CN115894486A - 一种氢化吡啶并喹唑啉类化合物、组合物及其应用 - Google Patents

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CN115894486A CN202211199118.2A CN202211199118A CN115894486A CN 115894486 A CN115894486 A CN 115894486A CN 202211199118 A CN202211199118 A CN 202211199118A CN 115894486 A CN115894486 A CN 115894486A
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Abstract

本发明提供了一种氢化吡啶并喹唑啉类化合物、组合物及其应用，具体涉及式(I)所示化合物、其立体异构体、及其药学上可接受的盐，其组合物及其在制备作为酪氨酸激酶抑制剂的药物中的应用。本申请化合物对EGFR、HER2激酶及其20外显子突变具有良好的抑制活性。

Description

一种氢化吡啶并喹唑啉类化合物、组合物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种氢化吡啶并喹唑啉类化合物、组合物及其应用。
背景技术
表皮生长因子受体(ErbB)酪氨酸激酶可通过多种途径调节细胞增殖、迁移、分化、凋亡以及细胞移动。在多种形式的恶性肿瘤中，ErbB家族成员以及其部分配体通常过表达、扩增或突变，这使其成为重要的肿瘤治疗靶标。该家族蛋白激酶包括：ErbB1/EGFR/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。其中，基于EGFR和HER2，已成功开发了数款治疗非小细胞肺癌、乳腺癌的激酶抑制剂。(Dienstmann R.,et.al.,(2001)PersonalizingTherapy with Targeted Agents in Non-Small Cell Lung Cancer.ONCOTARGET.2(3),165.；Mitri Z.,et.al.(2012)The HER2 Receptor in Breast Cancer:Pathophysiology,Clinical Use,and New Advances in Therapy.,Chemotherapy Research&Practice.,Volum 2012(23),743193.)。
然而，EGFR和HER2的表达并不稳定，经常出现基因的扩增和重排，使肿瘤细胞表面的抗原表型发生改变，现有的靶向药对于EGFR和HER2的不同突变的疗效存在非常大差异，其中对于Ins20的抑制能力最弱，导致Ins20突变成为耐药突变，目前的多代靶向药都几乎没有效果。EGFR和HER2基因的20外显子突变发生在相似的位置，但是EGFR20外显子插入突变类型很多，现在己发现的就有122种；相比较起来，HER2基因20外显子插入突变类型较少，最常见的是A775_G776insYVMA点位，该突变占比接近70％。也有统计显示，约3％的NSCLC患者携带HER2突变，这其中约90％为HER2基因的20外显子突变型患者。针对这些EGFR/HER220外显子突变患者，现有的靶向TKIs药物的疗效都非常有限。
针对EGFR/HER2 Ins20突变，目前也有少量的在研项目。波齐替尼(Poziotinib)是由韩美研发的一款广谱HER抑制剂，临床数据显示，对于EGFR/HER2的20外显子突变也有一定的效果，但是Poziotinib有较高的不良反应率。已上市的吡咯替尼也在进行相关的20外显子突变的临床研究。到目前为止，针对EGFR和HER2基因的20外显子突变这两种适应症尚存在巨大的未满足医药需求，尤其是针对HER2A775_G776insYVMA突变尚无获批药物。
另外，近年来还发现了一类仅表达于肿瘤细胞而非正常组织细胞表面的表皮生长因子受体EGFR的突变体EGFRvIII，这也是一种非常常见的EGFR突变体。与EGFR完整的结构相比，编码EGFRvIII胞外配体结合区的第2-7位外显子被删除，导致801个碱基对缺失，使得外显子1和8相连接，并在该结合点产生一个新的甘氨酸，导致其第6～273位氨基酸缺失，因而丧失了与配体EGF结合的能力。EGFRvIII在无配体结合的情况下，以二聚体化和自体磷酸化的方式使酪氨酸激酶不受调控的结构性激活，诱发下游信号传导，刺激肿瘤细胞增殖。因此，研发新的针对EGFRvIII分子靶向治疗药物将为肿瘤患者提供更有效和更经济的治疗方案，临床上存在着巨大的未满足需求。
发明内容
本发明一方面提供一种式(I)所示化合物、立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，
Figure BDA0003871762530000021
式(I)中，n为0、1或者2；
R1为氢、羟基、4-7元杂脂环基或-NRaRb，
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、或被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
所述的4-7元杂脂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂脂环基，所述杂脂环基未被取代或被C1-C3烷基、C1-C4酰基、羟基、氰基、氨基酰基、单或双C1-C3烷基取代的氨基酰基、C1-C3烷基砜基、C1-C3烷基亚砜基、氧代(＝O)中的一种或两种取代；
R2、R3、R4各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C3烷基、-O-(CH2)m-R5，
R5为被1至3个选自卤素、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C2-C3炔基、C2-C3烯基中的取代基所取代或非取代的芳基或者杂芳基，m为0-3的整数，
所述芳基为含有6至12个碳环原子且具有至少一个芳香环的单环或双环基团，杂芳基为含有1-3个选自N、O、S中的杂原子作为环原子且含有5至10个环原子的单环或双环基团。
根据一个优选的实施方案，所述化合物具有如下式(II)或式(III)的结构：
Figure BDA0003871762530000022
根据一个优选的实施方案，n为0或者1，
R1为4-7元杂脂环基或-NRaRb，
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被羟基取代的C1-C3烷基、被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
所述4-7元杂脂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基，且上述基团未被取代或被甲基、乙基、丙基、异丙基、醛基、乙酰基、丙酰基、羟基、氰基、氨基酰基、甲基砜基、乙基砜基、丙基砜基、异丙基砜基、甲基亚砜基、乙基亚砜基、丙基亚砜基、异丙基亚砜基、氧代(＝O)中的一种或两种取代。
更优选地，R1为1-甲基吡咯烷-2-基、1-乙基吡咯烷-2-基、1-丙基吡咯烷-2-基、1-异丙基吡咯烷-2-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-乙基哌嗪-4-基、吗啉基、四氢呋喃2-基、四氢呋喃3-基、四氢吡喃2-基、四氢吡喃3-基、四氢吡喃4-基、硫代吗啉基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、甲基异丙基氨基、N-甲基-N-环丙基氨基、N-甲基-N-环丁基氨基或者乙基丙基氨基。
根据一个优选的实施方案，R2、R3、R4各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、-O-(CH2)m-R5，
R5为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或者被1至3个选自氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、环丙基、乙炔基、乙烯基中的取代基所取代或非取代的芳基或者杂芳基，m为0-3的整数，
所述芳基为苯基，所述杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基。
更优选地，R2、R3、R4各自独立地为氢、氟、氯、溴、-O-(CH2)m-R5，
R5为被1至3个选自氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基中的取代基所取代或非取代的芳基或者杂芳基，m为0-3的整数，
所述芳基为苯基，所述杂芳基为吡啶基，
更优选地，R2、R3各自独立地为氢、氟、氯、溴，
R4为氢、氟、氯、溴、-O-(CH2)m-R5，
R5为被1至3个选自氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基中的取代基所取代或非取代的芳基或者杂芳基，m为0-3的整数，
所述芳基为苯基，所述杂芳基为吡啶基。
根据一个优选的实施方案，R2、R3、R4各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、-O-(CH2)m-R5，
R5为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或者被1至3个选自氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、环丙基、乙炔基、乙烯基中的取代基所取代或非取代的杂芳基，m为0-3的整数，
所述杂芳基为
Figure BDA0003871762530000031
更优选地，R2、R3各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基，
R4为
Figure BDA0003871762530000041
根据一个优选的实施方案，R2、R3、R4各自独立地为氢、氟、氯、溴、苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2-吡啶氧基、3-吡啶氧基、4-吡啶氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、3-氟苄基氧基、2-氟苄基氧基、4-氟苄基氧基、3-氯苄基氧基、2-氯苄基氧基、4-氯苄基氧基；
更优选地，R3、R4各自独立地为氢、氟、氯、溴，R5为氢、氟、氯、溴、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、3-氟苄基氧基、2-氟苄基氧基、4-氟苄基氧基、3-氯苄基氧基、2-氯苄基氧基、4-氯苄基氧基。
本申请涉及的典型化合物如下：
Figure BDA0003871762530000042
Figure BDA0003871762530000051
本发明的另一方面提供一种药物组合物，该药物组合物包含本申请所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本申请的药物组合物还可以包含一种或多种其他治疗剂。
本发明还涉及一种治疗EGFR、HER2等激酶介导的疾病或病症的方法，其包括对有需要的患者(人或其他哺乳动物，尤其是人)给药治疗有效量的本申请所述的化合物或其盐，所述EGFR、HER2等激酶介导的疾病或病症包括前述提及的那些。
附图说明
从下面结合附图的详细描述中，将会更加清楚地理解本发明的上述及其他目的、特征和其他优点，其中，
图1示出了PYROTINIB随时间变化对荷瘤小鼠的T/C值的影响；
图2示出了本申请实施例40的化合物随时间变化对荷瘤小鼠的T/C值的影响。
发明详述
除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有下面给出的定义。在本申请中，除非另外说明，使用“或”或“和”意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。本文使用的章节标题仅仅是为了组织的目的，而不应解释为对所述的主题的限制。
除非有特殊说明，烷基表示具有指定数目碳原子的饱和直链、支链烃基，术语C1-C6烷基表示含有1至6个碳原子的烷基部分，同理C1-C3烷基表示含有1至3个碳原子的烷基部分，比如，C1-C6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、n-戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、n-己基、2-己基和2-甲基戊基等。
当取代基术语例如“烷基”与其它取代基术语组合使用时，例如在术语“C1-C3烷氧基C1-C6烷硫基”或“羟基取代C1-C6烷基”中，该连接取代基术语(例如烷基或烷硫基)旨在包含二价的部分，其中连接点通过所述连接取代基。“C1-C3烷氧基C1-C6烷硫基”的实例包括但不限于甲氧基甲硫基、甲氧基乙硫基和乙氧基丙硫基等。“羟基取代C1-C6烷基”的实例包括但不限于羟基甲基、羟基乙基和羟基异丙基等。
烷氧基由先前描述的直链或支链烷基与-O-形成的烷基-O-基团，例如，甲氧基、乙氧基等等。类似的，烷硫基由先前描述的直链或支链烷基与-S-形成的烷基-S-基团，例如，甲硫基，乙硫基等等。
