TW202033527A - 芳環連二噁烷並喹唑啉或喹啉類化合物、組合物及其應用 - Google Patents

芳環連二噁烷並喹唑啉或喹啉類化合物、組合物及其應用 Download PDF

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Abstract

本發明涉及作為TRK、c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2等激酶的抑制劑的一類新化合物、組合物及其應用。具體地，本發明提供了一類具有強力抑制TRK、c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2等激酶的活性的化合物（如式（1）所示）或其異構體、溶劑化物、水合物、在藥學上可接受的鹽、前藥，及包含所述化合物的藥物組合物。本發明還公開了本發明化合物或藥物組合物在製備藥物中的應用，該藥物用於治療自身免疫疾病或癌症。

Description

芳環連二噁烷並喹唑啉或喹啉類化合物、組合物及其應用
本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一類芳環連二噁烷並喹唑啉或喹啉類化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，及其藥物組合物和它們在製備治療與酪氨酸激酶TRK、c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2相關疾病的藥物中的應用。
受體酪氨酸激酶(RTKs)橫跨細胞膜，影響生物化學信號的跨細胞膜傳輸，其由含有配體結合位元點的細胞外結構域、單次跨膜區、含有酪氨酸蛋白激酶活性的細胞內結構域三部分組成。配體與受體的結合會刺激受體相關的酪氨酸激酶活性，該活性導致受體和其他細胞內分子上的酪氨酸殘基的磷酸化，進而引發導致各種細胞反應的級聯信號。酪氨酸受體的過度表達啟動了下游信號轉導通路，最終導致細胞的異常轉化和增殖，促進腫瘤的發生、發展。
肝細胞生長因數受體（hepatocyte growth factor receptor，c-MET）是酪氨酸激酶受體的一種，其異常活化在多種惡性腫瘤包括肺癌的發生和發展中起著重要的作用。肝細胞生長因數(HGF)為c-MET的特異性配體，c-MET與HGF結合後通過HGF/c-MET信號通路發揮生物學作用。HGF/c-MET信號通路能誘導細胞增殖、分散、遷移、器官形態形成、血管發生等一系列生物效應。c-MET的異常活化可表現為受體過表達、基因突變、擴增、異位、重排等。這些變化可導致下游信號通路失調，如絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）、胞外信號激酶（ERK）、磷脂醯肌醇-3-羥基激酶、視網膜母細胞瘤抑制蛋白（Rb）通路等，介導腫瘤發生、侵襲和轉移、血管新生、上皮間質轉化等過程。c-MET 在細胞的增殖、代謝以及腫瘤的產生、轉移、血管生成中扮演著重要角色，已成為抗腫瘤治療的重要靶點。以c-MET為靶點的靶向治療已在包括肺癌在內的多種惡性腫瘤的治療中顯現出其重要意義。
MER是RTK激酶的TAM亞家族的3個成員之一，另外兩個成員分別為Tyro-3和Axl。TAM家族的每個成員都含有胞外結構域、跨膜結構域和保守的胞內激酶結構域。在多種癌症中都有發現TAM受體的過度表達或者異常表達，其中Axl和MER在各類白血病和多數的實體瘤中都存在著過度表達，對癌症細胞的耐藥性和轉移均具有一定的作用。
研究發現，MER 的表達與疾病進程相關。已經發現MER在轉移性黑色素瘤中存在高表達(Jennifer 等,“MERTK receptor tyrosine kinase is a therapeutic target inmelanoma”J.Clin.Invest.,2013,123(5),2257-2267)。根據Wang 等的報導，MER的活化可以促使多形性膠質母細胞瘤侵入和存活(“Mer receptor tyrosine kinase promotes invasionand survival in glioblastoma multiforme”oncogene,2013,32,872-882)。同時，Graham 等的研究還表明MER在急性淋巴細胞白血病(ALL) 中起作用，在至少50％的小兒T- 細胞急性淋巴細胞白血病樣本和前B 急性淋巴細胞白血病中，存在MER的異位表達(“Ectopicexpression of the proto-oncogene Mer in pediatric T-cell acute lymphoblasticleukemia”, Clin.Cancer Res.,2006,12(9),2662-2669)。因此，MER受體酪氨酸激酶被認為是各種實體瘤或惡性血液病的治療靶點，其抑制劑的開發有望用於多種實體瘤的治療。
在使用抗腫瘤藥物的治療過程中，多個信號通路的相互作用會影響抗腫瘤藥物的作用效果，如HFG/c-MET 信號通路與其他通路的相互作用影響了抗腫瘤藥物的治療效果，產生藥物耐藥性。因此，多激酶靶點聯合用藥成為新的抗腫瘤治療手段，而Crizotinib 和 Cabozantinib 的成功上市說明了多激酶靶點抑制劑的開發具有良好的潛力和應用價值。
類似于Cabozantinib這樣作用於多靶標的抑制劑有許多優點，對於此種類型抑制劑的研究也十分火熱。目前上市的藥物很少，獲得的管道有限，並且已上市的藥物在使用中會出現耐藥性和副作用等問題。因此，相比已經上市的單靶點抑制劑而言，多靶標的小分子抑制劑會有更好的治療效果和應用前景。
鑒於上述討論的內容，本發明旨在提供一種芳環連二噁烷並喹唑啉或喹啉類化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，及其藥物組合物，並涉及它們在製備治療與酪氨酸激酶TRK、c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2相關的疾病的藥物中的應用。
本發明的一個方面提供了一種結構式（I）的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥：
Figure 02_image001
其中， Q為N或者CH； G為O、S或者NH； Z為H或者-OR1； R1 為-H，或由1至3個選自C1 -C6 的烷氧基、C1 -C6 的烷硫基、C1 -C3 醯基、羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、-CONH2、氧代（=O）或-NRa Rb 中的取代基所取代或者非取代的C3 -C8 的環烷基，或由1至3個選自C1 -C6 的烷氧基、C1 -C6 的烷硫基、C1 -C3 醯基、羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、-CONH2 、C3 -C7 的環烷基或-NRa Rb 的取代基所取代或者非取代的C1 -C10 烷基，或-(CH2 )n -R8 ，所述R8 為取代或者非取代的4-8元雜脂環基，所述4-8元雜脂環基為含有1-2個選自N、O、S中的原子作為環原子的4-8元雜脂環基，且所述取代的4-8元雜脂環基被1至3個選自鹵素、C1-C3的烷基、C1 -C3 的烷氧基、C1 -C3 的烷硫基、羥基、-NRa Rb 、C1 -C3 醯基、三氟甲基、氰基、氧代中的取代基所取代，n為0至10的整數， Ra 和Rb 各自獨立地為 -H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C3 烷氧基取代的C1 -C6 烷基、C1 -C3 烷硫基取代的C1 -C6 烷基或者單或雙C1 -C3 烷基取代或非取代氨基取代的C1 -C6 烷基； R3 、R4 各自獨立地為 -H、-CF3 、鹵素、C1 -C3 的烷基、C1 -C3 的烷氧基； R2 為
Figure 02_image003
， 其中，L為芳基、含有1-3個選自N、O、S中的雜原子的5至6元不飽和雜環基或者雜芳基、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
， R5為 -H，C1 -C6 烷基，C1 -C3 烷氧基，或由1至3個選自C3 -C6 環烷基、羥基、C1 -C3 烷氧基、鹵素、羧基、叔丁氧羰基、烯基、嗎啉基、呱嗪基、4-甲基呱嗪基、吡咯基、呱啶基、4,4-二甲基呱啶基、4-甲基-4-羥基-呱啶基、4-甲基-4-氨基呱啶基中的取代基取代的C1 -C3 烷基， R6 為-(CH2 )t -R7 ，其中，t為0-3的整數，R7 為未取代或者三氟甲基、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基中的一種或多種取代的芳基或雜芳基，未取代或者三氟甲基、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基中的一種或多種取代的C3 -C6 環烷基。
優選地，R1 為 -H，或非取代的C3 -C8 的環烷基，或由1至3個選自C1 -C6 的烷氧基、C1 -C6 的烷硫基、C1 -C3 醯基、羥基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2 、C3 -C6 的環烷基或-NRa Rb 的取代基所取代或者非取代的C1 -C8 烷基， 或-(CH2 )n -R8 ，所述R8 為取代或者非取代的4-8元雜脂環基，所述4-8元雜脂環基為含有1-2個選自N、O、S中的原子作為環原子的4-8元雜脂環基，且所述取代的4-8元雜脂環基被1至3個選自 -F、C1 -C3 的烷基、C1 -C3 的烷氧基、羥基、-NRa Rb 、C1 -C3 醯基、三氟甲基、氰基、氧代中的取代基所取代，n為0至8的整數， Ra 和Rb 各自獨立地為 -H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、或者C1 -C3 烷氧基取代的C1 -C6 烷基。
更優選地，R1 為 -H，非取代的C3 -C6 的環烷基，由1至3個選自C1 -C3 的烷氧基、C1 -C3 的烷硫基、C1 -C3 醯基、羥基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2 、C3 -C5 的環烷基或- NRa Rb 的取代基所取代或者非取代的C1 -C6 烷基， 或-(CH2 )n -R8 ，所述R8 為取代或者非取代的4-6元雜脂環基，所述4-6元雜脂環基為含有1-2個選自N、O、S中的原子作為環原子的4-6元雜脂環基，且所述取代的4-6元雜脂環基被1至3個選自 -F、C1 -C3 的烷基、C1 -C3 的烷氧基、羥基、-NRa Rb 、C1 -C3 醯基、三氟甲基、氰基、氧代中的取代基所取代，n為0至6的整數， Ra 和Rb 各自獨立地為-H、C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基、或者C1 -C3 烷氧基取代的C1 -C3 烷基。
更進一步地，R1可以為-H，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，或者由1至3個選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲醯基、乙醯基、羥基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2、環丙基、環丁基、環戊基、-NRa Rb 的取代基所取代或者非取代的C1 -C6 烷基，或-(CH2 )n -R8 ，所述R8 為取代或者非取代的4-6元雜脂環基，所述4-6元雜脂環基為含有1-2個選自N、O、S中的原子作為環原子的4-6元雜脂環基，且所述取代的4-6元雜脂環基被1至3個選自 -F、甲基、乙基、羥基、氨基、乙醯基、甲醯基、三氟甲基、氰基、氧代中的取代基所取代，n為0至6的整數， 所述4-6元雜脂環基選自4-6元氧雜環烷基，或4-6元氮雜環烷基，或4-6元硫雜環烷基，或以下基團：
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
， Ra 和Rb 各自獨立地為-H、甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、環丙基、或者環丁基。
最優選地，R1 為C1 -C4 的烷基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫吡喃-3-基、羥乙基、羥丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、環丙基甲基
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、-(CH2 )n-NRa Rb ，Ra 和Rb 各自獨立地為H、甲基、乙基、羥基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、環丙基、環丁基，n為1-6的整數。
R3 、R4 各自獨立地為 -H、-CF3 、鹵素、C1 -C3 的烷基、C1 -C3 的烷氧基； 優選地，R3 、R4 各自獨立地為 -H、-CF3 、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基； 優選地，上述R2 中，L為苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
。
更優選地，R2 為
Figure 02_image038
，
Figure 02_image040
或
Figure 02_image042
， 其中，R10 、R14 各自獨立地為H、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基， R9 、R11 各自獨立地為未取代或者三氟甲基、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基中的一種或多種取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，或者未取代或者三氟甲基、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基中的一種或多種取代的C3 -C6 環烷基， R12 為H，C1 -C6 烷基，由1至3個選自C3 -C6 環烷基、羥基、C1 -C3 烷氧基、鹵素、羧基、叔丁氧羰基、烯基、嗎啉基中的取代基取代的C1 -C3 烷基， R13 為未取代或者三氟甲基、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基中的一種或多種取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。
最優選地，R10 、R14 各自獨立地為H、甲氧基、乙氧基， R9 、R11 各自獨立地為C3 -C6 環烷基，或者選自甲基、乙基、-F、-Cl中的至少一種取代基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基， R12 為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、環丙基甲基、羥乙基、羥丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基，氟乙基、嗎啉代丙基、乙酸基、叔丁氧羰基甲基、烯丙基， R13 為選自-F、-Cl中的至少一種取代基取代的甲基苯基、吡啶基或嘧啶基。
根據本申請的一些實施方案，式（I）中，Q為CH； G為O； Z為-OR1 ； R1 為由1至3個選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲醯基、乙醯基、羥基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2 、環丙基、環丁基、環戊基、-NRa Rb 的取代基所取代或者非取代的C1 -C6 烷基，或-(CH2 )n-R8 ，所述R8 為取代或者非取代的4-6元雜脂環基，所述4-6元雜脂環基為含有1-2個選自N、O、S中的原子作為環原子的4-6元雜脂環基，且所述取代的4-6元雜脂環基被1至3個選自 -F、甲基、乙基、羥基、氨基、乙醯基、甲醯基、三氟甲基、氰基、氧代中的取代基所取代，n為0至6， 所述4-6元雜脂環基選自4-6元氧雜環烷基，或4-6元氮雜環烷基，或4-6元硫雜環烷基，或以下基團：
Figure 02_image044
，
Figure 02_image045
，
Figure 02_image046
， Ra 和Rb 各自獨立地為-H、甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、環丙基、或者環丁基； R3 、R4 各自獨立地為 -H、-F、-Cl、甲基、乙基； R2 為
Figure 02_image047
， R11 為未取代或者三氟甲基、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基中的一種或多種取代的苯基， R12 為H，甲基、乙基、丙基、異丙基。
本申請還提供了一種製備所述式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽、異構體、水合物、溶劑化物、或前藥的方法，其特徵在於，包括以下步驟，由式（III）所示化合物與式（II）所示化合物反應製備得到式（I）化合物，其中Q、G、Z、R1 、R2 、R3 和R4 如前文所定義，X為羥基、鹵素，
Figure 02_image049
。
優選地，X為羥基或Cl。更優選地，X為Cl。
根據本申請的一些實施方案，所述化合物的藥學上可接受的鹽為選自所述化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、羥基乙酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、安息香酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、2-萘磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己胺基磺酸鹽、水楊酸鹽、己糖酸鹽、三氟乙酸鹽、鋁鹽、鈣鹽、氯普魯卡因鹽、膽鹼鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽中的一種或多種。
本發明的另一方面涉及所述式（I）的芳環連二噁烷並喹唑啉或喹啉類化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥在製備治療與酪氨酸激酶TRK、c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2相關的疾病的藥物中的應用，其中，所述與酪氨酸激酶TRK、c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2相關的疾病包括眼底疾病、乾眼症、銀屑病、白癜風、皮炎、斑禿、類風濕性關節炎、結腸炎、多重硬化、系統性紅斑狼瘡、克羅恩病、動脈粥樣化、肺纖維化、肝纖維化、骨髓纖維化、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、子宮內膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃腸間質瘤、甲狀腺癌、慢性粒細胞白血病、急性髓細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、腦瘤、B 細胞和 T 細胞淋巴瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、膽道癌肉瘤、膽管癌。
本發明的又一方面提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括本申請的式（I）所示的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
根據本申請的一些實施方案，該藥物組合物還可以包括一種或多種其他治療劑。
本發明還涉及一種治療酪氨酸激酶TRK、c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2介導的疾病或病症的方法，其包括對有需要的患者(人或其他哺乳動物，尤其是人) 給藥治療有效量的式(I)化合物或其鹽，所述酪氨酸激酶TRK、c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2介導的疾病或病症包括前述提及的那些。
除非另有說明，在本申請(包括說明書和申請專利範圍書)中使用的以下術語具有下面給出的定義。在本申請中，除非另外說明，使用“或”或“和”意味著“和/或”。此外，術語“包括”以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。本文使用的章節標題僅僅是為了組織的目的，而不應解釋為對所述的主題的限制。
“烷基”是指脂肪族烴基。烷基是飽和或不飽和的。烷基部分，不管是飽和的還是不飽和的，可以是支鏈的或直鏈的。“烷基”可以具有1-10個碳原子，優選具有1-6個碳原子。在一個方面，烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但絕不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、乙烯基、乙炔、丁-2-烯基、丁-3-烯基等。
術語“環烷基”是指單環或多環脂肪族非芳香族基團，其中構成環的每個原子(即骨架原子)是碳原子。環烷基可以是飽和或部分不飽和的。環烷基可以與芳環稠合，並且連接點處於不是芳環碳原子的碳上。環烷基包括具有3-10個環原子的基團。在一些實施方案中，環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基和環辛基。環烷基可以是取代或未取代的。取決於結構，環烷基可以是單價基團或雙價基團(即亞環烷基，例如但不限於環丙-1,1-二基、環丁-1,1-二基、環戊-1,1-二基、環己-1,1-二基、環己-1,4-二基、環庚-1,1-二基等)。在一個方面，環烷基是C3 -C6 環烷基。
“烷氧基烷基”是指(烷基)O(烷基)-基團，“烷硫基烷基”是指(烷基)S(烷基)-基團，其中烷基如本文所定義。優選地，所述烷氧基烷基為C1 -C3 烷氧基烷基，更優選為C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基，更優選為C1 -C3 烷氧基乙基或者C1 -C3 烷氧基丙基。優選地，所述烷硫基烷基為C1 -C3 烷硫基烷基，更優選為C1 -C3 烷硫基C1 -C3 烷基，更優選為C1 -C3 烷硫基乙基或者C1 -C3 烷硫基丙基。
術語“5-6元雜環基”中“雜環基”是指環中含有一個或多個雜原子的芳香雜環(也稱作雜芳基)和雜環烷基環(也稱作雜脂環基團)，其中環中的各個雜原子選自O、S和N，其中各個雜環基團在其環體系中含有5-6個原子。而且該5-6元雜環基可以為未取代或被1-2個選自羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 醯基的取代基所取代的含有1-2個選自N、O、S的雜原子的雜環基。
本申請中術語“異構體”為具有相同分子式的不同化合物，可以包括立體異構、互變異構等各種異構形式。“立體異構體”是僅原子在空間的排列方式不同的異構體。本文描述的某些化合物含有一個或多個不對稱中心，且因此可以產生對映體、非對映體和其他依據絕對立體化學可以被定義為(R)-或(S)-的立體異構形式。本發明的化學實體、藥物組合物和方法旨在包括所有這些可能的異構體，包括外消旋混合物、光學純形式和中間的混合物。旋光(R)-和(S)-異構體可以使用手性合成子或手性試劑來製備，或使用常規技術來拆分。化合物的光學活性可以通過任何合適的方法進行分析，包括但不限於手性色譜法和旋光測定法，且可確定一種立體異構體超越其他異構體的優勢程度。
“互變異構體”是可通過互變異構化互相轉換的結構上不同的異構體。“互變異構化”是異構化的一種形式，且包括質子移變或質子轉移互變異構化，可認為它是酸鹼化學的子集。“質子移變互變異構化”或“質子轉移互變異構化”涉及伴有鍵級變換的質子遷移，往往是單鍵與相鄰的雙鍵的互換。當可能發生互變異構化時(例如，在溶液中)，可達到互變異構體的化學平衡。互變異構化的一個實例為酮-烯醇互變異構化。
