KR20170084299A

KR20170084299A - 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제로서 유용한 트리아졸로-피라지닐 유도체

Info

Publication number: KR20170084299A
Application number: KR1020177016515A
Authority: KR
Inventors: 라파엘 베르거; 구이젠 동; 수브하레카 라가반; 지창 양
Original assignee: 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date: 2014-11-21
Filing date: 2015-11-19
Publication date: 2017-07-19
Also published as: AU2015349888A1; JP2017535561A; RU2017121278A3; EP3221319A1; TW201625635A; US9822130B2; EP3221319B1; US20160145272A1; CA2967965A1; MX2017006649A; US20170073355A2; WO2016081668A1; CN107001389A; RU2017121278A; BR112017010551A2

Abstract

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 신체의 시클릭 구아노신 모노포스페이트 ("cGMP") 생성을 조정할 수 있고, 교란된 cGMP 균형과 연관된 질환의 요법 및 예방에 적합할 수 있다. 게다가, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법, 상기 언급된 질환의 요법 및 예방을 위한 및 이러한 목적을 위한 제약을 제조하기 위한 이러한 화합물의 용도, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제로서 유용한 트리아졸로-피라지닐 유도체 {TRIAZOLO-PYRAZINYL DERIVATIVES USEFUL AS SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE ACTIVATORS}

시클릭 GMP (cGMP)는 cGMP-의존성 단백질 키나제, 포스포디에스테라제 및 이온 채널의 조정을 통해 다수의 상이한 효과를 촉발시키는 중요한 세포내 메신저이다. 예는 평활근의 이완, 혈소판 활성화의 억제, 및 평활근 세포 증식 및 백혈구 부착 억제이다. cGMP는 다수의 세포외 및 세포내 자극에 대한 반응으로서 입자형 및 가용성 구아닐레이트 시클라제에 의해 생성된다. 입자형 구아닐레이트 시클라제의 경우에, 자극은 본질적으로 펩티드성 메신저, 예컨대 심방 나트륨이뇨 펩티드 또는 뇌 나트륨이뇨 펩티드에 의해 이루어진다. 반면, 시토졸 이종이량체 헴 단백질인 가용성 구아닐레이트 시클라제 ("sGC")는 본질적으로, 효소적으로 형성된 저분자량 인자 부류에 의해 조절된다. 가장 중요한 자극제는 일산화질소 ("NO") 또는 밀접하게 관련된 종이다. 다른 인자 예컨대 일산화탄소 또는 히드록실 라디칼의 기능은 여전히 대체로 불명확하다. 펜타-배위 헴-니트로실 복합체의 형성을 수반하는 NO의 헴에 대한 결합은 NO에 의한 활성화의 메카니즘으로서 제안된다. 철에 기본 상태로 결합된 히스티딘의 연관된 방출은 효소를 활성 입체형태로 전환시킨다.

활성 가용성 구아닐레이트 시클라제는 각각 α 및 β 서브유닛으로 구성된다. 서열, 조직-특이적 분포, 및 다양한 발생 단계에서의 발현에 관하여 서로 상이한 여러 서브유닛 하위유형이 기재된 바 있다. 하위유형 α₁ 및 β₁은 주로 뇌 및 폐에서 발현되고, 반면에 β₂는 특히 간 및 신장에서 발견된다. 하위유형 α₂는 인간 태아 뇌에 존재하는 것으로 나타났다. α₃ 및 β₃으로 지칭되는 서브유닛은 인간 뇌로부터 단리되었고, α₁ 및 β₁과 상동성이다. 보다 최근의 연구에는 촉매 도메인 내에 삽입부를 함유하는 α_2i 서브유닛이 나타나 있다. 모든 서브유닛은 촉매 도메인의 영역에서 큰 상동성을 보여준다. 효소는 아마도 이종이량체당 1개의 헴을 함유하며, 이는 β₁-Cys-78 및/또는 β₁-His-105를 통해 결합되어 있고 조절 중심의 일부이다.

병리학적 상태 하에, 구아닐레이트-시클라제-활성화 인자의 형성이 감소될 수 있거나, 또는 이들의 분해가 자유 라디칼의 증가된 발생으로 인해 촉진될 수 있다. 이로 인한 sGC의 활성화 감소는 각각의 cGMP-매개 세포 반응의 약화를 통해, 예를 들어 혈압을 증가시키거나 혈소판을 활성화시키거나 세포 증식 및 세포 부착을 증가시킨다. 결과적으로, 내피 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 안정형 또는 불안정형 협심증, 혈전증, 심근경색, 졸중 또는 발기 기능장애 형성이 일어난다. sGC의 약리학적 자극은 cGMP 생성을 정상화할 가능성을 제공하며, 따라서 이러한 장애의 치료 및/또는 예방을 가능하게 할 수 있다.

sGC의 약리학적 자극을 위해, 중간체 NO 방출을 기초로 하는 활성을 갖는 화합물, 예를 들어 유기 니트레이트가 사용된 바 있다. 이러한 치료의 단점은 내성의 발생 및 활성의 감소, 및 이로 인해 요구되는 보다 높은 투여량이다.

NO 방출을 통해 작용하지 않는 다양한 sGC 자극제는 베슬리(Vesely)에 의한 일련의 공보에 기재되었다. 그러나, 대부분 호르몬, 식물 호르몬, 비타민 또는 천연 화합물 (예컨대 예를 들어, 도마뱀 독)인 상기 화합물은 세포 용해물에서 cGMP 형성에 대해 주로 약한 영향만을 미친다. 문헌 [D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest., vol.15, 1985, p. 258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm., vol. 88, 1979, p.1244]. 프로토포르피린 IX에 의한 헴-무함유 구아닐레이트 시클라제의 자극은 문헌 [Ignarro et al., Adv. Pharmacol., vol. 26, 1994, p. 35. Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol., vol. 116, 1985 p. 307]에 의해 입증되었으며, 이는 디페닐아이오도늄 헥사플루오로포스페이트의 항고혈압 작용을 기재하였으며, 이는 sGC의 자극에 기여하였다. 문헌 [Yu et al., Brit. J. Pharmacol, vol. 114, 1995, p.1587]에 따르면, 분리된 래트 대동맥에 대해 이완 작용을 하는 이소리퀴리티게닌은 또한 sGC를 활성화시킨다. 문헌 [Ko et al., Blood vol. 84, 1994, p. 4226, Yu et al., Biochem. J. vol. 306, 1995, p. 787, 및 Wu et al., Brit. J. Pharmacol. vol. 116, 1995, p. 1973]은 1-벤질-3-(5-히드록시메틸-2-푸릴)인다졸의 sGC-자극 활성을 입증하였으며, 항증식 및 혈전구-억제 작용을 입증하였다. sGC-자극 활성을 나타내는 피라졸 및 융합된 피라졸은 유럽 특허 번호 908,456 및 독일 특허 출원 번호 19,744,027에 기재되어 있다.

이제, 본 발명의 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 강력한 활성화를 유발하며, 따라서 낮은 cGMP 수준과 연관된 장애의 요법 및 예방에 적합할 수 있다는 것이 밝혀졌다.

본 발명은 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시키고, 질환, 예를 들어 심혈관 질환 예컨대 고혈압, 심부전, 폐고혈압, 협심증, 당뇨병, 심기능부전, 혈전증, 만성 신장 질환, 섬유증 또는 아테롬성동맥경화증의 요법 및 예방을 위한 가치있는 제약 활성 화합물인 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은

<화학식 I>

신체의 시클릭 구아노신 모노포스페이트 ("cGMP") 생성을 조정할 수 있고, 교란된 cGMP 균형과 연관된 질환의 요법 및 예방에 적합할 수 있다. 게다가, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 상기 언급된 질환의 요법 및 예방을 위한 및 이러한 목적을 위한 제약을 제조하기 위한 이러한 화합물의 용도, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

여기서

C*는 잠재적 키랄 탄소 원자를 나타내고;

R¹은

(1) 수소,

(2) (C_1- ₆)알킬,

(3) 할로(C_1-6)알킬,

(4) (C_1- ₆)알킬-O-,

(5) 할로(C_1-6)알킬-O-,

(6) (C_1- ₆)알킬-NH-,

(7) 할로(C_1-6)알킬-NH-,

(8) -(C_1- ₃)알킬-(C_3- ₇)시클로알킬,

(9) -(C_1- ₃)알킬-아릴 (여기서 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환됨),

(10) 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된 아릴,

(11) (C_3- ₇)시클로알킬, 또는

(12) -(C_1- ₃)알킬-헤테로아릴 (여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환됨)이고;

R²는

(1) (C_1- ₃)알킬, 또는

(2) (C_3- ₇)시클로알킬이고;

R³은

(1) 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴,

(2) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 독립적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환됨)이고;

(3) (C_1- ₃)알킬, 또는

(4) (C_3- ₇)시클로알킬이고;

R⁴는

(1) 수소,

(2) (C_1- ₃)알킬,

(3) 할로(C_1-3)알킬, 또는

(4) (C_3- ₇)시클로알킬이고;

R⁵는

(1) 수소,

(2) 히드록시,

(3) -N(R^8a)(R^8b),

(4) -COOH,

(5) -C(O)NH₂,

(6) (C_1- ₃)알킬,

(7) (C_3- ₇)시클로알킬, 또는

(8) 1개의 N 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴 (여기서 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 R⁹에 의해 치환됨)이고;

각각의 R⁶은 독립적으로

(1) (C_1- ₃)알킬,

(2) 할로(C_1-3)알킬,

(3) (C_1- ₃)알콕시,

(4) 할로(C_1-3)알콕시,

(5) 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환된 (C_3- ₇)시클로알킬,

(6) 할로,

(7) 시아노,

(8) 히드록시,

(9) -NH₂,

(10) -(C_1- ₆)알킬-COOH, 또는

(11) -(C_1- ₆)알킬-COO(C_1-4)알킬이고;

각각의 R⁷은 독립적으로

(1) (C_1- ₃)알콕시,

(2) 할로,

(3) 히드록시, 또는

(4) (C_1- ₃)알킬이고;

R^8a 및 R^8b는 독립적으로

(1) 수소,

(2) (C_1- ₃)알킬, 또는

(3) (C_3- ₇)시클로알킬이고;

R⁹는

(1) (C_1- ₃)알킬,

(2) 할로(C_1-3)알킬, 또는

(3) 히드록시이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

여기서

C*는 잠재적 키랄 탄소 원자를 나타내고;