烯基和炔基包括直链、支链烯基或炔基，术语C2-C6烯基或者C2-C6炔基表示具有至少一个烯基或炔基的直链或支链烃基。
术语“卤代烷基”，例如“卤代C1-C6烷基”表示在包括1到6个碳原子的烷基部分的一个或多个碳原子上具有一个或多个可以相同或不同的卤素原子的基团。“卤代C1-C6烷基”的实例可以包括但不限于-CF3(三氟甲基)、-CCl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和六氟异丙基等。类似的，术语“卤代C1-C6烷氧基”表示由所述的卤代C1-C6烷基与-O-形成的卤代烷基-O-基团，可以为例如三氟甲氧基、三氯甲氧基等等。
术语“C1-C4酰基”包括甲酰基(醛基)(-CHO)、乙酰基(CH3CO-)、丙酰基(C2H5CO-)等。术语“氨基酰基”是指NH2CO-。
“环烷基”表示含有指定数目碳原子的非芳香的、饱和的、环状的烃基。例如，术语“(C3-C6)环烷基”指的是具有3-6个环碳原子的非芳香的环状烃环。示例性的“(C3-C6)环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“芳基”表示包含芳香的单环或双环烃原子团的基团或部分，其含有6到12个碳环原子且具有至少一个芳香环。“芳基”的实例为苯基、萘基、茚基和二氢茚基(茚满基)。通常，在本发明化合物中，芳基为苯基。
在这里使用的术语“杂脂环基”，除非有特殊说明，代表未被取代的或已被取代的稳定的4至7元非芳香的单环饱和环体系，它们由碳原子以及从N、O、S中选的1至3个杂原子组成，其中N、S杂原子可以被随意氧化，N杂原子还可以被随意季铵化。这类杂环的例子包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、1,3-氧硫杂环己烷基、1,3-二噻烷基、1,4-氧硫杂环戊烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基、吗啉基、硫吗啉基。
在这里使用的术语“杂芳基”表示包含芳香的单环或双环原子团(其含有5到10个环原子)的基团或部分，其包括1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。该术语还包括双环杂环芳基，其中含有与杂环烷基环部分稠合的芳基环部分，或者含有与环烷基环部分稠合的杂芳基环部分。除非有特别说明，代表未被取代或已被取代的稳定的5或6元单环芳香环体系，也可以代表未被取代或已被取代的9或10个环原子的苯稠杂芳环体系或二环杂芳环体系，它们由碳原子和由1至3个从N、O、S中选择的杂原子组成，其中N、S杂原子可以被氧化，N杂原子还可以被季铵化。杂芳基可以和任何杂原子或碳原子连接组成一个稳定的结构。杂芳基的示例性实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、氧代-吡啶基(吡啶基-N-氧化物)、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢苯并异噻唑基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并三唑基、三唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1,5-二氮杂萘基、1,6-二氮杂萘基、1,7-二氮杂萘基、1,8-二氮杂萘基和蝶啶基。
术语“羰基”指的是-C(O)-基。术语“卤素”和“卤”表示氯、氟、溴或碘取代基。“氧代”表示双键的氧部分；例如，如果直接连接到碳原子上形成一个羰基部分(C＝O)。“羟基”旨在表示-OH原子团。本文所用术语“氰基”是指基团-CN。
术语“各自独立地”是指当一个以上的取代基选自许多可能的取代基时，那些取代基可以相同或不同。
很清楚，式I的化合物、异构体、晶型或前药及其可药用盐可以存在溶剂化形式和非溶剂化形式。例如溶剂化形式可以是水溶形式。本发明包括所有这些溶剂化的和未溶剂化的形式。
本申请中术语“异构体”为具有相同分子式的不同化合物，可以包括立体异构、互变异构等各种异构形式。“立体异构体”是仅原子在空间的排列方式不同的异构体。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，且因此可以产生对映体、非对映体和其他依据绝对立体化学可以被定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。本发明的化学实体、药物组合物和方法旨在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间的混合物。旋光(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆分。化合物的光学活性可以通过任何合适的方法进行分析，包括但不限于手性色谱法和旋光测定法，且可确定一种立体异构体超越其他异构体的优势程度。
可使用本领域技术人员已知的方法拆分本发明单独的异构体(或异构体富集的混合物)。例如，可如下进行所述拆分：(1)通过形成非对映异构体盐、复合物或其他衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)通过在手性环境中的气-液色谱或液相色谱，所述手性环境例如在手性载体上(例如结合有手性配体的硅胶)或在手性溶剂存在下。本领域技术人员将会理解，当将所需立体异构体通过上述分离方法之一转化成另一化学实体时，需要其他步骤来释放所需形式。或者，特异性立体异构体可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成法来合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种异构体。
当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，其意指该化合物包括各种顺反异构体。
“互变异构体”是可通过互变异构化互相转换的结构上不同的异构体。“互变异构化”是异构化的一种形式，且包括质子移变或质子转移互变异构化，可认为它是酸碱化学的子集。“质子移变互变异构化”或“质子转移互变异构化”涉及伴有键级变换的质子迁移，往往是单键与相邻的双键的互换。当可能发生互变异构化时(例如，在溶液中)，可达到互变异构体的化学平衡。互变异构化的一个实例为酮-烯醇互变异构化。
作为活性成分的本发明的化合物，以及制备该化合物的方法，都是本发明的内容。而且，一些化合物的晶型形式可以作为多晶体存在，这种形式也可以被包括在目前的发明里。另外，一些化合物可以和水(即水合物)或普通的有机溶剂一起形成溶剂化物，这种溶剂化物也被包括在此项发明的范畴内。
本发明的化合物可以以游离的形式用于治疗，或者在适当情况下以药学上可接受的盐或其它衍生物的形式用于治疗。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐及无机盐，此盐适用于人类和低等动物，无过度毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利益/风险比。胺，羧酸，膦酸盐，和其它类型的化合物的药学上可接受的盐在所属领域中是众所周知的。该盐可以由本发明的化合物与合适的游离碱或酸反应而成。包括但不限于，与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸形成的盐，或通过使用本领域熟知的方法，例如离子交换法，来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、过3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括适当的无毒的铵、季铵，和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的胺基阳离子。
另外，本文所用术语“前药”是指一个化合物在体内可以转化为本发明所述的化合物。此转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体化合物的影响。
本发明的药物组合物包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐、激酶抑制剂(小分子，多肽，抗体等)、免疫抑制剂、抗癌药、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增生化合物的另外的活性剂；以及任何药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
本发明的化合物可以作为单独使用，也可以与一种或多种其它本发明的化合物或与一种或多种其它药剂联合使用。当联合给药时，治疗剂可以配制成同时给药或顺序地在不同的时间给药，或者所述治疗剂可以作为单一组合物给药。所谓“组合疗法”，指的是使用本发明的化合物与另一种药剂一起使用，给药方式为每种药剂同时共同给药或每种药剂顺序给药，无论哪种情况，目的都是要达到药物的最佳效果。共同给药包括同时递送剂型，以及每种化合物分别的单独剂型。因此，本发明的化合物的给药可以与已知的本领域的其他疗法同时使用，例如，在癌症治疗中使用放射治疗或细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、其它抗癌剂等附加疗法来改善癌症状。本发明并不限于给药的顺序；本发明的化合物可以先前施用，同时施用，或在其他抗癌剂或细胞毒性剂之后施用。
为了制备这一发明的药学成分，作为其活性成分的分子式(I)的一种或多种化合物或盐类可紧密的与药学载体混合在一起，这是根据传统的制药配料技术而进行的，其中的载体可根据按不同的给药方式(例如，口服或肠外给药)设计好的制备形式而采用多种多样的形式。适当的药学上可接受的载体在技术上是众所周知的。对一些这类药学可接受的载体的描述可以在《药学赋形剂手册》里找到，该书由美国药学会和英国药学社联合出版。
本发明药物组合物可以有以下形式，比如说，适合口服给药，例如药片，胶囊，药丸，药粉，持续释放的形式，溶液或悬浮液；用于胃肠外注射如透明液，悬浮液，乳状液；或者用于局部用药如膏，霜；亦或作为栓剂用于直肠给药。药学成分也可以单位剂量的形式适合用于精确剂量的一次性给药。该药学成分将包括一种传统的药学载体或赋形剂以及根据目前的发明制成的作为活性成分的化合物，另外，也可以包括其他的医学或药学制剂，载体，辅助剂，等等。
治疗性化合物也可给于哺乳动物而非人类。给一个哺乳动物所用的药物剂量将取决于该动物的种类以及它的疾病状况或其所处的失调状态。治疗性化合物可以以胶囊，大丸药，药片药水的形式喂给动物。也可以通过注射或灌输的方式让治疗性化合物进入动物体内。我们根据符合兽医实践标准的传统的方式制备好这些药物形式。作为一种可选择的方式，药学合成药可以同动物饲料混合在一起喂给动物，因此，浓缩的饲料添加剂或预拌和料可以备以混合普通的动物饲料。
本发明的又一目的是在于提供一种用于治疗有需要的受试者中癌症的方法，其包括给受试者施用含本发明的化合物的组合物的治疗有效量的一种方法。
本发明还包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物的使用，制备治疗与酪氨酸激酶EGFR、HER2相关的癌症及自身免疫疾病的药物中的应用。所述的癌症(包括非实体瘤、实体瘤、原发性或转移性癌症，如本文别处所指出和包括癌症具有抗性或难治的一种或多种其它治疗)以及其它疾病(包括但不限于眼底疾病、银屑病、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化等)的药剂。所述癌症包括但不限于：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌中的任一种。
具体实施方式
本发明还提供了制备相应化合物的方法，可以使用多种合成方法制备本文所述的化合物，包括下述的方法，本发明的化合物或者其药学上可接受的盐，异构体或水合物可以使用下述方法与有机化学合成领域已知的合成方法，或通过本领域技术人员理解对这些方法的变化方法合成，优选方法包括但不限于下述方法。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。下面提供的实施例可以更好的说明本发明，除非特别说明，所有的温度为℃。本申请部分化合物的命名根据chemdraw命名翻译得到。
中间体的合成
(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰氯的制备
Figure BDA0003871762530000101
将(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸(160mg,1mmol)加入干燥的二氯甲烷(3ml)中，分别加入草酰氯(130mg,1mmol)，DMF(1滴，催化量)，室温搅拌3小时，反应体系有浑浊变澄清，浓缩，得类白色固体；
实施例1.(E)-N-(4-(3-氯-2-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0003871762530000102
步骤1)：4,5-二氯-6-硝基喹唑啉的合成
将5-氯-6-硝基喹唑啉-4-酮(4.5g,20mmol)加入二氯亚砜(45mL)，加入DMF(2mL)，加热到80℃回流反应，待产物完全溶清再反应2小时，浓缩，加入甲苯继续再浓缩得白色固体产物4.9g；
步骤2)：5-氯-N-(3-氯-2-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺的合成
