JP2024514826A - 肥満の治療のためのｇｌｐ１受容体の活性化因子としての２－（（４－（（ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１ｈ－イミダゾール誘導体 - Google Patents

肥満の治療のためのｇｌｐ１受容体の活性化因子としての２－（（４－（（ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１ｈ－イミダゾール誘導体 Download PDF

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ウ，チュンーイェ
ザン，チュン
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カヤ，トーマス
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カーソン，マシュー
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Abstract

本発明は、肥満、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、高血糖、１つ以上の糖尿病合併症、糖尿病性腎症、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、脳卒中、心筋症、心房細動、心不全、冠動脈心疾患、及びニューロパチーの治療のためのグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）受容体の活性化因子としての式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい化合物は、例えば、２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール誘導体及び同様の化合物、例えば、Ｃ－１、Ｃ－２、Ｃ－３、Ｃ－４及び他の化合物などである。【化１】TIFF2024514826000258.tif26170【化２】TIFF2024514826000259.tif58170

Description

本発明は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール誘導体、それらの調製物、それらを含む医薬組成物、及びグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）を活性化することによって治療可能な病態、疾患及び障害の治療におけるそれらの使用に関する。
グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーＢ１に属し、膵臓、心臓、腸及び脳を含む多くの組織において発現される（Ｋｉｅｆｆｅｒ Ｔ．Ｊ．ａｎｄ Ｈａｂｅｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｒｅｖ．２０：８７６－９１３（１９９９）；Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４２：５２１－７（２００１）；Ｈｏｉｓｔ，Ｊ．Ｊ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１８：４３０－４１（２００２）；Ｒｅｇａｒｄ Ｊ．Ｂ．，Ｃｅｌｌ １３５：５６１－７１（２００８））。ＧＬＰ１Ｒの天然のアゴニストリガンドは、両方ともプロ－グルカゴンに由来するＧＬＰ－１（７－３６、３０ａａ）及びオキシントモジュリン（ＯＸＭ、３７ａａ）である。活性化時に、ＧＬＰ１Ｒは、Ｇαｓ－タンパク質に結合し、その後アデニル酸シクラーゼの活性化及び細胞内でのｃＡＭＰレベルの上昇を伴い、それにより膵ベータ細胞に作用するグルコース刺激によるインスリン分泌を増強する。したがって、ＧＬＰ１Ｒは、糖尿病患者において血中グルコースを低下させるための魅力的な治療標的である。いくつかのＧＬＰ１Ｒアゴニストペプチド（例えば、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド）が、糖尿病、ＮＡＳＨ及び／又は肥満に罹患している患者のための治療のために開発されている。
肥満は、現代社会において高度に蔓延しており、高血圧症、高コレステロール血症、及び冠動脈心疾患を含むいくつかの併存症と関連付けられる慢性疾患である。それはさらに、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）及びインスリン抵抗性と高度に関連し、後者は一般に、高インスリン血症若しくは高血糖、又は両方を伴う。加えて、Ｔ２ＤＭは、冠動脈疾患のリスクの２～４倍の上昇と関連付けられる。現在、最も効果的な肥満治療は、肥満外科手術であるが、これは患者にとって費用のかかるものであり且つ危険を伴う。したがって、肥満外科手術の薬理学的な置き換えは、魅力的な代替案である。それでもやはり、肥満の治療のための薬理学的介入は、肥満外科手術より効果が低く、副作用も伴うことが示されている。上市されているＧＬＰ１Ｒアゴニストペプチドの中で、リラグルチドは、肥満のための１日１回の治療として承認されている。セマグルチドは現在、肥満のための週に１回の治療として第３相臨床試験中である。現在、インスリン抵抗性のために抗糖尿病薬及び／又はインスリンで正常な血糖コントロールを維持できない成人の２型糖尿病の寛解に対する薬物療法は承認されておらず、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）に対する薬物療法も承認されていない。或いは、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、Ｔ２ＤＭ寛解のための効果的な療法であり得る。ＧＬＰ１Ｒ受容体アゴニストは、心血管死及び慢性ＨＦｐＥＦを有する患者に関する入院のリスクを低減し得る。
したがって、代謝障害は、ＧＬＰ１Ｒの小分子アゴニストで潜在的に治療可能である。
本開示は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024514826000002
及びその薬学的に許容される塩を提供し、構成要素は本明細書で定義される。
本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、ＧＬＰ１Ｒアゴニストである。したがって、これらの化合物は、肥満、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、高血糖、１つ以上の糖尿病合併症（慢性腎疾患を含むがこれに限定されない）、糖尿病性腎症、脂質異常症及び心血管疾患などの代謝疾患、障害及び病態の治療において有用であり得る。化合物はまた、進行性肝疾患及びニューロパチーの治療においても有用であり得る。
また、本明細書では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本明細書では、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）を刺激するか又は活性化する方法であって、ＧＬＰ１Ｒを式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法が提供される。
本明細書では、患者においてＧＬＰ１Ｒを活性化するか又は刺激することによって治療可能な病態、疾患、又は障害を治療するか、予防するか、又は寛解させる方法であって、患者に式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（例えば、治療有効量で）を投与することを含む方法が提供される。
本明細書では、患者において肥満及び２型糖尿病を含む代謝及び関連する障害、心不全などの心血管疾患（例えば、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ））、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される疾患、障害、又は病態を治療するか、予防するか、又は寛解させる方法であって、患者に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を（例えば、治療有効量）で投与することを含む方法が提供される。
また、本明細書では、本明細書に記載される方法のいずれかにおける使用のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
また、本明細書では、本明細書に記載される方法のいずれかにおける使用のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の化合物は、例えば、血漿中の最大濃度（Ｃｍａｘ）及び／又は総暴露量（曲線下面積（ＡＵＣ））値などのある特定の薬物動態パラメーターの測定によって実証されるとおりの有利なＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝及び排出）特性、例えば、インビボ暴露量（特に、経口投与されるとき）を示し得る。
本発明の様々な態様及び実施形態が本明細書に記載される。ある特定の特徴は、明瞭さ（及び／又は簡潔さ）のために別個の実施形態の文脈において指定されているが、そのような実施形態は、本発明のさらなる実施形態を提供するために、他の指定された特徴（例えば、任意の好適なサブコンビネーションで）と組み合わされてもよいことが認識されるであろう。
置換基の定義は、本明細書で提供されるいずれかの式、例えば、適宜、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）の化合物に適用される。置換基の定義は、最終生成物及び対応する中間体に適宜適用される。
ある態様において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024514826000003
又はその薬学的に許容される塩（式中、
Figure 2024514826000004
は、単結合又は二重結合であり；
Figure 2024514826000005
は、
Figure 2024514826000006
から選択され、
式中、
Figure 2024514826000007
は、分子の残部への結合点を示し；
Ｗは、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｘは、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、及びハロから選択され；
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、フェニル－Ｃ１～３－アルキル－、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ４ａ、ＳＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（ＯＲ４ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｃＲ４ｄ）、ＮＲ４ｃＯＲ４ａ、ＮＲ４ｃＲ４ｄ、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ）、Ｎ（ＯＲ４ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ））、ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ）、ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｃＲ４ｄ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄ、ＯＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４ｅ）（ＯＲ４ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｃＲ４ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４ａ、Ｓ（＝ＮＲ４ｇ）（Ｏ）Ｒ４ｂ、Ｓ（＝ＮＲ４ｇ）（Ｏ）ＮＲ４ｃＮＲ４ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ｅ）（ＯＲ４ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ４ｅ）（Ｒ４ｆ）から選択され、Ｒ４のＣ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、及びフェニル－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ４Ａ、ＳＲ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（ＯＲ４Ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４ＣＯＲ４Ａ、ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ）、Ｎ（ＯＲ４Ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ））、ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、ＯＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（ＯＲ４Ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４Ａ、Ｓ（＝ＮＲ４Ｇ）（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｓ（＝ＮＲ４Ｇ）（Ｏ）ＮＲ４ＣＮＲ４Ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（ＯＲ４Ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（Ｒ４Ｆ）から独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、フェニル－Ｃ１～３－アルキル－、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５ａ、ＳＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（ＯＲ５ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ）、ＮＲ５ｃＯＲ５ａ、ＮＲ５ｃＲ５ｄ、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ）、Ｎ（ＯＲ５ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ））、ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ）、ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、ＯＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）（ＯＲ５ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５ａ、Ｓ（＝ＮＲ５ｇ）（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｓ（＝ＮＲ５ｇ）（Ｏ）ＮＲ５ｃＮＲ５ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）（ＯＲ５ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）（Ｒ５ｆ）から選択され、Ｒ５のＣ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、及びフェニル－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５Ａ、ＳＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（ＯＲ５Ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５ＣＯＲ５Ａ、ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ）、Ｎ（ＯＲ５Ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ））、ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、ＯＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（ＯＲ５Ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５Ａ、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ）（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ）（Ｏ）ＮＲ５ＣＮＲ５Ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（ＯＲ５Ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（Ｒ５Ｆ）から独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
Ｒ５’は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、フェニル－Ｃ１～３－アルキル－、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ’Ｒ５ｄ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ’（ＯＲ５ａ’）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ’（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ’）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ５ｃ’（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃ’Ｒ５ｄ’）から選択され、Ｒ５’のＣ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、及びフェニル－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５Ａ’、ＳＲ５Ａ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’（ＯＲ５Ａ’）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ’）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’）、ＮＲ５Ｃ’ＯＲ５Ａ’、ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’、ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’）、ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ’）、Ｎ（ＯＲ５Ａ’）（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’）、ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’）、ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’））、ＮＲ５Ｃ’（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ’）、ＮＲ５Ｃ’（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’）、ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ’））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’、ＯＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ’、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ’）（ＯＲ５Ｆ’）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ５Ａ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ’、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５Ａ’、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ’）（Ｏ）Ｒ５Ｂ’、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ’）（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’ＮＲ５Ｄ’、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ’）（ＯＲ５Ｆ’）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ’）（Ｒ５Ｆ’）から独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－及び（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－から選択され、Ｒ６及びＲ６’の（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－及び（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルから選択され、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのＣ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルはそれぞれ、－ＯＨ及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され、且つＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのＣ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、及びＲ４ｇは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～６－アルキルから選択され；
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、及びＲ４Ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルから選択され、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、及びＲ４ＤのＣ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルはそれぞれ、－ＯＨ及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され、且つＲ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、及びＲ４ＤのＣ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
Ｒ４Ｅ、Ｒ４Ｆ、及びＲ４Ｇは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～６－アルキルから選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ５ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルから選択され、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ５ｄのＣ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルはそれぞれ、－ＯＨ及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され、且つＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ５ｄのＣ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、及びＲ５ｇは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～６－アルキルから選択され；
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、及びＲ５Ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルから選択され、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、及びＲ５ＤのＣ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルはそれぞれ、－ＯＨ及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され、且つＲ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、及びＲ５ＤのＣ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
Ｒ５Ｅ、Ｒ５Ｆ、及びＲ５Ｇは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～６－アルキルから選択され；
Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、Ｒ５ｃ’、及びＲ５ｄ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルから選択され、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、Ｒ５ｃ’、及びＲ５ｄ’のＣ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルはそれぞれ、－ＯＨ及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され、且つＲ５ａ’、Ｒ５ｂ’、Ｒ５ｃ’、及びＲ５ｄ’のＣ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
Ｒ５Ａ’、Ｒ５Ｂ’、Ｒ５Ｃ’、及びＲ５Ｄ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルから選択され、Ｒ５Ａ’、Ｒ５Ｂ’、Ｒ５Ｃ’、及びＲ５Ｄ’のＣ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルはそれぞれ、－ＯＨ及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され、且つＲ５Ａ’、Ｒ５Ｂ’、Ｒ５Ｃ’、及びＲ５Ｄ’のＣ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；且つ
Ｒ５Ｅ’、Ｒ５Ｆ’、及びＲ５Ｇ’は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～６－アルキルから選択される）が提供される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ１は、ハロである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ２は、ハロである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ１は、クロロ又はフルオロであり、且つＲ２は、クロロ又はフルオロである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ１は、クロロであり；且つＲ２は、フルオロである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ３は、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、
Figure 2024514826000008
は、
Figure 2024514826000009
である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、フェニル－Ｃ１～３－アルキル－、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ４ａ、ＳＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（ＯＲ４ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｃＲ４ｄ）、ＮＲ４ｃＯＲ４ａ、ＮＲ４ｃＲ４ｄ、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ）、Ｎ（ＯＲ４ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ））、ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ）、ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｃＲ４ｄ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄ、ＯＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４ｅ）（ＯＲ４ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｃＲ４ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４ａ、Ｓ（＝ＮＲ４ｇ）（Ｏ）Ｒ４ｂ、Ｓ（＝ＮＲ４ｇ）（Ｏ）ＮＲ４ｃＮＲ４ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ｅ）（ＯＲ４ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ４ｅ）（Ｒ４ｆ）から選択され、Ｒ４のＣ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、及びフェニル－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ４Ａ、ＳＲ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（ＯＲ４Ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４ＣＯＲ４Ａ、ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ）、Ｎ（ＯＲ４Ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ））、ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、ＯＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（ＯＲ４Ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４Ａ、Ｓ（＝ＮＲ４Ｇ）（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｓ（＝ＮＲ４Ｇ）（Ｏ）ＮＲ４ＣＮＲ４Ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（ＯＲ４Ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（Ｒ４Ｆ）から独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、及びＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄから選択され、Ｒ４のＣ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～３－アルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４Ａから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ４Ａは、独立して、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、及びＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄから選択され、Ｒ４のＣ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、及びフェニルはそれぞれ、Ｃ（Ｏ）ＯＨである少なくとも１つの基で置換され、且つ４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～３－アルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４Ａから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ４Ａは、独立して、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～３－アルキル又は１、２若しくは３つのハロで置換されたＣ１～３－アルキルである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４ａから選択され、Ｒ４のＣ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ３～６－シクロアルキルはそれぞれ、ハロ及びＣ（Ｏ）ＯＲ４Ａから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
Ｒ４ａは、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択され；且つ
Ｒ４Ａは、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＨから選択され、Ｒ４のＣ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ３～６－シクロアルキルはそれぞれ、ハロ及びＣ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024514826000010
から選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024514826000011
から選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３及びＣＦ３から選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、又はカルボン酸アイソスターで置換された５～１０員ヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、式Ｈ１又はＨ２の構造：
Figure 2024514826000012
（式中、
Ｘ１は、Ｃ又はＮであり、且つＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の各々は、独立して、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ４ｈ、ＮＲ４ｉ、Ｏ、又はＳであり；
Ｗは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ又はカルボン酸アイソスターであり；
各
Figure 2024514826000013
は、単結合又は二重結合であり；
各Ｒ４ｈは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、フェニル－Ｃ１～３－アルキル－、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ４ａ、ＳＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（ＯＲ４ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｃＲ４ｄ）、ＮＲ４ｃＯＲ４ａ、ＮＲ４ｃＲ４ｄ、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ）、Ｎ（ＯＲ４ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ））、ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ）、ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｃＲ４ｄ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄ、ＯＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４ｅ）（ＯＲ４ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｃＲ４ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４ａ、Ｓ（＝ＮＲ４ｇ）（Ｏ）Ｒ４ｂ、Ｓ（＝ＮＲ４ｇ）（Ｏ）ＮＲ４ｃＮＲ４ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ｅ）（ＯＲ４ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ４ｅ）（Ｒ４ｆ）から選択され、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、及びフェニル－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ４Ａ、ＳＲ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（ＯＲ４Ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４ＣＯＲ４Ａ、ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ）、Ｎ（ＯＲ４Ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ））、ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、ＯＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（ＯＲ４Ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４Ａ、Ｓ（＝ＮＲ４Ｇ）（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｓ（＝ＮＲ４Ｇ）（Ｏ）ＮＲ４ＣＮＲ４Ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（ＯＲ４Ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（Ｒ４Ｆ）から独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
各Ｒ４ｉは、独立して、存在しない、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、フェニル－Ｃ１～３－アルキル－、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（ＯＲ４ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｃＲ４ｄ）から選択され、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、及びフェニル－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ４Ａ、ＳＲ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（ＯＲ４Ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４ＣＯＲ４Ａ、ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ）、Ｎ（ＯＲ４Ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ））、ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、ＯＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（ＯＲ４Ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４Ａ、Ｓ（＝ＮＲ４Ｇ）（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｓ（＝ＮＲ４Ｇ）（Ｏ）ＮＲ４ＣＮＲ４Ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（ＯＲ４Ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（Ｒ４Ｆ）から独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
Ｒ４ｈ及びＲ４ｉを合わせて、Ｃ３～６－シクロアルキル、フェニル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールを形成することができ、これらはさらに、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される基で置換され得る）を有する。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、式Ｈ１ａ又はＨ２ａの構造：
Figure 2024514826000014
（式中、環は、芳香族であり；Ｘ１～Ｘ６の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、又はＳであり；
任意選択により、Ｒ４ｈは、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はハロであり且つＲ４ｉは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである）を有する。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024514826000015
の構造を有する。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、１、２又は３つのハロで任意選択により置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、例えば、メチル又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、フェニル－Ｃ１～３－アルキル－、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５ａ、ＳＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（ＯＲ５ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ）、ＮＲ５ｃＯＲ５ａ、ＮＲ５ｃＲ５ｄ、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ）、Ｎ（ＯＲ５ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ））、ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ）、ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、ＯＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）（ＯＲ５ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５ａ、Ｓ（＝ＮＲ５ｇ）（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｓ（＝ＮＲ５ｇ）（Ｏ）ＮＲ５ｃＮＲ５ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）（ＯＲ５ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）（Ｒ５ｆ）から選択され、Ｒ５のＣ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、及びフェニル－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５Ａ、ＳＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（ＯＲ５Ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５ＣＯＲ５Ａ、ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ）、Ｎ（ＯＲ５Ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ））、ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、ＯＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（ＯＲ５Ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５Ａ、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ）（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ）（Ｏ）ＮＲ５ＣＮＲ５Ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（ＯＲ５Ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（Ｒ５Ｆ）から独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａから選択され、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、ハロ及びＣ（Ｏ）ＯＲ５Ａから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；Ｒ５ａは、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択され；且つＲ５Ａは、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａから選択され、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、Ｃ（Ｏ）ＯＨである少なくとも１つの基で任意選択により置換される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、ハロ、Ｃ１～３－アルキル、及びフェニルから選択され、Ｃ１～３－アルキル及びフェニルはそれぞれ、１、２、又は３つのハロで任意選択により置換される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＲ５ａから選択され、Ｒ５のＣ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ３～６－シクロアルキルはそれぞれ、ハロ及びＣ（Ｏ）ＯＲ５Ａから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
Ｒ５ａは、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択され；且つ
Ｒ５Ａは、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＨから選択され、Ｒ５のＣ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ３～６－シクロアルキルはそれぞれ、ハロ及びＣ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024514826000016
から選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024514826000017
から選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ３、及び
Figure 2024514826000018
から選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、及びＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄから選択され、Ｒ４のＣ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、及びフェニルはそれぞれ、Ｃ（Ｏ）ＯＨである少なくとも１つの基で置換され、且つ４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～３－アルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４Ａから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ４Ａは、独立して、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択され；且つＲ５は、ハロ、Ｃ１～３－アルキル、及びフェニルから選択され、Ｃ１～３－アルキル及びフェニルはそれぞれ、１、２、又は３つのハロで任意選択により置換される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～３－アルキル又は１、２若しくは３つのハロで置換されたＣ１～３－アルキルであり；且つＲ５は、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａから選択され、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、Ｃ（Ｏ）ＯＨである少なくとも１つの基で任意選択により置換される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024514826000019
から選択され；且つＲ５は、－ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ３、及び
Figure 2024514826000020
から選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３及びＣＦ３から選択され；且つＲ５は、
Figure 2024514826000021
から選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、又はカルボン酸アイソスターで置換された５～１０員ヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、式Ｈ１１又はＨ１２の構造：
Figure 2024514826000022
（式中、
Ｘ１は、Ｃ又はＮであり、且つＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の各々は、独立して、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ５ｈ、ＮＲ５ｉ、Ｏ、又はＳであり；
Ｗは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ又はカルボン酸アイソスターであり；
各
Figure 2024514826000023
は、単結合又は二重結合であり；
各Ｒ５ｈは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、フェニル－Ｃ１～３－アルキル－、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５ａ、ＳＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（ＯＲ５ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ）、ＮＲ５ｃＯＲ５ａ、ＮＲ５ｃＲ５ｄ、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ）、Ｎ（ＯＲ５ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ））、ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ）、ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、ＯＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）（ＯＲ５ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５ａ、Ｓ（＝ＮＲ５ｇ）（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｓ（＝ＮＲ５ｇ）（Ｏ）ＮＲ５ｃＮＲ５ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）（ＯＲ５ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）（Ｒ５ｆ）から選択され、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、及びフェニル－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５Ａ、ＳＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（ＯＲ５Ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５ＣＯＲ５Ａ、ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ）、Ｎ（ＯＲ５Ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ））、ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、ＯＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（ＯＲ５Ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５Ａ、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ）（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ）（Ｏ）ＮＲ５ＣＮＲ５Ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（ＯＲ５Ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（Ｒ５Ｆ）から独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
各Ｒ５ｉは、独立して、存在しない、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、フェニル－Ｃ１～３－アルキル－、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（ＯＲ５ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ）から選択され、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、及びフェニル－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５Ａ、ＳＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（ＯＲ５Ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５ＣＯＲ５Ａ、ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ）、Ｎ（ＯＲ５Ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ））、ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、ＯＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（ＯＲ５Ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５Ａ、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ）（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ）（Ｏ）ＮＲ５ＣＮＲ５Ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（ＯＲ５Ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（Ｒ５Ｆ）から独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
Ｒ５ｈ及びＲ５ｉを合わせて、Ｃ３～６－シクロアルキル、フェニル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールを形成することができ、これらはさらに、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される基で置換され得る）を有する。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、式Ｈ１１ａ又はＨ１２ａの構造：
Figure 2024514826000024
（式中、環は、芳香族であり；Ｘ１～Ｘ６の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、又はＳであり；
任意選択により、Ｒ５ｈは、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はハロであり且つＲ５ｉは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである）を有する。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、式Ｈ１１ａの構造を有し、例えば、Ｒ５は、
Figure 2024514826000025