R¹은

(1) 수소,

(2) (C_1- ₆)알킬,

(3) 할로(C_1-6)알킬,

(4) (C_1- ₆)알킬-O-,

(5) 할로(C_1-6)알킬-O-,

(6) (C_1- ₆)알킬-NH-,

(7) 할로(C_1-6)알킬-NH-,

(8) -(C_1- ₃)알킬-(C_3- ₇)시클로알킬,

(11) (C_3- ₇)시클로알킬, 또는

R²는

(1) (C_1- ₃)알킬, 또는

(2) (C_3- ₇)시클로알킬이고;

R³은

(1) 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴, 또는

R⁴는

(1) 수소,

(2) (C_1- ₃)알킬,

(3) 할로(C_1-3)알킬, 또는

(4) (C_3- ₇)시클로알킬이고;

R⁵는

(1) 수소,

(2) 히드록시,

(3) -N(R^8a)(R^8b),

(4) -COOH,

(5) -C(O)NH₂,

(6) (C_1- ₃)알킬,

(7) (C_3- ₇)시클로알킬, 또는

각각의 R⁶은 독립적으로

(1) (C_1- ₃)알킬,

(2) 할로(C_1-3)알킬,

(3) (C_1- ₃)알콕시,

(4) 할로(C_1-3)알콕시,

(6) 할로,

(7) 시아노,

(8) 히드록시,

(9) -NH₂,

(10) -(C_1- ₆)알킬-COOH, 또는

(11) -(C_1- ₆)알킬-COO(C_1-4)알킬이고;

각각의 R⁷은 독립적으로

(1) (C_1- ₃)알콕시,

(2) 할로,

(3) 히드록시, 또는

(4) (C_1- ₃)알킬이고;

R^8a 및 R^8b는 독립적으로

(1) 수소,

(2) (C_1- ₃)알킬, 또는

(3) (C_3- ₇)시클로알킬이고;

R⁹는

(1) (C_1- ₃)알킬,

(2) 할로(C_1-3)알킬, 또는

(3) 히드록시이다.

한 실시양태에서, R¹은 수소, (C_1- ₆)알킬, 할로(C_1-6)알킬, (C_1- ₃)알킬-아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환되고; R²는 (C_1-3)알킬 또는 (C_3- ₇)시클로알킬이고; R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환되고; R⁴는 수소 또는 (C_1- ₃)알킬이고; R⁵는 수소, -NH₂, 히드록시, 또는 C(O)NH₂이고; 각각의 R⁶은 비치환되거나 또는 할로 또는 시아노로 치환된 (C_1- ₃)알킬, 할로(C_1-3)알킬, (C_1- ₃)알콕시, 할로, 히드록시, (C_3- ₇)시클로알킬이고; R⁷은 (C_1- ₃)알콕시, 할로, 또는 히드록시이다.

한 실시양태에서, R¹은 수소, (C_1- ₆)알킬, 할로(C_1-6)알킬, 또는 -(C_1- ₃)알킬-아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된다. 한 실시양태에서, R¹은 (C_1- ₆)알킬 또는 할로(C_1-6)알킬이다.

한 실시양태에서, R¹은 (C_1- ₆)알킬, 할로(C_1-6)알킬, 또는 -(C_1- ₃)알킬-아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R¹은 수소이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 독립적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R¹은 (C_1-6)알킬이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 독립적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R¹은 할로(C_1-6)알킬이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R¹은 (C_1- ₆)알킬-O-이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R¹은 할로(C_1-6)알킬-O-이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R¹은 (C_1- ₆)알킬-NH-이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R¹은 할로(C_1-6)알킬-NH-이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R¹은 -(C_1- ₃)알킬-(C_3-7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R¹은 -(C_1- ₃)알킬-아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R¹은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된 아릴이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 독립적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R¹은 (C_3-7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R¹은 -(C_1- ₃)알킬-헤테로아릴이고 여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R³은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 독립적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R¹은 수소,

이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R²는 메틸 또는 시클로프로필이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R³은 하기이다.

이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R⁵는 히드록시 또는 -NH₂, 수소, 또는 -C(O)NH₂이다.

이러한 하위-하위부류의 1종의 하위-하위-하위부류에서, R⁴는 수소 또는 메틸이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R¹은

이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R¹은

이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R¹은

이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R¹은

이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R¹은

이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R¹은

이다.

한 실시양태에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R²는 메틸이다.

한 실시양태에서, R²는 (C_3-7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R²는 시클로프로필이다.

한 실시양태에서, R³은 하기이다.

한 실시양태에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁵는 N(R^8a)(R^8b)이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 수소이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 (C_1-6)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 할로(C_1-6)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 -(C_1- ₃)알킬-(C_3-7)시클로알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 -(C_1- ₃)알킬-아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된 아릴이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 (C_3-7)시클로알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 -(C_1- ₃)알킬-헤테로아릴이고 여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁵는 히드록시이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 -(C_1- ₃)알킬-아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 치환된 R⁷이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 (C_1- ₃)알킬-헤테로아릴이고 여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁵는 수소이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁵는 COOH 또는 -C(O)NH₂이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁵는 (C_1- ₃)알킬이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁵는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 (C_1- ₃)알킬-헤테로아릴이고 여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁵는 1개의 N 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 R⁹에 의해 치환된다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 -(C_1- ₃)알킬-헤테로아릴이고 여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S 헤테로원자로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

한 실시양태에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 페닐이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁵는 -N(R^8a)(R^8b)이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁵는 히드록시이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 -(C_1- ₆)알킬-아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 (C_1- ₃)알킬-헤테로아릴이고 여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S 헤테로원자로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁵는 수소이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 -(C_1- ₃)알킬-헤테로아릴이고 여기서 헤테로아릴은 기 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 -(C_1- ₃)알킬-헤테로아릴이고 여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁵는 (C_1- ₃)알킬이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁵는 1개의 N 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 R⁹에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R³은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 독립적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁵는 -N(R^8a)(R^8b)이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁵는 히드록시이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R¹은 (C_1- ₃)알킬-아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 하위부류의 1종의 하위-하위부류에서, R²는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁵는 수소이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁵는 (C_1- ₃)알킬이다.

한 실시양태에서, R⁴는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁴는 메틸이다. 한 실시양태에서, R⁴는 할로(C_1-3)알킬이다. 한 실시양태에서, R⁴는 수소이다. 한 실시양태에서, R⁴는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

한 실시양태에서, R⁵는 -N(R^8a)(R^8b)이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R²는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R⁴는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R⁴는 수소이다. 이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R⁴는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R²는 (C_3-7)시클로알킬이다. 이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R⁴는 (C_1-3)알킬이다. 이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R⁴는 수소이다. 이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R⁴는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

한 실시양태에서, R⁵는 히드록실이다.

한 실시양태에서, R⁵는 수소이다.

한 실시양태에서, R⁵는 COOH 또는 -C(O)NH₂이다.

한 실시양태에서, R⁵는 (C_1- ₃)알킬이다.

한 실시양태에서, R⁵는 (C_3- ₇)시클로알킬이다.

한 실시양태에서, R⁵는 1개의 N 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 R⁹에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R⁶은 클로로, 플루오로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 시아노, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 시클로프로필, 또는 플루오로-시클로프로필이다.

한 실시양태에서, R⁷은 플루오로, 히드록시, 또는 메톡시이다. 한 실시양태에서, R⁷은 할로이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁷은 플루오로이다. 한 실시양태에서, R⁷은 히드록시이다. 한 실시양태에서, R⁷은 (C_1-3)알콕시이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R⁷은 메톡시이다.

한 실시양태에서, R³은 각각 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 페닐, 피리디닐, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 옥사디아졸릴이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R²는 메틸이다.

이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R⁵는 히드록시 또는 -NH₂, 수소, 또는 -C(O)NH₂이다. 이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R⁵는 히드록시 또는 -NH₂이다. 이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R⁵는 히드록시이다. 이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R⁵는 -NH₂이다. 이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R⁵는 수소이다. 이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R⁵는 -C(O)NH₂이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R²는 시클로프로필이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R²는 메틸이다.

한 실시양태에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 피리디닐이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R²는 메틸이다.

한 실시양태에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 트리아졸릴이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R²는 메틸이다.

한 실시양태에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 피라지닐이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R²는 메틸이다.

한 실시양태에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 피리미디닐이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R²는 메틸이다.

한 실시양태에서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 옥사디아졸릴이다.

이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R²는 메틸이다.

한 실시양태에서, R²는 메틸 또는 시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R²는 메틸이다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, R²는 시클로알킬이다. 이러한 부류의 1종의 하위부류에서, R²는 시클로프로필이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I-a>

여기서 k는 0 또는 1이고; R^10a 및 R^10b는 독립적으로 수소 또는 플루오로이고; R², 및 R³은 상기 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-b의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I-b>

여기서 k는 0 또는 1이고; R^10a 및 R^10b는 독립적으로 수소 또는 플루오로이고; R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-c의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I-c>

여기서 m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R², R³, 및 R⁷은 상기 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I-d>

관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이 화학식 I-b 및 I-d의 화합물은 대안적 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 호변이성질체 형태 사이의 비는 조건에 따라 달라진다. 예를 들어, 화학식 I-b의 화합물의 호변이성질체 형태는 하기에 제시된다.

화학식 I-d의 화합물의 호변이성질체 형태는 하기에 제시된다.

본 발명의 한 실시양태에서 화학식 I의 화합물이고, 여기서 화합물은 C*에 대해 S 및 R 거울상이성질체로서 존재한다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, 화학식 I의 화합물은 C*에 대해 S 거울상이성질체로서 존재한다. 이러한 실시양태의 1종의 부류에서, 화학식 I의 화합물은 C*에 대해 R 거울상이성질체로서 존재한다.

본 발명의 한 실시양태에서 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본원에 기재된 모든 구조 화학식, 그의 실시양태 및 부류는 본원에 정의된 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 구조 화학식 I의 화합물에 대한 지칭은 화학식 I의 범주 내에 있는, 화학식 Ia 내지 I-d를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다른 일반적 구조 화학식 및 실시양태의 화합물을 포함한다.

"알킬", 뿐만 아니라 접두어 "알크"를 갖는 다른 기, 예컨대 알콕시 등은, 나타낸 개수의 탄소 원자를 함유하는, 선형 또는 분지형, 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 개수가 명시되지 않은 경우, 선형의 경우에는 1-6개의 탄소 원자가 의도되고, 분지형 알킬 기의 경우에는 3-7개의 탄소 원자가 의도된다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다.

"알콕시" 및 "알킬-O-"은 상호교환가능하게 사용되고 산소에 연결된 알킬 기를 지칭한다.

"알킬-NH-"는 NH 기에 연결된 알킬 기를 지칭한다. 알킬-NH-의 예는 메틸-아미노 또는 메틸-NH- 및 에틸-아미노 또는 에틸-NH-를 포함한다.

"아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.

