[I]の化合物を単離するステップ;及び
(iv)任意選択で前記式[I]の化合物を塩の形態に変換するステップ
を含む。
R1’は、アルキル又はハロアルキルであり;
R3’は、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり;及び
PGは、保護基であり;
前記方法は、
(a’)式[V]の化合物をTHFを含む溶媒中の(S)-2-Me-CBS-オキサザボロリジン及びボラン-N,N-ジエチルアニリン錯体で処理して、式[IV]の化合物を形成するステップ;及び
(b’)任意選択で保護基PG(protecting group,PG)を前記式[IV]の化合物から除去して、式[III]の化合物を生じるステップ
を含む。
(ii)前記式[VII]の化合物をDMSO及びK2CO3中のR5Br(R5Br in DMSO and K2CO3)で処理して、式[II]の化合物を形成するステップ;
により、式[II]の化合物を調製するための方法に関し、R5及びR6は、本発明の第一の態様のために上記で定義したとおりである。
(ii)前記化合物[7]をDMSO及びK2CO3中の臭化イソプロピルで処理して、化合物[2]を形成するステップ
により化合物[2]を調製するための方法に関する。
(i)化合物[2]を上記の式[6]の化合物から調製するステップ;及び
(ii)化合物[2]を上記の化合物[3]と反応させて、化合物[1]を形成するステップ
を含む。
本発明は、一般式[I]の化合物、及び特に、特定の化合物[1]の合成のための新しい手順を提供する。実例として、本出願人は、高純度中間体[2]の使用が、化合物[1]-L-酒石酸塩の目標の仕様を得るための十分な純度の遊離塩基化合物[1]を得るために重要であることを示した。化合物[1]の遊離塩基の結晶化は、手順に種添加を含めた後に達成される。化合物[1]-L-酒石酸塩を生じる最終段階の全収率を改善するために、酒石酸塩形成/結晶化も、従来技術条件に対して修正を加えることに成功した。
(i)(a)式[II]の化合物、(b)式[III]の化合物及び(c)1,2-プロパンジオール又はポリエチレングリコール、又はそれらの混合物を含む反応混合物を形成するステップ;
(ii)前記反応混合物を少なくとも約150℃の温度に加熱して、式[I]の化合物を形成するステップ;
(iii)前記式[I]の化合物を単離するステップ;及び
(iv)任意選択で前記式[I]の化合物を塩の形態に変換するステップ
を含む。
Xは、CHであり、Zは、C-Meであり、R7は、Hであり、R8は、Meであり;又は
Xは、CHであり、Zは、C-Meであり、R7及びR8は、どちらもHであり;又は
Xは、CHであり、Zは、C-CF3であり、R7及びR8は、どちらもHである。
Yは、C-Meであり、Zは、CHであり、R7及びR8は、どちらもHであり;又は
Y及びZは、CHであり、R7は、Hであり、R8は、Meである。
一般式[I]の化合物は、化合物[1]であり;
一般式[II]の化合物は、化合物[2]であり;及び
一般式[III]の化合物は、化合物[3]であり;
すなわち、本発明は、
(ii)前記反応混合物を少なくとも約150℃の温度に加熱して、式[1]の化合物を形成するステップ;
(iii)前記式[1]の化合物を単離するステップ;及び
(iv)任意選択で前記式[1]の化合物を塩の形態に変換するステップ
を含む方法に関する。
好ましい一実施形態では、方法は、前記式[1]の化合物をL-酒石酸塩、より好ましくは、結晶の形態のL-酒石酸塩に変換するステップを含む。さらにより好ましくは、L-酒石酸塩は、結晶形II(国際公開第2011/089401号パンフレットに記載されるE型に対応する)であり、そこで記載される方法(実施例5.5を参照されたい)により調製することができる。
R1は、アルキル又はハロアルキルであり;
R3は、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり;及び
PGは、保護基であり;
前記方法は、
(a)式[V]の化合物を、THFを含む溶媒中の(S)-2-Me-CBS-オキサザボロリジン及びボラン-N,N-ジエチルアニリン錯体で処理して、式[IV]の化合物を形成するステップ;及び
(b)保護基PGを前記化合物[IV]から除去して、式[III]の化合物を生じるステップ
を含む。
(b)保護基PGを前記化合物[4]から除去して、化合物[3]を生じるステップ
により調製される。
Theodora W.Greene及びPeter G.M.WutsによるProtective Groups in Organic Synthesisを参照のこと。好ましくは、保護基PGは、t-ブチルオキシカルボニル(Boc, butyloxycarbonyl)基である。
