KR20180095904A - 심혈관 질환을 치료하기 위한 cGMP 조정제로서의 4-아미노-2-(1H-피라졸로[3,4-B]피리딘-3-일)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-D]피리딘 유도체 및 각각의 (1H-인다졸-3-일) 유도체 - Google Patents

심혈관 질환을 치료하기 위한 cGMP 조정제로서의 4-아미노-2-(1H-피라졸로[3,4-B]피리딘-3-일)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-D]피리딘 유도체 및 각각의 (1H-인다졸-3-일) 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 X, Y, Z, R1, R2, R4, Ra 및 아래첨자 m, p 및 q는 본원에 기재된 바와 같다.
Figure pct00229

상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시클릭 구아노신 모노포스페이트 ("cGMP")의 신체의 생산을 조정할 수 있고, 일반적으로 교란된 cGMP 균형과 연관된 질환, 예컨대 심혈관 질환, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 폐고혈압 (WHO 그룹 I, II, III, IV), 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심기능부전, 섬유증, 폐 고긴장증, 발기 기능장애, 천식, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 신장 질환, 낭성 섬유증, 겸상 적혈구성 빈혈, 경피증, 레이노 증후군, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 간 경변증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 폐 손상, 폐 섬유증 또는 간질성 폐 질환의 요법 및 예방에 적합하다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 언급된 질환의 요법 및 예방에서, 및 이 목적을 위한 제약의 제조에서의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

Description

심혈관 질환을 치료하기 위한 cGMP 조정제로서의 4-아미노-2-(1H-피라졸로[3,4-B]피리딘-3-일)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-D]피리딘 유도체 및 각각의 (1H-인다졸-3-일) 유도체
시클릭 GMP (cGMP)는 cGMP-의존성 단백질 키나제, 포스포디에스테라제 및 이온 채널의 조정을 통해 다수의 상이한 효과를 촉발시키는 중요한 세포내 메신저이다. 예는 평활근의 이완, 혈소판 활성화의 억제, 및 평활근 세포 증식 및 백혈구 부착 억제이다. cGMP는 다수의 세포외 및 세포내 자극에 대한 반응으로서 미립자 및 가용성 구아닐레이트 시클라제에 의해 생성된다. 미립자 구아닐레이트 시클라제의 경우에, 자극은 본질적으로 펩티드성 메신저, 예컨대 심방 나트륨이뇨 펩티드 또는 뇌 나트륨이뇨 펩티드에 의해 이루어진다. 반면, 시토졸 이종이량체 헴 단백질인 가용성 구아닐레이트 시클라제 ("sGC")는 본질적으로, 효소적으로 형성된 저분자량 인자 부류에 의해 조절된다. 가장 중요한 자극제는 일산화질소 ("NO") 또는 밀접하게 관련된 종이다. 다른 인자 예컨대 일산화탄소 또는 히드록실 라디칼의 기능은 여전히 대체로 불명확하다. 5-배위 헴-니트로실 복합체의 형성을 수반하는, 헴에 대한 NO의 결합은 NO에 의한 활성화의 메카니즘으로서 제안된다. 기저 상태에서 철에 결합되어 있는 히스티딘의 연관된 방출은 효소를 활성 입체형태로 전환시킨다.
활성 가용성 구아닐레이트 시클라제는 각각 α 및 β 서브유닛으로 구성된다. 서열, 조직-특이적 분포, 및 다양한 발생 단계에서의 발현에 관하여 서로 상이한 여러 서브유닛 하위유형이 기재된 바 있다. 하위유형 α1 및 β1은 주로 뇌 및 폐에서 발현되고, β2는 특히 간 및 신장에서 발견된다. 하위유형 α2는 인간 태아 뇌에 존재하는 것으로 나타났다. α3 및 β3으로 지칭되는 서브유닛은 인간 뇌로부터 단리되었고, α1 및 β1과 상동성이다. 보다 최근의 연구에는 촉매 도메인 내에 삽입부를 함유하는 α2i 서브유닛이 나타나 있다. 모든 서브유닛은 촉매 도메인의 영역에서 큰 상동성을 보여준다. 효소는 아마도 이종이량체당 1개의 헴을 함유하며, 이는 β1-Cys-78 및/또는 β1-His-105를 통해 결합되어 있고 조절 중심의 일부이다.
병리학적 상태 하에, 구아닐레이트-시클라제-활성화 인자의 형성이 감소될 수 있거나, 또는 이들의 분해가 자유 라디칼의 증가된 발생으로 인해 촉진될 수 있다. 이로 인한 sGC의 활성화 감소는 각각의 cGMP-매개 세포 반응의 약화를 통해, 예를 들어 혈압을 증가시키거나 혈소판을 활성화시키거나 세포 증식 및 세포 부착을 증가시킨다. 결과적으로, 내피 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 안정형 또는 불안정형 협심증, 혈전증, 심근경색, 졸중 또는 발기 기능장애 형성이 일어난다. sGC의 약리학적 자극은 cGMP 생성을 정상화할 가능성을 제공하며, 따라서 이러한 장애의 치료 및/또는 예방을 가능하게 할 수 있다.
sGC의 약리학적 자극을 위해, 중간체 NO 방출을 기초로 하는 활성을 갖는 화합물, 예를 들어 유기 니트레이트가 사용된 바 있다. 이러한 치료의 단점은 내성의 발생 및 활성의 감소, 및 이로 인해 요구되는 보다 높은 투여량이다.
NO 방출을 통해 작용하지 않는 다양한 sGC 자극제는 베슬리(Vesely)에 의한 일련의 공보에 기재되었다. 그러나, 대부분 호르몬, 식물 호르몬, 비타민 또는 천연 화합물 (예컨대 예를 들어, 도마뱀 독)인 상기 화합물은 세포 용해물에서 cGMP 형성에 대해 주로 약한 영향만을 미친다. 문헌 [D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest., vol.15, 1985, p. 258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm., vol. 88, 1979, p.1244]. 프로토포르피린 IX에 의한 헴-무함유 구아닐레이트 시클라제의 자극은 문헌 [Ignarro et al., Adv. Pharmacol., vol. 26, 1994, p. 35. Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol., vol. 116, 1985 p. 307]에 의해 입증되었으며, 이는 디페닐아이오도늄 헥사플루오로포스페이트의 항고혈압 작용을 기재하였으며, 이는 sGC의 자극에 기여하였다. 문헌 [Yu et al., Brit. J. Pharmacol, vol. 114, 1995, p.1587]에 따르면, 분리된 래트 대동맥에 대해 이완 작용을 하는 이소리퀴리티게닌은 또한 sGC를 활성화시킨다. 문헌 [Ko et al., Blood vol. 84, 1994, p. 4226, Yu et al., Biochem. J. vol. 306, 1995, p. 787, 및 Wu et al., Brit. J. Pharmacol. vol. 116, 1995, p. 1973]은 1-벤질-3-(5-히드록시메틸-2-푸릴)인다졸의 sGC-자극 활성을 입증하였으며, 항증식 및 혈전구-억제 작용을 입증하였다. sGC-자극 활성을 나타내는 피라졸 및 융합된 피라졸은 유럽 특허 번호 908,456 및 독일 특허 출원 번호 19,744,027에 기재되어 있다.
이제, 본 발명의 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 강력한 활성화를 유발하며, 따라서 낮은 cGMP 수준과 연관된 장애의 요법 및 예방에 적합할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시키고, 질환, 예를 들어 심혈관 질환 예컨대 고혈압, 심부전, 폐고혈압, 협심증, 당뇨병, 심기능부전, 혈전증, 만성 신장 질환, 섬유증 또는 아테롬성동맥경화증의 요법 및 예방을 위한 가치있는 제약 활성 화합물인 화합물에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00001
신체의 시클릭 구아노신 모노포스페이트 ("cGMP") 생성을 조정할 수 있고, 교란된 cGMP 균형과 연관된 질환의 요법 및 예방에 적합할 수 있다. 게다가, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법, 상기 언급된 질환의 요법 및 예방을 위한, 및 이러한 목적을 위한 화합물을 제조하기 위한 이러한 화합물의 용도, 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
실시양태 1번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며:
Figure pct00002
여기서,
X는 C(H) 또는 N이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 히드록시, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 -O-C1-C3 알킬이고;
R2는 하기 (a.) 또는 (b.)이고:
(a.) C1-C6 알킬, 여기서 R2의 상기 C1-C6 알킬은 비치환되거나 또는 플루오로 또는 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 모이어티에 의해 치환됨;
(b.) 고리 C2, 여기서 고리 C2는:
(i.) C3-C12 시클로알킬;
(ii.) 페닐;
(iii.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴; 또는
(iv.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;
여기서 고리 C2는 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 모이어티에 의해 치환됨;
R4는 C1-C6 알킬, CF3, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
고리 C3은:
(a.) 페닐;
(b.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 또는 9- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴;
(c.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴; 또는
(d.) C3-C6 시클로알킬이고;
각각의 Ra는 할로, 시아노, C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, 옥소, 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택되고;
Y는:
(a.) 결합;
(b.) 화학식
Figure pct00003
의 기,
여기서 RY1 및 RY2는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 히드록시, 플루오로, C1-C3 히드록시알킬, 또는 아미노이거나; 또는 대안적으로 RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성하고;
RY3 및 RY4은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 히드록시, 플루오로, 또는 C1-C3 히드록시알킬이거나; 또는 대안적으로 RY3 및 RY4은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성함;
(c.) 화학식
Figure pct00004
의 기;
(d.) 고리 AH, 여기서 고리 AH는 C3-C6 시클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 고리 AH는 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 모이어티에 의해 치환됨;
(e.) 기 -CH=CH-; 또는
(f.) 기
Figure pct00005
이고;
Z는:
(a.) -CO2H; (b.) -C(O)N(H)OH;
Figure pct00006
; (f.) -SO3H; (g.) -P(=O)(OH)2; 또는 (h.) -C(O)N(H)S(O)2CH3이고;
아래첨자 m은 0, 1, 또는 2이고;
아래첨자 p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
아래첨자 q는 0 또는 1이고;
아래첨자 r1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
아래첨자 r2는 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 화합물에서, Y가 화학식
Figure pct00007
의 기인 경우에, RY3 및 RY4를 보유하는 탄소 원자 (하기 구조 화학식에서 화살표로서 표기됨)는
Figure pct00008
고리 C3의 고리 원자에 결합되고, RY1 및 RY2를 보유하는 탄소 원자는 Z에 결합된다.
유사하게, 화학식 (I)의 화합물에서, Y가 화학식
Figure pct00009
의 기인 경우에, 최좌측 탄소 원자 (하기 구조 화학식에서 화살표로서 표기됨)는
Figure pct00010
고리 C3의 고리 원자에 결합되고, RY1 및 RY2를 보유하는 탄소 원자는 Z에 결합된다.
유사하게, 화학식 (I)의 화합물에서, Y가 화학식
Figure pct00011
의 기인 경우에, 기 Y의 산소 원자는 고리 C3의 고리 원자에 결합되고, 기 Y에서의 탄소 원자는 Z에 결합된다.
실시양태 2번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서
고리 C3은:
(a.) 페닐;
(b.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴;
(c.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴; 또는
(d.) C3-C6 시클로알킬이고;
각각의 Ra는 할로, 시아노, C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
Y는:
(a.) 결합;
(b.) 화학식
Figure pct00012
의 기,
여기서 RY1 및 RY2는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 히드록시, 플루오로, 또는 C1-C3 히드록시알킬이거나; 또는 대안적으로 RY1 및 RY2은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성하고;
RY3 및 RY4는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 히드록시, 플루오로, 또는 C1-C3 히드록시알킬이거나; 또는 대안적으로 RY3 및 RY4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성함;
(c.) 화학식
Figure pct00013
의 기; 또는
(d.) 고리 AH이며, 여기서 고리 AH는 C3-C6 시클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 고리 AH는 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 모이어티에 의해 치환되고;
나머지 가변기는 실시양태 1번에 기재된 바와 같다.
실시양태 3번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 아래첨자 q는 1이고, R2는 C2-C3 알킬이며, 이는 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오로에 의해 치환되고; 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 4번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 아래첨자 q는 1이고, 기
Figure pct00014
는 -CH2CH2CF2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, 또는 -CH2CH2OCH3으로부터 선택되고; 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 5번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 아래첨자 q는 1이고, 기
Figure pct00015
는 -CH2CH2CF2CF3이고; 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 6번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 아래첨자 q는 1이고;
R2는 고리 C2이고;
고리 C2는 페닐, 시클로헥실, 아다만틸, 피리딜, 또는 테트라히드로피라닐이고;
여기서 고리 C2는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 플루오로 또는 메틸에 의해 독립적으로 치환되고;
나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 7번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 고리 C3은 페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 또는 피리딜이고; 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 8번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 고리 C3은 페닐이고; 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 9번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 고리 C3은 티아졸릴이고; 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 10번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 고리 C3은 옥사졸릴이고; 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 11번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 화학식
Figure pct00016
의 기이고, 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 12번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 화학식
Figure pct00017
의 기이고, 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 13번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 실시양태 11번 또는 12번에 기재된 바와 같고,
아래첨자 r1은 1이고;
아래첨자 r2는 0이고 (존재하는 경우, 실시양태 11번에서와 같음);
RY1 및 RY2은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 14번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 Z는 (a.) -CO2H; (b.) -C(O)N(H)OH;
Figure pct00018
이고; 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 15번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 Z는 -CO2H이고, 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 16번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 아래첨자 m은 0 또는 1이고, 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 17번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 R1은 클로로 또는 플루오로이고, 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 18번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 X는 C(H)이고; 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 19번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 X는 N이고; 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 20번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 R4는 메틸 또는 시클로프로필이고, 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 21번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 R4는 메틸이고, 나머지 가변기는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 22번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서
R2는 C2-C3 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오로에 의해 치환되고:
고리 C3은 실시양태 7번에 기재된 바와 같고;
Y는 실시양태 11번에 기재된 바와 같고;
Z는 실시양태 14번에 기재된 바와 같고;
R1은 클로로 또는 플루오로이고;
X는 C(H) 또는 N이고;
R4는 메틸 또는 시클로프로필이고;
아래첨자 m은 0 또는 1이고;
아래첨자 q는 1이고;
Ra, RY1, RY2, RY3, RY4 및 아래첨자 p, r1, 및 r2는 실시양태 2번에 기재된 바와 같다.
실시양태 23번에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서
기
Figure pct00019
는 -CH2CH2CF2CF3이고:
고리 C3은 실시양태 8번, 9번, 또는 10번에 기재된 바와 같고;
Ra는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 메톡시, 또는 옥소이고;
Y는
Figure pct00020
이고;
RY1 및 RY2는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
Z는 -CO2H이고;
R1은 클로로 또는 플루오로이고;
X는 C(H) 또는 N이고;
R4는 메틸이고;
아래첨자 m은 0 또는 1이고;
아래첨자 p는 0, 1, 또는 2이고;
아래첨자 q는 1이고;
아래첨자 r1은 1이다.
실시양태 24에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IA)를 가지며:
Figure pct00021
여기서
X는 C(H) 또는 N이고;
R1은 메틸 또는 할로이고;
C3은 페닐 또는 티아졸릴이고;
Ra는 메틸, 시아노, 또는 할로이고;
RY1 및 RY2은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
아래첨자 m은 0 또는 1이고;
아래첨자 p는 0 또는 1이다.
실시양태 25번에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IB)를 가지며:
Figure pct00022
여기서
X는 C(H) 또는 N이고;
R1은 메틸 또는 할로이고;
R2는 고리 C2이고, 여기서 고리 C2는:
(i.) C3-C12 시클로알킬;
(ii.) 페닐;
(iii.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴; 또는
(iv.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴이며;
여기서 고리 C2는 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 모이어티에 의해 치환되고;
C3은 페닐, 티아졸릴, 또는 옥사졸릴이고;
Ra는 메틸, 시아노, 또는 할로이고;
RY1 및 RY2은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
아래첨자 m은 0 또는 1이고;
아래첨자 p는 0 또는 1이다.
실시양태 26번에서, 본 발명은 화학식 (IB)를 갖는 화합물을 제공하며, 여기서
R2는 페닐이고, 이는 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-C3 알킬, 또는 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 모이어티에 의해 치환되고;
나머지 가변기는 실시양태 25번에 기재된 바와 같다.
실시양태 27번에서, 본 발명은 화학식 (IA)를 갖는 화합물을 제공하며, 여기서
R1은 할로이고;
C3은 페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 벤조티아졸릴이고;
RY1 및 RY2은 독립적으로 H, 메틸, 또는 아미노이고;
X, Ra, 및 아래첨자 m 및 p는 실시양태 24번에 기재된 바와 같다.
실시양태 28번에서, 본 발명은 화학식 (IB)를 갖는 화합물을 제공하며, 여기서
R1은 할로이고;
C3은 페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 벤조티아졸릴이고;
RY1 및 RY2은 독립적으로 H, 메틸, 또는 아미노이고;
X, R2, Ra, 및 아래첨자 m 및 p는 실시양태 25번에 기재된 바와 같다.
실시양태 29번에서, 본 발명은 화학식 (IB)를 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 R2는 페닐이고
X, R1, C3, Ra, RY1, RY2, 아래첨자 m 및 p는 실시양태 25번에 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)옥사졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-브로모페닐)프로판산;
3-{4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[(4-메틸시클로헥실)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
3-{4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[테트라히드로-2H-피란-2-일메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(6-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(3-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-(1-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2-메틸프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-5-메틸-2-[6-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(3-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(3-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}벤조산;
3-(3-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판산;
2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,2-디메틸프로판산;
1-[(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸] 시클로프로판카르복실산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2-메틸프로판산;
2-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세트산;
3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}프로판산;
3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}-2,2-디메틸프로판산;
3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
3-(3-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
3-{4-[4-아미노-2-(6-클로로-1-펜틸-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(시클로헥실메틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-{4-[4-아미노-2-(6-클로로-1-헥실-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(3-{4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
4-(2-{4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)부탄산;
3-(2-{4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)프로판산;
2-(2-{4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)아세트산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4-디메틸펜틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(3-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)프로판산;
4-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)부탄산;
3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐)프로판산;
3-(4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-6-메틸-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(3-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{2-[1-(아다만탄-1-일메틸)-6-클로로-1H-인다졸-3-일]-4-아미노-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-5-일}페닐) 프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[5-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[5-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)아세트산;
3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-3-메틸부탄산;
2-(2-{-4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)시클로프로판카르복실산;
1-[(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)메틸]시클로프로판카르복실산;
3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)프로판산;
(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)아세트산;
3-(2-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-{2-[4-아미노-2-(1-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-티아졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)벤조산;
4-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)벤조산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-5-시클로프로필-2-[5-플루오로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-N-히드록시-2,2-디메틸프로판아미드;
[5-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일]아세트산;
2-[5-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일]-2-메틸프로판산;
(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)글리신;
2-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미도)-2-메틸프로판산;
(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)-D-알라닌;
(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)-L-알라닌;
(2R)-2-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미도)부탄산;
(2S)-2-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미도)부탄산;
(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)-D-세린;
(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)-D-트레오닌;
N-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미드;
3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]페닐}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
4-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)부탄산;
(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)아세트산;
4-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)부탄산;
4-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)부탄산;
2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)아세트산;
2-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)아세트산;
3-(6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-시아노페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메틸페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-히드록시페닐)프로판산;
(5S)-3-{2-[4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-{1-[테트라히드로-2H-피란-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-티아졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
3-{2-[4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-{1-[테트라히드로-2H-피란-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-옥사졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
(5S)-3-{2-[4-아미노-5-메틸-2-{1-[4-메틸시클로헥실메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-티아졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
3-{2-[4-아미노-5-메틸-2-{1-[4-메틸시클로헥실메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-옥사졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
4-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디플루오로부탄산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)프로판산;
2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-벤조티아졸-5-카르복실산;
3-(6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-{2-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[4-메틸시클로헥실메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-옥사졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
(5S)-3-{2-[4-아미노-2-{6-플루오로-1-[테트라히드로-2H-피란-2-일메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-티아졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
3-{2-[4-아미노-2-{6-플루오로-1-[테트라히드로-2H-피란-2-일메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-옥사졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
4-(2-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디플루오로부탄산;
(5S)-3-{2-[4-아미노-2-{6-플루오로-1-[4-메틸시클로헥실메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-티아졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
3-{2-[4-아미노-2-{6-플루오로-1-[4-메틸시클로헥실메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-옥사졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-시클로프로필-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-5-시클로프로필-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,2-디메틸프로판산;
2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로판산;
4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-2-카르복실산;
3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸프로판산;
4-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)벤조산;
4-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)벤조산;
3-(4-{4-아미노-5-시클로프로필-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}벤조산;
4-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)벤조산;
(2E)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로프-2-엔산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-시클로프로필-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(시클로헥실메틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(시클로펜틸메틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(시클로펜틸메틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(시클로펜틸메틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-{4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
4-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)벤조산;
4-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)벤조산;
4-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸부탄산;
4-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸부탄산;
2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-벤족사졸-5-카르복실산;
3-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}벤조산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-D-알라닌;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
4-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸부탄산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-{2-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-옥사졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-{2-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-티아졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}벤조산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸프로판산;
4-(2-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸부탄산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
4-(2-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸부탄산;
4-(2-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸부탄산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(2,3-디플루오로벤질)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[1-(2,3-디플루오로벤질)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(시클로헥실메틸)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[1-(시클로헥실메틸)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)아세트산;
4-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸부탄산;
4-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸부탄산;
4-{2-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-옥사졸-4-일}-2,2-디메틸부탄산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}벤조산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로-5-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로-5-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-((3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-((3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(2E)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로프-2-엔산;
(2E)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로프-2-엔산;
2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-4-카르복실산;
4-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸부탄산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-2-[1-(3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(2-{4-아미노-5-메틸-2-[1-(3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(시클로펜틸메틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[1-(시클로헥실메틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(5S)-3-{2-[4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-{1-[테트라히드로-2H-피란-2-일메틸]-1H-인다졸-3-일}-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-티아졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
3-{2-[4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-{1-[테트라히드로-2H-피란-2-일메틸]-1H-인다졸-3-일}-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-옥사졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
3-{2-[4-아미노-5-메틸-2-{1-[-4-메틸시클로헥실메틸]-1H-인다졸-3-일}-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-옥사졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-{4-[4-아미노-2-{1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-D-알라닌;
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-이미다졸-4-일)프로판산;
(S)-4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)프로필]티아졸-2-일}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
(S)-4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]페닐}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
(S)-4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)프로필]-1,3-티아졸-2-일}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)프로필]-1,3-옥사졸-2-일}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
(S)-4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]페닐}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
(S)-4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)프로필]-1,3-티아졸-2-일}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
(S)-4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]페닐}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
5-[4-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일]-4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
5-{4-[(2H-테트라졸-5-일)메틸]페닐}-4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-{4-[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]페닐}-4-아미노-2-{1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
5-{5-[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]피리딘-2-일}-4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
5-{5-[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]피리딘-2-일}-4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)프로필]옥사졸-2-일}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
4-아미노-5-메틸-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-[3-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
5-[6-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일]-4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-카르복실산;
6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피콜린산;
(S)-4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]페닐}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
[2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)에틸]포스폰산;
2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)에탄술폰산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-N-(메틸술포닐)프로판아미드;
(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페녹시)아세트산;
3-[1-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피롤리딘-3-일]프로판산;
3-(1-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피페리딘-4-일)프로판산;
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}시클로헥실)프로판산.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)옥사졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-브로모페닐)프로판산;
(5R)-3-{4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[(4-메틸시클로헥실)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
(R)-3-{4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[테트라히드로-2H-피란-2-일메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(6-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(3-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-(1-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(5R)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-2-[6-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(3-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(3-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}벤조산;
(R)-3-(3-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(R)- (4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판산;
(R)-2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-1-[(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸] 시클로프로판카르복실산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(5R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-2-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세트산;
(R)-3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}프로판산;
(R)-3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
(R)-3-(3-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-{4-[4-아미노-2-(6-클로로-1-펜틸-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(시클로헥실메틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-{4-[4-아미노-2-(6-클로로-1-헥실-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(3-{4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-4-(2-{4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)부탄산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)프로판산;
(R)-2-(2-{4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)아세트산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4-디메틸펜틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(3-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)프로판산;
(R)-4-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)부탄산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐)프로판산;
(R)-3-(4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-6-메틸-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(3-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{2-[1-(아다만탄-1-일메틸)-6-클로로-1H-인다졸-3-일]-4-아미노-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-5-일}페닐) 프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[5-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[5-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)아세트산;
(R)-3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-3-메틸부탄산;
(5R)-2-(2-{-4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)시클로프로판카르복실산;
(R)-1-[(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)메틸]시클로프로판카르복실산;
(R)-3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)프로판산;
(R)-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)아세트산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-{2-[4-아미노-2-(1-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-티아졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)벤조산;
(R)-4-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)벤조산;
(R)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-5-시클로프로필-2-[5-플루오로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-N-히드록시-2,2-디메틸프로판아미드;
(R)-[5-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일]아세트산;
(R)-2-[5-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일]-2-메틸프로판산;
(R)-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)글리신;
(R)-2-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미도)-2-메틸프로판산;
(5R)-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)-D-알라닌;
(5R)-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)-L-알라닌;
(5R)-(2R)-2-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미도)부탄산;
(5R)-(2S)-2-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미도)부탄산;
(5R)-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)-D-세린;
(5R)-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)-D-트레오닌;
(R)-N-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미드;
(R)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(R)-3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
(R)-4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]페닐}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
(R)-4-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)부탄산;
(R)-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)아세트산;
(R)-4-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)부탄산;
(R)-4-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)부탄산;
(R)-2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)아세트산;
(R)-2-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)아세트산;
(R)-3-(6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-시아노페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메틸페닐)프로판산;
(R)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-히드록시페닐)프로판산.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)옥사졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-브로모페닐)프로판산;
(5S)-3-{4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[(4-메틸시클로헥실)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
(S)-3-{4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[테트라히드로-2H-피란-2-일메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(6-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(3-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-(1-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(5S)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2-메틸프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-2-[6-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(3-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(3-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}벤조산;
(S)-3-(3-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(S)- (4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판산;
(S)-2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-1-[(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸] 시클로프로판카르복실산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(5S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2-메틸프로판산;
(S)-2-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세트산;
(S)-3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}프로판산;
(S)-3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
(S)-3-(3-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-{4-[4-아미노-2-(6-클로로-1-펜틸-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(시클로헥실메틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-{4-[4-아미노-2-(6-클로로-1-헥실-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(3-{4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-4-(2-{4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)부탄산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)프로판산;
(S)-2-(2-{4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)아세트산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4-디메틸펜틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(3-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)프로판산;
(S)-4-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)부탄산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐)프로판산;
(S)-3-(4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-6-메틸-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(3-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{2-[1-(아다만탄-1-일메틸)-6-클로로-1H-인다졸-3-일]-4-아미노-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-5-일}페닐) 프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[5-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[5-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)아세트산;
(S)-3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-3-메틸부탄산;
(5S)-2-(2-{-4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)시클로프로판카르복실산;
(S)-1-[(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)메틸]시클로프로판카르복실산;
(S)-3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)프로판산;
(S)-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)아세트산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-{2-[4-아미노-2-(1-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-티아졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)벤조산;
(S)-4-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)벤조산;
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-5-시클로프로필-2-[5-플루오로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-N-히드록시-2,2-디메틸프로판아미드;
(S)-[5-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일]아세트산;
(S)-2-[5-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일]-2-메틸프로판산;
(S)-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)글리신;
(S)-2-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미도)-2-메틸프로판산;
(5S)-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)-D-알라닌;
(5S)-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)-L-알라닌;
(5S)-(2R)-2-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미도)부탄산;
(5S)-(2S)-2-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미도)부탄산;
(5S)-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)-D-세린;
(5S)-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)-D-트레오닌;
(S)-N-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미드;
(S)-3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
(S)-3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
(S)-4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]페닐}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
(S)-4-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)부탄산;
(S)-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)아세트산;
(S)-4-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)부탄산;
(S)-4-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)부탄산;
(S)-2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)아세트산;
(S)-2-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)아세트산;
(S)-3-(6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-시아노페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메틸페닐)프로판산;
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-히드록시페닐)프로판산.
