CN107353292B - 螺环氧化吲哚乙内酰（硫）脲衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物、制备方法及其在防治植物病毒、杀虫、杀菌方面的应用，所述衍生物的结构式为通式I所示结构。本发明的螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物具有优异的抗植物病毒活性，还具有广谱的杀菌活性和杀虫活性。
Description
技术领域
本发明涉及螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用，属农药技术领域。
背景技术
螺环氧化吲哚骨架结构广泛存在于天然产物和药物分子中。螺环氧化吲哚生物碱具有广泛的生物活性，例如：(-)-Horsfiline是从风吹楠属植物Hors fieldia superba中分离得到的螺环氧化吲哚类生物碱，该生物碱具有明显的镇痛效果；Spirotryprostatin A是从烟曲霉菌 Aspergillus fumigatus中分离得到的，它可以抑制哺乳动物tsFT210细胞的G2M周期的进行，进而抑制该细胞的增殖；Strychnofoline是从马钱属植物Strychnosusambarensis的叶片中分离得到的，该生物碱对老鼠的黑色素瘤细胞和Ehrlich肿瘤细胞的有丝分裂过程具有抑制作用。
目前，对于螺环氧化吲哚类化合物的研究主要集中在治疗Alzheimer病和抗肿瘤等医药领域。据我们所知，对于螺环氧化吲哚类化合物的抗植物病毒活性、杀菌活性和杀虫活性等农药领域的研究没有文献报道。在治疗Alzheimer病方面：2012年辉瑞公司的Efremov Ivan V. 和Vajdos Felix F.设计合成了含有螺环氧化吲哚-5′-甲酰酯的衍生物，发现该类化合物对天冬氨酰蛋白酶具有明显的抑制剂作用，其IC50值为1uM，可以用作治疗Alzheimer病的药物 (Efremov，Ivan V.；Vajdos，Felix F.；Borzilleri，Kris A.etal.J.Med.Chem.，2012，55， 9069-9088.)。在抗肿瘤方面：2008年Gilchrest Barbara A等设计了含有螺环氧化吲哚-5′-甲酸酯类衍生物，发现此类衍生物可以诱导细胞凋亡，同时对人类黑色素瘤细胞蛋白激酶ATM具有激活作用(Gilchrest，Barbara A.；Eller，Mark S.；Koehler，Angela N.et al.WO 2008027990 A1)；2008年Lewis Timothy A.等设计了含有螺环氧化吲哚-5′-甲酸酯类衍生物，发现此类衍生物对细胞增殖必要的一种丝氨酸/苏氨酸激酶aurora激酶具有明显的抑制作用，进而可以抑制肿瘤细胞的增殖(Lewis，Timothy A.；Munger，Karl；Howley，Peter M.et al.WO 2008144507 A2)；2011年Wang Shaomeng等设计了含有螺环氧化吲哚-5′-甲酰胺结构的衍生物，发现该类化合物对小鼠接种的SJSA-1肿瘤细胞具有明显的抑制其增殖的作用(Wang，Shaomeng；Yu， Shanghai；Sun，Wei et al.US20110112052 A1.)。
发明内容
本发明的目的是提供螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用。本专利的螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物表现出很好的抗植物病毒活性、杀菌活性和杀虫活性。
本发明的螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物是具有如下通式所示结构的化合物(通式 I)：
以上通式中，
R代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个硝基、一个至四个氰基、一个至四个羟基、一个至两个-OCH2O-、一个至两个-OCH2CH2O-、一个至四个1-10碳的烷氧基、一个至四个0-10碳胺基、一个至四个1-6碳的烷基羰基、一个至四个1-10碳的烷氧基羰基、一个至四个1-10碳的烷胺基羰基、一个至四个1-10碳的烷氧羰基氧基、一个至四个1-10碳的烷胺基羰氧基、一个至四个1-10碳的α-胺基烷羰氧基；
R1代表1-10碳的烃胺基、2-10碳的含氮杂环胺基、2-10碳的含氧杂环胺基、2-10碳的含硫杂环胺基、2-10碳的含氧含氮杂环胺基、2-10碳的含硫含氮杂环胺基、2-10碳的含两个氮的杂环胺基、2-10碳的含三个氮的杂环胺基；
R2代表氢、1-10碳的烃基、2-10碳的含氮杂环基、2-10碳的含氧杂环基、2-10碳的含硫杂环基、2-10碳的含氧含氮杂环基、2-10碳的含硫含氮杂环基、2-10碳的含两个氮的杂环基、2-10碳的含三个氮的杂环基；
R3代表2-10碳的烃基氧基，或R1和R3为
X代表氧或硫；
R4代表1-10碳的烃基、2-10碳的含氮杂环基、2-10碳的含氧杂环基、2-10碳的含硫杂环基、2-10碳的含氧含氮杂环基、2-10碳的含硫含氮杂环基、2-10碳的含两个氮的杂环基、2-10碳的含三个氮的杂环基，
R5和R6分别代表氢、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴，或R5和R6为1，3- 二氧杂环戊烯基；
通式中化合物包括其对映异构体和非对映异构体。
一种简洁的制备螺环氧化吲哚乙内酰硫脲衍生物的方法(路线一)：首先L-色氨酸与甲醛水溶液反应得β-咔啉-3-甲酸A，酸A进行酯化得化合物B，对B的进行Boc保护得化合物C， C在酸性条件下与NBS反应得螺环化合物D，经过酸性条件下去保护得到中间体E，随后与相应的异硫氰酸酯反应得到乙内酰硫脲化合物1-15：
路线一
一种简洁的制备螺环氧化吲哚乙内酰硫脲衍生物的方法(路线二)：分别以L和D型色氨酸为起始原料与乙醛进行Pictet-Spengler环化反应得到α位被甲基取代的产物16和17，后续步骤与以上过程类似：
路线二
一种简洁的制备螺环氧化吲哚乙内酰硫脲衍生物的方法(路线三)：叔丁基异硫氰酸酯与 (3S，5′S)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酸甲酯(E)在加热回流且加入DMAP催化的条件下反应得到未关环产物18：
路线三
一种简洁的制备螺环氧化吲哚乙内酰脲衍生物的方法(路线四)：相应的异氰酸酯与(3S，5′S)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酸甲酯(E)进行缩合反应，可以得到乙内酰脲衍生物19-21：
路线四
一种简洁的制备螺环氧化吲哚乙内酰脲衍生物的方法(路线五)：异氰酸酯与氨基甲酸酯反应都得到未进一步关环的脲类产物，分离到未关环产物22-27：
路线五
本发明通式的化合物具有优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等，可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病，尤其适合于防治烟草花叶病。通式所示的螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物表现出很高的离体抗烟草花叶病毒(TMV)活性，而且还表现出很好的抗TMV活体活性。
本发明通式的化合物作为植物病毒抑制剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他抗植物病毒剂如苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、多羟基双萘醛、氨基寡糖素形成互作组合物使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。