将4,5-二氯-6-硝基喹唑啉(4.9g,20mmol)加入干燥乙腈中，0℃条件下分别加入3-氯-2-氟苯胺(4.35g,30mmol)和三乙胺(3g,30mmol)，加热至50℃反应5小时，冷却浓缩，甲醇洗涤得白色固体产物5.3g,收率75％；MS:353[M+H]+；
步骤3)：4-(3-氯-2-氟苯基)-7-硝基-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉
将5-氯-N-(3-氯-2-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(500mg,1.42mmol)、2-乙烯基频哪醇酯(436.13mg,2.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(103.60mg,141.59μmol)、Na2CO3(450.21mg,4.25mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和H2O(2mL)的混合溶剂中，氩气保护条件下，缓慢升至100℃，反应12小时。反应液乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩溶剂，粗产物柱层析备纯化，以DCM/MeOH为流动相，收集产物蒸干后少量MeOH打浆，过滤，固体烘干，得到产物(250mg,725.21μmol,产率51.22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.66–7.57(m,2H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),4.08(brs,2H),3.65(t,J＝6.8Hz,2H).MS:345[M+H]+；
步骤4)：4-(3-氯-2-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-胺
将4-(3-氯-2-氟苯基)-7-硝基-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉(250mg,725.21μmol)、Fe粉(405.03mg,7.25mmol)、NH4Cl(387.92mg,7.25mmol)置于EtOH(20mL)H2O(2mL)中，80℃搅拌反应0.5hr，LCMS监测反应完成。硅藻土过滤并用MeOH洗涤滤饼，滤液蒸干后乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液萃取，有机相干燥后蒸干，得到目标产物(200mg,635.44μmol,产率87.62％)。MS:315[M+H]+；
步骤5)：4-(3-氯-2-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-胺(32mg,0.1mmol)加入NMP(1mL)溶液中，在0℃条件下加入(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯(24mg,0.15mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，搅拌反应半小时，加水淬灭，用碳酸氢钠调pH至9后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得到的油状物经柱层析纯化得白色固体产物16mg；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.44(s,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),6.79(dt,J＝15.5,5.8Hz,1H),6.41(d,J＝15.5Hz,1H),4.01(s,2H),3.19(t,J＝6.5Hz,2H),3.08(d,J＝5.9Hz,2H),2.20(s,6H).MS:426[M+H]+。
实施例2.(E)-N-(4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0003871762530000111
步骤1)与步骤2)参见实施例1；
步骤3)：4-(3-氯-2-氟苯基)-7-硝基-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉
将5-氯-N-(3-氯-2-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(150mg,424.77μmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(125.16mg,1.27mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(29.81mg,42.48μmol)、CuI(8.09mg,42.48μmol)溶于DMF(2mL)和TEA(1mL)的混合溶剂中，氩气保护条件下，缓慢升至100℃，反应8hr。反应液乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩溶剂，粗产物柱层析纯化，以PE/EtOAc为流动相，得到的产物使用少量乙酸乙酯打浆过滤，得到黄色固体产物30mg，产率20.61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.59(m,2H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.91-7.80(m,2H),7.73(dd,J＝8.2,6.6Hz,1H),7.56-7.44(m,2H).MS:343[M+H]+。
步骤4)：4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-胺
将4-(3-氯-2-氟苯基)-7-硝基-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉(30mg,87.54μmol)、Fe粉(48.89mg,875.37μmol)、NH4Cl(46.82mg,875.37μmol)置于EtOH(10mL)和H2O(1mL)中，80℃反应0.5hr。LCMS监测反应完成。硅藻土过滤并用MeOH洗涤滤饼，滤液蒸干后乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液萃取，有机相干燥浓缩，制备硅胶板纯化，DCM/MeOH为流动相，得到黄色固体产物20mg，产率73.06％。MS:313[M+H]+；步骤5)：将4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-胺(32mg,0.1mmol)加入NMP(1mL)溶液中，在0℃条件下加入(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯(24mg,0.15mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，搅拌反应半小时，加水淬灭，用碳酸氢钠调pH至9后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得到的油状物经柱层析纯化得白色固体产物20mg；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.26(s,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),7.46(td,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.37(dd,J＝12.0,8.3Hz,2H),6.77(dt,J＝15.4,5.9Hz,1H),6.59(d,J＝7.8Hz,1H),6.42(d,J＝15.5Hz,1H),3.08(d,J＝5.9Hz,2H),2.20(s,6H).MS:424[M+H]+。
实施例3.(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0003871762530000121
以与实施例1相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-氟苯胺代替3-氯-2-氟苯胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.41(s,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.81–7.73(m,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.55–7.48(m,2H),6.78(dt,J＝15.4,6.0Hz,1H),6.43(d,J＝15.4Hz,1H),4.00(t,J＝6.5Hz,2H),3.17(dt,J＝9.1,4.4Hz,4H),2.26(s,6H).MS:426[M+H]+。
实施例4.(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(异丙基氨基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0003871762530000131
步骤1)到步骤4)与实施例1一致，使用3-氯-4-氟苯胺替代实施例步骤2)的2-氟-3-氯苯胺进行反应；步骤5)：4-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-胺(600mg,1.91mmol)加入NMP(1mL)溶液中，在0℃条件下加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(385mg,2.10mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，搅拌反应半小时，加水淬灭，用碳酸氢钠调pH至9，过滤，干燥后得到黄色固体产物600mg,收率68％；MS:461,463[M+H]+；
步骤6)：将(E)-4-溴-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)丁-2-烯酰胺(45mg,97.5μmol)置于DMF(2mL)中，加入异丙胺(18mg,305μmol)和DIEA(25mg,195μmol)，逐渐升至50摄氏度，继续反应2小时，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩后由制备硅胶板纯化，以DCM:MeOH＝10:1为流动相，最终得到目标产物20mg；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.40(s,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.80–7.73(m,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.55–7.48(m,2H),6.88(dt,J＝15.4Hz,1H),6.40(d,J＝15.4Hz,1H),4.00(t,J＝6.5Hz,2H),3.36–3.26(m,2H),3.16(t,J＝6.5Hz,2H),2.75(p,J＝6.2Hz,1H),1.01(d,J＝6.2Hz,6H)(脂肪族NH不显示).MS:440[M+H]+。
实施例5.(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(环丙基氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例4相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤6)中用环丙胺替换异丙胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.40(s,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(d,J＝6.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(d,J＝6.1Hz,2H),6.87(dt,J＝15.4,5.3Hz,1H),6.37(d,J＝15.5Hz,1H),4.00(t,J＝6.5Hz,2H),3.43–3.28(m,2H),3.16(t,J＝6.5Hz,2H),2.14(t,J＝6.7Hz,1H),0.41-0.37(m,2H),0.30–0.21(m,2H).(脂肪族NH不显示)MS:438[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000132