"할로알킬"은 일치환된 뿐만 아니라 다중 할로 치환된 알킬 기 (퍼할로 치환된 알킬까지)를 포함한다. 예를 들어, 할로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 1,1,1,2,2-펜타플루오로부틸을 포함한다.

"할로알콕시" 및 "할로알킬-O"는 상호교환가능하게 사용되고, 산소 원자를 통해 연결된 할로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 할로알콕시는 일치환된 뿐만 아니라 다중 할로 치환된 알콕시 기 (퍼할로 치환된 알콕시까지)를 포함한다. 예를 들어, 트리플루오로메톡시가 포함된다.

"시클로알킬"은 원자의 개수가 명시되지 않은 경우에 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미하며, 3-7개의 탄소 원자가 의도되면 융합된 1-3개의 카르보시클릭 고리가 형성된다. "시클로알킬"은 또한 부착 지점이 비-방향족 부분 상에 있는 아릴 기에 융합된 모노시클릭 고리를 포함한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 인다닐 등을 포함한다.

"시클로알콕시" 및 "시클로알킬-O"는 상호교환가능하게 사용되고, 산소에 연결된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭한다.

"헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 헤테로원자(들)인 고리 내의 1개 이상의 원자가 탄소 이외의 요소인 비방향족 시클릭 고리 구조를 지칭한다. 헤테로원자는 전형적으로 O, S 또는 N 원자이다. 헤테로시클릴 기의 예는 피페리딘, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 아제티디닐, 옥시라닐 또는 아지리디닐 등을 포함한다.

"헤테로아릴"은 헤테로원자(들)인 고리 내의 1개 이상의 원자가 탄소 이외의 요소인 방향족 시클릭 고리 구조를 지칭한다. 헤테로원자는 전형적으로 O, S 또는 N 원자이다. 헤테로방향족 기의 예는 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피리다지닐, 이속사졸릴, 인돌릴 또는 이미다졸릴을 포함한다.

"할로겐" (또는 "할로")은 달리 나타내지 않는 한, 플루오린 (플루오로), 염소 (클로로), 브로민 (브로모) 및 아이오딘 (아이오도)을 포함한다. 한 실시양태에서, 할로는 플루오로 (-F) 또는 클로로 (-Cl)이다.

임의의 구성성분 또는 화학식 I 또는 본원의 다른 화학식에서 임의의 변수(예를 들어, R¹, R² 등)가 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의로부터 독립적이다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 본 발명의 화합물을 선택하는데 있어서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 치환기, 즉, R¹, R² 등이 널리 공지된 화학 구조 연결성 및 안정성의 원리에 따라 선택되어야 함을 인지할 것이다. 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 명명된 치환기에 의한 치환은 고리 (예를 들어, 아릴, 헤테로아릴 고리 또는 포화 헤테로시클릭 고리) 내의 임의의 원자 상에서 허용되며, 단 이러한 고리 치환은 화학적으로 허용되고, 안정한 화합물을 생성한다. "안정한" 화합물은, 제조 및 단리될 수 있으며 그의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 사용 (예를 들어, 대상체에게의 치료적 또는 예방적 투여)을 가능하게 하기에 충분한 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지되거나 또는 유지되도록 유발할 수 있는 화합물이다.

용어 "치환된"은 명명된 치환기에 의한 다중 치환도를 포함하는 것으로 간주될 것이다. 다중 치환기 모이어티가 개시되거나 또는 청구되는 경우에, 치환된 화합물은 개시되거나 또는 청구된 치환기 모이어티 중 1개 이상에 의해 단독으로 또는 복수로 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된다는 것은, (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.

달리 명백히 도시되거나 기재되지 않는 한, "유동적인" 결합을 갖는 구조 화학식 내에 도시된 가변기, 예컨대 화학식 I-c 및 I-d 내의 R⁷은, 가변기가 부착되어 있는 고리 내의 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 허용된다. 모이어티가 화학식 I 내지 Id 또는 그의 임의의 실시양태에서 "임의로 치환된"으로 언급되는 경우에, 이는 화학식 I 또는 그의 실시양태가 모이어티 상에 언급된 치환기 (또는 치환기들)를 함유하는 화합물 및 모이어티 상에 언급된 치환기 (또는 치환기들)를 함유하지 않는 화합물을 포괄한다는 것을 의미한다.

구조 화학식 I 내지 I-d의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭의 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 2종 이상의 입체이성질체의 모든 비의 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태, 및 2종의 거울상이성질체의 모든 비의 혼합물의 형태로 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다 뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 구조 화학식 I 내지 I-d의 화합물의 모든 이러한 입체이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.

구조 화학식 I 내지 I-d의 화합물은, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합물로부터의 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 고정상을 사용한 키랄 크로마토그래피를 통해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 절대 입체화학은 결정질 생성물 또는 필요한 경우에 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화된 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 구조 화학식 I 내지 I-d의 화합물의 임의의 입체이성질체 또는 이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 절대 배위의 시약을 사용한 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다.

원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물은 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고, 이어서 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별 부분입체이성질체를 분리함으로써 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 이어서, 부분입체이성질체 유도체는 첨가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 또한, 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법인 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 방법에 의해 화합물의 라세미 혼합물이 직접 분리될 수도 있다.

올레핀계 이중 결합을 함유하는 본원에 기재된 화합물 I 내지 I-d에 대해, 달리 명시되지 않는 한, 이들은 E 및 Z 기하 이성질체를 둘 다 포함하도록 의도된다.

본원에 기재된 일부 화합물은, 하나 이상의 이중 결합 이동을 동반하는 상이한 수소 부착 지점을 갖는 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 케톤 및 그의 엔올 형태는 케토-엔올 호변이성질체이다. 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물이 본 발명의 화합물 I 내지 I-d에 포괄된다.

화학식 I 내지 I-d의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본원에 기재 및 청구된 바와 같은 본 발명은 구조 화학식 I 내지 I-d의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형 및 그의 실시양태를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (¹H) 및 중수소 (²H, 본원에 D로도 표시됨)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 구조 화학식 I 내지 I-d 내의 동위원소-농축된 화합물은 과도한 실험 없이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

용어 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우에, 그의 상응하는 염은 편리하게는 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 염기로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리 (제2 및 제1), 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망가니즈 (제2 및 제1), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 제조된 염은 자연 발생 및 합성 공급원 둘 다로부터 유도된 1급, 2급 및 3급 아민의 염을 포함한다. 염을 형성할 수 있는 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기는, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 디시클로헥실아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.

본 발명의 화합물이 염기성인 경우에, 그의 상응하는 염은 편리하게는 제약상 허용되는 비-독성 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은, 예를 들어 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브로민화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 바람직하다. 화학식 I 내지 I-d의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 언급된 염 형태에 더하여 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 염은 화학식 I 내지 I-d의 화합물로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제 중에서의 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 조합에 의해, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 생리학상 상용성이 낮아서 제약에 직접적으로 사용하기에는 적합하지 않지만, 예를 들어, 화학적 반응을 위한 또는 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.

게다가, 본 발명의 화합물은 무정형 형태 및/또는 1종 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있으며, 그 자체로, 실시예를 포함한, 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 무정형 및 결정질 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물과의, 또는 예컨대 에틸 아세테이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상의 유기 용매와의 용매화물 (즉, 수화물)을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 비용매화 형태 및 무수 형태와 함께 본 발명의 범주 내에 포괄된다.

본 발명의 범주 내의 화합물로 생체내 전환되는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 전구-약물 변형은 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들어, 에스테르는 화합물 내의 이용가능한 카르복실산 (-COOH) 기의 에스테르화에 의해 또는 이용가능한 히드록시 기 상의 에스테르의 형성에 의해 임의로 제조될 수 있다. 유사하게, 불안정성 아미드가 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르 또는 아미드는 특히 생체내에서 산 (또는 전환이 일어나는 유체 또는 조직의 pH에 따라 -COO-) 또는 히드록시 형태로 다시 가수분해될 수 있는 전구-약물로서 작용하도록 제조될 수 있으며, 그 자체가 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 지속-방출 또는 전구약물 제제로서 사용하기 위해 용해도 또는 가수분해 특징을 변형시키기 위한, 관련 기술분야에 공지된 해당 에스테르 및 아실 기가 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 카르복실산 (-COOH) 또는 알콜 기의 경우에, 카르복실산 유도체의 제약상 허용되는 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 피발로일옥시메틸, 또는 알콜의 아실 유도체, 예컨대 O-아세틸, O-피발로일, O-벤조일 및 O-아미노아실이 이용될 수 있다.

본 발명은 또한 하기에 기재된 화학식 I 내지 I-d의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 그에 의해 본 발명의 화합물이 수득가능하다.

본 발명에 따른 화학식 I 내지 I-d의 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 활성화를 통해 cGMP 농도를 증가시키는 효과를 가지며, 이것은 따라서 낮은 또는 감소된 cGMP 수준과 연관되거나 그에 의해 유발되는 장애의 요법 및 예방, 또는 존재하는 cGMP 수준의 증가가 바람직한 장애의 요법 및 예방에 유용한 작용제이다. 화학식 I 내지 I-d의 화합물에 의한 sGC의 활성화는, 예를 들어, 본원에 기재된 활성 검정으로 검사될 수 있다.

용어 "치료상 유효한 (또는 효과적인) 양" 및 유사한 표현, 예컨대 "치료에 효과적인 양"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되는, 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 제약 약물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "예방상 유효한 (또는 효과적인) 양" 및 유사한 표현, 예컨대 "예방에 효과적인 양"은 조직, 계통, 동물 또는 인간에서 예방되도록 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되는, 생물학적 또는 의학적 이벤트의 발생 위험을 예방 또는 감소시킬 제약 약물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 예로서, 환자가 제공받는 투여량은 혈압에서의 목적한 감소를 달성하도록 선택될 수 있고; 환자가 제공받는 투여량은 또한 표적 혈압에 도달하기 위해 시간이 지남에 따라 적정될 수 있다. 본 발명의 화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여되도록 선택된 화합물의 효능; 투여 경로; 및 환자의 신장 및 간 기능에 따라 선택된다. 상태의 예방, 대응, 또는 진행 정지에 필요한 치료 유효 또는 예방 유효 투여량을 결정하는 목적을 위한 이들 인자의 고려사항은 통상의 숙련된 임상의의 권한 내에 있다. 구체적인 1일 투여량은 동시에, 예를 들어 고혈압의 치료를 위한 치료 유효량 및 예를 들어 심근경색의 예방을 위한 예방 유효량 둘 다일 수 있는 것으로 이해된다.