である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、１、２又は３つのハロで任意選択により置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、例えば、メチル又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５’は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、フェニル－Ｃ１～３－アルキル－、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ’Ｒ５ｄ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ’（ＯＲ５ａ’）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ’（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ’）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ５ｃ’（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃ’Ｒ５ｄ’）から選択され、Ｒ５’のＣ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、及びフェニル－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５Ａ’、ＳＲ５Ａ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’（ＯＲ５Ａ’）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ’）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’）、ＮＲ５Ｃ’ＯＲ５Ａ’、ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’、ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’）、ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ’）、Ｎ（ＯＲ５Ａ’）（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’）、ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’）、ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’））、ＮＲ５Ｃ’（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ’）、ＮＲ５Ｃ’（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’）、ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ’））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’、ＯＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ’、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ’）（ＯＲ５Ｆ’）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ５Ａ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ’、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５Ａ’、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ’）（Ｏ）Ｒ５Ｂ’、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ’）（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’ＮＲ５Ｄ’、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ’）（ＯＲ５Ｆ’）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ’）（Ｒ５Ｆ’）から独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５’は、Ｈ、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＲ５ａ’から選択され、Ｒ５’のＣ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ３～６－シクロアルキルはそれぞれ、ハロ及びＣ（Ｏ）ＯＲ５Ａ’から独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
Ｒ５ａ’は、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択され；且つ
Ｒ５Ａ’は、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５’は、Ｈ、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＨから選択され、Ｒ５’のＣ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ３～６－シクロアルキルはそれぞれ、ハロ及びＣ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－ＣＨ２－及び（５～６員ヘテロアリール）－ＣＨ２－から選択され、Ｒ６及びＲ６’の（４～６員ヘテロシクロアルキル）－ＣＨ２－及び（５～６員ヘテロアリール）－ＣＨ２－はそれぞれ、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、
Figure 2024514826000026
から選択され、
Figure 2024514826000027
は、分子の残部への結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、
Figure 2024514826000028
であり、
Figure 2024514826000029
は、分子の残部への結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、
Figure 2024514826000030
であり、
Figure 2024514826000031
は、分子の残部への結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｘは、Ｏである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｗは、Ｏである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、
Figure 2024514826000032
は、単結合である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、
式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2024514826000033
又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2024514826000034
、
又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物：
Figure 2024514826000035
又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2024514826000036
、
又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物：
Figure 2024514826000037
又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2024514826000038
又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物：
Figure 2024514826000039
又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、式（Ｖ）の化合物：
Figure 2024514826000040
、
又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、式（Ｖａ）の化合物：
Figure 2024514826000041
又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、フェニル－Ｃ１～３－アルキル－、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ４ａ、ＳＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（ＯＲ４ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｃＲ４ｄ）、ＮＲ４ｃＯＲ４ａ、ＮＲ４ｃＲ４ｄ、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ）、Ｎ（ＯＲ４ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ））、ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ）、ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｃＲ４ｄ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄ、ＯＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４ｅ）（ＯＲ４ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｃＲ４ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４ａ、Ｓ（＝ＮＲ４ｇ）（Ｏ）Ｒ４ｂ、Ｓ（＝ＮＲ４ｇ）（Ｏ）ＮＲ４ｃＮＲ４ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ｅ）（ＯＲ４ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ４ｅ）（Ｒ４ｆ）から選択され、Ｒ４のＣ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、及びフェニル－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ４Ａ、ＳＲ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（ＯＲ４Ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４ＣＯＲ４Ａ、ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ）、Ｎ（ＯＲ４Ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ））、ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、ＯＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（ＯＲ４Ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４Ａ、Ｓ（＝ＮＲ４Ｇ）（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｓ（＝ＮＲ４Ｇ）（Ｏ）ＮＲ４ＣＮＲ４Ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（ＯＲ４Ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（Ｒ４Ｆ）から独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換される。
式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４ａから選択され、Ｒ４のＣ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ３～６－シクロアルキルはそれぞれ、ハロ及びＣ（Ｏ）ＯＲ４Ａから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
Ｒ４ａは、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択され；且つ
Ｒ４Ａは、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択される。
式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＨから選択され、Ｒ４のＣ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ３～６－シクロアルキルはそれぞれ、ハロ及びＣ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換される。
式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、フェニル－Ｃ１～３－アルキル－、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５ａ、ＳＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（ＯＲ５ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ）、ＮＲ５ｃＯＲ５ａ、ＮＲ５ｃＲ５ｄ、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ）、Ｎ（ＯＲ５ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ））、ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ）、ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、ＯＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）（ＯＲ５ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５ａ、Ｓ（＝ＮＲ５ｇ）（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｓ（＝ＮＲ５ｇ）（Ｏ）ＮＲ５ｃＮＲ５ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）（ＯＲ５ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）（Ｒ５ｆ）から選択され、Ｒ５のＣ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、及びフェニル－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５Ａ、ＳＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（ＯＲ５Ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５ＣＯＲ５Ａ、ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ）、Ｎ（ＯＲ５Ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ））、ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、ＯＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（ＯＲ５Ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５Ａ、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ）（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ）（Ｏ）ＮＲ５ＣＮＲ５Ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（ＯＲ５Ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（Ｒ５Ｆ）から独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換される。
式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＲ５ａから選択され、Ｒ５のＣ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ３～６－シクロアルキルはそれぞれ、ハロ及びＣ（Ｏ）ＯＲ５Ａから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
Ｒ５ａは、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択され；且つ
Ｒ５Ａは、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択される。
式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＨから選択され、Ｒ５のＣ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ３～６－シクロアルキルはそれぞれ、ハロ及びＣ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換される。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2024514826000042
、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸；
（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸；
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸；
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸；
（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸；
（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸；
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシ；
（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸；及び
２－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸
又はその薬学的に許容される塩から選択される。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、表Ａから選択される。
Figure 2024514826000043
Figure 2024514826000044
Figure 2024514826000045
Figure 2024514826000046
Figure 2024514826000047
Figure 2024514826000048
Figure 2024514826000049
Figure 2024514826000050
本明細書で提供される式のいずれか、又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、任意選択により置換された可変要素Ｒ４及びＲ５（又はＲ５’）の一方又は両方は、カルボン酸又はカルボン酸アイソスターを含む（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，３１８３－３２０３を参照のこと）。好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５（又はＲ５’）は、同じではない。例えば、好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５（又はＲ５’）のうちの１つのみが、カルボン酸又はカルボン酸アイソスターを含む。
例の非環状カルボン酸アイソスターの非限定的なリストは、以下のとおりである。
Figure 2024514826000051
Figure 2024514826000052
環状カルボン酸アイソスターの非限定的なリストは、以下のとおりである。
Figure 2024514826000053
Figure 2024514826000054
別段の指定がない限り、用語「本発明の化合物（複数）」、「本発明の化合物」、「発明の化合物」、又は「発明の化合物（複数）」は、式（Ｉ）、又はその下位式（例えば、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ））の化合物及び例示される化合物、並びにその塩、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成された部分を指す。
出発物質及び手順の選択に応じて、化合物は、可能な立体異性体のうちの１つの形態で又はその混合物として、例えば、不斉炭素原子の数に応じて、純粋な光学異性体として、又はラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの立体異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、及び光学的に純粋な形態を含む全てのそのような可能な立体異性体を含むものとする。光学的に活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技術を使用して分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ配置を有し得る。全ての互変異性形態もまた、含まれることが意図される。
語句「任意選択により置換される」は、置換されないか又は置換されることを意味する。置換基は独立して選択され、置換は、いずれかの化学的に到達可能な位置で存在し得る。用語「置換される」は、水素原子が除去され、置換基によって置き換えられることを意味する。単一の二価置換基、例えば、オキソは、２つの水素原子を置き換えることができる。所与の原子での置換は、結合価によって制限されることが理解されるべきである。
本明細書で使用する場合、単独で又は他の用語と組み合わせて利用される「Ｃｎ～ｍアルキル」は、ｎ～ｍ個の炭素を有する直鎖又は分岐鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子、１～３個の炭素原子、又は１～２個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用する場合、「Ｃｎ～ｍアルケニル」は、１つ以上の二重炭素－炭素結合を有し且つｎ～ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子、２～４個の炭素原子、又は２～３個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用する場合、「Ｃｎ～ｍアルキニル」は、１つ以上の三重炭素－炭素結合を有し且つｎ～ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～６個の炭素原子、２～４個の炭素原子、又は２～３個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用する場合、「アリール」は、単環式又は多環式（例えば、２、３、又は４つの縮合環を有する）であり得る芳香族炭化水素基を指す。Ｃｎ～ｍアリールという用語は、ｎ～ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、５～１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルである。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式又は多環式（例えば、２つの縮合環を有する）基、スピロ環、及び架橋環を含み得る。シクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソ又はスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｓ））によって任意選択により置換され得る。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の環形成炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３、４、５、又は６個の環形成炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する単環式又は多環式（例えば、２個の縮合環を有する）芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基における環形成Ｎは、Ｎ－オキシドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子環員を有する５～１０員単環式又は二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子環員を有する５～１０員単環式又は二環式ヘテロアリールである。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の非芳香族環（飽和又は部分不飽和環）を有する単環式又は多環式複素環を指し、ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子の１個以上は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから選択されるヘテロ原子によって置き換えられ、且つヘテロシクロアルキル基の環形成炭素又はヘテロ原子は、１個以上のオキソ又はスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２など）によって任意選択により置換され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、４～１０個の環形成原子（すなわち、４～１０員）を含有し、１～４個の原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子である。
本明細書で使用する場合、「Ｃｏ～ｐ－シクロアルキル－Ｃｎ～ｍ－アルキル」は、式シクロアルキル－アルキレンの基を指し、シクロアルキルは、ｏ～ｐ個の炭素原子を有し、アルキレン連結基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル－Ｃｎ～ｍ－アルキル」は、式ヘテロシクロアルキル－アルキレンの基を指し、アルキレン連結基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール－Ｃｎ～ｍ－アルキル」は、式ヘテロアリール－アルキレンの基を指し、アルキレン連結基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「アリール－Ｃｎ～ｍ－アルキル」（例えば、「フェニル－Ｃｎ～ｍ－アルキル」）は、式アリール－アルキレンの基を指し、アルキレン連結基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、用語「塩（ｓａｌｔ）」又は「塩（ｓａｌｔｓ）」は、本明細書で提供される化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で提供される化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、通常、生物学的又はその他の様式で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本明細書で提供される化合物は、例えば、アミノ基及びピリジン基又はこれらに類似する他の基において見出されるとおりの塩基性窒素原子及び／又は例えば、カルボン酸又はこれらに類似する他の基において見出されるとおりの酸性プロトンの存在により、酸塩及び／又は塩基塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。
塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基とともに形成され得る。
塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩからＸＩＩの列の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来し；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
別の態様では、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン又はトロメタミン塩形態で存在する。
別の態様では、本明細書で提供される化合物は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又はキシナホ酸塩の塩形態で存在する。
本明細書で与えられるいずれの式も、化合物の非標識形態並びに同位体標識した形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択される原子質量又は質量数を有する原子によって置換されたものを除いて、本明細書で与えられる式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、例えば、水素の同位体が挙げられる。
さらに、ある特定の同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）の組み込みは、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少、又は治療指数若しくは忍容性の改善から得られるある特定の治療上の利点をもたらし得る。この文脈における重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用する場合、用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量の間の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素であると示される場合、そのような化合物は、指定の重水素原子各々について、少なくとも３５００（指定の重水素原子各々に５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。用語「同位体濃縮係数」は、重水素について記載されるものと同じ様式でいずれかの同位体に適用され得ることが理解されるべきである。
本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の他の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び硫黄の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３５Ｓが挙げられる。したがって、本発明は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む前述の同位体のいずれかのうちの１つ以上を組み込む化合物を含むことが理解されるべきである。このような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくはイメージング技術、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験のために特に望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られる従来技術によって、又は以前に利用された非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例及び調製に記載されているものと類似のプロセスによって調製することができる。
本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、経口又は非経口投与に好適な形態において、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と合わせた本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物の調製又は使用において有用な物質を指し、当業者に知られるとおり、例えば、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味料、色素、及びその組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照のこと）。
用語「治療有効量」の本発明の化合物は、対象の生物学的又は医学的応答を誘発することになる、例えば、ＧＬＰ１Ｒ活性を刺激するか、症状を寛解させるか、病態を軽減するか、疾患、障害又は病態の進行を遅らせるか若しくは遅延させるか、又は疾患、障害又は病態を予防することになる本発明の化合物の量を指す。一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与したとき、ＧＬＰ１Ｒの活性を増大させるか又は刺激することに応答する病態、又は障害若しくは疾患を、少なくとも部分的に軽減し、予防し且つ／又は寛解させるのに有効である本発明の化合物の量を指す。別の実施形態では、用語「治療有効量」は、対象、細胞、又は組織、又は非細胞性生物材料、又は培地に投与されるとき、ＧＬＰ１Ｒの活性を部分的に又は完全に刺激するのに有効な本発明の化合物の量を指す。別の実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与されるとき、例えば、グルコースレベルを低下させること（又はグルコース恒常性を改善すること）、インスリン感受性を増大させること、トリグリセリド又はコレステロールレベルを低下させること、体重を減少させること、食物摂取を減少させること及び体脂肪量（末梢脂肪及び／又は内臓脂肪など）を減少させることから選択される１つ以上の所望の生物学的又は医学的応答の観察可能なレベルを引き起こすのに有効な本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「刺激する」、「アゴニズム」及び「刺激すること」は、例えば、細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）における増加によって測定されるとおり、ＧＬＰ１Ｒのシグナル伝達及び／又は活性の増加を指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患、障害又は病態の用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患、障害又は病態を軽減すること若しくは寛解させること（すなわち、疾患、障害若しくは病態、又はその少なくとも１つの臨床症状の発症又は進行を遅らせるか又は止めること）；又は患者に識別可能ではない場合があるものを含む疾患、障害又は病態と関連する少なくとも１つの身体的パラメーター又はバイオマーカーを軽減すること若しくは寛解させることを指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患、障害又は病態の用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、疾患、障害若しくは病態の予防的治療；又は疾患、障害若しくは病態の発症若しくは進行を遅延させることを指す。
本明細書で使用する場合、対象が治療「を必要とする」のは、そのような対象が、そのような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において恩恵を受ける場合である。
本明細書で使用する場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」という用語並びに本発明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）使用される類似の用語は、本明細書で別段の指示がない限り又は明らかに文脈と矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
本明細書で別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、本明細書に記載される全ての方法は、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書で提供されるあらゆる例、又は例示的な語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をさらに明らかにすることを意図したものであり、他で請求される本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）はラセミ体で又はエナンチオマー的に富化されて、例えば、（Ｒ）－、（Ｓ）－、又は（Ｒ，Ｓ）－配置で存在することができる。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋なジアステレオ異性体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はその混合物として、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はその混合物のうちの１つの形態であり得る。
立体異性体の得られる任意の混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別再結晶により、構成成分の物理化学的な差に基づいて、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
本発明の化合物又は中間体の得られる任意のラセミ体は、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸又は塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割され得る。したがって、特に、塩基性部分を使用して、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、又はカンファー－１０－スルホン酸を用いて形成された塩の分別再結晶によって、本発明の化合物をその光学的対掌体に分割してもよい。本発明のラセミ化合物又はラセミ中間体はまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割され得る。
本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩）は、有機合成の当業者によく知られるいくつかの方法で調製され得る。一例として、本明細書で提供される化合物は、合成有機化学の技術分野で知られる合成方法、又は当業者に理解されるとおりのその変形形態とともに、実施例に記載される方法を使用して合成され得る。
感受性又は反応性基のための保護基が、化学の一般原理に従って必要な場合に利用されることが十分に理解される。保護基は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９又はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，２００４に記載されるとおりの有機合成の標準的な方法に従って操作される。保護基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して化合物合成の好都合な段階で除去される。
当業者は、立体中心が本明細書で開示される化合物において存在するかどうかを認識することになる。最終生成物、中間体、又は出発物質の分割は、当技術分野で知られる任意の好適な方法によって行われ得る。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
別の態様において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
別の態様において、本明細書では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
さらなる実施形態では、組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも２種の薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮又は局所投与による）、及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。局所投与は、吸入又は鼻腔内適用にも関係し得る。本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤又は坐剤を含むが、これらに限定されない）、又は液体形態（溶液、懸濁剤又は乳剤を含むが、これらに限定されない）において構成され得る。錠剤は、当技術分野で知られる方法に従って、フィルムコーティング又は腸溶コーティングのいずれかであり得る。通常、医薬組成物は、次のうち１つ以上と合わせて有効成分を含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；（錠剤のためでもある）
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；所望の場合
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料。
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩）は、例えば、次の節で提供されるとおりのインビトロ及びインビボ試験において示されるとおり、例えば、ＧＬＰ１Ｒのアゴニストとして有用な薬理学的特性を示し、したがって、療法のために又は研究用化学物質として、例えば、ツール化合物としての使用に適応する。
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩）は、代謝性及び関連する疾患、障害及び病態の治療に有用であり得る。特に、本発明の化合物は、肥満、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、高血糖、１つ以上の糖尿病合併症（慢性腎疾患を含むが、これに限定されない）、糖尿病性腎症、脂質異常症、代謝症候群、進行性肝疾患、心血管疾患及びニューロパチー（特に、例えば、糖尿病と関連する末梢性ニューロパチー）から選択される代謝性及び関連する疾患、障害及び病態の治療において有用であり得る。
進行性肝疾患は、例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、又は例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり得る。
心血管疾患は、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、脳卒中、心筋症、心房細動、心不全（例えば、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、駆出率が軽度低下した心不全（ＨＦｍｒＥＦ））及び駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）、冠動脈心疾患及び不整脈（例えば、心房不整脈及び心室不整脈）から選択され得る。
本発明の化合物は、対象において共存するいくつかの疾患、障害又は病態（「併存症」と呼ばれる）の治療において有用であり得る。
併存症は、例えば、２型糖尿病であり且つさらに肥満であり且つ／又はさらに心不全及び／又はＮＡＳＨを示す対象におけるものであり得る。例えば、肥満の対象はまた、２型糖尿病を示し、且つ／又は心血管疾患（例えば、心不全）を示し得る。そのような対象はまた、進行性肝疾患（例えば、ＮＡＳＨ）を示し得る。例えば、肥満の対象はまた、２型糖尿病を示し、且つ／又は心血管疾患（例えば、心不全）を示し、且つ／又は進行性肝疾患（例えば、ＮＡＳＨ）を示し得る。対象はまた、高血圧及び／又は高い血中コレステロールレベルを有し得る。対象はまた、末梢性ニューロパチーに罹患していてもよい。
したがって、本明細書で提供される化合物は、肥満、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、高血糖、１つ以上の糖尿病合併症（慢性腎疾患を含むが、これに限定されない）、糖尿病性腎症、末梢動脈疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、脳卒中、心筋症、心房細動、心不全（特に、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、駆出率が軽度低下した心不全（ＨＦｍｒＥＦ）及び駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ））、冠動脈心疾患、不整脈（特に、心房不整脈及び心室不整脈）並びにニューロパチー（特に、末梢動脈疾患）から選択される疾患、障害又は病態の治療において有用であり得る。
ある実施形態では、疾患、障害又は病態は、肥満、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心不全（特に、ＨＦｐＥＦ）及びＮＡＳＨから選択される。
ある実施形態では、疾患、障害又は病態は、肥満、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症及び心不全（特に、ＨＦｐＥＦ）から選択される。
したがって、さらなる態様として、本明細書では、療法における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）の使用が提供される。さらなる実施形態では、療法は、ＧＬＰ１Ｒのアゴニズムによって治療され得る疾患、障害又は病態の治療である。別の実施形態では、療法は、前述のリスト、好適には、肥満、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症及び心不全（特に、駆出率が保たれた心不全）から選択され、これらが、例えば、肥満でもある２型糖尿病を有する対象、及び／又は心不全も有する２型糖尿病を有する対象、及び／又はＮＡＳＨも有する２型糖尿病を有する対象において併存症として存在する場合を含む、疾患、障害又は病態の治療である。
したがって、さらなる態様として、本明細書では、療法における使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）が提供される。さらなる実施形態では、療法は、ＧＬＰ１Ｒのアゴニズムによって治療され得る疾患、障害又は病態の治療である。別の実施形態では、療法は、前述のリスト、好適には、肥満、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症及び心不全（特に、駆出率が保たれた心不全）から選択され、これらが、例えば、肥満でもある２型糖尿病を有する対象、及び／又は心不全も有する２型糖尿病を有する対象、及び／又はＮＡＳＨも有する２型糖尿病を有する対象において併存症として存在する場合を含む、疾患、障害又は病態の治療である。
別の態様において、本明細書では、ＧＬＰ１Ｒのアゴニズムによって治療可能な疾患、障害又は病態を治療する方法であって、治療的に許容される量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）の投与を含む方法が提供される。別の実施形態では、本発明は、必要とする対象において疾患、障害又は病態を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、疾患、障害又は病態が、前述のリスト、好適には、肥満、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症及び心不全（特に、駆出率が保たれた心不全）から選択され、これらが、例えば、肥満でもある２型糖尿病を有する対象、及び／又は心不全も有する２型糖尿病を有する対象、及び／又はＮＡＳＨも有する２型糖尿病を有する対象において併存症として存在する場合を含む方法を提供する。
さらなる態様において、本明細書では、医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）の使用が提供される。さらなる実施形態では、医薬は、ＧＬＰ１Ｒのアゴニズムによって治療され得る疾患の治療のためのものである。別の実施形態では、疾患は、前述のリスト、好適には、肥満、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症及び心不全（特に、駆出率が保たれた心不全）から選択され、これらが、例えば、肥満でもある２型糖尿病を有する対象、及び／又は心不全も有する２型糖尿病を有する対象、及び／又はＮＡＳＨも有する２型糖尿病を有する対象において併存症として存在する場合を含む。
用語「代謝性障害又は疾患」は、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、肥満、過剰な内臓脂肪症、高血圧症、高いトリグリセリドによって特徴付けられる脂質異常症、低い高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）－コレステロール、及び高い低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールを含むが、これらに限定されない関連する体質のクラスターを指す。代謝性疾患又は障害を有する対象は、２型糖尿病及び例えば、アテローム性動脈硬化症を発症するリスクを有する。
用語「２型糖尿病」は、グルコース利用の障害及び過剰なグルコース生成の組み合わせから生じる、空腹状態及び摂取状態の両方における持続的に高いグルコースレベルによって特徴付けられる病態である。これは、膵臓からのインスリンの不十分な生成又は末梢インスリン抵抗性のいずれかに起因し得る。
用語「インスリン抵抗性」は、本明細書で使用する場合、正常な量のインスリンが予想される生理的応答を誘導することができず、且つ下流の経路を活性化することができない病態を指す。多くの例において、内因的に生成されるか又は外因的に投与される生理的範囲を超えるインスリンは、予想される生理的応答を誘導する完全な又は部分的な生物学的応答を誘導するのに十分である。
用語「高インスリン血症」は、過剰なインスリンが血中で検出され得る病態を指す。
用語「グルコース不耐性」は、健康な個体と比較して、対象における基底のグルコースレベル若しくは食後グルコースレベルの上昇、及び／又はインスリンレベル又は異常なグルコース刺激インスリン放出又はＨＯＭＡ－ＩＲ（インスリン抵抗性の恒常性モデル評価）の上昇に関連する臨床症状又は臨床症状の組み合わせによって特徴付けられる任意の障害を包含する。グルコース及び／又はインスリンのレベルの上昇は、以下の疾患、障害及び病態において顕在化され得る：肥満、代謝症候群、耐糖能障害、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、リポジストロフィー、脂肪萎縮症及び様々なＭＯＤＹ（若年発症成人型糖尿病）変異。本明細書で提供されるＧＬＰ１Ｒアゴニスト、及びその組成物を使用して、例えば、グルコース恒常性を達成し且つ／又は維持して、例えば、健康な対象において見出される範囲まで血流におけるグルコースレベルを低減し且つ／又はインスリンレベルを低減することができる。
用語「高血糖」は、本明細書で使用する場合、上昇した量のグルコースが健康な個体と比較して対象の血漿中で循環する病態を指す。高血糖は、本明細書に記載されるとおりの空腹時血中グルコースレベルの測定を含む当技術分野で知られる方法を使用して診断され得る。
用語「糖尿病合併症」は、腎臓、末梢肢、及び眼（例えば、網膜症）を含む他の器官を損傷させるか又は血管疾患及びニューロパチーを誘導する持続的に高い血中グルコースレベルによって引き起こされる問題である。血管機能の障害は、勃起不全に寄与し、皮膚感染症のリスクの増大につながる可能性がある。糖尿病はまた、心疾患並びに骨及び関節障害のリスクを増大させる。糖尿病の他の長期間の合併症は、肝細胞癌、子宮内膜癌、乳癌、及び膵臓癌を含む癌の過度のリスクを含む。
用語「糖尿病性腎症」は、糖尿病に起因し且つ腎機能を低減する腎臓における血管及び他の細胞に対する損傷によって引き起こされる病態である。
用語「肥満」は、ヒト成人において、３０以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を指す（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）。そのような対象はまた、肥満体とも称される場合がある。これは、クラスＩ肥満と称される。クラスＩＩ肥満は、３５～３９．９のＢＭＩを有する個体を含み、クラスＩＩＩ肥満は、４０を超えるＢＭＩを有する個体を指す。肥満度指数（ＢＭＩ）は、身長及び体重に基づく体脂肪の尺度である。計算のための式は、ＢＭＩ＝キログラム単位の体重／メートル単位の身長２である。
ある実施形態では、肥満に罹患しているヒト対象は、≧３０若しくは≧３５のＢＭＩ又は範囲≧３５～＜４０若しくは≧３０～＜４０におけるＢＭＩを有する。量＜４０は、例えば、３９．９であり得る。いくつかの実施形態では、肥満は、重度の肥満又は病的な肥満であり、ヒト対象は、≧４０のＢＭＩを有する。
用語「脂質異常症」は、リポタンパク質の過剰産生又は異常代謝を含むリポタンパク質代謝の複雑な障害を指す。脂質異常症は、血液中の総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール及びトリグリセリド濃度の上昇、並びに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の低下によって顕在化され得る。
用語「アテローム性動脈硬化症」は、動脈管腔の狭小化並びに最終的に線維症及び石灰化への進行を引き起こす大動脈及び中動脈の内膜における不規則に分布した脂質沈着によって特徴付けられる血管疾患を指す。病変は通常、限局的であり、ゆっくりと断続的に進行する。血流の制限が、大部分の臨床症状の原因を説明し、病変の分布及び重症度により変動する。
用語「進行性肝疾患」は、肝細胞癌の素因になる線維症及び肝硬変によって証明される肝脂肪症の良性状態からの進行を指す。肥満に関連する非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）のＮＡＳＨ、線維症及び肝硬変への進行は十分に文書化されている。
ＮＡＦＬＤとしても知られる用語「非アルコール性脂肪性肝疾患（ＦＬＤ）」は、過剰な脂質が肝細胞において蓄積する病態であり、肝臓における過剰な新規の脂質生合成又は脂肪酸の異常なクリアランス及び酸化のいずれかに起因する可能性がある。ＮＡＦＬＤは、アルコール性肝疾患及びウイルス性肝疾患を含む肝疾患の他の原因から除外される。ＮＡＦＬＤは、疾患：脂肪肝、肝脂肪症及び線維症又は肝硬変の進行を反映する３種の組織学的実態を含む。ＮＡＦＬＤの最も一般的な原因は肥満であるが、ＮＡＦＬＤはまた痩せた個体においても見られる場合がある。脂肪の蓄積は、マクロファージの浸潤並びに脂肪性肝炎及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と称される風船様変性を含む肝細胞組織学的検査における変化を伴う炎症を進行させる可能性がある。ＮＡＳＨは、小葉間架橋線維化又は肝硬変を伴う線維症に進行する可能性がある。本明細書で使用する場合、ＮＡＳＨという用語は、脂肪性肝炎、肝細胞風船様変性及び小葉炎症を包含し得る。
用語「代謝症候群」は、冠動脈疾患、駆出率が低下した心不全、駆出率が保たれた心不全、脳血管疾患及び末梢血管疾患を含む心血管疾患に関するリスクを上昇させるリスク因子のクラスターを指す。これらのリスク因子は、腹部脂肪、空腹後の高血糖（デシリットル当たり少なくとも１１０ミリグラム（ｍｇ／ｄｌ））；血流中の高トリグリセリド（少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬ）；低ＨＤＬ（４０ｍｇ／ｄｌ未満）；及び１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧（世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ））を含む。
用語「心血管疾患」は、心臓又は血管に関連する疾患を指す。
用語「末梢動脈疾患」は、動脈における脂肪沈着物の集積により脚の筋肉への血液の供給が制限されている場合を指す。
用語「脳卒中」は、脳の一部への血液の供給が打ち切られる場合を指す。
用語「心不全」は、心臓が血液を汲み出す能力が低減されている場合を指し、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）及び駆出率が軽度低下した心不全（ＨＦｍｒＥＦ）を含み得る。
冠動脈疾患とも呼ばれる用語「冠動脈心疾患」は、血液を心臓に供給する動脈の狭小化である。
用語「不整脈」は、異常な心臓のリズムを指し、心房不整脈、心房細動、及び心室不整脈を含み得る。
用語「ニューロパチー」は、神経が損傷される場合を指す。この用語は、手、足、及び腕などの四肢における神経が損傷される場合に発症する末梢性ニューロパチーを含む。糖尿病は、末梢性ニューロパチーの一般的な原因である。
用語「心筋症」は、心機能、又は生理機能、及び伝導に影響を及ぼす可能性のある心房又は心室の心筋の後天的又は先天的な構造的異常として定義される。
本明細書のために提供される医薬組成物又は組み合わせは、約５０～７０ｋｇの対象に関して約１～１０００ｍｇの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物又はその組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、治療される障害若しくは疾患、又はそれらの重症度に依存する。
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）は、１つ以上の他の治療剤と同時に、又はその前に、又はその後に投与され得る。本発明の化合物は、別々に、同じ若しくは異なる投与経路によって、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中において合わせて投与され得る。治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて対象に投与されるとき、治療的に活性があるか又は治療活性を増強する、例えば、化学的な化合物、ペプチド、ペプチドコンジュゲート及び融合体、抗体、抗体断片、又は核酸である。
したがって、別の態様において、本明細書では、（例えば、治療有効量の）式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）、及び１種以上の他の治療的に有効な薬剤を含む組み合わせ、特に、組み合わせ医薬が提供される。
一実施形態において、本明細書では、療法における同時の、別々の又は逐次の使用のための組み合わせされた調製物としての式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）、及び少なくとも１種の他の治療剤を含む製品が提供される。一実施形態では、療法は、前述のリスト、好適には、２型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症及び心不全（特に、駆出率が保たれた心不全）から選択され、これらが、例えば、肥満でもある２型糖尿病を有する対象、又は心不全も有する２型糖尿病を有する対象において併存症として存在する場合を含む、疾患、障害又は病態の治療である。
組み合わされた調製物として提供される製品は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）、及び同じ医薬組成物において合わせた他の治療剤、又は本発明の化合物及び別々の形態、例えば、キットの形態における他の治療剤を含む組成物を含む。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択により、医薬組成物は、本明細書で記載されるとおりの薬学的に許容される担体を含み得る。