实施例6.(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(环丁基氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例4相同的方法进行合成，在步骤6)中用环丁胺替换异丙胺进行反应；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.40(s,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.80–7.73(m,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(d,J＝6.2Hz,2H),6.84(dt,J＝15.4,5.1Hz,1H),6.39(d,J＝15.4Hz,1H),4.00(t,J＝6.5Hz,2H),3.28(d,J＝5.1Hz,2H),3.28–3.14(m,3H),2.16–2.05(m,2H),1.75–1.50(m,4H).(脂肪族NH不显示)MS:452[M+H]+。
实施例7.(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺
以与实施例4相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤6)中用吡咯烷替换异丙胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.41(s,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(dt,J＝7.0,1.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.55–7.48(m,2H),6.83(dt,J＝15.4,5.6Hz,1H),6.42(d,J＝15.5Hz,1H),4.00(t,J＝6.5Hz,2H),3.26(dd,J＝5.6,1.7Hz,2H),3.16(t,J＝6.5Hz,2H),2.50(br,4H),1.74–1.72(m,4H).MS:452[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000141
实施例8.(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺以与实施例4相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤6)中用哌啶替换异丙胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.41(s,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.81–7.73(m,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),6.78(dt,J＝15.4,5.9Hz,1H),6.39(d,J＝15.4Hz,1H),4.00(t,J＝6.5Hz,2H),3.20–3.07(m,4H),2.37(s,4H),1.56–1.50(m,4H),1.40(d,J＝6.9Hz,2H).MS:466[M+H]+。
实施例9.(E)-N-(4-(3-氯-2-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(异丙基氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例4相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2)中用3-氯-2-氟苯胺替换3-氯-4-氟苯胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.44(s,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.65–7.54(m,2H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),6.88(dt,J＝15.4,5.2Hz,1H),6.42(d,J＝15.5Hz,1H),4.02(s,2H),3.43–3.36(m,2H),3.19(t,J＝6.5Hz,2H),2.85–2.74(m,1H),1.03(d,J＝6.2Hz,6H).(脂肪族NH不显示)MS:440[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000142
实施例10.(E)-N-(4-(3-氯-2-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(环丙基氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例4相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2)中用3-氯-2-氟苯胺替换3-氯-4-氟苯胺，在步骤6)中用环丙胺替换异丙胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.44(s,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.62–7.54(m,2H),7.36(td,J＝8.1Hz,1H),6.88(dt,J＝15.4,5.3Hz,1H),6.37(d,J＝15.4Hz,1H),4.01(s,2H),3.41(d,J＝5.4Hz,2H),3.18(t,J＝6.5Hz,2H),2.14(tt,J＝6.7,3.5Hz,1H),0.44–0.36(m,2H),0.30–0.22(m,2H).(脂肪族NH不显示)MS:438[M+H]+。
实施例11.(E)-N-(4-(3-氯-2-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(环丁基氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例4相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2)中用3-氯-2-氟苯胺替换3-氯-4-氟苯胺，在步骤6)中用环丁胺替换异丙胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.44(s,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.67–7.54(m,2H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),6.85(dt,J＝15.5,5.1Hz,1H),6.39(d,J＝15.4Hz,1H),4.01(s,2H),3.28(d,J＝5.3Hz,2H),3.21–3.17(m,3H),2.16–2.05(m,2H),2.03–1.97(m,1H),1.75–1.51(m,3H).(脂肪族NH不显示)MS:452[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000151
实施例12.(E)-N-(4-(3-氯-2-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺以与实施例4相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2)中用3-氯-2-氟苯胺替换3-氯-4-氟苯胺，在步骤6)中用吡咯烷替换异丙胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.44(s,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.62–7.55(m,2H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),6.83(dt,J＝15.4,5.6Hz,1H),6.42(d,J＝15.4Hz,1H),4.01(s,2H),3.35–3.23(m,2H),3.19(t,J＝6.5Hz,2H),2.50(br,4H),1.74–1.71(m,4H).MS:452[M+H]+。
实施例13.(E)-N-(4-(3-氯-2-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺
以与实施例4相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2)中用3-氯-2-氟苯胺替换3-氯-4-氟苯胺，在步骤6)中用哌啶替换异丙胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.44(s,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,1H),7.70–7.52(m,3H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),6.79(dt,J＝15.5,5.9Hz,1H),6.39(d,J＝15.5Hz,1H),4.01(s,2H),3.19(t,J＝6.5Hz,2H),3.11(d,J＝5.9Hz,2H),2.37(s,4H),1.53(q,J＝5.5Hz,4H),1.40(s,2H).MS:466[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000152
实施例14.(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例2相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-氟苯胺替换3-氯-2-氟苯胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.00–7.89(m,2H),7.68–7.57(m,2H),7.36–7.29(m,2H),6.76(dt,J＝15.5,5.9Hz,1H),6.55(d,J＝7.8Hz,1H),6.43(d,J＝15.4Hz,1H),3.07(d,J＝6.0Hz,2H),2.19(s,6H).(酰胺NH不显示)MS:424[M+H]+。
实施例15.(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例1相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺替换3-氯-2-氟苯胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.63–8.59(m,1H),8.37(s,1H),7.99–7.85(m,2H),7.65–7.57(m,3H),7.43–7.34(m,2H),7.30(d,J＝8.9Hz,1H),6.78(dt,J＝15.5,5.8Hz,1H),6.41(d,J＝15.5Hz,1H),5.34(s,2H),3.96(t,J＝6.5Hz,2H),3.15(t,J＝6.5Hz,2H),3.08(d,J＝5.9Hz,2H),2.20(s,6H).MS:515[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000161
实施例16.(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺以与实施例4相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺替换3-氯-4-氟苯胺，在步骤6)中用吡咯烷替换异丙胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65–8.58(m,1H),8.37(s,1H),7.99–7.86(m,2H),7.65–7.57(m,3H),7.43–7.35(m,2H),7.30(d,J＝8.9Hz,1H),6.87–6.76(m,1H),6.42(d,J＝15.4Hz,1H),5.34(s,2H),3.96(t,J＝6.6Hz,2H),3.25(d,J＝5.6Hz,2H),3.15(t,J＝6.5Hz,2H),2.51(br,4H),1.76–1.68(m,4H).(酰胺NH不显示)MS:541[M+H]+。
实施例17.(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0003871762530000162
以与实施例4相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺替换3-氯-4-氟苯胺，在步骤6)中用哌啶替换异丙胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63–8.59(m,1H),8.37(s,1H),7.98–7.86(m,2H),7.65–7.56(m,3H),7.41–7.36(m,2H),7.30(d,J＝8.9Hz,1H),6.78(dt,J＝15.4,5.9Hz,1H),6.38(d,J＝15.5Hz,1H),5.34(s,2H),3.96(t,J＝6.6Hz,2H),3.19–3.06(m,4H),2.36(s,4H),1.56–1.50(m,4H),1.41–1.39(m,2H).(酰胺NH不显示)MS:555[M+H]+。