本申請中，結構式（I）的化合物、異構體、結晶或前藥及其可藥用鹽可以存在溶劑化形式和非溶劑化形式。例如溶劑化形式可以是水溶形式。本發明包括所有這些溶劑化的和未溶劑化的形式。
作為活性成分的本發明的化合物，以及製備該化合物的方法，都是本發明的內容。而且，一些化合物的晶型形式可以作為多晶體存在，這種形式也可以被包括在目前的發明裡。另外，一些化合物可以和水(即水合物)或普通的有機溶劑一起形成溶劑化物，這種溶劑化物也被包括在此項發明的範疇內。
本發明的化合物可以以游離的形式用於治療，或者在適當情況下以藥學上可接受的鹽或其它衍生物的形式用於治療。如本文所用，術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的有機鹽及無機鹽，此鹽適用於人類和低等動物，無過度毒性、刺激性、過敏反應等，具有合理的利益/風險比。胺，羧酸，膦酸鹽，和其它類型的化合物的藥學上可接受的鹽在所屬領域中是眾所周知的。該鹽可以由本發明的化合物與合適的游離堿或酸反應而成。包括但不限於，與無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸或與有機酸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、丙二酸形成的鹽，或通過使用本領域熟知的方法，例如離子交換法，來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2 - 羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、過3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。代表性的堿或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受的鹽包括適當的無毒的銨、季銨，和使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根，低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成的胺基陽離子。
另外，本文所用術語“前藥”是指一個化合物在體內可以轉化為本發明所述的化合物。此轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體化合物的影響。
本發明的藥物組合物包含本文所述化合物或其藥學上可接受的鹽、激酶抑制劑(小分子，多肽，抗體等)、免疫抑制劑、抗癌藥、抗病毒劑、抗炎劑、抗真菌劑、抗生素或抗血管過度增生化合物的另外的活性劑；以及任何藥學上可接受的載體、佐劑或賦形劑。
本發明的化合物可以作為單獨使用，也可以與一種或多種其它本發明的化合物或與一種或多種其它藥劑聯合使用。當聯合給藥時，治療劑可以配製成同時給藥或順序地在不同的時間給藥，或者所述治療劑可以作為單一組合物給藥。所謂“組合療法”，指的是使用本發明的化合物與另一種藥劑一起使用，給藥方式為每種藥劑同時共同給藥或每種藥劑順序給藥，無論哪種情況，目的都是要達到藥物的最佳效果。共同給藥包括同時遞送劑型，以及每種化合物分別的單獨劑型。因此，本發明的化合物的給藥可以與已知的本領域的其他療法同時使用，例如，在癌症治療中使用放射治療或細胞生長抑制劑、細胞毒性劑、其它抗癌劑等附加療法來改善癌症狀。本發明並不限於給藥的順序;本發明的化合物可以先前施用，同時施用，或在其他抗癌劑或細胞毒性劑之後施用。
為了製備這一發明的藥學成分，作為其活性成分的分子式(I)的一種或多種化合物或鹽類可緊密的與藥學載體混合在一起，這是根據傳統的製藥配料技術而進行的，其中的載體可根據按不同的給藥方式(例如，口服或腸外給藥)設計好的製備形式而採用多種多樣的形式。適當的藥學上可接受的載體在技術上是眾所周知的。對一些這類藥學可接受的載體的描述可以在《藥學賦形劑手冊》裡找到，該書由美國藥學會和英國藥學社聯合出版。
本發明藥物組合物可以有以下形式，比如說，適合口服給藥，例如藥片，膠囊，藥丸，藥粉，持續釋放的形式，溶液或懸浮液；用於胃腸外注射如透明液，懸浮液，乳狀液；或者用於局部用藥如膏，霜；亦或作為栓劑用於直腸給藥。藥學成分也可以單位劑量的形式適合用於精確劑量的一次性給藥。該藥學成分將包括一種傳統的藥學載體或賦形劑以及根據目前的發明製成的作為活性成分的化合物，另外，也可以包括其他的醫學或藥學製劑，載體，輔助劑，等等。
治療性化合物也可給於哺乳動物而非人類。給一個哺乳動物所用的藥物劑量將取決於該動物的種類以及它的疾病狀況或其所處的失調狀態。治療性化合物可以以膠囊，大丸藥，藥片藥水的形式喂給動物。也可以通過注射或灌輸的方式讓治療性化合物進入動物體內。我們根據符合獸醫實踐標準的傳統的方式製備好這些藥物形式。作為一種可選擇的方式，藥學合成藥可以同動物飼料混合在一起喂給動物，因此，濃縮的飼料添加劑或預拌和料可以備以混合普通的動物飼料。
本發明的又一目的是在於提供一種用於治療有需要的受試者中癌症的方法，其包括給受試者施用含本發明的化合物的組合物的治療有效量的一種方法。本發明的化合物也包括治療耐一種或多種其它治療方法的癌症。本發明的化合物可以作為單一療法或聯合療法，可以與多個本發明的化合物聯合用藥或與本發明以外的其他藥物聯合用藥。
本發明還包括本發明的化合物或其藥學上可接受的衍生物的使用，製備治療與酪氨酸激酶TRKA、c-MET、AXL、MER、VEGFR2相關的癌症及自身免疫疾病的藥物中的應用。所述的癌症(包括非實體瘤、實體瘤、原發性或轉移性癌症，如本文別處所指出和包括癌症具有抗性或難治的一種或多種其它治療)以及其它疾病(包括但不限於眼底疾病、銀屑病、動脈粥樣化、肺纖維化、肝纖維化、骨髓纖維化等)的藥劑。所述癌症包括但不限於：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、子宮內膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃腸間質瘤、甲狀腺癌、慢性粒細胞白血病、急性髓細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、腦瘤、B 細胞和 T 細胞淋巴瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、膽道癌肉瘤、膽管癌中的任一種。所述自身免疫疾病，包括但不限於：銀屑病、白癜風、皮炎、斑禿、類風濕性關節炎、結腸炎、多重硬化、系統性紅斑狼瘡、克羅恩病。
本發明還提供了製備相應化合物的方法，可以使用多種合成方法製備本文所述的化合物，包括下述實施例中所涉及的方法，本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽，異構體或水合物可以使用下述方法與有機化學合成領域已知的合成方法，或通過本領域技術人員理解對這些方法的變化方法合成，優選方法包括但不限於下述方法。
為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合具體實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅用以解釋本發明，並不用於限定本發明。實施例中未注明具體技術或條件的，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。本文所使用的術語“和/或”包括一個或多個相關的所列項目的任意的和所有的組合。本申請中部分化合物的命名通過chemdraw產生後翻譯為中文。
中間體的合成
10-氯-5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉的製備
Figure 02_image051
步驟1）：將3-甲氧基苯二酚(25.3 g, 180 mmol)，碳酸鉀(104.5 g, 756 mmol)，和1,2-二溴乙烷(74.4 g, 396 mmol)的DMF (100 mL)的溶液在60 °C的氮氣體系中加熱反應6 小時。加水淬滅後用乙酸乙酯萃取；有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮得深灰色油狀物：5-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧六環(25.4 g, 153 mmol, 收率85%)；
步驟2）：在氮氣氛的冰水浴條件下，向含有AlCl3 (12.0 g, 90 mmol)的硝基甲烷(200 mL)中緩慢滴加乙醯氯(5.57 mL，78 mmol)。然後緩慢滴加步驟1）所得產品(10.0 g, 60 mmol)的硝基甲烷(100 mL)溶液。室溫攪拌反應5小時，加入1N的氯化氫溶液淬滅。有機相分別用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。在異丙醇(25mL)中回流加熱，冷卻靜置，過濾得灰色固體產物：5-乙醯基-2,3-二氫-8-甲氧基-1,4-苯並二氧六環(10.1 g，49 mmol，81%)；
步驟3）：在冰水浴條件下向5-乙醯基-2,3-二氫-8-甲氧基-1,4-苯並二氧六環(10.1g, 49mmol)的醋酸(60mL)溶液中滴加濃硝酸(62%，20mL)，室溫攪拌3小時，加水打漿，過濾乾燥得黃色固體產物：1-(8-甲氧基-6-硝基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧六環-5-基)乙基-1-酮10.5g，85%收率；
步驟4）：向步驟3）所得產品(10.1g, 40mmol)的甲醇(100mL)溶液加入濕鈀碳(10%, 0.5g)，氫氣置換後攪拌反應10小時，過濾，濃縮得紫色油狀物：1-(6-胺基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧六環-5-基)乙基-1-酮(8.8g, 收率95%), MS: 224[M+H]+ ；
步驟5）：向步驟4）所得產品(4.5g, 20mmol)的二氧六環(80mL)溶液中加入叔丁醇鈉(4.4g, 46mmol)，室溫攪拌半小時，加入甲酸甲酯(10.8mL, 132mmol)的二氧六環(10mL)溶液，室溫攪拌15小時，加入冰水中並使用2N稀鹽酸調節PH為7後打漿，過濾乾燥得灰色固體產物：5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-醇3.8克，收率82%，MS: 234[M+H]+ ；
步驟6）：在冰水浴條件下向步驟5）所得產品(2.4g, 10mmol)的三氯氧磷(30mL)溶液中加入三乙胺(3mL)，回流加熱反應5小時，冷卻並濃縮，加水溶解並用碳酸氫鉀調節pH值至9，打漿，過濾乾燥得土黃色固體產物2.2g：10-氯-5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉，88%收率，MS:252[M+H]+ 。
A 類中間體
中間體A-1. 1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯的製備
Figure 02_image053
步驟1）：在冰水浴條件下，分別將2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(0.72g, 6.5mmol)，4-氟苯胺(1g, 6.5mmol)加入到DMF(6mL)中，並在室溫下攪拌反應5小時，繼續加入EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)(1.62g, 8.5mmol)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)(0.2g, 1.6mmol)並在室溫下攪拌反應15小時；濃縮，乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉洗滌，有機相乾燥濃縮並由柱層析純化得0.88克黃色固體1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯，收率55%，MS:248[M+H]+ ；
步驟2）：將步驟1所得黃色固體(0.88g, 3.6mmol)加入甲醇(5mL)，四氫呋喃(5mL)，水(1mL)的混合溶液中，隨後加入水合氫氧化鋰(0.15g, 3.6mmol)，室溫攪拌反應10小時，使用乙酸乙酯萃取後，使用稀鹽酸調節水相pH至4，有白色固體析出，過濾乾燥的0.7克白色固體產物1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸，MS:234[M+H]+ ；
步驟3）：將步驟2所得產品(230mg，1mmol)溶於二氯亞碸(2mL)中，回流加熱1小時，冷卻，濃縮得微黃色固體1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯250mg，收率100%。
中間體A-2. 1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯的製備
Figure 02_image055
步驟1）：氰乙酸乙酯(7.05mL, 66mmol)和原乙酸三乙酯(25mL, 132mmol)在無水乙酸(2mL, 33mmol)的溶液在耐壓瓶中125℃加熱反應12小時，冷卻，濃縮得到的油狀物2-氰基-3-乙氧基-2-巴豆酸乙酯直接用於下一步；
步驟2）：上一步所得油狀物2-氰基-3-乙氧基-2-巴豆酸乙酯與N,N-二甲基甲醯胺二縮甲醛 (14.1mL, 55mmol)的溶液在70℃反應2小時，冷卻，濃縮得到的油狀物2-氰基-5-(二甲胺基)-3-乙氧基戊基-2,4-二烯酸乙酯直接用於下一步；
步驟3）：上一步所得油狀物溶于無水乙酸(60mL)中回流加熱反應20小時，冷卻，濃縮，飽和碳酸氫鈉調節pH值至9，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥，濃縮，由矽膠柱層析得到白色固體產物：4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯3.7g，26%收率，MS: 212 [M+H]+ ；
步驟4）：4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(3g, 14.2mmol)，4-氟苯硼酸(4g, 42.6mmol)，醋酸銅(5.7g，28.4mmol)和吡啶(4.4g, 57mmol)在二氯甲烷(30mL)中暴露在空氣中室溫攪拌5小時，過濾，濾渣用二氯甲烷洗滌三遍，有機相濃縮並有柱層析純化得白色固體產物：4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯3.2g，收率80%，MS: 306[M+H]+ ；
步驟5）：在乙醇(10mL)和水(5mL)的混合溶液中加入4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(3g, 10mmol)和LiOH.H2 O(1.26g, 30mmol)，室溫攪拌反應12小時，濃縮除去乙醇，用乙酸乙酯萃取，水相用稀鹽酸調節pH至2，再由乙酸乙酯萃取，乾燥，濃縮得白色固體產物：4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸2.2g，收率82%；
步驟6）：4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(280mg, 1mmol)的二氯亞碸溶液回流1小時，濃縮得微黃色固體：4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯290mg，收率95%。
中間體A-3. 1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯的製備
Figure 02_image057
步驟1）：4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸（370mg, 1.2mmol）加入甲醇鈉(28%)的甲醇溶液中室溫攪拌2小時，濃縮除去甲醇，用乙酸乙酯萃取，水相用稀鹽酸調節pH至2，再由乙酸乙酯萃取，乾燥，濃縮得白色固體產物：1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸0.25g，MS: 264 [M+H]+ ；
步驟2）：1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(130mg，0.5mmol)在二氯亞碸(1mL)中回流加熱1小時，冷卻，濃縮得微黃色固體：1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯150mg, 收率95%。
中間體A-4至A-9，可以通過上述同樣的方法，採用具有不同取代基的苯硼酸進行反應得到，結構式如下表1所示：
表1. 中間體A-4至A-9的結構和名稱
Figure 02_image059
A-4. 1-(4-氯苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯
Figure 02_image061
A-5. 1-(4-甲基苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯
Figure 02_image063
A-6. 1-(3-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯
Figure 02_image065
A-7. 1-(2-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯
Figure 02_image067
A-8. 1-(2,4-二氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯
Figure 02_image069
A-9. 1-(4-氟苄基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯
B 類中間體
中間體B-1. 1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image071
合成方法見Journal of Medicinal Chemistry，53(2)， 855-866；2010
中間體B-2
Figure 02_image073
步驟1）：在冰水浴條件下向含有(10g，90.0mmol，1.0 eq.) 2-甲基-4-氟苯胺的二氯甲烷/醋酸 (1:1，180mL)的混合溶液中緩慢滴加預先冷卻的亞硝酸鈉(9.02g，108mmol，1.2 eq.)的濃硫酸(40mL)溶液。冰水浴下攪拌反應1小時後，加入4-氯乙醯乙酸乙酯(14.6mL，17.8g，108mmol，1.2eq.)的醋酸(60mL)和水(120mL)的溶液。繼續在0℃下攪拌反應半小時後緩慢加入碳酸鈉(100g，1.219mol，13.5eq.)的水溶液(210mL)。在0℃下攪拌半小時後室溫繼續攪拌1小時後，加入二氯甲烷(200mL)萃取得有機相，水相繼續用二氯甲烷(100mL)萃取3次，有機相合併後用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮得黃色油狀物4-氯-2-(2-甲基-4-氟苯基)偶氮-3-氧代丁酸乙酯；
步驟2）：上述油狀物的無水乙醇(180mL)溶液中加入乙酸鉀(12.4g，126mmol，1.4eq.)然後回流反應1 h。反應物用乙酸乙酯打漿然後水洗。水相用乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。粗產物用乙酸乙酯重結晶得到褐色固體 18.21g 1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯.MS: 265[M+H]+ ，287[M+Na]+ ；
步驟3）：將1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(265mg, 1mmol)，碳酸鉀(210mg, 1.5mmol)和碘甲烷(0.1mL)分別加入到DMF(5mL)中，在60℃條件下加熱反應2小時，加水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥，濃縮得到棕色固體280mg；將此固體加入到含有氫氧化鋰(50mg, 2mmol)的水(0.5mL)，四氫呋喃(2.5mL)，甲醇(2.5mL)混合溶液中，室溫攪拌反應兩小時，用乙酸乙酯萃取，取水相調節pH值至3，有白色固體析出，過濾乾燥得160mg白色固體1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基 -1H-吡唑-3-甲酸，MS: 251[M+H]+ ；
步驟4）：將1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸(125mg, 0.5mmol)溶於二氯亞碸(2mL)中回流加熱兩小時，冷卻，濃縮得到黃色固體產物1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲醯氯130mg。
中間體B-3，同中間體B-2的合成，由溴乙烷代替步驟3）碘甲烷進行反應。
Figure 02_image075
中間體C
Figure 02_image077
中間體C-1的合成
Figure 02_image079
步驟1）：2-(氨基亞甲基)丙二酸二乙酯(16.7 g，89.2 mmol)和4-氟苯基異氰酸酯(10.6 mL，93.7 mmol)的1,2-二氯乙烷溶液中 (25 mL，320 mmol)加入 N,N-二異丙基乙胺DIEA (17.1 mL，98.1 mmol)並在100 °C 反應 6h。冷卻析出的固體用乙醚洗滌得到黃色固體產物2-[3-(4-氟苯基)脲甲基烯基]丙二酸二乙酯24.5 g，85%，MS: 347[M+Na]+ ；
步驟2）：2-[3-(4-氟苯基)脲甲基烯基]丙二酸二乙酯(24 g，70 mmol)均勻分散在乙醇(100 mL)中，然後小心滴加 21% NaOEt的乙醇(41.7 mL，112 mmol)溶液。室溫攪拌4小時，濃縮，並用稀鹽酸調節pH值至2後過濾得固體，用乙醚洗滌得白色固體3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯，MS: 279[M+H]+ ；
步驟3）：3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯(3.50 g，11.6 mmol)，碳酸鉀 (3.22 g，23.3 mmol)和碘甲烷 (2.16 mL，35.0 mmol)的(DMF) (10 mL)溶液加熱至65 °C反應 12h，冷卻至室溫，使用乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得黃色油狀物。所得油狀物溶解在甲醇(10 mL)和四氫呋喃(10 mL)和氫氧化鋰的水溶液(1M，10.6 mL)中，室溫攪拌6h，使用乙酸乙酯萃取後，使用稀鹽酸調節水相pH至4，有白色固體析出，過濾乾燥得白色固體產物3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸，MS: 265[M+H]+ ；
步驟4）：將3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸(260mg, 1mmol)的二氯亞碸(2mL)溶液回流加熱反應兩小時，冷卻，濃縮得白色固體產物3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯270mg, 收率95%。
中間體C-2至C-13採用上述C-1相同的方法製備，區別在於：不同取代的R22 通過在步驟1中使用不同的R22 取代的苯基異氰酸酯進行反應得到；不同取代的R21 ，通過在步驟3中使用不同的R21 的鹵代物進行反應得到；C-2至C-13中間體結構如下表2所示：
表2. 中間體C-2至C-13的結構和名稱
Figure 02_image081
中間體C-2.