본 발명은 본원에 정의된 모든 구조 화학식, 실시양태 및 부류의 제약상 허용되는 염을 비롯한, 본원에 정의된 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 구조 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 화학식 (I)의 범주 내의 다른 일반적 구조 화학식 및 실시양태의 화합물을 포함한다.
"알킬", 뿐만 아니라 접두어 "알크"를 갖는 다른 기, 예컨대 알콕시 등은, 나타낸 개수의 탄소 원자를 함유하는, 선형 또는 분지형, 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 개수가 명시되지 않은 경우, 선형의 경우에는 1-6개의 탄소 원자가 의도되고, 분지형 알킬 기의 경우에는 3-7개의 탄소 원자가 의도된다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다.
"알콕시" 및 "알킬-O-"은 상호교환가능하게 사용되고 산소에 연결된 알킬 기를 지칭한다.
"알킬-NH-"는 NH 기에 연결된 알킬 기를 지칭한다. 알킬-NH-의 예는 메틸-아미노 또는 메틸-NH- 및 에틸-아미노 또는 에틸-NH-를 포함한다.
"아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"할로알킬"은 일치환된 뿐만 아니라 다중 할로 치환된 알킬 기 (퍼할로 치환된 알킬까지)를 포함한다. 예를 들어, 할로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 1,1,1,2,2-펜타플루오로부틸을 포함한다.
"할로알콕시" 및 "할로알킬-O"는 상호교환가능하게 사용되고, 산소 원자를 통해 연결된 할로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 할로알콕시는 일치환된 뿐만 아니라 다중 할로 치환된 알콕시 기 (퍼할로 치환된 알콕시까지)를 포함한다. 예를 들어, 트리플루오로메톡시가 포함된다.
"시클로알킬"은 원자의 개수가 명시되지 않은 경우에 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미하며, 3-12개의 탄소 원자가 의도되면 융합된 1-3개의 카르보시클릭 고리가 형성된다. "시클로알킬"은 또한 부착 지점이 비-방향족 부분 상에 있는 아릴 기에 융합된 모노시클릭 고리를 포함한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 인다닐 등을 포함한다.
"시클로알콕시" 및 "시클로알킬-O"는 상호교환가능하게 사용되고, 산소에 연결된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭한다.
"헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 헤테로원자(들)인 고리 내의 1개 이상의 원자가 탄소 이외의 원소인 비방향족 모노시클릭 고리 구조를 지칭한다. 이러한 비방향족 시클릭 고리 구조는 포화 또는 불포화일 수 있다. 헤테로원자는 전형적으로 O, S 또는 N 원자이다. 헤테로시클릴 기의 예는 피페리딘, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 아제티디닐, 옥시라닐 또는 아지리디닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 헤테로원자(들)인 고리 내의 1개 이상의 원자가 탄소 이외의 원소인 방향족 모노시클릭 및 비시클릭 고리 구조를 지칭한다. 헤테로원자는 전형적으로 O, S 또는 N 원자이다. 헤테로방향족 기의 예는 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피리다지닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 이미다졸릴을 포함한다.
"할로겐" (또는 "할로")은 달리 나타내지 않는 한, 플루오린 (플루오로), 염소 (클로로), 브로민 (브로모) 및 아이오딘 (아이오도)을 포함한다. 한 실시양태에서, 할로는 플루오로 (-F) 또는 클로로 (-Cl)이다.
임의의 구성성분 또는 화학식 (I) 또는 본원의 다른 화학식에서 임의의 가변기 (예를 들어, R1, R2 등)가 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의로부터 독립적이다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 본 발명의 화합물을 선택하는데 있어서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 치환기, 즉, R1, R2 등이 널리 공지된 화학 구조 연결성 및 안정성의 원리에 따라 선택되어야 함을 인지할 것이다. 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 명명된 치환기에 의한 치환은 고리 (예를 들어, 아릴, 헤테로아릴 고리 또는 포화 헤테로시클릭 고리) 내의 임의의 원자 상에서 허용되며, 단 이러한 고리 치환은 화학적으로 허용되고, 안정한 화합물을 생성한다. "안정한" 화합물은 제조 및 단리될 수 있고, 그의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 사용 (예를 들어, 대상체에 대한 치료적 또는 예방적 투여)을 가능하게 하기에 충분한 시간의 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지되거나 또는 유지되도록 할 수 있는 화합물이다.
용어 "치환된"은 명명된 치환기에 의한 다중 치환도를 포함하는 것으로 간주될 것이다. 다중 치환기 모이어티가 개시되거나 또는 청구되는 경우에, 치환된 화합물은 개시되거나 또는 청구된 치환기 모이어티 중 1개 이상에 의해 단독으로 또는 복수로 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된다는 것은, (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
달리 명백히 도시되거나 기재되지 않는 한, "유동적인" 결합을 갖는 구조 화학식 내에 도시된 가변기, 예컨대 화학식 (I)의 R1은, 가변기가 부착되어 있는 고리 내의 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 허용된다. 모이어티가 화학식 (I) 또는 그의 임의의 실시양태에서 "임의로 치환된"으로 언급되는 경우에, 이는 화학식 (I) 또는 그의 실시양태가 모이어티 상에 언급된 치환기 (또는 치환기들)를 함유하는 화합물 및 또한 모이어티 상에 언급된 치환기 (또는 치환기들)를 함유하지 않는 화합물을 포괄한다는 것을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 출현할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 비대칭의 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 2종 이상의 입체이성질체의 모든 비의 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태, 및 2종의 거울상이성질체의 모든 비의 혼합물의 형태로 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 이러한 입체이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 구조 화학식 또는 화학 명칭이 입체중심에 특정한 배위를 명시할 경우, 그 명시된 입체중심으로부터 유도되는 화합물의 거울상이성질체 또는 입체이성질체가 의도된다. 화학식 (I)의 화합물의 구조 화학식이 키랄 중심에 직선을 표시한 경우, 구조 화학식은 키랄 중심과 연관된 S 및 R 입체이성질체 둘 다 및 그의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합물로부터의 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 고정상을 사용한 키랄 크로마토그래피를 통해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 절대 입체화학은 결정질 생성물 또는 필요한 경우에 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화된 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 진동 원편광 이색성 (VCD)이 또한 절대 입체화학을 결정하는데 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 입체이성질체 또는 이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 절대 배위의 시약을 사용한 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다.
원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물은 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고, 이어서 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별 부분입체이성질체를 분리함으로써 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용하는 염의 형성이다. 이어서, 부분입체이성질체 유도체는 첨가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 또한, 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법인 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 방법에 의해 화합물의 라세미 혼합물이 직접 분리될 수도 있다.
올레핀계 이중 결합을 함유하는 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물에 대해, 달리 명시되지 않는 한, 이들은 E 및 Z 기하 이성질체를 둘 다 포함하도록 의도된다.
본원에 기재된 일부 화합물은, 하나 이상의 이중 결합 이동을 동반하는 상이한 수소 부착 지점을 갖는 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 케톤 및 그의 엔올 형태는 케토-엔올 호변이성질체이다. 개별 호변이성질체뿐만 아니라 그의 혼합물이 본 발명의 화합물 (I)의 화합물에 포괄된다.
화학식 (I)의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본원에 기재 및 청구된 바와 같은 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형 및 그의 실시양태를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H, 본원에 D로도 표시됨)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (I)의 동위원소-풍부화 화합물은 적절한 동위원소-풍부화 시약 및/또는 중간체를 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우에, 그의 상응하는 염은 편리하게는 무기 염기 및 유기 염기를 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리 (제2 및 제1), 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망가니즈 (제2 및 제1), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 제조된 염은 자연 발생 및 합성 공급원 둘 다로부터 유도된 1급, 2급 및 3급 아민의 염을 포함한다. 염을 형성할 수 있는 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기는, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 디시클로헥실아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우에, 그의 상응하는 염은 편리하게는 제약상 허용되는 비-독성 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은, 예를 들어 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브로민화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 바람직하다. 화학식 (I)의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 언급된 염 형태에 더하여 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 염은 화학식 (I)의 화합물로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제 중의 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 조합에 의해, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학상 상용성으로 인해 제약에 사용하기에 직접적으로 적합하지 않지만, 예를 들어, 화학 반응을 위한 또는 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 모든 염을 포함한다.
게다가, 본 발명의 화합물은 무정형 형태 및/또는 1종 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있으며, 그 자체로, 실시예를 포함한, 화학식 (I)의 화합물의 이러한 모든 무정형 및 결정질 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물과의 용매화물 (즉, 수화물), 또는 예컨대 에틸 아세테이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 비용매화 형태 및 무수 형태와 함께 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
본 발명의 범주 내의 화합물로 생체내 전환되는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 전구약물 변형은 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들어, 에스테르는 화합물 내의 이용가능한 카르복실산 (-COOH) 기의 에스테르화에 의해 또는 이용가능한 히드록시 기 상의 에스테르의 형성에 의해 임의로 제조될 수 있다. 유사하게, 불안정성 아미드가 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르 또는 아미드는 특히 생체내에서 산 (또는 전환이 일어나는 유체 또는 조직의 pH에 따라 -COO-) 또는 히드록시 형태로 다시 가수분해될 수 있는 전구약물로서 작용하도록 제조될 수 있으며, 그 자체가 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 지속-방출 또는 전구약물 제제로서 사용하기 위해 용해도 또는 가수분해 특성을 변형시키기 위해, 관련 기술분야에 공지된 그러한 에스테르 및 아실 기가 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물에 카르복실산 (-COOH) 또는 알콜 기가 존재하는 경우에, 카르복실산 유도체의 제약상 허용되는 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸, 또는 알콜의 아실 유도체, 예컨대 O-아세틸, O-피발로일, O-벤조일, 및 O-아미노아실이 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 하기에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 그에 의해 본 발명의 화합물이 수득가능하다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 활성화를 통해 cGMP 농도를 증가시키는 효과를 가지며, 이것은 따라서 낮은 또는 감소된 cGMP 수준과 연관되거나 그에 의해 유발되는 장애의 요법 및 예방, 또는 존재하는 cGMP 수준의 증가가 바람직한 장애의 요법 및 예방에 유용한 작용제이다. 화학식 (I)의 화합물에 의한 sGC의 활성화는 예를 들어 하기 생물학적 검정에 기재된 세포-기반 sGC 기능적 검정에서 검사할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 높은 효력으로 sGC에 결합한다. 높은 효력 화합물은 낮은 인간 용량의 투여를 가능하므로 바람직하다. 흡입 전달 응용의 경우, 높은 효력 화합물은 낮은 인간 용량의 사용을 가능하게 할 수 있고, 흡입 전달 장치의 규제 내에서의 제제화를 가능하게 한다.
화학식 (I)의 화합물의 결합 효력은 표지된 sGC 리간드를 사용하는 경쟁적 결합 검정에서 결정될 수 있다. 하기 생물학적 검정 섹션은 정제된 재조합 sGC에 결합하는 방사성리간드를 대체하는 화합물의 능력을 결정하는데 사용된 경쟁적 결합 검정의 예를 기재한다.
화합물의 생체내 활성은 고혈압의 다양한 동물 모델, 예컨대 자발성 고혈압 래트 (SHR)에서 그의 급성 효능을 측정함으로써 평가될 수 있다. 또한, 화합물의 활성은 저산소증-유발 폐고혈압 래트 모델에서 sGC 자극제 화합물의 기관내 투여 후, 폐 및 수축기 혈압을 측정함으로써 평가될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 바람직한 화합물은 저산소증-유발 폐고혈압 래트 모델에서 상응하는 수축기 혈압의 보다 작은 감소에 따라 ≥15 mmHg의 폐동맥압의 최소 감소를 달성한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 바람직한 화합물은 본 검정에서 ≤10 mmHg인 수축기 혈압의 상응하는 감소에 따라, ≥15 mmHg의 폐동맥압의 최소 감소를 달성한다. 하기 생물학적 검정 섹션은 고혈압의 이들 생체내 모델을 기재한다.
용어 "치료상 유효한 (또는 효과적인) 양" 및 유사한 표현, 예컨대 "치료에 효과적인 양"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되는, 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 제약 약물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 바람직한 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 인간 환자에서 적어도 하나의 임상 증상을 완화하는 제약 약물의 양을 의미한다. 용어 "예방상 유효한 (또는 효과적인) 양" 및 유사한 표현, 예컨대 "예방에 효과적인 양"은 조직, 계통, 동물 또는 인간에서 예방되도록 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되는, 생물학적 또는 의학적 이벤트의 발생 위험을 예방 또는 감소시킬 제약 약물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 예로서, 환자가 제공받는 투여량은 혈압에서의 목적한 감소를 달성하도록 선택될 수 있고; 환자가 제공받는 투여량은 또한 표적 혈압에 도달하기 위해 시간이 지남에 따라 적정될 수 있다. 본 발명의 화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여되도록 선택된 화합물의 효능; 투여 경로; 및 환자의 신장 및 간 기능에 따라 선택된다. 상태의 예방, 대응, 또는 진행 정지에 필요한 치료 유효 또는 예방 유효 투여량을 결정하는 목적을 위한 이들 인자의 고려사항은 통상의 숙련된 임상의의 권한 내에 있다. 구체적인 1일 투여량은 동시에, 예를 들어 고혈압의 치료를 위한 치료 유효량 및 예를 들어 심근경색의 예방을 위한 예방 유효량 둘 다일 수 있는 것으로 이해된다.
낮은 cGMP 수준과 연관되거나 또는 cGMP 수준의 증가가 바람직한 장애 및 병리학적 상태, 및 그의 요법 및 예방에서 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 것이 가능한 것인 장애 및 병리학적 상태는 예를 들어 심혈관 질환, 예컨대 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 폐고혈압 (WHO 그룹 1-5)이며, 이는 폐동맥 고혈압 (PAH), 안정형 및 불안정형 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심기능부전, 섬유증 또는 폐 고긴장증 또는, 예를 들어, 발기 기능장애, 천식 (예를 들어, 기관지 천식), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상, 폐 섬유증, 만성 신장 질환, 만성 신장 기능부전, 낭성 섬유증, 간질성 폐 질환, 겸상 적혈구성 빈혈, 경피증, 레이노 증후군 및 당뇨병을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 추가로 간 경변증의 요법에, 및 또한 제한된 기억 수행 또는 학습 능력을 개선하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 심혈관 질환, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 폐고혈압 (WHO 그룹 I, II, III, IV), 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심기능부전, 섬유증, 폐 고긴장증, 발기 기능장애, 천식, 만성 신장 질환, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 간 경변증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 폐 섬유증, 낭성 섬유증 또는 간질성 폐 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 특히 인간에게, 그 자체로의 제약으로서, 서로와의 혼합물로서 또는 제약 조성물 형태로 투여될 수 있다. 용어 "환자"는 의학적 상태의 예방 또는 치료를 위해 본 발명의 활성제를 사용하는 동물, 바람직하게는 포유동물 및 특히 인간을 포함한다. 환자에게의 약물의 투여는 자기-투여 및 또 다른 사람에 의한 환자에 대한 투여 둘 다를 포함한다. 환자는 기존 질환 또는 의학적 상태에 대한 치료를 필요로 하거나 원할 수 있거나, 또는 상기 질환 또는 의학적 상태의 발생 위험을 예방하거나 감소시키기 위한 예방적 치료를 필요로 하거나 원할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 환자가 기존 상태의 치료 또는 예방적 치료를 "필요로 한다"는 것은 의학 전문가에 의한 필요의 결정 뿐만 아니라 이러한 치료에 대한 환자의 요망을 둘 다 포괄한다.
따라서 본 발명의 대상은 또한 제약으로서의 사용하기 위한 화합물 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시키기 위한 그의 용도, 교란된 cGMP 균형 정상화를 위해 및 특히 상기 언급된 증후군에서의 그의 용도 뿐만 아니라 이들 목적을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도이다.
게다가, 본 발명의 대상은 활성 성분으로서 유효 용량의 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 통상의 제약상 허용되는 담체, 즉, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질 및/또는 첨가제를 포함하는 제약 조성물이다.
따라서, 본 발명의 대상은, 예를 들어, 제약으로서 사용하기 위한 상기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 활성 성분으로서 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및 통상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물, 및 상기 언급된 증후군의 요법 또는 예방에서의 상기 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도, 뿐만 아니라 이들 목적을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 경구로, 예를 들어 환제, 정제, 래커링된 정제, 당-코팅된 정제, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액 형태로, 또는 직장으로, 예를 들어 좌제 형태로 투여될 수 있다. 투여는 또한 비경구로, 예를 들어 피하로, 근육내로 또는 정맥내로, 주사 또는 주입용 용액 형태로 수행될 수 있다.
제약 조성물은 또한 흡입 경로에 의해 투여될 수 있다. 흡입 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸 또는 건조 분말로서 편리하게 제제화될 수 있다. 흡입 투여에 적합한 및/또는 적합화된 조성물의 경우, 화학식 (I)의 화합물은 입자-크기-감소된 형태인 것이 바람직하고, 크기-감소된 형태가 마이크로화에 의해 수득되거나 또는 수득가능한 것이 보다 바람직하다.
예를 들어 흡입 투여를 위한 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중의 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함할 수 있다. 에어로졸 제제는 분무 장치 또는 흡입기와 함께 사용하기 위한 카트리지 또는 리필의 형태를 취할 수 있는 밀봉된 용기 내에 멸균 형태로 단일 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다. 대안적으로, 밀봉된 용기는, 일단 용기의 내용물이 소진된 후에 폐기되도록 하는 일체형 분배 장치, 예컨대 계량 밸브 (계량 용량 흡입기)가 장착된 단일 용량 비강 흡입기 또는 에어로졸 분배기일 수 있다.
투여 형태가 에어로졸 분배기를 포함하는 경우에, 이는 바람직하게는 압력, 예컨대 압축 공기, 이산화탄소 하에 적합한 추진제 또는 유기 추진제, 예컨대 히드로플루오로카본 (HFC)을 함유한다. 적합한 HFC 추진제는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함한다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기의 형태를 취할 수 있다. 가압된 에어로졸은 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 이는 현탁액 제제의 분산 특성 및 균질성을 개선시키기 위해 추가의 부형제, 예를 들어 공-용매 및/또는 계면활성제의 혼입이 필요할 수 있다. 용액 제제는 또한 공-용매, 예컨대 에탄올의 첨가가 필요할 수 있다. 예를 들어 제제의 안정성 및/또는 맛 및/또는 미립자 질량 특성 (양 및/또는 프로파일)을 개선시키기 위해 다른 부형제 개질제가 또한 혼입될 수 있다.
흡입 투여에 적합한 제약 조성물은 또한 건조 분말 흡입성 조성물의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 분말 베이스, 예컨대 락토스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분, 화학식 (I)의 화합물 (바람직하게는 입자-크기-감소된 형태로, 예를 들어 미분화된 형태로) 및 임의로 성능 개질제, 예컨대 L-류신 또는 또 다른 아미노산 및/또는 스테아르산의 금속 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 건조 분말 흡입성 조성물은 락토스 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 건조 분말 블렌드를 포함한다.
임의로, 특히 건조 분말 흡입성 조성물의 경우, 흡입 투여를 위한 제약 조성물은 적합한 흡입 장치 내 스트립 또는 리본에 세로로 탑재된 다수의 밀봉된 용량 용기 (예를 들어, 건조 분말 조성물을 함유함)에 혼입될 수 있다. 용기는 필요 시 파열될 수 있거나 벗겨져 개봉될 수 있으며, 예를 들어 건조 분말 조성물의 용량은 디스쿠스(DISKUS)® 장치 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline))와 같은 장치를 통해 흡입에 의해 투여될 수 있다. 다른 건조 분말 흡입기는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 다수의 이러한 장치는 에어로라이저(Aerolizer)® (노파르티스(Novartis)), 에어맥스(Airmax)™ (아이백스(IVAX)), 클릭할러(ClickHaler)® (이노바타 바이오메드(Innovata Biomed)), 디스크할러(Diskhaler)® (글락소스미스클라인), 아큐할러(Accuhaler) (글락소스미스클라인), 이지할러(Easyhaler)® (오리온 파마(Orion Pharma)), 이클립스(Eclipse)TM (아벤티스(Aventis)), 플로우캡스(FlowCaps)® (호비온(Hovione)), 핸디할러(Handihaler)® (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), 풀비날(Pulvinal)® (키에시(Chiesi)), 로타할러(Rotahaler)® (글락소스미스클라인), 스카이할러(SkyeHaler)™ 또는 서티할러(Certihaler)TM (스카이파마(SkyePharma)), 트위스트할러(Twisthaler) (머크 앤 캄파니 인크.(Merck & Co., Inc.)), 터부할러(Turbuhaler)® (아스트라제네카(AstraZeneca)), 울트라할러(Ultrahaler)® (아벤티스) 등을 비롯한 대표적인 장치로 상업적으로 입수가능하다.
다른 적합한 투여 형태는, 예를 들어 연고, 팅크제, 분무제 또는 경피 치료 시스템의 형태로, 또는 예를 들어 마이크로캡슐, 이식 또는 로드 형태로 예를 들어 경피 또는 국소 투여한다. 바람직한 투여 형태는, 예를 들어, 치료할 질환 및 그의 중증도에 따라 달라진다.
제약 조성물 중 화학식 (I)의 활성 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 용량당 통상적으로 0.01 내지 200 mg, 예컨대 0.1 내지 200 mg, 바람직하게는 1 내지 200 mg이지만, 제약 조성물의 유형에 따라 이는 또한 보다 높을 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 중 화학식 (I)의 활성 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 용량당 0.01 내지 10 mg이다. 제약 조성물은 통상적으로 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 0.5 내지 90 중량 퍼센트를 포함한다. 제약 조성물의 제조는 그 자체로 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 상기 목적을 위해, 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 고체 또는 액체 제약 담체 물질 및/또는 첨가제 (또는 보조 물질)와 함께, 또한 원하는 경우에 치료 또는 예방 작용을 갖는 다른 제약 활성 화합물과 조합되어, 적합한 투여 형태 또는 투여량 형태가 되며, 이는 이어서 인간 또는 수의학 의약에서의 제약으로서 사용될 수 있다.
환제, 정제, 당-코팅된 정제 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 예를 들어 락토스, 전분, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 전분 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용하는 것이 가능하다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제를 위한 담체는, 예를 들어 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화 오일 등이다. 용액, 예를 들어 주사용 용액, 또는 에멀젼 또는 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 생리학상 허용되는 염화나트륨 용액, 알콜, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스, 만니톨, 식물성 오일 등이다. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 동결건조시키는 것, 및 생성된 동결건조물을 예를 들어 주사 또는 주입용 제제의 제조를 위해 사용하는 것이 또한 가능하다. 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로드에 적합한 담체는, 예를 들어 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다.