本发明通式的化合物具有杀粘虫、棉铃虫和玉米螟及尖音库蚊活性。
本发明通式的化合物对以下14种病原菌表现出杀菌活性，这14种病原菌：黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯、辣椒疫霉、水稻恶苗、小麦纹枯、玉米小斑和西瓜炭疽。
本发明通式的化合物作为杀虫杀菌剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他杀虫杀螨杀菌剂如吡螨胺、溴虫腈、乙螨唑、唑螨酯等组合使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。
具体实施方式
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实施例1：螺环氧化吲哚乙内酰硫脲衍生物的合成(1-15)
路线一
(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸(A)的合成
在1L单口瓶中加入L-色氨酸(30g，0.147mol)，NaOH(5.88g，0.147mol)和400mL水，搅拌至澄清。而后加入30％的甲醛水溶液18mL，加热回流3h。冷却，用2mol/L的盐酸溶液调节pH，此时有沉淀产生，抽滤水洗干燥得土黄色固体24.58g，产率77.4％。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.96(s，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(d，J＝7.3Hz，1H)，7.07(t，J＝7.2Hz，1H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，4.31-4.20(m，2H)，3.64(dd，J＝9.6，4.4Hz，1H)，3.35(brs，1H)， 3.15(dd，J＝15.8，4.4Hz，1H)，2.83(dd，J＝15.7，10.7Hz，1H)。
(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(B)的合成
100mL单口瓶中加入酸(2.1g，9.72mmol)和甲醇50mL，搅拌。在冰浴条件下逐滴加入 SOCl2(4.01g，34.02mmol)，加热回流4h。旋干大部分溶剂，加20mL水稀释后，加入饱和NaHCO3溶液调节pH，后用乙酸乙酯萃取水相，饱和食盐水洗涤乙酸乙酯，无水Na2SO4干燥，脱溶得到棕色固体1.94g，产率87.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.99(s，1H)，7.50(d， J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(t，J＝7.3Hz，1H)，7.13(t，J＝7.3Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.93-3.79(m，4H)，3.17(dd，J＝15.3，4.6Hz，1H)，2.93(dd，J＝15.3，9.6Hz，1H)，2.10(brs，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 173.8，136.0，132.0，127.2，121.7，119.6，117.9，110.8，107.4， 56.0，52.2，42.1，25.4。
N-Boc保护的(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(C)的合成
100mL单口瓶中加入酯(1.94g，8.43mmol)和50mL CH2Cl2，以及二碳酸叔丁酯(2.02g， 9.27mmol)和三乙胺(1.06g，10.54mmol)，室温搅拌过夜。加100mL水稀释，用2mol/L的盐酸溶液调节pH，CH2Cl2(3×50mL)萃取水相，而后用饱和食盐水洗涤CH2Cl2，无水Na2SO4干燥，脱溶。柱层析分离，得白色固体2.60g，收率94.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.63 and7.99(brs，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz 1H)，7.20-7.11(m，2H)，5.46 and5.25(d，J＝6.2Hz，1H)，4.92 and 4.82(d，J＝16.1Hz，1H)，4.58 and 4.54(d，J＝16.4Hz，1H)， 3.65 and 3.63(s，3H)，3.46(d，J＝15.5Hz，1H)，3.20-3.09(m，1H)，1.58 and 1.57(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 172.2 and 172.1，155.8 and 155.7，136.4 and 136.4，129.8 and 129.7， 126.8 and 126.7，121.9 and 121.8，119.6 and 119.4，118.2 and118.0，110.9 and 110.8，106.3 and 105.4，81.2 and 80.9，53.8 and 52.5，40.7 and40.4，28.4，27.4 and 26.9，23.5 and 23.2。
(3S，5′S)-1′-叔丁氧羰基-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酸甲酯(D)的合成
Boc保护的酯(2.0g，6.06mmol)溶于100mL H2O-THF(1∶1，v/v)混合溶剂中，加入25mL冰乙酸，另将NBS(1.08g，6.06mmol)溶于20mL相同的混合剂中。用滴管将NBS逐滴加入到反应体系中，继续低温反应1h，TLC检测反应完全后，加入少量无水Na2SO3淬灭反应，而后加饱和NaHCO3溶液调节体系至中性，脱掉THF后用CH2Cl2(3×50mL)萃取水相，合并有机相，无水Na2SO4干燥，脱溶。柱层析分离，得白色固体1.91g，收率91.0％。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ 10.68(s，1H)，7.24(t，J＝7.7Hz，1H)，7.11-7.05(m，1H)，7.03-6.96(m， 1H)，6.91(d，J＝7.7Hz，1H)，4.66-4.58(m，1H)，3.73 and 3.70(s，3H)，3.60-3.49(m，2H)，2.41 -2.36(m，1H)，2.31-2.21(m，1H)，1.40 and 1.38(s，9H)。
(3S，5′S)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酸甲酯(E)的合成
在500mL单口瓶中加入Boc保护的螺环氧化吲哚酯(10.0g，28.9mmol)和200mL二氧六环，并且一次性加入10mL浓盐酸。室温搅拌6h。脱溶，体系加饱和NaHCO3溶液。用CH2Cl2反复萃取水相，无水Na2SO4干燥，脱溶。得到黄色油状物5.11g，产率76％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.53(s，1H)，7.27(d，J＝7.4Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)， 6.95(d，J＝7.7Hz，1H)，4.21(t，J＝7.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.52(d，J＝11.5Hz，1H)，3.10(d，J ＝11.5Hz，1H)，3.07(brs，1H)，2.50-2.44(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ182.5，173.5， 140.8，132.9，128.2，122.8，122.7，110.1，61.3，58.2，54.6，52.4，41.6。