一実施形態において、本明細書では、２種以上の別々の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも１つが本発明の化合物を含有するキットが提供される。一実施形態では、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割された金属箔の袋などの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に通常用いられるような、ブリスターパックである。
キットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口で投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は互いに対して別々の組成物を漸増するために使用されてもよい。服薬遵守を助けるために、本明細書のために提供されるキットは通常、投与のための指示書を含む。
本明細書で提供される組み合わせ療法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）、及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造業者によって製造され且つ／又は製剤化され得る。さらに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他の治療薬は、（ｉ）組み合わせ製品を医師へ引き渡す前に（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（又は医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び他の治療剤を連続的に投与する間に、組み合わせ療法に取り入れてもよい。
したがって、本明細書では、前述のリスト、好適には、２型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症、及び心不全（特に、駆出率が保たれた心不全）から選択され、これらが、例えば、肥満でもある２型糖尿病を有する対象、又は心不全も有する２型糖尿病を有する対象において併存症として存在する場合を含む、疾患、障害又は病態を治療するための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）の使用であって、医薬が、別の治療剤との投与のために調製される使用が提供される。
本明細書では、前述のリスト、好適には、２型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症及び心不全（特に、駆出率が保たれた心不全）から選択され、これらが、例えば、肥満でもある２型糖尿病を有する対象、又は心不全も有する２型糖尿病を有する対象において併存症として存在する場合を含む、疾患、障害又は病態を治療するための別の治療剤の使用であって、医薬が、本発明の化合物とともに投与される使用が提供される。
本明細書では、前述のリスト、好適には、２型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症、及び心不全（特に、駆出率が保たれた心不全）から選択され、これらが、例えば、肥満でもある２型糖尿病を有する対象、又は心不全も有する２型糖尿病を有する対象において併存症として存在する場合を含む、疾患、障害又は病態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）が提供され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、別の治療剤との投与のために調製される。
また、本明細書では、前述のリスト、好適には、２型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症及び心不全（特に、駆出率が保たれた心不全）から選択され、これらが、例えば、肥満でもある２型糖尿病を有する対象、又は心不全も有する２型糖尿病を有する対象において併存症として存在する場合を含む、疾患、障害又は病態を治療する方法における使用のための別の治療剤が提供され、他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）との投与のために調製される。
また、本明細書では、前述のリスト、好適には、２型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症、及び心不全（特に、駆出率が保たれた心不全）から選択され、これらが、例えば、肥満でもある２型糖尿病を有する対象、又は心不全も有する２型糖尿病を有する対象において併存症として存在する場合を含む、疾患、障害又は病態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）が提供され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、別の治療剤とともに投与される
また、前述のリスト、好適には、２型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症及び心不全（特に、駆出率が保たれた心不全）から選択され、これらが、例えば、肥満でもある２型糖尿病を有する対象、又は心不全も有する２型糖尿病を有する対象において併存症として存在する場合を含む、疾患、障害又は病態を治療する方法における使用のための別の治療剤が提供され、他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩とともに投与される。
また、本明細書では、前述のリスト、好適には、２型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症、及び心不全（特に、駆出率が保たれた心不全）から選択され、これらが、例えば、肥満でもある２型糖尿病を有する対象、又は心不全も有する２型糖尿病を有する対象において併存症として存在する場合を含む、疾患、障害又は病態を治療するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）の使用が提供され、患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）別の治療剤で治療されている。
また、本明細書では、前述のリスト、好適には、２型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症及び心不全（特に、駆出率が保たれた心不全）から選択され、これらが、例えば、肥満でもある２型糖尿病を有する対象、又は心不全も有する２型糖尿病を有する対象において併存症として存在する場合を含む、疾患、障害又は病態を治療するための別の治療剤の使用が提供され、患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、及び（Ｖａ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）で治療されている。
一実施形態では、他の治療剤は、以下から選択される：
１．インスリン、インスリン誘導体及び模倣物などの抗糖尿病剤；スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド）などのインスリン分泌促進物質；グリブリド及びアマリール；メグリチニド、例えば、ナテグリニド及びレパグリニドなどのインスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド；インスリン作用を増強し（例えば、インスリン感作によって）、それにより末梢組織におけるグルコース利用を促進するチアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）、トログリタゾン（ＲＥＺＵＬＩＮ）、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ネトグリタゾン、トログリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、アダグリタゾン、ダルグリタゾン；ＰＴＰ－１１２などのタンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤；トルセトラピブなどのコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ＳＢ－５１７９５５、ＳＢ－４１９５０５２、ＳＢ－２１６７６３、ＮＮ－５７－０５４４１及びＮＮ－５７－０５４４５などのＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ－３）阻害剤；ＧＷ－０７９１及びＡＧＮ－１９４２０４などのＲＸＲリガンド；カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボン酸エステル、ソタグリフロジン、トホグリフロジンなどのナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１などのグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；グルコース利用を促進すること、肝グルコース産生を減少させること及び／又は腸管グルコース排出を減らすことによって作用するメトホルミン及び他の薬剤などのビグアナイド；アカルボース及びミギイトイなどのアルファ－グルコシダーゼ阻害剤並びに炭水化物消化及び結果的に腸からの吸収を遅くし、食後高血糖を低減する他の薬剤；トリゼパチド（ｔｒｉｚｅｐａｔｉｄｅ）、ＣＴ－８６８、ＣＴ－３８８、ＡＭＧ１３３、ＨＭ１５２１１、ＮＮ９４２３、ＴＡＫ－０９４、ＬＢＴ－６０３０、ＺＰ－Ｉ－９８、ＮＮ９７０９、ＲＧ７６８５、ＲＧ７６９７、ＳＡＲ４３８３３５などのＧＩＰＲ修飾薬；並びにビルダグリプチンなどのＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤；
２．３－ヒドロキシ－３－メチル－グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン及びリバスタチンなどの脂質低下剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）及びＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン及びコレセベラムなどの胆汁酸捕捉剤（ｓｅｑｕｅｎｓｔｒａｎｔ）；フィブラート；ニコチン酸及びアスピリン；
３．オルリスタット、リモナバン、フェンテルミン、トピラマート、キネクサ（ｑｕｎｅｘａ）、及びロカセリンなどの抗肥満剤；ＧＤＦ１５（ＮＧＭ３８６、ＮＧＭ３９５などの他のＧＦＲＡＬ修飾薬を含むそのバリアント、コンジュゲート、融合体、類似体、変異体及び断片など）；ＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１４８１１７号パンフレット、国際公開第２０１４／１２０６１９号パンフレット及び関連する特許ファミリーメンバー（米国特許第９，１６１，９６６Ｂ１号明細書を含むが、これに限定されない）、国際公開第２０１２／１３８９１９号パンフレット、国際公開第２０１３／１１３００８号パンフレット、国際公開第２０１５／０１７７１０号パンフレット、国際公開第２０１５／２０００７８号パンフレット、国際公開第２０１５／１９７４４６号パンフレット、国際公開第２０１５／１９８１９９号パンフレット及び国際公開第２０１７／１０９７０６号パンフレットに記載される分子、特に、脂肪酸とのＧＤＦ１５コンジュゲート（ＰＣＴ公開国際公開第２０１５／２０００７８号パンフレット及び国際公開第２０１７／１０９７０６号パンフレットに記載されるコンジュゲートなど）及びＰＣＴ公開国際公開第２０１５／１９７４４６号パンフレット、国際公開第２０１５／１９８１９９号パンフレット及び国際公開第２０１７／１０９７０６号パンフレットに記載される融合体などのＧＤＦ１５融合体（例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）とのＧＤＦ１５融合体を含む）；ＰＥＧ－ＦＧＦ２１、ペグベルフェルミンなどのＦＧＦ２１模倣物；ラマテルセプトなどのＡｃｔＲＩＩアンタゴニスト；並びにＡｌｋ７アンタゴニスト；
４．降圧薬、例えば、エタクリン酸、フロセミド及びトルセミドなどのループ利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル（ｐｅｒｉｎｏｄｏｐｒｉｌ）、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンなどのＮａ－Ｋ－ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラト、サンパトリラト及びファシドトリルなどのＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン及びバルサルタン、特に、バルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；サクビトリル／バルサルタン（Ｅｎｔｒｅｓｔｏ）などのアンジオテンシン受容体－ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮｉ）；ジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ ６６－１１３２及びＲＯ－６６－１１６８などのレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール及びチモロールなどのβ－アドレナリン受容体遮断薬；ジゴキシン、ドブタミン及びミルリノンなどの変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピン及びベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬；アルドステロン受容体アンタゴニスト；並びにアルドステロンシンターゼ阻害剤；
５．フェノフィブラート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ＢＭＳ－２９８５８５、Ｌ－７９６４４９、特許出願国際公開第２００４／１０３９９５号パンフレットに具体的に記載される化合物、すなわち、実施例１～３５の化合物若しくは請求項２１において具体的に列挙される化合物、又は特許出願国際公開第０３／０４３９８５号パンフレットにおいて具体的に記載される化合物、すなわち、実施例１～７の化合物若しくは請求項１９において具体的に列挙される化合物及び特に、（Ｒ）－１－｛４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－オキサゾール－４－イルメトキシ］－ベンゼンスルホニル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシ又はその塩などのペルオキシソーム増殖因子－活性化因子受容体のアゴニスト；
６．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ２００３，１２（４）：６２３－６３３、図１～７に記載される特定の抗糖尿病化合物。
７．Ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ ２などのコルチコトロピン放出ホルモン受容体に結合する化合物。
さらに、本開示は、代謝を刺激するか又は食欲を減退させる薬剤、並びに体重減少を促進するための食事の変更及び／又は運動計画などの体重減少を促進するための薬剤及び方法との組み合わせ療法を提供する。
以下の実施例は、本発明を説明することが意図され、それに対して限定するものと解釈されるべきではない。温度は、摂氏温度で示される。特に示さない限り、全ての蒸発は、減圧下で、通常約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析及び分光的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認される。使用される略語は、当技術分野で慣例的なものである。
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に知られる有機合成法によって生成され得る。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるとおり、当業者に知られる有機合成法により生成され得る。
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で使用される略語は以下のとおりである：
Ａ０ 低濃度でのヒル曲線のプラトー値
ＡＣ５０ 最大半量化合物効果の濃度
Ａｉｎｆ 高濃度でのヒル曲線のプラトー値
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＢＯＣ 三級ブチルカルボキシ
ｂｒ ブロード
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ 環状アデノシン一リン酸
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＣＯ２ 二酸化炭素
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ＤＢＵ ジアザビシクロウンデセン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ／ＤＩＰＥＡ ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＩ ジメチルイミダゾリジノン
ＤＭＰＵ Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピレン尿素
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＣ 有効濃度
ＥＣ０ 応答をもたらさない化合物の有効濃度
ＥＣ５０ 最大半量応答をもたらす化合物の有効濃度（μＭ単位のＡＣ５０）
ＥＣ１００ 最大（１００％）応答をもたらす化合物の有効濃度
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｅｍａｘ 有効性：投与された薬剤から達成可能な最大応答
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
Ｇ４１８ ジェネテシン、選択抗生物質
ＧＬＰ１ グルカゴン様ペプチド１
ＧＬＰ１Ｒ グルカゴン様ペプチド１受容体
ＧＰＣＲ Ｇタンパク質共役型受容体
ｈ 時間
ＨＡＴＵ （１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）
ｈＧＬＰ１Ｒ ヒトグルカゴン様ペプチド１受容体
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＨＴＲＦ ホモジニアス時間分解蛍光法
ＩＢＭＸ ３－イソブチル－１－メチルキサンチン
ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー及び質量分析
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ｍ 多重線
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍｌ ミリリットル
ｍＭ ミリモル濃度
ｍｍｏｌ ミリモル
ｎＭ ナノモル濃度
ｍ／ｚ 質量対電荷比
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＤ 未決定
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ｐｐｍ 百万分率
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール－１－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＰｙＢｒｏＰ ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ｒａｃ ラセミ
Ｒｔ 保持時間
ｒｔ 室温
ｓ 一重線
ＳＦＣ 超流体二酸化炭素
ＳＭ 出発物質／出発物質（複数）
ＳＥＭ－Ｃｌ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ｔ 三重線
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＭＳＣｌ トリメチルシリルクロリド
Ｔｏｌ トルエン
ターボグリニャール 塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体溶液
ｖ／ｖ 体積／体積
μＬ マイクロリットル
μＭ マイクロモル濃度
一般的な条件：
ＮＭＲ
特記しない限り、試薬及び溶媒は、市販の供給業者から受け取ったものが使用された。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、（ａ）ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下でＩＣＯＮ－ＮＭＲを使用するＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計；（ｂ）ＴｏｐＳｐｉｎ ３．２プログラム制御下でＣｏｎｓｏｌｅ－Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００を使用するＢｒｕｋｅｒ ＡＳＣＥＮＤ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計；又は（ｃ）ＴｏｐＳｐｉｎ ３．２プログラム制御下でＣｏｎｓｏｌｅ－Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤを使用するＢｒｕｋｅｒ ＡＳＣＥＮＤ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計上で記録された。スペクトルは、別段の指定がない限り２９３～２９８Ｋで測定され、溶媒共鳴に対して参照された。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与え、カップリング定数Ｊはヘルツで報告する。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）が、内部標準として使用された。
ＮＭＲ－０１
特記しない限り、試薬及び溶媒は、市販の供給業者から受け取ったものが使用された。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎ ３．２プログラム制御下でＣｏｎｓｏｌｅ－Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００を使用してＢｒｕｋｅｒ ＡＳＣＥＮＤ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計上で記録された。スペクトルは、別段の指定がない限り２９３Ｋ～２９８Ｋで測定され、溶媒共鳴に対して参照された。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与え、カップリング定数Ｊはヘルツで報告する。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）が、内部標準として使用された。
ＮＭＲ－０２
特記しない限り、試薬及び溶媒は、市販の供給業者から受け取ったものが使用された。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎ ３．２プログラム制御下でＣｏｎｓｏｌｅ－Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤを使用してＢｒｕｋｅｒ ＡＳＣＥＮＤ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計上で記録された。スペクトルは、別段の指定がない限り２９３Ｋ～２９８Ｋで測定され、溶媒共鳴に対して参照された。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与え、カップリング定数Ｊはヘルツで報告する。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）が、内部標準として使用された。
ＬＣＭＳ機器
質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムを使用して取得された。［Ｍ＋Ｈ］＋は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。カラム温度は５０℃であった。流速は１．０ｍｌ／分であった。
ＬＣＭＳ方法１：（酸性）
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２１×３０ｍｍ；２分 分析時間、２％ 溶媒Ｂ ０～０．１分、２→９８％ 溶媒Ｂ：溶媒Ａ ０．１～１．８分、９８％ 溶媒Ｂ ０．２分間。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ ギ酸（ｖ／ｖ）。注入体積２～５ｕＬ；ＵＶ検出アレイ２１０～４００、質量検出１２０～１２５０（エレクトロスプレーイオン化）；カラム ５０℃；流速 １．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法２：（塩基性）
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２１×５０ｍｍ；２分 分析時間、２％ 溶媒Ｂ ０～０．１分、２→９８％ 溶媒Ｂ：溶媒Ａ ０．１～１．８分、９８％ 溶媒Ｂ ０．２分間。溶媒：溶媒Ａ＝水中の５ｍＭ 水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の５ｍＭ 水酸化アンモニウム。注入体積２～５ｕＬ；ＵＶ検出アレイ２１０～４００、質量検出１２０～１２５０（エレクトロスプレーイオン化）；カラム ５０℃；流速 １．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法３：（生成物分析－酸性）
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラム ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２１×３０ｍｍ；５．２分 分析時間、２→９８％ 溶媒Ｂ：溶媒Ａ ０～５．１５分、９８％ 溶媒Ｂ ５．１５～５．２０。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ ギ酸（ｖ／ｖ）。注入体積２～５ｕＬ；ＵＶ検出アレイ２１０～４００、質量検出１２０～１６００；カラム ５０℃、流速 １．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法４：（生成物分析－塩基性）
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラム ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２１×３０ｍｍ；５．２分 分析時間、２→９８％ 溶媒Ｂ：溶媒Ａ ０～５．１５分、９８％ 溶媒Ｂ ５．１５～５．２０。溶媒：溶媒Ａ＝水中の５ｍＭ 水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の５ｍＭ 水酸化アンモニウム）。注入体積２～５ｕＬ；ＵＶ検出アレイ２１０～４００、質量検出１２０～１６００；カラム ５０℃、流速 １．０ｍＬ／分。
ＨＲＭＳ方法５：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ、ダイオードアレイ検出器；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８、１．６ミクロン ２×２５ｍｍ；１．５分 分析時間、５→９５％ 溶媒Ｂ：溶媒Ａ ０→１．２分、続いて９５％ 溶媒Ｂ １．２１→１．５分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．０３７５％ ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．０１８７５％ ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。注入体積２～５ｕＬ；ＵＶ検出２２０及び２５４ｎＭ、質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム ５０℃；流速 １．５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ－方法－Ｃ２：
機器：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒径：１．７μｍ；カラムサイズ：２．１×５０ｍｍ；
溶離液Ａ：２ｍＭ 酢酸アンモニウムに続いて水中の０．１％ ギ酸；
溶離液Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ ギ酸；
勾配：流速：０．５５０ｍｌ／分にて０．０１分で９５：５、流速：０．６００ｍｌ／分にて０．６０分で３０：７０、流速：０．６５０ｍｌ／分にて０．８０分で１０：９０、流速：０．６５０ｍｌ／分にて１．１０分から１．７０分まで０：１００、流速：０．５５０ｍｌ／分にて１．７１分から２．０分まで９５：５；カラム温度：室温
ＬＣＭＳ－方法－Ｈ３：
機器：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０＊４．６ｍｍ）、３．５ｕｍ；
溶離液Ａ：水中の５ｍＭ 炭酸水素アンモニウム；
溶離液Ｂ：アセトニトリル；
勾配：流速：１．０ｍｌ／分にて０．０１分で９５：０５、流速１．０ｍｌ／分にて２．８０分で１５：８５、３．５０分から５．０分まで０５：９５、５．０１分から６．０分まで９５：０５；カラム温度：室温
キラル分取ＨＰＬＣ方法
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ及びＵＶ検出器。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ，（２５０＊２１．０）ｍｍ，５ミクロン、
カラム流速：１６．０ｍｌ／分。
移動相：（Ａ）メタノール中の０．１％ ＤＥＡ。
ＵＶスペクトルは、２７６．０ｎｍラムダマックスで記録された。
均一濃度比は以下であった。
Figure 2024514826000055
ＨＰＬＣ方法ＭＣ－１：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＨＰＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム（１３０Å、５μｍ、１０ｍｍ×１５０ｍｍ）；４．７分 分析時間、９８％ 溶媒Ａ ０～０．２分、９８→２％ 溶媒Ａ ０．２～２．８分、２％ 溶媒Ａ ２．８～３．８分、２→９８％ 溶媒Ａ ３．８～３．８５分、９８％ 溶媒Ａ ３．８５～４．７分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の５ｍＭ 水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の５ｍＭ 水酸化アンモニウム。注入体積 ３００μＬ；Ｗａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオードアレイ検出器２１０－４００、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ質量分析計（１５０～２００ａｍｕ）；流速 １０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ方法ＭＣ－２
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＨＰＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム（１３０Å、５μｍ、１０ｍｍ×１５０ｍｍ）；４．７分 分析時間、９８％ 溶媒Ａ ０～０．２分、９８→５５％ 溶媒Ａ ０．２～１．０９分、５５→４５％ 溶媒Ａ １．０９～１．９１分、４５→２％ 溶媒Ａ １．９１～２．８分、２％ 溶媒Ａ ２．８～３．８分、２→９８％ 溶媒Ａ ３．８～３．８５分、９８％ 溶媒Ａ ３．８５～４．７分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の５ｍＭ 水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の５ｍＭ 水酸化アンモニウム。注入体積 ３００μＬ；Ｗａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオードアレイ検出器２１０－４００、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ質量分析計（１５０～２００ａｍｕ）；流速 １０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ方法ＭＣ－３
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＨＰＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム（１３０Å、５μｍ、１０ｍｍ×１５０ｍｍ）；４．７分 分析時間、９８％ 溶媒Ａ ０～０．２分、９８→５０％ 溶媒Ａ ０．２～１．０９分、５０→４０％ 溶媒Ａ １．０９～１．９１分、４０→２％ 溶媒Ａ １．９１～２．８分、２％ 溶媒Ａ ２．８～３．８分、２→９８％ 溶媒Ａ ３．８～３．８５分、９８％ 溶媒Ａ ３．８５～４．７分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の５ｍＭ 水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の５ｍＭ 水酸化アンモニウム。注入体積 ３００μＬ；Ｗａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオードアレイ検出器２１０－４００、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ質量分析計（１５０～２００ａｍｕ）；流速 １０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法ＭＣ－１：（生成物分析－酸性）
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｌａｓｓｉｃ；カラム Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）；３分 分析時間、９８％ 溶媒Ａ ０～０．１分、９８→２％ 溶媒Ａ ０．１～２．１０分、２％ 溶媒Ａ ２．１～２．６分、２→９８％ 溶媒Ａ ２．６～２．７分、９８％ 溶媒Ａ ２．７～３分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ ギ酸（ｖ／ｖ）。注入体積１μＬ；Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣフォトダイオードアレイ検出器２００－４００、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器２質量分析計（質量検出 １５０～１５００ａｍｕ）、Ｔｈｅｒｍｏ Ｃｏｒｏｎａ Ｖｅｏ ＲＳ荷電エアロゾル検出器；５０℃のカラム、流速１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法ＭＣ－２：（生成物分析－酸性）
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｌａｓｓｉｃ；カラム Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）；３分 分析時間、９８％ 溶媒Ａ ０～０．１分、９８→２％ 溶媒Ａ ０．１～２．１０分、２％ 溶媒Ａ ２．１～２．６分、２→９８％ 溶媒Ａ ２．６～２．７分、９８％ 溶媒Ａ ２．７～３分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ ギ酸（ｖ／ｖ）。注入体積１μＬ；Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣフォトダイオードアレイ検出器２００－３００、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器質量分析計（質量検出 １５０～１５００ａｍｕ）、Ｔｈｅｒｍｏ Ｃｏｒｏｎａ Ｖｅｏ ＲＳ荷電エアロゾル検出器；５５℃のカラム、流速１．０ｍＬ／分。
実施例１Ａ：中間体の調製
中間体ＩＩ．１及びＩＩ．２：
４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン（ＩＩ．１）；及び
（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン塩酸塩（ＩＩ．２）
Figure 2024514826000056
工程１：４－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（ＩＩ．３）の合成
Figure 2024514826000057
Ｔｏｌ（１５００ｍＬ）中の１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン（１５０ｇ、７９３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモベンゼン－１，２－ジオール（１２３．２７ｇ、７１４．２５ｍｍｏｌ）及びｐ－ＴｓＯＨ（２７．３３ｇ、１５８．７２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、１４０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）は、１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エタン－１－オンが完全に消費され、新たなスポット（Ｒｆ＝０．４）が検出されたことを示した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）により精製して、黒色油としてＩＩ．３（１７５ｇ、粗製物）を得た。それを、さらに精製することなく次の工程のために使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．０４（ｓ，３Ｈ），）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．７１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
工程２：４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＩＩ．４）の合成
Figure 2024514826000058
ジオキサン（１５００ｍＬ）中のＩＩ．３（１５０ｇ、４３６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６２．００ｇ、５２３．９０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５４．５０ｇ、２４０１．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．９９ｇ、４３．６６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、黄色油としてＩＩ．４（５０ｇ、１１２．１１ｍｍｏｌ、純度９６％、収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．７３（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２２－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
工程３：４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＩＩ．５）の合成
Figure 2024514826000059
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＩＩ．４（５０ｇ、１１２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、（（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ）３ＲｈＣｌ（５．１９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、Ｈ２下にて５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、黄色油としてＩＩ．５（３７．５ｇ、８３．７１ｍｍｏｌ、純度９８％、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔｔ，Ｊ＝３．７，１１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８６－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
工程４：ＳＦＣ分離ＩＩ．６ａ及びＩＩ．６ｂ
Figure 2024514826000060
ＩＩ．５（１７０ｇ、３７９．５２ｍｍｏｌ、純度９６％）を、ＳＦＣ（ＣＡＳ－ＷＨ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ－１２６０）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２に関する相Ａ、及びＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）に関する相Ｂ；勾配溶出：Ａ中のＢ ５％～４０％；流速：３ｍＬ／分；検出器：ＤＡＤ；カラム温度：３５℃；背圧：１００Ｂａｒ）により精製して、ＩＩ．６ａ（７７ｇ、１７１．９０ｍｍｏｌ、１００％ ｅ．ｅ．）及びＩＩ．６ｂ（７５ｇ、１６７．４４ｍｍｏｌ、１００％ ｅ．ｅ．）を得た。ＳＦＣ：Ｒｔ＝０．８８４分、ＩＩ．６ａ ピーク１。ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．１１８分、ＩＩ．６ｂ ピーク２。
工程５ａ：（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン ４－メチルベンゼンスルホン酸 ＩＩ．１の合成
Figure 2024514826000061
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の化合物ＩＩ．６ｂ（１９．４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（９．８８ｇ、５１．９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた。添加の後、淡黄色懸濁液を４５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、石油エーテル（４００ｍＬ）に注ぎ、濾過し、回収し、乾燥させた。精製を伴わない。白色固体としてＩＩ．１（２０．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、収率８５．２％、純度９６．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ）８．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６８－６．７４（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．９４（ｍ，４Ｈ）．
工程５ｂ：（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン塩酸塩（ＩＩ．２）の合成
Figure 2024514826000062
ジオキサン（６７０ｍＬ）中のＩＩ．６ｂ（６７ｇ、１４９．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６７０ｍＬ、ジオキサン中の１Ｍ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ＝１０：１（７００ｍＬ）でトリチュレートして、白色固体としてＩＩ．２（７１ｇ、２０４．１３ｍｍｏｌ、純度９８％、９９．２７％ ｅ．ｅ．定量的）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９８－９．４３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．６５（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），３．１２－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｓ，１Ｈ）．
中間体ＩＩＩ．３ａ及びＩＩＩ．３ｂ：
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．３ａ）；及び
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．３ｂ）
Figure 2024514826000063
工程１：１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル及び１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（それぞれＩ．２ａ、Ｉ．２ｂ）の合成
Figure 2024514826000064
３Ｌの四口フラスコにおいて、ＤＭＦ（１５００ｍＬ）中のイミダゾール－４－カルボン酸エチル１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ（Ｉ．１）（５０ｇ、０．３５６ ｍｏｌ）の溶液に、鉱油中のＮａＨ ５５～６０％（１８．５６ｇ、０．４６４ｍｏｌ）を窒素下にて０℃で少量ずつ加え、３０分後、ＳＥＭ－Ｃｌ（４３．１ｍｌ、２３５ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ上でモニターした。反応の完了後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０００ｍＬ）でクエンチし、水層を、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、冷水（２×５００ｍＬ）及び塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～４０％）によって、１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．２ａ）（５０ｇ、収率：５１．８％）及び１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（Ｉ．２ｂ）（２１ｇ、収率２１．８％）を得た。
１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．２ａ）：ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－１．１５（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），－０．０６（ｓ，９Ｈ）．
１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（Ｉ．２ｂ）：ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．５Ｈｚ，２Ｈ），－０．０２４（ｓ，９Ｈ）．
工程２：２－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（Ｉ．３）の合成
Figure 2024514826000065
ＣＣｌ４（１８０ｍＬ）中の１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．２ｂ）（６ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の溶液において、ＮＢＳ（４．１８６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．１９３ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を窒素下で加え、反応混合物を、６０℃まで３時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣ上でモニターした。反応の完了後、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～１２％）によって、２－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（Ｉ．３）（４．５ｇ、収率５８．１％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５１．１［Ｍ＋２］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），－０．０６（ｓ，９Ｈ）．
工程３：２－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（Ｉ．４）の合成
Figure 2024514826000066
乾燥ＴＨＦ（１４８ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（Ｉ．３）（４．５ｇ、０．０１２９ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のｉ－ＰｒＭｇＣｌ ２．０Ｍ（１３．３９ｍＬ、０．０３８７ｍｏｌ）を－４０℃で２０分間かけて滴下して加えた。反応混合物をさらに－７８℃まで冷却し、１５分間撹拌し、無水ＤＭＦ（６．６０７ｇ、０．０９０ｍｏｌ）を、－７８℃で加え、続いて室温まで温め、室温で１時間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣ上でモニターされた。反応の完了後、反応混合物を、３Ｎ ＨＣｌでクエンチしてｐＨ６～７に調整し、水層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物２－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（Ｉ．４）（３．５ｇ、収率９１．０％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９９．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．１８（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝２２．９，８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．１７（ｍ，２Ｈ），－０．０３－０．１４（ｍ，９Ｈ）．
工程４：２－（ヒドロキシメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（Ｉ．５）の合成
Figure 2024514826000067
エタノール（５３ｍＬ）中の２－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（Ｉ．４）（３．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．８３０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を窒素下で加え、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の２－（ヒドロキシメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（Ｉ．５）（３．５ｇ、収率９９．３％）を得た。それを、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０１．４［Ｍ＋１］＋。
工程５：２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（Ｉ．６）の合成
Figure 2024514826000068
ＤＣＭ（１４８ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸塩（Ｉ．５）（４．５ｇ、０．０１４９９ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．８８ｍＬ、０．０３５ｍｏｌ）を０℃で加えた後、メタンスルホニルクロリド（１．４７ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ上でモニターした。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ｐＨを８に調整した。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物（Ｉ．６）（３ｇ、６８％収率）、２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルを得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
工程６：（Ｓ）－２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．１）の合成
Figure 2024514826000069
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イウム，４－メチルベンゼンスルホン酸トシル塩（ＩＩ．１）（１．２４ｇ、０．００２４ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．１２ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（Ｉ．６）（３ｇ、０．００７９ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．２９ｇ、０．０２３８ｍｏｌ）を加えた後、ＫＩ（１．３２ｇ、０．００７９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮し、残渣を、水（１００ｍＬ）で溶解させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相物を、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。中性アルミナカラムによるクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～２０％）によって、（Ｓ）－２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．１）（１ｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ ６３１［Ｍ＋１］＋。
工程７：（Ｓ）－２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．２）の合成
Figure 2024514826000070
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．１）（１．３ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ ４Ｍ（１５ｍＬ）を０℃で滴下して加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にしてｐＨ８にし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。中性アルミナカラムによるクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～８０％）によって、（Ｓ）－２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．２）（０．５ｇ、収率４８．５％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ ５００．４［Ｍ＋１］＋。
工程８：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．３ａ）及び２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．３ｂ）の合成
Figure 2024514826000071
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．２）（０．５ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル（ＩＶ．１）（０．３１５ｇ、０．００１３ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１５ｇ、０．００３ｍｏｌ）、ＫＩ（０．１６６ｇ、０．００１ｍｏｌ）を窒素下で加え、混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ上でモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。中性アルミナカラムによるクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ６０～８０％）によって、２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．３ａ）（０．０９ｇ、収率：１５．８％）、及び２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．３ｂ）（０．１４０ｇ、収率２４．６％）を得た。
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．３ａ）。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．５［Ｍ＋１］＋。
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．３ｂ）。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．５［Ｍ＋１］＋。
中間体ＩＩＩ．９ａ及びＩＩＩ．９ｂ：
Figure 2024514826000072
工程１：４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（Ｉ．８）
Figure 2024514826000073
４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．７）（１０．４７ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１７０ｍＬ）中で溶解させた後、０℃にし、油中のＮａＨ、６０％（３．５３ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を即座にバブリングし、１０分間撹拌した後、ＳＥＭＣｌ（１３．２５ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、溶液を０℃で１時間撹拌した後、それを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。次に、有機物を、飽和塩化アンモニウム溶液で複数回洗浄した後、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濾過し、橙色油まで濃縮した。油を順相カラム上にそのまま注入し、０～７０％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを介して４０分間かけて精製した。生成物（Ｉ．８）は、４５％ ＥｔＯＡｃで溶出する。同定された画分を回収し、濃縮して、黄色油を得て、これを高真空下で乾燥させた後、そのまま進めた。（１２．３２ｇ、収率６０．１％）。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ＝１．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８５．１［Ｍ＋１］＋。