활성 화합물 및 담체 이외에도, 제약 조성물은 또한 통상의 첨가제, 예를 들어 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 보존제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향족화제, 증점제, 희석제, 완충제 물질, 용매, 가용화제, 데포 효과 달성용 작용제, 삼투압 변경용 염, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
투여될 화학식 (I)의 활성 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은 개별 경우에 따라 달라지고, 통상적인 바와 같이 최적 효과를 달성하기 위해 개별 상황에 대해 적합화된다. 따라서, 이는 치료될 장애의 특성 및 중증도, 및 또한 치료될 인간 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별 반응성, 사용되는 화합물의 작용의 효능 및 지속기간, 요법이 급성 또는 만성 또는 예방인지의 여부, 또는 화학식 (I)의 화합물에 더하여 다른 활성 화합물이 투여되는지의 여부에 따라 달라진다. 일반적으로, 대략 0.0001 내지 100 mg/kg, 특히 0.0001 내지 0.30 mg/kg, 또는 0.01 내지 0.03 mg/kg (각 경우에 체중 kg당 mg)의 1일 용량이, 목적하는 결과를 얻기 위해 대략 75 kg 체중의 성인에게 투여하기에 적절하다. 1일 용량은 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 특히 보다 많은 양이 투여되는 경우에 여러 개, 예를 들어 2, 3 또는 4개의 개별 용량으로 분할될 수 있다. 일부 경우에, 개별 반응에 따라서는 지정된 1일 용량으로부터 상향 또는 하향으로 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 단일 1일 용량이 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시킨다. 상기 특성으로 인해, 인간 의약 및 수의학 의약에서 제약 활성 화합물로서 사용되는 것 이외에도, 이는 또한 과학적 도구로서 또는 가용성 구아닐레이트 시클라제에 대한 이러한 효과가 의도되는 생화학적 연구를 위한 보조물로서, 및 또한 진단 목적을 위해, 예를 들어 세포 샘플 또는 조직 샘플의 시험관내 진단에서 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은 또한, 상기에 이미 언급된 바와 같이, 다른 제약 활성 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
하나 이상의 추가의 약리학적 활성제는 화학식 (I)의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 추가의 활성제 (또는 활성제들)는 화학식 (I)의 화합물과 상이한, 투여 후 제약 활성 형태로 전환되는 전구약물을 포함한, 신체에서 활성인 제약 활성제 (또는 활성제들)를 의미하는 것으로 의도되고, 또한 상기 추가의 활성제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일반적으로, 항고혈압제, 항아테롬성동맥경화제 예컨대 지질 변형 화합물, 항당뇨병제 및/또는 항비만제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 적합한 추가의 활성제 또는 활성제들은 단일 투여 제제 (고정 용량 약물 조합물)에서 화학식 (I)의 화합물과 임의로 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 활성제의 동시 또는 순차적 투여 (개별 활성제의 공-투여)를 가능하게 하는 1종 이상의 개별 투여 제제로 환자에게 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 추가의 활성제의 예는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 또는 트란돌라프릴), 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 즉 코자르(COZZAR®), 발사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 텔메사르탄, 및 히드로클로로티아지드와 조합되어 사용되는 임의의 이들 약물, 예컨대 하이자르(HYZAAR®)); 중성 엔도펩티다제 억제제 (예를 들어, 티오르판 및 포스포르아미돈), 알도스테론 길항제, 알도스테론 신타제 억제제, 레닌 억제제 (예를 들어, 디- 및 트리-펩티드의 우레아 유도체 (미국 특허 번호 5,116,835 참조), 아미노산 및 유도체 (미국 특허 5,095,119 및 5,104,869), 비-펩티드성 결합에 의해 연결된 아미노산 쇄 (미국 특허 5,114,937), 디- 및 트리-펩티드 유도체 (미국 특허 5,106,835), 펩티딜 아미노 디올 (미국 특허 5,063,208 및 4,845,079) 및 펩티딜 베타-아미노아실 아미노디올 카르바메이트 (미국 특허 5,089,471); 또한, 하기 미국 특허 5,071,837; 5,064,965; 5,063,207; 5,036,054; 5,036,053; 5,034,512 및 4,894,437에 개시된 바와 같은 다양한 다른 펩티드 유사체), 및 소분자 레닌 억제제 (디올 술폰아미드 및 술피닐 (미국 특허 5,098,924), N-모르폴리노 유도체 (미국 특허 5,055,466), N-헤테로시클릭 알콜 (미국 특허 4,885,292) 및 피롤이미다졸론 (미국 특허 5,075,451); 또한, 펩스타틴 유도체 (미국 특허 4,980,283) 및 스타톤-함유 펩티드의 플루오로- 및 클로로-유도체 (미국 특허 5,066,643), 에날크레인, RO 42-5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, 알리스키렌 (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄아미드 헤미푸마레이트) SPP600, SPP630 및 SPP635 포함), 엔도텔린 수용체 길항제, 포스포디에스테라제-5 억제제 (예를 들어, 실데나필, 타달라필 및 바르데나필), 혈관확장제, 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀, 니페디핀, 베라파르밀, 딜티아젬, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀, 니카르디핀), 칼륨 채널 활성화제 (예를 들어, 니코란딜, 피나시딜, 크로마칼림, 미녹시딜, 아프릴칼림, 로프라졸람), 이뇨제 (예를 들어, 히드로클로로티아지드), 교감신경차단제, 베타-아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤 또는 메토프롤롤 타르테이트), 알파 아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 독사조신, 프라조신 또는 알파 메틸도파), 중추성 알파 아드레날린성 효능제, 말초 혈관확장제 (예를 들어, 히드랄라진); 지질 저하제, 예를 들어 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 심바스타틴 및 로바스타틴 (이들은 락톤 전구-약물 형태로 조코르(ZOCOR®) 및 메바코르(MEVACOR®)로서 시판되고, 투여 후에 억제제로서 기능함), 및 디히드록시 개방형 고리 산 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 제약상 허용되는 염, 예컨대 아토르바스타틴 (특히 리피토르(LIPITOR®)로 판매되는 칼슘 염), 로수바스타틴 (특히 크레스토르(CRESTOR®)로 판매되는 칼슘 염), 프라바스타틴 (특히 프라바콜(PRAVACHOL®)로 판매되는 나트륨 염) 및 플루바스타틴 (특히 레스콜(LESCOL®)로 판매되는 나트륨 염); 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브 (제티아(ZETIA®)), 및 임의의 다른 지질 저하제, 예컨대 상기 나타낸 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 특히 심바스타틴 (비토린(VYTORIN®)) 또는 아토르바스타틴 칼슘과 조합된 에제티미브; 즉시-방출 또는 제어 방출 형태의 니아신 (및/또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 함유); 니아신 수용체 효능제, 예컨대 아시피목스 및 아시프란, 뿐만 아니라 니아신 수용체 부분 효능제; 인슐린 및 인슐린 모방체 (예를 들어, 인슐린 데글루덱, 인슐린 글라진, 인슐린 리스프로), 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 알로글립틴, 오마리글립틴, 리나글립틴, 빌다글립틴)를 포함한 대사 변경제; (i) PPARγ 효능제, 예컨대 글리타존 (예를 들어 피오글리타존, AMG 131, MBX2044, 미토글리타존, 로베글리타존, IDR-105, 로시글리타존, 및 발라글리타존), 및 (1) PPARα/γ 이중 효능제 (예를 들어, ZYH2, ZYH1, GFT505, 치글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 소델글리타자르, 및 나베글리타자르); (2) PPARα 효능제 예컨대 페노피브르산 유도체 (예를 들어, 겜피브로질, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트), (3) 선택적 PPARγ 조정제 (SPPARγM), (예를 들어, 예컨대 WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408 및 WO 2004/066963에 개시된 것들); 및 (4) PPARγ 부분 효능제를 포함한 다른 PPAR 리간드; (ii) 비구아니드, 예컨대 메트포르민 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히, 메트포르민 히드로클로라이드 및 그의 확장-방출 제제, 예컨대 글루메트자(Glumetza™), 포르타메트(Fortamet™) 및 글루코파지엑스알(GlucophageXR™); 및 (iii) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, ISIS-113715 및 TTP814)를 포함한 인슐린 감작제; 인슐린 또는 인슐린 유사체 (예를 들어, 인슐린 데테미르, 인슐린 글루리신, 인슐린 데글루덱, 인슐린 글라진, 인슐린 리스프로 및 각각의 흡입가능한 제제); 렙틴 및 렙틴 유도체 및 효능제; 아밀린 및 아밀린 유사체 (예를 들어, 프람린티드); 술포닐우레아 및 비-술포닐우레아 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 톨부타미드, 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드, 미티글리니드, 메글리티니드, 나테글리니드 및 레파글리니드); α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨); 글루카곤 수용체 길항제 (예를 들어, MK-3577, MK-0893, LY-2409021 및 KT6-971); 인크레틴 모방체, 예컨대 GLP-1, GLP-1 유사체, 유도체 및 모방체; 및 GLP-1 수용체 효능제 (예를 들어, 둘라글루티드, 세마글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드, CJC-1131, 및 BIM-51077, 및 그의 비강내, 경피, 및 1주-1회 제제 포함); LDL 콜레스테롤 강하제 예컨대 (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 및 로수바스타틴), (ii) 담즙산 봉쇄제 (예를 들어, 콜레스틸란, 콜레스티미드, 콜레세발람 히드로클로라이드, 콜레스티폴, 콜레스티라민, 및 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 콜레스테롤 흡수 억제제, (예를 들어, 에제티미브), 및 (iv) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, (예를 들어, 아바시미브); HDL-상승 약물, (예를 들어, 니아신 및 니코틴산 수용체 효능제, 및 그의 확장-방출 버전); 항비만 화합물; 염증성 상태에 사용하기 위해 의도되는 작용제, 예컨대 아스피린, 비-스테로이드성 함염증 약물 또는 NSAID, 글루코코르티코이드 및 선택적 시클로옥시게나제-2 또는 COX-2 억제제; 글루코키나제 활성화제 (GKA) (예를 들어, AZD6370); 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 유형 1의 억제제, (예를 들어, 예컨대 미국 특허 번호 6,730,690 및 LY-2523199에 개시된 것들); CETP 억제제 (예를 들어, 아나세트라피브, 에바세트라피브, 및 토르세트라피브); 프룩토스 1,6-비스포스파타제의 억제제, (예를 들어, 예컨대 미국 특허 번호 6,054,587; 6,110,903; 6,284,748; 6,399,782 및 6,489,476에 개시된 것들); 아세틸 CoA 카르복실라제-1 또는 2의 억제제 (ACC1 또는 ACC2); AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제; G-단백질-커플링된 수용체의 다른 효능제: (i) GPR-109, (ii) GPR-119 (예를 들어, MBX2982 및 PSN821), 및 (iii) GPR-40; SSTR3 길항제 (예를 들어, 예컨대 WO 2009/001836에 개시된 것들); 뉴로메딘 U 수용체 효능제 (예를 들어, 예컨대 뉴로메딘 S (NMS)를 포함하나 이에 제한되지는 않는, WO 2009/042053에 개시된 것들); SCD 조정제; GPR-105 길항제 (예를 들어, 예컨대 WO 2009/000087에 개시된 것들); SGLT 억제제 (예를 들어, ASP1941, SGLT-3, 엠파글리플로진, 다파글리플로진, 에르투글리플로진, 카나글리플로진, BI-10773, PF-04971729, 레모글로플로진, TS-071, 토포글리플로진, 이프라글리플로진 및 LX-4211); 아실 조효소 A의 억제제:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (DGAT-1 및 DGAT-2); 지방산 신타제의 억제제; 아실 조효소 A의 억제제:모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (MGAT-1 및 MGAT-2); TGR5 수용체의 효능제 (GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131 및 M-BAR로도 공지됨); 회장 담즙산 수송체 억제제; PACAP, PACAP 모방체, 및 PACAP 수용체 3 효능제; PPAR 효능제; 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제; IL-1b 항체, (예를 들어, XOMA052 및 카나키누맙); 및 브로모크립틴 메실레이트 및 그의 신속-방출형 제제; 또는 니트로프루시드 및 디아족시드를 포함한 상기 언급된 질환의 예방 또는 치료에 유익한 다른 약물, 화학적으로 가능한 경우에는 상기 활성제의 유리-산, 유리-염기, 및 제약상 허용되는 염 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
하기 실시예는 본 발명을 더 완전히 이해할 수 있도록 제공된다. 달리 나타내지 않는 한, 출발 물질은 상업적으로 입수가능하다. 이들 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법은 하기 반응식 및 실시예에 기재된다. 출발 물질 및 중간체는 구입되거나, 공지된 절차로부터 제조되거나, 또는 달리 예시된다. 화학식 (I)의 화합물에 대해 일부 빈번하게 적용되는 경로가 또한 하기 반응식에 의해 기재된다. 일부 경우에 반응식의 단계를 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치 않는 반응 생성물을 회피하기 위해 달라질 수 있다. 반응식에서의 "R" 및 "X" 기는 구조 상의 동일한 위치에서의 화학식 (I)에서 정의된 가변기에 상응한다.
반응식 1은 유형 S-1d의 화합물을 제조하기 위한 일반적 접근법을 약술한다. 아미딘 S-1a에서 출발하여 무기 염기 (예를 들어, KHCO3) 또는 아민 염기 (예를 들어, NEt3)의 존재 하에, 각각 말로노니트릴 S-1b 또는 락탐 S-1c와 커플링하여 피리미딘 함유 기질 S-1d를 수득한다.
반응식 1
Figure pct00023
여기서 R3 = CO2R10 또는
Figure pct00024
Z'는 Z (예를 들어, CO2H) 또는 Z(CO2H)의 전구체
말로노니트릴 유형 커플링 파트너는 반응식 2, 라인 A 및 B에 약술된 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 S-2a는 구입되거나 (R4 = Me), 그리냐르 시약 또는 다른 유기금속 시약으로의 처리를 통해 디에틸 옥살레이트로부터 1-단계로 생성될 수 있다. 문헌 조건 [Hagiwara et al. Synthesis 1974, 9, 669]과 유사하게, 말로노니트릴과 중간체 S-2a의 축합은 중간체 S-2b를 제공한다. 실온으로부터 -78℃에서 용매 예컨대 THF 중에서 그리냐르 시약 또는 리튬화물을 사용한 후속적 1,4-첨가는 관능화 말로노니트릴 S-1b를 제공한다. 이후에 R4 기가 도입된, 유도체화 말로노니트릴에 대한 대안적 접근법은 라인 B에 약술된다. 디-알킬 옥살레이트에서 출발하여, 문헌 [Sentman et al. J. Org. Chem. 1982, 47, 4577]에 기재된 조건 유사하게, 말로노니트릴과의 축합은 중간체 S-2d를 제공한다. 그리냐르 시약으로의 후속적 처리는 중간체 S-2e를 제공하고, 이는 R3= CO2R10인 경우에 중간체 S-1b와 유사하다.
반응식 2
Figure pct00025
말로노니트릴 유형 시약을 제조하기 위한 대안적 방법은 하기 반응식 3에 약술된다. 관능화 에스테르 S-3a는 구입되거나 또는 반응식 3의 라인 B에 약술된 바와 같이 구리 촉매화된 교차-커플링 반응에 이은 탈카르복실화를 통해 제조될 수 있다. S-3a는 또한 트리메틸실릴 디아조메탄 또는 촉매 황산을 포함한 메탄올로의 처리에 의해 상응하는 카르복실산으로부터 제조될 수 있다. S-3a는 문헌 [Buchwald, S. L. et al. Organic Letters 2009, 11(8), 1773; 또는 Shen, H. C. et al. Organic Letters 2006, 8(7), 1447]에 기재된 바와 같이 에스테르의 알파 아릴화/헤테로아릴화에 의해 제조될 수 있다. 용매 예컨대 THF 또는 DMF 중 염기 예컨대 LiHMDS, NaHMDS, NaH 또는 LDA의 존재 하에 알킬화를 통한 S-3a의 추가의 관능화는 중간체 S-3b를 제공한다. 화합물 S-3c는, 환류 온도에서 용매 예컨대 사염화탄소 중 브로민화 시약 예컨대 NBS 및 AIBN으로 화합물 S-3b을 처리함으로써 제조된다. 대안적으로, 화합물 S-3c는 문헌 [Yang, D. et al. Journal of Organic Chemistry 2002, 67(21), 7429]에 기재된 바와 같이 실온에서 아세토니트릴 용매 중 NBS와 마그네슘 퍼클로레이트의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화합물 S-3c는 또한 염기 예컨대 수소화나트륨으로 화합물 S-3b를 처리한 후 NBS로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화합물 S-1b는 주위 온도로부터 승온에서 용매 예컨대 THF 또는 DMF 중 말로노니트릴과 염기 예컨대 수소화나트륨, t-BuOK, K2CO3 또는 DBU의 반응에 의해 S-3c로부터 수득된다.
반응식 3
Figure pct00026
유형 S-1b의 말로노니트릴은 반응식 4에 나타난 바와 같이 알콕시드 유형 염기 예컨대 메탄올 중 소듐 메톡시드 또는 에탄올 중 소듐 에톡시드의 존재 하에 고리화되어 락탐 S-1c를 형성한다. 추가적으로, 말로노니트릴 S-4a를 함유하는 관능화 알킨은 구리 시약의 존재 하에 관능화 탄소-연결된 아지드와 함께 1,3-양극성 고리화첨가에 적용되어 1,2,3-트리아졸 S-4b를 제공할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00027
유형 S-5e 및 S-5h의 헤테로사이클은 반응식 5, 라인 A 및 B에 약술된 바와 같이 생성될 수 있다. S-5e는 라인 A에 약술된 바와 같이 상업적으로 입수가능한 에틸 2-시아노프로파노에이트 S-5a에서 출발하여 물 중 클로로트리메틸 실란으로 처리하여 아미드 S-5b를 제공한다. 은 트리플레이트의 존재 하에 관능화 α-브로모케톤 시약 예컨대 S-5c와의 후속적 고리화는 S-5d를 유발한다. 여기서부터, NBS 및 LiHMDS로의 브로민화에 이은 말로노니트릴로의 처리는 표적 기재 예컨대 S-5e를 제공한다. S-5h는 상업적으로 입수가능한 티오아미드 S-5f에서 출발하여 라인 B에 약술된 바와 같이 접근될 수 있다. α-브로모케톤 예컨대 S-5c로의 처리에 이은 KBr 및 과산화수소로의 브로민화 후, 마지막으로 말로노니트릴로의 처리는 유형 S-5h의 기재를 제공한다.
반응식 5
Figure pct00028
아미딘 S-1a로의 일반적 접근법은 하기 반응식 6에 약술된다. 일반적 유형 2-플루오로벤즈알데히드 S-6a에서 출발하여, 용매 예컨대 DMA 중에서 가열하면서 히드라진과 축합하여 인다졸 S-6b를 수득한다. 용매 예컨대 DCM 또는 DMA 중 아이오딘화 시약 예컨대 NIS와의 후속적 아이오딘화에 이은, 용매 예컨대 DMA 중 촉매 예컨대 Pd2(dba)3 및 DPPF를 사용한 시안화아연과의 팔라듐 촉매된 교차 커플링은 니트릴 중간체 S-6d를 제공한다. 주위 온도로부터 100℃에서 용매 예컨대 DMF, DMA 또는 아세토니트릴 중 염기 예컨대 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 K2CO3을 사용한 브로모 또는 아이오도 할라이드와의 인다졸의 알킬화는 S-6e를 제공한다. 니트릴의 유형 S-1a의 아미딘으로의 전환은 문헌 [Garigipati, R. S. et al. Tetrahedron Letters 1990, 31(14), 1969]에 기재된 바와 같이, 가열하면서 비-극성 용매 예컨대 톨루엔 중 시약 예컨대 트리메틸알루미늄 및 염화암모늄으로부터 제조된 아미노(클로로)메틸알루미늄으로 달성될 수 있다. 대안적 조건은 아세트산의 존재 하에 소듐 메톡시드에 이은 염화암모늄으로의 처리를 이용한다.
반응식 6
Figure pct00029
반응식 7에 기재된 바와 같이, 아자-인다졸 기재 S-7a는 아세트산 용매 중 mCPBA를 사용한 피리딘의 산화에 의해 추가로 관능화되어 N-옥시드를 수득한 후, POCl3으로의 처리로 알파-클로로 치환된 중간체 S-7c를 수득할 수 있으며, 이는 후속적으로 아미딘 S-7d로 전환될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00030
최종 화합물 합성을 위한 일부 통상적인 경로는 하기 반응식 8, 9 및 10에 약술된다. 일반적으로 반응식 8에 약술된 바와 같은 하나의 접근법은, 관능화 말로노니트릴 S-8c 또는 락탐 S-8b와 아미딘과의 커플링으로 에스테르를 보유하는 유형 S-8d의 중간체를 수득하는 것이다. 유형 S-8c의 말로노니트릴 시약과의 아미딘 커플링은, 전형적으로 실온으로부터 80℃에서 알콜 용매 예컨대 tBuOH 중에서 수행되고 염기 예컨대 KHCO3을 이용하나, 반응은 또한 염기의 부재 하에 실행될 수 있다. 활성화 락탐 구조 예컨대 S-8b와의 아미딘 커플링은 전형적으로 용매 예컨대 THF 중에서 실온으로부터 80℃에서 알킬 아민 염기 예컨대 Et3N와 실행되었다. 극성 유기 용매 예컨대 물과 조합한 디옥산 또는 아세토니트릴을 함유하는 용매 혼합물 중 염기 예컨대 수산화리튬을 사용한 후속적 가수분해는 최종 생성물 S-8e를 제공한다. 거울상이성질체의 키랄 분해는 상기 단계 중 임의의 단계에서 발생할 수 있으며, S-8e의 가수분해 후 형성을 포함한다. 이 분해는 관능화 말로니트릴 S-8c 또는 락탐 S-8b의 키랄 분해 또는 에스테르 중간체 S-8d에서의 아미딘과의 축합 후 또는 산 S-8e의 가수분해 후 분해를 포함한다.
반응식 8
Figure pct00031
티아졸에 연결된 관능화 산의 합성을 위한 또 다른 방법은 반응식 9에 약술된다. 키랄 또는 라세미 S-9a (일반적으로 반응식 1에 약술된 바와 같이 제조됨)에서 출발하여, 승온에서 메탄올 중 암모니아를 사용한 아미드로의 전환에 이은 톨루엔 중 라웨슨 시약으로의 처리는 티오아미드 중간체 S-9b를 제공한다. 승온에서 알콜 예컨대 에탄올 중 브로모-관능화 β-케토 에스테르와의 커플링에 이은 가수분해는 산 S-9c를 제공한다. 유형 S-1c의 키랄 시약의 사용 또는 에스테르 S-9a의 분해를 통해 키랄 S-9a를 생성할 뿐만 아니라, 키랄 분해는 티오아미드 S-9b 또는 후속적 에스테르 또는 산 S-9c에서 발생할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00032
추가적으로, 유형 S-10b의 화합물은 통상의 커플링 시약 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 유형 S-8e (반응식 8에 약술된 일반적 합성)의 보다 활성인 단일 거울상이성질체로부터 형성되어 아미노-에스테르와 커플링된다. 이어서, 에스테르 중간체 S-10a는 가수분해되어 S-10b를 제공할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00033
유형 S-11b의 화합물은 유형 S-8e (반응식 8에 약술된 일반적 합성)로부터 형성될 수 있다. 니트릴 화합물 유형 S-11a는 시약 예컨대 Boc 무수물 및 TFA를 사용하여 카르복실산의 상응하는 아미드로의 전환으로 형성된 후, 시약 예컨대 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 아미드의 탈수로 니트릴을 형성할 수 있다. 아지드화나트륨 또는 TMS-아지드로의 유형 S-11a의 화합물의 처리는 테트라졸 화합물 유형 S-11b를 제공한다.
반응식 11
Figure pct00034
본 발명의 화합물은 R 또는 S 배위일 수 있는 R3 및 R4 치환기를 보유하는 탄소에 비대칭 중심을 보유한다. 이들 거울상이성질체 혼합물은 키랄 SFC 크로마토그래피를 사용하여 단일 거울상이성질체로 분리되거나 분해될 수 있다. 라세미 물질은 반응식 8, 9 및 10에 약술된 바와 같이 최종 단계 또는 경로의 보다 이전 단계 중 하나에서 거울상이성질체적으로 순수한 화합물로 분해될 수 있다. 예를 들어, 중간체 S-1b 및 S-1c는 키랄 분해에 적용되어 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 수득할 수 있으며, 이는 아미딘의 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체로의 커플링에 사용될 수 있다. 대안적으로, 거울상이성질체 분해는 일반적 중간체 S-1d의 형성 후 실행될 수 있다. 예를 들어, 유형 S-8d, S-9b 또는 S-10a의 중간체의 단일 거울상이성질체로의 키랄 분해는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물로 추가로 정교화될 수 있거나, 또는 유형 S-8e, S-9c, S-10b의 최종 화합물로 분해될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 실시예는 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체 (R 또는 S)이다. 생화학적 검정 데이터는 거울상이성질체 중 단지 하나가 활성인 경우에 보다 활성인 거울상이성질체에 대해 열거하였다.
부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 독립적 합성 또는 그의 크로마토그래피성 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 절대 입체화학의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여, 또는 진동 원편광 이색성 (VCD) 분광분석법에 의해 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다.
합성 반응식 및 실시예 전반에 걸쳐, 약어 및 두문자어는 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미로 사용된다:
AIBN = 2,2'-아조비스이소부티로니트릴; Anhydr. = 무수; Aq. = 수성; atm = 분위기; bp, b.p. = 비점; br s = 넓은 단일선; Bu = 부틸; t-Bu = tert-부틸; BuLi = 부틸리튬; t-BuOH, tert-BuOH = tert-부탄올; tBuOK = 칼륨 tert-부톡시드; CDCl3 = 중수소화 클로로포름; CD3OD = 테트라듀테로메탄올; 셀라이트 = 규조토; CF3 = 트리플루오로메틸; cGMP = 시클릭 구아노신 모노포스페이트; conc, conc. = 진한, 농축, 농축물; DBU = 1,8-디아자비시클로[4.3.0]운데스-7-엔; DCM = 디클로로메탄; 1,2- DCE, DCE = 1,2-디클로로에탄; DETA-NO = 디에틸렌트리아민/산화질소 부가물; DMA, DMAC = N,N-디메틸아세트아미드; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸술폭시드; dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; DTT = 디티오트레이톨; EAB = 난 알부민; EBSS = 얼(Earle's) 평형 염 용액; equiv, eq. = 당량; Et = 에틸; Et3N = 트리에틸아민; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; GTP = 구아노신 트리포스페이트; h, hr = 시간; HPLC = 고압 액체 크로마토그래피; Int. = 중간체; iPr = 이소프로필; IPA, IP = 변곡점; i-PrOH = 이소프로판올; IT = 기관내; LCMS, LC/MS = 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법; LDA = 리튬 디이소프로필아미드; LiHMDS, LHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; min, min. = 분; M = 몰; Me = 메틸; MeCN, ACN = 아세토니트릴; MeI = 메틸 아이오다이드; MeOH = 메탄올; mp, m.p. = 융점; mpk = 킬로그램 당 밀리그램; N = 노르말; N2 = 질소; NaOMe = 소듐 메톡시드; NCS = N-클로로 숙신이미드; NBS = N-브로모 숙신이미드; NaHMDS = 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드; NMR = 핵 자기 공명; N.D. = 결정되지 않음; NIS = N-아이오도 숙신이미드; PDA = 포토다이오드 어레이; Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0); Ph = 페닐; Pr = 프로필; psig = 제곱 인치당 파운드 게이지; PTLC, 정제용 TLC = 정제용 박층 크로마토그래피; rac = 라세미; rt = 체류 시간; RP-HPLC = 역상 HPLC; RT = 실온; sat., sat'd = 포화; SFC = 초임계 유체 크로마토그래피; sGC = 가용성 구아닐레이트 시클라제; TFA = 트리플루오로아세트산; TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물; TLC = 박층 크로마토그래피; THF = 테트라히드로푸란; TMS = 트리메틸실릴; VCD = 진동 원편광 이색성; v, v/v = 부피, 부피 대 부피; w, w/w = 중량, 중량 대 중량.
입체이성질체의 키랄 분해에 사용된 칼럼은 하기와 같이 하기 실시예에 기재된다: AD = 키랄팩(CHIRALPAK)® AD; AD-H = 키랄팩® AD-H; AS = 키랄팩® AS; AS-H = 키랄팩® AS-H; IA =키랄팩® IA; IC = 키랄팩® IC; OD-H = 키랄셀(CHIRALCEL)® OD-H; 및 OJ-H = 키랄셀® OJ-H.