Figure 02_image083
中間體C-3.
Figure 02_image085
中間體C-4.
Figure 02_image087
中間體C-5.
Figure 02_image089
中間體C-6.
Figure 02_image091
中間體C-7.
Figure 02_image093
中間體C-8.
Figure 02_image095
中間體C-9.
Figure 02_image097
中間體C-10.
Figure 02_image099
中間體C-11.
Figure 02_image101
中間體C-12.
Figure 02_image103
中間體C-13.
中間體D.
Figure 02_image105
中間體 D-1 . 3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image107
步驟1）：10-氯-5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉(2.5g，10mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(1.6g，10mmol)和碳酸鉀(2.1g，15mmol)的DMF溶液(20mL)加熱至80℃反應3小時，冷卻，加水打漿，過濾乾燥得類白色固體產物10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉3.5g，收率94%；
步驟2）：10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉(370mg, 1mmol)的甲醇溶液(30mL)中加入雷尼鎳，在氫氣氣氛條件下室溫攪拌反應5小時，過濾，洗滌，濃縮得紫色固體產物3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺330mg，收率96%，MS: 343[M+H]+ 。
中間體 D-2 . 2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image109
步驟1）：10-氯-5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉(2.5g, 10mmol)，5-氯-2-氟-4-硝基苯酚(1.9g, 10mmol)和碳酸鉀(2.1g, 15mmol)的DMF溶液(20mL)加熱至80℃反應3小時，冷卻，加水打漿，過濾乾燥得類白色固體產物10-(5-氯-2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉3.8g，收率94%；
步驟2）：在冰水浴條件下，向10-(5-氯-2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉(410mg, 1mmol)的乙醇(30mL)和氯化銨(550mg, 10mmol)的溶液中加入鋅粉(650mg，10mmol)，室溫攪拌反應10小時，加水洗滌，乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，濃縮，乾燥，得紫色固體產物2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺310mg，收率82%，MS: 377[M+H]+ 。
中間體 D-3 . 3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image111
步驟1）：10-氯-5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉(2.5g, 10mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(1.6g, 10mmol)和碳酸鉀(2.1g, 15mmol)的DMF溶液(20mL)加熱至80℃反應3小時，冷卻，加水打漿，過濾乾燥得類白色固體產物10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉3.5g，收率94%；
步驟2）：10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉(350mg，1mmol)加入到溴化氫的乙酸溶液(33%, 5mL)，加熱至90℃反應15小時，冷卻，加入乙酸乙酯(15mL)打漿，過濾乾燥得淺綠色固體10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-5-醇3.8g，收率87%，MS: 359[M+H]+ ；
步驟3）：10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-5-醇(440mg, 1mmol)的DMF(5mL)溶液中分別加入氯丙基嗎啉(250mg, 1.5mmol)和碳酸鉀(280mg, 2mmol)，加熱至80℃，反應10小時，冷卻，加水，乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥，濃縮，柱層析純化得淺黃色固體產物10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉390mg，收率80%，MS: 486[M+H]+ ；
步驟4）：10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉(390mg)的甲醇(30mL)溶液加入雷尼鎳，在氫氣氛條件下室溫攪拌反應3小時，過濾，洗滌，濾液濃縮得紫色固體產物3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺290mg，收率79%，MS: 456[M+H]+ 。
中間體D-4至D-48的合成，採用與上述D-3中間體的合成相同的方法，不同之處在於，使用對應的硝基化合物（步驟1）和R1 鹵代物或者R1 的對甲基苯磺酸酯（步驟3）進行反應，各中間體的結構式如下表3所示：
表3. 中間體D-4至D-48的結構與名稱
Figure 02_image113
中間體D-4. 3-氯-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image115
中間體D-5. 2-氯-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image117
中間體D-6. 3-氟-4-((5-乙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image119
中間體D-7. 3-氟-4-((5-異丙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image121
  中間體D-8. 3-氟-4-((5-異丁氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image123
  中間體D-9. 3-氟-4-((5-(環丙基甲氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image125
  中間體D-10. 3-氟-4-((5-(2-羥基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image127
  中間體D-11. 3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image129
  中間體D-12. 3-氟-4-((5-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image131
  中間體D-13. 3-氟-4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image133
  中間體D-14. 3-氟-4-((5-(氰基甲氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image135
  中間體D-15. 3-氟-4-((5-(氰基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image137
中間體D-16. 3-氟-4-((5-((3-二甲氨基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image139
  中間體D-17. 3-氟-4-((5-((3-吡咯烷基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image141
  中間體D-18. 3-氟-4-((5-((3-呱啶基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image143
  中間體D-19. 3-氟-4-((5-(3-(4-甲基呱嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image145
  中間體D-20. 3-氟-4-((5-(3-(4-乙醯基呱嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image147
  中間體D-21. 3-氟-4-((5-(3-(1,1-硫代嗎啉二氧化物)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image149
  中間體D-22. 3-氟-4-((5-(6-(二甲氨基)己氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image151
  中間體D-23. 3-氟-4-((5-(氧雜環丁烷-3-氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image153
  中間體D-24. 3-氟-4-((5-(四氫呋喃-3-氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image155
  中間體D-25. 3-氟-4-((5-(四氫吡喃-4-氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image157
  中間體D-26. 3-氟-4-((5-(3-(4,4-二甲基呱啶)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image159
  中間體D-27. 3-氟-4-((5-(3-(4-羥基-4-甲基呱啶)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image161
  中間體D-28. (1-(3-((10-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)丙基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 02_image163
  中間體D-29. 3-氟-4-((5-(3-((N-2-甲氧基乙基)(N-甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image165
  中間體D-30. 4-((5-(3-(環丁基(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯胺
Figure 02_image167
中間體D-31. (1-(((10-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)亞甲基)環丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 02_image169
中間體D32. 1-((10-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)-2-甲基丙基-2-醇
Figure 02_image171
中間體D33. 2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image173
中間體D34. 2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image175
中間體D35. 2-氯-4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image177
中間體D36. 2-氯-4-((5-(3-(呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image179
中間體D37. 4-((10-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)丁氰
Figure 02_image181
中間體D38. 4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image183
中間體D39. 4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image185
中間體D40. 4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image187
中間體D41. 4-((5-(環丙基氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image189
中間體D42. 2-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image191
中間體D43. 2-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image193
中間體D44. 4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image195
中間體D45. 4-((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己二烯六環並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯胺
Figure 02_image197
中間體D46. 4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯胺
Figure 02_image199
中間體D47. 4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟-2-甲基苯胺
Figure 02_image201
中間體D48. 2-氯-4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟苯胺
中間體E
中間體E1,E2的起始原料10-氯-5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉和10-氯-5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉參見專利申請WO 2016112847
中間體E-1. 3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image203
步驟1）：10-氯-5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉(2.5g, 10mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(1.6g, 10mmol)和碳酸鉀(2.1g, 15mmol)的DMF溶液(20mL)加熱至80℃反應3小時，冷卻，加水打漿，過濾乾燥得類白色固體產物10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉3.5g, 收率94%；
步驟2）：10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉(370mg， 1mmol)的乙醇(30mL)和乙酸乙酯(10mL)溶液中加入雷尼鎳，在氫氣條件下室溫攪拌反應5小時，過濾，濾液濃縮得淺紫色固體產物3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺330mg，收率96%，MS: 344[M+H]+ 。
中間體E-2. 3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺
Figure 02_image205
步驟1）：10-氯-5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉(3.7g, 10mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(1.6g, 10mmol)和碳酸鉀(2.1g, 15mmol)的DMF溶液(20mL)加熱至80℃反應3小時，冷卻，加水打漿，過濾乾燥得類白色固體產物10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉3.9g，收率80%，MS:487[M+H]+ 。
步驟2）：10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉(490m，1mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入雷尼鎳，在氫氣條件下室溫攪拌反應5小時，過濾，濾液濃縮得淺紫色固體產物3-氟-4-((5-(3--嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺4.2g，收率92%，MS: 457[M+H]+ 。
實施例
實施例1：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(52mg，0.15mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(40mg, 0.16mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg, 收率30%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.07 (s, 1H), 8.60 (dd,J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (dd,J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 12.6, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 8.9, 4.8 Hz, 2H), 7.49 – 7.32 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 6.73 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 4H), 3.98 (s, 3H). MS: 559[M+H]+ 。
Figure 02_image207
Figure 02_image209
實施例1                 實施例2
實施例2：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物19mg，收率32%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 – 7.78 (m, 2H), 7.51 – 7.26 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 6.54 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.50 – 4.37 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H). MS: 589[M+H]+ 。
實施例3：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物15mg，收率25%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.84 (dd,J = 9.0, 5.7 Hz, 2H), 7.51 – 7.31 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 6.51 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 4H), 4.26 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.31 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 603[M+H]+ 。
Figure 02_image211
Figure 02_image213
實施例3              實施例4
實施例4：N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(46mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg，收率33%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.07 (s, 1H), 8.63 – 8.56 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (dd,J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 1H), 7.62 (dd,J = 8.7, 4.8 Hz, 2H), 7.47-7.34 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.73 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 4.49-4.38 (m, 4H), 4.23 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.46 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 1.97 (t,J = 6.9 Hz, 2H).MS: 672[M+H]+ 。
實施例5：N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(46mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物26mg，收率37%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 – 7.79 (m, 2H), 7.48 – 7.31 (m, 6H), 7.07 (s, 1H), 6.54 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.49 – 4.40 (m, 4H), 4.24 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.45 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 1.97 (t,J = 6.9 Hz, 2H). MS: 702[M+H]+ 。
Figure 02_image215
Figure 02_image217
實施例5                 實施例6
實施例6：N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(46mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg，收率31%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.51 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.88 – 7.79 (m, 2H), 7.51 – 7.30 (m, 6H), 7.07 (s, 1H), 6.51 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.53 – 4.36 (m, 4H), 4.29 – 4.20 (m, 4H), 3.59 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 2.50 – 2.38 (m, 2H), 2.39 (s, 4H), 1.97 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.34-1.31 (m, 3H). MS:716[M+H]+ 。
實施例7：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲醯氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物19mg，收率35%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.00 – 7.91 (m, 1H), 7.73 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 – 7.00 (m, 2H), 4.47 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). MS: 546[M+H]+ 。
Figure 02_image219
Figure 02_image221
實施例7                實施例8
實施例8：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲醯氯(30mg, 0.11mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物23mg, 收率40%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.08 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (dd,J = 13.0, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 – 7.20 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS: 576[M+H]+ 。
實施例9：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙氧基-1H-吡唑-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物18mg，收率31%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.06 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (dd,J = 13.1, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 9.3 Hz, 2H), 7.29 – 7.19 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.07 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.38 (t,J = 7.0 Hz, 3H).MS: 590[M+H]+ 。
Figure 02_image223
Figure 02_image225
實施例9                實施例10
實施例10：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(46mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲醯氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物19mg，收率29%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.43 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.19 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.77 – 7.69 (m, 1H), 7.55 (dd,J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.41 – 7.31 (m, 2H), 7.24 (td,J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.09 – 7.01 (m, 2H), 4.44 (dt,J = 22.8, 3.3 Hz, 4H), 4.24 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.43 (dt,J = 26.3, 5.8 Hz, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.97 (t,J = 6.8 Hz, 2H). MS: 659[M+H]+ 。
實施例11：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(46mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲醯氯(30mg, 0.11mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物23mg，收率33%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.07 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.44 (d,J = 23.1 Hz, 4H), 4.24 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 2.50 – 2.38 (m, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.01 – 1.93 (m, 2H). MS: 689 [M+H]+ 。
Figure 02_image227
Figure 02_image229
實施例11                實施例12
實施例12：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(46mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙氧基-1H-吡唑-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg，收率30%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.05 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 7.28 – 7.18 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.50 – 4.39 (m, 4H), 4.24 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.07 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.46 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.01 – 1.93 (m, 2H), 1.38 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 703 [M+H]+ 。
實施例13：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg，收率36%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.49 – 7.33 (m, 5H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.54 (s, 3H). MS: 589 [M+H]+ 。
Figure 02_image231
Figure 02_image233
實施例13               實施例14
實施例14：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物19mg，收率31%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 3H), 7.36 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 4.81 – 4.75 (m, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 1.43 (d,J = 6.8 Hz, 6H). MS: 617[M+H]+ 。
實施例15：N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg，收率36%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 13.1, 2.3 Hz, 1H), 7.50 – 7.31 (m, 5H), 7.23 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.18 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.46 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 1.96 (q,J = 7.2 Hz, 2H). MS: 702[M+H]+ 。
Figure 02_image235
Figure 02_image237
實施例15             實施例16
實施例16：N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg，29%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 3H), 7.36 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.78 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (p,J = 4.6, 3.6 Hz, 4H), 4.17 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.46 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 4H), 1.96 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (d,J = 6.9 Hz, 6H). MS: 730[M+H]+ 。
實施例17：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物18mg, 收率32%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.07 (s, 1H), 8.59 (dd,J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 13.0, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 8.9, 4.8 Hz, 2H), 7.43 (q,J = 8.3 Hz, 3H), 7.24 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.73 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.93 (s, 3H). MS: 558 [M+H]+ 。
Figure 02_image239
Figure 02_image241
實施例17             實施例18
實施例18：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物20mg, 收率34%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.57 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 – 7.85 (m, 2H), 7.46 (td,J = 7.6, 6.3, 3.5 Hz, 3H), 7.37 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.54 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 – 4.33 (m, 4H), 3.96 – 3.90 (m, 6H). MS: 588 [M+H]+ 。
實施例19：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物19mg, 收率32%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 19.7, 10.1 Hz, 2H), 7.46 (dd,J = 8.8, 5.6 Hz, 3H), 7.37 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.51 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.26 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.31 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 602 [M+H]+ 。
Figure 02_image243
Figure 02_image245
實施例19             實施例20
實施例20：N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg, 收率33%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.07 (s, 1H), 8.59 (dd,J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 8.05 – 7.96 (m, 1H), 7.61 (dd,J = 8.5, 5.1 Hz, 2H), 7.43 (q,J = 8.6, 8.2 Hz, 3H), 7.24 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.73 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.18 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 2.47 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 1.96 (t,J = 6.9 Hz, 2H). MS:671[M+H]+ 。
實施例21：N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg, 36%收率；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.57 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 – 7.86 (m, 2H), 7.51 – 7.32 (m, 5H), 7.25 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.54 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.18 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.49 (br, 2H), 2.42 (s, 4H), 1.98 (q,J = 7.2 Hz, 2H). MS: 701[M+H]+ 。
Figure 02_image247
Figure 02_image249
實施例21            實施例22
實施例22：N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物18mg, 25%收率；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 18.6, 10.2 Hz, 2H), 7.46 (dd,J = 8.9, 5.9 Hz, 3H), 7.37 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.48 (dd,J = 30.9, 6.6 Hz, 2H), 4.36 (s, 4H), 4.26 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 4.18 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 4H), 2.46 (br, 2H), 2.40 (s, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.31 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 715 [M+H]+ 。
實施例23：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲醯氯(24mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物14mg, 收率26%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.45 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.41 – 7.18 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).MS: 545[M+H]+ 。
Figure 02_image251
Figure 02_image253
實施例23                       實施例24
實施例24：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物18mg, 收率31%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.10 (s, 1H), 8.43 (dd,J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 8.07 – 7.94 (m, 2H), 7.68 (dd,J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.37 – 7.20 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.45 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (d,J = 1.8 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H). MS: 575[M+H]+ 。
實施例25：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙氧基-1H-吡唑-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物15mg, 收率25%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.08 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 – 7.95 (m, 2H), 7.66 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.37 – 7.18 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.45 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.07 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.37 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 589[M+H]+ 。
Figure 02_image255
Figure 02_image257
實施例25                    實施例26
實施例26：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲醯氯(24mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物19mg, 收率29%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.45 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 13.4, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.39 – 7.20 (m, 3H), 7.10 – 7.00 (m, 2H), 6.45 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.18 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 2.43 (dt,J = 27.6, 5.7 Hz, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.01 – 1.92 (m, 2H). MS: 658[M+H]+ 。
實施例27：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲醯氯(27mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物24mg, 收率35%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.10 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 – 7.94 (m, 2H), 7.67 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.37 – 7.18 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.18 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 2.49 – 2.38 (m, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.97 (t,J = 6.8 Hz, 2H). MS: 688[M+H]+ 。