工程２：２－ブロモ－４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．９）
Figure 2024514826000074
４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．８）（１２．３２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０４ｍＬ）中で溶解させた後、ＮＢＳ（７．８４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．６７０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、溶液を７０℃で１時間還流した後、それを橙色の回収液まで濃縮し、これを直接的に順相カラム上に置き、０～４０％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを介して４０分間かけて精製した。生成物（Ｉ．９）は、２５％ ＥｔＯＡｃで溶出する。同定された画分を回収し、濃縮して、黄色油を得て、これを高真空下で乾燥させ、そのまま使用した。（１４．１６９ｇ、収率８８％）。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ＝２．６１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６５．０［Ｍ＋１］＋。
工程３：２－ホルミル－４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．１０）
Figure 2024514826000075
２－ブロモ－４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．９）（５００ｍｇ、１．２７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．３ｍＬ）中で溶解させた後、ＤＭＦ（６９１μＬ）を加えた。次に、溶液を－７８℃に冷却した後、１．３Ｎ ターボグリニャール（２９４０μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、溶液を－７８℃で１時間撹拌した後、続いて１．３Ｎ ターボグリニャール（１９６０μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、これを室温まで温めた後、続いて溶液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、有機物を濃縮した。次に、溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。次に、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて濾過し、黄色がかった油まで濃縮して、これを、０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン勾配下にて２０分間かけて順相カラムを介して精製した。生成物（Ｉ．１０）は、４０％ ＥｔＯＡｃで溶出する。同定された画分を回収し、濃縮して、黄色がかった油を得た。（２７５．５ｍｇ、収率５９．５％）。ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ＝２．６１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋１］＋。
工程４：（Ｓ）－２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．７）
Figure 2024514826000076
（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジントシル塩（ＩＩ．１）（４３３ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中で溶解させた後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。次に、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、無色油まで濃縮した。次に、２－ホルミル－４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．１０）（２７５．５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２１ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）、及び酢酸（８７μＬ、１．５１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．８ｍＬ）とともに溶液中に混合した。次に、溶液を、４０℃まで１３時間加熱した後、続いて溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて濾過し、橙色油まで濃縮して、これを、２５分間かけて順相 ０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを介して精製した。生成物（ＩＩＩ．７）は、７０％ ＥｔＯＡｃで溶出する。同定された画分を回収し、濃縮して、黄色がかった油を得て、これをそのまま進めた。（２４３．９ｍｇ、収率４６．７％）。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ＝２．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ ６４４．４［Ｍ＋１］＋。
工程５：（Ｓ）－２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．８）
Figure 2024514826000077
（Ｓ）－２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．７）（２４３．９ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中で溶解させた。次に、溶液を５０℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ １Ｍ（１７６８μＬ、１．７６８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃でさらに１２時間撹拌した後、それを、２５分間かけて０～５０％ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ中の０．０１％ ＮＨ４ＯＨ勾配下で逆相塩基性カラム上に直接的に注入した。生成物（ＩＩＩ．８）は、１００％ ＡＣＮで溶出する。５カラム体積のボイド体積（１００％ Ｈ２Ｏ中の０．０１％ ＮＨ４ＯＨ）を、過剰なＴＢＡＦを洗い流し始める際に設定した。同定された画分を回収し、濃縮して、黄色がかった白色固体を得て、これを高真空下で乾燥させ、そのまま進めた。（２１８．８ｍｇ）
ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ＝２．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．２［Ｍ＋１］＋。
工程６：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．９ａ）及び２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．９ｂ）
Figure 2024514826000078
（Ｓ）－２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（２１８．８ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）ＩＩＩ．８を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中で溶解させた後、ＩＶ．１（２０１ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１２５μＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で３２時間撹拌した後、それを１００℃まで上昇させ、４８時間撹拌した後、続いてさらなるＩＶ．１（３０１ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１２５μＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、溶液を１００℃でさらに４８時間撹拌した後、それを濃縮し、続いて順相カラム上にそのまま注入し、０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを介して２５分間かけて精製した。
生成物（ＩＩＩ．９ａ及びＩＩＩ９混合物）は、１００％ ＥｔＯＡｃで溶出する。同定された画分を回収し、濃縮して、白色の砕かれた固体を得て、これを高真空下で乾燥させた後、そのまま進めた。（１１０．９ｍｇ、収率４３．５１％）。ＩＩＩ．９ａ：ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ＝３．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５８４．２［Ｍ＋１］＋。ＩＩＩ．９ｂ：ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ＝３．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ ５８４．２［Ｍ＋１］＋。
実施例１：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸（Ｃ－１）の合成
Figure 2024514826000079
工程１：（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール（ＩＩＩ．４ａ）
Figure 2024514826000080
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．３ａ）（０．０９ｇ、０．１５７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．２３ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。次に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。それをセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物、（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール（ＩＩＩ．４ａ）（０．０８ｇ、９６．０％）を得た。それを、さらに精製することなく次の工程のために使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２８．６［Ｍ＋１］＋
工程２：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（ＩＩＩ．５ａ）の合成
Figure 2024514826000081
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール（ＩＩＩ．４ａ）（０．０８ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．１ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌し、反応の進行を、ＴＬＣ上でモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（ＩＩＩ．５ａ）（０．０８ｇ、収率１００％）を得た。それを、さらに精製することなく次の工程のために使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２６．８［Ｍ＋１］＋。
工程３：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（ＩＩＩ．６ａ）の合成
Figure 2024514826000082
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（０．０４４ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の５５～６０％、０．００９ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて混合物を室温で３０分間撹拌した。２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（ＩＩＩ．５ａ）（０．０８０ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応の完了の後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物、（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（ＩＩＩ．６ａ）（０．０５ｇ、収率５５．２％）を得た。それを、さらに精製することなく次の工程のために使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５９６．５［Ｍ＋１］＋
工程４：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸（化合物１）の合成
Figure 2024514826000083
エタノール（３ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（ＩＩＩ．６ａ）（０．０５ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．０１０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ上でモニターした。反応の完了後、反応溶液を濃縮し、ｐＨをクエン酸溶液で４に調整し、これをＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、濃縮した。粗製の物質を、ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８）により精製して、（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸（化合物１）（０．００７ｇ、収率１４．７％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｈ３：Ｒｔ＝２．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ ｄ６）δ ７．６１－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．５９（ｍ，４Ｈ）．
実施例２：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸（Ｃ－２）の合成
Figure 2024514826000084
工程１：（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（ＩＩＩ．４ｂ）
Figure 2024514826000085
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．３ｂ）（０．１４０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ＬＡＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．３６ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１時間続けた。反応の進行を、ＴＬＣ上でモニターした。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。それをセライトベッドに通して濾過し、濃縮して、粗生成物、（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（ＩＩＩ．４ｂ）（０．１２８ｇ、収率９８．７１％）を得て、これを、さらに精製することなく次の工程のために使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．２６；ＭＳ ｍ／ｚ ５２８．６［Ｍ＋１］＋
工程２：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（ＩＩＩ．５ｂ）の合成
Figure 2024514826000086
ＤＣＭ（６．５ｍＬ）中の（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（ＩＩＩ．４ｂ）（０．１２８ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．１５４ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物、２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（ＩＩＩ．５ｂ）（０．１２０ｇ、収率９４．１％）を得て、これを、さらに精製することなく次の工程のために使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２６．８、［Ｍ＋１］＋。
工程３：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸エチル（ＩＩＩ．６ｂ）の合成
Figure 2024514826000087
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（０．０６６ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中のＮａＨ５５～６０％（０．０１４ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（ＩＩＩ．５ｂ）（０．１２０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で２時間撹拌した。反応の完了の後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物、（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸エチル（ＩＩＩ．６ｂ）（０．１ｇ、収率７３．５％）を得て、これを、さらに精製することなく次の工程のために使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５９６．８［Ｍ＋１］＋。
工程４：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸（化合物２）の合成
Figure 2024514826000088
エタノール（６ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸エチル（ＩＩＩ．６ｂ）（０．１ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．０２ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ上でモニターした。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、ｐＨをクエン酸溶液により４に調整し、さらにＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、濃縮した。粗製の物質を、ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８）により精製して、生成物（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸（化合物２）（０．０２０ｇ、収率２１．０％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ ５６８［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ ｄ４）δ ７．６５－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７０（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝２２．３，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，２Ｈ）．
実施例３及び４：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（Ｃ－３）の合成及び２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（Ｃ－４）の合成
Figure 2024514826000089
工程１：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（１１０．３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８９７μＬ）中で溶解させた後、水酸化リチウム（４２．９ｍｇ、１．７９３ｍｍｏｌ）及び１ｍＬの水を加えた。次に、溶液を７０℃で３０分間撹拌した後、それを８０℃まで２４時間上昇させた。次に、水酸化リチウム（２１．４７ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃でさらに２４時間撹拌し続けた後、それを、水のみが残るまで濃縮し、これを、２５分間かけて０～５０％ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ中の０．０１％ ＮＨ４ＯＨ下で逆相塩基性カラム上に直接的に注入した。生成物は、４０％ ＡＣＮで溶出した。
化合物３：同定された画分を回収し、濃縮して、黄色～白色の固体を得て、続いて精製のための分離にかけた。（２３．１ｍｇ、収率２２．０８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ ｄ６）δ ７．５９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７２（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５０．８，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝３．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．６４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５５６．２［Ｍ＋１］＋。
化合物４：同定された画分を回収し、濃縮して、黄色～白色の固体を得て、続いて精製のための分離にかけた。（１５．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１５．１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ ｄ６）δ ７．６０－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｑ，Ｊ＝４．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｑｄ，Ｊ＝７．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．５８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ＝１．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ ５５６．８［Ｍ＋１］＋。
実施例５：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸（Ｃ－５）の合成
Figure 2024514826000090
工程１：（Ｓ）－２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．１２）
Figure 2024514826000091
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．１１）（５２００ｍｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６４３７ｍｇ、２４．５４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－オキセタン－２－イルメタノール（ＩＶ．２）（２１６２ｍｇ、２４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．７７ｍＬ、２４．５４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～１００％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、上と同じ条件を使用して再精製して、標題の化合物（Ｓ）－２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．１２）を得た。ＬＣＭＳ方法１：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０３．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．０６（ｄｔｄ，Ｊ＝７．７，６．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．５８（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３８（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．２５（ｍ，３Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール（Ｉ．１３）
Figure 2024514826000092
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．１２）（１．３３１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．８８８ｍｌ、２１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ ＬｉＢＨ４ ＴＨＦ溶液（８．７８ｍｌ、１７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃まで１６時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が終わったことを示した。反応混合物を０℃まで冷却し、続いて１０ｍＬの酢酸エチルを加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、これを反応混合物に非常にゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてＮａ２ＳＯ４を加えた。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、アセトン（１００ｍＬ）中で溶解させ、一部の白色固体が沈殿した。混合物を濾過し、濃縮し、（Ｓ）－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール（Ｉ．１３）の得られた残渣を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋１］＋。
工程３：（Ｓ）－２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（Ｉ．１４）
Figure 2024514826000093
ＡＣＮ（２２ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール（Ｉ．１３）（１．１４６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（５．７２ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃まで１６時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、（Ｓ）－２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（Ｉ．１４）の得られた残渣を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５９［Ｍ＋１］＋。
工程４：（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（Ｉ．１５）
Figure 2024514826000094
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のホスホノ酢酸トリエチル（３８１３μＬ、１９．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、油中のＮａＨ、６０％（８６３ｍｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を、０℃で１５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（Ｉ．１４）（３．２９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、０℃で１５分間、続いて室温で１５分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、続いてエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮の後、残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～１００％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、上と同じ条件を使用して再精製して、（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（Ｉ．１５）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２９．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｔｄ，Ｊ＝７．７，６．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｔ，Ｊ＝９．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．４，７．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程５：（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（Ｉ．１６）
Figure 2024514826000095
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（Ｉ．１５）（０．４８ｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．１２９ｍｌ、１４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１．３Ｎ ターボグリニャール（３．３６ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応物を、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、エーテルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮の後、標題の化合物（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（Ｉ．１６）の残渣を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７９．１［Ｍ＋１］＋。
工程６：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（ＩＩＩ．１０ａ）
Figure 2024514826000096
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（Ｉ．１６）（７７．４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イウム，４－メチルベンゼンスルホン酸ＨＣｌ塩（ＩＩ．２）（１０７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２２．４９μＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で１５分間撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７７ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～１００％）により精製して、（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（ＩＩＩ．１０ａ）（９０．５ｍｇ、５３．３％）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ ｍ／ｚ ６１０．３ Ｍ＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メチレンクロライド－ｄ２）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４，５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝３６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝４１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．３，８．１，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，４Ｈ），２．００－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程７：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸（化合物５）
Figure 2024514826000097
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）－ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）－水（０．１ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（ＩＩＩ．１０ａ）（５０ｍｇ ０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１７．１９ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で１．５時間撹拌した。混合物を、２滴のギ酸でクエンチし、分取ＨＰＬＣ（条件：塩基性＿１５～４０％－アセトニトリル－３．ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ ７５ｍｌ／分；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×５０ｍｍ）により直接的に精製して、（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸（化合物５）（１．６ｍｇ、３．２５％）を得た。ＨＲＭＳ方法５：５８２．２１９１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＦＮ３Ｏ５に関する計算値：５８２．２２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メチレンクロライド－ｄ２）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７０－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝４０．７，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，４Ｈ），２．２２－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例６：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸（Ｃ－６）の合成
Figure 2024514826000098
工程１：（Ｅ）－３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（Ｉ．１９）
Figure 2024514826000099
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール（Ｉ．１８）（３．０ｇ，１８．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリル酸エチル（Ｉ．１７）（５．０５ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（水中の２Ｍ、７．９ｇ、１８．６３ｍＬ、２モル濃度、３７．２７ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６０７．２ｍｇ、９３１．７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を、セライトに通して濾過した。５０ｍＬの水を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗製の物質を、クロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ ０～１５％）により精製して、褐色粉末として標題の化合物（Ｅ）－３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（Ｉ．１９）を得た（２．５２ｇ、収率７５％）。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ １８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，１Ｈ）．
工程２：（Ｓ，Ｅ）－３－（５－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸エチル（Ｉ．２０）
Figure 2024514826000100
ＣＨ３ＣＮ（１４ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（Ｉ．１９）（６００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（１．４６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル（ＩＶ．１）（７９８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、マイクロ波照射下にて１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の物質を、クロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ ０～１５％）により精製して、淡褐色液体として標題の化合物（Ｓ，Ｅ）－３－（５－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸エチル（Ｉ．２０）を得た（３７０ｍｇ、収率４９％）。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メチレンクロライド－ｄ２）δ ７．７０－７．５５（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．７，６．８，５．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．５，７．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ホルミル－５－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸エチル（Ｉ．２１）
Figure 2024514826000101
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－３－（５－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸エチル（Ｉ．２０）（１８０ｍｇ、６４７．２２μｍｏｌ）に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（９７．０７２ｍｇ、９０６．１１μＬ、１モル濃度、９０６μｍｏｌ）を－７８℃で加え、続いて混合物を、－７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（２８３．９ｍｇ、３０１μＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、－７８℃で３０分間撹拌し、続いて室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の物質を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～７０％）により精製して、無色油として標題の化合物（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ホルミル－５－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸エチル（Ｉ．２１）を得た（８３ｍｇ、収率４６％）。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メチレンクロライド－ｄ６）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．７，８．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．７，９．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸エチル（ＩＩＩ．１０ｂ）
Figure 2024514826000102
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ホルミル－５－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸エチル（Ｉ．２１）（６８ｍｇ、２４４．３μｍｏｌ）、ＩＩ．１（１２７．１ｍｇ、２４４．３μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９８．９０ｍｇ、１３６μＬ、９７７．３μｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（７７ｍｇ、３６６．５μｍｏｌ）及び酢酸（１４．６７ｍｇ、１３．９９μＬ、２４４．３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、粗製の物質を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～１００％）により精製して、無色油として（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸エチル（ＩＩＩ．１０ｂ）を得た（９７ｍｇ、収率６５％）。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ ６１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メチレンクロライド－ｄ２）δ ７．６４－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，６．０，１．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｑｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．２，８．０，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．３，９．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０１（ｍ，５Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄｔ，Ｊ＝２２．０，７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程５：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸（化合物６）
Figure 2024514826000103
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸エチル（ＩＩＩ．１０ｂ）（９７．００ｍｇ、１当量、１５９μｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム水和物（１Ｍ 溶液、２０．０１ｍｇ、４７７．０μＬ、４７７．０μｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、６５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、２Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨ２～３に酸性化した。粗製の物質を、分取ＨＰＬＣ（条件：塩基性＿１５～４０％－アセトニトリル－３．ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ ７５ｍｌ／分；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×５０ｍｍ）により精製して、白色固体として標題の化合物（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸（化合物６）を得た（８９ｍｇ、収率７５％）。ＨＲＭＳ方法５：Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ＝２．１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メチレンクロライド－ｄ２）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０－６．５６（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６９（ｍ，４Ｈ）．
実施例７：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（Ｃ－７）の合成
Figure 2024514826000104
工程１：２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．２３）
Figure 2024514826000105
４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．２２）（０．３３３ｇ、１．６００ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（０．３４２ｇ、１．９２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中で合わせ、５０℃まで２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の反応混合物を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～５０％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．２３）（２４０ｍｇ、収率５２．３％）を得た。ＬＣＭＳ方法１：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－２－ブロモ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．２４）
Figure 2024514826000106
トリフェニルホスフィン（２７４ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－オキセタン－２－イルメタノール（ＩＶ．２）（９２ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）、及び２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．２３）（２００ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で合わせた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２０３ｍＬ、１．０４５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～１００％）により精製して、（Ｓ）－２－ブロモ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．２４）（２００ｍｇ、収率７４．７％）を得た。ＬＣＭＳ方法１：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）－２－ホルミル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．２５）
Figure 2024514826000107
（Ｓ）－２－ブロモ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．２４）（６２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１３４ｍＬ、１．７３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中で合わせ、反応物を窒素下で－２０℃まで冷却した。ターボグリニャール（０．２６７ｍＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を窒素下で２時間撹拌し、その間室温まで温めた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）－２－ホルミル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルを得た。（Ｉ．２５）。ＬＣＭＳ方法１：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．１１）
Figure 2024514826000108
（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジントシル酸塩（ＩＩ．１）（０．０７１ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で再び洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。遊離塩基を、（Ｓ）－２－ホルミル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ．２５）（０．０４２ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）と合わせ、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０４４ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．１１）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ ｍ／ｚ ６３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（Ｃ－７）
Figure 2024514826000109
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（６３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、水（０．６ｍＬ）、メタノール（０．６ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中の水酸化リチウム（ＩＩＩ．１１）（１１．９７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を部分的に濃縮し、水及びアセトニトリルで希釈し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（Ｃ－７、１６．２ｍｇ、収率２６％）を得た。ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ＝１．７５分；質量＝６１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７１－６．５７（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．
実施例８：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸（Ｃ－８）の合成
Figure 2024514826000110
工程１：（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール（ＩＩＩ．１２）
Figure 2024514826000111
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．１１）（４２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びメタノール（０．０１７ｍＬ）と合わせ、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．０６６ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール（ＩＩＩ．１２）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ ５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（ＩＩＩ．１３）
Figure 2024514826000112
（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール（ＩＩＩ．１２）（３９．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中で溶解させた。デス－マーチンペルヨージナン（４１．８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭと１０％ チオ硫酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（ＩＩＩ．１３）を得た。
ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ ５９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（ＩＩＩ．１４）
Figure 2024514826000113
バイアルに水素化ナトリウム（６０％、３．２３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を充填し、０℃まで冷却した。ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のホスホノ酢酸トリエチル（０．０１２ｍＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を５分間撹拌した。ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（ＩＩＩ．１３）（２４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を水及び塩水で再び洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（ＩＩＩ．１４）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ ６６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸（Ｃ－８）
Figure 2024514826000114
（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（ＩＩＩ．１４）（２７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（９．７４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．１５ｍＬ）、メタノール（０．１５ｍＬ）、水（０．１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸（Ｃ－８、５．８ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ＝１．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ６３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５８（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ）， １．８６－１．７６（ｍ，４Ｈ）．
実施例９：２－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｃ－９）の合成
Figure 2024514826000115
工程１：２－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．１５）
Figure 2024514826000116
水素化ナトリウム（３．５４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中で懸濁させ、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１９．４８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。混合物を、透明な溶液が形成されるまで室温で撹拌した。ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（ＩＩＩ．１０ａ）（１８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を５０℃まで３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと塩水の間で分配した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、２－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．１５）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ ６２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｃ－９）