하기 실시예는 본 발명을 보다 완전히 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되지 않을 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 하기 조건이 이용되었다. 모든 작업은 실온 또는 주위 온도 (RT)에서, 즉, 18-25℃ 범위의 온도에서 수행하였다. 반응은 일반적으로 불활성 분위기인 질소 또는 아르곤 하에 상업적으로 입수가능한 무수 용매를 사용하여 수행하였다. 마이크로웨이브 반응은 바이오타지 이니시에이터(BIOTAGE Initiator)™ 또는 CEM 익스플로러(EXPLORER)® 시스템을 사용하여 행하였다. 용매의 증발은 감압 (4.5-30 mmHg) 하에 최대 50℃의 조 온도로 회전 증발기를 사용하여 수행하였다. 반응 과정에 이어서 박층 크로마토그래피 (TLC) 및/또는 탠덤 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 이어서 전자 분무 질량 분광분석법 (MS) (본원에서 LCMS로 칭함)을 수행하였고, 임의의 반응 시간은 단지 예시를 위해 제공하였다. 모든 최종 화합물의 구조는 MS 또는 양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 분광측정법 중 적어도 하나의 기술에 의해 확인하였고, 순도는 TLC 또는 HPLC 중 적어도 하나의 기술에 의해 확인하였다. 1H NMR 스펙트럼은 배리안 유니티(Varian Unity) 또는 배리안 이노바(Inova) 기기 상에서 300, 400, 500 또는 600 MHz에서 지정된 용매를 사용하여 기록하였다. 열거된 경우에, NMR 데이터는 잔류 용매 피크에 관하여 백만분율 (ppm)로 주어지는 주된 진단 양성자에 대한 델타 값 (다중도 및 수소의 개수)의 형태이다. 신호 형상에 대해 사용되는 통상의 약어는 하기이다: s. 단일선; d. 이중선 (명백함); t. 삼중선 (명백함); m. 다중선; br. 넓음; 등. MS 데이터는 휴렛-팩커드(Hewlett-Packard) (애질런트(AGILENT) 1100) HPLC 기기로 접속된, 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) 또는 워터스ZQ 유닛 상에 기록되었고, 매스링스/오픈링스(MASSLYNX/OpenLynx) 소프트웨어에서 작동하였다. 전기분무 이온화는 양이온 (ES+) 또는 음이온 (ES-) 검출; 및 다이오드 어레이 검출과 함께 사용되었다. 정제용 역상 HPLC에 의한 화합물의 정제는 YMC-팩 프로 C18 칼럼 (150 x 20mm, i.d.)을 사용하는 길슨(GILSON) 시스템 상에서 20mL/분에서 물/아세토니트릴 (0.1% TFA) 구배 (전형적으로 5% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴)로 용리하여 수행하거나, 또는 선파이어(SUNFIRE) 정제용 C18 OBD 5μM 칼럼 (100 x 30mm, i.d.)을 사용하여 50mL/분에서 물/아세토니트릴 (0.1% TFA) 구배로 용리하여 길슨 시스템 상에서 수행하였다. 정제용 질량 유발 역상 HPLC에 의한 화합물의 정제는 워터스 MS 지정 정제용 규모 HPLC 상에서 수행하였다. 정제용 박층 크로마토그래피 (PTLC)에 의한 화합물의 정제는 아날테크(Analtech) 또는 이. 머크(E. Merck)로부터 상업적으로 입수가능한, 실리카 겔로 코팅된 20 x 20 cm 유리 플레이트 상에서 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 키젤겔(Kieselgel) 60, 0.063-0.200mm (SiO2)를 사용하는 유리 실리카 겔 칼럼 상에서, 또는 바이오타지 호리즌(BIOTAGE Horizon) 및 바이오타지 SP-1 시스템을 사용하는 바이오타지 SiO2 카트리지 시스템 상에서; 또는 콤비플래쉬(COMBIFLASH) Rf 시스템을 사용하는 텔레다인 이스코(Teledyne Isco) SiO2 카트리지 상에서 수행하였다. 화학적 기호는 그의 일반적인 의미를 가지고 있고, 하기 약어가 또한 사용된 바 있다: h 또는 hr (시간), min (분), v (부피), w (중량), b.p. (비점), m.p. (융점), L (리터), mL (밀리리터), g (그램), mg (밀리그램), mol (몰), mmol (밀리몰), eq 또는 equiv (당량), μM (마이크로몰), nM (나노몰), ca (대략/약).
하기는 하기 실시예에 기재된 최종 생성물을 제조하는데 사용되는 중간체의 제조를 위한 대표적인 절차이다. 이들 실시예는 오직 추가 예시의 목적으로 제공되며 개시된 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
화합물에서의 키랄 중심은 "S" 또는 "R" 입체배위로, 또는 둘 다의 혼합물로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 중간체 화합물 및 최종 화합물에 대한 실시예 중 일부에서, 라세미 키랄 중심을 갖는 이러한 화합물은, 예를 들어, 이성질체 A (또는 거울상이성질체 A 등) (이는 관찰된 보다 빨리 용리된 이성질체를 지칭함) 및 이성질체 B (또는 거울상이성질체 B 등) (이는 관찰된 보다 느리게 용리된 이성질체를 지칭함)로서 지칭되는 개별 입체이성질체로 분리되고, 각각의 이러한 이성질체는 빠른 또는 느린 용리 이성질체로서 실시예에 나타내어질 수 있다. 단일 "A" 또는 "B" 이성질체 중간체가 하류 화합물을 제조하는데 사용되는 경우에, 하류 화합물은 이전에 사용된 중간체에 상응하는 "A" 또는 "B" 명칭을 취할 수 있다.
하기 기재된 임의의 중간체는 본원에서 "I-"가 앞에 놓인 그의 숫자에 의해 지칭될 수 있다. 예시를 위해, 라세미 모 표제 화합물은 중간체 37 (I-37 또는 rac I-37)로서 지칭될 것이고, 분리된 입체이성질체는 중간체 37A 및 37B (또는 I-37A 및 I-37B)로 언급된다. 일부 실시예에서, 키랄 중심을 갖는 화합물은 단일 이성질체 중간체로부터 합성적으로 유래되고; 예를 들어, 실시예 13B-는 입체이성질체 I-11B를 사용하여 제조되었다. 일부 경우에 중간체 또는 실시예는 1개 초과의 키랄 중심을 함유한다. 이러한 경우에, 이성질체의 분리는 1회 초과의 키랄 분리를 요구할 수 있다. 이러한 경우에, 중간체 또는 실시예 번호 뒤에 2개의 부호 (예를 들어 I-38AB 또는 Ex-5BA)가 이어질 수 있다. 이들 중간체 및 실시예에 대해, 제1 부호는 제1 분리로부터의 A 또는 B 이성질체를 나타내고, 제2 부호는 제2 분리로부터의 A 또는 B 이성질체를 나타낸다. 실시예 또는 중간체 합성에서 달리 언급되지 않는 한, 실시예 및 중간체에서의 개별 입체이성질체의 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 별표 (*)는 키랄 중심의 위치를 나타내도록 화학 구조 도면에 사용될 수 있다.
중간체 1
메틸 3-(4-아이오도페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00035
질소의 불활성 분위기 하에 27 mL THF 중 메틸 3-(4-아이오도페닐)프로파노에이트 (2 g, 6.89 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 -78℃에서 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (THF 중 1 M, 8.3 mL, 8.3 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후 메틸 아이오다이드 (0.560 mL, 8.96 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 염산의 1 M 수성 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 구배를 사용하여 정제하여 라세미 표제 생성물 I-1을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.60 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 13.5, 7.1 Hz, 1H), 2.73 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H); m/z = 305 (M+1).
중간체 2
메틸 3-(4-아이오도페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00036
질소의 불활성 분위기 하에 THF (34 mL) 중 메틸 이소부티레이트 (1.16 mL, 10.1 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드의 용액 (THF 중 1 M, 11.1 mL, 11.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 4-아이오도벤질 브로마이드 (3 g, 10.10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 구배를 사용하여 정제하여 라세미 표제 생성물 I-2를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.54 (m, 2H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 1.20 (s, 6H); m/z = 319 (M+1).
중간체 3
에틸 3-(3-아이오도페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00037
표제 화합물 I-3을, 출발 물질로서 3-아이오도벤질 브로마이드 및 에틸 이소부티레이트를 사용하여 중간체 2에 대해 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. m/z = 333 (M+1)
중간체 4
tert-부틸 3-(6-브로모피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00038
표제 화합물 I-4를, 출발 물질로서 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘 및 t-부틸 이소부티레이트를 사용하여 중간체 2에 대해 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. m/z = 316 (M+1)
중간체 5
메틸 3-(2-브로모-4-아이오도페닐)프로파노에이트
Figure pct00039
단계 A- 3-(2-브로모-4-니트로페닐)프로판산. 0℃에서 물 (40 mL) 및 진한 황산 (40 mL) 중 3-(4-니트로페닐)프로판산 (8 g, 41.0 mmol)을 함유하는 플라스크에 N-브로모숙신이미드 (9.48 g, 53.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 암실에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- 메틸 3-(2-브로모-4-니트로페닐)프로파노에이트. 플라스크에 3-(2-브로모-4-니트로페닐)프로판산 (16 g, 40.9 mmol), 진한 황산 (20 mL) 및 MeOH (40 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반한 다음 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:석유 에테르 (0-30%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C- 메틸 3-(4-아미노-2-브로모페닐)프로파노에이트. 플라스크에 에탄올 (80 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물 중 메틸 3-(2-브로모-4-니트로페닐)프로파노에이트 (10.0 g, 24.3 mmol), 철 (5.4 g, 97 mmol) 및 염화암모늄 (3.9 g, 72.9 mmol)을 넣었다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 염산 (1 N)을 사용하여 용액의 pH를 pH 1로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (2 X)로 추출하였다. 수산화나트륨 (1 N)을 사용하여 pH를 10으로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3 X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D- 메틸 3-(2-브로모-4-아이오도페닐)프로파노에이트. 0℃에서 메틸 3-(4-아미노-2-브로모페닐)프로파노에이트 (5.0 g, 19.4 mmol), 진한 염산 (15 mL) 및 물 (13 mL)을 함유하는 플라스크에 물 (2 mL) 중 아질산나트륨 (1.47 g, 21.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 아이오딘화칼륨 (6.43 g, 38.7 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 추가로 5분 후, 혼합물을 Et2O로 희석하고, 수성 포화 NaHSO4로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:석유 에테르 (0-30%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 I-5를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
중간체 6
메틸 3-(4-아이오도-2-메톡시페닐)프로파노에이트
Figure pct00040
단계 A- 7-아이오도크로만-2-온. 플라스크에 3-(4-아이오도페닐)프로판산 (6.0 g, 21.7 mmol), 트리플루오로아세트산 (109 mL) 및 [비스(트리플루오로아세톡시)아이오도]벤젠 (14.0 g, 32.6 mmol)을 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 삼플루오린화붕소 에테레이트 (4.1 mL, 32.6 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO2의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:석유 에테르 (0-30%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- 3-(2-히드록시-4-아이오도페닐)프로판산. THF (20 mL) 및 물 (20 mL) 혼합물 중 7-아이오도크로만-2-온 (2.8 g, 10.2 mmol)을 함유하는 플라스크에 LiOH (2.1 g, 51.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 염산의 수성 용액 (2 N)의 첨가에 의해 켄칭하고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C- 메틸 3-(4-아이오도-2-메톡시페닐)프로파노에이트. DMF (50 mL) 중 3-(2-히드록시-4-아이오도페닐)프로판산 (3.0 g, 10.3 mmol) 및 아이오도메탄 (1.9 mL, 30.8 mmol)을 함유하는 플라스크에 탄산칼륨 (5.7 g, 41.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:석유 에테르 (0-30%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 I-6을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
중간체 7
메틸 5-브로모-2,2-디메틸-4-옥소펜타노에이트
Figure pct00041
0℃에서 에탄올 (100 mL) 및 물 (75 mL) 혼합물 중 메틸 4-클로로-2,2-디메틸펜트-4-에노에이트 (19.0 mL, 113 mmol)를 함유하는 플라스크에 브로민 (5.95 mL, 115 mmol)을 적가하고, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 DCM (3X)으로 추출하였다. 유기 층을 합한 수성 포화 NaHCO3 (2X) 및 염수 (1X)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켜 표제 화합물 I-7을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.86 (s, 2H); 3.67 (s, 3H); 2.93 (s, 2H); 1.26 (s, 6H).
중간체 8
트랜스-에틸 2-(2-브로모아세틸)시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00042
0℃에서 에탄올 (14 mL) 중 트랜스-에틸 2-아세틸시클로프로판카르복실레이트 (700 mg, 4.48 mmol)를 함유하는 플라스크에 브로민 (0.28 mL, 5.38 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.22-4.09 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 3H).
중간체 9
메틸 1-(3-브로모-2-옥소프로필)시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00043
단계 A- tert-부틸 1-(2-(브로모메틸)알릴)시클로프로판-1-카르복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에 -78℃에서 THF (75 mL) 중 디이소프로필아민 (8.90 g, 88 mmol)을 함유하는 플라스크에 n-부틸리튬 (32.3 mL, 81 mmol, THF 중 2.5M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음 -78℃로 다시 냉각시켰다. tert-부틸 시클로프로판카르복실레이트 (10 g, 70.3 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 2,3-디브로모프로프-1-엔 (15.5 g, 77 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-10%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- 1-(3-브로모-2-옥소프로필)시클로프로판-1-카르복실산
0℃에서 에탄올 (5 mL) 및 물 (4 mL) 혼합물 중 tert-부틸 1-(2-(브로모메틸)알릴)시클로프로판-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.83 mmol)를 함유하는 플라스크에 브로민 (673 mg, 4.21 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 표제 물질을 수득하였으며, 이를 직접 단계 C에 사용하였다.
단계 C- 메틸 1-(3-브로모-2-옥소프로필)시클로프로판-1-카르복실레이트
MeOH (10 mL) 중 조 1-(3-브로모-2-옥소프로필)시클로프로판-1-카르복실산 (3.83 mmol 가정)을 함유하는 플라스크에 황산 (0.5 mL, 9.38 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 수성 포화 NaHCO3 (2 X) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (5-15%)를 사용하여 정제하여 I-9를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 2H).
중간체 10, 10A 및 10B
에틸-2-(디시아노메틸))-2-메틸부트-3-이노에이트 및 그의 S 및 R 이성질체
Figure pct00044
THF (1 mL) 중 무수 LiCl (25.8 mg, 0.609 mmol)을 함유하는 플라스크에 에티닐마그네슘 브로마이드의 용액 (1.3 mL, 0.64 mmol, THF 중 0.5M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 신속하게 시린지를 통해 -10℃에서 THF (22.5 mL) 중 에틸 3,3-디시아노-2-메틸프로프-2-에노에이트 (0.609 mL, 0.609 mmol, 벤젠 중 1M 용액) (Hagiware et al. Synthesis 1974, 9, 669에 따라 제조됨)의 용액에 적가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 구배를 사용하여 정제하여 라세미 표제 생성물 I-10을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (OJ-H 칼럼)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-10A (보다 빠른 용리) 및 I-10B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.31 (1H, s), 2.66 (1H, s), 1.80 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz).
중간체 11, 11A 및 11B
에틸 3,3-디시아노-2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로파노에이트 및 그의 S 및 R 이성질체
Figure pct00045
질소의 불활성 분위기 하에 -40℃에서 THF (6 mL) 중 메틸 3-(4-아이오도페닐)프로파노에이트 (1.3 g, 4.48 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 (3.9 mL, 5.18 mmol, THF 중 1.3 M)을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -30℃에서 1시간 동안 교반한 다음 -50℃로 냉각시켰다. 에틸 3,3-디시아노-2-메틸프로프-2-에노에이트 (3.0 mL, 3.05 mmol, 벤젠 중 1 M) (Hagiware et al. Synthesis 1974, 9, 669에 따라 제조됨)를 천천히 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 -50℃에서 교반한 다음 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc/석유 에테르 (0%-30%) 구배를 사용하여 정제하여 라세미 표제 생성물 I-11을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (키랄팩® AD)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-11A (보다 빠른 용리) 및 I-11B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.19 (m, 4H), 4.45 (s, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); m/z =329 (M+1).
중간체 10 또는 11의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 1의 화합물을 상업용 출발 시약 또는 문헌에 공지된 화합물을 사용하여 제조하였다.
표 1
Figure pct00046
Figure pct00047
중간체 21, 21A 및 21B
에틸 2-(4-브로모페닐)-3,3-디시아노-2-메틸프로파노에이트 및 그의 S 및 R 이성질체
Figure pct00048
단계 A- 에틸 2-(4-브로모페닐)프로파노에이트. 0℃에서 THF (200 mL) 중 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (20.0 g, 82.9 mmol)를 함유하는 플라스크에 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드의 용액 (99.6 mL, 99.6 mmol, THF 중 1M)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (11.7 g, 82.4 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온되도록 하고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc:석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- 에틸 2-브로모-2-(4-브로모페닐)프로파노에이트. 플라스크에 테트라클로로메탄 (100 mL) 중 에틸 2-(4-브로모페닐)프로파노에이트 (19.5 g, 75.8 mmol), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (1.25 g, 7.61 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (16 g, 89.9 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 티오황산나트륨 5수화물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C- 에틸 2-(4-브로모페닐)-3,3-디시아노-2-메틸프로파노에이트. 0℃에서 DMF (200 mL) 중 수소화나트륨 (1.5 g, 62.5 mmol)을 함유하는 플라스크에 프로판디니트릴 (2.4 g, 36.3 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 2-브로모-2-(4-브로모페닐) 프로파노에이트 (10.0 g, 29.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 추가로 30분에 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 라세미 화합물 I-21을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (키랄팩® OJ-H)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-21A (보다 빠른 용리) 및 I-21B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 319 (M-1).
중간체 22
메틸 1-(아지도메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00049
실온에서 DMSO (40 mL) 중 아지드화나트륨 (471 mg, 7.25 mmol)의 용액을 함유하는 밀폐된 바이알에 메틸 1-(브로모메틸)시클로프로판카르복실레이트 (1g, 5.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 45℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 Et2O (2X)로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켜 I-22를 수득하였다. m/z = 156 (M+1).
중간체 23
메틸 2-아지도-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00050
1:1 DCM: 물 혼합물 10 mL 중 아지드화나트륨 (2.6 g, 40 mmol) 및 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (1.3 mL, 10 mmol)의 용액을 함유하는 바이알에 실온에서 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (700 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 유기 층을 물 (2X)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켜 I-23을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
중간체 24B
에틸 3,3-디시아노-2-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00051
질소의 불활성 분위기 하에 플라스크에 에틸-2-(디시아노메틸))-2-메틸부트-3-이노에이트 I-10B (300 mg, 1.5 mmol), 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(I) (144 mg, 0.16 mmol) 및 DMSO (7.7 mL)를 채웠다. 여기에 메틸 3-아지도프로파노에이트 (500 mg, 3.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc, 및 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2X)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (0-100%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 I-24B를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.30 (qd, J = 7.2, 1.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); m/z =320 (M+1).
중간체 I-24B의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 2의 화합물을 상업용 출발 시약 또는 문헌에 공지된 화합물을 사용하여 제조하였다.
표 2
Figure pct00052
Figure pct00053
중간체 30
디에틸 2-(디시아노메틸)-2-메틸말로네이트
Figure pct00054
WO2015/088885에 기재된 절차를 사용하여 중간체 30을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.55 (1 H, s), 4.28-4.39 (4 H, m), 1.82 (3 H, s), 1.34 (6 H, t, J = 7.12 Hz).
중간체 31
디에틸 시클로프로필 (디시아노메틸)프로판디오트
Figure pct00055
WO2015/088885에 기재된 절차를 사용하여 중간체 31을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 4.41 (s, 1 H); 4.38-4.26 (m, 4 H); 1.52-1.45 (m, 1 H); 1.33 (t, J = 7.14 Hz, 6 H); 0.86-0.79 (m, 2 H); 0.71-0.66 (m, 2 H).
중간체 32
에틸 3,3-디시아노-2-(4-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)옥사졸-2-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00056
단계 A- 에틸 3-아미노-2-메틸-3-옥소프로파노에이트. 반응 온도를 0℃로 유지하면서, 에틸 2-시아노프로파노에이트 (20 g, 157 mmol)를 함유하는 플라스크에 클로로트리메틸실란 (40.2 mL, 315 mmol)에 이어서 물 (5.7 mL, 315 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2개의 층으로 나누고, 상청액을 버렸다. 여기에 헥산을 첨가하고, 상청액을 다시 버렸다. 이어서, 잔류물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2X)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- 메틸 3-(2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트. EtOAc (20 mL) 중 메틸 5-브로모-2,2-디메틸-4-옥소펜타노에이트 (8.0 g, 33.7 mmol), 에틸 3-아미노-2-메틸-3-옥소프로파노에이트 (5.0 g, 34.4 mmol)를 함유하는 플라스크에 은 트리플루오로메탄술포네이트 (8.7 g, 33.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 암실에서 2시간 동안 90℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA를 사용하여 C18 칼럼 상에 적용하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C- 메틸 3-(2-(2-브로모-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트. 0℃에서 THF (300 mL) 중 메틸 3-(2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (9.0 g, 31.8 mmol)를 함유하는 플라스크에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (34.9 mL, 34.9 mmol, THF 중 1 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, N-브로모숙신이미드 (6.2 g, 34.9 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 D- 에틸 3,3-디시아노-2-(4-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)옥사졸-2-일)-2-메틸프로파노에이트. 0℃에서 THF (200 mL) 중 메틸 3-(2-(2-브로모-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (6.16 g, 17.01 mmol), 말로노니트릴 (2.25 g, 34.0 mmol)을 함유하는 플라스크에 DBU (5.13 mL, 34.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 라세미 I-32를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 2.8 Hz, 6H); m/z = 348 (M + 1).
중간체 32의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 3의 화합물을 상업용 출발 시약 또는 문헌에 공지된 화합물을 사용하여 제조하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (칼럼, 표 참조)를 사용하여 분해하여 이성질체 A (보다 빠른 용리) 및 B (보다 느린 용리)를 수득하였다.
표 3
Figure pct00057
Figure pct00058
중간체 35, 35A 및 35B
에틸 3,3-디시아노-2-(4-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)티아졸-2-일)-2-메틸프로파노에이트 및 그의 S 및 R 이성질체
Figure pct00059
단계 A- 메틸 3-(2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트. EtOH (95 mL) 중 에틸 3-아미노-2-메틸-3-티옥소프로파노에이트 (6.1 g, 37.8 mmol) 및 메틸 5-브로모-2,2-디메틸-4-옥소펜타노에이트 (9.44 g, 37.8 mmol)를 함유하는 플라스크를 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 DCM으로 희석하고, 트리에틸아민 (5.27 mL, 37.8 mmol)을 천천히 첨가하고 생성된 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.18 (s, 1H); 4.17 (q, J = 8.0 Hz, 1H); 4.08 (q, J = 8.0 Hz, 2H); 3.05 (s, 3H); 2.88 (s, 2H), 1.45 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H). m/z = 300 (M+1).
단계 B- 메틸 3-(2-(2-브로모-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트. 톨루엔 (175 mL) 중 메틸 3-(2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (10.5 g, 35.1 mmol)를 함유하는 플라스크에 HCl (9.64 mL, 38.6 mmol, 디옥산 중 4M)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, KBr (4.59 g, 38.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 H2O2 (3.99 mL, 45.6 mmol, 35 wt%)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 티오황산나트륨 (22.2 g, 140 mmol)의 첨가에 의해 켄칭하고, 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 수성 포화 NaHCO3으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.41 (s, 1H); 4.20 (q, J = 8.0 Hz, 2H); 3.56 (s, 3H); 2.90 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.18 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H). m/z = 378 (M+1).
단계 C- 에틸 3,3-디시아노-2-(4-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)티아졸-2-일)-2-메틸프로파노에이트. 0℃에서 THF (14.5 mL) 중 메틸 3-(2-(2-브로모-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (520 mg, 1.37 mmol) 및 말로노니트릴 (182 mg, 2.75 mmol)을 함유하는 플라스크에 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔 (0.41 mL, 2.75 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 수성 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 라세미 화합물 I-35를 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (키랄팩® IC 칼럼)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-35A (보다 빠른 용리) 및 I-35B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.22 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.17 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H) 1.08 (s, 3H); m/z = 364 (M+1).
중간체 35의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 4의 화합물을 제조하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (칼럼, 표 참조)를 사용하여 분해하여 이성질체 A (보다 빠른 용리) 및 B (보다 느린 용리)를 수득하였다.
표 4
Figure pct00060
Figure pct00061
중간체 37 37A 및 37B
에틸 4-시아노-5-에톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤-3-카르복실레이트 및 그의 S 및 R 이성질체
Figure pct00062
실온에서 2.0 mL MeOH 중 I-18 (300 mg, 1.0 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 NaOMe의 용액 (0.27 mL, 1.2 mmol, MeOH 중 25 wt%)을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 수성 1M KH2PO4 용액 및 EtOAc를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (EtOAc: EtOH 3:1):헥산 구배를 사용하여 정제하여 라세미 표제 생성물 I-37을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (키랄팩® AS-H)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-37A (보다 빠른 용리) 및 I-37B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.84 (s, 3H); m/z =287 (M+1).
중간체 38, 38AA, 38AB, 38BA 및 38BB
에틸 4-시아노-5-에톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤-3-카르복실레이트 및 그의 SS, SR, RS 및 RR 이성질체
Figure pct00063
실온에서 MeOH (4 mL) 중 I-12 (683 mg, 2.0 mmol)를 함유하는 플라스크에 소듐 메톡시드 (0.55 mL, 2.4 mmol, MeOH 중 25 wt%)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, KH2PO4의 1 M 수성 용액 및 EtOAc를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (EtOAc: EtOH 3:1):헥산 구배를 사용하여 정제하여 라세미 표제 생성물 I-38을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (키랄팩® AD-H 칼럼)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-38A (보다 빠른 용리) 및 I-38A (보다 느린 용리)를 수득하였다. 이성질체 I-38A를 키랄 SFC (키랄팩® AD-H 칼럼)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-38AA (보다 빠른 용리) 및 I-38AB (보다 느린 용리)를 수득하였다. 이성질체 I-38B를 키랄 SFC (키랄팩® AD-H 칼럼)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-38BA (보다 빠른 용리) 및 I-38BB (보다 느린 용리)를 수득하였다.
중간체 I-37 또는 I-38의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 5의 화합물을 제조하였다.
표 5
Figure pct00064
Figure pct00065
중간체 44
메틸 6-브로모-2,2-디플루오로-5-옥소헥사노에이트
Figure pct00066
0℃에서 MeOH (30 mL) 중 에틸 2,2-디플루오로-5-옥소헥사노에이트 (12.0 g, 61.8 mmol)를 함유하는 플라스크에 브로민 (9.9 g, 61.8 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 티오황산나트륨의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물 I-44를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.71-2.51 (m, 2H).
중간체 45
메틸 6-브로모-2,2-디메틸-5-옥소헥사노에이트
Figure pct00067
중간체 I-45를, 출발 물질로서 메틸 2,2-디메틸-5-옥소헥사노에이트를 사용하여 중간체 I-44의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 2H), 1.81-1.83 (m, 2H), 1.20 (s, 6H).
중간체 46
메틸 5-브로모-2,2-디메틸-4-옥소헥사노에이트
Figure pct00068
중간체 I-46을, 출발 물질로서 메틸-4-브로모-2,2-디메틸헥스-4-에노에이트를 사용하여 중간체 I-7의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.40 (q, J = 5.1 Hz,1H), 3.70 (s, 3H), 3.09 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J= 5.1Hz, 3H), 1.24 (s, 6H).