(3S，7a′S)-2′-苯基-3′-硫代-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(1)
在100mL单口瓶中加入酯E(0.5g，2.03mmol)和40mL CH2Cl2以及三乙胺(0.226g，2.23 mmol)，搅拌下加入异硫氰酸苯酯(0.356g，2.64mmol)，室温反应4h，TLC监测反应完全后，脱溶，柱层析分离。得到白色粉末0.5g，产率70.6％，熔点221-225℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.54 and 9.27(s，1H)，7.54-7.36(m，5H)，7.25-7.12(m，2H)，7.08-7.00(m，1H)，6.80 -6.72(m，1H)，5.22(dd，J＝10.3，7.2Hz)and 4.85(dd，J＝10.3，4.5Hz，1H)，4.77(d，J＝12.4Hz) and 4.37(d，J＝12.4Hz，1H)，3.97(d，J＝12.4Hz)and 3.72(d，J＝12.4Hz，1H)，2.75-2.59(m) and 2.36-2.27(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 190.6 and 186.1，181.8and 181.1，174.7 and 172.4，141.4 and 140.7，134.2 and 133.4，129.6，129.5，129.31，129.26，129.2，128.4，128.1 and 128.0，123.5，123.2 and 123.0，111.1 and 110.8，64.9and 64.0，58.4 and 56.3，55.7 and 53.5，37.7 and 35.8.HRMS(ESI)calcd forC19H15N3O2S(M+H)+350.0958，found 350.0963.
化合物2-15合成操作步骤参照化合物1。
(3S，7a′S)-2′-(3-氯苯基)-3′-硫代-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(2)
淡黄色粉末，产率61.7％，熔点132-136℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.43 and9.13(s， 1H)，7.52-7.40(m，3H)，7.40-7.29 and 7.25-7.19(m，3H)，7.11-7.04(m，1H)，6.86-6.81(m， 1H)，5.24(dd，J＝10.5，6.9Hz)and 4.87(dd，J＝10.3，4.3Hz，1H)，4.78(d，J＝12.4Hz)and 4.36 (d，J＝12.5Hz，1H)，3.99(d，J＝12.4Hz)and 3.74(d，J＝12.5Hz，1H)，2.78-2.61 and 2.34- 2.25(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 190.0 and 185.3，181.6and 181.1，174.2 and 171.9， 141.3 and 140.5，135.2 and 134.2，134.7，130.2，129.6，129.5，129.3 and 128.7，128.4 and 127.8， 126.8 and 126.4，123.6 and 123.3，123.2and 122.9，111.0 and 110.7，64.9 and 64.0，58.4 and 56.2， 55.6 and 53.5，37.7 and35.8.HRMS(ESI)calcd for C19H14ClN3O2S(M+H)+384.0568，found 384.0576.
(3S，7a′S)-2′-(4-氯苯基)-3′-硫代-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(3)
黄色粉末，产率72.7％，熔点127-131℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.34 and 9.10(s， 1H)，7.50-7.32 and 7.24-7.17(m，6H)，7.10-7.03(m，1H)，6.78-6.70(m，1H)，5.22(dd，J＝ 10.2，7.2Hz)and 4.85(dd，J＝10.1，4.1Hz，1H)，4.76(d，J＝12.4Hz)and 4.34(d，J＝12.6Hz， 1H)，3.97(d，J＝12.5Hz)and 3.71(d，J＝12.5Hz，1H)，2.77-2.58 and 2.33-2.25(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 190.3 and 185.4，181.63 and 181.1，174.4 and172.0，141.2 and 140.5， 135.1，132.6 and 131.7，129.8，129.6，129.5，129.4，129.3，129.2 and 127.7，123.6 and 123.3，123.2 and 123.0，111.1 and 110.8，64.9 and64.0，58.5 and 56.2，55.6 and 53.4，37.7 and 35.7.HRMS(ESI) calcd forC19H14ClN3O2S(M+H)+384.0568，found 384.0570.
(3S，7a′S)-3′-硫代-2′-(3-甲基苯基)-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(4)
淡黄色粉末，产率72.2％，熔点121-125℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.59 and9.32(s， 1H)，7.42-7.34(m，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.21-7.15(m，2H)，7.09-7.01(m，1H)，6.82- 6.76(m，1H)，5.22(dd，J＝10.1，7.3Hz)and 4.85(dd，J＝10.0，4.4Hz，1H)，4.77(d，J＝12.4Hz) and 4.37(d，J＝12.4Hz，1H)，3.97(d，J＝12.4Hz)and 3.71(d，J＝12.4Hz，1H)，2.75-2.60 and 2.32-2.27(m，2H)，2.40 and 2.34(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 190.6and 186.2，181.7 and 181.1，174.7 and 172.5，141.4 and 140.7，139.4，134.1 and133.2，130.2 and 130.1，129.6 and 129.5，129.2 and 129.1，128.8 and 128.6，128.1，125.5 and 125.2，123.5，123.2 and 123.0，111.1 and 110.8，65.0 and 64.1，58.4 and56.3，55.7 and 53.6，37.8 and 35.8，21.4 and 21.1.HRMS(ESI)calcd for C20H17N3O2S(M+H)+364.1114，found 364.1115.