Figure 2024514826000117
２－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（ＩＩＩ．１５）（１８．７２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（３．５９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、２－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｃ－９）を得た。ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５５（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸（Ｃ－１０）の合成
Figure 2024514826000118
工程１：（Ｓ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール（２ａ）及び（Ｓ）－５－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール（２ｂ）の合成
Figure 2024514826000119
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１）（２．０００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル（３．３３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０．１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、フィンデンサーを使用して８０℃で１６時間撹拌し、続いて室温まで冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、異性体を分離して、（Ｓ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール（２ａ）（１．２ｇ、４２％）ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．０［Ｍ＋１］＋、及び（Ｓ）－５－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール（２ｂ）（０．３５ｇ、１２％）ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ ２３１．３［Ｍ＋１］＋を得た。
工程２：（Ｓ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（３）の合成
Figure 2024514826000120
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール（２ａ）（５８０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のＬＤＡ（２．５１ｍＬ、２モル濃度、５．０２ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと加えた。反応物を－７８℃で４０分間撹拌し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９７２μＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を－７８℃から室温まで２時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、エチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色がかった固体として（Ｓ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（３）（５８８．９ｍｇ、収率９０．６％）を得た。粗製物を、さらに精製することなく次の工程のために使用した。ＬＣＭＳ方法（ｒｘｎｍｏｎ－塩基性－極性）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：１－（（４－ブロモ－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン（４）の合成
Figure 2024514826000121
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１．６ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）（３）の溶液に、（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イウムクロリド（ＩＩ２）（１．９ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で１５～２５分間撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３６ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチした。反応混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、灰白色泡の固体を得た。この粗製物をさらに、順相クロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色泡の固体として１－（（４－ブロモ－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン（４）を得た（１．７ｇ、収率５８．２％）。ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ＝３．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ ５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．５８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｑｄ，Ｊ＝７．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．４，８．０，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．３，９．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ，４Ｈ）．
工程４：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸（６）の合成
Figure 2024514826000122
１，４－ジオキサン（０．７ｍＬ）中の１－（（４－ブロモ－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン（４）（３９ｍｇ、６６μｍｏｌ）の溶液に、３－ボロノ安息香酸（５）（１３ｍｇ、７９μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．３０ｍＬ、１モル濃度、０．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ １１８（４．３ｍｇ、６．６μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で脱気し、続いて１２０℃で２０分間マイクロ波処理した。反応混合物を水で希釈し、プラグに通して濾過し、塩基性ＨＰＬＣ上で精製して、灰白色固体として３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸（６）を得た（８ｍｇ、収率２０％）。ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ＝１．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６５（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｑｄ，Ｊ＝７．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄｑｄ，Ｊ＝２８．１，１１．３，３．５Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例１１：４－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）安息香酸（Ｃ－１１）の合成。標題の化合物を、工程２における２ａの代わりに中間体２ｂを使用して、実施例１０に記載されるプロトコルに従って合成した。
実施例１２：５－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ニコチン酸（Ｃ－１２）の合成。標題の化合物を、３－ブロモ安息香酸の代わりに５－カルボキシピリジン－３－ボロン酸を使用して、実施例１０に記載されるプロトコルに従って合成した。
実施例１３：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸（Ｃ－１３）の合成
段階１
Figure 2024514826000123
工程１：２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）アセトニトリルの合成
５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、１－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼン（１０ｇ、３７．３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中で溶解させた。この溶液に、ＴＭＳＣＮ（７ｍＬ、５５．９９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（５６ｍＬ、５５．９９ｍｍｏｌ）を順番に加えた。次に、反応物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。ＴＬＣは、ＳＭが消費されたこと及び新たな極性スポットの形成を示した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。両方のバッチの粗生成物を混合し、フラッシュシリカ４０～６０μｍ（６０Å）及び段階勾配様式におけるヘキサン中の０～５０％ 酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーシステムにより精製して、無色液体として２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）アセトニトリル（１５．００ｇ、９３．８８％）を得た。ＬＣＭＳ：純度：９９．４４％、ＲＴ：１．２４４分。（方法－Ｃ２）、質量はサポートされない。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ３．８３（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．
工程－２：２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）酢酸（３）の合成
５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）アセトニトリル（１５．００ｇ、７０．０８ｍｍｏｌ）を、２０％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）中で溶解させ、１００℃で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ上でモニターした。ＴＬＣは、ＳＭが消費されたこと及び極性スポットの形成を示した。反応の完了時、反応混合物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌの滴下による添加によりｐＨ３に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で十分に洗浄した。次に、固体を丸底フラスコに移し、真空下で乾燥させて、無色固体として２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）酢酸（１６．２０ｇ、９９．１９％）を得た。ＬＣＭＳ：純度：９９．３９％、ＲＴ：１．１９３分。（方法－Ｃ２）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１８７．０［Ｍ－ＣＯＯＨ］＋及び１８９．０［Ｍ＋２－ＣＯＯＨ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ３．７０（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１２．６０（ｓ，１Ｈ）．
工程３：２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
１０００ｍＬの丸底フラスコにおいて、２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）酢酸（１６．２０ｇ、６９．５２ｍｍｏｌ）を、窒素下にてＤＣＭ（３２０ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。次に、ＴＥＡ（２９ｍＬ、２０８．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ ＨＣｌ（１９．９９ｇ、１０４．２７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１４．０９ｇ、１０４．２７ｍｍｏｌ）を、０℃で順番に加え、０℃で１５分間撹拌した。次に、１５分後、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（１０．１７ｇ、１０４．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌を続けた。次に、反応物をゆっくりと室温にし、室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣ上でモニターした。ＴＬＣは、ＳＭが消費されたこと及び非極性スポットの形成を示した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭを真空下で蒸発させた。次に、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製の油性生成物を得て、これを、フラッシュシリカ４０～６０μｍ（６０Å）及び段階勾配様式におけるヘキサン中の０～６０％ 酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーシステムにより精製して、無色液体として２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１４．００ｇ、７２．９４％）を得た。
ＬＣＭＳ：純度：９２．１１％、ＲＴ：１．２３０分。（方法－Ｃ２）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７６．０［Ｍ］＋及び２７８．０［Ｍ＋２］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．５１（ｍ，１Ｈ）．
工程４：１－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－２－オンの合成
反応は、２ｇの２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（５）の３つのバッチにおいてなされた。
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。次に、ジエチルエーテル中の３Ｍ 臭化メチルマグネシウム（２．７ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間撹拌し、続いてＲＭを２時間かけて室温までゆっくりと到達させた。反応の進行を、ＴＬＣ上でモニターした。ＴＬＣは、ＳＭが消費されたこと及び非極性スポットの形成を示した。反応の完了時、３つ全ての反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、合わせた。合わせた水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製の油性生成物を得て、これを、フラッシュシリカ４０～６０μｍ（６０Å）及び段階勾配様式におけるヘキサン中の０～５０％ 酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーシステムにより精製して、無色液体として１－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－２－オン（３．５０ｇ、６９．７０％）を得た。ＬＣＭＳ：純度：１００％、ＲＴ：１．３０５分。（方法－Ｃ２）、質量はサポートされない。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ２．２５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程５：１－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）プロパン－２－オールの合成
反応は、０．２５ｇの１－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－２－オン（６）の４つのバッチにおいてなされた。
温度計ポケット及び窒素バブラーが取り付けられた２５ｍＬの三口丸底フラスコにおいて、１－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（０．２５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、窒素下にて乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解させ、－７８℃まで冷却した。次に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．５３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を－７８℃で加え、－７８℃で４５分間撹拌した。次に、１－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－２－オン（０．２５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の溶液（２ｍＬ）として－７８℃で加え、－７８℃で１時間撹拌した。次に、反応物を１時間かけて室温までゆっくりと到達させ、反応の進行をＴＬＣ上でモニターした。ＴＬＣは、ＳＭが消費されたこと及び非極性スポットの形成を示した。４つ全ての反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、合わせた。合わせた水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、水及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、これを、フラッシュシリカ４０～６０μｍ（６０Å）及び段階勾配様式におけるヘキサン中の０～２０％ 酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーシステムにより精製して、無色液体として１－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）プロパン－２－オール（０．４１ｇ、２６．４１％）を得た。ＬＣＭＳ：純度：９３．８２％、ＲＴ：１．５３１分。（方法－Ｃ２）、質量はサポートされない。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．５４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．５２（ｍ，１Ｈ）．
工程６：７－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフランの合成
５０ｍＬの密封チューブ中において、１－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）プロパン－２－オール（０．９３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、窒素下にて乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で溶解させ、ＫＯｔＢｕ（０．３８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応バイアルをＰＴＦＥスクリューキャップで密封し、４０℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ上でモニターした。ＴＬＣは、ＳＭが消費されたこと及び非極性スポットの形成を示した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、これを、フラッシュシリカ４０～６０μｍ（６０Å）及び段階勾配様式におけるヘキサン中の０～１０％ 酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーシステムにより精製して、無色液体として７－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン（０．５０ｇ、５６．９１％）を得た。ＬＣＭＳ：純度：９７．１７％、ＲＴ：１．６７４分。（方法－Ｃ２）、質量はサポートされない。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １．８７（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．６６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
工程－７：４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
１００ｍＬの密封チューブにおいて、７－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン（０．８４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．０２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を、窒素下にてジオキサン：水（３５ｍＬ、６：１）中で溶解させ、窒素で５分間パージした。次に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、ＰＴＦＥスクリューキャップでチューブを密封した。次に、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ上でモニターした。ＴＬＣは、ＳＭが消費されたこと及び極性スポットの形成を示した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト上で濾過した。セライトベッドをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、これを、フラッシュシリカ４０～６０μｍ（６０Å）及び段階勾配様式におけるヘキサン中の０～５０％ 酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーシステムにより精製して、無色のゴム質固体として４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０５ｇ、９６．１８％）を得た。ＬＣＭＳ：純度：１００％、ＲＴ：１．８６５分。（方法－Ｃ２）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８８．３［Ｍ－５６］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １．５６（ｓ，９Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．７８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程８：４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で溶解させ、ラネーＮｉ（１ｇ）を窒素雰囲気下にて室温で加えた。次に、窒素雰囲気を水素と置き換え、反応物を、バルーン圧の水素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ上でモニターした。ＴＬＣは、ＳＭが消費されたこと及び非極性スポットの形成を示した。反応物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収、蒸発させて、粗製の油性生成物を得て、これを、＃１００～２００メッシュサイズシリカゲル及び段階勾配様式におけるヘキサン中の０～２０％ 酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミの４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８０ｇ、７５．８５％）及び０．１３０ｇの脱クロロ生成物を伴う混合物を得た。ＬＣＭＳ：純度：１００％、ＲＴ：２．６７９分。（方法－Ｃ２）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９０．４［Ｍ－５６］＋。キラルＨＰＬＣ：２つのピーク；５．１１分（５０．０１％）：９．３１分（４９．８０％）。
０．８ｇのラセミ混合物をさらに、キラル分取ＨＰＬＣ精製により精製し、得られた画分を濃縮した。
画分－１：淡黄色の粘着性のゴム（３５．０８％）。
画分－２：淡黄色の粘着性のゴム（３３．１８％）。
ラセミ混合物４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：淡黄色の粘着性のゴムとして４４ｍｇ。
画分１：ＬＣＭＳ：純度：１００％、ＲＴ：２．６４９分。（方法－Ｃ３）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４６．０［Ｍ－Ｂｏｃ］＋。キラルＨＰＬＣ：５．０７分（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １．５４（ｓ，９Ｈ），１．７０－１．８７（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．５６（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．３８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
画分２：純度：１００％、ＲＴ：２．６４８分。（方法－Ｃ３）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４６．０［Ｍ］＋及び４４８．０［Ｍ＋２］＋。キラルＨＰＬＣ：９．２５分（９９．８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １．５４（ｓ，９Ｈ），１．７０－１．８５（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．５７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
段階２
Figure 2024514826000124
工程－１：４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペリジン
Figure 2024514826000125
ＡｃＯＥｔ（９ｍＬ）中の４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３３０μＬ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物（２７９ｍｇ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ方法１：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．７６（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）．
工程－２：（Ｅ）－３－（２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル
Figure 2024514826000126
ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペリジン（１４５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（８５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３４．３μＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、続いてトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（６７．７ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終わったことを示した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０～７０％ ＡＣＮ（０．０１％ ＮＨ４ＯＨ）／Ｈ２Ｏ中の０．０１％ ＮＨ４ＯＨ下でＣ１８カラムによる逆相により精製して、標題の化合物（９６ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ ６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－３：（Ｅ）－３－（２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸
Figure 2024514826000127
ＴＨＦ（０．９０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（９５．５ｍｇ、１Ｅｑ、１５７μｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（４７１μＬ、４７１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を示した。反応物を、１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４でクエンチし、ＡｃＯＥｔで３回抽出し、濃縮し、残渣を、０～５０％ ＡＣＮ（０．０１％ ＮＨ４ＯＨ）／Ｈ２Ｏ中の０．０１％ ＮＨ４ＯＨ下でＣ１８カラムによる逆相により精製して、標題の化合物（７３ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ ５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ）．
実施例１４：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸（Ｃ－１４）の合成
Figure 2024514826000128
合成スキーム：
Figure 2024514826000129
注記：Ｉｎｔ－６の合成は、共通であり、実施例１９に記載される。
工程５：（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチルの合成
Figure 2024514826000130
ＤＭＦ（２０．７ｍＬ）中の２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（７）（１．４３ｇ、０．００６３ｍｏｌ）の溶液に、５５～６０％ ＮａＨ（０．３０１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を同じ温度で２０分間撹拌した。２０分後、ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、ＴＬＣにより確認した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。中性アルミナカラムによるクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～２８％）によって、（Ｓ、Ｅ）－３－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（０．７４ｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｈ：Ｒｔ＝２．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．３，３．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４２－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄｑ，Ｊ＝１４．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．４３（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔｔ，Ｊ＝１０．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程６：（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチルの合成
Figure 2024514826000131
ＴＨＦ（７．４ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（０．７４０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．１５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中の１．３Ｍ）（１．２９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を－２０℃で加え、反応物を同じ温度で１５分間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ上でモニターした。反応の完了後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し、濃縮して、粗生成物を得た。中性アルミナカラムによるクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～１８％）によって、（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（０．３５ｇ、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．０１－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ）．
工程７：（Ｓ）－３－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチルの合成
Figure 2024514826000132
エタノール（３．５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（０．３５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（１５０ｍｇ、１０％ Ｐｄ／Ｃ ５０％ 水分）を少量ずつ加え、反応物を、１０ｋｇのＨ２圧下にて室温で２４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物、（Ｓ）－３－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチル（０．３０ｇ、粗収率８４．５％）を得た。それを、精製することなく次の工程のために使用した。ＬＣＭＳ方法Ｈ３：Ｒｔ＝２．０６分、ＭＳ ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋１］＋。
工程８：（Ｓ）－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチルの合成
Figure 2024514826000133
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチル（０．３ｇ、１．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、デスマーチンペルヨージナン（０．７１５ｇ、１．６８６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応物をゆっくりと室温まで温め、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。完了後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、濃縮して、粗生成物、（Ｓ）－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチル（０．２５ｇ、粗収率８３．９％）を得た。それを、精製することなく次の工程の反応に直接的に持ち越した。
工程９：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチルの合成
Figure 2024514826000134
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン塩酸塩（０．１３７ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０５４ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１５分間撹拌した。（Ｓ）－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチル（０．２５ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を加えた後、０．５Ｍ溶液ＺｎＣｌ２（７．５ｍＬ、２．６７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した後、溶液を℃まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ４（０．１６８ｇ、２．６７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を６０℃で１２時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出して、粗生成物を得て、中性アルミナカラムによるクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～７０％）によって、３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチル（０．０６ｇ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｈ：Ｒｔ＝４．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ ６１２［Ｍ＋１］＋。
工程１０：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸の合成
Figure 2024514826000135
エタノール（５．８５ｍＬ）中の３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチル（０．１９５ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２．９ｍＬ ａｑ．ＮａＯＨ（０．０３８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、エタノールを蒸発させ、反応物のｐＨを、クエン酸水溶液により３～４に調整した。それを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ［ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８］により精製して、３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸（０．０１５ｇ、粗収率５．４％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｈ：Ｒｔ＝２．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ ５８４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．７０－６．８４（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．５４（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８９－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．９１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロプロパン酸（Ｃ－１５）
Figure 2024514826000136
合成スキーム：
Figure 2024514826000137
工程１～６に関しては、実施例１４を参照されたい。
工程７：２－フルオロ－３－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチルの合成
Figure 2024514826000138
エタノール（７ｍＬ）の湿気中の（Ｓ，Ｚ）－２－フルオロ－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（０．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ ５０％（３００ｍｇ）を少量ずつ加え、反応物を、１０ｋｇのＨ２圧下にて室温で２４時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物、２－フルオロ－３－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチル（０．５５０ｇ、粗収率７７．５％）を得た。それを、精製することなく次の工程のために使用した。ＬＣＭＳ方法Ｈ３：Ｒｔ＝２．０８分、ＭＳ ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋１］＋。
工程８：２－フルオロ－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチルの合成
Figure 2024514826000139
ＤＣＭ（４．１ｍＬ）中の２－フルオロ－３－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチル（０．４１０ｇ、１．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に、デスマーチンペルヨージナン（０．８７０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、それを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物、２－フルオロ－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチル、（０．６ｇ）を得て、これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．０６分、ＭＳ ｍ／ｚ ２９９［Ｍ＋１］＋。
工程９：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロプロパン酸エチルの合成
Figure 2024514826000140
１，２－ＥＤＣ（１０ｖｏｌ）中の（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン塩酸塩（０．３０８ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５２０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。２－フルオロ－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチル（１１）（０．６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＳＴＡＢ（１．２８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、それを飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出して、粗生成物を得て、クロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～７０％）によって、３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロプロパン酸エチル（０．１５０ｇ、粗収率１１．８％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｈ３：Ｒｔ＝３．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ ６３１［Ｍ＋１］＋。
工程１０：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロプロパン酸の合成
Figure 2024514826000141
エタノール（４．５ｍＬ）中の３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロプロパン酸エチル（０．１５０ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２．２５ｍＬ ａｑ．ＮａＯＨ（０．０２８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、エタノールを蒸発させ、反応溶液のｐＨを、クエン酸水溶液を使用して３～４に調整した。それを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗製物を、逆相分取ＨＰＬＣ［ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８］により精製して、３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロプロパン酸（０．０２６ｇ、粗収率１８．１％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｈ３：Ｒｔ＝２．７０分；ＭＳ ｍ／ｚ ６０３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．８８（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，３Ｈ），４．５５－ ４．６１（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６：（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）グリシン（Ｃ－１６）の合成
合成スキーム：
Figure 2024514826000142
工程－１：（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）グリシン酸メチル
Figure 2024514826000143
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）／ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（６０ｍｇ、１Ｅｑ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、グリシン酸メチル、ＡＡ－塩酸塩（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費及び所望の生成物の形成を示した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく次の工程の反応のために繰り越した。（８７ｍｇ、収率８８％）。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ ６２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－２：（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）グリシン
Figure 2024514826000144
ＴＨＦ（０．５１ｍＬ）／水（０．１７ｍＬ）／メタノール（０．１７ｍＬ）（比：３：１：１）中の（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）グリシン酸メチルの溶液に、水酸化リチウム（ｓ）（８．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（ａｑ）（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳが、出発物質の消費及び所望の生成物の形成を示したとき、反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（条件：塩基性＿１５～４０％－アセトニトリル－３．ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ ７５ｍｌ／分；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×５０ｍｍ）により精製して、標題の化合物（２８ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ ６１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７１（ｍ，３Ｈ），４．９８－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．６０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１７：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン酸（Ｃ－１７ａ）及び３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン酸（Ｃ－１７ｂ）の合成
Figure 2024514826000145
合成スキーム：
Figure 2024514826000146
Figure 2024514826000147
工程１：（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（３）の合成
Figure 2024514826000148
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（１５ｇ、１０７．０４ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル（２８．５２ｇ、１１７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で炭酸カリウム（４４．３８ｇ、３２１．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨウ化カリウム（１７．７６ｇ、１０７．０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で９時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機層を、冷水（１５０ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。中性アルミナカラムによるクロマトグラフィー精製によって、１９～２１％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で溶出される上のスポット及び１００％ ＥｔＯＡｃ～２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で溶出される下のスポットが得られた。上のスポット及び下のスポットの構造は、ＮＯＥにより確認され、上のスポットは、所望の生成物、（３）（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（３．５ｇ、収率１５．６％）であった。下のスポットは、（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（３Ａ）（１．７８ｇ、収率７．９）を含有した。上の異性体（３）、（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル：ＬＣＭＳ方法Ｃ３：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｑｄ，Ｊ＝６．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．１，６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．下の異性体（３Ａ）、（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル：ＬＣＭＳ方法Ｈ３：Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ ２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｐ，Ｊ＝７．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．４４（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｑ，Ｊ＝８．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２５－１．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－（１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノールの合成
Figure 2024514826000149
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（３）（３．５ｇ、１６．６６６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下にて０℃で水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．９４９ｇ、２４．９９９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、反応物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）の０℃での滴下による添加によりクエンチした。この反応混合物に、硫酸ナトリウム十水和物を加え、５分間撹拌し、続いてセライトベッドに通して濾過し、セライトベッドを酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、（Ｓ）－（１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール（２．７ｇ、収率９６．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．８６－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．６７（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．４１（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．４９（ｍ，１Ｈ）．
工程３：（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024514826000150
アセトニトリル（４０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール（２．７ｇ、１６．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２０．９７ｇ、２４１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、セライトベッド上で濾過し、真空下で濃縮して、（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（２．５ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝０．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ １６７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．９，１０．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔｑ，Ｊ＝９．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４：（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－３－（１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチルの合成
Figure 2024514826000151
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル（５．３８ｇ、２２．５９０ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ 水素化ナトリウム（１．２ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、続いてＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（２．５ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）を上の溶液に０℃で滴下して加えた。次に、反応物を６０℃で１．５時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後、それを室温まで冷却し、氷冷水でクエンチし、続いて酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、中性アルミナを使用するｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～２８％）により精製して、（Ｓ、Ｅ）－２－メチル－３－（１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（１．４ｇ、収率３７．１８％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．５２（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．４２（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄｑ，Ｊ＝１８．５，７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