중간체 47
(R)-메틸 -2-{[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐아미노}-5-브로모-4-옥소펜타노에이트
Figure pct00069
단계 A- (R)-메틸- 2-{[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐아미노}-4-브로모펜트-4-에노에이트. 0℃에서 MeOH (30 mL) 중 (R)-2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-4-브로모펜트-4-엔산 (1.9 g, 4.56 mmol)을 함유하는 플라스크에 술푸릴 디클로라이드 (62 mg, 0.46 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다. m/z = 430, 432 (M + 1).
단계 B- (R)-메틸- 2-{[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐아미노}-5-브로모-4-옥소펜타노에이트. 0℃에서 DMF (3 mL) - 물 (15 mL) 혼합물 중 (R)-메틸 2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-4-브로모펜트-4-에노에이트 (300 mg, 0.70 mmol)를 함유하는 플라스크에 N-브로모숙신이미드 (136 mg, 0.77 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 구배를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. I-47 m/z = 446, 448 (M + 1).
중간체 48-52
중간체 I-10 또는 I-11의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 6의 화합물을 상업용 출발 시약 또는 문헌에 공지된 화합물을 사용하여 제조하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC 또는 HPLC (칼럼, 표 참조)를 사용하여 분해하여 이성질체 A (보다 빠른 용리) 및 B (보다 느린 용리)를 수득하였다.
표 6
Figure pct00070
Figure pct00071
중간체 53-57
중간체 I-32의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 7의 화합물을 상업용 출발 시약 또는 문헌에 공지된 화합물을 사용하여 제조하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC 또는 HPLC (칼럼, 표 참조)를 사용하여 분해하여 이성질체 A (보다 빠른 용리) 및 B (보다 느린 용리)를 수득하였다.
표 7
Figure pct00072
Figure pct00073
중간체 58-59
중간체 I-35의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 8의 화합물을 제조하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC 또는 HPLC (칼럼, 표 참조)를 사용하여 분해하여 이성질체 A (보다 빠른 용리) 및 B (보다 느린 용리)를 수득하였다.
표 8
Figure pct00074
Figure pct00075
중간체 60-61
중간체 I-24의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 9의 화합물을 상업용 출발 시약 또는 문헌에 공지된 화합물을 사용하여 제조하였다.
표 9
Figure pct00076
Figure pct00077
중간체 62
에틸 3,3-디시아노-2-(5-(3-에톡시-3-옥소프로필)피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00078
질소의 불활성 분위기 하에 THF (16 mL) 중 I-19 (450 mg, 1.40 mmol) 및 2 세대 XPhos 전촉매 (클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II), 220 mg, 0.28 mmol)를 함유하는 플라스크에 (3-에톡시-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드 (16.8 mL, 8.38 mmol, THF 중 0.5 M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% NH4HCO3 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물 I-62를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.25-4.05 (m, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.23-1.17 (m, 6H); m/z = 342 (M - 1).
중간체 63, 63A 및 63B
에틸 3,3-디시아노-2-[1-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸프로파노에이트 및 그의 S 및 R 이성질체
Figure pct00079
단계 A- 메틸 2,2-디메틸-3-(1H-피라졸-1-일)프로파노에이트. DMF (70 mL) 중 1H-피라졸 (5.2 g, 77 mmol), 메틸 2,2-디메틸-3-(토실옥시)프로파노에이트 (20 g, 69.8 mmol) 및 탄산세슘 (29.6 g, 91 mmol)을 함유하는 혼합물을 플라스크에서 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.1% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 183 (M + 1).
단계 B- 메틸 3-[4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-1H-피라졸-1-일]-2,2-디메틸프로파노에이트. 메틸 2,2-디메틸-3-(1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (3.6 g, 19.76 mmol) 및 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (10 mL, 89 mmol)를 함유하는 혼합물을 100℃에서 플라스크에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수의 첨가에 의해 켄칭하였다. NaHCO3을 첨가하여 pH를 pH 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.1% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 283 (M + 1).
단계 C- 에틸 3,3-디시아노-2-[1-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트. EtOH (10 mL) 중 메틸 3-[4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-1H-피라졸-1-일]-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.4 g, 4.96 mmol), 말로노니트릴 (1.31 g, 19.84 mmol) 및 피페리딘 (84 mg, 0.99 mmol)을 함유하는 플라스크를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.1% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 331 (M + 1).
단계 D- 에틸 3,3-디시아노-2-[1-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸프로파노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 0℃에서 THF (40 mL) 중 에틸 3,3-디시아노-2-[1-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (1.4 g, 4.24 mmol) 및 염화리튬 (0.36 g, 8.48 mmol)을 함유하는 플라스크에 메틸마그네슘 브로마이드 (8.5 mL, 8.5 mmol, THF 중 1M)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.1% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 라세미 생성물 I-63을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (키랄팩® AD-H)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-63A (보다 빠른 용리) 및 I-63B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); m/z = 347 (M + 1).
중간체 64
에틸 3,3-디시아노-2-[2-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)옥사졸-4-일]-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00080
단계 A- 메틸 4-아미노-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트. 0℃에서 DCM (50 mL) 중 4-메톡시-3,3-디메틸-4-옥소부탄산 (5 g, 31.2 mmol)을 함유하는 플라스크에 옥살릴 클로라이드 (15 mL, 171 mmol) 및 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 THF (20 mL) 중 암모니아 수화물 (28%, 20 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- 메틸 3-[4-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)옥사졸-2-일]-2,2-디메틸프로파노에이트. EtOAc (50 mL) 중 메틸 4-아미노-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (4 g, 25.1 mmol), 에틸 4-브로모-2-메틸-3-옥소부타노에이트 (6.7 g, 30.2 mmol) 및 은 트리플루오로메탄술포네이트 (6.78 g, 26.4 mmol)를 함유하는 플라스크를 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C- 메틸 3-[4-(2-브로모-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)옥사졸-2-일]-2,2-디메틸프로파노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 0℃에서 THF (10 mL) 중 메틸 3-[4-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)옥사졸-2-일]-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.2 g, 4.24 mmol)를 함유하는 플라스크에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (5.08 mL, 5.08 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF (5 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (0.98 g, 5.51 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D- 에틸 3,3-디시아노-2-[2-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)옥사졸-4-일]-2-메틸프로파노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 15℃에서 DMSO (100 mL) 중 메틸 3-[4-(2-브로모-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)옥사졸-2-일]-2,2-디메틸프로파노에이트 (750 mg, 2.07 mmol) 및 말로노니트릴 (684 mg, 10.35 mmol)을 함유하는 플라스크에 탄산칼륨 (715 mg, 5.18 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물 I-64를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.28-1.22 (m, 9H); m/z = 348 (M + 1).
중간체 65, 65A 및 65B
에틸 3,3-디시아노-2-[2-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)티아졸-4-일]-2-메틸프로파노에이트 및 그의 S 및 R 이성질체
Figure pct00081
단계 A- 메틸 4-아미노-2,2-디메틸-4-티옥소부타노에이트. 0℃에서 THF (200 mL) 중 메틸 4-아미노-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (5.1 g, 32.0 mmol)를 함유하는 플라스크에 오황화인 (21.4 g, 96 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- 메틸 3-[4-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)티아졸-2-일]-2,2-디메틸프로파노에이트. EtOH (20 mL) 중 메틸 4-아미노-2,2-디메틸-4-티옥소부타노에이트 (1.65 g, 9.42 mmol) 및 에틸 4-브로모-2-메틸-3-옥소부타노에이트 (3.50 g, 9.42 mmol)를 함유하는 플라스크를 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-5%)을 사용하여 정제하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 300 (M + 1).
단계 C- 메틸 3-[4-(2-브로모-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)티아졸-2-일]-2,2-디메틸프로파노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 0℃에서 THF (40 mL) 중 메틸 3-[4-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)티아졸-2-일]-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.87 g, 6.25 mmol)를 함유하는 플라스크에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (6.87 mL, 6.87 mmol, THF 중 1M)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF (4 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (1.223 g, 6.87 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 수성 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.1% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z =378, 380 (M + 1).
단계 D- 에틸 3,3-디시아노-2-[2-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)티아졸-4-일]-2-메틸프로파노에이트. 15℃에서 DMSO (20 mL) 중 메틸 3-[4-(2-브로모-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)티아졸-2-일]-2,2-디메틸프로파노에이트 (560 mg, 1.48 mmol) 및 말로노니트릴 (489 mg, 7.40 mmol)을 함유하는 플라스크에 탄산칼륨 (511 mg, 3.70 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.1% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물 I-65를 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 HPLC (키랄팩® IF)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-65A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 I-65B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.29-1.25 (m, 9H); m/z = 364 (M + 1).
중간체 66, 66A 및 66B
메틸 2-(1,1-디시아노-3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)벤조[d]옥사졸-5-카르복실레이트 및 그의 S 및 R 이성질체
Figure pct00082
단계 A- 2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]옥사졸-5-카르복실레이트. 메틸 3-아미노-4-히드록시벤조에이트 (5.0 g, 29.9 mmol), 및 디에틸 2-메틸말로네이트 (15.6 g, 90 mmol)를 함유하는 플라스크를 160℃에서 8시간 동안 교반하였다. 여기에 4-메틸벤젠술폰산 (1.0 g, 5.98 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 10시간 동안 160℃에서 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 상에 EtOAc: 석유 에테르를 사용하여 적용하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 278 (M + 1).
단계 B- 메틸 2-(2-브로모-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]옥사졸-5-카르복실레이트. 0℃에서 THF (100 mL) 중 메틸 2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]옥사졸-5-카르복실레이트 (3 g, 10.82 mmol)를 함유하는 플라스크에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (14.1 mL, 14.10 mmol, THF 중 1M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, THF (10 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (2.89 g, 16.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 수성 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 356, 358 (M + 1).
단계 C- 메틸 2-(1,1-디시아노-3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)벤조[d]옥사졸-5-카르복실레이트. 15℃에서 DMSO (40 mL) 중 메틸 2-(2-브로모-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]옥사졸-5-카르복실레이트 (1.5 g, 4.21 mmol) 및 말로노니트릴 (1.39 g, 21.06 mmol)을 함유하는 플라스크에 탄산칼륨 (1.46 g, 10.53 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 라세미 I-66을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 HPLC (키랄팩® ID)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-66A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 I-66B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 342 (M + 1).
중간체 67
메틸 2-(1,1-디시아노-3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)벤조[d]티아졸-5-카르복실레이트
Figure pct00083
단계 A- 메틸 2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]티아졸-5-카르복실레이트. 질소의 불활성 분위기 하에 메틸 3-아미노-4-메르캅토벤조에이트 히드로클로라이드 (8.4 g, 38.20 mmol) 및 에틸 2-시아노프로파노에이트 (4.9 g, 38.20 mmol)를 함유하는 플라스크를 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-50%)를 사용하여 정제하였다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.1% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 294 (M + 1).
단계 B- 메틸 2-(2-브로모-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]티아졸-5-카르복실레이트. 질소의 불활성 분위기 하에 0℃에서 THF (20 mL) 중 메틸 2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]티아졸-5-카르복실레이트 (457 mg, 1.56 mmol)를 함유하는 플라스크에 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드의 용액 (1.56 mmol, 1.56 mL, THF 중 1 M)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, N-브로모숙신이미드 (305 mg, 1.714 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 수성 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-10%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 372, 374 (M + 1).
단계 C. 메틸 2-(1,1-디시아노-3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)벤조[d]티아졸-5-카르복실레이트. 15℃에서 DMSO (5 mL) 중 메틸 2-(2-브로모-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]티아졸-5-카르복실레이트 (269 mg, 0.72 mmol) 및 말로노니트릴 (286 mg, 4.34 mmol)을 함유하는 플라스크에 탄산칼륨 (300 mg, 2.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.1% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 1.6 Hz 1H), 8.17 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz,1H), 5.27 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 358 (M + 1).
중간체 68
메틸 2-(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}시클로헥실)-3,3-디시아노-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00084
단계 A- (4-브로모시클로헥실)메탄올. 0℃에서 THF (200 mL) 중 LiAlH4 (5.6 g, 148 mmol)를 함유하는 플라스크에 THF (50 mL) 중 에틸 4-브로모시클로헥산 카르복실레이트 (31.2 g, 133 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물 (5.6 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 여기에 수산화나트륨 (15%, 5.6 mL) 및 물 (16.8 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 여기에 무수 MgSO4를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- [(4-브로모시클로헥실)메톡시](tert-부틸)디메틸실란. 0℃에서 DMF (100 mL) 중 (4-브로모시클로헥실)메탄올 (25.1 g, 130 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (21.6 g, 143 mmol)을 함유하는 플라스크에 이미다졸 (11.5 g, 169 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C- 메틸 2-(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}시클로헥실)-2-옥소아세테이트. 질소의 불활성 분위기 하에 디에틸 에테르 (5 mL) 중 마그네슘 터닝 (0.79 g, 32.5 mmol), 몇 방울의 [(4-브로모시클로헥실)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 및 아이오딘 (0.21 g, 0.81 mmol)을 함유하는 플라스크를 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 유지하면서 디에틸 에테르 (40 mL) 중 [(4-브로모시클로헥실)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 (5 g, 16.27 mmol)의 용액을 대략 1.5시간에 걸쳐 반응물에 적가하였다. 반응물을 환류 하에 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (30 mL) - THF (50 mL) 혼합물 중 디메틸 옥살레이트 (2.50 g, 21.15 mmol)를 함유하는 플라스크에 질소의 불활성 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 디에틸 에테르 (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92-3.88 (m, 3H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.10-1.80 (m, 4H), 1.70-1.25 (m, 4H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 10H), 0.07-0.05 (m, 6H).
단계 D- 메틸 2-(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}시클로헥실)-3,3-디시아노아크릴레이트. 플라스크에 메틸 2-(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시] 메틸}시클로헥실)-2-옥소아세테이트 (2.7 g, 8.59 mmol), 말로노니트릴 (1.13 g, 17.17 mmol), 3-아미노프로판산 (0.23 g, 2.58 mmol), 및 물 (20 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 에탄올 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 염수의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E- 메틸 2-(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}시클로헥실)-3,3-디시아노-2-메틸프로파노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 0℃에서 THF (30 mL) 중 메틸 2-(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}시클로헥실)-3,3-디시아노아크릴레이트 (2.2 g, 6.07 mmol) 및 염화리튬 (0.77 g, 18.20 mmol)을 함유하는 플라스크에 메틸마그네슘 브로마이드 (4.1 mL, 12.14 mmol, 디에틸 에테르 중 3M)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 I-68을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34-4.30 (m, 1H), 3.83-3.82 (brs, 3H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.90-1.65 (m, 5H), 1.57 (s, 3H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.15-0.80 (m, 13H), 0.06-0.04 (m, 6H); m/z = 377 (M - 1).
중간체 69, 69A 및 69B
에틸 3,3-디시아노-2-(3-시아노페닐)-2-메틸프로파노에이트 및 그의 S 및 R 이성질체
Figure pct00085
단계 A- 에틸 2-브로모-2-(3-브로모페닐)프로파노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 테트라클로로메탄 (300 mL) 중 에틸 2-(3-브로모페닐)프로파노에이트 (21 g, 73.5 mmol), N-브로모숙신이미드 (15.7 g, 88 mmol) 및 아조디이소부티로니트릴 (1.2 g, 7.35 mmol)을 함유하는 플라스크를 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 포화 중황산나트륨을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-30%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- 에틸 2-(3-브로모페닐)-3,3-디시아노-2-메틸프로파노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 0℃에서 DMF (30 mL) 중 말로노니트릴 (1.24 g, 18.8 mmol)을 함유하는 플라스크에 수소화나트륨 (0.56 g, 14.1 mmol, 60%)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 2-브로모-2-(3-브로모페닐)프로파노에이트 (3.5 g, 9.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-50%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.51 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.34-4.23 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 C- 에틸 3,3-디시아노-2-(3-시아노페닐)-2-메틸프로파노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 DMA (25 mL) 중 에틸 2-(3-브로모페닐)-3,3-디시아노-2-메틸프로파노에이트 (2.5 g, 7.39 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.82 g, 1.479 mmol), 시안화아연 (1.13 g, 9.61 mmol), 아연 (0.24 g, 3.70 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 부가물 (0.76 g, 0.739 mmol)을 함유하는 플라스크를 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-50%)를 사용하여 정제하여 라세미 표제 화합물 I-69를 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 HPLC (키랄셀 OJ-H)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-69A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 I-69B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.57 (m, 4H), 4.49 (s, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 266 (M - 1).
중간체 70A
에틸 3,3-디시아노-2-(4-시아노페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00086
질소의 불활성 분위기 하에 DMA (10 mL) 중 I-21A (320 mg, 1.00 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (50 mg, 0.09 mmol), 아연 분말 (32 mg, 0.49 mmol), 시안화아연 (150 mg, 1.29 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물 (60 mg, 0.06 mmol)을 함유하는 플라스크를 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-20%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 I-70A를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.39-4.26 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 266 (M - 1).
중간체 71, 71A 및 71B
메틸 3,3-디시아노-2-(5-시아노피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트 및 그의 S 및 R 이성질체
Figure pct00087
단계 A- 에틸 2 (5-브로모피리딘-2-일)프로파노에이트. 0℃에서 THF (20 mL) 중 에틸 2-(5-브로모피리딘-2-일)아세테이트 (4 g, 16.39 mmol)를 함유하는 플라스크에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (18.2 mL, 18.7 mmol, THF 중 1 M)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 아이오도메탄 (2.3 g, 16.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-10%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- 에틸 2-(5-시아노피리딘-2-일)프로파노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 DMA (30 mL) 중 에틸 2-(5-브로모피리딘-2-일)프로파노에이트 (3.8 g, 14.72 mmol), 디시아노아연 (2.25 g, 19.14 mmol), 아연 (0.48 g, 7.36 mmol), 트리스(디엔질리덴아세톤) 디팔라듐-클로로포름 부가물 (1.52 g, 1.472 mmol) 및 1,1'-페로센비스 (디페닐포스핀) (1.63 g, 2.94 mmol)를 함유하는 플라스크를 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 혼합물 DCM /MeOH (1/1) (100 mL)로 희석하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C- 에틸 2-브로모-2-(5-시아노피리딘-2-일)프로파노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 사염화탄소 (25 mL) 중 에틸 2-(5-시아노피리딘-2-일)프로파노에이트 (2.5 g, 12.24 mmol), N-브로모숙신이미드 (2.83 g, 15.91 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (0.20 g, 1.22 mmol)을 함유하는 플라스크를 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3X)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-10%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D- 에틸 3,3-디시아노-2-(5-시아노피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트. 0℃에서 DMF (12 mL) 중 수소화나트륨 (0.28 g, 7.06 mmol)을 함유하는 플라스크에 DMF (2 mL) 중 말로노니트릴 (0.47 g, 7.06 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 에틸 2-브로모-2-(5-시아노피리딘-2-일)프로파노에이트 (1.0 g, 3.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-10%)를 사용하여 정제하여 라세미 표제 화합물 I-71을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 HPLC (키랄팩® AS-H)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-71A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 I-71B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.29-4.18 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 269 (M + 1).
중간체 72
에틸 3,3-디시아노-2-(6-시아노피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00088
퍼징하고 질소의 불활성 분위기 하에 유지된, DMA (15 mL) 중 I-52 (197 mg, 1.68 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 부가물 (145 mg, 0.14 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (155 mg, 0.28 mmol) 및 아연 (45.7 mg, 0.698 mmol)을 함유하는 플라스크를 120℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물 I-72를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 269 (M + 1).
중간체 73
에틸 3,3-디시아노-2-시클로프로필-2-[4-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)옥사졸-2-일]프로파노에이트
Figure pct00089
단계 A- 에틸 3-아미노-2-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트. 에틸 2-시아노-2-시클로프로필아세테이트 (20 g, 131 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (28.4 g, 261 mmol)을 함유하는 플라스크에 물 (4.7 mL, 261 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2개의 층으로 나누고, 상청액을 버렸다. 여기에 헥산 (100 mL)을 첨가하고, 상청액을 다시 버렸다. 수성 층을 0℃에서 수성 포화 NHCO3의 첨가에 의해 중화시켰다. EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- 메틸 3-(2-(1-시클로프로필-2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-4-일)-2,2-디메틸 프로파노에이트. EtOAc (10 mL) 중 에틸 3-아미노-2-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (4.7 g, 27.4 mmol), 메틸 5-브로모-2,2-디메틸-4-옥소펜타노에이트 (5.0 g, 21.09 mmol) 및 은 (I) 트리플루오로메탄술포네이트 (5.96 g, 23.20 mmol)를 함유하는 플라스크를 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.1% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C- 메틸 3-[2-(1-브로모-1-시클로프로필-2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-4-일]-2,2-디메틸프로파노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 0℃에서 THF (60 mL) 중 메틸 3-[2-(1-시클로프로필-2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-4-일]-2,2-디메틸프로파노에이트 (3.4 g, 10.99 mmol)를 함유하는 플라스크에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (13.19 mL, 13.19 mmol, THF 중 1M)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후 THF (30 mL) 중 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (2.93 g, 16.49 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 수성 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-10%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D- 에틸 3,3-디시아노-2-시클로프로필-2-[4-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)옥사졸-2-일]프로파노에이트. 15℃에서 DMSO (5 mL) 중 메틸 3-[2-(1-브로모-1-시클로프로필-2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-4-일]-2,2-디메틸프로파노에이트 (840 mg, 2.16 mmol) 및 말로노니트릴 (858 mg, 12.98 mmol)을 함유하는 플라스크에 탄산칼륨 (897 mg, 6.49 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물 I-73을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.79 (s, 2H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.85-0.77 (m, 2H), 0.66- 0.57 (m, 2H).; m/z = 374 (M + 1).
중간체 74, 74A 및 74B
메틸 4-(1,1-디시아노-3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)피콜리네이트 및 그의 S 및 R 이성질체
Figure pct00090
단계 A- 메틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피콜리네이트. 질소의 불활성 분위기 하에 DMF (44 ml) 중 메틸 2-(2-브로모피리딘-4-일)아세테이트 (2.0g, 8.69 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (0.46 g, 2.09 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (2.31 g, 4.17 mmol)을 함유하는 플라스크에 MeOH (31.7 ml, 782 mmol) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.59 ml, 43.5 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 CO로 플러싱하고, 1 atm의 CO (풍선) 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc의 첨가에 의해 켄칭하고, 여과하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 헥산 (0-100%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- 메틸 4-(1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)피콜리네이트. 질소의 불활성 분위기 하에 0℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (5.26 mL, 5.26 mmol, THF 중 1M)를 함유하는 플라스크에 THF (10 mL) 중 메틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피콜리네이트 (1.1g, 5.26 mmol)의 용액에 이어서 메틸 아이오다이드 (0.329 ml, 5.26 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 헥산 (0-100%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C- 메틸 4-(2-브로모-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)피콜리네이트. MeCN (13 mL) 중 메틸 4-(1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)피콜리네이트 (600 mg, 2.15 mmol)를 함유하는 플라스크에 과염소산마그네슘 (316 mg, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반한 후 N-브로모숙신이미드 (928 mg, 5.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D- 메틸 4-(1,1-디시아노-3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)피콜리네이트. 질소의 불활성 분위기 하에 0℃에서 DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (53.7 mg, 1.34 mmol, 60%w)을 함유하는 플라스크에 DMF (5 mL) 중 말로노니트릴 (89 mg, 1.343 mmol)의 용액에 이어서 DMF (5 mL) 중 메틸 4-(2-브로모-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)피콜리네이트 (390 mg, 1.03 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (0-100%)을 사용하여 정제하여 표제 라세미 화합물 I-74를 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (키랄팩® IC)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-74A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 I-74B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ2.033(s, 3H), 3.820(s, 3H), 4.015(s, 3H), 4.539(s, 1H), 7.454-7.478(d, 1H), 8.103-8.108(s, 1H), 8.820-8.839(d, 1H), m/z = 288 (M+1).
중간체 75A
메틸 3,3-디시아노-2-시클로프로필-2-[4-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐]프로파노에이트
Figure pct00091
단계 A- 메틸 2-(4-브로모페닐)-3,3-디시아노-2-시클로프로필프로파노에이트
질소의 불활성 분위기 하에 -70℃에서 THF (60 mL) 중 1,4-디브로모벤젠 (4.82 g, 20.43 mmol)을 함유하는 플라스크에 sec-부틸리튬 (17.0 mL, 22.14 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (20 mL) 중 메틸 3,3-디시아노-2-시클로프로필아크릴레이트 (3 g, 17.03 mmol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 수성 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-40%)를 사용하여 정제하여 표제 라세미 화합물을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 HPLC (키랄팩® AD-H)를 사용하여 분해하여 이성질체 A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 1H), 0.92-0.79 (m, 2H), 0.53-0.47 (m, 1H); m/z= 331, 333 (M - 1).
단계 B 메틸 3,3-디시아노-2-시클로프로필-2-[4-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐] 프로파노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 THF (10 mL) 중 메틸 2-(4-브로모페닐)-3,3-디시아노-2-시클로프로필프로파노에이트 이성질체 A (300 mg, 0.900 mmol) 및 제2 세대 Xphos 전촉매 (클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II), 142 mg, 0.180 mmol)를 함유하는 플라스크에 (3-에톡시-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드 (10.8 mL, 5.40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-40%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 I-75A를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.78 (m, 3H), 0.50-0.41 (m, 1H); m/z = 353 (M - 1).
중간체 76A
메틸 (E)-3-(4-(1,1-디시아노-3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)페닐)아크릴레이트
Figure pct00092
질소의 불활성 분위기 하에 디옥산 (9 mL) 중 에틸 2-(4-클로로페닐)-3,3-디시아노-2-메틸프로파노에이트 (WO 2016/081668의 중간체 2A) (500 mg, 1.80 mmol) 메틸 아크릴레이트 (325 μl, 3.61 mmol), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (52.4 mg, 0.181 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (42.2 mg, 0.045 mmol) 및 디시클로헥실메틸아민 (464 μl, 2.168 mmol)을 함유하는 플라스크를 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물의 첨가에 의해 켄칭하고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-10%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 I-76A를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z = 327 (M+1).