实施例18.(E)-N-(4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0003871762530000171
步骤1)-步骤4)与实施例2相同；
步骤5)：4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-胺(200mg,0.64mmol)加入NMP(5mL)溶液中，在0℃条件下加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(235mg,1.28mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，搅拌反应半小时，加水淬灭，用碳酸氢钠调pH至9，过滤，干燥后得到黄色固体产物200mg,收率68％；MS:459,461[M+H]+；步骤6)：将(E)-4-溴-N-(4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)丁-2-烯酰胺(30mg,65μmol)置于DMF(2mL)中，加入吡咯烷(14mg,200μmol)和DIEA(25mg,195μmol)，逐渐升至50摄氏度，继续反应2小时，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩后由制备硅胶板纯化，以DCM:MeOH＝10:1为流动相，最终得到目标产物11mg；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.26(s,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝12.0,8.3Hz,2H),6.82(dt,J＝15.4,5.6Hz,1H),6.59(d,J＝7.8Hz,1H),6.44(d,J＝15.5Hz,1H),3.26(d,J＝5.7Hz,2H),2.50(br,4H),1.75-1.70(m,4H).MS:450[M+H]+。
实施例19.(E)-N-(4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺
以实施例18相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤6中用哌啶替换吡咯烷进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.26(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.81-7.75(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.45(t,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝13.0,8.3Hz,2H),6.77(dt,J＝15.4,5.9Hz,1H),6.58(d,J＝7.8Hz,1H),6.46–6.37(m,1H),3.10(d,J＝6.1,Hz,2H),2.37(t,J＝5.2Hz,4H),1.56-1.50(m,4H),1.40(t,J＝5.9Hz,2H).MS:464[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000172
实施例20.(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(异丙基氨基)丁-2-烯酰胺
以实施例18相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-氟苯胺替代3-氯-2-氟苯胺，在步骤6中用异丙胺替换吡咯烷进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.22(s,1H),7.98–7.89(m,2H),7.69–7.57(m,2H),7.37–7.30(m,2H),6.85(dt,J＝15.4,5.3Hz,1H),6.53(d,J＝7.8Hz,1H),6.44(d,J＝15.5Hz,1H),3.40(s,2H),2.83–2.77(m,1H),1.03(d,J＝6.2Hz,6H).(脂肪族NH不显示)MS:438[M+H]+。
实施例21.(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(环丙氨基)丁-2-烯酰胺
以实施例18相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-氟苯胺替代3-氯-2-氟苯胺，在步骤6中用环丙胺替换吡咯烷进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.22(s,1H),7.98–7.89(m,2H),7.68–7.57(m,2H),7.36–7.29(m,2H),6.85(dt,J＝15.4,5.3Hz,1H),6.53(d,J＝7.8Hz,1H),6.39(d,J＝15.4Hz,1H),3.39(d,J＝5.1Hz,2H),2.14(dt,J＝6.6,3.2Hz,1H),0.44–0.34(m,2H),0.28–0.23(m,2H).(脂肪族NH不显示)MS:436[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000181
实施例22.(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺
以实施例18相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-氟苯胺替代2-氟-3-氯苯胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.22(s,1H),7.99–7.87(m,2H),7.68–7.56(m,2H),7.37–7.29(m,2H),6.81(dt,J＝15.4,5.6Hz,1H),6.54(d,J＝7.8Hz,1H),6.45(d,J＝15.4Hz,1H),3.28(d,J＝5.6Hz,2H),2.54(br,4H),1.78–1.70(m,4H).MS:450[M+H]+。
实施例23.(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(异丙基氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例4相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺替换3-氯-4-氟苯胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.37(s,1H),7.97–7.86(m,2H),7.65–7.57(m,3H),7.40-7.36(m,2H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.86(dt,J＝15.4,5.4Hz,1H),6.44(d,J＝15.4Hz,1H),5.34(s,2H),3.97(t,J＝6.5Hz,2H),3.45(d,J＝5.4Hz,2H),3.14(t,J＝6.5Hz,2H),2.87(s,1H),1.06(d,J＝6.2Hz,6H).(脂肪族NH不显示)MS:529[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000182
实施例24.(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(环丙氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例4相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺替换3-氯-4-氟苯胺，在步骤6)中用环丙胺替换异丙胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.65–8.58(m,1H),8.37(s,1H),7.97–7.86(m,2H),7.65–7.57(m,3H),7.43–7.35(m,2H),7.30(d,J＝8.9Hz,1H),6.87(dt,J＝15.4,5.4Hz,1H),6.38(d,J＝15.4Hz,1H),5.34(s,2H),3.96(t,J＝6.5Hz,2H),3.46–3.39(m,2H),3.14(t,J＝6.5Hz,2H),2.20–2.15(m,1H),0.43–0.39(m,2H),0.31–0.27(m,2H).(脂肪族NH不显示)MS:527[M+H]+。
实施例25.(E)-N-(4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(异丙氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例18相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤6中用异丙胺替换吡咯烷进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.26(s,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,6.7Hz,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝11.4,8.3Hz,2H),6.86(dt,J＝15.4,5.3Hz,1H),6.57(d,J＝7.8Hz,1H),6.44(d,J＝15.4Hz,1H),3.45–3.38(m,2H),2.82(p,J＝6.3Hz,1H),1.04(d,J＝6.2Hz,6H).(脂肪族NH不显示)MS:438[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000191
实施例26.(E)-N-(4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(环丁基氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例18相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤6中用环丁胺替换吡咯烷进行反应；；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.26(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,6.7Hz,1H),7.46(t,J＝8.2Hz,1H),7.37(dd,J＝11.2,8.3Hz,2H),6.83(dt,J＝15.4,5.3Hz,1H),6.57(d,J＝7.8Hz,1H),6.42(d,J＝15.4Hz,1H),3.30(d,J＝5.3Hz,2H),3.23(q,J＝7.4Hz,1H),2.15–2.08(m,2H),1.88–1.45(m,4H).(脂肪族NH不显示)MS:450[M+H]+。
实施例27.(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(环丁基氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例18相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-氟苯胺替换3-氯-2-氟苯胺，在步骤6)中用环丁胺替换吡咯烷进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.22(s,1H),7.98–7.89(m,2H),7.68–7.58(m,2H),7.37–7.29(m,2H),6.82(dt,J＝15.3,5.2Hz,1H),6.53(d,J＝7.8Hz,1H),6.42(d,J＝15.4Hz,1H),3.27(d,J＝5.2Hz,2H),3.20(q,J＝7.5Hz,1H),2.14–2.08(m,2H),1.78–1.48(m,4H).(脂肪族NH不显示)MS:450[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000192
实施例28.(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺
以与实施例18相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-氟苯胺替换3-氯-2-氟苯胺，在步骤6)中用哌啶替换吡咯烷进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.22(s,1H),7.98–7.89(m,2H),7.68–7.57(m,2H),7.37–7.29(m,2H),6.76(dt,J＝15.4,5.9Hz,1H),6.53(d,J＝7.8Hz,1H),6.41(d,J＝15.4Hz,1H),3.12(d,J＝5.9Hz,2H),2.39(s,4H),1.56-1.51(m,4H),1.41(br,2H).MS:464[M+H]+。