Figure 02_image259
Figure 02_image261
實施例27               實施例28
實施例28：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙氧基-1H-吡唑-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物24mg, 34%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.08 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 – 7.95 (m, 2H), 7.65 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.37 – 7.21 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.18 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.07 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 2.49 – 2.38 (m, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (t,J = 7.0 Hz, 3H).MS: 702[M+H]+ 。
實施例29：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg, 收率37%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 7.47 – 7.35 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 4.49 – 4.35 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.54 (s, 3H). MS: 590[M+H]+ 。
Figure 02_image263
Figure 02_image265
實施例29               實施例30
實施例30：N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物19mg，收率27%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.44 – 7.31 (m, 6H), 7.07 (s, 1H), 4.49 – 4.38 (m, 4H), 4.23 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.46 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.02 – 1.92 (m, 2H). MS:703[M+H]+ 。
實施例31：N-(3-氟-4-((5-(3-呱啶丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-呱啶丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(45mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg，收率33%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.08 (s, 1H), 8.58 (dd,J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.65 – 7.57 (m, 2H), 7.50 – 7.38 (m, 3H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.73 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.15 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 4H), 1.94 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.50 (p,J = 5.5 Hz, 4H), 1.39 (q,J = 5.9 Hz, 2H). MS: 669 [M+H]+ 。
Figure 02_image267
Figure 02_image269
實施例31                    實施例32
實施例32：N-(3-氟-4-((5-(3-呱啶丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-呱啶丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(45mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物20mg, 收率28.6%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 – 7.86 (m, 2H), 7.51 – 7.32 (m, 5H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.54 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.37 (t,J = 3.4 Hz, 4H), 4.20 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.95 – 2.62 (s, 6H), 2.12 (br, 2H), 1.66 (br, 4H), 1.48 (br, 2H). MS: 699[M+H]+ 。
實施例33：N-(3-氟-4-((5-(3-呱啶丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-呱啶丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(45mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物19mg, 收率27%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.98-7.80 (m, 2H), 7.50-7.33 (m, 5H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.52 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (dd,J = 5.3, 1.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.16 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.48-2.33 (m, 6H), 1.96 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.51 (q,J = 5.6 Hz, 4H), 1.39 (s, 2H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 713[M+H]+ 。
Figure 02_image271
Figure 02_image273
實施例33              實施例34
實施例34：N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物16mg，27%收率；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.09 (s, 1H), 8.58 (dd,J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.56 (m, 2H), 7.50 – 7.37 (m, 3H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.73 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 5.3, 0.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 4.29 – 4.21 (m, 2H), 3.78 – 3.70 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). MS: 602[M+H]+ 。
實施例35：N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物15mg，收率24%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.61 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.51 – 7.41 (m, 3H), 7.37 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.54 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.37 (s, 4H), 4.29 – 4.22 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 – 3.71 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). MS: 632[M+H]+ 。
Figure 02_image275
Figure 02_image277
實施例35              實施例36
實施例36：N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg，34%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 – 7.75 (m, 2H), 7.49 – 7.42 (m, 3H), 7.37 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 4H), 4.26 (q,J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.74 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.31 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 646[M+H]+ 。
實施例37：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物20mg, 收率33%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.51 – 7.31 (m, 5H), 7.25 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.05 – 3.97 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.30 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS: 603 [M+H]+ 。
Figure 02_image279
Figure 02_image281
實施例37                   實施例38
實施例38：N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg, 收率31%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 – 7.92 (m, 1H), 7.50 – 7.31 (m, 5H), 7.24 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.02 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 2.46 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.00 – 1.92 (m, 2H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 716[M+H]+ 。
實施例39：N-(3-氟-4-((5-(3-(呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-呱啶丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(45mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg, 收率36%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44 – 7.31 (m, 4H), 7.25 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.16 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 6H), 1.97 (d,J = 14.2 Hz, 2H), 1.52 (s, 4H), 1.40 (s, 2H). MS: 700 [M+H]+ 。
Figure 02_image283
Figure 02_image285
實施例39                實施例40
實施例40：N-(3-氟-4-((5-(3-(呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-呱啶丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(45mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物24mg, 收率33%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 3H), 7.29 (td,J = 9.4, 8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.17 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.71 (q,J = 6.7 Hz, 1H), 4.27 (dq,J = 8.3, 4.5, 4.0 Hz, 4H), 4.09 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (br, 6H), 1.94 – 1.84 (m, 2H), 1.51 – 1.41 (m, 4H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.33 (s, 2H). MS: 728[M+H]+ 。
實施例41：N-(3-氟-4-((5-(3-(呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-呱啶丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(45mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物26mg, 收率36%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 13.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 – 7.32 (m, 5H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.48 – 6.42 (m, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.15 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.01 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 – 2.32 (m, 6H), 1.95 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 4H), 1.39 (q,J = 5.9 Hz, 2H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS: 714[M+H]+ 。
Figure 02_image287
Figure 02_image289
實施例41               實施例42
實施例42：N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg, 收率33%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 – 7.35 (m, 4H), 7.25 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.46 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 4.25 (s, 3H), 3.74 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.34 (s, 3H). MS: 633[M+H]+ 。
實施例43：N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg，收率38%；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 3H), 7.36 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.90 – 4.58 (m, 1H), 4.34 (q,J = 4.7 Hz, 4H), 4.27 – 4.22 (m, 2H), 3.76 – 3.71 (m, 2H), 3.30(s, 3H), 1.42 (d,J = 6.7 Hz, 6H). MS: 661[M+H]+ 。
Figure 02_image291
Figure 02_image293
實施例43                  實施例44
實施例44：N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg, 收率39%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 5H), 7.25 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 4.25 (s, 2H), 4.02 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 3.74 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.30 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS: 647[M+H]+ 。
實施例45：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物20mg, 收率32%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 – 7.31 (m, 3H), 7.25 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.03 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.33 (s, 4H), 4.04 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.66 (br, 2H).MS: 619[M+H]+ 。
Figure 02_image295
Figure 02_image297
實施例45             實施例46
實施例46：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(33mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物28mg,收率44%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.50 – 7.40 (m, 3H), 7.36 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 4H), 4.17 (t,J = 5.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (t,J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H). MS: 633[M+H]+ 。
實施例47：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丁基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(33mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物17mg，27%收率；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.50 – 7.32 (m, 5H), 7.25 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.50 – 6.43 (m, 1H), 4.33 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 2.05 (dt,J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 0.93 (d,J = 6.7 Hz, 6H). MS: 631[M+H]+ 。
Figure 02_image299
Figure 02_image301
實施例47                實施例48
實施例48：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(32mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物19mg, 收率30%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.50 – 7.40 (m, 3H), 7.36 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.28-1.24(m, 1H), 0.62 – 0.53 (m, 2H), 0.44 (d,J = 5.0 Hz, 2H). MS: 629[M+H]+ 。
實施例49：N-(3-氟-4-((5-(3-(4-甲基呱嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-(4-甲基呱嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg, 收率34%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 13.1, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 3H), 7.37 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.52 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.17 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 – 2.56 (m, 10H), 2.39 (s, 3H), 1.98 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H).MS:728[M+H]+ 。
Figure 02_image303
Figure 02_image305
實施例49               實施例50
實施例50：N-(4-((5-(3-(4-乙醯基-呱嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-(4-乙醯基呱嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(50mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物28mg，收率37%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.48 (s, 1H), 8.33 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 – 7.75 (m, 2H), 7.44 – 7.34 (m, 3H), 7.30 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.45 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (dd,J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 4H), 4.19 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.37 (q,J = 5.5 Hz, 4H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 4H), 1.92 (s, 5H), 1.23 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 756[M+H]+ 。
實施例51：N-(4-((5-(3-(1,1-硫代嗎啉二氧化物)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-(1,1-硫代嗎啉二氧化物)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(50mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物19mg， 收率25%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 – 7.83 (m, 2H), 7.49 – 7.42 (m, 3H), 7.37 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.51 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.19 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t,J = 5.2 Hz, 4H), 2.92 (dd,J = 6.9, 3.6 Hz, 4H), 2.65 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (q,J = 6.7 Hz, 2H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 763 [M+H]+ 。
Figure 02_image307
Figure 02_image309
實施例51               實施例52
實施例52：N-(4-((5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(44mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物20mg, 收率29%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 – 7.83 (m, 2H), 7.45 (qd,J = 6.8, 5.9, 2.3 Hz, 3H), 7.37 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.51 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.18 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.60 (d,J = 6.2 Hz, 4H), 2.01 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.76 – 1.70 (m, 4H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS:699[M+H]+ 。
實施例53：N-(4-((5-(2-羥基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(2-羥基乙氧基))-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg, 收率33%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 – 7.82 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.37 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.52 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.94 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.36 (q,J = 4.7 Hz, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 3.80 (q,J = 4.9 Hz, 2H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 632[M+H]+ 。
Figure 02_image311
Figure 02_image313
實施例53            實施例54
實施例54：N-(4-((5-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg, 收率34%；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 – 7.83 (m, 2H), 7.49 – 7.42 (m, 3H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.51 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.60(br, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.19 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.60 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.98 – 1.92 (m, 2H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS:646 [M+H]+ 。
實施例55：N-(4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(40mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物28mg, 收率42%；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.60 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 13.1, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 8.8, 4.9 Hz, 2H), 7.39 (dt,J = 19.9, 8.9 Hz, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.71 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 6.53 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.50 – 4.38 (m, 4H), 4.33 – 4.18 (m, 4H), 3.52 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.07 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H).MS:660[M+H]+ 。
Figure 02_image315
Figure 02_image317
實施例55               實施例56
實施例56：N-(4-((5-(氰基甲氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(氰基甲氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物11mg, 收率18%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.28 (dd,J = 14.3, 6.8 Hz, 2H), 6.51 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 5.37 (br, 2H), 4.39 (br, 4H), 4.26 (br, 2H), 1.35 – 1.22 (m, 3H). MS: 627[M+H]+ 。
實施例57：N-(4-((5-(氰基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(氰基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(40mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物15mg，收率23%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 28.9, 10.2 Hz, 2H), 7.47 – 7.43 (m, 4H), 7.39 – 7.33 (m, 2H), 7.27 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.52-6.44 (m, 1H), 4.37 (s, 4H), 4.30 – 4.17 (m, 4H), 2.69 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 (dt,J = 13.3, 6.5 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H). MS:655[M+H]+ 。
Figure 02_image319
Figure 02_image321
實施例57                實施例58
實施例58：N-(4-((5-(異丁基氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(異丁基氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物20mg，收率31%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97-7.70 (m, 2H), 7.45 (qd,J = 6.2, 5.5, 3.6 Hz, 3H), 7.37 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.51 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 2.11 (dt,J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.03 (d,J = 6.7 Hz, 6H). MS: 644 [M+H]+ 。
實施例59：N-(4-((5-(環丙基甲氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(環丙基甲氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物16mg，收率25%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.99-7.76 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.37 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.56-6.48 (m, 1H), 6.42 (dd,J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.62 (dd,J = 8.0, 1.8 Hz, 2H), 0.39 (dd,J = 4.7, 1.6 Hz, 2H). MS: 642[M+H]+ 。
Figure 02_image323
Figure 02_image325
實施例59               實施例60
實施例60：N-(4-((5-((6-二甲氨基)己基氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(6-二甲氨基己基氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物11mg，收率15%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 – 7.83 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.36 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.51 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.34 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.80 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.47 (p,J = 7.6 Hz, 4H), 1.39 – 1.34 (m, 2H), 1.30 (t,J = 6.9 Hz, 3H). MS: 715[M+H]+ 。
實施例61：N-(4-((5-((3-二甲氨基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-二甲氨基丙基氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(42mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物15mg，收率22%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 – 7.80 (m, 2H), 7.50 – 7.41 (m, 3H), 7.41 – 7.31 (m, 2H), 7.26 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.51 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (dd,J = 5.3, 1.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.16 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.41 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.94 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 673[M+H]+ 。
Figure 02_image327
Figure 02_image329
實施例61                 實施例62
實施例62：N-(4-((5-乙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-乙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(36mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg，收率41%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 – 7.83 (m, 2H), 7.49 – 7.42 (m, 3H), 7.37 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (t,J = 3.5 Hz, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.18 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 616[M+H]+ 。
實施例63：N-(4-((5-異丙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-異丙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物27mg，收率43%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 13.1, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (qd,J = 6.6, 5.8, 2.4 Hz, 3H), 7.41 – 7.33 (m, 2H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.52 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.86 – 4.75 (m, 1H), 4.38 – 4.31 (m, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 630[M+H]+ 。
Figure 02_image331
Figure 02_image333
實施例63            實施例64
實施例64：N-(4-((5-(氧雜環丁基-3-氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(氧雜環丁基-3-氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物16mg，收率25%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 – 7.84 (m, 2H), 7.49 – 7.43 (m, 3H), 7.37 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.52 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.46 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 5.05 – 4.99 (m, 2H), 4.63 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 644[M+H]+ 。
實施例65：N-(4-((5-(四氫呋喃-3-氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(四氫呋喃-3-氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(40mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物18mg, 收率27%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.48 (s, 1H), 8.33 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 13.1, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (ddd,J = 8.9, 6.7, 3.6 Hz, 3H), 7.30 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.45 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.14 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.30 (t,J = 4.1 Hz, 4H), 4.19 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (dd,J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 3.85 – 3.78 (m, 2H), 3.72 (td,J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 2.00 (h,J = 5.3 Hz, 1H), 1.23 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 658[M+H]+ 。
Figure 02_image335
Figure 02_image337
實施例65               實施例66