중간체 77
에틸 2-{4-[3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필]-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-2-일}-3,3-디시아노-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00093
단계 A- tert-부틸 3-(1H-이미다졸-4-일)아크릴레이트. 0℃에서 DMF (100 mL) 중 1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (10 g, 104 mmol) 및 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (39.4 g, 156 mmol)를 함유하는 플라스크에 수소화나트륨 (4.99 g, 208 mmol, 60%w)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 수성 포화 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-80%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- tert-부틸 3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-4-일)아크릴레이트. 0℃에서 DMF (100 mL) 중 tert-부틸 3-(1H-이미다졸-4-일)아크릴레이트 (9.3 g, 43.1 mmol) 및 탄산칼륨 (11.9 g, 86 mmol)을 함유하는 플라스크에 1-(클로로메틸) -4-메톡시벤젠 (10.1 g, 64.6 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (10-60%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C- tert-부틸 3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로파노에이트. MeOH (100 mL) 중 tert-부틸 3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-4-일)아크릴레이트 (10 g, 31.8 mmol)를 함유하는 플라스크에 실온에서 탄소 상 팔라듐 (습윤, 1.5 g, 10%)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 질소로 3회 플러싱한 후, 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 수소 (1.5 atm)의 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 MeOH로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D- tert-부틸 3-[2-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로파노에이트. -40℃에서 DCM (100 mL) 중 tert-부틸 3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로파노에이트 (8.5 g, 26.9 mmol)를 함유하는 플라스크에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (11.0 g, 81 mmol)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (10.4 g, 81 mmol)을 -40℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, DCM (3X)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (10-60%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E- 에틸 2-[4-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-2-일]-3,3-디시아노아크릴레이트. 실온에서 클로로포름 (20 mL) 중 tert-부틸 3-[2-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로파노에이트 (2.0 g, 4.80 mmol), 말로노니트릴 (1.59 g, 24.01 mmol)을 함유하는 플라스크에 산화알루미늄 (4.9 g, 48.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하고 잔류물을 DCM으로 헹구었다. 여과물을 수성 포화 NH4Cl로 희석하고, DCM (3X)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (10-60%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 F- 에틸 2-{4-[3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필]-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-2-일}-3,3-디시아노-2-메틸프로파노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 THF(10 mL) 중 에틸 2-{4-[3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필]-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-2-일}-3,3-디시아노아크릴레이트 (550 mg, 1.18 mmol) 및 염화리튬 (100 mg, 2.37 mmol)을 함유하는 플라스크를 30분 동안 0℃에서 교반한 후 메틸마그네슘 클로라이드 (0.51 mL, 1.54 mmol, THF 중 3M)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-50%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 I-77을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.29-4.09 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 479 (M - 1).
중간체 78A
에틸 2-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페닐)-3,3-디시아노-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00094
질소의 불활성 분위기 하에 THF (15 mL) 중 I-21A (500 mg, 1.56 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드 (4.05 g, 15.57 mmol), 테트라키스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (179 mg, 0.16 mmol) 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (181 mg, 0.62 mmol)를 함유하는 마이크로웨이브 바이알을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 방사선을 조사하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-20%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 I-78A를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 7.41-7.33 (m, 4H), 4.86 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 355 (M - 1).
중간체 A1
6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-카르복스이미드아미드
Figure pct00095
단계 A- 6-클로로-1H-인다졸: 아세트산 무수물 (10.0 mL, 106 mmol)을 5-클로로-2-메틸아닐린 (5.0 g, 35.3 mmol) 및 아세트산칼륨 (3.8 g, 38.7 mmol)을 함유하는 벤젠 용액 (110 mL)에 실온에서 적가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. tert-부틸 니트라이트 (6.99 mL, 90%, 53.0 mmol)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 유지한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물에 MeOH (175 mL), THF (30 mL), 물 (60 mL) 및 LiOH 1수화물 (8 g, 195 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 0.5 M NaOH 수성 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 상기 생성물을 수득하였다. 물질을 단계 B에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 11.20 (br s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.75-7.70 (m, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.13 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H). m/z = 153 (M+1).
단계 A 대안적- 6-클로로-1H-인다졸. 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (50 g, 315 mmol) 및 히드라진 1수화물 (230 mL, 4730 mmol)을 함유하는 DMA (250 mL) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 농후한 백색 슬러리인 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B- 6-클로로-3-아이오도-1H-인다졸. 단계 A로부터의 중간체 (6.14 g, 40.2 mmol) 및 NIS (9.33g, 41.4 mmol)를 함유하는 MeCN 용액 (250 mL)을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 대략 70 mL 부피로 농축시켰다. 이어서, 반응물을 물로 희석하고, 현탁액을 10분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 필터 상에서 공기 건조시켜 상기 생성물을 수득하였다. 물질을 단계 C에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 1.52 (br s, 1 H); 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.21 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H). m/z = 279.0 (M+1).
단계 C- 6-클로로-1H-인다졸-3-카르보니트릴. 단계 B로부터의 중간체 (4.0 g, 14.36 mmol), 아연 분말 (113 mg, 1.72 mmol), 시안화아연 (1.01 g, 8.86 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (318 mg, 0.58 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (263 mg, 0.29 mmol)을 함유하는 DMA (48 mL) 용액을 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 0.5M HCl 수성 사이에 분배하였다. 유기 상을 0.5M 수성 HCl 및 염수로 2회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 정제하여 상기 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.36 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H); m/z = 178.1 (M+1).
단계 D- 6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-카르보니트릴. 단계 C로부터의 중간체 (30 g, 169 mmol), 탄산칼륨 (116.6 g, 844 mmol) 및 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4-아이오도부탄 (97.2 g, 354.7 mmol)을 함유하는 아세토니트릴 용액 (450 mL)을 36시간 동안 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 조 물질을 용리액으로서의 10% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 단리된 물질을 후속적으로 헵탄으로부터 재결정화하여 상기 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 7.87-7.80 (m, 2H); 7.40 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H); 4.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 2.95-2.78 (m, 2H). m/z = 324.1 (M+1).
단계 E- 6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-카르복스이미드아미드. 트리메틸알루미늄 (23.17 mL, 46.3 mmol, 톨루엔 중 2.0 M)을 69 mL 톨루엔 중 염화암모늄 (2.49 g, 46.5 mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 단계 D로부터의 중간체 (3.0 g, 9.27 mmol)에 첨가하고 6시간 동안 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실리카 겔 및 MeOH의 혼합물에 부었다. 1.5시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 I-A1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.24 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H); 4.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 3.01-2.78 (m, 2H); m/z = 341.1 (M+1).
중간체 A2
1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드
Figure pct00096
단계 A- 1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴. 아세토니트릴 (75 mL) 중 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (5 g, 34.7 mmol)을 함유하는 플라스크에 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4-아이오도부탄 (9.82 mL, 69.4 mmol) 및 탄산칼륨 (24.0 g, 173 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:Hex (0-100%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- 1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드
실온에서 MeOH (11 mL) 중 1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (5.1 g, 17.7 mmol)을 함유하는 플라스크에 NaOMe (1.34 g, 24.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 아세트산 (4.05 mL, 70.7 mmol)을 첨가하고, 이어서 염화암모늄 (1.23 g, 23.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 65℃로 4시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 수성 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 (EtOAc:MeOH 10:1):헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 I-A2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 3H), 8.77 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (tt, J = 19.1, 6.9 Hz, 2H); m/z=308 (M+1).
중간체 A1 및 A2의 제조에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 10의 화합물을 상업용 출발 시약 또는 문헌에 공지된 화합물을 사용하여 제조하였다.
표 10
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
중간체 A35
6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드
Figure pct00101
단계 A- 1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴. I-A1 단계 C 및 D에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 표제 화합물을, 출발 물질로서 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용하여 제조하였다. m/z = 291 (M+1).
단계 B- 3-시아노-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥시드. 1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (6.3 g, 21.8 mmol) 및 3-클로로퍼벤조산 (22 g, 98 mmol)을 함유하는 플라스크에 아세트산 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산: EtOAc 250 mL의 2:1 혼합물 중에 용해시키고, 포화 수성 K2CO3을 첨가하여 pH를 pH 7로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르: NH3 (MeOH 중 2M) (0-20%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 307 (M+1).
단계 C- 6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴. 3-시아노-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥시드 (1.9 g, 1.2 mmol)를 함유하는 플라스크에 인 (V) 옥시클로라이드 (6.9 mL, 74 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 헥산: EtOAc의 2:1 혼합물 250 mL로 희석하고, 포화 수성 K2CO3을 첨가하여 pH를 pH 7로 조정하였다. 생성된 용액을 헥산: EtOAc (3X)의 2:1 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 325 (M+1).
단계 D- 6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드. 트리메틸알루미늄 (19.9 mL, 39.8 mmol, 톨루엔 중 2.0 M)을 24 mL 톨루엔 중 염화암모늄 (2.1 g, 39.8 mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (2.6 g, 8.0 mmol)에 첨가하고 밤새 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH:DCM (1:1) 및 실리카를 첨가하여 켄칭하였다. 3시간 동안 교반한 후, 현탁액을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켜 표제 화합물 I-A35를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (br, 3H), 4.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07-2.93 (m, 2H); m/z = 342 (M+1).
중간체 I-A35의 제조에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 7의 화합물을 상업용 출발 시약 또는 문헌에 공지된 화합물을 사용하여 제조하였다.
표 11
Figure pct00102
Figure pct00103
중간체 A38
6-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드
Figure pct00104
단계 A- 6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴. 중간체 I-35 단계 A 내지 C에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.09 (m, 4H); m/z =288 (M+1).
단계 B- 6-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴: THF (10 mL) 중 6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (800 mg, 2.77 mmol)을 함유하는 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (195 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 디메틸아연 (8.31 mL, 8.31 mmol, THF 중 1 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:석유 에테르 (0-30%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 269 (M+1).
단계 C- 6-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드. 트리메틸알루미늄 (4.0 mL, 8.0 mmol, 톨루엔 중 2.0 M)을 0℃로 냉각시킨 10 mL 톨루엔 중 염화암모늄 (570 mg, 10.6 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 6-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (270 mg, 1.00 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH:DCM (1:1) 혼합물을 첨가하여 켄칭하였다. 1시간 동안 교반한 후, 현탁액을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 1 M NaOH (수용액)를 첨가하여 pH를 pH 10으로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 I-A38을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (br, 3H), 4.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H); m/z = 286 (M+1).
중간체 A39
1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드
Figure pct00105
표제 화합물을 WO 2015-004105-A1에 공개된 프로토콜을 사용하여 제조하였다.
중간체 A40
1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-카르복스이미드아미드
Figure pct00106
질소 하에 MeOH (50 mL) 중 I-A15 (1.0 g, 2.95 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (1.0 g, 10wt%)을 함유하는 플라스크를 수소로 퍼징하였다. 혼합물을 수소의 분위기 (~2 atm) 하에 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, MeOH (3X)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 C18 칼럼 크로마토그래피에 의해 아세토니트릴:물:0.1% 트리플루오로아세트산, (20%-40%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 I-A40을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40-9.30 (br, 4H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 5.92 (s, 2H); m/z = 269 (M+1).
중간체 A41
6-클로로-1-(시클로펜틸메틸)-1H-인다졸-3-카르복스이미드아미드
Figure pct00107
단계 A- 6-클로로-1-(시클로펜틸메틸)-1H-인다졸-3-카르보니트릴. DMF (10 mL) 중 6-클로로-1H-인다졸-3-카르보니트릴 (1.0 g, 5.63 mmol) 및 시클로펜틸메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1.9 g, 7.32 mmol)를 함유하는 플라스크에 인산칼륨 (2.4 g, 11.26 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:석유 에테르 (0-10%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 301 (M+1).
단계 B- 6-클로로-1-(시클로펜틸메틸)-1H-인다졸-3-카르복스이미드아미드. 질소의 불활성 분위기 하에 MeOH (10 mL) 중 6-클로로-1-(시클로펜틸메틸)-1H-인다졸-3-카르보니트릴 (1.0 g, 3.85 mmol)을 함유하는 플라스크에 NaOMe (0.42 g, 7.70 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 염화암모늄 (0.62 g, 11.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 7℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)에 부었다. 2N HCl 용액을 첨가하여 pH 1~2에 도달하고, 생성된 용액을 Et2O (2 X)로 추출하고, 수성 층을 유지시켰다. 이어서, NaOH (1 N)를 사용하여 수성 층의 pH 값을 11~12로 조정하였다. 생성된 수용액을 EtOAc (3 X)로 추출하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 I-A41을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57-2.48 (m, 1H), 1.73-1.47 (m, 6H), 1.39-1.21 (m, 2H); m/z = 277 (M+1).
중간체 A1, I-A2 및 I-A41의 제조에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 12의 화합물을 상업용 출발 시약 또는 문헌에 공지된 화합물을 사용하여 제조하였다.
표 12
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
실시예 1A
3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00111
단계 A- 메틸 3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트. 플라스크에 I-A16 (200 mg, 0.74 mmol), I-32 (258 mg, 0.74 mmol), 중탄산칼륨 (112 mg, 1.11 mmol) 및 t-BuOH (10 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (MeOH: DCM)을 사용하여 정제하여 라세미 표제 생성물을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (키랄팩® AD-H)를 사용하여 분해하여 이성질체 A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 B (보다 느린 용리)를 수득하였다. m/z = 571 (M+1).
단계 B- 3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산. MeOH (5 mL) 중 메틸 3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 이성질체 A (160 mg, 0.280 mmol)를 함유하는 플라스크에 물 1 mL 중 LiOH (67 mg, 2.80 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 농축 포화 Na2CO3으로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. HCl (1M)을 사용하여 수성 상의 pH를 pH 6으로 조정하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물 Ex-1A를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 2.86- 2.72(m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (s, 3H); m/z = 557 (M + 1).
Ex-1A에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 표 13의 화합물을 제조하였다.
표 13
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
실시예 9B
3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00115
단계 A- 메틸 3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트. 플라스크에 I-13B (50 mg, 0.14 mmol), I-A2 (48 mg, 0.14 mmol), 중탄산칼륨 (42 mg, 0.42 mmol) 및 t-BuOH (1.4 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (EtOAc: EtOH 3:1):헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. m/z = 618.2 (M+1).
단계 B- 3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산. 플라스크에 메틸 3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (61 mg, 0.10 mmol), LiOH (24 mg, 0.98 mmol), 디옥산 (2.5 mL) 및 물 (2.5 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (73μL, 1.3 mmol)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (EtOAc: EtOH 3:1):헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 생성물 Ex-9B를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.03 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.56 (s, 2H), 4.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (tt, J = 19.1, 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.04 (s, 6H); m/z = 604 (M+1)
실시예 10B
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산
Figure pct00116
단계 A- (S)-메틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노에이트. t-BuOH (2.4 mL) 중 I-A1 (91 mg, 0.27 mmol), I-11B (80 mg, 0.24 mmol) 및 중탄산칼륨 (73.2 mg, 0.73 mmol)을 함유하는 플라스크를 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 (EtOAc:EtOH 3:1):헥산 (0-40%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 623 (M+1).
단계 B- (S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산. 디옥산 (8.7 mL) 중 (S)-메틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노에이트 (120 mg, 0.19 mmol)를 함유하는 플라스크에 물 (1 mL) 중 LiOH (46 mg, 1.93 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 아세트산 (132 μl, 2.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2X)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 (EtOAc:EtOH 3:1): 헥산 (0-100%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 Ex-10B를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 6.54 (s, 2H), 4.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (tt, J = 19.4, 6.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.49 (m, 2H), 1.76 (s, 3H); m/z= 609 (M+1).
실시예 11B
3-(3-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00117
단계 A- 메틸 3-(3-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸 프로파노에이트. THF (2.7 mL) 중 중간체 A2 (45.6 mg, 0.15 mmol) 및 I-39B (50 mg, 0.14 mmol)를 함유하는 플라스크에 트리에틸아민 (56 μl, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (EtOAc:EtOH 3:1):헥산 (0-40%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 632 (M+1).
단계 B- 3-(3-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산. 디옥산 (5.8 mL) 물 (0.6 mL) 혼합물 중 메틸 3-(3-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸 프로파노에이트 (80 mg, 0.13 mmol)를 함유하는 플라스크에, LiOH (30 mg, 1.28 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하고, 아세트산 (87 μl, 1.52 mmol)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (EtOAc:EtOH 3:1):헥산 (10%-70%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 Ex-11B를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.03 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 4.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H); m/z = 604 (M+1).
실시예 9, 10 및 11에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 표 14의 화합물을 제조하였다.
표 14
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
실시예 76B
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산
Figure pct00130
단계 A- (S)-메틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노에이트. 표제 화합물을, 출발 물질로서 중간체 I-A15 및 I-11B를 사용하여 실시예 11 단계 A에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
단계 B- (S)-메틸 3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노에이트. 질소 하에 MeOH (8 mL) 중 (S)-메틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노에이트 (100 mg, 0.17 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (50 mg, 10 wt%)을 함유하는 플라스크를 수소로 퍼징하였다. 혼합물을 실온에서 수소의 분위기 (~2 atm) 하에 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, MeOH (3X)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 551 (M+1).
단계 C- (S)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산. MeOH (5 mL) 중 (S)-메틸 3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노에이트 (80 mg, 0.145 mmol)를 함유하는 플라스크에 물 1 mL 중 LiOH (35 mg, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 염산 (14.5 mL, 0.1 N)으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물 Ex-76B를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.28 (m, 6H), 7.22-7.11 (m, 3H), 5.92 (s, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H); m/z= 537 (M + 1).
실시예 77B
(S)-3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00131
단계 A- (S)-에틸 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트. 실온에서 THF (65 mL) 중 I-A2 (1.0g, 3.2 mmol) 및 I-40B (1.16 g, 4.88 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.76 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (1-10%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 500 (M+1).
단계 B- (S)-4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드. (S)-에틸 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (1.5 g, 3.00 mmol)를 함유하는 밀봉된 튜브에 암모니아 (30 mL, MeOH 중 3 N)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (5%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 471 (M+1).
단계 C- (S)-4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보티오아미드. 플라스크에 (S)-4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (1.1 g, 2.34 mmol), 라웨슨 시약 (1.1 g, 2.81 mmol) 및 톨루엔 (67 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (5%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 487 (M+1).
단계 D- (S)-에틸 3-(2-(4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트. EtOH (1.2 mL) 중 (S)-4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보티오아미드 (60 mg, 0.123 mmol) 및 에틸 5-브로모-2,2-디메틸-4-옥소펜타노에이트 (48.9 mg, 0.185 mmol)를 함유하는 밀봉된 튜브를 80℃에서 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (EtOAc:EtOH 3:1): 헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 639 (M+1).
단계 E- (S)-3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산. 플라스크에 (S)-에틸 3-(2-(4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (130 mg, 0.12 mmol), LiOH (29 mg, 1.22 mmol), 디옥산 (2.2 mL) 및 물 (2.2 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축 진공에 이어서 EtOAc 및 물로 희석하고, 아세트산 (84 μl, 1.46 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 (EtOAc:EtOH 3:1): 헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물 Ex-77B를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 9.02 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 - 2.85 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.08 (s, 6H); m/z = 611 (M+1).
실시예 78A
(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)아세트산
Figure pct00132
(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)아세트산을, 출발 물질로서 라세미 I-30을 사용하여 실시예 77에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하여 라세미 에틸 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트를 형성하였다.
단계 A- 에틸 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트. 플라스크에 I-A2 (1.0 g, 3.2 mmol), I-30 (0.85 g, 3.6 mmol), 중탄산칼륨 (390 mg, 3.9 mmol) 및 t-BuOH (100 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 가온하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (1-10%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
라세미 메틸 2-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)아세테이트를, 출발 물질로서 에틸 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하여 Ex-77B 단계 B 및 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 D. 라세미 메틸 2-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)아세테이트를 키랄 SFC (키랄팩® AD-H)를 사용하여 분해하여 이성질체 A (보다 빠른 용리) 및 B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 이어서, 이성질체 A를 사전에 기재된 조건 (Ex-77B 중 단계 E)을 사용하여 가수분해하여 Ex- 78A를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (br s, 1H), 11.43 (s, 1H), 9.04 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 6.94 (br s, 2H), 4.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.4-2.91 (m, 2H); 1.84 (s, 3H); m/z = 569 (M+1).
실시예 77B 및 78A에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 표 10의 화합물을 제조하였다. 표 15의 화합물의 키랄성은 키랄 중간체의 사용 및/또는 단계 D 또는 E에서 수행된 이성질체의 분리로부터의 결과이다.
표 15
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
실시예 97B
(S)-3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-N-히드록시-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00138
DMF (5 mL) 중 실시예 77B (80 mg, 0.13 mmol), 트리에틸아민 (53 mg, 0.52 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (100 mg, 0.26 mmol)를 함유하는 플라스크를 실온에서 10분 동안 교반한 후, 히드록실암모늄 클로라이드 (18 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH: DCM (2-4%)을 사용하여, 이어서 역상 HPLC (ACN/0.05% NH4HCO3 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물 Ex-97B를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.00 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.5, 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11-2.82 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (s, 3H); m/z = 626 (M + 1).
실시예 98A
[5-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일]아세트산
Figure pct00139
단계 A - 에틸 4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트를, 출발 물질로서 I-A1 및 I-30을 사용하여 에틸 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 제조하였다.
단계 B- 4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보히드라지드. MeOH (10 mL) 중 에틸 4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (900 mg, 1.69 mmol) 및 히드라진 수화물 (863 mg, 16.89 mmol)을 함유하는 플라스크를 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 단계 C에 정제 없이 사용하였다.
단계 C- 5-(4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온. DCM (25 mL) 중 4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보히드라지드 (400 mg, 0.77 mmol) 및 N,N'-카르보닐디이미다졸 (375 mg, 2.31 mmol)을 함유하는 플라스크를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (2-4%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D- 에틸 2-(5-(4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일)아세테이트. -20℃에서 DMF (20 mL) 중 5-(4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (150 mg, 0.28 mmol), 및 탄산칼륨 (19 mg, 0.14 mmol)을 함유하는 플라스크에 에틸 2-브로모아세테이트 (41.5 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (2-10%)을 사용하여 정제하여 표제 라세미 생성물을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (키랄셀® OD-H 칼럼)를 사용하여 분해하여 이성질체 A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 B (보다 느린 용리)를 수득하였다.
단계 E- [5-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일]아세트산. THF (3 mL) 중 에틸 2-(5-(4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일)아세테이트 이성질체 A (25 mg, 0.04 mmol)를 함유하는 플라스크에 물 (1 mL) 중 LiOH (2.9 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 염산 (0.1 N, 1.1 mL)으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물 Ex-98A를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 4.80-4.74 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.06-2.83 (m, 2H), 1.82 (s, 3H); m/z = 603 (M + 1).
실시예 99B
2-[5-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일]-2-메틸프로판산
Figure pct00140
표제 화합물을, 출발 물질로서 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 사용하여 실시예 98A에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 라세미 Ex-99를 키랄 SFC (크로마실 (R,R) 웰크-01 5/100 칼럼))를 사용하여 분해하여 표제 화합물의 이성질체 Ex-99A (보다 빠른 용리) 및 Ex-99B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 2H), 3.11-2.86 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.74 (s, 3H); m/z = 631 (M + 1).
실시예 100B
(S)-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)글리신
Figure pct00141
단계 A- (S)-tert-부틸 (3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)글리시네이트. 실온에서 DMF (300 μl) 중 Ex-21B (20 mg, 0.037 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (12.19 mg, 0.04 mmol)를 함유하는 플라스크에 트리에틸아민 (52 μl, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 글리신 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (18 mg, 0.112 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 다음, 물을 첨가하고, 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 B- (S)-(3-(4-(4-아미노-2-(1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)프로파노일)글리신. 단계 A로부터의 조 생성물을 트리플루오로아세트산 (250 μl, 3.24 mmol) 및 DCM (0.7 mL)에 첨가하고 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 질량 유발 역상 HPLC (ACN/0.1% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 TFA 염으로서의 표제 화합물 Ex-100B를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 7H), 6.55 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H); m/z = 595.3 (M+1).
Ex-100B에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 16의 화합물을 상업용 출발 시약 또는 문헌에 공지된 화합물을 사용하여 제조하였다. 메틸 에스테르를 사전에 기재된 조건 하에 수산화리튬을 사용하여 가수분해하였다.
표 16
Figure pct00142
Figure pct00143
실시예 108B
(S)-N-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미드
Figure pct00144
실온에서 DMF (300 μl) 중 Ex-21B (20 mg, 0.037 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (29.9 mg, 0.093 mmol)를 함유하는 플라스크에 트리에틸아민 (26 μl, 0.186 mmol)을 첨가하였다. 이어서, (2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)메탄아민 (40 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축 건조시킨 다음, 물을 첨가하고, 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 HCl (1 mL, 디옥산 중 4 M)로 처리하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 교반한 다음, 진공 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 질량 유발 역상 HPLC (ACN/0.1% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 TFA 염으로서의 표제 화합물 Ex-108B를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.11 (m, 7H), 6.55 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H); m/z = 619 (M+1).
실시예 109B
3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로판산
Figure pct00145
단계 A- 4-아미노-5-에티닐-5-메틸-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온. t-BuOH (10 mL) 중 I-A2 (400 mg, 1.30 mmol) 및 I-10B (272 mg, 1.43 mmol)를 함유하는 플라스크에 중탄산칼륨 (130 mg, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음 염수의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- 4-아미노-5-메틸-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온. DMSO (22 mL) 중 4-아미노-5-에티닐-5-메틸-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (500 mg, 1.11 mmol) 및 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리 (I) (103 mg, 0.11 mmol)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 아지도트리메틸실란 (770 μL, 5.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기 상에 수성 수산화암모늄 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 수층을 EtOAc (3X)로 추출하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 (EtOAc:EtOH 3:1): 헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C- 에틸 3-(4-(4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로파노에이트. DMF (2.9 mL) 중 4-아미노-5-메틸-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (160 mg, 0.29 mmol) 및 K2CO3 (121 mg, 0.87 mmol)을 함유하는 플라스크에 에틸 아크릴레이트 (38 μl, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 (EtOAc:EtOH 3:1):헥산을 사용하여, 이어서 질량 유발 역상 HPLC (ACN/0.1% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 TFA 염으로서의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D- 3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로판산. MeCN (1.8 mL) 및 물 (1.8 mL) 중 에틸 3-(4-(4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로파노에이트 (22 mg, 0.037 mmol)를 함유하는 플라스크에 LiOH (5 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, EtOAc 및 아세트산 (13 μl, 0.22 mmol)으로 희석하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 (EtOAc:EtOH 3:1): 헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물 Ex-109B를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.02 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (dt, J = 19.1, 6.8 Hz, 3H), 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H). m/z = 567.1 (M+1).
실시예 110B
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산
Figure pct00146
단계 A- (S)-메틸 3-(4-(4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-5-메톡시-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)프로파노에이트. t-BuOH (10 mL) 중 I-A24 (100 mg, 0.30 mmol), I-11B (99 mg, 0.30 mmol) 및 중탄산칼륨 (90 mg, 0.90 mmol)을 함유하는 플라스크를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH: DCM (0-5%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- (S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산.
0℃에서 DCM (10 mL) 중 (S)-메틸 3-(4-(4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-5-메톡시-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)프로파노에이트 (105 mg, 0.17 mmol)를 함유하는 플라스크에 트리브로모보란 (1.0 mL, 10.6 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수의 첨가에 의해 켄칭하고, NaHCO3을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 pH 7-8로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH: DCM (1-6%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 Ex-110B를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.10 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.15-7.06 (m, 3H), 5.70 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H); m/z = 587 (M + 1).