낮은 cGMP 수준과 연관되거나, 또는 cGMP 수준의 증가가 바람직하고, 그의 요법 및 예방을 위해 화학식 I 내지 I-d의 화합물을 사용하는 것이 가능한 장애 및 병리학적 상태는, 예를 들어 심혈관 질환, 예컨대 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 폐고혈압이고, 이는 폐동맥 고혈압 (PAH), 안정형 및 불안정형 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심기능부전, 섬유증 또는 폐 고긴장증, 또는 예를 들어 발기 기능장애, 기관지 천식, 만성 신장 기능부전 및 당뇨병을 포함한다. 화학식 I 내지 I-d의 화합물은 추가로 간 경변증의 요법에, 및 또한 제한된 기억 수행 또는 학습 능력을 개선하기 위해 사용될 수 있다.

화학식 I 내지 I-d의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 제약으로서 그 자체로, 서로와의 혼합물, 또는 제약 조성물 형태로 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 특히 인간에게 투여될 수 있다. 용어 "환자"는 의학적 상태의 예방 또는 치료를 위해 본 발명의 활성제를 사용하는 동물, 바람직하게는 포유동물 및 특히 인간을 포함한다. 환자에게의 약물의 투여는 자기-투여 및 또 다른 사람에 의한 환자에 대한 투여 둘 다를 포함한다. 환자는 기존 질환 또는 의학적 상태에 대한 치료를 필요로 하거나 원할 수 있거나, 또는 상기 질환 또는 의학적 상태의 발생 위험을 예방하거나 감소시키기 위한 예방적 치료를 필요로 하거나 원할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 환자가 기존 상태의 치료 또는 예방적 치료를 "필요로 한다"는 것은 의학 전문가에 의한 필요의 결정 뿐만 아니라 이러한 치료에 대한 환자의 요망을 둘 다 포괄한다.

따라서 본 발명의 대상은 또한 제약으로서의 사용하기 위한 화합물 I 내지 I-d 및 그의 제약상 허용되는 염, 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시키기 위한 그의 용도, 교란된 cGMP 균형 정상화를 위해 및 특히 상기 언급된 증후군에서의 그의 용도 뿐만 아니라 이들 목적을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도이다.

게다가, 본 발명의 대상은 활성 성분으로서 유효 용량의 화학식 I 내지 I-d의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 통상의 제약상 허용되는 담체, 즉, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질 및/또는 첨가제를 포함하는 제약 조성물이다.

따라서, 본 발명의 대상은, 예를 들어, 제약으로서 사용하기 위한 상기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 활성 성분으로서 유효 용량의 상기 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및 통상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물, 및 상기 언급된 증후군의 요법 또는 예방에서의 상기 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도, 뿐만 아니라 이들 목적을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도이다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 경구로, 예를 들어 환제, 정제, 래커링된 정제, 당-코팅된 정제, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액 형태로, 또는 직장으로, 예를 들어 좌제 형태로 투여될 수 있다. 투여는 또한 비경구로, 예를 들어 피하로, 근육내로 또는 정맥내로, 주사 또는 주입용 용액 형태로 수행될 수 있다. 예를 들어 다른 적합한 투여 형태는, 예를 들어 연고, 팅크제, 스프레이 또는 경피 치료 시스템 형태로의 경피 또는 국소 투여, 또는 비강 스프레이 또는 에어로졸 혼합물 형태로의 흡입 투여, 또는 예를 들어 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로드이다. 바람직한 투여 형태는, 예를 들어, 치료할 질환 및 그의 중증도에 따라 달라진다.

제약 제제 중 화학식 I 내지 I-d의 활성 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 용량당 통상적으로 0.1 내지 200 mg, 바람직하게는 1 내지 200 mg이지만, 제약 제제의 유형에 따라 이는 또한 보다 높을 수 있다. 제약 제제는 통상적으로 화학식 I 내지 I-d의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 0.5 내지 90 중량 퍼센트를 포함한다. 제약 조성물의 제조는 그 자체로 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 상기 목적을 위해, 화학식 I 내지 I-d의 1종 이상의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 고체 또는 액체 제약 담체 물질 및/또는 첨가제 (또는 보조 물질)와 함께, 또한 원하는 경우에 치료 또는 예방 작용을 갖는 다른 제약 활성 화합물과 조합되어, 적합한 투여 형태 또는 투여량 형태가 되며, 이는 이어서 인간 또는 수의학 의약에서의 제약으로서 사용될 수 있다.

환제, 정제, 당-코팅된 정제 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 예를 들어 락토스, 전분, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 전분 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용하는 것이 가능하다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제를 위한 담체는, 예를 들어 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화 오일 등이다. 용액, 예를 들어 주사용 용액, 또는 에멀젼 또는 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 생리학상 허용되는 염화나트륨 용액, 알콜, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스, 만니톨, 식물성 오일 등이다. 화학식 I 내지 I-d의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 동결건조시키는 것, 및 생성된 동결건조물을 예를 들어 주사 또는 주입용 제제의 제조를 위해 사용하는 것이 또한 가능하다. 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로드에 적합한 담체는, 예를 들어 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다.

활성 화합물 및 담체 이외에도, 제약 조성물은 또한 통상의 첨가제, 예를 들어 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 보존제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향족화제, 증점제, 희석제, 완충제 물질, 용매, 가용화제, 데포 효과 달성용 작용제, 삼투압 변경용 염, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다.

투여될 화학식 I 내지 I-d의 활성 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은 개별 경우에 따라 달라지고, 통상적인 바와 같이 최적 효과를 달성하기 위해 개별 상황에 대해 적합화된다. 따라서, 이는 치료될 장애의 특성 및 중증도, 및 또한 치료될 인간 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별 반응성, 사용되는 화합물의 작용의 효능 및 지속기간, 요법이 급성 또는 만성 또는 예방인지의 여부, 또는 화학식 I 내지 I-d의 화합물에 더하여 다른 활성 화합물이 투여되는지의 여부에 따라 달라진다. 일반적으로, 대략 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg, 특히 0.3 내지 5 mg/kg (각 경우에 체중 kg당 mg)의 1일 용량이, 목적하는 결과를 얻기 위해 대략 75 kg 체중의 성인에게 투여하기에 적절하다. 1일 용량은 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 특히 보다 많은 양이 투여되는 경우에 여러 개, 예를 들어 2, 3 또는 4개의 개별 용량으로 분할될 수 있다. 일부 경우에, 개별 반응에 따라서는 지정된 1일 용량으로부터 상향 또는 하향으로 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 단일 1일 용량이 바람직하다.

화학식 I 내지 I-d의 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시킨다. 상기 특성으로 인해, 인간 의약 및 수의학 의약에서 제약 활성 화합물로서 사용되는 것 이외에도, 이는 또한 과학적 도구로서 또는 가용성 구아닐레이트 시클라제에 대한 이러한 효과가 의도되는 생화학적 연구를 위한 보조물로서, 및 또한 진단 목적을 위해, 예를 들어 세포 샘플 또는 조직 샘플의 시험관내 진단에서 사용될 수 있다. 화학식 I 내지 I-d의 화합물 및 그의 염은 또한, 상기에 이미 언급된 바와 같이, 다른 제약 활성 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.