實施例66：N-(4-((5-(四氫吡喃-4-氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(四氫吡喃-4-氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(41mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg，收率33%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.48 (s, 1H), 8.33 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 13.1, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 – 7.35 (m, 3H), 7.30 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.45 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.38 – 6.33 (m, 1H), 4.78 – 4.70 (m, 1H), 4.30 (s, 4H), 4.19 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (dt,J = 11.4, 4.3 Hz, 2H), 3.48 (ddd,J = 11.8, 9.8, 2.7 Hz, 2H), 2.03 – 1.96 (m, 2H), 1.73 – 1.67 (m, 2H), 1.23 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 672[M+H]+ 。
實施例67：N-(4-((5-(3-(4,4-二甲基呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-(4,4-二甲基呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(48mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物15mg, 收率20%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 – 7.84 (m, 2H), 7.49 – 7.42 (m, 3H), 7.37 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.52 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.36 (s, 4H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.34 (t,J = 5.6 Hz, 4H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (s, 6H). MS: 741[M+H]+ 。
Figure 02_image339
Figure 02_image341
實施例67                  實施例68
實施例68：N-(4-((5-(3-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(48mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物11mg，收率15%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.49 (s, 1H), 8.36 – 8.28 (m, 1H), 7.83 (dd,J = 13.1, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (ddd,J = 7.9, 6.3, 3.5 Hz, 3H), 7.30 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.45 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.29 (q,J = 4.9 Hz, 4H), 4.19 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.09 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.59 – 2.49 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.93 – 1.83 (m, 2H), 1.62 – 1.45 (m, 4H), 1.23 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H). MS: 742[M+H]+ 。
實施例69：N-(4-((5-(3-(4-羥基-4-甲基呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-(4-羥基-4-甲基呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(48mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物11mg, 收率15%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 – 7.83 (m, 2H), 7.49 – 7.42 (m, 3H), 7.37 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.51 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (t,J = 3.1 Hz, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.16 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 2.48 (s, 4H), 2.41 (s, 2H), 1.99 – 1.93 (m, 2H), 1.48 (t,J = 5.6 Hz, 4H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H). MS: 743[M+H]+ 。
Figure 02_image343
Figure 02_image345
實施例69                 實施例70
實施例70：N-(4-((5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg，收率35%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 – 7.83 (m, 2H), 7.49 – 7.41 (m, 3H), 7.36 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.51 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (dd,J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.41 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.53 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.95 – 1.89 (m, 2H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS:717[M+H]+ 。
實施例71：N-(4-((5-(3-(環丁基(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-(環丁基(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(45mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg，收率29%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 – 7.83 (m, 2H), 7.49 – 7.42 (m, 3H), 7.37 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.52 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (t,J = 4.1 Hz, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.36 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.02 – 1.86 (m, 4H), 1.75 (tt,J = 11.5, 9.0 Hz, 2H), 1.62 – 1.52 (m, 2H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 713[M+H]+ 。
Figure 02_image347
Figure 02_image349
實施例71                   實施例72
實施例72：N-(4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氯苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氯-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物28mg，收率38%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.51 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 2H), 7.37 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.51 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.17 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.46 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 1.97 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.30 (t,J = 6.9 Hz, 3H). MS: 731[M+H]+ 。
實施例73：N-(2-氯-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向2-氯-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg，收率30%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.47 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.7, 4.9 Hz, 2H), 7.38 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.07 (brs, 2H), 6.61 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.34 – 4.25 (m, 6H), 4.17 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.46 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 4H), 1.99 – 1.93 (m, 2H), 1.36 (t,J = 6.9 Hz, 3H).MS:731[M+H]+ 。
Figure 02_image351
Figure 02_image353
實施例73                 實施例74
實施例74：N-(3-氟-4-((5-(3-(4-甲基呱嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-(4-甲基呱嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg，收率29%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 4H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.45 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.34 (t,J = 3.4 Hz, 4H), 4.15 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.46 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.38 (br, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.95 (q,J = 6.8 Hz, 2H). MS: 715 [M+H]+ 。
實施例75：N-(3-氟-4-((5-(3-(4-乙醯基呱嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-(4-乙醯基呱嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(50mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg，收率29%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 3H), 7.29 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.40 (dd,J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 4.78 – 4.64(m, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.11 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (br, 4H), 2.40 (s, 2H), 2.35 – 2.24 (m, 4H), 1.92 (s, 5H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 6H). MS: 771[M+H]+ 。
Figure 02_image355
Figure 02_image357
實施例75                   實施例76
實施例76：N-(3-氟-4-((5-(3-(1,1-硫代嗎啉二氧化物)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-(1,1-硫代嗎啉二氧化物)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(50mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg，收率32%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 3H), 7.36 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 – 4.70 (m, 1H), 4.36 – 4.32 (m, 4H), 4.18 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.96 – 2.85 (m, 4H), 2.65 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 1.96 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 6H). MS:778[M+H]+ 。
實施例77：N-(3-氟-4-((5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(44mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物12mg，收率17%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.36 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.29 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 – 4.60 (m, 1H), 4.27 (q,J = 5.0 Hz, 4H), 4.11 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 4H), 1.95 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.68 (q,J = 3.8, 3.4 Hz, 4H), 1.35 (d,J = 6.7 Hz, 6H). MS: 714[M+H]+ 。
Figure 02_image359
Figure 02_image361
實施例77                  實施例78
實施例78：N-(3-氟-4-((5-(2-羥基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(2-羥基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物11mg，收率17%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 8.7, 5.1 Hz, 2H), 7.36 (t,J = 8.8 Hz, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.65 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.84 – 4.71 (m, 1H), 4.40 (s, 4H), 4.18 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 3.82 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 1.43 (d,J = 6.8 Hz, 6H). MS:647[M+H]+ 。
實施例79：N-(3-氟-4-((5-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物14mg，收率21%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.50 – 7.31 (m, 5H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.46 (dd,J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 4.77 (p,J = 6.7 Hz, 1H), 4.60 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 – 4.31 (m, 4H), 4.19 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.60 (q,J = 6.0 Hz, 2H), 1.94 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 6H).MS:661[M+H]+ 。
Figure 02_image363
Figure 02_image365
實施例79               實施例80
實施例80：N-(3-氟-4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(40mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物20mg, 收率31%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.43 – 7.33 (m, 4H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.35 (d,J = 1.9 Hz, 4H), 4.18 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 – 3.48 (m, 5H), 3.27 (s, 3H), 2.04 (p,J = 6.4 Hz, 2H). MS: 647[M+H]+ 。
實施例81：N-(3-氟-4-((5-(氰基甲氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(氰基甲氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物12mg，收率19%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.67 (t,J = 4.5 Hz, 1H), 8.48 (t,J = 4.7 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (ddq,J = 40.3, 9.2, 4.1 Hz, 4H), 7.29 – 7.24 (m, 2H), 6.53 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 5.37 (t,J = 4.6 Hz, 2H), 4.80 – 4.75 (m, 1H), 4.39 – 4.35 (m, 4H), 1.42 (dd,J = 6.8, 3.8 Hz, 6H). MS:642[M+H]+ 。
Figure 02_image367
Figure 02_image369
實施例81                  實施例82
實施例82：N-(3-氟-4-((5-(3-氰基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(氰基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(40mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物16mg，收率24%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.67 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 13.1, 2.5 Hz, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 3H), 7.36 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.89 – 4.66 (m, 1H), 4.37 – 4.32 (m, 4H), 4.20 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (q,J = 6.7 Hz, 2H), 1.42 (d,J = 6.7 Hz, 6H). MS:670[M+H]+ 。
實施例83：N-(3-氟-4-((5-(異丁氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(異丁氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(38mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg，收率33%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.50 – 7.31 (m, 5H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.45 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.34 (d,J = 2.9 Hz, 4H), 3.90 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.11 (dt,J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.03 (d,J = 6.7 Hz, 6H). MS: 631 [M+H]+ 。
Figure 02_image371
Figure 02_image373
實施例83                      實施例84
實施例84：N-(3-氟-4-((5-(環丙基甲氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(環丙基甲氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(38mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg，收率35%1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.48 – 7.41 (m, 1H), 7.40 – 7.35 (m, 3H), 7.23 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.45 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.40 – 4.33 (m, 4H), 3.97 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 0.90 – 0.80 (m, 1H), 0.66 – 0.57 (m, 2H), 0.38 (q,J = 5.0 Hz, 2H). MS: 629[M+H]+ 。
實施例85：N-(3-氟-4-((5-((6-二甲氨基)己基氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-((6-二甲氨基)己基氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物16mg，收率22%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 3H), 7.36 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.83 – 4.62 (m, 1H), 4.34 (p,J = 4.7, 4.0 Hz, 4H), 4.12 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.32 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.82 – 1.77 (m, 2H), 1.49 – 1.44 (m, 4H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.39 – 1.31 (m, 2H).MS: 730[M+H]+ 。
Figure 02_image375
Figure 02_image377
實施例85                  實施例86
實施例86：N-(3-氟-4-((5-((3-二甲氨基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-((3-二甲氨基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(41mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物15mg, 收率23%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.49 – 7.32 (m, 5H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.45 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.15 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.42 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.94 (p,J = 6.7 Hz, 2H). MS: 660[M+H]+ 。
實施例87：N-(3-氟-4-((5-乙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-乙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(36mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg，收率40%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 3H), 7.36 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.78 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (t,J = 4.3 Hz, 4H), 4.18 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (dd,J = 10.2, 6.8 Hz, 9H).MS:631[M+H]+ 。
Figure 02_image379
Figure 02_image381
實施例87               實施例88
實施例88：N-(3-氟-4-((5-異丙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-異丙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg，收率34%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.43 – 7.33 (m, 4H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.81 (p,J = 6.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.53 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:617[M+H]+ 。
實施例89：N-(3-氟-4-((5-(氧雜環丁基-3-氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(氧雜環丁基-3-氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(38mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物19mg, 收率29%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.50 – 7.41 (m, 3H), 7.36 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.54 – 6.47 (m, 1H), 5.47 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 5.05 – 4.99 (m, 2H), 4.81 – 4.76 (m, 1H), 4.63 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 2H), 4.38 (br, 4H), 1.43 (d,J = 6.8 Hz, 6H). MS: 659[M+H]+ 。
Figure 02_image383
Figure 02_image385
實施例89             實施例90
實施例90：N-(3-氟-4-((5-(四氫呋喃-3-氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(四氫呋喃-3-氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(40mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg，0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物26mg, 收率40%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.36 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (dd,J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.42 – 7.37 (m, 1H), 7.36 – 7.26 (m, 4H), 7.18 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.89 (dd,J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 3.81 (dd,J = 15.2, 8.1 Hz, 2H), 3.71 (td,J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.29 – 2.23 (m, 1H), 2.02 – 1.97 (m, 1H). MS: 645[M+H]+ 。
實施例91：N-(3-氟-4-((5-(四氫吡喃-4-氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(四氫吡喃-3-氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(41mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物19mg, 收率29%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.35 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.42 – 7.38 (m, 1H), 7.36 – 7.27 (m, 3H), 7.18 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 15.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.74 (dt,J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 4.29-4.27 (m, 4H), 3.82 (dt,J = 11.7, 4.3 Hz, 2H), 3.54 – 3.44 (m, 5H), 1.92-1.89 (m, 4H). MS: 659[M+H]+ 。
Figure 02_image387
Figure 02_image389
實施例91                    實施例92
實施例92：N-(3-氟-4-((5-(3-(4,4-二甲基呱啶)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-(4,4-二甲基呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(48mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物15mg，收率20%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 3H), 7.36 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.46 (dd,J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 4.78 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (d,J = 4.1 Hz, 4H), 4.15 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.36 (s, 4H), 2.00 – 1.92 (m, 2H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.33 (t,J = 5.7 Hz, 4H), 0.89 (s, 6H). MS: 756[M+H]+ 。
實施例93：N-(3-氟-4-((5-(3-(4-氨基-4-甲基呱啶)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(48mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg, 收率28%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd,J = 9.0, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.46 – 7.40 (m, 2H), 7.39 – 7.32 (m, 2H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.47 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.78 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (d,J = 1.9 Hz, 4H), 4.16 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.62 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.02 – 1.90 (m, 2H), 1.73 – 1.56 (m, 4H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.21 (s, 3H). MS: 757[M+H]+ 。
Figure 02_image391
Figure 02_image393
實施例93                實施例94
實施例94：N-(3-氟-4-((5-(3-(4-甲基-4-羥基呱啶)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-(4-羥基-4-甲基呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(48mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物12mg，收率16%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 3H), 7.29 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.71 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 4.09 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 2.38 (br, 6H), 1.90 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (t,J = 5.6 Hz, 4H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.03 (s, 3H). MS: 758[M+H]+ 。
實施例95：N-(3-氟-4-((5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物26mg，收率36%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 3H), 7.36 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.46 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.80 – 4.75 (m, 1H), 4.34 (tt,J = 6.9, 2.7 Hz, 4H), 4.15 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.41 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.51 (br, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.94 – 1.89 (m, 2H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 6H).MS: 732[M+H]+ 。
Figure 02_image395
Figure 02_image397
實施例95                  實施例96
實施例96：N-(3-氟-4-((5-(3-((環丁基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-(3-((環丁基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(45mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg, 收率30%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 3H), 7.35 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.80 – 4.75 (m, 1H), 4.36 – 4.30 (m, 4H), 4.15 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 – 2.73 (m, 1H), 2.36 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (dt,J = 9.6, 2.8 Hz, 2H), 1.90 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.61 – 1.55 (m, 2H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 6H). MS: 728[M+H]+ 。
實施例97：N-(3-氯-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氯-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg，收率34%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.45 – 7.40 (m, 2H), 7.36 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.41 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.90 – 4.73 (m, 1H), 4.36 – 4.27 (m, 4H), 4.17 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.46 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.38 (d,J = 6.8 Hz, 4H), 1.96 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 6H). MS:746[M+H]+ 。
Figure 02_image399
Figure 02_image401
實施例97                     實施例98
實施例98：N-(2-氯-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向2-氯-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg，收率29%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.29 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.53 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 – 7.32 (m, 4H), 7.14 – 7.06 (m, 3H), 6.62 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.29 (ddd,J = 31.5, 5.9, 3.1 Hz, 4H), 4.18 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.64 (d,J = 17.4 Hz, 4H), 3.53 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 2.35 (d,J = 80.3 Hz, 4H), 2.00 (q,J = 7.1 Hz, 2H). MS: 718[M+H]+ 。
實施例99：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(33mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物11mg，收率17%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (ddd,J = 27.9, 9.0, 3.7 Hz, 3H), 7.36 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.65 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.05 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.51 (q,J = 5.7 Hz, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H). MS: 633[M+H]+ 。
Figure 02_image403
Figure 02_image405
實施例99             實施例100
實施例100：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-烯丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-烯丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物19mg, 收率31%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.79 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50 – 7.40 (m, 3H), 7.36 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.98 (td,J = 10.7, 5.1 Hz, 1H), 5.41 – 5.34 (m, 1H), 5.31 – 5.26 (m, 1H), 4.62 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.33 (s, 4H), 3.92 (s, 3H). MS: 615[M+H]+ 。