(3S，7a′S)-2′-环己基-3′-硫代-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)- 二酮(5)
白色粉末，产率84.7％，熔点117-119℃。实验过程中将该化合物的两个非对映异构体之极性较小的一个分离出来了。以单一构型进行了NMR检测。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，4.65(d，J＝12.4Hz，1H)，4.57-4.51(m，1H)，4.50-4.42(m，1H)，3.62(d，J＝12.4Hz，1H)，2.55-2.45(m，2H)，2.37-2.27(m，1H)，2.16-2.06(m，1H)，1.98-1.78(m，4H)，1.78-1.69(m，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.41-1.29(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 190.5，181.4，174.8，141.3，129.4， 128.9，123.1，122.9，110.8，63.1，58.3，56.5，53.7，35.9，28.7，28.1，26.0，25.9，25.2.HRMS(ESI) calcd for C19H21N3O2S(M+H)+356.1427，found 356.1428.
(3S，7a′S)-2′-环戊基-3′-硫代-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)- 二酮(6)
白色粉末，产率75.3％，熔点98-100℃。实验过程中将该化合物的两个非对映异构体之极性较小的一个分离出来了。以单一构型进行了NMR检测。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27 (s，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.06(t，J＝7.3Hz，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，5.01-4.95(m，1H)， 4.65(d，J＝12.3Hz，1H)，4.59-4.52(m，1H)，3.64(d，J＝12.3Hz，1H)，2.55-2.45(m，2H)，2.30 -2.20(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，2.02-1.85(m，5H)，1.65-1.55(m，2H).13CNMR(100MHz， CDCl3)δ 190.9，181.2，174.6，141.2，129.4，128.9，123.2，122.8，110.9，63.3，58.3，56.4，53.8，36.0， 29.1，27.7，25.4，25.2.HRMS(ESI)calcd for C18H19N3O2S(M+H)+342.1271，found 342.1278.
(3S，7a′S)-2′-正己基-3′-硫代-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)- 二酮(7)
黄色油状物，产率77.7％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.59 and 9.48(s，1H)，7.30-7.22 and 7.15-7.03(m，3H)，7.00-6.92(m，1H)，4.99(dd，J＝9.8，7.5Hz)and 3.92-3.80(m，3H)， 4.72-4.62(m，1H)，4.31(d，J＝12.3Hz)and 3.67(d，J＝12.3Hz，1H)，2.65-2.58and 2.15- 2.07(m，1H)，2.56-2.43(m，1H)，1.80-1.67(m，2H)，1.43-1.20(m，9H)，0.94-0.80(m，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 189.7 and 186.7，181.3 and 181.2，174.5 and173.2，141.1 and 140.6， 129.9 and 129.3，129.4，123.5 and 122.9，123.2，110.9 and110.7，64.4 and 63.8，57.7 and 56.1，55.9 and 54.2，42.5 and 42.2，37.6 and 36.12，31.8 and 31.7，28.9，27.6 and 27.3，26.8，22.6，14.1.HRMS (ESI)calcd for C20H25N3O2S(M+H)+372.1740，found 372.1748.
(3S，7a′S)-2′-正丁基-3′-硫代-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)- 二酮(8)
淡黄色粉末，产率76.6％，熔点68-71℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.38 and 9.24(s， 1H)，7.32-7.04(m，3H)，7.01-6.94(m，1H)，5.01(dd，J＝10.3，7.2Hz)and 4.71-4.68(m，1H)， 4.67 and 3.94-3.80(m，3H)，4.34(d，J＝12.3Hz)and 3.68(d，J＝12.4Hz，1H)，2.64(dd，J＝12.9， 7.2Hz)and 2.57-2.52 and 2.16-2.09(m，2H)，1.80-1.68(m，2H)，1.47-1.37(m，2H)，1.02- 0.94(m，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 189.7 and 186.8，181.3and 181.1，174.4 and 173.1， 141.1 and 140.5，129.8，129.4，123.5 and 123.3，123.2and 122.9，110.8 and 110.6，64.4 and 63.8， 57.7 and 56.1，55.8 and 54.2，42.3 and42.0，37.7 and 36.2，29.6 and 29.4，20.1，13.8 and 13.7. HRMS(ESI)calcd forC17H19N3O2S(M+H)+330.1271，found 330.1263.
(3S，7a′S)-2′-苄基-3′-硫代-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(9)
白色粉末，产率70.7％，熔点100-103℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.37 and 9.27(s， 1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.42-7.30(m，3H)，7.28-7.21(m，1H)，7.15-6.88(m，3H)，5.22-4.99 and 4.76-4.72(m，3H，Ar-CH2 and CH)，4.69(d，J＝12.3Hz)and 4.35(d，J＝12.3Hz，1H)， 3.92(d，J＝12.3Hz)and 3.69(d，J＝12.3Hz，1H)，2.69-2.49 and 2.21-2.16(m，2H).13C NMR (100MHz，CDCl3)δ 189.0 and 186.4，181.1 and 181.0，174.2 and 173.2，141.1and 140.6，135.8 and 135.7，130.0 and 129.6，129.5 and 129.4，129.0，128.7，128.6，128.55，128.1 and 127.9，123.5 and 123.3，123.2 and 123.0，111.0 and 110.7，64.5and 64.0，57.6 and 56.4，55.8 and 54.4，45.7 and 45.5，37.5 and 36.3.HRMS(ESI)calcd for C20H17N3O2S(M+H)+364.1114，found 364.1122.