1종 이상의 추가의 약리학적 활성제는 화학식 I 내지 I-d의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 추가의 활성제 (또는 작용제)는 화학식 I 내지 I-d의 화합물과 상이한, 투여 후 제약 활성 형태로 전환되는 전구약물을 포함한, 신체에서 활성인 제약 활성제 (또는 작용제)를 의미하는 것으로 의도되고, 또한 상기 추가의 활성제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일반적으로, 항고혈압제, 항아테롬성동맥경화제 예컨대 지질 변형 화합물, 항당뇨병제 및/또는 항비만제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 적합한 추가의 활성제 또는 활성제들은 단일 투여 제제 (고정 용량 약물 조합물)에서 화학식 I 내지 I-d의 화합물과 임의로 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 활성제의 동시 또는 순차적 투여 (개별 활성제의 공-투여)를 가능하게 하는 1종 이상의 개별 투여 제제로 환자에게 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 추가의 활성제의 예는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 또는 트란돌라프릴), 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 즉 코자르(COZZAR)®, 발사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 텔메사르탄, 및 히드로클로로티아지드와 조합되어 사용되는 임의의 이들 약물, 예컨대 하이자르(HYZAAR)®); 중성 엔도펩티다제 억제제 (예를 들어, 티오르판 및 포스포르아미돈), 알도스테론 길항제, 알도스테론 신타제 억제제, 레닌 억제제 (예를 들어, 디- 및 트리-펩티드의 우레아 유도체 (미국 특허 번호 5,116,835 참조), 아미노산 및 유도체 (미국 특허 5,095,119 및 5,104,869), 비-펩티드성 결합에 의해 연결된 아미노산 쇄 (미국 특허 5,114,937), 디- 및 트리-펩티드 유도체 (미국 특허 5,106,835), 펩티딜 아미노 디올 (미국 특허 5,063,208 및 4,845,079) 및 펩티딜 베타-아미노아실 아미노디올 카르바메이트 (미국 특허 5,089,471); 또한, 하기 미국 특허 5,071,837; 5,064,965; 5,063,207; 5,036,054; 5,036,053; 5,034,512 및 4,894,437에 개시된 바와 같은 다양한 다른 펩티드 유사체), 및 소분자 레닌 억제제 (디올 술폰아미드 및 술피닐 (미국 특허 5,098,924), N-모르폴리노 유도체 (미국 특허 5,055,466), N-헤테로시클릭 알콜 (미국 특허 4,885,292) 및 피롤이미다졸론 (미국 특허 5,075,451); 또한, 펩스타틴 유도체 (미국 특허 4,980,283) 및 스타톤-함유 펩티드의 플루오로- 및 클로로-유도체 (미국 특허 5,066,643), 에날크레인, RO 42-5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, 알리스키렌 (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄아미드 헤미푸마레이트) SPP600, SPP630 및 SPP635 포함), 엔도텔린 수용체 길항제, 포스포디에스테라제-5 억제제 (예를 들어, 실데나필, 타달라필 및 바르데나필), 혈관확장제, 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀, 니페디핀, 베라파르밀, 딜티아젬, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀, 니카르디핀), 칼륨 채널 활성화제 (예를 들어, 니코란딜, 피나시딜, 크로마칼림, 미녹시딜, 아프릴칼림, 로프라졸람), 이뇨제 (예를 들어, 히드로클로로티아지드), 교감신경차단제, 베타-아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤 또는 메토프롤롤 타르테이트), 알파 아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 독사조신, 프라조신 또는 알파 메틸도파), 중추성 알파 아드레날린성 효능제, 말초 혈관확장제 (예를 들어, 히드랄라진); 지질 저하제, 예를 들어 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 심바스타틴 및 로바스타틴 (이들은 락톤 전구-약물 형태로 조코르(ZOCOR)® 및 메바코르(MEVACOR)®로서 시판되고, 투여 후에 억제제로서 기능함), 및 디히드록시 개방형 고리 산 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 제약상 허용되는 염, 예컨대 아토르바스타틴 (특히 리피토르(LIPITOR)®로 판매되는 칼슘 염), 로수바스타틴 (특히 크레스토르(CRESTOR)®로 판매되는 칼슘 염), 프라바스타틴 (특히 프라바콜(PRAVACHOL)®로 판매되는 나트륨 염) 및 플루바스타틴 (특히 레스콜(LESCOL)®로 판매되는 나트륨 염); 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브 (제티아(ZETIA)®), 및 임의의 다른 지질 저하제, 예컨대 상기 나타낸 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 특히 심바스타틴 (비토린(VYTORIN)®) 또는 아토르바스타틴 칼슘과 조합된 에제티미브; 즉시-방출 또는 제어 방출 형태의 니아신 (및/또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 함유); 니아신 수용체 효능제, 예컨대 아시피목스 및 아시프란, 뿐만 아니라 니아신 수용체 부분 효능제; 인슐린 및 인슐린 모방체 (예를 들어, 인슐린 데글루덱, 인슐린 글라진, 인슐린 리스프로), 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 알로글립틴, 오마리글립틴, 리나글립틴, 빌다글립틴)를 포함한 대사 변경제; (i) PPARγ 효능제, 예컨대 글리타존 (예를 들어 피오글리타존, AMG 131, MBX2044, 미토글리타존, 로베글리타존, IDR-105, 로시글리타존, 및 발라글리타존), 및 (1) PPARα/γ 이중 효능제 (예를 들어, ZYH2, ZYH1, GFT505, 치글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 소델글리타자르, 및 나베글리타자르); (2) PPARα 효능제 예컨대 페노피브르산 유도체 (예를 들어, 겜피브로질, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트), (3) 선택적 PPARγ 조정제 (SPPARγM), (예를 들어, 예컨대 WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408과 WO 2004/066963에 개시된 것들); 및 (4) PPARγ 부분 효능제를 포함한 다른 PPAR 리간드; (ii) 비구아니드, 예컨대 메트포르민 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히, 메트포르민 히드로클로라이드 및 그의 확장-방출 제제, 예컨대 글루메트자(Glumetza)™, 포르타메트(Fortamet)™ 및 글루코파지엑스알(GlucophageXR)™; 및 (iii) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, ISIS-113715 및 TTP814)를 포함한 인슐린 감작제; 인슐린 또는 인슐린 유사체 (예를 들어, 인슐린 데테미르, 인슐린 글루리신, 인슐린 데글루덱, 인슐린 글라진, 인슐린 리스프로 및 각각의 흡입가능한 제제); 렙틴 및 렙틴 유도체 및 효능제; 아밀린 및 아밀린 유사체 (예를 들어, 프람린티드); 술포닐우레아 및 비-술포닐우레아 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 톨부타미드, 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드, 미티글리니드, 메글리티니드, 나테글리니드 및 레파글리니드); α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨); 글루카곤 수용체 길항제 (예를 들어, MK-3577, MK-0893, LY-2409021 및 KT6-971); 인크레틴 모방체, 예컨대 GLP-1, GLP-1 유사체, 유도체 및 모방체; 및 GLP-1 수용체 효능제 (예를 들어, 둘라글루티드, 세마글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드, CJC-1131, 및 BIM-51077, 및 그의 비강내, 경피, 및 1주-1회 제제 포함); LDL 콜레스테롤 강하제 예컨대 (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 및 로수바스타틴), (ii) 담즙산 봉쇄제 (예를 들어, 콜레스틸란, 콜레스티미드, 콜레세발람 히드로클로라이드, 콜레스티폴, 콜레스티라민, 및 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 콜레스테롤 흡수 억제제, (예를 들어, 에제티미브), 및 (iv) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, (예를 들어, 아바시미브); HDL-상승 약물, (예를 들어, 니아신 및 니코틴산 수용체 효능제, 및 그의 확장-방출 버전); 항비만 화합물; 염증성 상태에 사용하기 위해 의도되는 작용제, 예컨대 아스피린, 비-스테로이드성 함염증 약물 또는 NSAID, 글루코코르티코이드 및 선택적 시클로옥시게나제-2 또는 COX-2 억제제; 글루코키나제 활성화제 (GKA) (예를 들어, AZD6370); 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 유형 1의 억제제, (예를 들어, 예컨대 미국 특허 번호 6,730,690 및 LY-2523199에 개시된 것들); CETP 억제제 (예를 들어, 아나세트라피브, 에바세트라피브, 및 토르세트라피브); 프룩토스 1,6-비스포스파타제의 억제제, (예를 들어, 예컨대 미국 특허 번호 6,054,587; 6,110,903; 6,284,748; 6,399,782 및 6,489,476에 개시된 것들); 아세틸 CoA 카르복실라제-1 또는 2의 억제제 (ACC1 또는 ACC2); AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제; G-단백질-커플링된 수용체: (i) GPR-109, (ii) GPR-119 (예를 들어, MBX2982 및 PSN821), 및 (iii) GPR-40의 다른 효능제; SSTR3 길항제 (예를 들어, 예컨대 WO 2009/001836에 개시된 것들); 뉴로메딘 U 수용체 효능제 (예를 들어, 예컨대 뉴로메딘 S (NMS)를 포함하나 이에 제한되지는 않는, WO 2009/042053에 개시된 것들); SCD 조정제; GPR-105 길항제 (예를 들어, 예컨대 WO 2009/000087에 개시된 것들); SGLT 억제제 (예를 들어, ASP1941, SGLT-3, 엠파글리플로진, 다파글리플로진, 에르투글리플로진, 카나글리플로진, BI-10773, PF-04971729, 레모글로플로진, TS-071, 토포글리플로진, 이프라글리플로진 및 LX-4211); 아실 조효소 A의 억제제:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (DGAT-1 및 DGAT-2); 지방산 신타제의 억제제; 아실 조효소 A의 억제제:모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (MGAT-1 및 MGAT-2); TGR5 수용체 (GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131 및 M-BAR로도 공지됨)의 효능제; 회장 담즙산 수송체 억제제; PACAP, PACAP 모방체, 및 PACAP 수용체 3 효능제; PPAR 효능제; 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제; IL-1b 항체, (예를 들어, XOMA052 및 카나키누맙); 및 브로모크립틴 메실레이트 및 그의 신속-방출형 제제; 또는 니트로프루시드 및 디아족시드를 포함한 상기 언급된 질환의 예방 또는 치료에 유익한 다른 약물, 화학적으로 가능한 경우에는 상기 활성제의 유리-산, 유리-염기, 및 제약상 허용되는 염을 포함한다.

하기 실시예는 본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있도록 제공된다. 달리 나타내지 않는 한, 출발 물질은 상업적으로 입수가능하다. 이들 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.

본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법은 하기 반응식 및 실시예에 기재된다. 출발 물질 및 중간체는 구입되거나, 공지된 절차로부터 제조되거나, 또는 달리 예시된다. 화학식 S-I의 화합물에 대해 일부 빈번하게 적용되는 경로가 또한 하기 반응식에 의해 기재된다. 일부 경우에 반응식의 단계를 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치 않는 반응 생성물을 회피하기 위해 달라질 수 있다. 반응식에서의 "R" 및 "X" 기는 구조 상의 동일한 위치에서의 화학식 S-I에서 정의된 변수에 상응한다.

<반응식 1>

화학식 S-I, S-II 및 S-III의 화합물은 반응식 1에 도시된 바와 같은 순서에 따라 제조될 수 있다. 트리아졸로[1,5-a]피라진 니트릴 S-1a의 아미딘 중간체 S-1b로의 전환은 문헌 [Garigipati, R. S. et al. Tetrahedron Letters 1990, 31, 1969]에 기재된 바와 같이 승온에서 비-극성 용매 예컨대 톨루엔 중에서, 시약 예컨대 트리메틸알루미늄 및 NH₄Cl로부터 제조된 아미노(클로로)메틸알루미늄으로 달성될 수 있다. 니트릴 S-1a는 또한 이미데이트를 형성하기 위해 MeOH 중에서 NaOMe를 사용하여 아미딘 S-1b에 전환될 수 있고, 이는 이어서 문헌 [Pinner, A. et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 1889]에 기재된 바와 같이 NH₄Cl 및 아세트산을 사용하여 아미딘 S-1b로 변형될 수 있다. 아미딘 S-1b를 승온에서 알콜성 용매, 예컨대 t-BuOH 중 적합한 말로노니트릴 중간체 S-1c, 및 적합한 염기 예컨대 NaHCO₃, KHCO₃, 또는 Na₂CO₃로 처리하여 화학식 S-I의 화합물을 제공한다. 반응식 1에서 화학식 S-I의 화합물로 이어지는 반응은 또한 화합물 S-1c에 상응하는 메틸, 에틸 또는 프로필 에스테르 (R¹⁰)를 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 S-I의 화합물을 승온에서 용매 예컨대 1,2-DCE, DMA, DMF, MeCN, 또는 THF 중에서 적합한 디아조화 시약 예컨대 tert-부틸 니트라이트, 이소펜틸 니트라이트, 또는 아질산나트륨으로 처리하여 화학식 S-II 및 S-III을 갖는 화합물을 제공한다. S-II 및 S-III의 비는 화학식 S-I의 구조 및 반응에서의 물 함량에 따라 다르다.

도 1

화학식 S-II의 화합물은 도 1에 제시된 바와 같이 양쪽 호변이성질체 형태로 도시될 수 있다. 비록 화합물은 전반에 걸쳐 알콜 형태로 도시되지만, 화합물은 또한 케토 형태로 도시될 수 있다. 예를 들어, 실시예 170A는 알콜 형태로 도시된다. 그러나, 실시예 170A는 케토 형태로 도시될 수도 있을 것이다.

도 2

<반응식 2>

화학식 S-IV의 화합물은 반응식 2에 도시된 바와 같이 순서에 따라 제조될 수 있다. 화학식 S-I의 화합물을 구리 (II) 염 예컨대 CuCl₂ 또는 CuBr₂의 존재 하에, 적합한 디아조화 시약 예컨대 tert-부틸 니트라이트로 처리하여 할로겐화 중간체를 제공하고, 이는 승온에서 Zn(CN)₂ 및 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl₂를 사용하여 니트릴 중간체 S-2a로 변환될 수 있다. 화학식 S-IV의 화합물은 화합물 S-2a을 수성 HCl 용액로 처리하여 수득될 수 있다.