实施例29.(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(环丁基氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例4相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺替换3-氯-4-氟苯胺，在步骤6)中用环丁胺替换异丙胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.61(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.97–7.86(m,2H),7.65–7.56(m,3H),7.39(d,J＝7.5Hz,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(dt,J＝15.4,5.1Hz,1H),6.39(d,J＝15.3Hz,1H),5.34(s,2H),3.96(t,J＝6.5Hz,2H),3.27(d,J＝5.2Hz,2H),3.22–3.10(m,3H),2.14-2.08(m,2H),1.75–1.50(m,4H).(脂肪族NH不显示)MS:541[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000201
实施例30.(E)-N-(4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(环丙氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例18相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤6)中用环丙胺替换吡咯烷进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.26(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,6.7Hz,1H),7.45(t,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝12.3,8.3Hz,2H),6.86(dt,J＝15.4,5.3Hz,1H),6.57(d,J＝7.8Hz,1H),6.39(d,J＝15.8Hz,1H),3.40(d,J＝5.3Hz,2H),2.14(dt,J＝6.5,3.2Hz,1H),0.39(dt,J＝6.2,3.0Hz,2H),0.30–0.22(m,2H).(脂肪族NH不显示)MS:436[M+H]+。
实施例31.(E)-N-(4-(3-溴苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例2相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-溴苯胺替换3-氯-2-氟苯胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.22(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.70(dt,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.61–7.49(m,2H),7.36–7.30(m,2H),6.81–6.70(m,1H),6.55(d,J＝7.8Hz,1H),6.48–6.39(m,1H),3.08(d,J＝5.9Hz,2H),2.20(s,6H).MS:450,452[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000202
实施例32.(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例2相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺替换3-氯-2-氟苯胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.65–8.58(m,1H),8.20(s,1H),7.97–7.86(m,2H),7.74(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.41–7.38(m,2H),7.33–7.29(m,2H),6.76(dt,J＝15.4,5.9Hz,1H),6.52(d,J＝7.8Hz,1H),6.43(d,J＝15.4Hz,1H),5.38(s,2H),3.11–3.04(m,2H),2.19(s,6H).MS:513[M+H]+。
实施例33.(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(异丙基氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例18相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺替换3-氯-2-氟苯胺，在步骤6)中用异丙胺替换吡咯烷行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.65–8.58(m,1H),8.21(s,1H),7.91(t,J＝7.6Hz,2H),7.74(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.42–7.37(m,2H),7.33–7.29(m,2H),6.84(dt,J＝15.4,5.4Hz,1H),6.54–6.41(m,2H),5.38(s,2H),3.43(d,J＝5.5Hz,2H),2.84(p,J＝6.4Hz,1H),1.05(d,J＝6.2Hz,6H).(脂肪族NH不显示)MS:527[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000211
实施例34.(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(环丙氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例18相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺替换3-氯-2-氟苯胺，在步骤6)中用环丙胺替换吡咯烷行反应；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.62(d,J＝4.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.93-7.89(m,2H),7.74(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.50–7.35(m,3H),7.33-7.28(m,2H),6.85(dt,J＝15.4,5.3Hz,1H),6.50(d,J＝7.8Hz,1H),6.39(d,J＝15.4Hz,1H),5.38(s,2H),3.39(d,J＝5.4Hz,2H),2.13(dt,J＝6.5,3.1Hz,1H),0.42-0.37(m,2H),0.30–0.21(m,2H).(脂肪族NH不显示)MS:525[M+H]+。
实施例35.(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(环丁基氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例18相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺替换3-氯-2-氟苯胺，在步骤6)中用环丁胺替换吡咯烷行反应；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.62(d,J＝4.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.93–7.89(m,2H),7.74(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.44–7.35(m,2H),7.34–7.27(m,2H),6.82(dt,J＝15.4,5.2Hz,1H),6.51(d,J＝7.8Hz,1H),6.41(d,J＝15.3Hz,1H),5.38(s,2H),3.28(d,J＝5.2Hz,2H),3.21(q,J＝7.5Hz,1H),2.17–2.05(m,2H),1.75–1.52(m,4H).(脂肪族NH不显示)MS:539[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000221
实施例36.(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺
以与实施例18相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺替换3-氯-2-氟苯胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.65–8.58(m,1H),8.21(s,1H),7.97–7.86(m,2H),7.74(d,J＝2.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.50–7.35(m,3H),7.32-7.29(m,2H),6.80(dt,J＝15.4,5.6Hz,1H),6.56–6.40(m,2H),5.38(s,2H),3.30–3.23(m,2H),2.51(br,4H),1.77–1.68(m,4H).MS:539[M+H]+。
实施例37.(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺
以与实施例18相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺替换3-氯-2-氟苯胺，在步骤6)中用哌啶替换吡咯烷行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.62(d,J＝5.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.93-7.89(m,2H),7.74(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.50–7.35(m,3H),7.32-7.29(m,2H),6.76(dt,J＝15.4,6.0Hz,1H),6.51(d,J＝7.8Hz,1H),6.42(d,J＝15.4Hz,1H),5.38(s,2H),3.12(d,J＝5.9Hz,2H),2.39(s,4H),1.57-1.51(m,4H),1.44–1.38(m,2H).MS:553[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000222
实施例38.(E)-N-(4-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例1相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺替换3-氯-2-氟苯胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.37(s,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.64–7.57(m,2H),7.49(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.44–7.26(m,4H),7.25–7.15(m,1H),6.78(dt,J＝15.5,5.9Hz,1H),6.41(d,J＝15.5Hz,1H),5.30(s,2H),3.96(t,J＝6.5Hz,2H),3.15(t,J＝6.5Hz,2H),3.08(d,J＝5.9Hz,2H),2.19(s,6H).MS:532[M+H]+。
实施例39.(E)-N-(4-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺
以与实施例2相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺替换3-氯-2-氟苯胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.21(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.55–7.43(m,2H),7.40–7.34(m,3H),7.33-7.29(m,2H),7.21(s,1H),6.76(dt,J＝15.2,5.9Hz,1H),6.52(d,J＝7.8Hz,1H),6.42(d,J＝15.4Hz,1H),5.34(s,2H),3.07(d,J＝5.9Hz,2H),2.19(s,6H).MS:530[M+H]+。
Figure BDA0003871762530000231