工程５：２－メチル－３－（１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチルの合成
Figure 2024514826000152
メタノール（２１ｍＬ）中の（Ｓ、Ｅ）－２－メチル－３－（１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（１．４ｇ、５．５９２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ、５０％ 水分（０．７５０ｇ、０．５ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で加えた。それを、水素バルーンを使用して水素圧（１ａｔｍ）下にて室温で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ上でモニターした。反応の完了後、反応混合物を、セライトベッドに通して濾過し、続いてメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、２－メチル－３－（１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチル（１．２ｇ、収率８５．０３％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５３．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．１０－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔｄ，Ｊ＝１４．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１９．７，１５．１，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．４３（ｍ，６Ｈ）．
工程６：３－（２－（ヒドロキシメチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン酸エチルの合成
Figure 2024514826000153
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２－メチル－３－（１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチル（１．２ｇ、４．７６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０７７ｇ、２３．８０９ｍｍｏｌ）及び３７％ ＨＣＨＯ（２．８５ｇ、９５．２３８ｍｍｏｌ）を加え、それをマイクロ波中において１３５℃で３時間加熱した。反応は、ＬＣＭＳによりモニターされ、３時間後に依然として一部のＳＭが残っていることを示し、そのためＤＩＰＥＡ（１．５３ｇ、１１．９０４ｍｍｏｌ）及び３７％ ＨＣＨＯ（１．４２ｇ、４７．６１９ｍｍｏｌ）を再び加え、反応物をマイクロ波中において１３５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮して、ＤＭＦを完全に除去し、続いてトルエンではぎ取って、微量の水を除去した。粗製物を、０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して中性アルミナを使用するカラムにより精製して、３－（２－（ヒドロキシメチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン酸エチル（０．５１５ｇ、収率３８．３５％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｈ３：Ｒｔ＝２．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８３．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．５２（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔｄ，Ｊ＝１７．３，１６．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，６Ｈ）．
工程７：２－メチル－３－（２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチルの合成
Figure 2024514826000154
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３－（２－（ヒドロキシメチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン酸エチル（０．５１５ｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．５５４ｇ、５．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。それを０℃まで冷却し、続いて塩化メシル（０．３１３ｇ、２．７３９ｍｍｏｌ）をそれに滴下して加えた。反応物を室温まで温め、室温で５時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ上でモニターした。反応の完了後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和炭酸水素塩溶液（２×１５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。それを、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の２－メチル－３－（２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチル（０．３７５ｇ）を得た。この粗製物をさらに精製することなく次の工程の反応において使用した。
工程８：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン酸エチルの合成
Figure 2024514826000155
アセトニトリル（３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン塩酸塩（０．１９９ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６７２ｇ、５．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌した後、アセトニトリル（３ｍＬ）中の２－メチル－３－（２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸エチル（０．３７５ｇ，１．０４０ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム（０．４３１ｇ、３．１２１ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．１７２ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１６時間加熱し、ＴＬＣによりモニターした。反応物を室温まで冷却し、アセトニトリルを濃縮し、水を残渣に加え、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、ＹＭＣ ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＲＴ Ｃ１８）により精製して、３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン酸エチル（０．０４０ｇ、収率６．３％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｈ３：Ｒｔ＝４．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ６１２．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．６５－６．８４（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．７０（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｑｄ，Ｊ＝７．１，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．９０（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝３１．０，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．１６－１．３３（ｍ，６Ｈ）．
工程９：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン酸及び３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン酸の合成
Figure 2024514826000156
工程９－１：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン酸エチルのキラル分離
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２１×２５０ｍｍ ５ｕｍ
流速：１分当たり８０ｇ
共溶媒：３０％ ＩＰＡ ｗ／ＣＯ２中の１０ｍＭ ＮＨ３
検出：２２０ｎｍ ＢＰＲ 設定点：１２５ｂａｒ 注入
サイズ：３ｍｇ（３．０ｍｇ／ＭｅＯＨのｍＬ）
システム：ＣＡ＿ＧＤＣＳＥＰＳ＿ＰｒｅｐＳＦＣ０２
アクロニム：ＭｅＯＨ＝メタノール、ＩＰＡ＝イソプロパノール、ＮＨ３＝アンモニア
工程－９－２：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2024514826000157
ＴＨＦ（１００μＬ）中の３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン酸エチル（キラル分離からの画分－１）（１７．５ｍｇ、２８．６μｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（８５．８μＬ、８５．８μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（条件：塩基性＿２５～５０％－アセトニトリル－３．ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ ７５ｍｌ／分；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×１００ｍｍ）により精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６２－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７０（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．０６－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．２３（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．５８（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程－９－３：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2024514826000158
ＴＨＦ（１００μＬ）中の３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン酸エチル（キラル分離からの画分－２）（１３．５ｍｇ、２２．１μｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（６６．２μＬ、６６．２μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（条件：塩基性＿２５～５０％－アセトニトリル－３．ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ ７５ｍｌ／分；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×１００ｍｍ）により精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６１－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．０６－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸（Ｃ－１８）の合成
合成スキーム：
Figure 2024514826000159
工程－１：４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2024514826000160
４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（２ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ中の４８％ ＨＢＦ４（６８．５ｍＬ）中で溶解させた。溶液を－１０℃まで冷却し、ＮａＮＯ２（４．１１ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（５．１５ｍＬ）中で溶解させ、上の溶液に滴下して加えた。溶液の色が青緑になり、続いて溶液を石英フラスコに移し、箱（ドライアイスで予め冷却された）の中で撹拌した。反応物を、３０２ｎｍ ＵＶ １６ｘ１２ Ｗランプによって２８～３０℃で一晩照射し、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液を氷上で撹拌し、冷却された濃ＮａＯＨで中和し、ＡｃＯＥｔで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～７０％）により精製して、標題の化合物（７６０ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ １５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程－２：２－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2024514826000161
ＡＣＮ（２１ｍＬ）中の４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（６７０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（７５４ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、ｒｘｎを５０℃で１時間撹拌した。完了した後、溶液を濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～５０％）により精製して、標題の化合物（２２１ｍｇ、１４６ｍｇの出発物質が回収された、収率２９％）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ ２３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程－３：（Ｓ）－２－ブロモ－４－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2024514826000162
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（２４３．２ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－オキセタン－２－イルメタノール（１０８ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３２３ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（２１３μＬ、１．０２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、溶液を濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～６０％）により精製して、標題の化合物（１９４ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．１１－５．００（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程－４：（Ｓ）－４－フルオロ－２－ホルミル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2024514826000163
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ブロモ－４－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（３７３ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６５８μＬ、８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ターボグリニャール試薬、ＴＨＦ中の１．３Ｍ（２．３ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を－１５℃で加え、－１５℃で２０分間撹拌し、続いて反応物を０℃まで温め、０℃で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＤＣＭで３回抽出し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく次の工程の反応に繰り越した。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－５：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2024514826000164
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（３５１ｍｇ、１Ｅｑ、１．３７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン塩酸塩（５２６ｍｇ、１．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４１６ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌し、続いてトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（３７７ｍｇ、１．７８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～１００％）により精製して、標題の化合物（４００ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－６：（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール
Figure 2024514826000165
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（３２８ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬＡＨ（４１８μＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、それを、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを加えることによりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。濾過及び濃縮によって、粗生成物（２３８ｍｇ、収率９３％）を得て、粗生成物を、精製することなく次の工程の反応に繰り越した。ＬＣＭＳ方法１：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－７：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド
Figure 2024514826000166
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール（２７０．８ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（６４７ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌し、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、セライトに通して濾過し、ＡＣＮですすぎ、濃縮し、粗製の標題の生成物（２６３ｍｇ、収率９７％）を得た。粗製物を、精製することなく次の工程のために繰り越した。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－８：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル
Figure 2024514826000167
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１４４μｌ、０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液に、油中のＮａＨ、６０％（３２．９ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（２００μＬ）中の２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（２６３ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、続いて室温まで温め、同じ温度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終わったことを示した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮を行い、残渣を、０～８０％ ＡＣＮ（０．０１％ ＮＨ４ＯＨ）／Ｈ２Ｏ中の０．０１％ ＮＨ４ＯＨ下でＣ１８カラムによる逆相により精製して、標題の化合物（１９５ｍｇ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０１．４６分；ＭＳ ｍ／ｚ ６１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－９：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸
Figure 2024514826000168
ＴＨＦ（０．９ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）（比：３：１）中の（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（９８．６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（４８２μＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、０～８０％ ＡＣＮ（０．０１％ ＮＨ４ＯＨ）／Ｈ２Ｏ中の０．０１％ ＮＨ４ＯＨ下のＣ１８カラムによる逆相により精製して、標題の化合物（７５ｍｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２０（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．６１（ｍ，４Ｈ）．
実施例１９：（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸（Ｃ－１９ａ）及び（Ｚ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸（Ｃ－１９ｂ）の合成
Figure 2024514826000169
合成スキーム：
Figure 2024514826000170
Figure 2024514826000171
試薬：
工程１：ＮＢＳ（１．３ｅｑ）、アセトニトリル（０．２ｍｏｌ）、０℃～室温、１時間。工程２：（Ｓ）－オキセタン－２－イルメタノール（１．５ｅｑ）、ＴＰＰ（１．５ｅｑ）、ＤＩＡＤ（１．５ｅｑ）、ＴＨＦ（２２ｖｏｌ）室温、２４時間。工程３：ＮａＢＨ４（１０ｅｑ）、エタノール（１０ｖｏｌ）、０℃～５０℃、３０時間 工程－４：ＭｎＯ２（１５ｅｑ）、アセトニトリル（２０ｖｏｌ）５０℃、１６時間。工程－５：２－（ジエトキシホスホリル）－２－フルオロ酢酸エチル（１．５ｅｑ）、２．５Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（１．８ｅｑ）、ＴＨＦ（４０ｖｏｌ）、０℃～室温 １２時間 工程－６：塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（４ｅｑ）、ＤＭＦ（７ｅｑ）、ＴＨＦ（１０ｖｏｌ）、－２０℃、３０分。工程－７：（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン塩酸塩（０．５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）、酢酸（１ｅｑ）、ＳＴＡＢ（３ｅｑ）、１，２－ジクロロエタン（１０ｖｏｌ）０℃～室温、１６時間。工程－８：ＮａＯＨ（３ｅｑ）、エタノール（３０ｖｏｌ）、水（１５ｖｏｌ）、０℃～室温、１６時間。
工程１：２－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの合成
Figure 2024514826000172
４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１６０ｍＬ）中で撹拌し、ＮＢＳ（７．４６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応溶液が透明になり、反応の完了を確認し、反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。溶液を除去し、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で加え、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～２０％）によって、２－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（４ｇ、収率５２．９％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２３３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの合成
Figure 2024514826000173
ＴＨＦ（８８ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（４ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－オキセタン－２－イルメタノール（２．２６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた後、トリフェニルホスフィン（６．７４７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＡＤ（５．２０２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、添加の後、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによりモニターし、反応の完了後、溶媒を除去して、粗製物を得て、中性アルミナカラムによるクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～２０％）によって、（Ｓ）－２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルを得た。（３．３ｇ、収率６３．４％）。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．１３３分、ＭＳ ｍ／ｚ ３０３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．０７（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｑ，Ｊ＝１４．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．５５（Ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：（Ｓ）－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノールの合成
Figure 2024514826000174
エタノール（３３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（１．６４ｇ、４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応物を５０℃で６時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターし、６時間後、ＳＭは、ＴＬＣ上で生成物形成を伴って残っており、そのためさらなるＮａＢＨ４（１．６４ｇ、４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、５０℃で１２時間再び加熱した。ＬＣ／ＭＳは依然として、１５％ ＳＭが残っていることを示し、ＮａＢＨ４（０．８２３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を０℃で再び加え、ＳＭがＴＬＣ及びＬＣＭＳ上で消費されるまで、反応物を５０℃でさらに６時間加熱した。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣を、塩水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ溶液中の１０％ メタノール（４×１００ｍＬ）で抽出して、粗生成物を得て、それを精製することなく次の工程において直接的に使用した。（Ｓ）－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール（２．３ｇ、粗収率８０．９％）。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝０．８２分、ＭＳ ｍ／ｚ ２６１、２６３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ４．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．２，７．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５４－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．３９－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：（Ｓ）－２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024514826000175
アセトニトリル（４６ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール（２．３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（１１．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮して、粗生成物（１．７ｇ、粗収率７４．５％）を得た。クロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～３０％）によって、（Ｓ）－２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５９［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｑｄ，Ｊ＝７．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．４２（ｍ，１Ｈ）．
工程５：（Ｓ，Ｚ）－３－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸エチル（８）及び（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸エチル（８Ａ）の合成
Figure 2024514826000176
ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の２－（ジエトキシホスホリル）－２－フルオロ酢酸エチル（２．２５ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－Ｂｕｌｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ）（４．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で１時間撹拌した。１時間後、それを０℃まで冷却し、ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。完了後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗製物を得て、中性アルミナカラムによるクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～６０％）によって、両方の異性体、（Ｓ，Ｚ）－３－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸エチル（８）及び（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸塩（８Ａ）（１．１ｇ、異性体混合物の収率５１．３１％）の（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ）混合物を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：１．１３分及び１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋１］＋。
工程６：（Ｓ，Ｚ）－２－フルオロ－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（９）及び（Ｓ，Ｅ）－２－フルオロ－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（９Ａ）の合成
Figure 2024514826000177
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｚ）－３－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸エチル（８）及び（Ｓ，Ｅ）－３－（２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸塩（８Ａ）（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．４７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を、－２０℃まで冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中の１．３Ｍ）（１．６８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、上の溶液に滴下して加えた。反応物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。完了後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、（３×５０ｍＬ）ジエチルエーテルで抽出して、粗生成物を得た。中性アルミナカラムによるクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～３０％）によって、両方の異性体、（Ｓ，Ｚ）－２－フルオロ－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（９）及び（Ｓ，Ｅ）－２－フルオロ－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（９Ａ）（０．３ｇ、両方の異性体の収率３５．２％）の（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ）混合物を得た。ＬＣＭＳ方法Ｈ３：Ｒｔ＝２．５０分、２．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋１］＋。
工程７：（Ｚ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸エチル（１１）及び（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸エチル（１１Ａ）の合成
Figure 2024514826000178
１，２－ＥＤＣ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン塩酸塩（０．１９ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した後、酢酸（０．０６１ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を上の溶液に加えた後、混合物、（Ｓ，Ｚ）－２－フルオロ－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（９）及び（Ｓ，Ｅ）－２－フルオロ－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸エチル（９Ａ）（０．３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いてそれを０℃まで冷却し、ＳＴＡＢ（０．６４２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌し、それをＬＣＭＳによりモニターした。完了後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～８０％）によって、両方の異性体（Ｚ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸エチル（１１）及び（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸エチル（１１Ａ）（０．２２ｇ、両方の異性体の収率３４．６％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｈ３：Ｒｔ＝４．１５分、４．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ ６２８［Ｍ＋１］＋。
工程８：（Ｚ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸及び（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸の合成
Figure 2024514826000179
エタノール（５．４ｍＬ）及びａｑ．ＮａＯＨ（０．０３４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）中の（Ｚ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸エチル（１１）及び（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸エチル（１１Ａ）（０．１８ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによりモニターし、反応の完了後、エタノールを蒸発させ、反応物のｐＨを、クエン酸水溶液を使用して３～４に調整した。それを酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、逆相分取ＨＰＬＣ［ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ ５ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３ ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８］により精製して、両方の異性体を分離した。
（Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸、（０．０３１ｇ）。ＬＣＭＳ方法Ｈ３：Ｒｔ＝２．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ ６００［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．９８（ｄｄ，Ｊ＝３６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．８１（ｍ，３Ｈ），４．９２－５．００（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．１０－２．１１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ）．
（Ｚ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸（０．０３２ｇ）。ＬＣＭＳ方法Ｈ３：Ｒｔ＝２．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ ６０１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，４．６Ｈｚ，３Ｈ），６．５６－６．６１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．８２（ｍ，４Ｈ）．
実施例２０：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（２Ｈ）－オン（Ｃ－２０）の合成
Figure 2024514826000180
工程１：（Ｓ）－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（２ａ）
Figure 2024514826000181
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（１）（２．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）－オキセタン－２－イルメタノール（１．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、続いて（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボン酸ジイソプロピル（４．２ｇ、４．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製した。両方の異性体がともに出現し、ＳＦＣ（カラム：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１ ２１×２５０ｍｍ ５ｕｍ；流速：１分当たり８０ｇ；共溶媒：ＣＯ２中の１５％ ＭｅＯＨ；検出：２３０ｎｍ；ＢＰＲ設定点：１２５ｂａｒ）により再び精製して、（Ｓ）－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（２ａ）（１．１ｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ １７８．１［Ｍ＋１］＋、及び（Ｓ）－５－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（２ｂ）（０．８９ｇ、２７％）ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ １７８．１［Ｍ＋１］＋。
工程２：（Ｓ）－２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（３）
Figure 2024514826000182
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（Ｓ）－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（２ａ）（１５５ｍｇ、８７５ｕｍｏｌ）に、リチウムジイソプロピルアミド（１０３ｍｇ、４８１μＬ、２モル濃度、９６２μｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を、－７８Ｃで３０分間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６３９ｍｇ、６７７μＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７８Ｃで１０分間撹拌し、続いて室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、粗生成物（Ｓ）－２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（３）を、高真空ポンプ上に１６時間置き、次の工程のためにそのまま使用した（１４３ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ ｍ／ｚ ２０６．２［Ｍ＋１］＋。
工程３：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（４）
Figure 2024514826000183
ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（３）（１４３ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン塩酸塩（ＩＩ．２）（２６８ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３８８μｌ、２．７９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をさらなるジクロロメタンで希釈し、続いて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製した。所望の画分を合わせ、真空中で濃縮して、２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（４）（８３ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ＝１．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５３７．４［Ｍ＋１］＋。
工程４：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（２Ｈ）－オン
Figure 2024514826000184
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（４）（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｇ、０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。酢酸エチルを加え（約５ｍＬ）、続いて約２ｍＬの水、続いて約２ｍＬの塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、高真空ポンプ上に１６時間置いた。残渣に、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＣＤＩ（５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６８ｍｇ、６７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で２時間撹拌した。水を加え、続いてＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ塩基性条件により精製して、白色固体として３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（２Ｈ）－オン（Ｃ－２０）を得た（２４ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５９６．６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．５９（ｍ，２Ｈ），５．０９－５．００（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，４Ｈ）．
実施例２１：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（２Ｈ）－オン
Figure 2024514826000185
実施例２０と同じ手順を使用するが工程１の後に２ｂを使用して合成した。
ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ＝１．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ ５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．５２（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．６２（ｍ，４Ｈ）．
実施例２２：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロピオル酸（Ｃ－２２）の合成
Figure 2024514826000186
工程１：（Ｓ）－５－ヨード－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール（１）
Figure 2024514826000187
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル（２．１７ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及び５－ヨード－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（ＣＡＳ＃ １５８１３－０７－７２、２．０４９ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ＦＣＣ（ＭｅＯＨ／酢酸エチル＝０～２０％）により精製して、化合物１を得た。ＬＣＭＳ（塩基性）Ｒｔ＝０．９６、質量＝２７８．９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メチレンクロライド－ｄ２）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．７，６．６，５．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝９．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．５，７．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．４，９．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－５－ヨード－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（２）
Figure 2024514826000188
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物１（０．２２２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＬＤＡ（１．６００ｍｌ、１．６００ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと加えた。反応物を－７８℃で３０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（０．３１０ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を－７８℃～室温で２時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、エーテルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮の後、化合物２の残渣を、精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（塩基性）Ｒｔ＝０．６９、質量＝３０６．９［Ｍ＋１］＋
工程３：４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１－（（５－ヨード－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン（３）
Figure 2024514826000189
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２（２４５ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン塩酸塩（２１５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６４．７μｌ、０．８００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で１５分間撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、ＦＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐ＝０～１００％）により精製して、化合物３を得た。ＬＣＭＳ（酸性）Ｒｔ＝１．２３、質量＝６３８．２［Ｍ＋１］＋
工程４：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロピオル酸エチル（４）
Figure 2024514826000190
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物３（２３０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、塩化銀（Ｉ）（２０．６７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、３－（トリメチルシリル）プロピオル酸エチル（２０５μｌ、１．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、続いて１Ｎ ＴＢＡＦ（１０８２μｌ、１．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間、続いて５０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を塩水でクエンチし、エーテルで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮の後、残渣を、ＦＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐ＝０～１００％）により精製して、化合物４を得た。ＬＣＭＳ（塩基性）Ｒｔ＝１．４５、Ｍ＝６０８．２［Ｍ＋１］＋
工程５：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロピオル酸（Ｃ－２２）
Figure 2024514826000191
ＴＨＦ－ＭｅＯＨ－水（０．９ｍＬ／０．３ｍＬ／０．１ｍＬ）の混合溶媒中の化合物４（１８０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６２．１ｍｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、続いて１Ｎ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮の後、残渣を、ＦＣＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１０％）により精製して、化合物（Ｃ－２２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，５．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１３－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．１０－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．５，９．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．２０５４ Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＦＮ３Ｏ５に関する計算値：５８０．２０４５
実施例２３：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（Ｃ－２３）
工程１：３－プロピオニルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル
Figure 2024514826000192
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（ＣＡＳ＃ ８３２４９－１０－９、１．４１ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０１３ｍｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の２Ｎ（ＣＯＣｌ）２（４．５６ｍｌ、９．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、続いてＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１５４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びヘキサン中の１Ｎ ＺｎＥｔ２（４５１７μｌ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間、続いて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でゆっくりとクエンチし、続いて酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮の後、残渣を、ｉｓｃｏ（ＥＡ／Ｈｅｐ＝０～６０％）により精製して、３－プロピオニルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ３．６９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：３－（２－ブロモプロパノイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル
Figure 2024514826000193