실시예 111B
(S)-3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산
Figure pct00147
단계 A- (S)-메틸 3-(4-(4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)프로파노에이트. t-BuOH (5 mL) 중 I-A36 (50 mg, 0.20 mmol), I-11B (65 mg, 0.20 mmol) 및 중탄산칼륨 (60 mg, 0.60 mmol)을 함유하는 플라스크를 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM (3X)으로 추출하고, 유기 층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 MeOH: DCM (0-3%)을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B- (S)-메틸 3-(4-(4-아미노-2-(1-부틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)프로파노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크에 (S)-메틸 3-(4-(4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)프로파노에이트 (140 mg, 0.26 mmol), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (28 mg, 0.039 mmol) 및 THF (10 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 디메틸아연 (1.57 mL, 1.57 mmol, THF 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여, 이어서 역상 HPLC (ACN/0.05% NH4HCO3 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C- (S)-3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산. THF (8 mL) 중 (S)-메틸 3-(4-(4-아미노-2-(1-부틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)프로파노에이트 (70 mg, 0.14 mmol)를 함유하는 플라스크에 물 (0.5 mL) 중 LiOH (16 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (2 mL)로 희석하고, 염산 (6.8 mL, 0.1 N)을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물 Ex-111B를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 4.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H); m/z = 500 (M + 1).
실시예 112B
(S)-4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]페닐}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00148
단계 A- (S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미드. DMF (10 mL) 중 Ex-47B (1.0 g, 1.58 mmol)를 함유하는 플라스크에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.28 g, 7.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, NH4Cl (0.17 g, 3.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc (3 X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-5%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- (S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판니트릴. 0℃에서 DCM (5 mL) 중 (S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미드 (800 mg, 1.40 mmol) 및 피리딘 (0.5 mL, 6.18 mmol)을 함유하는 플라스크에 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (0.5 mL, 3.54 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 MeOH (20 mL)로 희석하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-5%)을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 C- (S)-4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]페닐}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온. 톨루엔 (10 mL) 중 (S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판니트릴 (170 mg, 0.31 mmol) 및 디부틸스탄나논 (15.3 mg, 0.062 mmol)을 함유하는 플라스크에 아지도트리메틸실란 (177 mg, 1.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-5%)을 사용하여, 이어서 역상 HPLC (ACN/0.05% NH4HCO3 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물 Ex-112B를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35-7.05 (m, 9H), 5.76 (s, 2H), 3.16-2.96 (m, 4H), 1.83 (s, 3H); m/z = 595 (M + 1).
실시예 113A
4-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)부탄산
Figure pct00149
단계 A- 4-아미노-5-(4-브로모페닐)-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온. t-BuOH (10 mL) 중 I-A16 (250 mg, 0.82 mmol), I-21A (263 mg, 0.82 mmol) 및 중탄산칼륨 (180 mg, 1.80 mmol)을 함유하는 플라스크를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 546 (M+1).
단계 B- 에틸 4-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)부타노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 THF (0.5 mL) 중 4-아미노-5-(4-브로모페닐)-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (150 mg, 0.28 mmol) 및 제2 세대 Xphos 전촉매 (43 mg, 0.055 mmol)를 함유하는 플라스크에 4-에톡시-4-옥소부틸아연 브로마이드 (3.3 mL, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C - 4-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)부탄산. THF (4 mL) 중 에틸 4-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)부타노에이트 (100 mg, 0.17 mmol)를 함유하는 플라스크에 물 (4 mL) 중 LiOH (72 mg, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 염산 (0.1 N, 17.2 mL)으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물 Ex-113A를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.5 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.06 (m, 9H), 5.92 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-1.85 (m, 5H); m/z = 552 (M + 1).
실시예 114A
(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)아세트산
Figure pct00150
단계 A- tert-부틸 2-(4-(4-아미노-2-{1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)아세테이트. 마이크로웨이브 바이알에 THF (15 mL) 중 4-아미노-5-(4-브로모페닐)-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (Ex-113A, 단계 A, 이성질체 A) (150 mg, 0.28 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (32 mg, 0.055 mmol), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (32 mg, 0.11 mmol) 및 (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드 (1.07 g, 4.13 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% NH4HCO3 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- (4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)아세트산. 플라스크에 tert-부틸 2-(4-(4-아미노-2-{1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)아세테이트 (65 mg, 0.11 mmol), DCM (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 물로 희석하였다. 수산화나트륨 (1 N)을 첨가하여 pH 값을 pH 10으로 조정한 다음, 염산 (1 N)을 사용하여 pH 값을 pH 6으로 조정하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물 Ex-114A를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.04 (dd, J = 1.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 1.8 Hz, 4.5 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 6H), 7.13-7.01 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.86 (s, 3H); m/z = 524 (M + 1).
실시예 113A 및 114A에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 표 17의 화합물을 제조하였다.
표 17
Figure pct00151
실시예 119B
3-(6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)프로판산
Figure pct00152
단계 A- 4-아미노-5-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온. t-BuOH (10 mL) 중 I-A1 (200 mg, 0.59 mmol), I-19 (189 mg, 0.587 mmol) 및 중탄산칼륨 (88 mg, 0.88 mmol)을 함유하는 플라스크를 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- 메틸 -3-(6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)아크릴레이트. 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크에 DMF (8 mL) 중 4-아미노-5-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (300 mg, 0.49 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (22 mg, 0.097 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 (394 mg, 0.20 mmol), 트리에틸아민 (0.14 mL, 0.97 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (126 mg, 1.46 mmol)를 넣었다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (20%-100%)를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B- 메틸 3-(6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)프로파노에이트. 혼합물 물 (1 mL) 및 디메톡시에탄 (10 mL) 중 메틸 -3-(6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)아크릴레이트 (300 mg, 0.48 mmol), 4-메틸벤젠술폰히드라지드 (269 mg, 1.45 mmol), 아세트산나트륨 3수화물 (328 mg, 2.41 mmol)을 함유하는 플라스크를 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (30%-70%)를 사용하여, 이어서 역상 HPLC (ACN/0.05% NH4HCO3 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (키랄팩® IC 칼럼)를 사용하여 분해하여 이성질체 A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 B (보다 느린 용리)를 수득하였다.
단계 C- 3-(6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)프로판산. MeOH (2 mL) 중 메틸 3-(6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)프로파노에이트 이성질체 B (70 mg, 0.11 mmol)를 함유하는 플라스크에 물 (1 mL) 중 LiOH (13 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 염산 (0.1 N, 5.6 mL)으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물 Ex-119B를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.64 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01-2.84 (m, 4H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H); m/z = 610 (M + 1).
실시예 120B
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-시아노페닐)프로판산
Figure pct00153
단계 A- 메틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-브로모페닐)프로파노에이트. t-BuOH (25 mL) 중 I-A1 (550 mg, 1.61 mmol), I-14 (657 mg, 1.61 mmol) 및 중탄산칼륨 (485 mg, 4.84 mmol)을 함유하는 플라스크를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-2%)을 사용하여 정제하여 표제 라세미 생성물을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (크로마실 (R,R)웰크-01 5/100 칼럼)를 사용하여 분해하여 이성질체 A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 B (보다 느린 용리)를 수득하였다. m/z = 703 (M+1).
단계 B- 메틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-시아노페닐)프로파노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 메틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-브로모페닐)프로파노에이트 이성질체 B (120 mg, 0.17 mmol), 시안화아연 (26 mg, 0.22 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 부가물 (17.7 mg, 0.017 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (19 mg, 0.034 mmol) 및 아연 (11 mg, 0.17 mmol)을 함유하는 플라스크를 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-2%)을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 C- 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-시아노페닐)프로판산. THF (2 mL) 중 메틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-시아노페닐)프로파노에이트 (58 mg, 0.090 mmol)를 함유하는 플라스크에 물 (2 mL) 중 LiOH (38 mg, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 염산 (0.1 N, 8.9 mL)으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물 Ex-120B를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H),7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.82-4.76 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 1.87 (s, 3H); m/z = 634 (M + 1).
실시예 121B
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메틸페닐)프로판산
Figure pct00154
단계 A- 메틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메틸페닐)프로파노에이트. 질소의 불활성 분위기 하에 마이크로웨이브 튜브에 메틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-브로모페닐)프로파노에이트 이성질체 B (100 mg, 0.14 mmol), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (9.3 mg, 0.014 mmol) 탄산칼륨 (197 mg, 1.43 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (322 mg, 1.28 mmol) 및 디옥산 (10 mL)을 첨가하였다. 튜브를 질소로 4분 동안 플러싱한 다음 2시간 동안 70℃에서 마이크로웨이브하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-2%)을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B- 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메틸페닐)프로판산. THF (2 mL) 중 메틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메틸페닐)프로파노에이트 (55 mg, 0.086 mmol)를 함유하는 플라스크에 물 (2 mL) 중 LiOH (36 mg, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 염산 (0.1 N, 8.6 mL)으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물 Ex-121B를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 4.80-4.76 (m, 2H), 3.00-2.82 (m, 4H), 2.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.87 (s, 3H); m/z = 623 (M + 1).
실시예 122B
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-히드록시페닐)프로판산
Figure pct00155
단계 A- 메틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)프로파노에이트. t-BuOH (5 mL) 중 I-A1 (143 mg, 0.42 mmol), I-17 (150 mg, 0.42 mmol) 및 중탄산칼륨 (51 mg, 0.51 mmol)을 함유하는 플라스크를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (페노메넥스 룩스 5u 셀룰로스-4)를 사용하여 분해하여 이성질체 A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 B (보다 느린 용리)를 수득하였다.
단계 B- 4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-5-(2-옥소크로만-7-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온. 0℃에서 DCM (1 mL) 중 메틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)프로파노에이트 이성질체 A (60 mg, 0.092 mmol)를 함유하는 플라스크에 트리브로모보란 (0.2 mL, 2.11 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수산화나트륨의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 염산 (2 N)의 첨가로 pH 6으로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
단계 C- 메틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-히드록시페닐)프로파노에이트. MeOH (4 mL) 중 4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-5-(2-옥소크로만-7-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (60 mg, 0.099 mmol)을 함유하는 플라스크를 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
단계 D- 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-히드록시페닐)프로판산. THF (4 mL) 중 메틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-히드록시페닐)프로파노에이트 (60 mg, 0.094 mmol)를 함유하는 플라스크에 물 (0.5 mL) 중 수산화나트륨 (19 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 염산 (1 N)을 사용하여 pH를 pH 4로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc: DCM: 헥산 (1:1:4)으로 희석하고 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물 Ex-122B를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03-2.86 (m, 4H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H); m/z = 625 (M + 1).
실시예 123A-139B
Ex-1A에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 표 18의 화합물을 제조하였다.
표 18
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
실시예 140A
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00162
단계 A- 에틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트. 플라스크에서 t-BuOH (10 ml) 중 I-60 (460 mg, 1.273 mmol), I-A15 (432 mg, 1.273 mmol) 및 중탄산칼륨 (637 mg, 6.36 mmol)을 함유하는 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 (EtOAc:EtOH 3:1): 헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 418 (M+1).
단계 B- 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,2-디메틸프로판산. MeCN (5 ml) 및 물 (5 ml)의 혼합물 중 에틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (470 mg, 0.760 mmol) 및 LiOH (91 mg, 3.80 mmol)를 함유하는 플라스크를 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 수성 포화 KH2PO4로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 라세미 표제 화합물 Ex-140을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (키랄팩® AD)를 사용하여 분해하여 이성질체 Ex-140A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 Ex-140B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.07 (d, J = 15.1 Hz, 6H), m/z = 590 (M+1).
실시예 141A
2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸프로판산
Figure pct00163
Ex-141A를, 출발 물질로서 I-61을 사용하여 Ex-140A에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차에 따라 제조하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (키랄셀® OZ)를 사용하여 분해하여 이성질체 Ex-141A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 Ex-141B (보다 느린 용리)를 수득하였다.
실시예 142B-219A
실시예 9B, Ex-10B 및 Ex-11B에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 표 19의 화합물을 제조하였다.
표 19
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
실시예 220B-233A
실시예 76B에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 표 20의 화합물을 제조하였다.
표 20
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
실시예 234B
(S)-3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-D-알라닌
Figure pct00180
실시예 234B를, 출발 물질로서 I-40B 및 브로모케톤로서 I-47을 사용하여 실시예 77B에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.28 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 1H), 3.51-3.32 (m, 2H), 2.00 (s, 3H); m/z = 593 (M + 1).
실시예 235B
3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-이미다졸-4-일)프로판산
Figure pct00181
단계 A- tert-부틸 3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트. t-BuOH (15 mL) 중 I-A15 (136 mg, 0.45 mmol), I-77 (180 mg, 0.38 mmol) 및 중탄산칼륨 (375 mg, 3.75 mmol)을 함유하는 플라스크를 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 HPLC (키랄팩® IC)를 사용하여 분해하여 이성질체 A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 B (보다 느린 용리)를 수득하였다.
단계 B- 3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-이미다졸-4-일)프로판산. tert-부틸 3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 이성질체 B (70 mg, 0.095 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 함유하는 플라스크를 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 4H), 7.17-7.12 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H); m/z = 561 (M + 1).
실시예 236A
(S)-4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)프로필]티아졸-2-일}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00182
단계 A- (S)-에틸 3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트. t-BuOH (3 mL) 중 I-A40 (130 mg, 0.49 mmol), I-35A (183 mg, 0.49 mmol) 및 중탄산칼륨 (97 mg, 0.97 mmol)을 함유하는 플라스크를 75℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-5%)을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. m/z = 600 (M + 1)
단계 B- (S)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산. 실온에서 MeOH (5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 (S)-에틸 3-(2{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (225 mg, 0.38 mmol)를 함유하는 플라스크에 LiOH (180 mg, 7.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 HCl (7.5 mL, 1 N)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 572 (M + 1).
단계 C- (S)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판아미드. 실온에서 DCM (3 mL) 중 (S)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산 (190 mg, 0.33 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (160 mg, 0.731 mmol)를 함유하는 플라스크에 피리딘 (58 mg, 0.73 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 중탄산암모늄 (79 mg, 0.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물에 디클로로메탄 (4 mL) 및 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, NaHCO3을 사용하여 혼합물의 pH를 pH=7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 X)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-5%)을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. m/z = 571 (M + 1).
단계 D- (S)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판니트릴. 0℃에서 DCM (5 mL) 중 (S)-3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판아미드 (180 mg, 0.32 mmol) 및 피리딘 (0.5 mL, 6.18 mmol)을 함유하는 플라스크에 TFAA (0.5 mL, 3.54 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, MeOH (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc (3 X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-5%)을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. m/z = 553 (M + 1).
단계 E- (S)-4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)프로필]티아졸-2-일}-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온. DMA (3 mL) 중 (S)-3-(2-{4-아미노-2[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판니트릴 (100 mg, 0.181 mmol), 아지드화나트륨 (118 mg, 1.81 mmol) 및 염화암모늄 (97 mg, 1.81 mmol)을 함유하는 밀봉된 튜브를 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% NH4HCO3 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물 Ex-236A를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 4H), 5.81 (s, 2H), 3.22 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); m/z = 596 (M+1).
Ex-112B 및 Ex-236A에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 표 20의 화합물을 제조하였다.
표 20
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
실시예 248B
4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)프로필]옥사졸-2-일}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00186
MeOH (2 mL) 중 Ex-239A (60 mg, 0.098 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (80 mg, 0.068 mmol, 10 wt%)을 함유하는 플라스크를 배기시키고 질소로 플러싱하고 (3X) 이어서 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 수소 (1.5 atm)의 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 탄소 상 팔라듐을 여과하고, MeOH (3 X), EtOAc (3 X), 및 DCM (3 X)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% NH4HCO3 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.14-7.00 (m, 4H), 5.78 (s, 2H), 2.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); m/z = 580 (M + 1).
실시예 249B
4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00187
단계 A- 3-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}벤조니트릴. t-BuOH (1.8 mL) 중 I-A23 (126 mg, 0.44 mmol), I-69B (98 mg, 0.37 mmol) 및 중탄산칼륨 (110 mg, 1.10 mmol)을 함유하는 플라스크를 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (EtOAc:EtOH 3:1): 헥산 (0-30%)을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B- 4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온: 톨루엔 (1 mL) 중 3-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}벤조니트릴 (120 mg, 0.24 mmol)을 함유하는 플라스크에 디부틸주석 옥시드 (6.0 mg, 0.02 mmol) 및 TMS 아지드 (0.06 mL, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 2일 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% 포름산 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물 Ex-249B를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 7.49-7.08 (m, 7H), 6.57 (br s, 2H), 5.77 (s, 2H), 1.83 (s, 3H); m/z = 551 (M + 1).
실시예 249B에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 표 21의 화합물을 제조하였다.
표 21
Figure pct00188
실시예 254A
6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-카르복실산
Figure pct00189
단계 A - 6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}니코티노니트릴. t-BuOH (5 mL) 중 I-71A (89 mg, 0.33 mmol), I-A15 (100 mg, 0.33 mmol) 및 중탄산칼륨 (49 mg, 0.49 mmol)을 함유하는 플라스크를 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B- 메틸 6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}니코티네이트. 실온에서 MeOH (10 mL) 중 6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}니코티노니트릴 (120 mg, 0.23 mmol)을 함유하는 플라스크에 아황산 디클로라이드 (3 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 수성 포화 NaHCO3을 첨가하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C- 6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}니코틴산. MeOH (5 mL) 중 메틸 6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}니코티네이트 (90 mg, 0.16 mmol), 수산화리튬 (1.6 mL, 물 중 1 M, 1.6 mmol)을 함유하는 플라스크를 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 물 (3 mL) 및 염화수소 (1 N, 1.6 mL)를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 X)로 세척하였다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물 Ex-254A를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 H, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 1.92 (s, 3H); m/z = 544 (M + 1).
실시예 255A
6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피콜린산
Figure pct00190
단계 A- 6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피콜리노니트릴. t-BuOH (10 mL) 중 I-72 (430 mg, 1.60 mmol), I-A15 (510 mg, 1.68 mmol) 및 중탄산칼륨 (802 mg, 8.01 mmol)을 함유하는 플라스크를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 표제 라세미 화합물을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 HPLC (키랄팩® IA)를 사용하여 분해하여 이성질체 A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 B (보다 느린 용리)를 수득하였다.
단계 B- 메틸 6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피콜리네이트. 실온에서 MeOH (10 mL) 중 6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피콜리노니트릴 이성질체 A (40 mg, 0.076 mmol)를 함유하는 플라스크에 아황산 디클로라이드 (1 mL, 13.70 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 포화 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C- 6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피콜린산. 물 (1.5 mL): THF (1.5 mL)의 혼합물 중 메틸 6-(4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피콜리네이트 (40 mg, 0.072 mmol) 및 수산화리튬 (69 mg, 2.87 mmol)을 함유하는 플라스크를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여기에 염산 (28.7 mL, 0.1 N)을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 Ex-255A를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36-7.22 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 1.91 (s, 3H); m/z =544 (M + 1).
실시예 256B
(S)-4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]페닐}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00191
단계 A- (S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미드. DMF (10 mL) 중 Ex-47B (1.0 g, 1.58 mmol)를 함유하는 플라스크에 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (1.28 g, 7.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 염화암모늄 (0.17 g, 3.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 물로 희석하고, EtOAc (3 X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-5%)을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. m/z = 570 (M + 1).
단계 B- (S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판니트릴. 0℃에서 DCM (5 mL) 중 (S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미드 (0.8 g, 1.40 mmol) 및 피리딘 (0.5 mL, 6.18 mmol)을 함유하는 플라스크에 TFAA (0.5 mL, 3.54 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-5%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 552 (M + 1).
단계 C- (S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐}-N-히드록시프로판이미드아미드. EtOH (7.5 mL) 중 (S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판니트릴 (150 mg, 0.272 mmol) 및 수성 히드록실아민 (7.5 mL, 0.272 mmol, 50%)을 함유하는 플라스크를 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 585 (M + 1).
단계 D- (S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온. THF (12 mL) 중 (S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-N-히드록시프로판이미드아미드 (120 mg, 0.21 mmol), 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (332 mg, 2.05 mmol)을 함유하는 플라스크를 실온에서 16시간 동안 교반하고, 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수성 포화 NaHCO3을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여, 이어서 역상 HPLC (ACN/0.05% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물 Ex-256B를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33-7.21 (m, 6H), 7.15-7.04 (m, 3H), 4.84 (s, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H); m/z = 611 (M + 1).
실시예 257A
[2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)에틸]포스폰산
Figure pct00192
단계 A- 4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[4-(디에톡시메틸)페닐]-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온. t-BuOH (4 mL) 중 I-A15 (200 mg, 0.66 mmol), I-49 (228 mg, 0.66 mmol) 및 중탄산칼륨 (79 mg, 0.79 mmol)을 함유하는 플라스크를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 601 (M + 1).
단계 B- 4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}벤즈알데히드. 실온에서 DCM (10 ml) 중 4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[4-(디에톡시메틸)페닐]-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온 (250 mg, 0.25 mmol)을 함유하는 플라스크에 TFA (1 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 527 (M + 1).
단계 C- 디에틸 4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}스티릴포스포네이트. DMF (2 mL): 톨루엔 (10 mL) 혼합물 중 4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}벤즈알데히드 (120 mg, 0.228 mmol), 디에틸 ((트리페닐포스포라닐리덴)메틸)포스포네이트 (470 mg, 1.139 mmol) (J. Org. Chem., 1996, 61 (22), 7697에 따라 제조됨)를 함유하는 플라스크를 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 661 (M + 1).
단계 D- 디에틸 4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페네틸포스포네이트. 1,2-디메톡시에탄 (20 mL): 물 (2 mL) 혼합물 중 디에틸 4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}스티릴포스포네이트 (65 mg, 0.098 mmol), 아세트산나트륨 (40 mg, 0.492 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰히드라지드 (55 mg, 0.295 mmol)를 함유하는 플라스크를 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 라세미 표제 생성물을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 HPLC (키랄팩® IA)를 사용하여 분해하여 이성질체 A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 B (보다 느린 용리)를 수득하였다. m/z = 663 (M + 1).
단계 E- 4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페네틸포스폰산. 0℃에서 DCM (20 mL) 중 디에틸 4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페네틸포스포네이트 이성질체 A (25 mg, 0.038 mmol)를 함유하는 플라스크에 브로모트리메틸실란 (2 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MeOH (2 mL)로 희석하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물 Ex-257A를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43-7.21 (m, 6H), 7.19-7.08 (m, 3H), 5.82 (s, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.81 (s, 3H); m/z = 607 (M + 1).
실시예 258B
2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)에탄술폰산
Figure pct00193
단계 A- 에틸 2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)에텐술포네이트. 질소의 불활성 분위기 하에 -78℃에서 THF (70 mL) 중 에틸 (디에톡시포스포릴) 메탄술포네이트 (3.46 g, 13.28 mmol)를 함유하는 플라스크에 n-부틸리튬 (4.3 mL, 10.63 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}벤즈알데히드 (700 mg, 1.33 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 633 (M + 1).
단계 B- 2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)에탄술폰산. 1,2-디메톡시에탄 (100 mL): 물 (20 mL) 혼합물 중 에틸 2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)에텐술포네이트 (750 mg, 1.19 mmol), 아세트산나트륨 (1.46 g, 17.77 mmol), 4-메틸벤젠술폰히드라지드 (2.20 mg, 11.85 mmol)를 함유하는 플라스크를 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물)에 의해 정제하여 표제 라세미 화합물 Ex-258을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (키랄팩® IC)를 사용하여 분해하여 이성질체 Ex-258A (보다 빠른 용리) 및 이성질체 Ex-258B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 6H), 7.27-7.10 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 3.13-3.00 (m, 4H), 1.89 (s, 3H); m/z = 607 (M + 1).
실시예 259B
(S)-3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-N-(메틸술포닐)프로판아미드
Figure pct00194
DMF (16 mL) 중 Ex-47B (100 mg, 0.17 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (26 mg, 0.21 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (47 mg, 0.24 mmol)를 함유하는 플라스크를 실온에서 30분 동안 교반한 후, 메탄술폰아미드 (50 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-8%)을 사용하여 정제하였다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% NH4HCO3 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물 Ex-259B를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 6H), 7.20-7.11 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H); m/z = 648 (M + 1).
실시예 260A
(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페녹시)아세트산
Figure pct00195
단계 A- 4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H). t-BuOH (5 mL) 중 I-A15 (200 mg, 0.59 mmol), I-50A (161 mg, 0.59 mmol) 및 중탄산칼륨 (177 mg, 1.77 mmol)을 함유하는 플라스크를 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 529 (M + 1).
단계 B- 4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(4-히드록시페닐)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온. 플라스크는 0℃에서 DCM (5 mL) 중 4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H) (255 mg, 0.48 mmol), 및 트리브로모보란 (1 mL)을 함유하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물의 NaHCO3을 사용하여 pH를 pH 8로 조정하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 브로민화수소산 (40%, 8 mL)으로 용해시키고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 부었다. 생성된 용액의 pH를 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 조정하였다. EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 515 (M + 1).
단계 C- 에틸 2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페녹시)아세테이트. 알루미늄 호일로 감싸진 플라스크에 아세토니트릴 (80 mL) 중 4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(4-히드록시페닐)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온 (80 mg, 0.16 mmol), 탄산은 (880 mg, 3.20 mmol), 및 에틸 2-브로모아세테이트 (7 mL)를 넣었다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디메틸 술폭시드 (3 X)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% NH4HCO3 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 601 (M + 1).
단계 D- 2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페녹시)아세트산. THF (4 mL): 물 (4 mL): MeOH (2 mL)의 혼합물 중 에틸 2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페녹시)아세테이트 (55 mg, 0.09 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (110 mg, 2.62 mmol)을 함유하는 플라스크를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% NH4HCO3 개질제 포함 물)에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액의 pH를 염산 (1 N)을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 X)로 세척하고, 오븐에서 건조시켜 표제 생성물 Ex-260A를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (brs, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 4H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60-6.50 (br, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 1.75 (s, 3H); m/z = 573 (M + 1).
실시예 261C
3-[1-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피롤리딘-3-일]프로판산
Figure pct00196
단계 A- 에틸 4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트. t-BuOH (15 mL) 중 I-A15 (1 g, 2.95 mmol), I-30 (0.84 g, 3.54 mmol) 및 중탄산칼륨 (1.47 g, 14.74 mmol)을 함유하는 플라스크를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. DCM 및 MeOH를 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc: 석유 에테르로부터 재결정화하였다. m/z = 495 (M + 1).
단계 B- 4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온. 0℃에서 EtOH (50 mL) 중 에틸 4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (1.3 g, 2.63 mmol)를 함유하는 플라스크에 수산화나트륨 (6.6 mL, 13.2 mmol, 2 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 423 (M + 1).