本発明の別の態様は、
(ii)前記式[VII]の化合物をDMSO及びK2CO3中のR5Brで処理して、式[II]の化合物を形成するステップ;
により式[II]の化合物を調製するための方法に関し、
R5及びR6は、上記で定義したとおりである。
(ii)前記化合物[7]をDMSO及びK2CO3中の臭化イソプロピルで処理して、化合物[2]を形成するステップ
により化合物[2]を調製するための方法に関する。
(i)化合物[2]を上記の式[6]の化合物から調製するステップ;及び
(ii)化合物[2]を上記の化合物[3]と反応させて、化合物[1]を形成するステップ
を含む。
本発明の別の態様は、化合物[1]の結晶性L-酒石酸塩を調製するための方法に関する。方法は、エタノール中の化合物[1]の溶液を還流し、それに水とエタノールの混合物中のL-酒石酸の溶液を滴下するステップを含み、エタノールの水に対する比は、少なくとも15:1である。
本発明の別の態様は、高ジアステレオマー過剰率を有する式[III]の化合物を調製するためのジアステレオ選択方法に関する。
R1’は、アルキル又はハロアルキルであり;
R3’は、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり;及び
PGは、保護基であり;
前記方法は、
(a’)式[V]の化合物を、THFを含む溶媒中の(S)-2-Me-CBS-オキサザボロリジン及びボラン-N,N-ジエチルアニリン錯体で処理して、式[IV]の化合物を形成するステップ;及び
(b’)任意選択で保護基PGを前記式[IV]の化合物から除去して、式[III]の化合物を生じるステップ
を含む。
(b’)任意選択で保護基PGを前記化合物[4]から除去して、化合物[3]を生じるステップ
を含む。
THF: テトラヒドロフラン
EtOAc: 酢酸エチル
PMA: リンモリブデン酸
MeOH: メタノール
DCM: ジクロロメタン
TBME: 第三級ブチルメチルエーテル
DCM: ジクロロメタン
DIEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
PANalytical X’Pert PROを使用する周囲条件下、透過箔サンプルステージ(ポリイミドカプトン、厚さ12.7μmのフィルム)により周囲条件下でXRPDパターンを獲得した。データ収集範囲は2.994~35°2θであり、連続スキャンスピードは0.202004°s-1であった。
試料溶液調製:
試料50mgを正確に秤量し、100mlメスフラスコに入れる。メタノール50mlをフラスコに加え、必要なら超音波処理により溶解し、精製水を加えて希釈し、得られる溶液を十分に混合する。
カラム: 150x4.6mm Luna C18(2)、5μm粒径、(ex-Phenomenex社;# OOF-4252-EO)
移動相: A-0.01M酢酸アンモニウム緩衝液(pH8.0)
B-アセトニトリル
流速: 1.0ml/分
注入量: 5μl
検出: UV@254nm
カラム温度: 30℃
ポストラン: 5分間
試料溶液調製:
試料50mgを正確に秤量し、100mlメスフラスコに入れる。メタノール50mlをフラスコに加え、必要なら超音波処理により溶解し、精製水を加えて希釈し、得られる溶液を十分に混合する。
カラム: 150x4.6mm XBridge Phenyl、3.5μm粒径、(ex-Waters社;# 186003335)
移動相: A-精製水:トリフルオロ酢酸(100:0.1)
B-アセトニトリル:トリフルオロ酢酸(100:0.1)
流速: 1.0ml/分
注入量: 5μl
検出: UV@268nm
カラム温度: 30℃
ポストラン: 5分間
カラム: 250x4.6mm Chiralpak AD-H、5μm粒径、(ex-Daicel Chemical Industries社, ;# DAIC 19325)
移動相: エタノール:ヘキサン(50:50)
流速: 1.0ml/分
注入量: 20μl
検出: UV@268nm
カラム温度: 40°C
ランタイム: 20分間
試料溶液調製
試料50mgを正確に秤量し10mlメスフラスコに入れる。必要なら超音波処理を使用してジクロロメタン5mlに溶解し、ジクロロメタンを加えて希釈し、得られる溶液を十分に混合する。
カラム: DB-1 30mx0.32mm;1.0μm膜厚(ex-J&W Scientific社#123-1033)
オーブンプログラム:40℃(5分間保持)、次に10℃/分で300℃に(10分間保持)
注入温度: 200℃、スプリット
カラム温度: 250℃、F.I.D.