實施例101：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-(2-氟乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-(2-氟乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg, 收率35%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 – 7.93 (m, 1H), 7.45 (dt,J = 8.5, 4.3 Hz, 3H), 7.37 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.37 (br, 6H), 3.94 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).MS:621[M+H]+ 。
Figure 02_image407
Figure 02_image409
實施例101                  實施例102
實施例102：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-嗎啉丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-(3-嗎啉丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(40mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg，31%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.9, 5.1 Hz, 2H), 7.37 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.03 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.35 (br, 4H), 2.00 (dt,J = 12.8, 6.8 Hz, 2H), 1.89 – 1.83 (m, 2H).MS: 702[M+H]+ 。
實施例103：2-(5-((3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)胺基甲醯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯
Figure 02_image411
步驟1）：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(340mg，1mmol) 的乾燥DMF(5mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸(275mg，1.1mmol)，HATU(1mmol), DIEA(2mmol)，室溫攪拌反應10小時，加水打漿，過濾乾燥得白色固體170mg，收率30%，MS: 575[M+H]+ ； 步驟2）：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(115mg，0.2mmol)，2-溴乙酸叔丁酯(40mg，0.2mmol)和碳酸鉀(70mg, 0.5mmol)的DMF(1mL)溶液加熱至50℃反應兩小時，加水，乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥，濃縮得黃色油狀物經製備液相純化得白色固體產物60mg，收率43%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 1H), 7.44 – 7.35 (m, 4H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.34 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). MS: 689[M+H]+ 。
實施例104：2-(5-((3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)氨基甲醯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙酸
2-(5-((3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)氨基甲醯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯(20mg，0.3mmol)加入4M氯化氫濃度二氧六環(2mL)中，室溫攪拌2小時，濃縮，由製備液相純化得白色固體產物12mg，收率65%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.91 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.34 (s, 4H), 3.92 (s, 3H). MS: 633[M+H]+ 。
Figure 02_image413
Figure 02_image415
實施例104            實施例105
實施例105：N-(4-((5-((1-氨基環丙基)甲氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向(1-(((10-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)甲基)環丙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，將此黃色固體加入三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(3mL)溶液中，室溫攪拌反應兩小時，濃縮得黃色油狀物，由製備液相純化得白色固體產物15mg，收率23%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.48 (s, 1H), 8.33 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 – 7.75 (m, 2H), 7.44 – 7.34 (m, 3H), 7.30 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.45 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 4.19 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.23 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 0.64 – 0.53 (m, 4H). MS: 657 [M+H]+ 。
實施例106：N-(3-氯-4-((5-((1-氨基環丙基)甲氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向(1-(((10-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)甲基)環丙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，將此黃色固體加入三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(3mL)，室溫攪拌反應兩小時，濃縮得黃色油狀物，由製備液相純化得白色固體產物11mg，收率16%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.50 – 7.31 (m, 5H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.47 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.82 – 4.73 (m, 1H), 4.41 – 4.30 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 0.63 (dt,J = 10.2, 2.1 Hz, 4H). MS: 672[M+H]+ 。
Figure 02_image417
Figure 02_image419
實施例106               實施例107
實施例107：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-甲基苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-甲基苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物18mg，收率29%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.47 – 7.42 (m, 1H), 7.32 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 – 7.20 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.88 – 4.65 (m, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 6H). MS: 613[M+H]+ 。
實施例108：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氯基苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氯苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(33mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg，收率33%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.63 – 7.58 (m, 2H), 7.49 – 7.40 (m, 3H), 7.25 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.78 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 1.43 (d,J = 6.8 Hz, 6H). MS: 633 [M+H]+ 。
Figure 02_image421
Figure 02_image423
實施例108              實施例109
實施例109：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg，收率41%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 1H), 7.41 (dt,J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd,J = 9.0, 4.1, 1.9 Hz, 2H), 7.23 – 7.15 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.83 – 4.64 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.7 Hz, 6H). MS: 617[M+H]+ 。
實施例110：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(2-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(2-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物19mg, 收率31%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.60 – 7.33 (m, 5H), 7.25 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (dd,J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 4.82 – 4.73 (m, 1H), 4.33 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 1.44 (d,J = 6.8 Hz, 6H). MS: 617[M+H]+ 。
Figure 02_image425
Figure 02_image427
實施例110                 實施例111
實施例111：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苄基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苄基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(32mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg, 收率33%；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 1H), 7.42 (dd,J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.49 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.79 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 1.40 (d,J = 6.8 Hz, 6H). MS:631[M+H]+ 。
實施例112：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-2-氧代-4-乙氧基-1-(4-甲基苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入4-乙氧基-1-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg, 收率35%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 (dd,J = 13.1, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (dt,J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.36 – 7.19 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.46 (dd,J = 17.4, 6.5 Hz, 2H), 4.36 (q,J = 4.8 Hz, 4H), 4.25 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 598 [M+H]+ 。
Figure 02_image429
Figure 02_image431
實施例112                實施例113
實施例113：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-2-氧代-4-乙氧基-1-(4-氯苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入4-乙氧基-1-(4-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg, 收率40%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 – 7.83 (m, 2H), 7.63 – 7.56 (m, 2H), 7.45 (dd,J = 9.4, 3.0 Hz, 3H), 7.28 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.53 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (p,J = 4.6, 3.8 Hz, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 618[M+H]+ 。
實施例114：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-2-氧代-4-乙氧基-1-(3-氟苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入4-乙氧基-1-(3-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物16mg, 收率27%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 – 7.85 (m, 2H), 7.58 (td,J = 8.1, 6.4 Hz, 1H), 7.45 (dt,J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.41 – 7.23 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 6.54 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (q,J = 4.8 Hz, 4H), 4.27 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS:602[M+H]+ 。
Figure 02_image433
Figure 02_image435
實施例114               實施例115
實施例115：N-(2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1-(4-氟苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺 (38mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物28mg，收率47%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.62 (s, 1H), 8.50 – 8.42 (m, 2H), 7.98 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 8.6, 4.7 Hz, 3H), 7.39 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.59 (dd,J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 4.32 (d,J = 7.4 Hz, 6H), 3.92 (s, 3H), 1.38 (t,J = 7.0 Hz, 3H).MS:636[M+H]+ 。
實施例116：N-(2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺 (38mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物26mg，收率42%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.49 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.62 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 – 7.32 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.59 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).MS: 623[M+H]+ 。
Figure 02_image437
Figure 02_image439
實施例116             實施例117
實施例117：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-2-氧代-4-乙氧基-1-苄基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入4-乙氧基-1-苄基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物19mg, 收率32%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.46 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 – 7.81 (m, 2H), 7.41 (dt,J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 4H), 7.26 – 7.21 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.49 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 6.37 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.38 – 4.27 (m, 4H), 4.12 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.19 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS:598 [M+H]+ 。
實施例118：N-(2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺 (38mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物30mg，收率46%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.49 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 – 7.32 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.60 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.82 – 4.74 (m, 1H), 4.33 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 1.43 (d,J = 6.7 Hz, 6H).MS: 651[M+H]+ 。
Figure 02_image441
Figure 02_image443
實施例118                實施例119
實施例119：1-環己基-4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入4-乙氧基-1-環己基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(29mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物29mg, 收率40%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.51 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 13.0, 2.4 Hz, 1H), 7.51 – 7.40 (m, 1H), 7.29 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.06 (dt,J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.18 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.54 – 1.24 (m, 9H). MS: 590 [M+H]+ 。
實施例120：N-(3-氟-4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向1-((10-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)-2-甲基丙基-2-醇(40mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg, 收率32%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 – 7.81 (m, 2H), 7.46 (ddt,J = 8.5, 6.1, 2.9 Hz, 3H), 7.37 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.38 (s, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.31 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H).MS:660 [M+H]+ 。
Figure 02_image445
Figure 02_image447
實施例120                實施例121
實施例121：N-(3-氟-4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向1-((10-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)-2-甲基丙基-2-醇(40mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物28mg, 收率43%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.87 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 1H), 7.44 – 7.32 (m, 4H), 7.25 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.46 (dd,J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 4.68 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.36 (q,J = 4.7 Hz, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.26 (s, 6H).MS: 647 [M+H]+ 。
實施例122：N-(3-氟-4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向1-((10-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)-2-甲基丙基-2-醇(40mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(31mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg, 收率37%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 13.0, 2.4 Hz, 1H), 7.50 – 7.39 (m, 3H), 7.39 – 7.31 (m, 2H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.47 (dd,J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 4.83 – 4.72 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.35 (q,J = 4.8 Hz, 4H), 3.86 (s, 2H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.25 (s, 6H).MS: 675[M+H]+ 。
Figure 02_image449
Figure 02_image451
實施例122               實施例123
實施例123：N-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(36mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物35mg，收率61%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.32 (s, 1H), 8.62 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 8.50 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 8.7, 4.9 Hz, 2H), 7.43 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.73 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (dd,J = 13.4, 4.5 Hz, 4H), 3.93 (s, 3H). MS: 574[M+H]+ 。
實施例124：N-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(36mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg, 收率41%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.49 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.39 (dd,J = 9.8, 7.8 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 6.61 (dd,J = 7.9, 6.5 Hz, 2H), 4.35 – 4.25 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). MS: 604[M+H]+ 。
Figure 02_image453
Figure 02_image455
實施例124.                       實施例125
實施例125：N-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(36mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg, 收率36%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.57 – 8.45 (m, 2H), 7.45 – 7.32 (m, 5H), 7.13 (dd,J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.62 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.34 – 4.23 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.54 (s, 3H). MS: 605[M+H]+ 。
實施例126：N-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(36mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg，收率40%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 8.49 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 – 7.46 (m, 2H), 7.39 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 – 7.05 (m, 2H), 6.62-6.55 (m, 2H), 4.33 – 4.28 (m, 6H), 3.93 (s, 3H), 1.36 (t,J = 7.0 Hz, 3H).MS: 618[M+H]+ 。
Figure 02_image457
Figure 02_image459
實施例126.                 實施例127
實施例127： N-(2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg, 收率36%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.33 (s, 1H), 8.66 – 8.59 (m, 2H), 8.49 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.66 – 7.58 (m, 2H), 7.48 – 7.39 (m, 2H), 7.37 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.78 – 6.69 (m, 1H), 6.63 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 – 4.25 (m, 4H), 4.19 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 1.42 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS: 588[M+H]+ 。
實施例128：N-(2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物24mg，收率39%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.47 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.39 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.64 – 6.56 (m, 2H), 4.36 – 4.25 (m, 4H), 4.18 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.41 (t,J = 6.9 Hz, 3H). MS: 618[M+H]+ 。
Figure 02_image461
Figure 02_image463
實施例128                   實施例129
實施例129：N-(2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg，收率40%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.54 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 – 7.32 (m, 5H), 7.13 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.60 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 – 4.24 (m, 4H), 4.18 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.41 (t,J = 6.9 Hz, 3H). MS: 619[M+H]+ 。
實施例130：N-(2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物28mg, 收率44%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.48 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 – 7.47 (m, 2H), 7.39 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 – 7.06 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.58 (dd,J = 15.4, 6.5 Hz, 2H), 4.36 – 4.24 (m, 6H), 4.19 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 6H). MS: 632[M+H]+ 。
Figure 02_image465
Figure 02_image467
實施例130                實施例131
實施例131：N-(2-氯-4-((5-(3-氰基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
4-((10-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)丁氰(41mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物28mg，收率45%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.32 (s, 1H), 8.66 – 8.58 (m, 2H), 8.49 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.66 – 7.58 (m, 2H), 7.48 – 7.39 (m, 2H), 7.35 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 – 7.10 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.78 – 6.69 (m, 1H), 6.64 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.31 (dd,J = 17.9, 4.7 Hz, 4H), 4.21 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.17 – 2.05 (m, 2H). MS: 627[M+H]+ 。
實施例132：N-(2-氯-4-((5-(3-氰基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
4-((10-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)丁氰(41mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物24mg, 收率37%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.49 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.39 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.14 – 7.04 (m, 2H), 6.61 (dd,J = 10.5, 6.5 Hz, 2H), 4.35 – 4.28 (m, 4H), 4.21 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 (t,J = 6.7 Hz, 2H).MS: 657[M+H]+ 。
Figure 02_image469
Figure 02_image471
實施例132               實施例133
實施例133：N-(2-氯-4-((5-(3-氰基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((10-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)丁氰(41mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg, 收率38%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.54 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.46 – 7.31 (m, 5H), 7.18 – 7.04 (m, 2H), 6.63 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.30 (dd,J = 18.0, 4.7 Hz, 4H), 4.21 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (t,J = 6.7 Hz, 2H).MS: 658 [M+H]+ 。
實施例134：N-(2-氯-4-((5-(3-氰基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
4-((10-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)丁氰(41mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物26mg, 收率39%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.49 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 – 7.46 (m, 2H), 7.39 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 – 7.05 (m, 2H), 6.65 – 6.52 (m, 2H), 4.31 (dd,J = 15.2, 6.0 Hz, 6H), 4.21 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (dq,J = 12.2, 6.1, 5.4 Hz, 2H), 1.36 (t,J = 6.9 Hz, 3H). MS: 671[M+H]+ 。
Figure 02_image473
Figure 02_image475
實施例134              實施例135
實施例135：N-(2-氯-4-((5-((3-呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
2-氯-4-((5-(3-(呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物30mg，收率44%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.32 (s, 1H), 8.66 – 8.57 (m, 2H), 8.48 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.64 – 7.59 (m, 2H), 7.43 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.73 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.29 (dd,J = 21.6, 6.0 Hz, 4H), 4.15 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 4H), 1.99 – 1.90 (m, 2H), 1.51 (p,J = 5.6 Hz, 4H), 1.39 (d,J = 6.6 Hz, 2H). MS: 685[M+H]+ 。
實施例136：N-(2-氯-4-((5-((3-呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
2-氯-4-((5-(3-(呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物28mg，收率37%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.39 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.11 – 7.03 (m, 2H), 6.60 (dd,J = 6.5, 4.5 Hz, 2H), 4.36 – 4.24 (m, 4H), 4.16 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.44 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 4H), 1.95 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.54-1.49 (m, 4H), 1.39 (d,J = 6.5 Hz, 2H).MS: 715[M+H]+ 。
Figure 02_image477
Figure 02_image479
實施例136             實施例137
實施例137：N-(2-氯-4-((5-((3-呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
2-氯-4-((5-(3-(呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物30mg, 收率42%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.57 – 8.44 (m, 2H), 7.45 – 7.32 (m, 5H), 7.13 (dd,J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.61 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.29 (ddd,J = 21.5, 6.1, 3.0 Hz, 4H), 4.15 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.44 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 4H), 1.95 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.54-1.49 (m, 4H), 1.39 (d,J = 6.6 Hz, 2H). MS: 716[M+H]+ 。
實施例138：N-(2-氯-4-((5-((3-呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
2-氯-4-((5-(3-(呱啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物32mg, 收率44%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.48 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 – 7.47 (m, 2H), 7.39 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.59 (dd,J = 16.8, 6.5 Hz, 2H), 4.36 – 4.24 (m, 6H), 4.16 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 4H), 1.95 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.53-1.48 (m, 4H), 1.40-1.34 (m, 5H). MS: 729[M+H]+ 。