酢酸（１２ｍＬ）中の３－プロピオニルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（６００ｍｇ、１Ｅｑ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（５５３ｍｇ、１７８μＬ、１．０５Ｅｑ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３固体を加えて、未反応の臭素を還元した。粗生成物を、エーテルで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮の後、残渣を、ＦＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐ＝０～１００％）により精製して、３－（２－ブロモプロパノイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ４．６１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，６Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル
Figure 2024514826000194
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－（２－ブロモプロパノイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチルの溶液に、酢酸ホルムイミドアミド（１．０３ｇ、１０ｅｑ、９．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、続いてトリエチルアミン（１．１０ｇ、１．５１ｍＬ、１１Ｅｑ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１２時間還流させ、続いて室温まで冷却した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中で溶解させ、塩水で洗浄した。相分離の後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮の後、残渣を、ＦＣＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～２０％）により精製して、３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ（塩基性）Ｒｔ＝０．６１、Ｍ＝２０７．１［Ｍ＋１］＋
工程４：（Ｓ）－３－（４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（２ａ）及び（Ｓ）－３－（５－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（２ｂ）
Figure 2024514826000195
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物２３（１０４ｍｇ、１Ｅｑ、５０４μｍｏｌ）及び中間体ＩＶ．１（１４７ｍｇ、１．２Ｅｑ、６０５μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４６ｍｇ、１．５Ｅｑ、７５６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃まで４時間加熱し、続いて室温まで冷却した。反応混合物を塩水で洗浄し、エーテルで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮の後、残渣を、ｉｓｃｏ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１５％）により精製して、位置異性体として生成物２ａ及び２ｂを得た。ＬＣＭＳ（塩基性）Ｒｔ＝１．３０、質量＝２７７．１及びＲｔ＝１．３３、質量＝２７７．１［Ｍ＋１］＋
工程５：（Ｓ）－３－（２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（３ａ）及び（Ｓ）－３－（２－ホルミル－５－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（３ｂ）
Figure 2024514826000196
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の化合物２ａ及び２ｂ（３９ｍｇ、１Ｅｑ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｎ ＬＤＡ（０．２８ｍＬ、１モル濃度、２Ｅｑ、０．２８ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応物を－７８℃で３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（０．１ｍＬ）中のＤＭＦ（５２ｍｇ、５５μＬ、５Ｅｑ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を－７８℃～室温で１．５分時間撹拌した。反応混合物を塩水でクエンチし、エーテルで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮の後、残渣を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（塩基性）Ｒｔ＝０．７３、質量＝３０５．３［Ｍ＋１］＋
工程６：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（４ａ）及び３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（４ｂ）
Figure 2024514826000197
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物２５ａ及び２５ｂ（４３ｍｇ、１Ｅｑ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、中間体３．１（５４ｍｇ、１Ｅｑ、０．１４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１１ｍｇ、１１μＬ、１Ｅｑ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５ｍｇ、１．５Ｅｑ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、ＦＣＣ（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０～１００％）により精製して、混合物として生成物４ａ及び４ｂを得た。ＬＣＭＳ（酸性）Ｒｔ＝１．０７、質量＝６３６．３、６３８．３［Ｍ，Ｍ＋２］＋。
工程７：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２３ａ）及び３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２３ｂ）
Figure 2024514826000198
混合溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ／０．４ｍＬ）中の化合物４ａ及び４ｂ（１７．０ｍｇ、１Ｅｑ、２６．７μｍｏｌ）の混合物の溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（６６．８μＬ、２モル濃度、５Ｅｑ、１３４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が終わった。
得られた反応混合物を、ＨＰＬＣ（方法：塩基性＿１５～４０％－アセトニトリル）により直接的に精製して、化合物Ｃ－２３ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．６８（ｍ，３Ｈ），５．１８－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｑｄ，Ｊ＝９．１，６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄｔ，Ｊ＝９．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝３７．３，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５Ｈ），２．３１－２．１０（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．２５９９ Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＦＮ３Ｏ５に関する計算値：６２２．２５８４；及び
Ｃ－２３ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｑｄ，Ｊ＝７．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝４５．４，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．３，９．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，５Ｈ），２．２７－２．１３（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９６－１．７４（ｍ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．２６１５ Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＦＮ３Ｏ５に関する計算値：６２２．２５８４。
を得た。
実施例２４：４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１－（（１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン（Ｃ－２４）
Figure 2024514826000199
工程１：（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（２ａ）
Figure 2024514826000200
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（１ｇ、６ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）－オキセタン－２－イルメタノール（６５６ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスファン（１．９５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、続いて（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボン酸ジイソプロピル（１．５１ｇ、１．４７ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製した。両方の異性体がともに出現し、ＳＦＣ（カラム：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１ ２１×２５０ｍｍ ５ｕｍ；流速：１分当たり８０ｇ；共溶媒：ＣＯ２中の１５％ ＭｅＯＨ；検出：２３０ｎｍ；ＢＰＲ設定点：１２５ｂａｒ）により再び精製して、（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（２ａ）（６１７ｍｇ、４３％）ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ ｍ／ｚ ２３２．１［Ｍ＋１］＋、及び（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（２ｂ）（２０９ｍｇ、１５％）ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ ２３２．１［Ｍ＋１］＋
を得た。
工程２：（Ｓ）－２－ホルミル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（３）
Figure 2024514826000201
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（２ａ）（１７７ｍｇ、７６６μｍｏｌ）に、ＬＤＡ（９８．４ｍｇ、４５９μＬ、２モル濃度、９１９μｍｏｌ）を－７８℃で加え、続いて混合物を、－７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（５６０ｍｇ、５９３μＬ、７．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、－７８℃で１０分間撹拌し、続いて室温まで温め、さらに２時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、粗生成物（Ｓ）－２－ホルミル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（３）を、高真空ポンプ上に１６時間置き、次の工程のためにそのまま使用した（１７６ｍｇ、８９％）。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６０．２［Ｍ＋１］＋。
工程３：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（４）
Figure 2024514826000202
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ホルミル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（３）（１７６ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン塩酸塩（ＩＩ．２）（２６１ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ），Ｅｔ３Ｎ（３７９μｌ、２．７２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をさらなるジクロロメタンで希釈し、続いて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製した。所望の画分を合わせ、真空中で濃縮して、２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（４）（７１ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ ５９１．３［Ｍ＋１］＋。
工程４：４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１－（（１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン（２４）
Figure 2024514826000203
トルエン（０．６ｍＬ）中の２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（４）（７１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ））に、アジドトリブチルスズ（１６６ｕＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ塩基性条件により精製して、４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１－（（１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン（Ｃ－２４）（１６ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．５１（ｍ，３Ｈ），４．９６－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．７８（ｍ，７Ｈ）．
実施例２５：４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１－（（１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン（Ｃ－２５）
Figure 2024514826000204
Ｃ－２５を、化合物２４と同じ手順を使用するが工程１の後に２ｂを使用して合成した。ＬＣＭＳ方法３ Ｒｔ＝２．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．５４（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝５０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．３，８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｑ，Ｊ＝１０．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－１．８５（ｍ，７Ｈ）．
実施例２６：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（２Ｈ）－オン（Ｃ－２６）
Figure 2024514826000205
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（実施例２４、工程３において調製される）（９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６ｇ、０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。酢酸エチルを加え（約５ｍＬ）、続いて約２ｍＬの水、続いて約２ｍＬの塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、高真空ポンプ上に１６時間置いた。残渣に、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＣＤＩ（５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（７３ｍｇ、７２μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で２時間撹拌した。水を加え、続いてＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ塩基性条件により精製して、白色固体として３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（２Ｈ）－オン（Ｃ－２６）を得た（１５ｍｇ、１５％）。ＬＣＭＳ方法１：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ ６５０．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．５９（ｍ，３Ｈ），５．０５－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８６（ｍ，８Ｈ）．
実施例２７：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－エチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（Ｃ－２７）
Figure 2024514826000206
工程１：（Ｓ）－４－エチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（９）
Figure 2024514826000207
テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の４－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（０．３６５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）－オキセタン－２－イルメタノール（２５０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスファン（７４５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、続いて（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボン酸ジイソプロピル（５４７ｍｇ、０．５５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）－４－エチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（９）（４０４ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２２５．１［Ｍ＋１］＋。
工程２：（Ｓ）－４－エチル－２－ホルミル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１０）
Figure 2024514826000208
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－エチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（９）（２００ｍｇ、８９２μｍｏｌ）に、ＬＤＡ（１０５ｍｇ、４９１μＬ、２モル濃度、９８１μｍｏｌ）を－７８Ｃで加え、続いて混合物を－７８Ｃで３０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（６５２ｍｇ、６９１μＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７８Ｃで１０分間撹拌し、続いて室温まで温め、２時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、粗生成物（Ｓ）－４－エチル－２－ホルミル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１０）を、高真空ポンプ上に１６時間置き、次の工程のためにそのまま使用した。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５３．１［Ｍ＋１］＋
工程３：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（１１）
Figure 2024514826000209
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－エチル－２－ホルミル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１０）（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン塩酸塩（ＩＩ．２）（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８２μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をさらなるジクロロメタンで希釈し、続いて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製した。所望の画分を合わせ、真空中で濃縮して、２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－エチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１１）（１４ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ ５８４．３［Ｍ＋１］＋。
工程４：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－エチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１２）
Figure 2024514826000210
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）－ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中の２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－エチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１４ｍｇ、２３．９７μｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（２４０μｌ）を室温で加えた。反応物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ａｑ．ＫＨ２ＰＯ４でｐＨ約５に酸性化し、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、塩水で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ塩基性条件により精製して、白色固体として２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－エチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（Ｃ－２７）を得た（５．６ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ方法１：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．５３（ｍ，３Ｈ），５．０８－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．４６－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝３７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２８：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－ヒドロキシプロパン酸（Ｃ－２８）
Figure 2024514826000211
工程１：（Ｓ）－２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（２）
Figure 2024514826000212
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ブロモ－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（１）（３５３．０ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（９０２μＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ターボグリニャール（ＴＨＦ中の１．３Ｍ）（２．６８７ｍＬ、３．４９３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応がほぼ完了したことを示した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ｒｏｔｏｖａｐにより濃縮して、（Ｓ）－２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（２９４ｍｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．３［Ｍ＋１］＋。
工程２：２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（４）
Figure 2024514826000213
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ホルミル－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（２）（２９３．０ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン塩酸塩（３）（５３７．５ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１０３μＬ、１．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９３．９ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５０ｍｇ）を加えた。ＬＣＭＳは、さらなる進行を示さなかった。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０～１００％、所望の生成物は１００％酢酸エチルの後に出現した、ピーク３）により精製して、白色の起泡性固体として２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（４）（３０５．０ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ ５８４．３［Ｍ＋１］＋。
工程３：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－オキソプロパン酸エチル（５）
Figure 2024514826000214
窒素の存在下のー７８℃のＴＨＦ ２．５ｍＬ中のＥｔＯＡｃ（１５１μＬ、１．５４１ｍｍｏｌ）に、ヘキサン中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１．５４１ｍＬ、１．５４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、続いて０℃まで温めた。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（４）（１５０．０ｍｇ、２５６．８μｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を同じ温度で２．５時間撹拌した。その後、ＬＣＭＳは、所望の生成物としての主要なピークを示した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＩＳＣＯ（１２ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、黄色油として３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－オキソプロパン酸エチル（５）（１５０．０ｍｇ、９３％）を得た。微量なＳＭ（約５％）が存在した。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ ６２６．２［Ｍ＋１］＋。
工程４：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－ヒドロキシプロパン酸エチル（６）
Figure 2024514826000215
ＭｅＯＨ（１．０００ｍＬ）中の３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－オキソプロパン酸エチル（５）（１５０．０ｍｇ、２３９．６μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、１μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濾過し（微量の水を除去し）、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ、１２ｇ ＨＰ ＧＯＬＤシリカゲルカラム（生成物６、ピーク１、ＤＣＭ中の約９％ ＭｅＯＨで出現した；生成物７、ピーク２は、ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨで出現した）により精製して、３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－ヒドロキシプロパン酸エチル（６）（２６ｍｇ、１７％）及び１－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン－１，３－ジオール（７）（５０ｍｇ、３５．６％）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ ６２８．３［Ｍ＋１］＋。
工程５：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－ヒドロキシプロパン酸（Ｃ－２８）
Figure 2024514826000216
ＴＨＦ（０．６００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．２００ｍＬ）中の３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－ヒドロキシプロパン酸エチル（６）（２６ｍｇ、４１．４μｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（１６５μＬ、１６５．６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。粗製物を、１５．５ｇ Ｃ１８カラム上に直接的にロードし、ＩＳＣＯ（水中の１０～１００％ ＡＣＮ、０．１％濃ＮＨ４ＯＨで緩衝化された）により精製して、凍結乾燥後にジアステレオ異性混合物として３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－ヒドロキシプロパン酸リチウム塩（１２．０ｍｇ、４７．８％）を得た。Ｃ－２８ａは、３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－（Ｒ）－３－ヒドロキシプロパン酸であり、Ｃ－２８ｂは、３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－（Ｓ）－３－ヒドロキシプロパン酸である。ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ ６００．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．５３（ｍ，３Ｈ），５．１６－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．１６（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．３２（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１３－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８６－１．５６（ｍ，４Ｈ）．
実施例２９：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロピオル酸（Ｃ－２９）の合成
Figure 2024514826000217
合成スキーム：
Figure 2024514826000218
試薬：
工程１：Ｉｎｔ．１（１．００ｅｑ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．２ｅｑ）、ジクロロメタン（１０Ｖ）、室温、２時間、工程２：Ｉｎｔ．２（１．００ｅｑ）、Ｉｎｔ－３（１．５ｅｑ）、炭酸セシウム（３ｅｑ）、アセトニトリル（１０Ｖ）、１００℃、３時間、工程３：Ｉｎｔ．４（１．００ｅｑ）、ＴＨＦ（１０Ｖ）、ＬＤＡ（２ｅｑ）、－７８℃、４０分、ＤＭＦ（５ｅｑ）、－７８℃、０℃～室温。２時間。工程－０４：Ｉｎｔ－６（１．００ｅｑ）、Ｉｎｔ－７（０．４０ｅｑ）、ピリジン（１．００ｅｑ）、ＳＴＡＢ（１．３ｅｑ）、ＤＣＭ、ＲＴ、１６時間。工程－０５：Ｉｎｔ－８（１ｅｑ）、プロピオル酸エチル（３ｅｑ）、ＰＰｈ３（０．２ｅｑ）、ＣｕＩ（０．２ｅｑ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｅｑ）、ＴＥＡ（３ｅｑ）、ＤＭＦ、９０℃、１６時間。工程－０６：Ｉｎｔ－９（１ｅｑ）、ＮａＯＨ（２ｅｑ）、メタノール（１０Ｖ）、水（１０Ｖ）、０℃～室温、４時間。
工程１：４－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－イミダゾールの合成
Figure 2024514826000219
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（５ｇ、３０．８３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（８．３ｇ、３６．９９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、ジクロロメタンを使用するトリチュレーションにより精製して、４－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－イミダゾールを得た。（６．３ｇ、収率：７１％）。ＬＣＭＳ方法Ｃ３：Ｒｔ＝１．３９１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８９［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾールの合成
Figure 2024514826000220
アセトニトリル（４０ｍｌ、１０ｖｏｌ）中の４－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（４．０ｇ、１３．８８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、炭酸セシウム（１３．５７ｇ、４１．６５８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル（Ｉｎｔ－３）（５．０４ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を窒素雰囲気下にて室温で加え、続いて反応物を１００℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、酢酸エチル及びヘキサン（ヘキサン中の１０～５０％ 酢酸エチル）を使用するガラス重力カラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製物を得て、これをさらに、キラル分取ＨＰＬＣにより精製して、
（Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール，（４）（１．２ｇ、収率：２４％）、ＬＣＭＳ方法Ｃ３：Ｒｔ＝１．５０３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５９．１＝［Ｍ＋１］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４１（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．７，１１．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．４２（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｑｄ，Ｊ＝６．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），
及び
（Ｓ）－５－（４－フルオロフェニル）－４－ヨード－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール，（５）（０．７ｇ、収率：１４％）ＬＣＭＳ方法Ｃ３：Ｒｔ＝１．５０２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５８．８＝［Ｍ＋１］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１１－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｑｄ，Ｊ＝６．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
を得た。
工程３．（Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（６）の合成。
Figure 2024514826000221
テトラヒドロフラン（６ｍｌ、１０ｖｏｌ）中の（Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール（４）（０．６００ｇ、１．６７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（１．６７ｍＬ、３．３５１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を－７８℃で加え、続いて混合物を－７８℃で４０分間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６１２ｇ、８．３７６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）をそれに－７８℃で加えた。次に、反応物を２時間以内に０℃まで温めた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（２００ｍｌ）により０℃でゆっくりとクエンチし、ジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出し、有機層を塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、いずれの精製も伴わずに次の工程に進めて、（Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（６）（０．５７３ｇ、収率：８９％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ３：Ｒｔ＝１．６４３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８７．５［Ｍ＋１］＋。
工程４．４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１－（（４－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン（８）の合成
Figure 2024514826000222
ジクロロメタン（５．７ｍｌ、１０ｖｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（６）（０．５７３ｇ、１．４８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン塩酸塩（０．２２８ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）の溶液に、ピリジン（０．１１７ｇ、１．４８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温で加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物を０℃まで冷却し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４０９ｇ、１．９２９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を０℃で反応混合物に加えた。反応混合物をゆっくりと室温にし、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和炭酸水素塩溶液、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、ＭｅＯＨ及びジクロロメタン（メタノール中の０～１０％ ジクロロメタン）を使用するｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１－（（４－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン（８）（０．２３０ｇ、収率：２２％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝１．９７１分；ＭＳ ｍ／ｚ ７１８．４［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７１（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
工程５．３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロピオル酸エチル（９）の合成
Figure 2024514826000223
ＤＭＦ（７ｍｌ、１０ｖｏｌ）中の４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１－（（４－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン（８）（０．７ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．１０２ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７４ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）、トリエチルアミン（０．２９６ｇ、２．９２５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を室温で加え、反応混合物を、アルゴン／真空サイクルをパージすることによって１０～１５分間脱気した。次に、プロピオル酸エチル（０．２８７ｇ、２．９２５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０６８ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を、室温で反応混合物に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和炭酸水素塩溶液、塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、ＭｅＯＨ及びジクロロメタン（メタノール中の０～１０％ ジクロロメタン）を使用するｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロピオル酸エチル（９）（０．１２０ｇ、収率：１８％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ２：Ｒｔ＝２．０３７分；ＭＳ ｍ／ｚ ６８９．５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２２－１．２９（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．８０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．５３（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２６－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．
工程６．３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロピオル酸（Ｃ－２９）の合成
メタノール（１．２ｍｌ、１０ｖｏｌ．）及び水（１．２ｍｌ、１０ｖｏｌ．）中の３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロピオル酸エチル（９）（０．１２０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．０１４ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で加え、反応混合物を室温で温めた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳ上でモニターした。反応の完了後、反応物を真空下で完全に濃縮して溶媒を除去し、リン酸二水素ナトリウムの飽和水溶液を使用することによって酸性化した。次に、それを酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をさらに、逆相ＰＲＥＰ ＨＰＬＣにより精製して、３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロピオル酸（Ｃ－２９）［Ｔａｒｇｅｔ－Ｓ０－ＥＥ－ＲＭＰＬ］（０．０１９ｇ、収率：１７％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ３：Ｒｔ＝１．６８５分；ＭＳ ｍ／ｚ ６６０．４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７９９（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７２７－２．７４８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．９７（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．６３（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．８２（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．６４（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３０：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－フルオロ安息香酸（Ｃ－３１）
Figure 2024514826000224
工程１：３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－フルオロ安息香酸の合成
Figure 2024514826000225
（３－フルオロ－５－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１．７ｍｇ、８．４６μｍｏｌ）に、ＤＭＡ中のＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（１．４ｍｇ、２．１μｍｏｌ）を含有する１－（（４－ブロモ－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン（５ｍｇ、８５μＬ、８．４６μｍｏｌ）（実施例１０において調製される、工程３）の０．１モル濃度溶液を室温で加える。この溶液に、リン酸三カリウム（５．４ｍｇ、２５．４μＬ、２５．４μｍｏｌ）の１モル濃度水溶液を加える。混合物を、１１０℃で１８時間撹拌した。この後、溶媒を、ジェネバック中において減圧下で除去する。粗製の反応混合物を、２００μＬの１：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ中で溶解させる。この溶液に、１００ｕＬの１モル濃度の水酸化リチウム水溶液を加える。混合物を６０℃で６時間撹拌し、その時点で溶媒をジェネバック中において減圧下で除去する。粗生成物を、７：２：１ アセトニトリル：水：ジメチルスルホキシド中で溶解させ、金属捕捉剤フィルター（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ９６－ウェルジメルカプトトリアジン、４０～６３μｍ、６０Å）に通過させ、分取ＨＰＬＣ上に注入する。ＨＰＬＣ方法ＭＣ－２により精製し、ＣＡＤを備えたＬＣＭＳ（ＬＣＭＳ方法ＭＣ－１）により直ちに定量化する。溶媒を、Ｐｏｒｖａｉｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｕｌｔｒａｖａｐ Ｍｉｓｔｒａｌエバポレーター下で除去し、続いて精製された固体をＤＭＳＯ中で直ちに再構成して、ＤＭＳＯ中の溶液として３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－フルオロ安息香酸（Ｃ－３１）を得る。ＬＣＭＳ方法ＭＣ－１：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ ６５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ方法ＭＣ－２：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ ６５１．２［Ｍ＋１］＋。
或いは、３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－フルオロ安息香酸は、以下の手順により合成され得る：
Figure 2024514826000226
３－ボロノ－５－フルオロ安息香酸（１．６ｍｇ、８．４６μｍｏｌ）に、ＤＭＡ中のＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（１．４ｍｇ、２．１μｍｏｌ）を含有する１－（（４－ブロモ－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン（５ｍｇ、８５μＬ、８．４６μｍｏｌ）（実施例１０において調製される、工程３）の０．１モル濃度溶液を室温で加える。この溶液に、リン酸三カリウム（５．４ｍｇ、２５．４μＬ、２５．４μｍｏｌ）の１モル濃度水溶液を加える。混合物を、１１０℃で１８時間撹拌した。この後、溶媒を、ジェネバック中において減圧下で除去する。粗生成物を、７：２：１ アセトニトリル：水：ジメチルスルホキシド中で溶解させ、金属捕捉剤フィルター（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ９６－ウェルジメルカプトトリアジン、４０～６３μｍ、６０Å）に通過させ、分取ＨＰＬＣ上に注入する。ＭｉｃｒｏＣｙｃｌｅ ＨＰＬＣ方法３により精製し、ＣＡＤを備えたＬＣＭＳ（ＭｉｃｒｏＣｙｃｌｅ ＬＣＭＳ方法１）により直ちに定量化する。溶媒を、Ｐｏｒｖａｉｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｕｌｔｒａｖａｐ Ｍｉｓｔｒａｌエバポレーター下で除去し、続いて精製された固体をＤＭＳＯ中で直ちに再構成して、ＤＭＳＯ中の溶液として３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－フルオロ安息香酸（Ｃ－３１）を得た。ＬＣＭＳ方法ＭＣ－１：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ ６５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ方法ＭＣ－２：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ ６５１．２［Ｍ＋１］＋。
実施例３１：５－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フラン－２－カルボン酸（Ｃ－３０）
Figure 2024514826000227
工程１：５－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フラン－２－カルボン酸の合成
Figure 2024514826000228
５－ボロノフラン－２－カルボン酸（１．３ｍｇ、８．４６μｍｏｌ）に、ＤＭＡ中のＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（１．４ｍｇ、２．１μｍｏｌ）を含有する１－（（４－ブロモ－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン（実施例１０において調製される、工程３）（５ｍｇ、８５μＬ、８．４６μｍｏｌ）（４）の０．１モル濃度溶液を室温で加える。この溶液に、リン酸三カリウム（５．４ｍｇ、２５．４μＬ、２５．４μｍｏｌ）の１モル濃度水溶液を加える。混合物を、１１０℃で１８時間撹拌した。この後、溶媒を、ジェネバック中において減圧下で除去する。粗生成物を、７：２：１ アセトニトリル：水：ジメチルスルホキシド中で溶解させ、金属捕捉剤フィルター（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ９６－ウェルジメルカプトトリアジン、４０～６３μｍ、６０Å）に通過させ、分取ＨＰＬＣ上に注入する。ＨＰＬＣ調製方法ＭＣ－１により精製し、ＣＡＤを備えたＬＣＭＳ（ＬＣＭＳ方法ＭＣ－１）により直ちに定量化する。溶媒を、Ｐｏｒｖａｉｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｕｌｔｒａｖａｐ Ｍｉｓｔｒａｌエバポレーター下で除去し、続いて精製された固体をＤＭＳＯ中で直ちに再構成して、ＤＭＳＯ中の溶液として５－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フラン－２－カルボン酸（Ｃ－３０）を得た。ＬＣＭＳ方法ＭＣ－１：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ ６２２．８［Ｍ＋１］＋。ＬＣＭＳ方法ＭＣ－２：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ ６２２．０［Ｍ＋１］＋。
生物学的アッセイ及びデータ
化合物１～３１を、細胞内ｃＡＭＰ濃度、ベータ－アレスチンの動員及び受容体内部移行を測定する以下の細胞アッセイにおいて試験した。ｃＡＭＰは、ＧＬＰ１Ｒの活性化により生成される。得られたｃＡＭＰデータは、表１において示される（Ｓ．Ｅ．Ｍ．が含まれ、平均ｎ＝３の独立した実験 ＋／－Ｓ．Ｅ．Ｍ）。ベータ－アレスチンは、ＧＬＰ１Ｒの活性化時に動員され、得られたデータは、表２において示される（平均ｎ＝２の独立した実験、＋／－Ｓ．Ｄ）。活性化後にＧＬＰ１Ｒがどの程度細胞内に取り込まれ、細胞膜から離れるかも表２において示される（平均ｎ＝２の独立した実験、＋／－Ｓ．Ｄ）。各アッセイに関するＥＣ５０は、最大応答（ベースライン補正後）の半量をもたらす化合物の濃度として定義される。Ｅｍａｘは、ＧＬＰ１Ｒに対する内在性リガンド（ＧＬＰ１（７－３６））に関して観察される最大応答に標準化された、試験化合物に関して観察される最大応答として定義される。
ヒトＧＬＰ１Ｒ ｃＡＭＰアゴニストアッセイ
化合物のアゴニスト活性は、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）ｃＡＭＰアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．）を使用して決定され、ＧＰＣＲのリガンド活性化後のｃＡＭＰの細胞内濃度における変化を測定する。アッセイは、フォティヌス・ピラリス（Ｐｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓ）ルシフェラーゼの変異体形態に融合されたｃＡＭＰ結合ドメインとともにｐＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）－２２Ｆ ｃＡＭＰプラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ、ｃａｔ＃Ｅ２３０１）によってコードされたバイオセンサーを使用する。ｃＡＭＰへの結合は、光の出力の大幅な増加を促進する立体構造変化をもたらし、発光検出器によって測定され得る。ヒトＧＬＰ１受容体（ｈＧＬＰ１Ｒ）及びｐＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）－２２Ｆを安定に過剰発現するＨＥＫ２９３－ＳＮＡＰ－ｈＧＬＰ１Ｒ－ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ細胞を、ＣＯ２－非依存性培地（１．０％ ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンを伴うＧｉｂｃｏ ｃａｔ＃１８０４５－０８８）中の白色３８４ウェルポリ－Ｄ－リジンコーティングプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ Ｏｎｅ、ｃａｔ＃７８１９４５）中で播種し、３７℃、湿気を伴う５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。アッセイは、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ、ｃａｔ＃Ｅ１２９１）の４％ ｖ／ｖ希釈液を含有する等体積のＣＯ２－非依存性培地を全てのウェルに加えることによって、翌朝開始された。細胞プレートを、暗所において室温で２時間インキュベートした。Ｂｉｏｍｅｋ ｉ７（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）機器が、リキッドハンドリング工程のために使用された。二つ組の用量反応曲線を作成するために、３倍段階希釈された化合物を、０．１％ ＢＳＡ、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ及び０．４％ ＤＭＳＯを含有するＣＯ２－非依存性培地中で３０μＭから０．０６ｐＭの範囲の最終濃度で６０μＬの最終体積まで細胞アッセイプレートに加えた。試験された化合物と同じプレート及びアッセイ緩衝液において、ＥＣ１００対照ウェルは、２ｎＭの最終濃度でＧＬＰ１（７－３６）ペプチド（Ｂａｃｈｅｍ、ｃａｔ＃Ｈ－６７９５）を含有し、またＥＣ０対照ウェルは、ペプチドを含有しなかった。化合物を細胞に加えた後、このプレートを暗所において室温で１２分間インキュベートした。次に、発光を、ウェル当たり０．１秒で３８４ウェル発光開口部を有するＵｌｔｒａ－Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅプロトコル設定「３８４ウェルＵＳ発光検出器」を使用して「ＴＲＦ Ｌｉｇｈｔ Ｕｎｉｔ，３３７ｎｍ」（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によるＥｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌリーダーで測定した。ｃＡＭＰ活性は、ＧＬＰ１（７－３６）ＥＣ１００対照ウェルのパーセントとして計算された：［（試料シグナル－平均ＥＣ０シグナル）／（ＧＬＰ１（７－３６）シグナルの平均ＥＣ１００－平均ＥＣ０シグナル）｝＊１００。ＥＣ５０決定のための曲線フィッティングは、ソフトウェアパッケージＤＡＶＩＤのＨｅｌｉｏｓモジュールにおいて実施された。４－パラメーターロジスティックモデル、ヒル勾配が使用された：ｙ＝Ａｉｎｆ＋（Ａ０－Ａｉｎｆ）／（１＋（ｘ／ＡＣ５０）ヒル勾配）、ｙは、機能的反応であり；ｘは、化合物濃度であり；Ａ０は、最小値（０用量時）であり；Ａｉｎｆは、最大値（無限の用量時）であり；ＡＣ５０は、変曲点（すなわち、Ａ０とＡｉｎｆの間のシグモイド形状の曲線の中間の点）に対応する。ＥＣ５０値は、μＭでＨｅｌｉｏｓから計算されるＡＣ５０値によって表された。Ｅｍａｘは、フィッティングされた曲線から導き出される濃度範囲内で検出される最大活性である。