ヘッド圧: 12psi、一定圧力
キャリアガス: 窒素
スピリット比: 50:1
注入量: 2μl
ライナー: グラスウールインサートを有するSGE Focusliner
標準溶液調製
各エナンチオマー[(2R,3S);(2S,3R);(2R,3R);(2S,3S)]10mgを正確に秤量し、適切な容器に入れる。必要なら超音波処理を行いHPLCグレードのジクロロメタン約1mlに溶解する。無水トリフルオロ酢酸500μl及びトリフルオロ酢酸500μlを加え、15~30分間室温で誘導体化する。この溶液を注入する。
2連で、試料10mgを正確に秤量して適切な容器に入れる。必要なら超音波処理を行い、HPLCグレードのジクロロメタン約1mlに溶解する。無水トリフルオロ酢酸500μl及びトリフルオロ酢酸500μlを加え、15~30分間室温で誘導体化する。この溶液を注入する。
カラム: Gamma-TA Cyclodextrin 30mx0.32mm;
0.125μmフィルム(ex-Astec社; Cat no. 73033)
オーブンプログラム:80℃(10分間保持)、次に2℃/分で90℃に(20分間保持)、次に10℃/分で80℃に
注入温度: 200℃、スプリット
カラム温度: 250℃、F.I.D.
ヘッド圧: 20psi、一定圧力
キャリアガス: 窒素
スピリット比: 50:1
注入量: 1μl
ライナー: グラスウールインサートを有するSGE Focusliner
化合物[4]の調製
水層を容器に入れ、酢酸エチル(3x6200ml)を用い抽出した。有機層を合わせて容器に入れ、精製水(6x9300ml)で洗浄した。硫酸マグネシウム(1014.1g)を用い有機層を乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル(3x2500ml)で洗浄した。HPLC分析のためにバッチ溶液をサンプリングし、その結果、粗純度は94.1%であった。
乾燥有機層を合わせて、2つの部分にした。各部分を最小の撹拌になるまで50L容器から蒸留し、次いで、濃縮を完了させるため2Lロータリーエバポレータに移した。カーボイ中で粗化合物[2](1480.5g)を15%MeOH/EtOAc(3000ml)に溶解した。シリカ(2961.3g)をカーボイに入れ、内容物を15分間撹拌した。さらなる15%MeOH/EtOAc(2000ml)をカーボイに加えて、シリカのスラリー化を手助けした。プレートフィルターを設定し、シリカ(4441.5g)/15%MeOH/EtOAcを充填した。粗化合物[2]/シリカスラリーをフィルタープレートに移し、充填した。次いで、シリカパッドを15%MeOH/EtOAc(88800ml)で洗浄し、5画分に回収し、15%MeOH/EtOAc(44360ml)を2画分に回収し、15%MeOH/EtOAc(44360ml)を2画分に回収した。化合物[2]を含有する画分をポリッシュろ過し、濃縮した。得られる固体をEtOAc(3x3000ml)と共沸させ、30℃の減圧オーブンで一晩乾燥した。収量:1090.3g;HPLC(方法A)による純度:96.9%。
1,2-プロパンジオールと直接比べて、PEG-200を使用した反応のHPLC反応プロファイルを比較するため、小規模の反応を実施した。したがって、化合物[2](1.0g、3.181mmol)及び反応溶媒(9.0mL、9容量)をN2下で加えた。次いで、DIEA(2.2mL、4当量)及び化合物[3](0.66g、6.362mol)の添加前に、混合物を5分間撹拌し、次いで、反応を温度(150℃)に加熱した。72時間後に示される反応プロファイルを以下の表に示す。
Claims (38)
- 式[I]の化合物を調製するための方法であって、
式中:
R1及びR2が、それぞれ独立にH、アルキル又はハロアルキルであり;
R3及びR4が、それぞれ独立にH、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり;
R5が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキルであり、それらの各々が、任意選択で1又は2以上のOH基と置換されていてもよく;
R6が、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ及び
から選択され、
X、Y及びZの1つが、Nであり、残りが、CR9であり;
R7、R8及び各R9が、独立にH、アルキル又はハロアルキルであり、R7、R8及びR9の少なくとも1つが、H以外であり;
前記方法が、
(i)(a)式[II]の化合物、(b)式[III]の化合物及び(c)1,2-プロパンジオール又はポリエチレングリコール、又はそれらの混合物を含む反応混合物を形成するステップ;
(ii)前記反応混合物を少なくとも150℃の温度に加熱して、式[I]の化合物を形成するステップ;
(iii)前記式[I]の化合物を単離するステップ;及び
(iv)任意選択で前記式[I]の化合物を塩の形態に変換するステップ
を含む、前記方法。 - ステップ(i)の反応混合物が、塩基、好ましくは第三級脂肪族アミン塩基を任意選択でさらに含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(i)の反応混合物が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、トリ-Nプロピルアミン、及びトリ-Nブチルアミンから選択される塩基を任意選択でさらに含む、請求項2に記載の方法。