(3S，7a′S)-2′-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲基)-3′-硫代-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′- 吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(10)
淡黄色粉末，产率83.5％，熔点100-103℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.23 and9.13(s， 1H)，7.28-6.96(m，5H)，6.92-6.85(m，1H)，6.78-6.70(m，1H)，5.93(s)and 5.85(d，J＝4.9Hz， 2H)，5.07-4.87 and 4.71-4.67(m，3H，Ar-CH2 and CH)，4.65(d，J＝12.3Hz)and 4.31(d，J＝12.3Hz，1H)，3.88(d，J＝12.3Hz)and 3.65(d，J＝12.3Hz，1H)，2.66-2.45(m)and 2.12(dd，J＝ 12.8，10.4Hz，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 189.0and186.3，181.0 and 180.8，174.0 and 173.0，147.7 and 147.6，147.4 and 147.2，140.9 and 140.4，129.9，129.5，129.4，123.5 and 122.2， 123.3，122.9，110.9 and110.6，109.7 and 109.3，108.3 and 108.2，101.2 and 101.1，64.4 and 64.0， 57.6 and56.3，55.7 and 54.3，45.4 and 45.3，37.5 and 36.3.HRMS(ESI)calcdfor C21H17N3O4S (M+H)+408.1013，found408.1016.
(3S，7a′S)-2′-(4-氯苄基)-3′-硫代-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(11)
淡黄色粉末，产率82.3％，熔点95-99℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.08 and 9.01(s， 1H)，7.47(t，J＝7.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.2Hz)and 7.09(t，J＝7.5Hz，2H)，7.26-7.20(m，2H)， 6.99(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88(t，J＝6.9Hz，1H)，5.12-4.92 and 4.72-4.68(m，3H，Ar-CH2 and CH)，4.65(d，J＝12.3Hz)and 4.30(d，J＝12.3Hz，1H)，3.89(d，J＝12.3Hz)and3.66(d，J＝12.3 Hz，1H)，2.67-2.46 and 2.17-2.03(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ188.9 and 186.1，180.9 and 180.7，174.0 and 172.9，140.9 and 140.4，134.1，134.0and 133.8，130.6，130.2，129.8 and 129.3，129.5，128.8，128.7，123.5 and 123.3，123.2and 122.9，110.9 and 110.6，64.4 and 63.9，57.7 and56.3，55.7 and 54.2，45.0 and44.8，37.6 and 36.3.HRMS(ESI)calcd for C20H16ClN3O2S (M+H)+398.0725，found398.0729.
(3S，7a′S)-2′-(3-氯苄基)-3′-硫代-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(12)
淡黄色粉末，产率75.9％，熔点81-85℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.26 and 9.14(s， 1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.26-7.22 and 7.10-6.96(m，3H)，7.22-7.18(m，1H)，6.89-6.83(m，1H)，5.12-4.94(m)and 4.72(dd，J＝9.5，6.7Hz，3H， Ar-CH2 and CH)，4.66(d，J＝12.4Hz)and 4.31(d，J＝12.4Hz，1H)，3.90(d，J＝12.4Hz)and 3.66 (d，J＝12.4Hz，1H)，2.66-2.50(m)and 2.13(dd，J＝13.0，10.4Hz，2H).13C NMR(100MHz， CDCl3)δ 188.8 and 186.0，181.0 and 180.9，174.1 and 172.9，141.0and 140.4，137.6 and 137.5， 134.4 and 134.3，129.9 and 129.2，129.8，129.5，128.9and 128.5，128.3 and 128.1，127.2 and 126.7， 123.6 and 123.3，123.2 and 122.9，110.9 and 110.6，64.5 and 63.9，57.7 and 56.3，55.8 and 54.2， 45.1 and 44.9，37.6and 36.2.HRMS(ESI)calcd for C20H16ClN3O2S(M+H)+398.0725，found 398.0731.
(3S，7a′S)-2′-(2-氯苄基)-3′-硫代-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(13)
淡黄色粉末，产率67.2％，熔点97-101℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.32 and9.07(s，1H)，7.48-7.37 and7.33-7.17(m，6H)，7.16-7.05(m，1H)，6.95-6.87(m，1H)，5.30-5.14and 4.87-4.81(m，3H，Ar-CH2 and CH)，4.80-4.73 and 4.43-4.34(m，1H)，3.99(dd，J＝12.3，4.5 Hz)and 3.78-3.69(m，1H)，2.75-2.55 and 2.27-2.18(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 189.2 and 186.2，181.3 and 181.1，174.2 and 172.8，141.0 and 140.5，133.0and 132.8，132.7 and 132.6，129.8，129.6，128.9，128.7，128.0 and 127.9，126.9，123.6and 123.3，123.2 and 122.9，111.0 and 110.7，64.6 and 64.0，57.8 and 56.2，55.8and 54.1，43.6 and 43.0，37.9 and 36.1.HRMS(ESI) calcd for C20H16ClN3O2S(M+H)+398.0725，found 398.0726.
(3S，7a′S)-2′-(3，4-二氯苄基)-3′-硫代-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(14)
淡黄色粉末，产率80.9％，熔点97-101℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.10 and 8.99(s， 1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，7.13-6.97(m，2H)，6.86-6.81(m，1H)，5.09-4.91(m)and 4.72(dd，J＝9.6，6.3Hz，3H，Ar-CH2 and CH)，4.66(d，J＝12.4 Hz)and 4.29(d，J＝12.4Hz，1H)，3.91(d，J＝12.4Hz)and 3.67(d，J＝12.4Hz，1H)，2.67-2.53 (m)and 2.13(dd，J＝12.8，10.5Hz，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 188.8 and185.7，181.0， 174.1 and 172.8，140.9 and 140.3，135.7 and 135.7，132.6 and 132.5，132.3 and 132.0，131.0 and 130.6，130.6 and 130.4，129.6 and 129.5，128.6 and128.1，123.6 and 123.4，123.2 and 122.9，110.9 and 110.6，64.5 and 63.9，57.7 and56.2，55.7 and 54.0，44.6 and 44.3，37.6 and 36.1.HRMS(ESI) calcd forC20H15Cl2N3O2S(M+H)+432.0335 found 432.0341.