Figure 02_image481
Figure 02_image483
實施例138                 實施例139
實施例139：N-(2-氯-4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
2-氯-4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(42mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg, 收率40%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.32 (s, 1H), 8.66 – 8.58 (m, 2H), 8.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.66 – 7.58 (m, 2H), 7.44 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.73 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.31 (ddd,J = 24.9, 5.9, 3.1 Hz, 4H), 3.87 (s, 2H), 1.25 (s, 6H). MS: 632[M+H]+ 。
實施例140：N-(2-氯-4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
2-氯-4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(42mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物30mg，收率45%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.48 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.39 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 6.61 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.38 – 4.26 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 1.25 (s, 6H). MS: 662[M+H]+ 。
Figure 02_image485
Figure 02_image487
實施例140                 實施例141
實施例141：N-(2-氯-4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
2-氯-4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(42mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物33mg, 收率50%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.30 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.57 – 8.45 (m, 2H), 7.45 – 7.31 (m, 5H), 7.13 (dd,J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.62 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.37 – 4.24 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.25 (s, 6H). MS: 663[M+H]+ 。
實施例142：N-(2-氯-4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
2-氯-4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(42mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物29mg, 收率43%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 8.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 8.8, 4.9 Hz, 2H), 7.39 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 – 7.03 (m, 2H), 6.59 (dd,J = 20.2, 6.5 Hz, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.42 – 4.29 (m, 6H), 4.11 (q,J = 5.2 Hz, 2H), 1.36 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H). MS: 676[M+H]+ 。
Figure 02_image489
Figure 02_image491
實施例142              實施例143
實施例143：N-(2-氯-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
2-氯-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物28mg，收率41%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.32 (s, 1H), 8.66 – 8.58 (m, 2H), 8.48 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 7.66 – 7.57 (m, 2H), 7.44 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 – 7.06 (m, 2H), 6.73 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.30 (d,J = 21.4 Hz, 4H), 4.17 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.46 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 1.96 (t,J = 6.9 Hz, 2H).MS: 687[M+H]+ 。
實施例144：N-(2-氯-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
2-氯-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物32mg，收率45%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.48 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 8.9, 4.9 Hz, 2H), 7.39 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.64 – 6.56 (m, 2H), 4.36 – 4.24 (m, 4H), 4.17 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.59 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.50 – 2.35 (m, 6H), 1.96 (t,J = 6.9 Hz, 2H). MS: 717[M+H]+ 。
Figure 02_image493
Figure 02_image495
實施例144                     實施例145
實施例145：N-(4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(33mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg, 收率37%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.88 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 2H), 7.44 – 7.32 (m, 4H), 7.14 – 7.05 (m, 3H), 6.49 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 (q,J = 5.0 Hz, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.53 (s, 3H). MS: 571[M+H]+ 。
實施例146：N-(4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(33mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg, 收率43%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 2H), 7.47 – 7.31 (m, 4H), 7.14 – 7.04 (m, 3H), 6.49 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 (tt,J = 5.0, 3.3 Hz, 4H), 4.01 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS: 585[M+H]+ 。
Figure 02_image497
Figure 02_image499
實施例146                  實施例147
實施例147：N-(4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((5-（2-甲氧基乙氧基）-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物27mg, 收率44%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.88 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 2H), 7.44 – 7.32 (m, 4H), 7.14 – 7.05 (m, 3H), 6.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.37 – 4.21 (m, 6H), 3.78 – 3.70 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).MS: 615[M+H]+ 。
實施例148：N-(4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((5-（2-甲氧基乙氧基）-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物21mg, 收率33%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 2H), 7.47 – 7.31 (m, 4H), 7.14 – 7.05 (m, 3H), 6.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 – 4.27 (m, 4H), 4.27 – 4.20 (m, 2H), 4.01 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 – 3.70 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS: 629[M+H]+ 。
Figure 02_image501
Figure 02_image503
實施例148                   實施例149
實施例149：N-(4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物31mg, 收率48%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.88 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 – 7.66 (m, 2H), 7.48 – 7.30 (m, 4H), 7.16 – 7.06 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.42 – 4.21 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (s, 6H).MS: 629[M+H]+ 。
實施例150：N-(4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物30mg, 收率47%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.88 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.49-7.30 (m, 4H), 7.16-7.06 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.49 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.41-4.25 (m, 4H), 4.01 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.31-1.25 (m, 9H). MS: 643[M+H]+ 。
Figure 02_image505
Figure 02_image507
實施例150           實施例151
實施例151：N-(4-((5-環丙基氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((5-環丙基氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(35mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物20mg，收率36%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.88 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 – 7.70 (m, 2H), 7.43 – 7.38 (m, 3H), 7.36 (s, 2H), 7.10 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.50 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 4H), 4.01 (dt,J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 0.88 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 0.76 (s, 2H). MS: 597[M+H]+ 。
實施例152：N-(4-((5-環丙基氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((5-環丙基氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(35mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物18mg，收率29%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.88 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.43 (dd,J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.39 – 7.35 (m, 3H), 7.10 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.50 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 4H), 4.04-4.00 (m, 3H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 0.76 (s, 2H). MS: 611[M+H]+ 。
Figure 02_image509
Figure 02_image511
實施例152               實施例153
實施例153：N-(2-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
2-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(35mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg, 收率43%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.49 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.40 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 – 7.32 (m, 4H), 7.19 (dd,J = 11.9, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 – 6.91 (m, 1H), 6.63 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 – 4.23 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.54 (s, 3H). MS: 589[M+H]+ 。
實施例154：N-(2-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
2-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(35mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物22mg，收率37%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.49 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 – 7.38 (m, 2H), 7.41 – 7.31 (m, 2H), 7.19 (dd,J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 – 6.91 (m, 1H), 6.63 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 – 4.23 (m, 4H), 4.02 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS: 603[M+H]+ 。
Figure 02_image513
Figure 02_image515
實施例154              實施例155
實施例155：N-(2-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
2-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物26mg，收率41%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.48 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.40 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 – 7.32 (m, 4H), 7.19 (dd,J = 11.9, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (dd,J = 9.9, 1.8 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.36 – 4.21 (m, 6H), 3.77 – 3.70 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.36 (s, 3H). MS: 633[M+H]+ 。
實施例156：N-(2-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
2-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物24mg，收率37%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.49 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 – 7.31 (m, 4H), 7.21 (dd,J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (dd,J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.37 – 4.22 (m, 6H), 4.02 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 – 3.71 (m, 2H), 3.40 – 3.32 (m, 3H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS: 647 [M+H]+ 。
Figure 02_image517
Figure 02_image519
實施例156              實施例157
實施例157：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-環己基-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(1mL)溶液中分別加入3-環己基-1-異丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg，0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物26mg，收率43%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.17 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.51 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.80 – 4.72 (m, 2H), 4.34 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.38 – 2.30 (m, 2H), 1.83 - 1.80 (m, 2H), 1.69 – 1.53 (m, 4H), 1.37-1.35(m, 6H), 1.21 – 1.11 (m, 2H). MS: 605[M+H]+ 。
實施例158：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(30mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg，收率45%;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.49 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 – 7.72 (m, 2H), 7.53 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 – 7.34 (m, 5H), 7.17 – 7.10 (m, 2H), 6.60 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 – 4.28 (m, 4H), 3.53 (s, 3H). MS: 541[M+H]+ 。
Figure 02_image521
Figure 02_image523
實施例158                 實施例159
實施例159：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(30mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg，收率45%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.49 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 2H), 7.53 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 5H), 7.17 – 7.10 (m, 2H), 6.60 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.32 (q,J = 4.8 Hz, 4H), 4.01 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS:555[M+H]+ 。
實施例160：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯胺(32mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg，收率45%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.49 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.45 (m, 2H), 7.44 – 7.34 (m, 5H), 7.29 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 3.54 (s, 3H). MS: 559[M+H]+ 。
Figure 02_image525
Figure 02_image527
實施例160                 實施例161
實施例161：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯胺(32mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物38mg，收率66%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.49 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 16.5, 8.7 Hz, 2H), 7.47 – 7.24 (m, 6H), 6.59 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.02 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS:573[M+H]+ 。
實施例162：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯胺(32mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物28mg，收率50%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.54 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.45 – 7.34 (m, 5H), 7.23 (dd,J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 7.03 – 6.95 (m, 1H), 6.75 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.36 – 4.25 (m, 4H), 3.54 (s, 3H). MS:559[M+H]+ 。
Figure 02_image529
Figure 02_image531
實施例162              實施例163
實施例163：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯胺(32mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物32mg，收率56%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.54 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.41 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 – 7.31 (m, 5H), 7.23 (dd,J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (dt,J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.36 – 4.25 (m, 4H), 4.02 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS:573[M+H]+ 。
實施例164：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(30mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物35mg，收率63%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.35 (s, 1H), 8.46 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 – 7.74 (m, 2H), 7.56 – 7.42 (m, 3H), 7.42 – 7.33 (m, 3H), 7.16 – 7.09 (m, 2H), 6.53 (dd,J = 16.7, 6.5 Hz, 2H), 4.35 (s, 4H), 4.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS:554[M+H]+ 。
Figure 02_image533
Figure 02_image535
實施例164                 實施例165
實施例165：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(30mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物28mg，收率55%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.98 (s, 1H), 8.59 (dd,J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.83 – 7.76 (m, 2H), 7.66 – 7.57 (m, 2H), 7.53 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 – 7.35 (m, 3H), 7.17 – 7.10 (m, 2H), 6.72 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.33 (q,J = 5.0 Hz, 4H). MS:510[M+H]+ 。
實施例166：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-4-甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(30mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入4-甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物33mg，收率61%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.40 (s, 1H), 8.46 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 – 7.44 (m, 2H), 7.38 (dd,J = 9.0, 2.6 Hz, 2H), 7.32 – 7.21 (m, 2H), 7.12 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 – 6.98 (m, 1H), 6.54 (dd,J = 6.5, 4.3 Hz, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.92 (s, 3H). MS:540[M+H]+ 。
Figure 02_image537
Figure 02_image539
實施例166                實施例167
實施例167：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯胺(32mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入4-甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物31mg，收率56%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.62 (s, 1H), 8.46 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.53 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 3H), 7.44 – 7.33 (m, 3H), 7.30 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 – 6.51 (m, 2H), 4.38 (d,J = 3.5 Hz, 4H), 3.93 (s, 3H). MS:558[M+H]+ 。
實施例168：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯胺(32mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物35mg，收率61%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.48 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 – 7.83 (m, 2H), 7.58 – 7.26 (m, 8H), 6.55 (dd,J = 21.5, 6.5 Hz, 2H), 4.38 (s, 4H), 4.27 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 1.31 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS:572[M+H]+ 。
Figure 02_image541
Figure 02_image543
實施例168                  實施例169
實施例169：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)- 2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯胺(32mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物33mg，收率63%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.11 (s, 1H), 8.59 (dd,J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 13.0, 2.4 Hz, 1H), 7.66 – 7.58 (m, 2H), 7.58 – 7.37 (m, 5H), 7.29 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 6.74 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H). MS:528[M+H]+ 。
實施例170：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)- 2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯胺(32mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物26mg，收率49%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.22 (s, 1H), 8.61 (dd,J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.57 – 8.47 (m, 2H), 8.14 (dd,J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.66 – 7.57 (m, 2H), 7.55 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 – 7.36 (m, 3H), 7.23 (dd,J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (dt,J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.79 – 6.70 (m, 2H), 4.36 – 4.26 (m, 4H). MS:528[M+H]+ 。
Figure 02_image545
Figure 02_image547
實施例170                  實施例171
實施例171：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯胺(32mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物31mg，收率54%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.66 (s, 1H), 8.54 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.53 – 7.44 (m, 2H), 7.43 – 7.33 (m, 3H), 7.16 (dd,J = 11.6, 2.7 Hz, 1H), 6.98 – 6.90 (m, 1H), 6.74 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.53 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.36 – 4.22 (m, 6H), 1.34 (t,J = 6.9 Hz, 3H). MS:572[M+H]+ 。
實施例172：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯胺(32mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入4-甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物33mg，收率59%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.75 (s, 1H), 8.53 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 – 7.45 (m, 3H), 7.38 (t,J = 9.2 Hz, 3H), 7.16 (dd,J = 11.6, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (dt,J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.37 – 4.27 (m, 4H), 3.95 (s, 3H). MS:558[M+H]+ 。
Figure 02_image549
Figure 02_image551
實施例172                         實施例173
實施例173：N-(2-氯-4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
2-氯-4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟苯胺(35mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物33mg，收率56%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.52 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.64 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 – 7.32 (m, 5H), 6.72 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.55 (s, 3H). MS:593[M+H]+ 。
實施例174：N-(2-氯-4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
2-氯-4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟苯胺(35mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物32mg，收率53%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.63 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 – 7.32 (m, 5H), 6.72 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 4.03 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS:607[M+H]+ 。
Figure 02_image553
Figure 02_image555
實施例174                  實施例175
實施例175：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟-2-甲基苯胺(33mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物33mg，收率58%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.47 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 – 7.32 (m, 5H), 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 4H), 3.55 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). MS:573[M+H]+ 。
實施例176：N-(4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
4-((2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟-2-甲基苯胺(33mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物31mg，收率53%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.48 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 – 7.34 (m, 5H), 7.29 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 4H), 4.03 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.30 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS:587[M+H]+ 。
Figure 02_image557
Figure 02_image559
實施例176                  實施例177
實施例177：N-(5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-甲基苯胺(36mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物32mg，收率53%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.44 – 8.35 (m, 2H), 7.44 – 7.34 (m, 4H), 7.26 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS: 603[M+H]+。
實施例178：N-(5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-甲基苯胺(36mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物35mg，收率57%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 – 8.34 (m, 2H), 7.48 – 7.32 (m, 4H), 7.27 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 4.03 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS:617[M+H]+ 。