단계 C- 에틸 3-(1-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피롤리딘-3-일)프로파노에이트. DCM (10 mL) 중 4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온 (300 mg, 0.71 mmol)을 함유하는 플라스크에 브로민 (227 mg, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 에틸 3-(피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (1460 mg, 8.51 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 HPLC (키랄팩 IA)를 사용하여 분해하여 4개의 피크, 이성질체 A (보다 빠른 용리), 이성질체 B (제2 용리), 이성질체 C (제3 용리), 및 이성질체 D (보다 느린 용리)를 수득하였다. m/z = 592 (M + 1).
단계 D- 3-(1-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피롤리딘-3-일)프로판산. THF (6 mL) 중 에틸 3-(1-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피롤리딘-3-일)프로파노에이트 이성질체 C (47 mg, 0.079 mmol), 및 수산화리튬 (2 mL, 물 중 2 M)을 함유하는 플라스크를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 (3 mL) 및 염화수소 (2 mL, 물 중 2 M)를 잔류물에 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 물 (3X)로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물 Ex-261C를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 3H), 5.79 (s, 2H), 3.48-3.30 (m, 1H), 3.27-2.98 (m, 3H), 2.33-2.21 (m, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 1H); m/z = 564 (M + 1).
실시예 261D
3-[1-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피롤리딘-3-일]프로판산
Figure pct00197
실시예 261D를 중간체로서 에틸 3-(1-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피롤리딘-3-일)프로파노에이트 이성질체 D를 사용하여 Ex-261C와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. m/z = 564 (M + 1).
실시예 262B
3-(1-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피페리딘-4-일)프로판산
Figure pct00198
Ex-262B를 Ex-261C와 동일한 프로토콜을 사용하여 제조하였으며, 4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온과 에틸 3-(피페리딘-4-일)프로파노에이트를 커플링하여 라세미 에틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}시클로헥실)프로파노에이트를 수득하고, 이를 키랄 HPLC (키랄팩 IC)를 사용하여 분해하여 이성질체 A (보다 빠른 용리), 및 이성질체 B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 이성질체 B를 사용하여 Ex-262B를 수득하였다. m/z = 578 (M+1)
실시예 263AA
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}시클로헥실)프로판산
Figure pct00199
단계 A- 4-아미노-5-(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}시클로헥실)-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온. t-BuOH (20 mL) 중 I-A27 (0.8 g, 2.64 mmol), I-68 (1 g, 2.64 mmol) 및 중탄산칼륨 (0.4 g, 3.96 mmol)을 함유하는 플라스크를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 649 (M + 1).
단계 B- 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[4-(히드록시메틸)시클로헥실]-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온. THF (20 mL) 중 4-아미노-5-(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}시클로헥실)-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온 (0.61 g, 0.940 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1.3 g, 4.97 mmol)를 함유하는 플라스크를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (60-100%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 535 (M + 1).
단계 C- 4-(4-아미노-2-(6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)시클로헥산카르브알데히드. 질소의 불활성 분위기 하에 -78℃에서 DMSO (0.14 mL, 1.97 mmol) 및 DCM (20 mL)을 함유하는 플라스크에 DCM (2 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.14 mL, 1.65 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, DCM (2 mL) 및 DMSO (0.5 mL) 중 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[4-(히드록시메틸)시클로헥실]-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온 (440 mg, 0.82 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM (2 mL) 중 트리에틸아민 (0.57 mL, 4.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 30분에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3X)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (60-100%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 533 (M + 1).
단계 D- 에틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}시클로헥실)아크릴레이트. 0℃에서 Et2O (40 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (1.75 g, 7.81 mmol)를 함유하는 플라스크에 수소화나트륨 (311 mg, 7.79 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, THF (6 mL) 중 4-(4-아미노-2-(6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)시클로헥산카르브알데히드 (415 mg, 0.779 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.1% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 603 (M + 1).
단계 E- 에틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}시클로헥실)프로파노에이트. 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}시클로헥실)아크릴레이트 (370 mg, 0.61 mmol), 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (472 mg, 2.53 mmol), 아세트산나트륨 (347 mg, 4.23 mmol)을 함유하는 플라스크를 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (0-10%)를 사용하여 정제하였다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% TFA 개질제 포함 물)에 의해 정제하여 이성질체 A (보다 빠른 용리), 및 이성질체 B (보다 느린 용리)를 수득하였다. 라세미 이성질체 A를 키랄 SFC (키랄팩 IC)를 사용하여 분해하여 이성질체 AA (보다 빠른 용리), 이성질체 AB (보다 느린 용리)를 수득하였다. m/z = 605 (M + 1).
단계 F- 3-(4-{-4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}시클로헥실)프로판산. THF (4 mL): 물 (3 mL) 혼합물 중 에틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}시클로헥실)프로파노에이트 이성질체 AA (34 mg, 0.056 mmol), 수산화리튬 수화물 (34 mg, 0.81 mmol)을 함유하는 플라스크를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 염산 (8.1 mL, 0.1 N)의 첨가에 의해 켄칭하고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 Ex-263AA를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.19-7.02 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07-1.84 (m, 3H), 1.76-1.59 (m, 6H), 1.49-1.47 (m, 2H), 1.26-0.89 (m, 4H); m/z = 577 (M + 1).
실시예 263BA
3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}시클로헥실)프로판산
Figure pct00200
에틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}시클로헥실)프로파노에이트 이성질체 B를 Ex-263AA에서와 같이 제조하였으며, 이를 키랄 SFC (키랄팩 IB)를 사용하여 분해하여 이성질체 BA (보다 빠른 용리) 및 이성질체 BB (보다 느린 용리)를 수득하였다. 에틸 3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}시클로헥실)프로파노에이트 BA를 가수분해하여 표제 화합물 Ex-263BA를 수득하였다.
생물학적 검정:
세포-기반 sGC 기능적 검정 (sGC 활성화제에 대한 시클릭 GMP 검정: CASA 검정)
가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)는 GTP를 2차 메신저 cGMP로 전환시키는 헴-함유 효소이다. cGMP 수준에서의 증가는 다수의 하류 경로를 통한 여러 생리학적 과정 (혈관이완 포함)에 영향을 미친다. sGC가 cGMP 형성을 촉매화하는 속도는 NO 및 최근 발견된 NO-비의존성 활성화제 및 자극제에 의해 크게 증가된다. 헴-의존성 활성화제 (HDA)는 제1철 헴 기를 함유하는 sGC를 우선적으로 활성화시킨다. 효소 활성에 대한 sGC 활성화제의 효과를 측정하기 위해, CASA 검정을 개발하여 이종이량체 sGC 단백질을 안정하게 발현하는 세포주에서의 cGMP의 생성을 모니터링하였다.
방법: 표준 형질감염 프로토콜을 사용하여 sGC α1/β1 이종이량체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포주를 생성하였다. 퓨진(FUGENE) 시약을 사용하여 CHO-K1 세포를 플라스미드 pIREShyghsGCα1 및 pIRESneo-hsGCβ1로 동시에 형질감염시켰다. 히그로마이신 및 네오마이신을 사용하여 서브유닛을 둘 다 안정하게 발현하는 클론을 약 2주 동안 선택하였다. 클론 #7을 검정용으로 선택하고, CHO-K1/sGC로 지정하였다. CHO-K1/sGC 세포를 10% 열-불활성화된 태아 소 혈청 (FBS), 100 μg/mL 페니실린/스트렙토마이신, 0.5 mg/mL 히그로마이신 및 0.25 mg/mL G418을 함유하는 F-K12 배지 중에서 유지하였다. 이어서, 세포를 LN2에서 동결보존하였다. 검정일에, 세포를 해동시키고, 5mM MgCl2, 10mM HEPES (4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산) 및 0.05% BSA (소 혈청 알부민) (EAB)으로 보충된 EBSS 검정 완충제 (시그마, E3024) 중에 재현탁시키고, 이어서 세포 밀도를 EAB로 2.25X105/mL로 조정하였다. IBMX (3-이소부틸-1-메틸크산틴, 0.5 mM)를 첨가하여 cGMP의 분해를 억제하였다. 화합물을 DMSO 원액으로부터 희석하고, 2.5%의 최종 DMSO 농도에서 검정에 첨가하였다. 세포를 1 μM의 디에틸렌트리아민/산화질소 부가물 (DETA-NO; 시그마, 17018)의 존재 및 부재 하에 25℃에서 30분 동안 사전-인큐베이션하였다. 화합물을 후속적으로 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 끝에, 반응을 종결하고, 세포를 시스바이오 키트로부터 검출 시약으로 용해하였다. HTRF-기반 검정 키트 (시스바이오(CisBio), 62GM2PEC) (그의 특이적 항체로부터 형광 표지된 cGMP의 대체를 검출함)를 이용하여 세포내 cGMP의 수준을 측정하였다. 시험 화합물에 의해 생산된 cGMP를 공개된 sGC-HDA 화합물 A의 최대 cGMP 생산 (이 값을 동일한 100% 활성화로 설정함.)과 직접 비교하였다:
Figure pct00201
(2010년 6월 10일에 공개된, WO2010/065275의 실시예 1). 이어서, 시험 화합물의 활성을 모든 실험에서 표준인 화합물 A의 백분율로 표현하였다. 이 퍼센트 활성화를 DETA-NO의 존재 또는 부재 하에 계산한 다음 플롯팅하였다. 변곡점 (IP) 및 최대 배수 유도를 4P 피트에 대한 어베이스(Abase) 분석 소프트웨어를 사용하여 유도하였다.
가장 바람직한 화합물은 약 1500 nM 이하의 IP를 갖는다. 실시예의 화합물에 대한 데이터는 표 22에 제공된다.
표 22
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
결합 검정: sGC 화합물의 인간 재조합 sGC 효소에의 결합 효력을 방사성리간드로서 [3H] Ex-77B를 사용하는 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 경쟁 결합 검정에서 결정하였다.
[3H]Ex-77B를 표준화된 삼중수소 교환 절차를 사용하여 제조하였다. 모 (비-표지된) 분자를 먼저 아이오딘화한 다음 Pd-촉매된 아이오딘의 삼중수소로의 교환으로 표지된 화합물을 수득하였다.
방법: 결합 완충제는 50 mM 트리에탄올아민, pH 7.4, 3 mM MgCl2, 0.025 % BSA, 2 mM 디티오트레이톨 (DTT), 300 μM DETA/NO 및 400 μM GTP로 이루어졌다. 검정을 200 μL의 총 부피의 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 재조합 인간 sGC 단백질 (40 ng)을 DMSO 용액으로서 전달된 다양한 농도의 sGC 시험 화합물의 존재 및 부재 하에 37℃에서 24시간 동안 1.6 nM [3H] Ex-77B와 함께 인큐베이션하여 총 1% 유기 용매 함량을 수득하였다. 비-특이적 결합은 Ex-77B 1 μM과의 경쟁에 의해 규정되었다. 인큐베이션 기간 후에, 결합 혼합물을 결합 완충제로 사전-평형화시킨 겔-여과 플레이트 (써모피셔(ThermoFischer) 카탈로그 번호 89808) 상에 로딩하고, 벤치 탑 원심분리기 상에서 4℃에서 3분 동안 1000xg에서 회전시켰다. 화이트 프레임 클리어 웰 이소플레이트 (White Frame Clear Well Isoplates) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer) Cat # 6005040) 중에 수집된 용리액에 울티마골드(UltimaGold) 섬광 칵테일 100 μl을 넣었다. 밀봉된 플레이트를 격렬하게 진탕시키고 회전시키고, 왈락 마이크로베타 트리룩스(Wallac Microbeta TriLux) 1450 LSC & 발광 카운터 (퍼킨 엘머)를 사용하여 6시간 후에 계수하였다. 경쟁 실험으로부터의 데이터를 분석하여 1 부위 - 피트 Ki 방정식을 사용하여 Ki 값을 결정하였다.
가장 바람직한 화합물은 약 1 nM 이하의 Ki를 가졌다. 실시예의 화합물에 대한 데이터는 표 23에 제공된다.
표 23
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
자발성 고혈압 래트 (SHR)에서의 급성 효능
자발성 고혈압 래트 (SHR, 수컷, 찰스 리버(Charles River))에 이소플루란 또는 케타민/메토미딘 마취 하에 DSI TA11PA-C40원격측정 장치 (데이터 사이언시스, 인크.(Data Sciences, Inc.), 미네소타주 세인트 폴)를 이식하였다. 원격측정 유닛 카테터를 대퇴 동맥을 통해 하행 대동맥에 삽입하고, 원격측정 장치를 좌측 측복부 영역에 피하로 주입하였다. 임의의 연구를, 출발하기 전에 동물을 14일 동안 수술로부터 회복되도록 하였다. 의식이 있는 자유롭게 움직이는 래트로부터의 혈압, 심박수 및 활동 신호를 매 10분마다 30초 동안 연속적으로 기록하였다. 화합물 투여 전날에, 단일 경구 용량의 비히클 (10% 트랜스큐톨/20% 크레모포르/70% 물)을 모든 동물에 투여하여 기준선 대조 데이터를 확립하였다. 화합물 (PO) 또는 비히클의 혈압 저하 효능을 단일 경구 위관영양 후에 평가하였다. 데이터를 시간당 평균으로서 수집하고, 시간당 기준으로 대조 기준선 데이터를 차감하여 혈압에서의 변화를 계산하였다. 동물은 12시간 명암 주기로 정상 식이로 유지하였다.
하기 실시예 화합물에 대해 특정한 P.O. 용량 (mpk 킬로그램당 밀리그램)에서 SHR에서의 수축기 혈압 (SBP)의 최대 피크 감소를 제공하였다.
카테고리 A =SHR에서의 SBP의 감소 5-25 mmHg;
카테고리 B= SHR에서의 SBP의 감소 25-40 mmHg;
카테고리 C= SHR에서의 SBP의 감소 >40 mmHg.
표 24
Figure pct00214
래트에서 기관내 투여 후 저산소증-유발 폐고혈압의 급성 효능
대략 350 g으로 칭량된 찰스 리버 스프라그-돌리(Charles River Sprague-Dawley) (CD) 수컷 래트에 폐동맥 및 대퇴 동맥 내로 HD-S21 이중 압력 원격측정 송신기 (데이터 사이언시스 인터내셔널(Data Sciences International) (DSI))를 이식하였다. 이 송신기는 동일한 동물에서 폐 및 전신 혈류역학적 파라미터 둘 다의 동시 측정을 가능하게 한다. 수술 후 회복 기간 7-10일 후에, 동물을 피팅된 유입구 포트를 통해 변형된 설치류 케이지에 연결된 고산 지대 공기 발생기 (Higher Peak Mountain Air Generator)(MAG-10)를 사용하여 정상산소 저산소 (10% 산소) 환경에 적용시켰다. 산소 (10%에서), 온도, 습도 및 CO2를 정상 범위 내에서 제어하고, 동물을 식품 및 물에 자유롭게 접근하도록 하며 12시간 명암 주기에서 유지하였다. 10% O2 저산소 환경에의 2주 노출 후에, 수축기 폐 동맥압 측정값은 ~25 mmHg에서 50 mmHg 초과로 증가하였다. 48시간 기준선 평균을 사용하여, 50-110 mmHg (10 mmHg 미만의 표준 편차)의 측정 값 및 수축 체혈압의 최소 변화를 갖는 동물을 연구를 위해 등록하였다. 동물을 시험 작용제의 투여 사이에 최소 2일 휴약기를 가지며 4주 동안 1주에 2회 이하의 연구에 이용하였다.
화합물 또는 비히클을 광 이소플루란 마취 (산소 중 5%; 3분 동안 유량 2.0 L/분) 하에 기관내로 투여하였다. 마취되면, 래트를 앙와위의 경사진 삽관 스탠드 상에 두고, 기관을 작은 후두경을 사용하여 가시화하였다. 이어서 동물에 비히클 0.5 mL/kg 또는 1 mL 고압 시린지 (펜 센츄리(Penn Century)-모델 B-SYR-PL1000) (펜-센츄리, 필라델피아, 펜실베니아주)에 부착되어 있는 펜-센츄리 마이크로스프레이어(Microsprayer)® 바늘 3" (모델 IA-1B-GP)을 사용하여 미세 분무기를 통해 기관내 전달된 화합물을 함유하는 비히클 0.5 mL/kg을 넣었다. 바늘의 만곡부가 주둥이(snout)의 끝에 근접하기 전까지, 마이크로스프레이어® 끝을 용골 앞 (기관지에서 기관의 분기)으로 위치시키며 마이크로스프레이어® 끝을 기관 내에 삽입하였다. 용량 전달 후에 동물을 회복을 위해 홈 케이지에서 등쪽으로 두었다.
혈류역학 측정을 연속적으로 기록하고, 측정값을 매시간 이동 평균에 통합시켰다. 각 동물에 제1일에 비히클을 넣은 후 제2일에 비히클 또는 시험 작용제를 넣었다. 비히클 기준선으로부터의 변화는 매시간 제2일 반응에서 매시간 제1일 비히클 반응을 감산함으로써 계산하였고 치료군 데이터는 평균 ± SEM으로서 표현하였다.
수축기 혈압 (SBP) 및 수축기 폐 동맥압 (PAP)의 감소를 하기 실시예 화합물에 대해 특정한 IT 용량 (mpk 킬로그램 당 밀리그램)으로 측정하였다. 표 25의 화합물은 열거된 SBP의 상응하는 감소에 따라 ≥15 mmHg의 PAP에서의 최소 감소를 달성하였다.
카테고리 A= SBP에서의 감소 0-5 mmHg;
카테고리 B= SBP에서의 감소 5-10 mmHg;
카테고리 C= SBP에서의 감소 >10 mmHg.
표 25
Figure pct00215

Claims (25)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00216

    여기서:
    X는 C(H) 또는 N이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로, 히드록시, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 -O-C1-C3 알킬이고;
    R2는 하기 (a.) 또는 (b.)이고:
    (a.) C1-C6 알킬, 여기서 R2의 상기 C1-C6 알킬은 비치환되거나 또는 플루오로 또는 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 모이어티에 의해 치환됨;
    (b.) 고리 C2, 여기서 고리 C2는:
    (i.) C3-C12 시클로알킬;
    (ii.) 페닐;
    (iii.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴; 또는
    (iv.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;
    여기서 고리 C2는 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 모이어티에 의해 치환됨;
    R4는 C1-C6 알킬, CF3, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
    고리 C3은:
    (a.) 페닐;
    (b.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 또는 9- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴;
    (c.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴; 또는
    (d.) C3-C6 시클로알킬이고;
    각각의 Ra는 할로, 시아노, C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, 옥소, 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는:
    (a.) 결합;
    (b.) 화학식
    Figure pct00217
    의 기,
    여기서 RY1 및 RY2는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 히드록시, 플루오로, C1-C3 히드록시알킬, 또는 아미노이거나; 또는 대안적으로 RY1 및 RY2은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성하고;
    RY3 및 RY4은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 히드록시, 플루오로, 또는 C1-C3 히드록시알킬이거나; 또는 대안적으로 RY3 및 RY4은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성함;
    (c.) 화학식
    Figure pct00218
    의 기;
    (d.) 고리 AH, 여기서 고리 AH는 C3-C6 시클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 고리 AH는 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 모이어티에 의해 치환됨;
    (e.) 기 -CH=CH-; 또는
    (f.) 기
    Figure pct00219
    이고;
    Z는:
    (a.) -CO2H; (b.) -C(O)N(H)OH;
    Figure pct00220
    ; (f.) -SO3H; (g.) -P(=O)(OH)2; 또는 (h.) -C(O)N(H)S(O)2CH3이고;
    아래첨자 m은 0, 1, 또는 2이고;
    아래첨자 p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    아래첨자 q는 0 또는 1이고;
    아래첨자 r1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    아래첨자 r2는 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 C3은:
    (a.) 페닐;
    (b.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴;
    (c.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴; 또는
    (d.) C3-C6 시클로알킬이고;
    각각의 Ra는 할로, 시아노, C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는:
    (a.) 결합;
    (b.) 화학식
    Figure pct00221
    의 기,
    여기서 RY1 및 RY2는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 히드록시, 플루오로, 또는 C1-C3 히드록시알킬이거나; 또는 대안적으로 RY1 및 RY2은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성하고;
    RY3 및 RY4는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 히드록시, 플루오로, 또는 C1-C3 히드록시알킬이거나; 또는 대안적으로 RY3 및 RY4은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성함;
    (c.) 화학식
    Figure pct00222
    의 기; 또는
    (d.) 고리 AH이며, 여기서 고리 AH는 C3-C6 시클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 고리 AH는 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 모이어티에 의해 치환된 것인,
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, 아래첨자 q는 1이고, R2는, 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오로에 의해 치환된 C2-C3 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서,
    아래첨자 q는 1이고;
    R2는 고리 C2이고;
    고리 C2는 페닐, 시클로헥실, 아다만틸, 피리딜, 또는 테트라히드로피라닐이고;
    여기서 고리 C2는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 플루오로 또는 메틸에 의해 독립적으로 치환된 것인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C3은 페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 또는 피리딜인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 화학식
    Figure pct00223
    의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 화학식
    Figure pct00224
    의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제6항에 있어서,
    아래첨자 r1은 1이고;
    아래첨자 r2는 0이고;
    RY1 및 RY2는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬인,
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 (a.) -CO2H; (b.) -C(O)N(H)OH;
    Figure pct00225
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, Z는 -CO2H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C(H)인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메틸 또는 시클로프로필인 화합물.
  14. 제2항에 있어서, 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00226

    여기서
    X는 C(H) 또는 N이고;
    R1은 메틸 또는 할로이고;
    C3은 페닐 또는 티아졸릴이고;
    Ra는 메틸, 시아노, 또는 할로이고;
    RY1 및 RY2은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    아래첨자 m은 0 또는 1이고;
    아래첨자 p는 0 또는 1이다.
  15. 제2항에 있어서, 화학식 (IB)를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00227

    여기서
    X는 C(H) 또는 N이고;
    R1은 메틸 또는 할로이고;
    R2는 고리 C2이고, 여기서 고리 C2는:
    (i.) C3-C12 시클로알킬;
    (ii.) 페닐;
    (iii.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴; 또는
    (iv.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴이며;
    여기서 고리 C2는 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 모이어티에 의해 치환되고;
    C3은 페닐, 티아졸릴, 또는 옥사졸릴이고;
    Ra는 메틸, 시아노, 또는 할로이고;
    RY1 및 RY2은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    아래첨자 m은 0 또는 1이고;
    아래첨자 p는 0 또는 1이다.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00228

    여기서
    X는 C(H) 또는 N이고;
    R1은 할로이고;
    C3은 페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴이고;
    Ra는 메틸, 시아노 또는 할로이고;
    RY1 및 RY2는 독립적으로 H, 메틸 또는 아미노이고;
    아래첨자 m은 0 또는 1이고;
    아래첨자 p는 0 또는 1이다.
  17. 제1항에 있어서, 하기 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)옥사졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-브로모페닐)프로판산;
    3-{4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[(4-메틸시클로헥실)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
    3-{4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[테트라히드로-2H-피란-2-일메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
    3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(6-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(3-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-(1-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2-메틸프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-5-메틸-2-[6-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(3-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(3-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}벤조산;
    3-(3-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
    (4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판산;
    2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,2-디메틸프로판산;
    1-[(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸] 시클로프로판카르복실산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2-메틸프로판산;
    2-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세트산;
    3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}프로판산;
    3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}-2,2-디메틸프로판산;
    3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
    3-(3-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판산;
    3-{4-[4-아미노-2-(6-클로로-1-펜틸-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(시클로헥실메틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-{4-[4-아미노-2-(6-클로로-1-헥실-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(3-{4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    4-(2-{4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)부탄산;
    3-(2-{4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)프로판산;
    2-(2-{4-아미노-2-(6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)아세트산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4-디메틸펜틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(3-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)프로판산;
    4-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)부탄산;
    3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐)프로판산;
    3-(4-[4-아미노-2-{6-클로로-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-6-메틸-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(3-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(2-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(2-{4-아미노-2-[6-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(4-{2-[1-(아다만탄-1-일메틸)-6-클로로-1H-인다졸-3-일]-4-아미노-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-5-일}페닐) 프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(2-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[5-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(2-{4-아미노-2-[5-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(2-{4-아미노-2-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    (2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)아세트산;
    3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-3-메틸부탄산;
    2-(2-{-4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)시클로프로판카르복실산;
    1-[(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)메틸]시클로프로판카르복실산;
    3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)프로판산;
    (2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)아세트산;
    3-(2-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(2-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-{2-[4-아미노-2-(1-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-1,3-티아졸-4-일}-2,2-디메틸프로판산;
    3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)프로판산;
    3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(2-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(2-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)벤조산;
    4-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)벤조산;
    3-(2-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(2-{4-아미노-5-시클로프로필-2-[5-플루오로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(2-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)-N-히드록시-2,2-디메틸프로판아미드;
    [5-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일]아세트산;
    2-[5-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일]-2-메틸프로판산;
    (3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)글리신;
    2-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미도)-2-메틸프로판산;
    (3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)-D-알라닌;
    (3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)-L-알라닌;
    (2R)-2-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미도)부탄산;
    (2S)-2-(3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미도)부탄산;
    (3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)-D-세린;
    (3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로파노일)-D-트레오닌;
    N-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-3-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미드;
    3-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)프로판산;
    3-{4-[4-아미노-2-(1-부틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐}프로판산;
    4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-{4-[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]페닐}-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
    4-(4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)부탄산;
    (4-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)아세트산;
    4-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)부탄산;
    4-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)부탄산;
    2-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)아세트산;
    2-(4-{4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)아세트산;
    3-(6-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-시아노페닐)프로판산;
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메틸페닐)프로판산; 또는
    3-(4-{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-히드록시페닐)프로판산.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 알도스테론 길항제, 레닌 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 알도스테론 신타제 억제제, 포스포디에스테라제-5 억제제, 혈관확장제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 활성화제, 이뇨제, 교감신경차단제, 베타-아드레날린성 차단 약물, 알파 아드레날린성 차단 약물, 중추성 알파 아드레날린성 효능제, 말초 혈관확장제, 지질 강하제 또는 대사 변경제로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  20. 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시키는데 효과적인 양의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시키는 방법.
  21. 심혈관 질환, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 폐고혈압 (WHO 그룹 I, II, III, IV), 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심기능부전, 섬유증, 폐 고긴장증, 발기 기능장애, 천식, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 신장 질환, 낭성 섬유증, 겸상 적혈구성 빈혈, 경피증, 레이노 증후군, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 간 경변증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 폐 손상, 폐 섬유증 또는 간질성 폐 질환으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법.
  22. 폐고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 폐고혈압을 치료하는 방법.
  23. 심부전의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 심부전을 치료하는 방법.
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 심혈관 질환, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 폐고혈압 (WHO 그룹 I, II, III, IV), 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심기능부전, 섬유증, 폐 고긴장증, 발기 기능장애, 천식, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 신장 질환, 낭성 섬유증, 겸상 적혈구성 빈혈, 경피증, 레이노 증후군, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 간 경변증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 폐 손상, 폐 섬유증 또는 간질성 폐 질환으로부터 선택된 상태를 치료하는데 유용한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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