(3S，7a′S)-2′-(4-甲氧基苄基)-3′-硫代-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(15)
淡黄色粉末，产率74.3％，熔点95-99℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.19 and 9.09(s， 1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.30-7.18 and 7.10-7.05(m，2H)，7.00-6.93(m，1H)，6.94-6.81(m， 3H)，5.12-4.90 and 4.69-4.65(m，3H，Ar-CH2 and CH)，4.63(d，J＝12.3Hz)and4.31(d，J＝ 12.3Hz，1H)，3.87(d，J＝12.3Hz)and 3.65(d，J＝12.4Hz，1H)，3.79 and 3.73(s，3H)，2.65-2.44 (m)and 2.11(dd，J＝12.9，10.2Hz，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ189.1 and 186.4，180.9 and 180.7，174.0 and 173.1，159.4 and 159.2，140.9 and140.4，130.6，130.2，129.9 and 129.6，129.5 and 129.4，127.9，123.5 and 123.3，123.2and 122.8，113.90，113.86，110.9 and 110.6，64.4 and 64.0， 57.6 and 56.4，55.7 and55.3，55.2 and 54.4，45.1 and 45.0，37.5 and 36.4.HRMS(ESI)calcd for C21H19N3O3S(M+H)+394.1220，found 394.1222.
实施例2：螺环氧化吲哚乙内酰硫脲衍生物的合成(16、17)
路线二
化合物16，17合成操作步骤参照化合物1。
(3S，5′R，7a′R)-5′-甲基-2′-苯基-3′-硫代-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(16)
黄色粉末，产率84.3％，熔点135-137℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.61(s，1H)，7.57 -7.48(m，5H)，7.30(s，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.75(d，J＝7.7Hz，1H)， 4.96-4.89(m，2H)，2.72(d，J＝7.7Hz，2H)，1.44(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3) δ 189.6，181.6，174.5，141.4，134.0，129.4，129.3(2C)，129.2，128.4(2C)，127.1，124.9，122.63， 111.4，63.7，63.0，57.7，34.3，18.0.HRMS(ESI)calcd for C20H17N3O2S(M+H)+364.1114，found 364.1118.
(3R，5′S，7a′R)-5′-甲基-2′-苯基-3′-硫代-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(17)
黄色粉末，产率68.9％，熔点106-109℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.12 and 9.63(s，1H)，7.79-7.75 and 7.60-7.43(m，5H)，7.36-7.31 and 7.24-7.15(m，2H)，7.12-7.00(m，1H)， 6.84-6.68(m，1H)，5.56-5.50 and 5.19-5.13 and 4.96-4.88，4.53-4.46(m，2H)，3.46-3.28 (m，2H)，2.75-2.68，2.39-2.19(m，2H)，1.62-1.40(m，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 189.5，181.6，174.5，141.4，134.0，129.4，129.3，129.33，129.27，128.4，127.1，125.0，123.8，122.7， 111.4，63.7，63.0，57.7，34.3，18.0；HRMS(ESI)calcdfor C20H17N3O2S(M+H)+364.1114，found 364.1106.
实施例3：螺环氧化吲哚乙内酰硫脲衍生物的合成(18)
路线三化合物18合成操作步骤参照化合物1。
(3S，5′S)-1′-(叔丁基硫代胺基甲酰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酸甲酯(18)
白色粉末，产率45.7％，熔点108-110℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.44(s，1H)，7.26 (t，J＝7.4Hz，1H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06(t，J＝7.4Hz，1H)，7.01(d，J＝7.7Hz，1H)，5.78 (s，1H)，5.32(t，J＝8.2Hz，1H)，4.00(d，J＝9.8Hz，1H)，3.82(s，1H)，3.79(s，3H)，2.61-2.51(m， 1H)，2.47-2.36(m，1H)，1.52(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 180.2，177.7，172.4，140.1， 132.3，129.0，123.5，122.7，110.6，62.4，56.9，54.4，52.8，52.7，39.0，29.0.HRMS(ESI)calcd for C18H23N3O3S(M+H)+362.1533，found 362.1538.
实施例4：螺环氧化吲哚乙内酰脲衍生物的合成(19-21)
路线四
化合物19-21操作步骤参照化合物1。
(3S，7a′S)-2′-苯基-7′，7a′-二氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2，3′(2′H，5′H)-三酮 (19)
白色粉末，产率73.1％，熔点111-113℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.33 and 9.40(s， 1H)，8.35(d，J＝8.1Hz)and 6.56(d，J＝7.6Hz，1H)7.61-7.34(m，6H)，7.24-7.02(m，2H)，4.78(dd，J＝10.6，3.5Hz)and 4.73(dd，J＝10.4，3.4Hz，1H)，4.44(d，J＝12.8Hz)and4.31(d，J ＝12.5Hz，1H)，3.50(d，J＝12.9Hz)and 3.42(d，J＝12.6Hz，2H)，2.85-2.58(m，2H).13C NMR (100MHz，CDCl3)δ 182.4 and 182.3，174.0 and 173.4，161.0 and 160.5，148.8 and 141.5，136.6 and 132.5，129.92，129.3 and 129.2，128.7 and 128.4，127.74，126.7 and 126.6，126.3 and 125.9， 125.7 and 124.9，123.0 and 122.9，122.4and 120.7，117.1 and 110.8，62.3 and 62.2，56.1 and 55.5， 54.5 and 53.5，37.9 and36.5.HRMS(ESI)calcd for C19H15N3O3(M+H)+334.1186，found 334.1191.
(3S，7a′S)-2′-(4-氯苯基)-7′，7a′-二氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2，3′(2′H，5′H)-三酮(20)
白色粉末，产率64.6％，熔点264-268℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.26 and 8.58(s， 1H)，8.32(d，J＝8.2Hz)and 6.61(d，J＝7.7Hz)and 7.12-7.06(m，1H)，7.52-7.41(m，5H)， 7.35-7.30(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，4.78(dd，J＝10.6，3.8Hz)and 4.71(dd，J＝10.6，3.6Hz， 1H)，4.44(d，J＝12.9Hz)and 4.31(d，J＝12.7Hz，1H)，3.52(d，J＝13.0Hz)and 3.43(d，J＝12.7 Hz，1H)，2.86-2.58(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 182.4 and181.4，173.6 and 172.9， 160.7 and 160.0，148.6 and 135.1，141.1 and 140.2，134.4and 134.1，130.9 and 130.6，130.1 and 130.0，129.5 and 129.4，129.2，127.9 and127.6，126.1 and 125.9，123.2 and 122.9，122.3 and 121.9， 117.2 and 110.6，62.2and 62.1，56.2 and 55.6，54.5 and 53.3，37.9 and 36.6.HRMS(ESI)calcd forC19H14ClN3O3(M+H)+368.0796，found 368.0804.