<반응식 3>

니트릴 중간체 S-1a는 반응식 3에 도시된 바와 같이 2종의 상이한 경로에 의해 제조될 수 있다. 제1 경로에서, 6,8-디브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 S-3a는 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(PPh₃)₂Cl₂를 사용하여 임의로 알킬아연 시약, R¹ZnX에 커플링되어 화합물 S-3b를 제공하고, 이는 승온에서 Zn(CN)₂ 및 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl₂를 사용하여 니트릴 중간체 S-1a로 변환될 수 있다. 대안적으로, 니트릴 중간체 S-1a는 경로 2를 통해, 3,5-디할로피라진-2-아민 S-3c 예컨대 3,5-디클로피라진-2-아민 또는 3,5-디브로모피라진-2-아민으로부터 수득될 수 있다. S-3c를 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(PPh₃)₂Cl₂를 사용하여 알킬아연 시약, R¹ZnX로 처리하여 S-3d를 제공하고, 이는 아미드 S-3e와의 축합에 의해 화합물 S-3f으로 변형된다. 화합물 S-3f는 히드록실아민 히드로클로라이드에 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA)로 처리하여 트리아졸로[1,5-a]피라진 S-3g를 제공한다. 화합물 S-3g는 승온에서 Zn(CN)₂ 및 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl₂를 사용하여 니트릴 중간체 S-1a로 변환될 수 있다.

<반응식 4>

본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 S-V를 갖는 화합물은 반응식 4에 도시된 순서에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1에서의 아미딘 중간체 S-1b는 적합한 디에스테르-말로노니트릴 중간체 (S-4a)에 의해 고리화되어 화합물 S-4b를 제공할 수 있다. 에스테르 중간체 S-4b는 히드라진으로 처리되어 아실 히드라지드 중간체 S-4c를 제공하고, 이는 바람직한 R⁶ 치환을 보유하는 적합한 아실화 시약에 의해 아실화될 수 있고, 후속적으로 적합한 축합제 예컨대 폴리인산 (PPA)의 존재 하에 고리화되어 1,3,4-옥사디아졸 화학식 S-V가 형성될 수 있다.

<반응식 5>

본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 S-VI을 갖는 화합물은 반응식 5에 약술된 순서에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1에서의 아미딘 중간체 S-1b는 반응식 1에 대해 기재된 유사한 조건 하에 적합한 말로노니트릴 시약 S-5a로 처리되어 알킨 중간체 S-5b를 제공할 수 있다. 알킨 중간체 S-5b는 적합한 구리 공급원 예컨대 구리(II) 술페이트의 존재 하에 상업적으로 입수가능하거나 또는 아지드화나트륨 및 알킬 브로마이드 또는 알킬 아민에서 형성되는 적합한 알킬 아지드 및 이미다졸-1-술포닐 아지드 히드로클로라이드로 처리되어 화학식 S-VI을 갖는 1,2,3-트리아졸로 추가로 변환될 수 있다.

<반응식 6>

화합물 S-1c의 제조는 반응식 6에 약술된다. 디에틸 옥살레이트는 적합한 아릴 브로민화마그네슘 (LiCl 첨가제 존재 또는 부재 하에) 또는 적합한 용매 예컨대 THF에서 금속-할로겐 교환을 통해 유도된 헤테로아릴 시약의 리튬화물로 처리되어 화합물 S-6b를 제공한다. 화합물 S-6b는 승온에서 말로노니트릴 및 용매 예컨대 EtOH 중 적합한 염기 예컨대 피페리딘으로 처리되어 화합물 S-6c를 제공한다. 화합물 S-6c는 용매 예컨대 THF 중 적합한 알킬 브로민화마그네슘 (LiCl 첨가제 존재 또는 부재 하에)으로 처리되어 화합물 S-1c를 제공한다.

<반응식 7>

중간체 S-1c는 또한 반응식 6에 기재된 방법 뿐만 아니라, 반응식 7에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 에스테르 S-7a는 용매 예컨대 THF 또는 DMF 중 적합한 염기 예컨대 LiHMDS, NaHMDS, NaH 또는 LDA를 사용하여 탈양성자화되고, 이어서 알킬 아이오다이드로 처리되어 중간체 S-7b를 제공한다. 중간체 S-7b는 환류 온도에서 용매 예컨대 사염화탄소 중 적합한 브로민화 시약 예컨대 NBS 및 AIBN으로 처리되어 중간체 S-7c를 제공한다. 중간체 S-7c는 용매 예컨대 THF 또는 DMF 중 적합한 염기 예컨대 NaH, t-BuOK, K₂CO₃ 또는 DBU의 존재 하에 실온에서 또는 승온에서 말로노니트릴과의 반응으로 화합물 S-1c로 변형될 수 있다. 반응식 7에 도시된 합성 순서는 화합물 S-1c의 상응하는 메틸, 에틸 또는 프로필 에스테르 (R¹⁰)를 제조하는데 사용될 수 있다.

<반응식 8>

에스테르 S-7a는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상응하는 카르복실산으로부터 반응식 8에 따라 제조될 수 있다. 에스테르 S-7a는 또한 문헌 [Buchwald, S. L. et al. Organic Letters 2009, 11, 1773; 또는 Shen, H. C. et al. Organic Letters 2006, 8, 1447]에 기재된 바와 같이 에스테르의 α-아릴화/헤테로아릴화에 의해 제조될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 아릴 브로마이드 S-8a는 적합한 촉매 시스템 예컨대 CuI 및 피콜린산의 존재 하에 디에틸 말로네이트와의 반응에 이어서, 승온에서 탈카르복실화에 의해 화합물 S-7a (에틸 에스테르로서 도시됨)로 변환될 수 있다.

본 발명의 화합물은 R 또는 S 배위일 수 있는 R²/R³ 치환기를 보유하는 탄소에 대해 비대칭 중심을 갖는다. 이들 거울상이성질체 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 방법을 사용하여 단일 거울상이성질체로 분리되거나 또는 분해될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 키랄 SFC 크로마토그래피를 사용하여 순수한 이성질체로 분해될 수 있다. 라세미 물질은 경로의 임의의 단계에 가능할 때마다 거울상이성질체적으로 순수한 화합물로 분해될 수 있다. 특징화 데이터는 키랄 또는 라세미 물질에 대한 것일 수 있다.

부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 독립적 합성 또는 그의 크로마토그래피성 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 절대 입체화학의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여, 또는 진동 원편광 이색성 (VCD) 분광분석법에 의해 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다.

합성 반응식 및 실시예 전반에 걸쳐, 약어 및 두문자어는 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미로 사용된다:

AcOH = 아세트산; AIBN = 2,2'-아조비스이소부티로니트릴; Anhydr. = 무수; Aq. = 수성; bp, b.p. = 비점; br s = 넓은 단일선; Bu = 부틸; t-Bu = tert-부틸; BuLi = 부틸리튬; tBuOH, tert-BuOH = tert-부탄올; tBuOK = 포타슘 tert-부톡시드; CDCl₃ = 중수소화 클로로포름; CD₃OD = 테트라듀테로메탄올; 셀라이트 = 규조토; CF₃ = 트리플루오로메틸; cGMP = 시클릭 구아노신 모노포스페이트; conc, conc. = 진한, 농축물; DBU = 1,8-디아자비시클로[4.3.0]운데스-7-엔; DCM = 디클로로메탄; 1,2- DCE, DCE = 1,2-디클로로에탄; DIEA = 디이소프로필에틸아민; DMA, DMAC = N,N-디메틸아세트아미드; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMF-DMA = N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈; DMSO = 디메틸술폭시드; dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; EAB = 난 알부민; EBSS = 얼 평형 염 용액; equiv, eq. = 당량; Et = 에틸; Et₃N = 트리에틸아민; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; GTP = 구아노신 트리포스페이트; h, hr = 시간; HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트; HCl = 염화수소; HOBt = 히드록시벤조트리아졸; HPLC = 고압 액체 크로마토그래피; Int. = 중간체; iPr = 이소프로필; IPA, i-PrOH = 이소프로판올; LCMS, LC/MS = 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법; LDA = 리튬 디이소프로필아미드; LiHMDS, LHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; min, min. = 분; M = 몰; Me = 메틸; MeCN = 아세토니트릴; MeI = 메틸 아이오다이드; MeOH = 메탄올; mp, m.p. = 융점; mpk = 킬로그램당 밀리그램; N = 노르말; N₂ = 질소; NaOMe = 소듐 메톡시드; NCS = N-클로로 숙신이미드; NMP = N-메틸피롤리돈; NBS = N-브로모 숙신이미드; NaHMDS = 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드; NMR = 핵 자기 공명; N.D. = 결정되지 않음; PDA = 포토다이오드 어레이; Pd(dppf)Cl₂ = 디클로로((1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II); Pd(PPh₃)₂Cl₂ = 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드; Pd₂(dba)₃ = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0); Ph = 페닐; PPA = 폴리인산; Pr = 프로필; psig = 제곱 인치당 파운드 게이지; PTFE = 폴리테트라플루오로에틸렌; PTLC, 정제용 TLC = 정제용 박층 크로마토그래피; PyBOP = (벤조트리아졸-1-일옥시) 트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; rac = 라세미; rt = 체류 시간; RP-HPLC = 역상 HPLC; RT = 실온; sat., sat'd = 포화; SFC = 초임계 유체 크로마토그래피; sGC = 가용성 구아닐레이트 시클라제; TFA = 트리플루오로아세트산; TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물; TLC = 박층 크로마토그래피; THF = 테트라히드로푸란; VCD = 진동 원편광 이색성; v, v/v = 부피, 부피 대 부피; w, w/w = 중량, 중량 대 중량.