Figure 02_image561
Figure 02_image563
實施例178            實施例179
實施例179：N-(5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-甲基苯胺(40mg, 0.1mmol)的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物33mg，收率51%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.61 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 7.46 – 7.33 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.72 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 2.7 Hz, 4H), 4.35 – 4.27 (m, 2H), 3.81 – 3.74 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.35(s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS: 647[M+H]+ 。
實施例180：N-(5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-甲基苯胺(40mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物34mg，收率51%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.44 – 8.34 (m, 2H), 7.46 – 7.34 (m, 4H), 7.27 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.28 – 4.21 (m, 2H), 4.03 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (dd,J = 5.4, 3.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS: 661[M+H]+ 。
Figure 02_image565
Figure 02_image567
實施例180              實施例181
實施例181：N-(5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-乙基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-乙基苯胺(42mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物29mg，收率44%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 – 8.32 (m, 2H), 7.39 (p,J = 8.9 Hz, 4H), 7.23 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.25 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 3.74 (t,J = 4.3 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.33 – 3.24 (m, 3H), 2.57 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.11 (t,J = 7.5 Hz, 3H). MS: 661[M+H]+ 。
實施例182：N-(5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-乙基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-乙基苯胺(42mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物33mg，收率49%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 – 8.32 (m, 2H), 7.48 – 7.32 (m, 4H), 7.23 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.42 (dd,J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.29 – 4.21 (m, 2H), 4.02 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 – 3.71 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.58 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 – 1.21 (m, 3H), 1.11 (t,J = 7.5 Hz, 3H). MS: 675[M+H]+ 。
Figure 02_image569
Figure 02_image571
實施例182                   實施例183
實施例183：N-(5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-異丙基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-異丙基苯胺(43mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物25mg，收率37%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 7.40 (h,J = 8.6, 7.0 Hz, 4H), 7.26 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 4H), 4.28 – 4.21 (m, 2H), 3.74 (t,J = 4.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.02 (dd,J = 14.2, 7.5 Hz, 1H), 1.15 (d,J = 6.7 Hz, 6H). MS: 675[M+H]+ 。
實施例184：N-(5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-異丙基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image573
5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二氧六環[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-異丙基苯胺(43mg, 0.1mmol) 的乾燥DMF(0.5mL)的溶液中分別加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，過濾得到淺黃色固體，由製備液相純化得白色固體產物29mg，收率42%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 7.48 – 7.32 (m, 4H), 7.27 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.39 (dd,J = 5.3, 1.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 4H), 4.25 (s, 2H), 4.02 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.04 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (d,J = 6.8 Hz, 6H). MS: 689[M+H]+ 。
實驗例 1. 小分子化合物抑制 TRKA 激酶活性的測試
小分子化合物抑制TRKA激酶活性的測試，基於Perkin Elmer公司的LANCE TR-FRET技術，測試方法如下：
化合物稀釋：從最高濃度2500 nM 開始進行3倍梯度稀釋後共11個濃度 (本實驗使用的藥物的最大終濃度為2500 nM，最低終濃度為0.042 nM)。
用排槍取2.5μL 經梯度稀釋的化合物，加入384孔板中。
加酶：用排槍取5μL 2X TRKA激酶溶液（濃度為2nM）加入到384孔板相應的反應孔中，混勻後室溫預反應5分鐘。
排槍取2.5μL 4X ULight-labeled  TK Peptide（濃度為400nM）/ATP（濃度為40μM）混合液加入到384孔板相應的反應孔中。
陰性對照：在384孔板孔加入2.5 μL/孔4X底物/ATP 混合液 和7.5μL 1X Kinase Assay Buffe。
陽性對照：在384孔板中加入2.5 μL/孔4X底物/ATP 混合液，2.5 μL/孔含4%DMSO的1X Kinase Assay Buffer，5 μL/孔 2X TRKA激酶溶液。反應體系中DMSO的終濃度為1%。
離心混勻，避光室溫反應60分鐘。
終止酶促反應：用排槍取5μL 4X 終止液加入到384孔板中孔中，離心混勻，室溫反應5 分鐘。
顯色反應：用排槍取5μL 4X 檢測液加入到384孔板中孔中進行顯色，離心混勻，室溫反應60 分鐘。
將384孔板放入Envision讀板儀讀板，調取相應的程式檢測信號。
原始資料的分析和處理：
將藥物濃度和相應抑制率輸入GraphPad Prism5計算處理，化合物的抑制率的計算方法如下：抑制率(%)=(陽性孔讀值-實驗孔讀值)/ (陽性對照孔讀值- 陰性對照孔讀值)x100%。用GraphPad Prism5 軟體處理得出相應的IC50 值（酶最高抑制率50%時的化合物濃度）。
本發明中部分化合物對酪氨酸激酶TRKA抑制活性的測定結果列於表4，其中A表示IC50 小於或等於50 nM，B表示IC50 大於50 nM但小於或等於500 nM，C表示IC50 大於500 nM但小於或等於5000 nM，D表示IC50 大於5000 nM。NT表示未進行相關測試。
實驗例 2. 小分子化合物抑制 c-MET 激酶活性的測試
基於Perkin Elmer公司的LANCE TR-FRET技術，測試方法如下：
化合物稀釋：從最高濃度2500 nM 開始進行3倍梯度稀釋後共11個濃度 (本實驗使用的藥物的最大終濃度為2500 nM，最低終濃度為0.042 nM)。
用排槍取2.5μL 經梯度稀釋的化合物，加入384孔板中。
加酶：用排槍取5μL 2X c-MET激酶溶液（濃度為2 nM）加入到384孔板相應的反應孔中，混勻後室溫預反應5分鐘。
排槍取2.5μL 4X Ultra ULight™-JAK-1 (Tyr1023) Peptide（濃度為400nM） /ATP（濃度為40μM）混合液加入到384孔板相應的反應孔中。
陰性對照：在384孔板孔加入2.5 μL/孔4X底物/ATP 混合液 和7.5μL 1X Kinase Assay Buffe。
陽性對照：在384孔板中加入2.5 μL/孔4X底物/ATP 混合液，2.5 μL/孔含16%DMSO的1X Kinase Assay Buffer，5 μL/孔 2X c-MET激酶溶液。反應體系中DMSO的終濃度為4%。
離心混勻，避光室溫反應60分鐘。
終止酶促反應：用排槍取5μL 4X 終止液加入到384孔板中孔中，離心混勻，室溫反應5 分鐘。
顯色反應：用排槍取5μL 4X 檢測液加入到384孔板中孔中進行顯色，離心混勻，室溫反應60 分鐘。
將384孔板放入Envision讀板儀讀板，調取相應的程式檢測信號。
原始資料的分析和處理：
將藥物濃度和相應抑制率輸入GraphPad Prism5計算處理，化合物的抑制率的計算方法如下：抑制率(%)=(陽性孔讀值-實驗孔讀值)/ (陽性對照孔讀值- 陰性對照孔讀值)x100%。用GraphPad Prism5 軟體處理得出相應的IC50值（酶最高抑制率50%時的化合物濃度）。
本發明中部分化合物對酪氨酸激酶c-MET抑制活性的測定結果列於表4，其中A表示IC50 小於或等於50 nM，B表示IC50 大於50 nM但小於或等於500 nM，C表示IC50 大於500 nM但小於或等於5000 nM，D表示IC50 大於5000 nM。NT表示未進行相關測試
實驗例 3. 小分子化合物抑制 MER 激酶活性的測試
小分子化合物抑制MER激酶活性的測試，基於Perkin Elmer公司的LANCE TR-FRET技術，測試方法如下：
化合物稀釋：從最高濃度2500 nM 開始進行3倍梯度稀釋後共11個濃度 (本實驗使用的藥物的最大終濃度為2500 nM，最低終濃度為0.042 nM)。
用排槍取2.5μL 經梯度稀釋的化合物，加入384孔板中。
加酶：用排槍取5μL 2X MER激酶溶液（濃度為1 nM）加入到384孔板相應的反應孔中，混勻後室溫預反應5分鐘。
排槍取2.5μL 4X ULight-labeled Ploy GT（濃度為200nM） /ATP（濃度為20μM）混合液加入到384孔板相應的反應孔中。
陰性對照：在384孔板孔加入2.5 μL/孔4X底物/ATP 混合液 和7.5μL 1X Kinase Assay Buffe。
陽性對照：在384孔板中加入2.5 μL/孔4X底物/ATP 混合液，2.5 μL/孔含4%DMSO的1X Kinase Assay Buffer，5 μL/孔 2X MER激酶溶液。反應體系中DMSO的終濃度為1%。
離心混勻，避光室溫反應60分鐘。
終止酶促反應：用排槍取5μL 4X 終止液加入到384孔板中孔中，離心混勻，室溫反應5 分鐘。
顯色反應：用排槍取5μL 4X 檢測液加入到384孔板中孔中進行顯色，離心混勻，室溫反應60 分鐘。
將384孔板放入Envision讀板儀讀板，調取相應的程式檢測信號。
原始資料的分析和處理：
將藥物濃度和相應抑制率輸入GraphPad Prism5計算處理，化合物的抑制率的計算方法如下：抑制率(%)=(陽性孔讀值-實驗孔讀值)/ (陽性對照孔讀值- 陰性對照孔讀值)x100%。用GraphPad Prism5 軟體處理得出相應的IC50 值（酶最高抑制率50%時的化合物濃度）。
本發明中部分化合物對酪氨酸激酶MER抑制活性的測定結果列於表4，其中A表示IC50 小於或等於50 nM，B表示IC50 大於50 nM但小於或等於500 nM，C表示IC50 大於500 nM但小於或等於5000 nM，D表示IC50 大於5000 nM。NT表示未進行相關測試。
實驗例 4. 小分子化合物抑制 VEGFR-2 激酶活性的測試
基於Perkin Elmer公司的LANCE TR-FRET技術，測試方法如下：
化合物稀釋：從最高濃度2500 nM 開始進行3倍梯度稀釋後共11個濃度 (本實驗使用的藥物的最大終濃度為2500 nM，最低終濃度為0.042 nM)。
用排槍取2.5μL 經梯度稀釋的化合物，加入384孔板中。
加酶：用排槍取5μL 2X VEGFR2激酶溶液（濃度為0.5nM）加入到384孔板相應的反應孔中，混勻後室溫預反應30分鐘。
排槍取2.5μL 4X Ultra ULight™-JAK-1 (Tyr1023) Peptide（濃度為200nM） /ATP（濃度為40μM）混合液加入到384孔板相應的反應孔中。
陰性對照：在384孔板孔加入2.5 μL/孔4X底物/ATP 混合液 和7.5μL 1X Kinase Assay Buffe。
陽性對照：在384孔板中加入2.5 μL/孔4X底物/ATP 混合液，2.5 μL/孔含16%DMSO的1X Kinase Assay Buffer，5 μL/孔 2X VEGFR2激酶溶液。反應體系中DMSO的終濃度為4%。
離心混勻，避光室溫反應60分鐘。
終止酶促反應：用排槍取5μL 4X 終止液加入到384孔板中孔中，離心混勻，室溫反應5 分鐘。
顯色反應：用排槍取5μL 4X 檢測液加入到384孔板中孔中進行顯色，離心混勻，室溫反應60 分鐘。
將384孔板放入Envision讀板儀讀板，調取相應的程式檢測信號。
原始資料的分析和處理：
將藥物濃度和相應抑制率輸入GraphPad Prism5計算處理，化合物的抑制率的計算方法如下：抑制率(%)=(陽性孔讀值-實驗孔讀值)/ (陽性對照孔讀值- 陰性對照孔讀值)x100%。用GraphPad Prism5 軟體處理得出相應的IC50 值（酶最高抑制率50%時的化合物濃度）。
本發明中部分化合物對酪氨酸激酶VEGFR-2抑制活性的測定結果列於表4，其中A表示IC50 小於或等於50 nM，B表示IC50 大於50 nM但小於或等於500 nM，C表示IC50 大於500 nM但小於或等於5000 nM，D表示IC50 大於5000 nM。NT表示未進行相關測試。
表4、本發明部分化合物對TRKA、c-MET、MER、VEGFR-2抑制活性測定結果
　 實施例 編號 TRKA IC50 (nM) CMET IC50 (nM) MER IC50 (nM) VEGFR2 IC50 (nM) 　
1 A A A A
2 A A A B
3 A A A B
4 A A A A
5 A A A B
6 A A A B
7 NT B C NT
8 NT B C NT
9 NT B C NT
10 NT A B NT
11 NT A B B
12 NT A B C
13 A A A C
14 B A A NT
15 A A A B
16 A A A NT
17 A A A A
18 A A A A
19 A A A A
20 A A A A
21 A A A A
22 A A A A
23 B B C NT
24 A B B NT
25 B B B NT
26 A A B NT
27 A A A A
28 A A A NT
29 A A A C
30 A A A A
31 A A A A
32 A A A A
33 A A A A
34 A A A A
35 A A A A
36 A A A A
37 A A A B
38 A A A B
39 A A A B
40 A A A B
41 A A A B
42 A A A B
43 B A A NT
44 A A A B
45 B A A C
46 B A A C
47 B A B NT
48 B A B NT
49 A A A A
50 A A A A
51 A A A A
52 A A A A
53 A A A A
54 A A A A
55 A A A B
56 A A A B
57 A A A A
58 B A A A
59 B A A A
60 A A A A
61 A A A A
62 A A A A
63 B A A B
64 A A A B
65 A A A B
66 A A A B
67 A A A A
68 A A A A
69 A A A A
70 A A A A
71 A A A A
72 A A A A
73 A A A B
74 A A A A
75 A A A NT
76 A B A C
77 A A A B
78 A A A C
79 A A A NT
80 A A A C
81 C B A NT
82 B B A NT
83 B C B NT
84 B B B NT
85 A B A B
86 A A A B
87 B B A NT
88 B A A C
89 B B A NT
90 A A A B
91 A A A B
92 A B A C
93 A A A B
94 A A A C
95 A A A C
96 A A A C
97 A B A C
98 A B A C
99 B A A C
100 B A A C
101 B A A C
102 B A A NT
103 NT NT B C
104 A A A D
105 A A A B
106 B B A D
107 C B A NT
108 C B B NT
109 C A A NT
110 C A A NT
111 C C B NT
112 A A A B
113 A A A B
114 B A A B
115 A A A C
116 A A A D
117 B A A C
118 B B B NT
119 D NT C D
120 A A A B
121 B B A C
122 A A A C
123 A NT A D
124 A NT A C
125 A B B NT
126 A A A B
127 A A A C
128 A A A C
129 A A A C
130 A A A B
131 A A B NT
132 A A A C
133 B A C NT
134 A A A B
135 A A A A
136 A A A B
137 A A A B
138 A A A A
139 A A A B
140 A A A C
141 A A B NT
142 A A A B
143 A A A A
144 A A NT B
145 A A NT C
146 A A NT D
147 A A NT B
148 A A NT C
149 A A NT C
150 A A NT C
151 C A NT C
152 D A NT D
153 A A NT C
154 A A NT NT
155 A A NT C
156 A A NT C
　 157 C NT B NT 　
  158 B NT NT NT  
  159 B NT NT NT  
  160 B NT NT NT  
  161 B NT NT NT  
  162 A C B C  
  163 B NT NT NT  
  164 B A NT NT  
  165 B A NT NT  
  166 B B NT NT  
  167 B A NT NT  
  168 B NT NT NT  
  169 A A A B  
  170 A B A C  
  171 A A A C  
  172 A B A D  
  173 B NT NT NT  
  174 A NT NT NT  
  175 A NT NT NT  
  176 B NT NT NT  
  177 A A A C  
  178 A A NT NT  
  179 A A A C  
  180 A A NT C  
  181 A A NT NT  
  182 B A NT NT  
  183 B B NT NT  
  184 B NT NT NT  
實驗例 5. 小分子化合物對 Ba/F3-AXL 細胞增殖抑制的測試
Ba/F3 Axl細胞，購買自康源博創生物科技（北京）有限公司，貨號KC-0388
hGas6，購買自R&D，貨號885-GSB-050
Ba/F3-AXL細胞檢測的方法具體實驗步驟如下：
化合物的稀釋：設計從終濃度1000 nM 開始進行4倍梯度稀釋後共9個濃度 (本實驗使用的藥物的最大終濃度為1000 nM，最低終濃度為0.015 nM)。RPMI-1640完全培養基（培養液中加入100 ng/mL 的hGas6）稀釋後的化合物濃度為終濃度的5倍，DMSO含量為1.25%。
收集生長狀態良好的Ba/F3-AXL細胞，轉移至15 mL離心管中，以1000 rpm 的速度離心5 分鐘。
棄上清液，加入上述含hGas6的RPMI-1640完全培養液，吹打均勻後用台盼藍染色並計數，記錄細胞數及存活率(要求存活率大於90%)。
按照每孔接種20000細胞/80 μL的細胞懸液到96孔板中；設置陽性孔和空白孔。
在每孔中加入20 μL對應的上述用培養液稀釋過的5×化合物溶液，混合搖勻；DMSO終濃度為0.25%。
培養72小時後每孔加入10 μL CCK-8試劑，培養2 小時（可以根據顏色深淺來調節反應時間）；
在多功能讀板機於450 nm處讀其OD值。
資料處理：細胞存活率（%）=[(As-Ab)/(Ac-Ab)]*100% As：實驗孔（含有細胞的培養基、CCK-8、化合物）的OD值， Ac：對照孔（含有細胞的培養基、CCK-8）的OD值， Ab：空白孔（不含細胞和化合物的培養基、CCK-8）的OD值，
然後將數值導入Graphpad Prism5軟體進行曲線擬合，計算IC50。
本發明中部分化合物對Ba/F3-AXL 細胞增殖抑制活性 的測試結果列於表5, 其中A表示IC50 小於或等於50 nM，B表示IC50 大於50 nM但小於或等於500 nM，C表示IC50 大於500 nM但小於或等於5000 nM，D表示IC50 大於5000 nM。NT表示未進行相關測試。
表5、本發明部分化合物對 Ba/F3-AXL 細胞增殖抑制活性的測試 結果
　 實施例 編號 Ba/F3-AXL IC50 (nM) 　 實施例 編號 Ba/F3-AXL IC50 (nM) 　
1 A 67 A
2 A 68 A
4 A 69 A
5 A 70 A
13 A 71 A
15 A 72 A
16 A 73 A
17 A 74 A
18 A 76 A
19 A 77 A
20 A 78 A
21 A 80 A
22 A 81 A
26 A 82 A
27 A 85 A
28 A 86 A
31 A 87 A
32 A 88 A
33 A 90 A
34 A 91 A
35 A 92 A
36 A 93 A
37 A 94 A
38 A 95 A
39 A 96 A
40 A 98 A
41 A 99 A
42 A 100 A
43 A 101 A
44 A 104 D
45 A 105 A
46 A 106 A
49 A 109 A
50 A 112 A
51 A 113 A
52 A 114 A
53 A 115 A
54 A 116 A
55 A 117 A
56 A 120 A
57 A 121 A
58 A 122 A
59 A 123 A
60 A 124 A
61 A 126 A
62 A 132 A
63 A 134 A
64 A 141 A
65 A 142 A
　 66 A 　 　 　 　
實驗例 6. 小分子化合物對 MHCC97H 、 Ba/F3 LMNA-NTRK1 、 Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R 以及 EBC1 細胞增殖抑制的測試
小分子化合物抑制細胞增殖的測試，具體方法如下：
取培養至對數生長期的細胞（貼壁細胞需要先用胰酶消化並中和），吹打均勻，轉移至15 mL離心管中，按照1000 rpm的條件室溫離心4分鐘；
棄去上清液，加入5 mL完全培養液，吹打均勻，取10 μL細胞懸浮液和10 μL 0.4%胎盼藍混勻，在細胞計數儀下進行計數並確保活細胞比例在90%以上；
按照附表所示條件每孔接種80 μL的細胞混懸液到96孔板中培養過夜，96孔板外周36孔不加細胞僅加無菌水，僅裡面60孔用於細胞實驗和對照；
5×化合物稀釋：將化合物以3倍比例進行濃度梯度稀釋，共9個濃度，用完全培養基完成80倍整體稀釋，該濃度為最終藥物濃度的5倍，DMSO濃度為1.25%；
在96孔板中實驗孔每孔加入20 μL對應的不同濃度梯度的化合物，陽性和陰性對照孔加入20 μL完全培養液搖勻，每孔中DMSO的終濃度為0.25%；
培養72 h後每孔加入10 μL CCK-8試劑，37℃培養1-2 h；於450 nm處讀其OD值；
細胞存活率(%)=[(As-Ab)/(Ac-Ab)]*100% As：實驗孔(含有細胞的培養基、CCK-8、化合物) Ac：對照孔(含有細胞的培養基、CCK-8) Ab：空白孔(不含細胞和化合物的培養基、CCK-8)
將數值導入Graphpad Prism5軟體進行IC50計算。
本發明中部分化合物對MHCC97H、Ba/F3 LMNA-NTRK1、Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R以及EBC1細胞增殖抑制活性的測試結果列於表6, 其中A表示IC50小於或等於50 nM，B表示IC50大於50 nM但小於或等於200 nM，C表示IC50大於200 nM但小於或等於1000 nM，D表示IC50大於1000 nM。NT表示未進行相關測試。
細胞基本資訊和接種條件
細胞名稱 來源 培養基 接種密度
MHCC97H 上海瑞鹿生物技術有限公司 DMEM+10% FBS 6000/well
Ba/F3 LMNA-NTRK1 康源博創生物科技（北京）有限公司 RPMI 1640+10% FBS 10000/well
Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R 康源博創生物科技（北京）有限公司 RPMI 1640+10% FBS 10000/well
EBC1 南京科佰生物科技有限公司 MEM+1.0 mM sodium pyuvate+1%NEAA+10%FBS 8000/well
　 實施例 編號 MHCC97H IC50 (nM) Ba/F3 LMNA-NTRK1 IC50 (nM) Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R IC50 (nM) EBC1 IC50 (nM) 　
1 A NT NT B
2 C NT NT B
3 B NT NT B
4 A NT NT A
5 B NT NT A
6 B A NT A
11 C NT NT C
12 B NT NT C
13 B A NT B
15 A A B A
16 NT A C NT
17 A A NT A
18 A A NT A
19 A A NT A
20 A A NT A
21 A A NT A
22 A A NT A
24 NT A NT NT
25 NT NT NT NT
26 NT A NT NT
27 B A NT B
28 NT A NT NT
29 NT A C NT
30 NT A C NT
31 A A NT A
32 B A NT A
33 A A NT A
34 A A NT A
35 A A NT A
36 A A NT A
37 NT A B NT
38 NT A C NT
39 B A B A
40 NT A NT NT
41 B A B A
42 A A B A
43 NT A B NT
44 A A A A
45 C NT NT B
46 A A B A
49 A A NT A
50 A A NT A
51 A A NT A
52 A A NT NT
53 A A NT A
54 A A NT A
55 A A NT A
56 A A NT A
57 A A NT A
60 B A NT A
61 A A NT A
62 A A NT A
63 B NT NT A
64 B B NT B
65 A B NT A
66 A B NT A
67 A A NT A
68 C C NT A
69 B A NT A
70 A A NT A
71 A A NT A
72 A A NT A
73 A A NT A
74 B A C A
75 NT A C NT
76 NT A NT NT
77 NT A C NT
78 NT A B NT
79 NT A B NT
80 A A NT A
85 NT A NT NT
86 B A B A
90 NT A B NT
91 NT A NT NT
92 NT B NT NT
93 NT C NT NT
94 NT B NT NT
95 NT B NT NT
96 NT A C NT
97 NT A B NT
98 NT A B NT
99 B NT NT A
100 A NT NT A
101 A NT NT A
104 NT D NT NT
105 B B NT A
106 B NT NT A
112 C A NT B
113 B A NT B
114 B NT NT B
115 A A NT A
116 B A A A
120 NT A NT NT
122 NT A C NT
123 NT A NT NT
124 NT A NT NT
125 NT A A NT
126 NT A NT NT
127 NT A NT NT
128 NT A NT NT
129 NT A A NT
130 NT A NT NT
131 NT A NT NT
132 NT A NT NT
134 NT A NT NT
135 NT A NT NT
136 NT A NT NT
137 NT A A NT
138 NT A NT NT
139 NT A NT NT
140 NT A NT NT
141 NT A B NT
142 NT A NT NT
143 NT A NT NT
144 NT A NT NT
145 NT A D NT
146 NT A C NT
147 NT A B NT
148 NT A C NT
149 NT A D NT
150 NT A D NT
153 NT A A NT
154 NT A B NT
155 NT A A NT
156 NT A B NT
  158 NT C D NT  
  159 NT C D NT  
  162 NT A B NT  
  175 NT A B NT  
  177 B A A NT  
  178 A A A NT  
  179 A A A NT  
  180 A A A NT  
  181 B NT NT NT  
  182 A NT NT NT  
  183 D NT NT NT  
  184 D NT NT NT  
通過上述生物測試，可以發現，本申請的化合物對於CMET、MER以及TRK激酶均表現出良好的抑制活性。尤其是對於TRK激酶，細胞測試也可以看出，本申請的部分化合物，不僅對Ba/F3 LMNA-NTRK1細胞表現出抑制活性，對於G595R突變的細胞也表現出抑制活性。從而，可以應用於治療相應疾病的藥物製備中。
本發明所提供的生物學資料表明，本發明的化合物有利於治療或預防由於酪氨酸激酶異常而引起的疾病。本發明的化合物已被證實能夠強力抑制 TRKA、c-MET、AXL、MER、VEGFR2等酪氨酸激酶活性，而這些激酶家族與自身免疫疾病及癌症的發生及轉移有密切關係。因此，本發明的化合物有利於治療自身免疫疾病和癌症本發明的化合物也包括治療耐一種或多種其它治療方法的癌症。本發明的化合物可以作為單一療法或聯合療法，可以與多個本發明的化合物聯合用藥或與本發明以外的其他藥物聯合用藥。
以上所述僅為本發明的較佳實施方式而已，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
無。
無。
Figure 108141542-A0101-11-0001-1

Claims (12)

  1. 一種結構式（I）的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥：
    Figure 03_image001
    式（I） 其中， Q為N或者CH； G為O、S或者NH； Z為H或者-OR1 ； R1 為-H，或由1至3個選自C1 -C6 的烷氧基、C1 -C6 的烷硫基、C1 -C3 醯基、羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、-CONH2 、氧代（=O）或-NRa Rb 中的取代基所取代或者非取代的C3 -C8 的環烷基，或由1至3個選自C1 -C6 的烷氧基、C1 -C6 的烷硫基、C1 -C3 醯基、羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、-CONH2 、C3 -C7 的環烷基或-NRa Rb 的取代基所取代或者非取代的C1 -C10 烷基，或-(CH2 )n-R8 ，所述R8 為取代或者非取代的4-8元雜脂環基，所述4-8元雜脂環基為含有1-2個選自N、O、S中的原子作為環原子的4-8元雜脂環基，且所述取代的4-8元雜脂環基被1至3個選自鹵素、C1 -C3 的烷基、C1 -C3 的烷氧基、C1 -C3 的烷硫基、羥基、-NRa Rb 、C1 -C3 醯基、三氟甲基、氰基、氧代中的取代基所取代，n為0至10的整數， Ra 和Rb 各自獨立地為 -H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C3 烷氧基取代的C1 -C6 烷基、C1 -C3 烷硫基取代的C1 -C6 烷基或者單或雙C1 -C3 烷基取代或非取代氨基取代的C1 -C6 烷基； R3 、R4 各自獨立地為 -H、-CF3 、鹵素、C1 -C3 的烷基、C1 -C3 的烷氧基； R2 為
    Figure 03_image576
    ， 其中，L為芳基、含有1-3個選自N、O、S中的雜原子的5至6元不飽和雜環基或者雜芳基、
    Figure 03_image578
    、
    Figure 03_image580
    ， R5 為 -H，C1 -C6 烷基，C1 -C3 烷氧基，或由1至3個選自C3 -C6 環烷基、羥基、C1 -C3 烷氧基、鹵素、羧基、叔丁氧羰基、烯基、嗎啉基、呱嗪基、4-甲基呱嗪基、吡咯基、呱啶基、4,4-二甲基呱啶基、4-甲基-4-羥基-呱啶基、4-甲基-4-氨基呱啶基中的取代基取代的C1 -C3 烷基， R6 為-(CH2 )t -R7 ，其中，t為0-3的整數，R7 為未取代或者三氟甲基、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基中的一種或多種取代的芳基或雜芳基，未取代或者三氟甲基、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基中的一種或多種取代的C3 -C6 環烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，R1 為-H，或非取代的C3 -C8 的環烷基，或由1至3個選自C1 -C6 的烷氧基、C1 -C6 的烷硫基、C1 -C3 醯基、羥基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2 、C3 -C6 的環烷基或-NRa Rb 的取代基所取代或者非取代的C1 -C8 烷基， 或-(CH2 )n-R8 ，所述R8 為取代或者非取代的4-8元雜脂環基，所述4-8元雜脂環基為含有1-2個選自N、O、S中的原子作為環原子的4-8元雜脂環基，且所述取代的4-8元雜脂環基被1至3個選自 -F、C1 -C3 的烷基、C1 -C3 的烷氧基、羥基、-NRa Rb 、三氟甲基、氰基、C1 -C3 醯基、氧代中的取代基所取代，n為0至8的整數， Ra 和Rb 各自獨立地為 -H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、或者C1 -C3 烷氧基取代的C1 -C6 烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，R1 為 -H，非取代的C3 -C6 的環烷基，由1至3個選自C1 -C3 的烷氧基、C1 -C3 的烷硫基、C1 -C3 醯基、羥基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2 、C3 -C5 的環烷基或-NRa Rb 的取代基所取代或者非取代的C1 -C6 烷基， 或-(CH2 )n -R8 ，所述R8 為取代或者非取代的4-6元雜脂環基，所述4-6元雜脂環基為含有1-2個選自N、O、S中的原子作為環原子的4-6元雜脂環基，且所述取代的4-6元雜脂環基被1至3個選自 -F、C1 -C3 的烷基、C1 -C3 的烷氧基、羥基、-NRa Rb 、三氟甲基、氰基、C1 -C3 醯基、氧代中的取代基所取代，n為0至6的整數， Ra 和Rb 各自獨立地為-H、C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基、或者C1 -C3 烷氧基取代的C1 -C3 烷基。
  4. 如申請專利範圍第2項所述的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，R1 為-H，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，或者由1至3個選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲醯基、乙醯基、羥基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2 、環丙基、環丁基、環戊基、-NRa Rb 的取代基所取代或者非取代的C1 -C6 烷基，或-(CH2 )n-R8 ，所述R8 為取代或者非取代的4-6元雜脂環基，所述4-6元雜脂環基為含有1-2個選自N、O、S中的原子作為環原子的4-6元雜脂環基，且所述取代的4-6元雜脂環基被1至3個選自 -F、甲基、乙基、羥基、氨基、乙醯基、甲醯基、三氟甲基、氰基、氧代中的取代基所取代，n為0至6， 所述4-6元雜脂環基選自4-6元氧雜環烷基，或4-6元氮雜環烷基，或4-6元硫雜環烷基，或以下基團：
    Figure 03_image044
    ，
    Figure 03_image045
    ，
    Figure 03_image046
    ， Ra 和Rb 各自獨立地為-H、甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、環丙基、或者環丁基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，R3 、R4 各自獨立地為 -H、-CF3 、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，R2 中，L為苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、
    Figure 03_image585
    、
    Figure 03_image586
    。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，R2 為
    Figure 03_image038
    ，
    Figure 03_image047
    或
    Figure 03_image042
    ， 其中，R10 、R14 各自獨立地為H、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基， R9 、R11 各自獨立地為未取代或者三氟甲基、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基中的一種或多種取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，或者未取代或者三氟甲基、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基中的一種或多種取代的C3 -C6 環烷基， R12 為H，C1 -C6 烷基，由1至3個選自C3 -C6 環烷基、羥基、C1 -C3 烷氧基、鹵素、羧基、叔丁氧羰基、烯基、嗎啉基中的取代基取代的C1 -C3 烷基， R13 為未取代或者三氟甲基、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基中的一種或多種取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，Q為CH； G為O； Z為-OR1 ； R1 為由1至3個選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲醯基、乙醯基、羥基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2 、環丙基、環丁基、環戊基、-NRa Rb 的取代基所取代或者非取代的C1 -C6 烷基，或-(CH2 )n-R8 ，所述R8 為取代或者非取代的4-6元雜脂環基，所述4-6元雜脂環基為含有1-2個選自N、O、S中的原子作為環原子的4-6元雜脂環基，且所述取代的4-6元雜脂環基被1至3個選自 -F、甲基、乙基、羥基、氨基、乙醯基、甲醯基、三氟甲基、氰基、氧代中的取代基所取代，n為0至6， 所述4-6元雜脂環基選自4-6元氧雜環烷基，或4-6元氮雜環烷基，或4-6元硫雜環烷基，或以下基團：
    Figure 03_image044
    ，
    Figure 03_image045
    ，
    Figure 03_image046
    ， Ra 和Rb 各自獨立地為-H、甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、環丙基、或者環丁基； R3 、R4 各自獨立地為 -H、-F、-Cl、甲基、乙基； R2 為
    Figure 03_image047
    ， R11 為未取代或者三氟甲基、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基中的一種或多種取代的苯基， R12 為H，甲基、乙基、丙基、異丙基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，所示化合物選自：
    Figure 03_image207
    Figure 03_image209
    Figure 03_image211
    Figure 03_image213
    Figure 03_image215
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    Figure 03_image223
    Figure 03_image225
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    Figure 03_image229
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    Figure 03_image233
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    Figure 03_image241
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    Figure 03_image245
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    Figure 03_image251
    Figure 03_image253
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    。
  10. 一種製備如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、異構體、水合物、溶劑化物、或前藥的方法，其特徵在於，包括以下步驟，由式（III）所示化合物與式（II）所示化合物反應製備得到式（I）化合物，其中Q、G、Z、R1 、R2 、R3 和R4 如申請專利範圍第1至第9項中任一項所定義，X為羥基、鹵素，
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    。
  11. 一種如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥在製備治療與酪氨酸激酶TRK、c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2相關的疾病之藥物的應用，其中，所述與酪氨酸激酶TRK、c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2相關的疾病包括眼底疾病、乾眼症、銀屑病、白癜風、皮炎、斑禿、類風濕性關節炎、結腸炎、多重硬化、系統性紅斑狼瘡、克羅恩病、動脈粥樣化、肺纖維化、肝纖維化、骨髓纖維化、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、子宮內膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃腸間質瘤、甲狀腺癌、慢性粒細胞白血病、急性髓細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、腦瘤、B 細胞和 T 細胞淋巴瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、膽道癌肉瘤、膽管癌。
  12. 一種藥物組合物，包括如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
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