(3S，7a′S)-2′-(3-氯苯基)-7′，7a′-二氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2，3′(2′H，5′H)-三酮(21)
白色粉末，产率85.3％，熔点110-112℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.36 and 9.28(s， 1H)，8.27(d，J＝8.1Hz)and 6.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.55(m，1H)，7.47-7.28(m，4H)， 7.21-6.98(m，2H)，4.75(d，J＝10.1Hz)and 4.68(d，J＝10.0Hz，1H)，4.40(d，J＝12.9Hz)and 4.25(d，J＝12.6Hz，1H)，3.48(d，J＝12.9Hz)and 3.39(d，J＝12.7Hz，1H)，2.81-2.54(m，2H). 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 182.6 and 182.2，173.6 and 173.2，160.5and 160.2，148.4 and 141.4， 140.1 and 137.9，134.8 and 134.6，133.6 and 133.3，130.2 and 129.4，128.9 and 128.5，127.5 and 127.1，126.7 and 125.9，125.0 and124.8，123.1 and 122.4，120.3 and 118.3，117.0 and 110.8，62.2 and 62.1，56.2 and55.5，54.4 and 53.4，37.8 and 36.4.HRMS(ESI)calcd for C19H14ClN3O3 (M+H)+368.0796，found 368.0803
实施例5：螺环氧化吲哚乙内酰脲衍生物的合成(22-27)
路线五
化合物22-27操作步骤参照化合物1。(3S，5′S)-2-氧代-1′-(3-甲基苯基)螺[二氢吲哚-3，3′- 吡咯烷]-5′-甲酸甲酯(22)
白色粉末，产率58.2％，熔点113-116℃。1H NMR(400MHz，CDC13)δ 9.38(s，1H)，7.29 (s，1H)，7.24-7.10(m，5H)，7.08-6.91(m，2H)，6.84-6.80(m，1H)，4.96(t，J＝8.2Hz，1H)，3.94 (d，J＝9.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.65(d，J＝9.6Hz，1H)，2.58(dd，J＝12.6，8.7Hz，1H)，2.38(dd， J＝12.6，8.0Hz，1H)，2.26(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 178.1，172.9，154.5，140.2，138.8， 138.6，132.3，128.9，128.7，124.1，123.2，122.5，120.7，117.0，110.7，59.2，55.0，53.2，52.8，39.1， 21.5.HRMS(ESI)calcd for C21H21N3O4(M+H)+380.1605，found 380.1612.
(3S，5′S)-1′-(环己基氨基甲酰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酸甲酯(23)
白色粉末，产率60.0％，熔点116-118℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.61(s，1H)，7.22 (t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，7.04-7.06(m，2H)，4.83(t，J＝8.4Hz，1H)，4.63(d，J ＝7.6Hz，1H)，3.84(d，J＝9.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.68-3.60(m，1H)，3.58(d，J＝9.5Hz，1H)， 2.56(dd，J＝12.7，8.8Hz，1H)，2.35(dd，J＝12.6，8.8Hz，1H)，1.98-1.87(m，2H)，1.72-1.53(m， 3H)，1.38-1.23(m，2H)，1.17-1.04(m，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.0，172.9，156.2， 140.4，132.8，128.7，123.0，122.5，110.5，59.1，54.7，53.2，52.6，49.6，39.3，33.8，33.7，25.6，25.0，24.9.HRMS(ESI)calcd for C20H25N3O4(M+H)+372.1918，found 372.1921.
(3S，5′S)-1′-(环戊基氨基甲酰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酸甲酯(24)
白色粉末，产率57.1％，熔点108-110℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.42(s，1H)，7.25 (t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H)，7.03(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(d，J＝7.7Hz，1H)，4.84 (t，J＝8.2Hz，1H)，4.70(d，J＝6.7Hz，1H)，4.16-4.09(m，1H)，3.85(d，J＝9.4Hz，1H)，3.78(s， 3H)，3.61(d，J＝9.3Hz，1H)，2.59(dd，J＝12.6，8.7Hz，1H)，2.38(dd，J＝12.6，8.1Hz，1H)，2.06 -1.92(m，2H)，1.70-1.52(m，4H)，1.43-1.30(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 178.0， 172.8，156.6，140.3，132.7，128.7，123.1，122.6，110.5，59.1，54.8，53.2，52.6(2C)，39.4，33.6，33.5， 23.7(2C).HRMS(ESI)calcd for C19H23N3O4(M+H)+358.1761，found 358.1769.
(3S，5′S)-1′-(正丁基氨基甲酰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酸甲酯(25)
白色粉末，产率55.7％，熔点86-88℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.47(s，1H)，7.23(t，J＝7.7Hz，1H)，7.13(d，J＝7.4Hz，1H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，4.88- 4.78(m，2H)，3.85(d，J＝9.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.61(d，J＝9.4Hz，1H)，3.31-3.18(m，2H)， 2.57(dd，J＝12.7，8.7Hz，1H)，2.40-2.35(m，1H)，1.52-1.42(m，2H)，1.36-1.28(m，2H)，0.89 (t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 178.0，172.9，156.9，140.3，132.8，128.7，123.1， 122.6，110.5，59.1，54.7，53.2，52.6，40.6，39.3，32.2，20.0，13.8.HRMS(ESI)calcd for C18H23N3O4 (M+H)+346.1761 found 346.1762.