ＨＥＫ２９３－ＳＮＡＰ－ｈＧＬＰ１Ｒ細胞株の作製
３２７μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、ｃａｔ＃３１９８５－０６２）を、１２μＬのＦｕＧＥＮＥ（登録商標）ＨＤ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ｃａｔ＃Ｅ２３１１）と混合し、室温で５分間インキュベートした。次に、８．２μＬ（４μｇ、０．４８５μｇ／μＬ溶液）のＣｉｓｂｉｏのＳＮＡＰタグと融合されたヒトＧＬＰ１Ｒ（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２０６２．３）をコードするｐＳＮＡＰ－ｈＧＬＰ１Ｒプラスミド（Ｃｉｓｂｉｏ、ｃａｔ＃ＰＳＮＡＰ－ＧＬＰ１）を、Ｆｕｇｅｎｅ ＨＤ／Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ混合物に加え、室温で２０分間インキュベートした。ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１５７３（商標））の懸濁液を、８００，０００細胞／ｍＬで調製した。次に、プラスミド／ＦｕＧｅｎｅ ＨＤ混合物を、８ｍＬの細胞に加え、穏やかに混合した。２ｍＬの新たな混合物を、６ウェルプレートにおける４ウェルに加え、２ｍＬのトランスフェクトされていない細胞を対照として２つのウェルに加えた。プレートを、１００％コンフルエンスまで３７℃でインキュベートした。抗生物質選択［８００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８（ジェネテシン、Ｇｉｂｃｏ、ｃａｔ＃１０１３１－０３５）］は、２５００細胞／ｍＬの希釈度で細胞トリプシン処理後になされた。１ｍＬの細胞懸濁液を、１０ｃｍ培養ディッシュにおいて２０ｍＬの選択培地に加え（合計で２５００個の細胞）、並行して４ｍＬの希釈された細胞懸濁液を、１０ｃｍ培養ディッシュにおいて２０ｍＬの選択培地に加えた（合計で１００００個の細胞）。細胞の残りを、Ｔ１５０フラスコにおいて培養した。加えて、ＨＥＫ２９３細胞を、陰性対照として選択培地においてＴ７５フラスコ中で培養した。最終的に、単一のクローンを、１０ｃｍ培養ディッシュから選択し、遺伝子発現分析及びＨＴＲＦ ｃＡＭＰアッセイのために十分な細胞が存在するまで培養を続けた。クローン２は、最高のＧＬＰ１Ｒ依存的なｃＡＭＰ応答を示し、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ安定細胞株の作製のために増殖させられた。
ＨＥＫ２９３－ＳＮＡＰ－ｈＧＬＰ１Ｒ－ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ安定細胞株の作製
ＳＮＡＰ－ｈＧＬＰ１Ｒ（上記）を安定に過剰発現するＨＥＫ２９３細胞を、１７ｍＬのＤＭＥＭ完全増殖培地（Ｇｉｂｃｏ、ｃａｔ＃１１９６５－０９２）＋１０％ ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ、ｃａｔ＃１６１４０－０７１）を含有する１０ｃｍディッシュにおいて３百万個の細胞の密度で蒔いた。翌日、細胞を以下のとおりにトランスフェクトした。ＤＮＡ複合体を、１７５８μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ溶液中の３７μｇのプラスミドＤＮＡを加えることによって、０．０２０μｇ／μＬのｐＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）－２２Ｆ ｃＡＭＰプラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ、ｃａｔ＃Ｅ２３０１；ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）目録はＧＵ１７４４３４である）として調製した。次に、１１２μＬのＦｕＧＥＮＥ（登録商標）ＨＤ試薬を、注意深く混合することによってそれに加えた。室温での５～１０分のインキュベーションの後、ウェル当たり８５０μＬの複合体を細胞に加え、十分に混合した。３７℃、湿気を伴う５％ ＣＯ２での２４時間のインキュベーションの後、培地を除去し、細胞をＰＢＳですすいだ。次に、選択培地［６００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８及び６００μｇ／ｍＬ ハイグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ、ｃａｔ＃１０６８７０１０）］を加えた。培地を、さらなる死細胞が観察されなくなるまで週に２回交換した。細胞クローンが目に見えてから、単一の細胞を単離した。そのために、１０μＬの０．０５％ トリプシン－ＥＤＴＡ溶液を、上下にピペッティングすることによって単一の細胞に加えた。次に、これらの単一細胞に由来するクローンを、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ発光アッセイにおけるｃＡＭＰアゴニスト応答について試験されるのに十分な細胞が利用可能になるまで、選択培地（６００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８＋６００μｇ／ｍＬ ハイグロマイシンＢ）とともに６ウェルプレートにおいて培養した。所望の応答をもたらしたＨＥＫ２９３－ＳＮＡＰ－ｈＧＬＰ１Ｒ安定細胞クローンが、ヒトＧＬＰ１Ｒ ｃＡＭＰアゴニストアッセイのために使用された。
Figure 2024514826000229
Figure 2024514826000230
ヒトＧＬＰ１Ｒβ－アレスチン動員アッセイ
アゴニストがβ－アレスチンを動員した程度は、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）β－アレスチンアッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を使用して測定された。このアッセイは、酵素相補性手法を使用してβ－アレスチンの受容体への結合を測定する。β－ガラクトシダーゼ酵素の２つの不活性部分（Ｐｒｏｌｉｎｋ及び酵素アクセプター、又は「ＥＡ」）がタグ付けされ、その結果、ヒトＧＬＰ１Ｒ（ｈＧＬＰ１Ｒ）は、Ｐｒｏｌｉｎｋ部分を含有し、β－アレスチンは、ＥＡ部分を含有する。β－アレスチンが受容体に動員されるとき、酵素は活性になり、化学発光基質（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）検出キット、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ｃａｔ＃９３－０００１）の存在下で発光を生成する。発光は、適切な検出器上で測定され得る。Ｐｒｏｌｉｎｋタグを有するｈＧＬＰ１Ｒ及びＥＡタグを有するβ－アレスチンを安定に過剰発現するＣＨＯ－ｈＧＬＰ１Ｒ－β－アレスチン細胞を、プレーティング試薬２（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、ｃａｔ＃９３－０５６３Ｒ２Ａ）中の白色３８４ウェルポリ－Ｄ－リジンコーティングプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ Ｏｎｅ、ｃａｔ＃７８１９４５）においてウェル当たり２０μＬで播種し、３７℃、湿気を伴う５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、アゴニストを、最終的に要求される濃度の５倍で調製した。三つ組の用量反応曲線を作成するために、化合物を、アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ及び０．１％ ＢＳＡ）中において３倍で段階希釈し、続いて２５μＬの最終体積及び３０μＭで開始して最終的な最高濃度まで細胞アッセイプレートに加えた。試験された化合物と同じプレート及びアッセイ緩衝液において、ＥＣ１００対照ウェルは、１μＭの最終濃度でＧＬＰ１（７－３６）ペプチド（Ｂａｃｈｅｍ、ｃａｔ＃Ｈ－６７９５）を含有し、またＥＣ０対照ウェルは、化合物を含有しなかった。化合物を細胞に加えた後、プレートを、３７℃、湿気を伴う５％ ＣＯ２で２時間インキュベートした。次に、検出試薬を調製し（製造業者の推奨に従って１９部分の細胞アッセイ緩衝液、５部分の基質試薬１及び１部分の基質試薬２、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ｃａｔ＃９３－０００１）、１２μＬを細胞アッセイプレートにウェル毎に加えた。プレートを、暗所において室温でさらに１時間インキュベートした。次に、発光を、ウェル当たり０．１秒で３８４ウェル発光開口部を有するＵｌｔｒａ－Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅプロトコル設定「３８４ウェルＵＳ発光検出器」を使用して「ＴＲＦ Ｌｉｇｈｔ Ｕｎｉｔ，３３７ｎｍ」（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）によるＥｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌリーダーで測定した。β－アレスチンの動員は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用してＧＬＰ１（７－３６）ＥＣ１００対照ウェルのパーセントとして計算され、表された：［（試料シグナル－平均ＥＣ０シグナル）／（ＧＬＰ１（７－３６）シグナルの平均ＥＣ１００－平均ＥＣ０シグナル）｝＊１００。ＥＣ５０の決定のための曲線フィッティングは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して実施された。４－パラメーターロジスティックモデル、ヒル勾配が使用された：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（Ｌｏｇ ＥＣ５０－Ｘ）＊ヒル勾配））、Ｙは、機能的反応であり；Ｘは、化合物濃度であり；ｂｏｔｔｏｍは、Ａ０又は最小値（０用量時）であり；ｔｏｐは、Ａｉｎｆ又は最大値（無限の用量時）であり；ＥＣ５０は、変曲点（すなわち、Ａ０とＡｉｎｆの間のシグモイド形状の曲線の中間の点）である。ＥＣ５０値は、μＭで計算された。Ｅｍａｘは、ＧＬＰ１（７－３６）に対してフィッティングされた曲線から導き出される濃度範囲内で検出される最大活性である。参照化合物は、２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（国際公開第２０１９／２３９３１９号パンフレット、実施例７）である。
ＣＨＯ－ｈＧＬＰ１Ｒ－β－アレスチン細胞株の作製
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＣＨＯ－Ｋ１－ＥＡ親細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、ｃａｔ＃９３－０１６４）を、２２ｍＬの完全培地（ＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ細胞培養キット１０７、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、ｃａｔ＃９２－３１０７Ｇ）中においてＴ７５ｃｍ２当たり２×１０６個の細胞の密度で蒔いた。翌日、培地を、抗生物質を含まない２２ｍＬの新鮮な培地と置き換え、細胞を以下のとおりにトランスフェクトした。プラスミド／Ｆｕｇｅｎｅ（登録商標）ＨＤトランスフェクション混合物を、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ培地（３：１比の試薬：ＤＮＡ）中で調製した。２５μｇ（３４μＬ）のｐＣＭＶ－ＰＫ１－ＧＬＰ１Ｒプラスミド［完全長ヒトＧＬＰ１Ｒ－ＮＣＢＩ参照配列をコードする挿入された配列を有するＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ｐＣＭＶ ＰＫベクターバンドル、ｃａｔ＃９３－０４９１：ＮＭ＿００２０６２、ＧｅｎｅＡｒｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により合成される］を、１１６３μＬの合計体積のために１１２９μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭに加えた。次に、７４μＬのＦｕＧＥＮＥ（登録商標）ＨＤ試薬は、注意深く混合することによって加えられた。室温での５～１０分間のインキュベーションの後、１１２５μＬの複合体溶液を細胞に加え、３７℃で４８時間インキュベートした。次に、培地を除去し、３００μｇ／ｍＬ ハイグロマイシン（Ｇｉｂｃｏ、ｃａｔ＃１０６８７０１０）及び５００μｇ／ｍＬ ジェネテシン（Ｇｉｂｃｏ、ｃａｔ＃１０１３１０３５）を含有する選択培地を加えた。培地を、さらなる死細胞が観察されなくなるまで２～３日毎に交換した。細胞を剥離させ、３０００００細胞／ｍＬで再懸濁させ、４０μｍ濾過器で濾過した。次に、細胞を、Ａｒｉａ Ｇ機器を使用して１００μＬ培地において黒色透明底ポリ－Ｄ－リジンコーティング９６ウェルプレート中の単一細胞にＦＡＣＳソーティングした。培地を、８０μＬまで除去し、選択抗生物質を含有する新鮮な培地を加えることによって２～３日毎に交換した。生存している単一のクローンを増殖させ、試験した。単一クローン１を、最適なシグナル及び曲線プロファイルに基づくβ－アレスチンアッセイに関して選択した。
ヒトＧＬＰ１Ｒ ＤＥＲＥＴ内部移行アッセイ
アゴニストがヒトＧＬＰ１Ｒを内部移行させる程度は、リアルタイムＦＲＥＴに基づく「ＤＥＲＥＴ」（解離増強共鳴エネルギー移行）アッセイの最適化されたバージョンに基づいて決定された。この技術は、ＳＮＡＰ－Ｌｕｍｉ－Ｔｅｒｂｉｕｍ（ドナーフルオロフォア、Ｃｉｓｂｉｏ、ｃａｔ＃ＳＳＮＰＴＢＤ）を有するＳＮＡＰタグ付けされたＧＰＣＲの標識に依拠する。化合物は、過剰なフルオレセイン（アクセプターフルオロフォア）の存在下で目的のＧＰＣＲを過剰発現する細胞とインキュベートされる。ＧＰＣＲが細胞表面上にあるとき、ドナーシグナルはアクセプターにより消光され、ドナー／アクセプター比は低い。ＧＰＣＲは内部移行するため、ドナーシグナルはもはや消光されず、アクセプターはもはや励起されず、そのためドナー／アクセプター比は増大する。
ＨＥＫ２９３－ＳＮＡＰ－ｈＧＬＰ１Ｒ－ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ細胞（ＳＮＡＰタグ付けされたｈＧＬＰ１Ｒを安定に過剰発現する）を、通常のＤＭＥＭ増殖培地（Ｇｉｂｃｏ、ｃａｔ＃１１９６５－０９２、１０％ 熱不活性化ＦＢＳ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｘペニシリン／ストレプトマイシン、０．５ｍｇ／ｍＬ ジェネテシン（Ｇｉｂｃｏ、ｃａｔ＃１０１３１－０３５）及び０．２５ｍｇ／ｍＬ ハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ＃１０６８７０１０）において白色３８４ウェルのポリ－Ｄ－リジンコーティングされたプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ Ｏｎｅ、ｃａｔ＃７８１９４５）に一晩播種した。アッセイ日に、細胞培地を除去し、１００ｎＭ ＳＮＡＰ－Ｌｕｍｉ－Ｔｂ試薬を、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ溶液に加えた。細胞を３７℃で１時間インキュベートした。細胞を、アッセイ緩衝液［１ＸＨＢＳＳ（１０ＸＧｉｂｃｏ、ｃａｔ＃１４０６５－０５６）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（Ｇｉｂｃｏ、ｃａｔ＃１５６３０－０８０）、１ｍＭ ＣａＣｌ２（Ｆｌｕｋａ、ｃａｔ＃２１１１４－１Ｌ）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ａｍｂｉｏｎ、ｃａｔ＃ＡＭ９５３０Ｇ）ｐＨ７．４］中でプレート洗浄機を使用して洗浄し、０．１％ ＢＳＡを伴う２０μＬ 緩衝液を各ウェルに加えた。細胞を３７℃で約１５分間平衡化させたままにした後、１０μＬのフルオレセイン（ナトリウム塩、Ｓｉｇｍａ、ｃａｔ＃Ｆ６３７７、緩衝液中で希釈される）を、２５μＭ最終濃度で加えた。三つ組の用量反応曲線を作成するために、化合物を、アッセイ緩衝液中において３倍で段階希釈し、続いて４０μＬの最終体積及び３０μＭで開始して最終的な最高濃度まで細胞アッセイプレートに加えた。試験された化合物と同じプレート及びアッセイ緩衝液において、ＧＬＰ１（７－３６）ペプチド（Ｂａｃｈｅｍ、ｃａｔ＃Ｈ－６７９５）対照曲線は、ＥＣ１００を確立するために１μＭの最終的な最高濃度で含まれた。緩衝液のみを含むＥＣ０ウェルもまた含まれた。プレートＦＲＥＴ蛍光は、ＬＡＮＣＥ／ＤＥＬＦＩＡ Ｄ４００シングルミラー、励起フィルターＸ３２０、及び発光フィルターＭ６１５＿２０３（ドナー発光）及びＭ５１５（アクセプター発光）を備えたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して直ちに測定され、続いて３０分毎に測定された。１２０分目にピークの内部移行に達した。プレートは、読み取り間で３７℃にて維持された。データは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用してドナー／アクセプター発光の比として表され、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいてプロットされた。内部移行に関するＥＣ５０及びＥｍａｘを決定するために、データが計算され、ＧＬＰ１（７－３６）ＥＣ１００対照ウェルのパーセントとして表された：［（試料シグナル－平均ＥＣ０シグナル）／（ＧＬＰ１（７－３６）シグナルの平均ＥＣ１００－平均ＥＣ０シグナル）｝＊１００。ＥＣ５０の決定のための曲線フィッティングは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して実施された。４－パラメーターロジスティックモデル、ヒル勾配が使用された：
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ＋Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０－Ｘ）＊ヒル勾配））、
Ｙは、機能的反応であり；Ｘは、化合物濃度であり；ｂｏｔｔｏｍは、Ａ０又は最小値（０用量時）であり；ｔｏｐは、Ａｉｎｆ又は最大値（無限の用量時）であり；ＥＣ５０は、変曲点（すなわち、Ａ０とＡｉｎｆの間のシグモイド形状の曲線の中間の点）である。ＥＣ５０値は、μＭで計算された。Ｅｍａｘは、ＧＬＰ１（７－３６）に対してフィッティングされた曲線から導き出される濃度範囲内においてで測定された最大活性である。
Figure 2024514826000231
薬物動態実験
インビボ実験：化合物Ｃ－８、Ｃ－５、Ｃ－３、Ｃ－１、及び参照化合物２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（国際公開第２０１９／２３９３１９号パンフレット、実施例７）の薬物動態は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて決定された。時間に対する血中濃度のプロファイルは、３頭の雄マウスの２つの群から得られた。化合物は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（９０％）中のＮ－メチル－２－ピロリドン（１０％）及び４％ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の１ｍｇ／ｋｇの用量でのボーラス注射（５ｍＬ／ｋｇ）により静脈内（ｉ．ｖ．）投与されたか又は水（９９．４％）、Ｔｗｅｅｎ ８０（０．１％）及びメチルセルロース（０．５％）の均質な懸濁液としての３ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）の用量で経口投与された。化合物投与の後、血液（１０μｌ／時点）は、尾静脈の穿刺によりエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）コーティングチューブ中に投与後０．０８３（ｉ．ｖ．のみ）、０．２５、０．５、１、３、７、及び２４時間目に回収された。
バイオアナリシス：血液試料及びマトリックス較正標準の１０μＬの一定分量を、９６ウェルプレートに加えた。試料を、内部標準を含有する８０μＬのアセトニトリルの添加によりタンパク質沈殿手順を使用して抽出した。試料をボルテックスし、３０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。７０μＬの一定分量の上清を、透明な９６ウェルプレートに移し、７０μＬの水を各ウェルに加え、ボルテックスした。試料を、下で概説される条件を使用してＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析し、定量化した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法
質量分析計：ＡＰＩ６５００＋
液体クロマトグラフィー：化合物３に関してＡｇｉｌｅｎｔ １２９０；化合物５に関してＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ３０ ＡＤ
オートサンプラー（ＡＬＳ）：化合物３に関してＡｇｉｌｅｎｔ １２９０；化合物５に関してＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＩＬ３０ＡＣ
ＨＰＬＣ条件
ＬＣカラム Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
溶媒Ａ：化合物３に関して５：９５：０．１（ｖ：ｖ：ｖ）アセトニトリル：水：ギ酸
化合物５に関して１００：０．１（ｖ：ｖ）水：ギ酸
溶媒Ｂ：化合物３に関して５０：５０：０．１（ｖ：ｖ：ｖ）アセトニトリル：メタノール：ギ酸
化合物５に関して１００：０．１（ｖ：ｖ）アセトニトリル：ギ酸
注入体積［μＬ］：化合物５に関して１；化合物３に関して２０
カラムオーブン温度［℃］：５０ 化合物３；化合物５に関して４０
ＡＬＳ温度［℃］：５
Figure 2024514826000232
Figure 2024514826000233
ＭＳ条件
イオン源： ＴＩＳ
極性： 正
温度： ５５０
ガス１： ５５
ガス２： ５５
カーテンガス： ２０
イオンスプレー電圧［Ｖ］：化合物５に関して５５００；化合物３に関して４５００
ＣＡＤガス：９
Figure 2024514826000234
Figure 2024514826000235

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024514826000236
    又はその薬学的に許容される塩（式中、
    Figure 2024514826000237
    は、単結合又は二重結合であり；
    Figure 2024514826000238
    は、
    Figure 2024514826000239
    から選択され、
    Figure 2024514826000240
    は、分子の残部への結合点を示し；
    Ｗは、Ｏ又はＣＨ２であり；
    Ｘは、Ｏ又はＣＨ２であり；
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、１～３アルキル、及びハロから選択され；
    Ｒ３は、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、フェニル－Ｃ１～３－アルキル－、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ４ａ、ＳＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（ＯＲ４ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｃＲ４ｄ）、ＮＲ４ｃＯＲ４ａ、ＮＲ４ｃＲ４ｄ、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ）、Ｎ（ＯＲ４ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ））、ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ）、ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｃＲ４ｄ）、ＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄ、ＯＮＲ４ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４ｅ）（ＯＲ４ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｃＲ４ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４ａ、Ｓ（＝ＮＲ４ｇ）（Ｏ）Ｒ４ｂ、Ｓ（＝ＮＲ４ｇ）（Ｏ）ＮＲ４ｃＮＲ４ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ｅ）（ＯＲ４ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ４ｅ）（Ｒ４ｆ）から選択され、Ｒ４の前記Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、及びフェニル－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、Ｃ１～３アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ４Ａ、ＳＲ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（ＯＲ４Ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４ＣＯＲ４Ａ、ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ）、Ｎ（ＯＲ４Ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ））、ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ）、ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ）、ＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、ＯＮＲ４Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（ＯＲ４Ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ４Ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４Ａ、Ｓ（＝ＮＲ４Ｇ）（Ｏ）Ｒ４Ｂ、Ｓ（＝ＮＲ４Ｇ）（Ｏ）ＮＲ４ＣＮＲ４Ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（ＯＲ４Ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ４Ｅ）（Ｒ４Ｆ）から独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、フェニル－Ｃ１～３－アルキル－、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５ａ、ＳＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（ＯＲ５ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ）、ＮＲ５ｃＯＲ５ａ、ＮＲ５ｃＲ５ｄ、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ）、Ｎ（ＯＲ５ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ））、ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ）、ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ）、ＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、ＯＮＲ５ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）（ＯＲ５ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５ａ、Ｓ（＝ＮＲ５ｇ）（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｓ（＝ＮＲ５ｇ）（Ｏ）ＮＲ５ｃＮＲ５ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）（ＯＲ５ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）（Ｒ５ｆ）から選択され、Ｒ５の前記Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、及びフェニル－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、Ｃ１～３アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５Ａ、ＳＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（ＯＲ５Ａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５ＣＯＲ５Ａ、ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ）、Ｎ（ＯＲ５Ａ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ））、ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ）、ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ）、ＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、ＯＮＲ５Ｃ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（ＯＲ５Ｆ）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＣＲ５Ｄ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５Ａ、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ）（Ｏ）Ｒ５Ｂ、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ）（Ｏ）ＮＲ５ＣＮＲ５Ｄ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（ＯＲ５Ｆ）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ）（Ｒ５Ｆ）から独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
    Ｒ５’は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、フェニル－Ｃ１～３－アルキル－、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ’Ｒ５ｄ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ’（ＯＲ５ａ’）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃ’（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ’）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ５ｃ’（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃ’Ｒ５ｄ’）から選択され、Ｒ５’の前記Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｃ１～３－アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－、及びフェニル－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、Ｃ１～３アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５Ａ’、ＳＲ５Ａ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’（ＯＲ５Ａ’）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ’）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’）、ＮＲ５Ｃ’ＯＲ５Ａ’、ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’、ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’）、ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ’）、Ｎ（ＯＲ５Ａ’）（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’）、ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’）、ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’））、ＮＲ５Ｃ’（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ’）、ＮＲ５Ｃ’（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’）、ＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ’））、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’、ＯＮＲ５Ｃ’（Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’）、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ’、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ’）（ＯＲ５Ｆ’）、Ｓ（Ｏ）ＯＲ５Ａ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ５Ｂ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５Ｂ’、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｃ’Ｒ５Ｄ’、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５Ａ’、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ’）（Ｏ）Ｒ５Ｂ’、Ｓ（＝ＮＲ５Ｇ’）（Ｏ）ＮＲ５Ｃ’ＮＲ５Ｄ’、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ’）（ＯＲ５Ｆ’）、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ５Ｅ’）（Ｒ５Ｆ’）から独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
    Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－及び（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－から選択され、Ｒ６及びＲ６’の前記（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～３－アルキル－及び（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～３－アルキル－はそれぞれ、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルから選択され、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄの前記Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルはそれぞれ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、－ＯＨ及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され、且つＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄの前記Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
    Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、及びＲ４ｇは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～６－アルキルから選択され；
    Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、及びＲ４Ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルから選択され、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、及びＲ４Ｄの前記Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルはそれぞれ、－ＯＨ及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され、且つＲ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、及びＲ４Ｄの前記Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
    Ｒ４Ｅ、Ｒ４Ｆ、及びＲ４Ｇは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～６－アルキルから選択され；
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ５ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルから選択され、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ５ｄの前記Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルはそれぞれ、－ＯＨ及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され、且つＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ５ｄの前記Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
    Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、及びＲ５ｇは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～６－アルキルから選択され；
    Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、及びＲ５Ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルから選択され、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、及びＲ５Ｄの前記Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルはそれぞれ、－ＯＨ及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され、且つＲ５Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｃ、及びＲ５Ｄの前記Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
    Ｒ５Ｅ、Ｒ５Ｆ、及びＲ５Ｇは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～６－アルキルから選択され；
    Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、Ｒ５ｃ’、及びＲ５ｄ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルから選択され、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、Ｒ５ｃ’、及びＲ５ｄ’の前記Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルはそれぞれ、－ＯＨ及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され、且つＲ５ａ’、Ｒ５ｂ’、Ｒ５ｃ’、及びＲ５ｄ’の前記Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；
    Ｒ５Ａ’、Ｒ５Ｂ’、Ｒ５Ｃ’、及びＲ５Ｄ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルから選択され、Ｒ５Ａ’、Ｒ５Ｂ’、Ｒ５Ｃ’、及びＲ５Ｄ’の前記Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルはそれぞれ、－ＯＨ及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され、且つＲ５Ａ’、Ｒ５Ｂ’、Ｒ５Ｃ’、及びＲ５Ｄ’の前記Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；且つ
    Ｒ５Ｅ’、Ｒ５Ｆ’、及びＲ５Ｇ’は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～６－アルキルから選択される）。
  2. Ｒ１が、クロロ又はフルオロであり；且つＲ２が、クロロ又はフルオロであり、且つＲ３が、－ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Figure 2024514826000241
    が、
    Figure 2024514826000242
    である、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ４が、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、及びＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ４ｄから選択され、Ｒ４の前記Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルがそれぞれ、ハロ、Ｃ１～３－アルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４Ａから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ４Ａが、独立して、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ（Ｏ）ＯＨから選択され、Ｒ４の前記Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル及び５～１０員ヘテロアリールがそれぞれ、ハロ及びＣ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ４が、
    Figure 2024514826000243
    から選択されるか、又は
    Ｒ４が、
    Figure 2024514826000244
    の構造を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ５が、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａから選択され、前記Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及びフェニルがそれぞれ、ハロ及びＣ（Ｏ）ＯＲ５Ａから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換され；Ｒ５ａが、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択され；且つＲ５Ａが、Ｈ及びＣ１～３－アルキルから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＨから選択され、Ｒ５の前記Ｃ１～３－アルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ３～６－シクロアルキルがそれぞれ、ハロ及びＣ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換されるか、又は
    Ｒ５が、
    Figure 2024514826000245
    から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ５が、
    Figure 2024514826000246
    から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－ＣＨ２－及び（５～６員ヘテロアリール）－ＣＨ２－から選択され、Ｒ６及びＲ６’の前記（４～６員ヘテロシクロアルキル）－ＣＨ２－及び（５～６員ヘテロアリール）－ＣＨ２－がそれぞれ、Ｃ１～６－アルキル、－ＯＨ、及びハロから独立して選択される１、２、又は３つの基で任意選択により置換される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、
    Figure 2024514826000247
    から選択され、
    Figure 2024514826000248
    が、分子の残部への結合点を示す、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ６及びＲ６’が、
    Figure 2024514826000249
    であり、
    Figure 2024514826000250
    が、分子の残部への結合点を示す、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 式（ＩＩａ）の化合物：
    Figure 2024514826000251
    である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 式（ＩＩＩａ）の化合物：
    Figure 2024514826000252
    である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 式（Ｖａ）の化合物：
    Figure 2024514826000253
    である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Figure 2024514826000254
    Figure 2024514826000255
    Figure 2024514826000256
    Figure 2024514826000257
    又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. （Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸；
    （Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸；
    ２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸；
    ２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸；
    （Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸；
    （Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリル酸；
    ２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシ；
    （Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸；
    ２－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸；
    ３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（２Ｈ）－オン；
    ３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（２Ｈ）－オン；
    ４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１－（（１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン；
    ４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１－（（１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン；
    ３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（２Ｈ）－オン；
    ３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロピオル酸；
    ３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸；
    ３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸；
    ４－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）安息香酸；
    ５－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ニコチン酸；
    （Ｅ）－３－（２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸；
    ３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸；
    （２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）グリシン；
    ３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アクリル酸；
    （Ｅ）－３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－フルオロアクリル酸；
    ２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－エチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸；
    ３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－ヒドロキシプロパン酸；
    ３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロピオル酸；
    ３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－フルオロ安息香酸；
    ５－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フラン－２－カルボン酸；
    ２－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オキサゾール－５－カルボン酸；
    ５－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オキサゾール－２－カルボン酸；
    ５－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，３，４－オキサゾール－２－カルボン酸；
    ２－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸；
    ５－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イソオキサゾール－３－カルボン酸；
    ３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イソオキサゾール－５－カルボン酸；
    ４－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オキサゾール－２－カルボン酸；
    ３－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
    ５－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸；
    ５－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ニコチン酸；
    ４－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）チアゾール－２－カルボン酸；
    ２－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）オキサゾール－４－カルボン酸；
    及び
    ２－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）オキサゾール－５－カルボン酸
    又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. 請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  19. 請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１種以上の治療的に有効な薬剤を含む組み合わせ。
  20. 医薬としての使用のための請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. 肥満、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、高血糖、１つ以上の糖尿病合併症、糖尿病性腎症、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、脳卒中、心筋症、心房細動、心不全、冠動脈心疾患、及びニューロパチーから選択される障害又は疾患の治療における使用のための請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. 肥満、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、高血糖、１つ以上の糖尿病合併症、糖尿病性腎症、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、脳卒中、心筋症、心房細動、心不全、冠動脈心疾患、及びニューロパチーから選択される障害又は疾患の治療のための医薬の製造における請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  23. 対象においてＧＬＰ１Ｒ活性を刺激する方法であって、前記方法が、前記対象に治療有効量の請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  24. 対象において肥満、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、高血糖、１つ以上の糖尿病合併症、糖尿病性腎症、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、脳卒中、心筋症、心房細動、心不全、冠動脈心疾患、及びニューロパチーから選択される障害又は疾患を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
JP2023561742A 2021-04-12 2022-04-11 肥満の治療のためのｇｌｐ１受容体の活性化因子としての２－（（４－（（ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１ｈ－イミダゾール誘導体 Pending JP2024514826A (ja)

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