实施例40.(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5,6-二氢-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
以与实施例1相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺替换3-氯-2-氟苯胺，在步骤5)中用(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰氯替换(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.65–8.58(m,1H),8.37(s,1H),7.99–7.85(m,2H),7.65–7.56(m,3H),7.38(t,J＝5.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.9Hz,1H),6.68(dd,J＝15.3,7.6Hz,1H),6.41(d,J＝15.3Hz,1H),5.34(s,2H),3.96(t,J＝6.5Hz,2H),3.15(t,J＝6.5Hz,2H),3.10–2.97(m,1H),2.80(d,J＝7.8Hz,1H),2.23(s,4H),2.09–1.95(m,1H),1.75(dd,J＝12.0,9.2Hz,2H),1.59(dd,J＝11.7,9.1Hz,1H).MS:541[M+H]+。
实施例41.(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
Figure BDA0003871762530000232
以与实施例2相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺替换3-氯-2-氟苯胺，在步骤5)中用(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰氯替换(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.97–7.86(m,2H),7.74(s,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),6.65(dd,J＝15.3,7.6Hz,1H),6.51(d,J＝7.8Hz,1H),6.40(d,J＝15.3Hz,1H),5.38(s,2H),3.03(s,1H),2.75(q,J＝8.0Hz,1H),2.21(s,3H),2.18(d,J＝8.2Hz,1H),2.06–1.96(m,1H),1.73(q,J＝8.2Hz,2H),1.58(s,1H).MS:539[M+H]+。
实施例42.(E)-N-(4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0003871762530000241
以与实施例2相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺替换3-氯-2-氟苯胺进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(d,J＝3.8Hz,1H),8.98(d,J＝7.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.25(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝2.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.42–7.28(m,3H),7.09(dd,J＝7.4,2.6Hz,1H),6.91(d,J＝2.7Hz,1H),6.77(dt,J＝15.4,5.9Hz,1H),6.59(d,J＝7.8Hz,1H),6.48(d,J＝15.5Hz,1H),3.10(d,J＝6.0Hz,2H),2.24-2.21(m,9H).ESI-MS:519[M+H]+；
实施例43.(R,E)-N-(4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-4H-吡啶并[2,3,4-de]喹唑啉-7-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
Figure BDA0003871762530000242
以与实施例2相同的方法进行合成，不同之处在于，在步骤2中用4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺替换3-氯-2-氟苯胺，在步骤5)中用(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰氯替换(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯进行反应；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.99(d,J＝7.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.25(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝2.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.43–7.29(m,3H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝2.6Hz,1H),6.67(dd,J＝15.3,7.6Hz,1H),6.58(d,J＝7.8Hz,1H),6.44(d,J＝15.3Hz,1H),3.14–2.98(m,1H),2.81(d,J＝8.4Hz,1H),2.26–2.23(m,7H),2.10–1.96(m,1H),1.78–1.75(m,2H),1.67–1.53(m,1H).ESI-MS:545[M+H]+。
实验例1.小分子化合物抑制EGFRWT及HER2激酶活性的测试
试剂和耗材：ULightTM-labeled Ploy GT Peptide(Perkin Elmer，目录号TRF-0100-M)；ULightTM-labeled JAK-1(Try1023)Peptide(Perkin Elmer，目录号TRF-0121-M)；Eu-W1024-labeled Anti-Phosphotyrosine Antibody(PT66)(Perkin Elmer，目录号AD0068)；10×Detection Buffer(Perkin Elmer，目录号CR97-100)；HER2激酶(CarnaBiosciences，目录号08-016)；EGFR激酶(Carna Biosciences，目录号08-115)；HEPES(GIBCO，目录号15630-080)；EGTA(Sigma，目录号03777-10G)；EDTA(Sigma，目录号EDS-100G)；MgCl2(Sigma，目录号63069-100ML)；DTT(Sigma，目录号43816-10ML)；Tween-20(Sigma，目录号P7949-100ML)；DMSO(Life Science，目录号0231-500ML)；384孔板(PerkinElmer，目录号607290)；多功能读板机(Perkin Elmer，目录号Envision)
化合物溶液配制：受试化合物溶于DMSO配成10mM母液。使用前将化合物在DMSO中稀释至0.25mM(100倍于终浓度的稀释液)，并做3倍浓度梯度稀释，共11个梯度。当加入化合物时用缓冲液稀释成4倍终浓度的稀释液。
HER2激酶检测：配制缓冲液，使用缓冲液配制40nM 4X HER2激酶溶液、40μM 4XATP溶液、400nM 4×ULightTM-labeled Ploy GT Peptide底物溶液。配制完成后，将酶与预先稀释配制的不同浓度化合物混合，室温放置5分钟，每个浓度设置复孔。加入对应底物以及ATP，室温反应120分钟(其中设置阴、阳对照)。反应完毕后加入PT66检测抗体，室温孵育60分钟后用Envision检测。
EGFRWT激酶检测：配制缓冲液，使用缓冲液配制3.48nM 4X EGFR激酶溶液、600μM4X ATP溶液、400nM 4×ULightTM-labeled JAK-1(Try1023)Peptide底物溶液。配制完成后，将酶与预先稀释配制的不同浓度化合物混合，室温放置5分钟，每个浓度设置复孔。加入对应底物以及ATP，室温反应120分钟(其中设置阴、阳对照)。反应完毕加入PT66检测抗体，室温孵育60分钟后用Envision检测。
数据计算：用Excel表格计算孔读值和抑制率，孔读值＝10000*(孔EU665值)/(孔EU615值)，抑制率＝[(阳性对照孔读值-实验孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)]*100％。将化合物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism处理计算IC50值。
表1列出了本申请化合物对EGFRWT及HER2酪氨酸激酶抑制活性的测定结果，其中A表示IC50小于或等于10nM，B表示IC50大于10nM但小于或等于100nM，C表示IC50大于100nM且小于等于1000nM。
表1.本发明化合物对EGFR和HER2激酶抑制活性测定结果
Figure BDA0003871762530000251
Figure BDA0003871762530000261
由以上表1的结果可见，本申请的化合物对于HER2和EGFR两种激酶，表现出非常优异的抑制活性，可以用于EGFR和HER2激酶介导的肿瘤及其他疾病的治疗。
实验例2.小分子化合物抑制细胞增殖的测试
本申请采用CTG方法检测了本发明化合物对体外培养的HCC-827、NCI-N87、Ba/F3-EGFR-VIII和Ba/F3 ERBB2 A775_G776insYVMA和Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD细胞系的体外抗增殖活性。
试剂和耗材：RPMI1640(ThermoFisher，目录号C11875500BT)；DMEM(ThermoFisher，C11995500BT)胎牛血清(Hyclone，目录号SV30087.03)；0.25％胰蛋白酶-EDTA(ThermoFisher，目录号25200-072)；青霉素-链霉素(Hyclone，目录号SV30010)；DMSO(Amresco，目录号0231-500ML)；CTG测试试剂盒(Promega，目录号G924C)；96孔板(Corning，目录号3603)；多功能读板机(Perkin Elmer，目录号Envision)
细胞系：HCC-827(来自ATCC)，NCI-N87(来自ATCC)，Ba/F3-EGFR-VIII、Ba/F3ERBB2A775_G776insYVMA和Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD(均来自康源博创生物科技(北京)有限公司)；以上细胞(除HCC-827)在培养过程中，均用含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI1640培养基培养，HCC-827用10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM培养基培养。
具体实验方法：
1.用DMSO溶解-受试化合物形成储藏液并进行梯度稀释，然后再用相应培养基稀释得到5倍工作浓度溶液。
2.将处于对数生长期的细胞用培养液稀释调整至特定细胞密度，添加80μL细胞悬液至96孔板中，使得HCC-827、NCI-N87、Ba/F3-EGFR-VIII、Ba/F3 ERBB2 A775_G776insYVMA和Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD的细胞铺板密度均为3000细胞/孔。其中Ba/F3-EGFR-VIII、Ba/F3 ERBB2A775_G776insYVMA和Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD细胞直接进入下一步加化合物处理，而HCC-827和NCI-N87需置于37℃、5％二氧化碳气体培养箱中培养过夜贴壁后再加化合物物处理。
3.在已接种细胞的96孔板中每孔加入20μL化合物溶液。被测化合物最高浓度为10μM，共9个浓度，4倍梯度稀释，双复孔。同时设置不加化合物的对照组。
4.细胞继续培养72小时后，用CTG检测试剂盒检测细胞活力。用多功能读板机(Perkin Elmer)读取信号值，用GraphPad Prism软件制作量效曲线并计算IC50。
表2列出了本发明中代表性化合物对HCC-827、NCI-N87、Ba/F3-EGFR-VIII、Ba/F3ERBB2A775_G776insYVMA和Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD细胞的抗增殖活性测定结果。其中A表示IC50小于或等于10nM，B表示IC50大于10nM但小于或等于100nM，C表示IC50大于100nM且小于等于1000nM，NT表示无相关结果。