(3S，5′S)-1′-(叔丁基氨基甲酰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酸甲酯(26)
白色粉末，产率74.4％，熔点93-95℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.43(s，1H)，7.25(t， J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝7.4Hz，1H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99(d，J＝7.7Hz，1H)，4.84(t，J＝8.3Hz，1H)，4.60(br，1H)，3.84(d，J＝9.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.60(d，J＝9.3Hz，1H)，2.58 (dd，J＝12.7，8.6Hz，1H)，2.38(dd，J＝12.6，8.2Hz，1H)，1.35(s，9H).13CNMR(100MHz， CDCl3)δ 178.2，173.0，156.1，140.2，132.8，128.7，123.1，122.6，110.5，59.0，55.0，53.2，52.5，51.1， 39.3，29.3.HRMS(ESI)calcd for C18H23N3O4(M+H)+346.1761，found 346.1756.
(3S，5′S)-1′-(苄基氨基甲酰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酸甲酯(27)
白色粉末，产率52.2％，熔点99-101℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.27(s，1H)，7.30- 7.19(m，6H)，7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，5.22(t，J＝ 5.2Hz，1H)，4.89(t，J＝8.3Hz，1H)，4.45(d，J＝5.4Hz，2H)，3.81(d，J＝9.5Hz，1H)，3.75(s，3H)， 3.51(d，J＝9.4Hz，1H)，2.55(dd，J＝12.5，8.8Hz，1H)，2.36(dd，J＝12.6，8.1Hz，1H).13C NMR (100MHz，CDCl3)δ 177.9，172.8，156.8，140.2，139.2，132.6，128.8，128.6(2C)，127.5(2C)，127.3， 123.1，122.6，110.5，59.1，54.7，53.2，52.6，44.7，39.2.HRMS(ESI)calcd for C21H21N3O4(M+H)+ 380.1605，found 380.1599.
实施例6：抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下：
1、病毒提纯及浓度测定：
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。
2、化合物溶液配制：
称量后，原药加入DMF溶解，制得1×105μg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度；宁南霉素制剂直接兑水稀释。
3、离体作用：
摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10μg/mL。收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中，30min后取出，于适宜光照温度下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次。3d后记录病斑数，计算防效。
4、活体保护作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80 水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。
5、活体治疗作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。
6、活体钝化作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。
抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％
表1螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物衍生物(1-27)的抗TMV活性测试结果
从表1中可见，大多数螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物表现出很高离体抗TMV活性，而且大部分化合物表现出很好的抗烟草花叶病毒(TMV)活体活性，大部分螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物抗烟草花叶病毒活体活性明显优于商品化品种病毒唑。
实施例7：杀真菌活性的测定，测定程序如下：
以番茄早疫病菌为例，可以换成其他菌。
离体测试方法：将番茄早疫病菌接到PDA培养基上培养7天，用打孔器在菌落边缘制取直径4cm的菌碟接种到含有50ug/ml和不含药剂的PDA培养基上培养4天，量取菌落直径，与对照比较计算出药剂的抑制百分率。
表2螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物衍生物(1-27)的杀菌活性测试结果
从表2中可见，大多数螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物衍生物对14种真菌表现出较高的杀菌活性，具有广谱的杀菌活性。
实施例8：杀粘虫、棉铃虫、玉米螟和蚊幼虫活性的测定，测定程序如下：
棉铃虫的活性测试
棉铃虫的实验方法：饲料混药法，从配置好的溶液中移取3mL加入约27g的刚配置好的饲料中，从而得到稀释十倍的所需浓度。药剂混匀后均匀地倒入干净的24孔板中，晾凉后接入24头三龄棉铃虫，观察3-4天后检查结果。
粘虫的活性测试
粘虫的实验方法：浸叶法，配置后所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6 秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。
玉米螟的活性测试
玉米螟的试验方法：浸叶法，配置后所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中 5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。
蚊幼虫的活性测试
蚊幼虫的实验方法：尖音库蚊淡色亚种，室内饲养的正常群体。称取供试化合物约5mg 于盘尼西林药瓶中，加5mL丙酮(或适宜溶剂)，振荡溶解，即为1000ppm母液。移取0.5mL母液，加入盛有89.9mL水的100mL烧杯中，选取10头4龄初蚊子幼虫，连同10mL饲养液一并倒入烧杯中，其药液的浓度即为5ppm。放入标准处理室内，24h检查结果。以含有 0.5mL试验溶剂的水溶液为空白对照。
表3螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物(1-27)杀粘虫、棉铃虫、玉米螟和蚊幼虫活性测试结果
从表3中可见，部分衍生物对鳞翅目害虫棉铃虫、粘虫和玉米螟展现出了杀虫活性。
Claims (9)
1.螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物，其特征在于，其结构式为通式I所示结构
以上通式中,
R代表氢；
R2代表1－10碳的烃基；
R1和R3为
X代表氧或硫；
R4代表1－10碳的烃基或苄基，或
R5和R6分别代表氢，或R5和R6为1,3-二氧杂环戊烯基；
通式I中化合物包括其对映异构体和非对映异构体。
2.权利要求1所述的螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：分别以L和D型色氨酸为起始原料与乙醛进行Pictet-Spengler环化反应得到α位被甲基取代的产物16和17，
3.权利要求1所述的螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：叔丁基异硫氰酸酯与(3S,5'S)-2-氧化螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酸甲酯(E)在加热回流且加入DMAP催化的条件下反应得到未关环产物18，
4.权利要求1所述的螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：相应的异氰酸酯与(3S,5'S)-2-氧化螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酸甲酯(E)进行缩合反应，可以得到乙内酰脲衍生物19-21，
5.权利要求1所述的螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：相应的异氰酸酯与(3S,5'S)-2-氧化螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酸甲酯(E)进行缩合反应，分离得到未关环产物22-27，
6.权利要求1所述的螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物在防治植物病毒方面的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物作为抗植物病毒剂直接使用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物作为抗植物病毒剂和其他抗植物病毒剂做成复配抗植物病毒剂使用，所述其他抗植物病毒剂为苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、或氨基寡糖素中的一种或多种。
9.权利要求1所述的螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物在杀菌或杀虫方面的应用。
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