하기 실시예는 본 발명을 보다 완전히 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되지 않을 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 하기 조건이 이용되었다. 모든 작업은 실온 또는 주위 온도 (RT)에서, 즉, 18-25℃ 범위의 온도에서 수행하였다. 반응은 일반적으로 불활성 분위기인 질소 또는 아르곤 하에 상업적으로 입수가능한 무수 용매를 사용하여 수행하였다. 마이크로웨이브 반응은 바이오타지 이니시에이터(BIOTAGE Initiator)™ 또는 CEM 익스플로러(CEM EXPLORER)® 시스템을 사용하여 수행하였다. 용매의 증발은 감압 (4.5-30 mmHg) 하에 최대 50℃의 조 온도로 회전 증발기를 사용하여 수행하였다. 반응 과정에 이어서 박층 크로마토그래피 (TLC) 및/또는 탠덤 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 이어서 전자 분무 질량 분광분석법 (MS) (본원에서 LCMS로 칭함)을 수행하였고, 임의의 반응 시간은 단지 예시를 위해 제공하였다. 모든 최종 화합물의 구조는 하기 기술: MS 또는 양성자 핵 자기 공명 (¹H NMR) 분광측정법 중 적어도 1종에 의해 확인하였으며, 순도는 하기 기술: TLC 또는 HPLC 중 적어도 1종에 의해 확인하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 배리안 유니 또는 배리안 이노바 기기 상에서 300, 400, 500 또는 600 MHz에서 지정된 용매를 사용하여 기록하였다. 열거된 경우에, NMR 데이터는 잔류 용매 피크에 관하여 백만분율 (ppm)로 주어지는 주된 진단 양성자에 대한 델타 값 (다중도 및 수소의 개수)의 형태이다. 신호 형상에 대해 사용되는 통상의 약어는 하기이다: s. 단일선; d. 이중선 (겉보기); t. 삼중선 (겉보기); m. 다중선; br. 넓은; 등. MS 데이터는 휴렛-팩커드 (애질런트 1100) HPLC 기기에 접속된 워터스 마이크로매스 유닛 상에서 매스링스/오픈링스 소프트웨어를 작동시켜 기록하였다. 전기분무 이온화는 양이온 (ES+) 또는 음이온 (ES-) 검출; 및 다이오드 어레이 검출과 함께 사용되었다. 정제용 역상 HPLC에 의한 화합물의 정제는 YMC-팩 프로 C18 칼럼 (150 x 20mm, i.d.)을 사용하는 길슨 시스템 상에서 20mL/분에서 물/아세토니트릴 (0.1% TFA) 구배 (전형적으로 5% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴로)로 용리하여 수행하거나, 또는 선파이어(SUNFIRE) 정제용 C18 OBD 5μM 칼럼 (100 x 30mm, i.d.)을 사용하는 시마즈 시스템 상에서 50mL/분에서 물/아세토니트릴 (0.1% TFA) 구배로 용리하여 수행하였다. 정제용 박층 크로마토그래피 (PTLC)에 의한 화합물의 정제는 아날테크(Analtech) 또는 이. 머크(E. Merck)로부터 상업적으로 입수가능한, 실리카 겔로 코팅된 20 x 20 cm 유리 플레이트 상에서 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 키젤겔 60, 0.063-0.200mm (SiO₂)를 사용하는 유리 실리카 겔 칼럼 상에서, 또는 바이오타지 호리즌 및 바이오타지 SP-1 시스템을 사용하는 바이오타지 SiO₂ 카트리지 시스템 상에서; 또는 콤비플래쉬 Rf 시스템을 사용하는 텔레다인 이스코 SiO₂ 카트리지 상에서 수행하였다. 화학적 기호는 그의 일반적인 의미를 가지고 있고, 하기 약어가 또한 사용된 바 있다: h 또는 hr (시간), min (분), v (부피), w (중량), b.p. (비점), m.p. (융점), L (리터), mL (밀리리터), g (그램), mg (밀리그램), mol (몰), mmol (밀리몰), eq 또는 equiv (당량), μM (마이크로몰), nM (나노몰), ca (대략/약).

하기는 하기 실시예에 기재된 최종 생성물을 제조하는데 사용되는 중간체의 제조를 위한 대표적인 절차이다. 이들 실시예는 오직 추가 예시의 목적으로 제공되며 개시된 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

화합물에서의 키랄 중심은 "S" 또는 "R" 입체배위로, 또는 둘 다의 혼합물로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 중간체 화합물 및 최종 화합물에 대한 실시예 중 일부에서, 라세미 키랄 중심을 갖는 이러한 화합물은, 예를 들어, 이성질체 A (또는 거울상이성질체 A 등) (이는 관찰된 보다 빨리 용리된 이성질체를 지칭함) 및 이성질체 B (또는 거울상이성질체 B 등) (이는 관찰된 보다 느리게 용리된 이성질체를 지칭함)로서 지칭되는 개별 입체이성질체로 분리되고, 각각의 이러한 이성질체는 빠른 또는 느린 용리 이성질체로서 실시예에 나타내어질 수 있다. 단일 "A" 또는 "B" 이성질체 중간체가 하류 화합물을 제조하는데 사용되는 경우에, 하류 화합물은 이전에 사용된 중간체에 상응하는 "A" 또는 "B" 명칭을 취할 수 있다.

하기 기재된 임의의 중간체는 본원에서 "I-"가 앞에 놓인 그의 숫자에 의해 지칭될 수 있다. 예시를 위해, 라세미 모 표제 화합물은 중간체 39 (I-39 또는 rac I-39)로서 지칭될 것이고, 분리된 입체이성질체는 중간체 39A 및 39B (또는 I-39A 및 I-39B)로 언급된다. 일부 실시예에서, 키랄 중심을 갖는 화합물은 단일 이성질체 중간체로부터 합성적으로 유래되고; 예를 들어, 실시예 63은 입체이성질체 I-2A를 사용하여 제조되었다. 구체적으로 기재되지 않는 한, 각각의 개별 이성질체의 절대 입체화학 (R 또는 S)는 결정되지 않았다. 별표 (*)는 키랄 중심의 위치를 나타내는 화학 구조 도면에 사용될 수 있다.

실시예 또는 중간체 합성에서 달리 언급되지 않는 한, 실시예 및 중간체에서의 개별 입체이성질체의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.

중간체 1, 1A 및 1B 및 S 및 R 이성질체

에틸 3,3-디시아노-2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트

단계 A- 에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트: 플라스크 내로 -78℃에서 냉각시킨 THF (300 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (28.5 g, 195 mmol)의 용액을 넣었다. 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (150 mL, THF 중 1.0 M)를 적가하고, 생성된 용액을 실온으로 가온하면서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (1%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B- 에틸 3,3-디시아노-2-(4-플루오로페닐)아크릴레이트: 플라스크 내로 단계 A로부터의 중간체 (28.0 g, 143 mmol), 말로노니트릴 (37.7 g, 571 mmol), 피페리딘 (2.5 mL) 및 EtOH (125 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (10%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C-에틸 3,3-디시아노-2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트: 플라스크 내로 단계 B로부터의 중간체 (3.0 g, 12 mmol), THF (50 mL), 및 염화리튬 (1.0 g, 23.6 mmol)를 넣고, 이를 0℃에서 냉각시켰다. 후속적으로, 메틸마그네슘 브로마이드 (7 mL)를 적가하고, 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (25%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물 I-1을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (OJ 칼럼)를 사용하여 분해하여 표제 화합물의 이성질체 I-1A (보다 빠른 용리) 및 I-1B (보다 느린 용리)를 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.40-7.33 (2H, m), 7.17-7.09 (2H, m), 4.45 (1H, s), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.99 (3H, s), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz).

중간체 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 1의 화합물을 상업용 출발 시약 또는 문헌에 공지된 화합물을 사용하여 제조하였다.

표 1

중간체 8, 8A 및 8B

에틸 3,3-디시아노-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트 및 그의 S 및 R 이성질체

단계 A- 디에틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)말로네이트: 플라스크 내로 2-브로모-5-플루오로피리딘 (20.0 g, 114 mmol), 1,3-디에틸 프로판디오에이트 (54.5 g, 340 mmol), 피콜린산 (5.6 g, 45 mmol), Cs₂CO₃ (143 g, 438 mmol), CuI (4.3 g, 23 mmol), 및 1,4-디옥산 (500 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (300 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (2X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-20%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B- 에틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세테이트: 플라스크 내로 단계 A로부터의 중간체 (46 g, 조 물질), NaCl (20 g, 342 mmol), 물 (6 mL), 및 DMSO (90 mL)를 넣었다. 혼합물을 180℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물 (5X)로 세척하고, 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-20%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C- 에틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)프로파노에이트: 플라스크 내로 THF (200 mL) 및 LiHMDS (45 mL, 1.0 M)를 넣었다. 이것에 이어서, 단계 B로부터의 중간체 (7.5 g, 41 mmol)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 아이오도메탄 (5.8 g, 41 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-20%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 D- 에틸 2-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)프로파노에이트: 플라스크 내로 단계 C로부터의 중간체 (1 g, 5 mmol) 및 THF (50 mL)를 첨가하였다. 이것에 이어서, LiHMDS (5 mL, 1.0 M)를 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후에 THF (10 mL) 중 NBS (1.2 g, 7.1 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-10%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 E- 에틸 3,3-디시아노-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트: 플라스크 내로 DMF (20 mL) 및 수소화나트륨 (260 mg, 6.50 mmol, 60%)을 넣었다. 이것에 이어서, 말로노니트릴 (460 mg, 6.96 mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 DMF 중 단계 D로부터의 중간체 (950 mg, 3.44 mmol)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-20%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 라세미 물질을 표제 화합물의 키랄 SFC (IA 칼럼)을 사용하여 분해하여 이성질체 I-8A (보다 빠른 용리) 및 I-8B (보다 느린 용리)을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.45-8.44 (1H, dd, J=0.9, 2.4 Hz), 7.57-7.47 (2H, m), 5.17 (1H, s), 4.29-4.19 (2H, m), 2.00 (3H, s), 1.27-1.22 (3H, t, J=6.9 Hz).

중간체 8의 제조를 위한 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 2의 중간체를 제조하였다.

표 2

중간체 17, 17A 및 17B 및 그의 S 및 R 이성질체

에틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)

단계 A-디에틸 2-(5-아이오도피라진-2-일)말로네이트: 플라스크에 2-브로모-5-아이오도피라진 (3.0 g, 10.53 mmol), 디에틸 말로네이트 (3.5 g, 22.11 mmol), 탄산칼륨 (3.0 g, 21.59 mmol), 및 DMSO (20 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (10-20%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B- 디에틸 2-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)말로네이트: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크에, 아이오딘화구리 (I) (6.15 g, 32.3 mmol), 플루오린화칼륨 (1.75 g, 30.1 mmol) (진공 하에 200℃에서 30분 동안 건조), 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (3.45 g, 24.3 mmol), 및 N-메틸-2-피롤리디논 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐 50℃로 가열하고, 5분 동안 교반한 후에, N-메틸-2-피롤리디논 (10 mL) 중 디에틸 2-(5-아이오도피라진-2-일)말로네이트 (7.3 g, 14.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH₄OH (10%)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 NH₄OH (10%) 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (5-20%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C- 에틸 2-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아세테이트의 합성: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크에, 디에틸 2-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)말로네이트 (3.8 g, 12.4 mmol), 디메틸 술폭시드 (40 mL), 물 (0.34 mL, 18.6 mmol), 및 염화나트륨 (1.09 mL, 18.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 염수 (2X)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-20%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조 생성물을 물:아세토니트릴 (0.05% 중탄산암모늄 함유) (30-70%)을 사용하는 C18 칼럼 상에 적용하였다. 잔류물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 D- 에틸 2-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)프로파노에이트: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크에, 에틸 2-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아세테이트 (700 mg, 2.60 mmol) 및 THF (14 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.86 mL, 2.86 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, MeI (0.16 mL, 2.60 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-10%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 E- 에틸 2-브로모-2-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)프로파노에이트: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크에, 에틸 2-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)프로파노에이트 (280 mg, 0.98 mmol) 및 THF (8 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.47 mL, 1.47 mmol, 1.5 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, THF (4 mL) 중 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (262 mg, 1.47 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-10%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 F- 에틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)프로파노에이트: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크에, 에틸 2-브로모-2-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)프로파노에이트 (270 mg, 0.83 mmol), 말로노니트릴 (109 mg, 1.65 mmol), 탄산칼륨 (114 mg, 0.83 mmol) 및 DMSO (13 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-20%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물 I-19를 수득하였다. 라세미 물질을 키랄-정제용 HPLC (키랄팩 IA)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-17A (보다 빠른 용리) 및 I-17B (보다 느린 용리)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.32 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=311 [M-1]^-.