表2.本发明代表性化合物对HCC-827、NCI-N87、Ba/F3-EGFR-VIII、Ba/F3ERBB2A775_G776insYVMA和Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD细胞的抗增殖活性测定结果
Figure BDA0003871762530000271
Figure BDA0003871762530000281
表2结果显示，本申请的化合物对于以上所测试的各种细胞系也表现出优异的抗肿瘤增殖活性。
实验例3.小分子化合物小鼠荷瘤药效试验
本试验通过对Ba/F3 ERBB2 A775_G776insYVMA-裸鼠荷瘤模型口服给予本申请部分化合物，研究本申请化合物对肿瘤生长的影响。同时，以吡咯替尼作为对照，进行了比较。
表3实验仪器:
Figure BDA0003871762530000282
表4实验动物和细胞:
Figure BDA0003871762530000283
试剂：RPMI1640(ThermoFisher，目录号C11875500BT)；胎牛血清(Hyclone，目录号SV30087.03)；0.25％胰蛋白酶-EDTA(ThermoFisher，目录号25200072)；青霉素-链霉素(Hyclone，目录号SV30010)；DSMO(Life Science，目录号0231-500ML)；Solutol(Sigma，70142-34-6-1kg)
受试化合物配制：称取适当重量的待测化合物，完全溶解于适当体积的溶媒(DMSO)涡旋或超声处理，再加入适量的Solutol混匀，最后加入灭菌饮用水搅拌、涡旋混匀，得到均一溶液或混悬液。
方法：所有试验均经过动物福利委员会授权同意，取对数生长期的Ba/F3 ERBB2A775_G776insYVMA接种免疫缺陷裸小鼠(BALB/c nude，雌性，6-7周龄，体重18±2g)右侧背部皮下，细胞接种量为4×106/只，待肿瘤生长至150-200mm3后将动物随机分为给药组和对照组。对于给药组，给予各受试的化合物溶液，对照组给予不含受试物的溶媒溶液，均每天给药一次，共2周左右。各受试物剂量均设为30mg/kg(以有效化合物浓度计)，受试化合物均现用现配。实验过程中，每周2次测量荷瘤直径，同时称量小鼠体重。肿瘤体积(tumorvolume,TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分组给药时测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV：给药组RTV；CRTV：对照组RTV。T和C分别表示给药组和对照组的某一时间点的平均瘤体积。
实验结果示于下表5及图1-2中。如图表内容所示，Pyrotinib在30mg/kg剂量时具有一定的抑瘤作用，在给药第14天的T/C值为38.3％。本申请实施例40的化合物在30mg/kg剂量时具有显著的抑瘤作用，其在给药第11天的T/C值为22.2％。结合前面对于Ba/F3 HER2A775-G776sYAMA细胞增殖活性测试的结果可知，本申请的化合物不仅在体外对HER2的20外显子插入突变(HER2A775_G776insYVMA)具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性，同时在Ba/F3ERBB2 A775_G776insYVMA裸鼠荷瘤模型中也显示出显著优于Pyrotinib的抗肿瘤活性，而且，测试的化合物(实施例40)还实现了肿瘤的缩小，而同等剂量(30mg/kg)下，Pyrotinib组的肿瘤仍明显保持增长。
表5.本申请实施例化合物在Ba/F3 ERBB2 A775_G776insYVMA裸鼠荷瘤模型中T/C(％)
Figure BDA0003871762530000291
*QD表示每日给药一次
综合所有测试结果，可以发现，本申请的化合物对于HER2和EGFR激酶，以及Ba/F3HER2A775_G776insYVMA、Ba/F3-EGFR-VIII和Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD细胞的增殖均表现良好至优异的抑制活性，尤其是对于Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMA细胞模型，本申请化合物在体外荷瘤模型试验中，甚至表现出显著优于Pyrotinib的效果，可以应用于HER2、EGFR激酶或其20外显子突变或者其他突变介导的相关疾病的治疗中。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原则的前提下，本发明的实施方式还可以作出若干改进和修饰，这些改进和修饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (13)

1.一种式(I)所示化合物、立体异构体及其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003871762520000011
式(I)中，n为0、1或者2；
R1为氢、羟基、4-7元杂脂环基或-NRaRb，
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、或被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
所述的4-7元杂脂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂脂环基，所述杂脂环基未被取代或被C1-C3烷基、C1-C4酰基、羟基、氰基、氨基酰基、单或双C1-C3烷基取代的氨基酰基、C1-C3烷基砜基、C1-C3烷基亚砜基、氧代(＝O)中的一种或两种取代；
R2、R3、R4各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C3烷基、-O-(CH2)m-R5，
R5为被1至3个选自卤素、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C2-C3炔基、C2-C3烯基中的取代基所取代或非取代的芳基或者杂芳基，m为0-3的整数，
所述芳基为含有6至12个碳环原子且具有至少一个芳香环的单环或双环基团，杂芳基为含有1-3个选自N、O、S中的杂原子作为环原子且含有5至10个环原子的单环或双环基团。
2.根据权利要求1所述的化合物、立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有如下式(II)或式(III)的结构：
Figure FDA0003871762520000012
3.根据权利要求1或2所述的化合物、立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，
n为0或者1，
R1为4-7元杂脂环基或-NRaRb，
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被羟基取代的C1-C3烷基、被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
所述4-7元杂脂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基，且上述基团未被取代或被甲基、乙基、丙基、异丙基、醛基、乙酰基、丙酰基、羟基、氰基、氨基酰基、甲基砜基、乙基砜基、丙基砜基、异丙基砜基、甲基亚砜基、乙基亚砜基、丙基亚砜基、异丙基亚砜基、氧代(＝O)中的一种或两种取代。
4.根据权利要求3所述的化合物、立体异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为1-甲基吡咯烷-2-基、1-乙基吡咯烷-2-基、1-丙基吡咯烷-2-基、1-异丙基吡咯烷-2-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-乙基哌嗪-4-基、吗啉基、四氢呋喃2-基、四氢呋喃3-基、四氢吡喃2-基、四氢吡喃3-基、四氢吡喃4-基、硫代吗啉基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、甲基异丙基氨基、N-甲基-N-环丙基氨基、N-甲基-N-环丁基氨基或者乙基丙基氨基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物、立体异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，
R2、R3、R4各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、-O-(CH2)m-R5，
R5为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或者被1至3个选自氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、环丙基、乙炔基、乙烯基中的取代基所取代或非取代的芳基或者杂芳基，m为0-3的整数，
所述芳基为苯基，所述杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物、立体异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，
R2、R3、R4各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、-O-(CH2)m-R5，
R5为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或者被1至3个选自氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、环丙基、乙炔基、乙烯基中的取代基所取代或非取代的杂芳基，m为0-3的整数，
所述杂芳基为
Figure FDA0003871762520000021
更优选地，R2、R3各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基，
R4为
Figure FDA0003871762520000022
7.根据权利要求5所述的化合物、立体异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，
R2、R3、R4各自独立地为氢、氟、氯、溴、-O-(CH2)m-R5，
R5为被1至3个选自氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基中的取代基所取代或非取代的芳基或者杂芳基，m为0-3的整数，
所述芳基为苯基，所述杂芳基为吡啶基，
更优选地，R2、R3各自独立地为氢、氟、氯、溴，
R4为氢、氟、氯、溴、-O-(CH2)m-R5，
R5为被1至3个选自氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基中的取代基所取代或非取代的芳基或者杂芳基，m为0-3的整数，
所述芳基为苯基，所述杂芳基为吡啶基。
8.根据权利要求7所述的化合物、立体异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，
R2、R3、R4各自独立地为氢、氟、氯、溴、苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2-吡啶氧基、3-吡啶氧基、4-吡啶氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、3-氟苄基氧基、2-氟苄基氧基、4-氟苄基氧基、3-氯苄基氧基、2-氯苄基氧基、4-氯苄基氧基；
更优选地，R2、R3各自独立地为氢、氟、氯、溴，R4为氢、氟、氯、溴、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、3-氟苄基氧基、2-氟苄基氧基、4-氟苄基氧基、3-氯苄基氧基、2-氯苄基氧基、4-氯苄基氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure FDA0003871762520000031
Figure FDA0003871762520000041
10.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure FDA0003871762520000051
11.一种药物组合物，包括权利要求1至10中任一项所述的化合物、立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
12.权利要求11所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含一种或多种其他治疗剂。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、或前药在制备治疗与酪氨酸激酶EGFR、HER2相关的癌症及自身免疫疾病的药物中的应用，其中所述癌症及自身免疫疾病包括：眼底疾病、干眼症、银屑病、白癜风、皮炎、斑秃、类风湿性关节炎、结肠炎、多重硬化、系统性红斑狼疮、克罗恩病、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。
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