- ステップ(i)が、(a)式[II]の化合物、(b)式[III]の化合物、(c)1,2-プロパンジオール、及び(d)任意選択で塩基を含む反応混合物を形成することを含む、請求項1~3のいずれかに記載の方法。
- ステップ(i)が、(a)式[II]の化合物、(b)式[III]の化合物、(c)ポリエチレングリコール、及び(d)任意選択で塩基を含む反応混合物を形成することを含む、請求項1~4のいずれかに記載の方法。
- ポリエチレングリコールが、液体ポリエチレングリコールである、請求項5に記載の方法。
- ポリエチレングリコールが、PEG-200又はPEG-400、より好ましくは、PEG-200である、請求項6に記載の方法。
- 反応混合物が、150℃~155℃の温度に加熱される、請求項1~7のいずれかに記載の方法。
- 反応混合物が、150℃の温度に加熱される、請求項1~8のいずれかに記載の方法。
- 反応混合物が、少なくとも24時間の間加熱される、請求項1~9のいずれかに記載の方法。
- 反応混合物が、化合物[II]に対して2~3モル当量の化合物[III]を含む、請求項1~10のいずれかに記載の方法。
- 反応混合物が、化合物[II]に対して2モル当量の化合物[III]を含む、請求項1~11のいずれかに記載の方法。
- ステップ(iii)が、ステップ(ii)からの反応混合物を水及び酢酸エチルに抽出すること、酢酸エチル相を分離すること、並びに乾燥剤で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮することを含む、請求項1~12のいずれかに記載の方法。
- 濃縮ろ液を第三級ブチルメチルエーテル(TBME)と共沸させるステップをさらに含む、請求項13に記載の方法。
- ステップ(iii)が、化合物[I]を第三級ブチルメチルエーテル(TBME)から結晶化するステップをさらに含む、請求項1~14のいずれかに記載の方法。
- 式[I]の化合物をL-酒石酸塩に変換することを含む、請求項1~15のいずれかに記載の方法。
- L-酒石酸塩が、結晶の形態、好ましくは、E型としても知られ、明細書の表2に示されたXRPDピークにより規定されるII型である、請求項16に記載の方法。
- ステップ(i)の反応混合物が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、トリ-Nプロピルアミン、及びトリ-Nブチルアミンから選択される塩基を任意選択でさらに含む、請求項18に記載の方法。
- ステップ(i)が、(a)式[2]の化合物、(b)式[3]の化合物、(c)1,2-プロパンジオール、及び(d)任意選択で塩基を含む反応混合物を形成することを含む、請求項18に記載の方法。
- ステップ(i)が、(a)式[2]の化合物、(b)式[3]の化合物、(c)ポリエチレングリコール、及び(d)任意選択で塩基を含む反応混合物を形成することを含む、請求項18に記載の方法。
- ステップ(iii)で単離した生成物をエタノール中で還流すること、及びそれに水とエタノールの混合物中のL-酒石酸の溶液を滴下することを含む、請求項18に記載の方法。
- L-酒石酸溶液を添加後の最終混合物中のエタノール:水の比が、少なくとも15:1、より好ましくは37.5:1である、請求項22に記載の方法。
- L-酒石酸溶液の添加時に、温度を75~78℃に維持することを含む、請求項22又は23に記載の方法。
- 混合物をポリッシュろ過するステップ、ろ液を60~65℃の温度に加温するステップ、及びE型としても知られ、明細書の表2に示されたXRPDピークにより規定される結晶性[1]-L-酒石酸II型の種を加えるステップをさらに含む、請求項22~24のいずれかに記載の方法。
- 種を入れたろ液を60~65℃の温度で少なくとも1時間撹拌することを含む、請求項25に記載の方法。
- 混合物を15~20℃の温度に冷却し、その温度で少なくとも1時間撹拌して、化合物[1]-L-酒石酸の結晶化を誘導するステップをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 冷却速度が、10℃/時である、請求項27に記載の方法。
- 化合物[1]-L-酒石酸をろ過し、エタノールで洗浄し、真空乾燥する、請求項27又は28に記載の方法。
- ステップ(i)の前に、化合物[2]を、MeOH/DCMを用いて溶出することでシリカパッドを通過させ、ジエチルエーテルでスラリー化し、ろ過し、乾燥する、請求項18~29のいずれかに記載の方法。
- 化合物[2]が、少なくとも97%、より好ましくは少なくとも97.5%又はさらにより好ましくは少なくとも98%のHPLCによる純度を有する、請求項18~30のいずれかに記載の方法。
- 化合物[3]が、少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%のジアステレオマー過剰率を有する、請求項18~31のいずれかに記載の方法。
- 化合物[3]が、少なくとも99%のジアステレオマー過剰率を有する、請求項18~32のいずれかに記載の方法。
- ステップ(b)が、化合物[IV]をメタノール中のガス状HClで処理し、真空濃縮し、酢酸エチルに溶解し、次いでNH3を注入することを含む、請求項34に記載の方法。
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