중간체 18

에틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)프로파노에이트

단계 A-N-(3-(디메틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V): 3,3,3-트리플루오로프로판산 (7.4 g, 57.8 mmol) 및 DMF (37 mL)이 들은 플라스크 내로 포스포릴 트리클로라이드 (26.6 g, 173.4 mmol)를 70℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물 및 NaOH의 5 N 용액 (100 mL)을 60% 수소 헥사플루오로포스페이트(V) (15.5 g, 63.7 mmol), 5 N NaOH (18.5 mL) 및 물 (67 mL)의 혼합물 내로 10℃ 미만의 온도에서 동시에 첨가하였다. 생성된 혼합물의 혼합물을 1시간 동안 숙성시키고, 여과하고, 물로 세척하였다. 필터 케이크를 40℃ 미만에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B- 에틸 3-에톡시-3-이미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드: 에틸 2-시아노프로파노에이트 (10 g, 79 mmol) 및 EtOH (100 mL)가 들은 플라스크 내로 0℃에서 HCl (기체)을 30분 동안 버블링하고, 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C- 에틸 3-아미노-3-이미노-2-메틸프로파노에이트: 에틸 3-에톡시-3-이미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드 (7.0 g, 33.4 mmol) 및 EtOH (35 mL)가 들은 플라스크 내로 0℃에서 EtOH (22 mL, 3.34 N) 중 암모니아의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 D- 에틸 2-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)프로파노에이트: 에틸 3-아미노-3-이미노-2-메틸프로파노에이트 (2.0 g, 13.87 mmol), N-(3-(디메틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V) (4.7 g, 13.8 mmol) 및 아세토니트릴 (40 mL)이 들은 플라스크 내로 트리에틸아민 (2.81 g, 27.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수 (2X)로 세척하고, 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (5-10%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 E- 에틸 2-브로모-2-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)프로파노에이트: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크를 에틸 2-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)프로파노에이트 (1.0 g, 4.03 mmol) 및 THF (20 mL)로 채웠다. 여기에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (4.83 mL, 4.83 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (10 mL) 중 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (1.0 g, 5.64 mmol)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2X)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (5-10%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 F- 에틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)프로파노에이트: 에틸 2-브로모-2-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)프로파노에이트 (500 mg, 1.53 mmol), 말로노니트릴 (202 mg, 3.06 mmol), 및 DMSO (15 mL)가 들은 플라스크에 탄산칼륨 (215 mg, 1.56 mmol)을 실온에서 1시간 동안 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (5-20%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 9.07 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.31 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.28 (d, J=7.2 Hz, 3H); m/z =311 [M - 1]^-.

중간체 19, 19A 및 19B

에틸-2-(디시아노메틸))-2-메틸부트-3-이노에이트 및 그의 S 및 R 이성질체

THF (1 mL) 중 무수 LiCl (25.8 mg, 0.609 mmol)이 들은 플라스크에 에티닐마그네슘 브로마이드의 용액 (1.3 mL, 0.64 mmol, THF 중 0.5M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 -10℃에서 THF (22.5 mL) 중 에틸 3,3-디시아노-2-메틸프로프-2-에노에이트 (0.609 mL, 0.609 mmol, 벤젠 중 1M 용액)의 용액 (문헌[Hagiware et al. Synthesis 1974, 9, 669]에 따라 제조됨)을 시린지를 통해 신속하게 적가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 표제 생성물 I-19를 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (OJ-H 칼럼)을 사용하여 이성질체 I-19A (보다 빠른 용리) 및 I-19B (보다 느린 용리)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 4.34 (²H, q, J=7.2 Hz), 4.31 (¹H, s), 2.66 (¹H, s), 1.80 (³H, s), 1.35 (³H, t, J=7.1 Hz).

중간체 20, 20A 및 20B

에틸 3,3-디시아노-2-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트 및 그의 S 및 R 이성질체

톨루엔 (25 mL) 중에서 n-부틸리튬의 용액 (1.5 mL, 3.65 mmol)을 함유하는 질소의 불활성 분위기 하에 3구 플라스크에 톨루엔 (5 mL) 중 2-브로모-5-(디플루오로메틸)피리딘 (760 mg, 3.65 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 30분 후, THF (2 mL) 중 에틸 3,3-디시아노-2-메틸프로프-2-에노에이트 (500 mg, 3.05 mmol) (문헌 [Hagiware et al. Synthesis 1974, 9, 669]에 따라 제조됨)를 -78℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (10%-15%) 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조 생성물을 0.05% 중탄산암모늄 (30%-70%) 함유 아세토니트릴/물을 사용하는 C18 칼럼으로 정제하여 라세미 표제 생성물 20을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄-정제용 HPLC (키랄팩 IA)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-20A (보다 빠른 용리) 및 I-20B (보다 느린 용리)를 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.73 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (t, J=55.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z =292 [M-1]^-.

중간체 19 및 20의 합성으로서 기재된 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 3의 화합물을 상업용 출발 시약을 사용하거나 또는 문헌에 공지된 화합물로부터 제조하였다.

표 3

중간체 26, 26A 및 26B

에틸 3,3-디시아노-2-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸프로파노에이트 및 그의 S 및 R 이성질체

질소의 불활성 분위기 하에 플라스크를 에틸-2-(디시아노메틸))-2-메틸부트-3-이노에이트 I-19 (2 g, 10.32 mmol), 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(I) (0.192 g, 0.206 mmol) 및 DMSO (20 mL)로 채웠다. 여기에 2-아지도프로판 (1.27 mL, 12.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2X)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-50%)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물 I-26을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (키랄셀 ID)을 사용하여 분해하여 이성질체 I-26A (보다 빠른 용리) 및 I-26B (보다 느린 용리)를 수득하였다.

¹H NMR (CHCl₃, 400 MHz): δ 7.66 (1 H, s), 5.01 (1 H, s), 4.88-4.83 (1 H, m), 4.36-4.30 (2 H, m), 1.99 (3 H, s), 1.64 (6 H, d, J = 6.8 Hz), 1.34 (3 H, t, J = 7.1 Hz), ). m/z =276.2 [M+H].

중간체 27, 27A 및 27B 및 그의 S 및 R 이성질체

메틸 2-시클로프로필-2-(디시아노메틸)부트-3-이노에이트

단계 A- 메틸 3,3-디시아노-2-시클로프로필아크릴레이트: 메틸 2-시클로프로필-2-옥소아세테이트 (800 mg, 6.24 mmol) (문헌 [Russian Chemical Bulletin 2007, 56, 1515-1521]과 유사하게 제조됨) 및 말로노니트릴 (516 mg, 7.80 mmol)의 혼합물을 2-3분 동안 교반하였다. 물 (540 μl) 중 베타-알라닌 (27.8 mg, 0.312 mmol)의 용액을 ~5분 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, EtOH (350 μl)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 물 (2X)로 역추출하였다. 유기 층을 추가로 EtOAc로 희석하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 합한 유기 층을 EtOAc:헥산 (0-30%)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B- 메틸 2-시클로프로필-2-(디시아노메틸)부트-3-이노에이트: THF (2 mL) 중 무수 LiCl (144 mg, 3.41 mmol)이 들은 플라스크에 에티닐마그네슘 브로마이드의 용액 (6.8 mL, 3.41 mmol, THF 중 0.5 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 -30℃로 냉각시켰다. THF (5 mL) 중 메틸 3,3-디시아노-2-시클로프로필아크릴레이트 (0.500 g, 2.84 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 천천히 상온하였다. 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭한 다음, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. EtOAc:헥산 (0-30%)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물 I-27을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (키랄셀 OJ-H)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-27A (보다 빠른 용리) 및 I-27B (보다 느린 용리)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 4.41 (1 H, s), 3.93 (3 H, s), 2.63 (1 H, s), 1.31-1.24 (1 H, m), 1.03-0.96 (1 H, m), 0.92-0.79 (2 H, m), 0.77-0.67 (1 H, m).

중간체 28, 28A 및 28B 및 그의 S 및 R 이성질체

메틸 3,3-디시아노-2-시클로프로필-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트

질소의 불활성 분위기 하에 플라스크에, 톨루엔 (300 mL), n-부틸-리튬 (14.8 mL, 36.9 mmol, 헥산 중 2.5M) 을 첨가하였다. 톨루엔 (15 mL) 중 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (8.34 g, 36.9 mmol)을 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 여기에 THF (20 mL) 중 메틸 3,3-디시아노-2-시클로프로필아크릴레이트 (5 g, 28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (5-30%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 주요 성분을 추가로 아세토니트릴:물 (0.3% 중탄산암모늄)을 사용하여 RP-HPLC에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물 I-28을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (키랄팩 AD-H)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-28A (보다 빠른 용리) 및 I-28B (보다 느린 용리)를 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.86 (s, 1H), 8.05 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.08-0.84 (m, 3H), 0.63-0.54 (m, 1H); m/z=322 [M-1]^-.

중간체 27 & 28에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 4의 화합물을 상업용 출발 시약을 사용하거나 또는 문헌에 공지된 화합물로부터 제조하였다.

표 4

중간체 41

디에틸 2-시클로프로필-2-(디시아노메틸)말로네이트

디에틸 2-(디시아노메틸렌)말로네이트의 THF (45.0 mL) 용액 (문헌 [Sentman et al. J. Org. Chem. 1982, 47, 4577]과 유사하게 제조됨) (4.50 mL, 4.50 mmol, 벤젠 중 1M 용액)을 0℃로 냉각시키고, 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (9.00 mL, 4.50 mmol) 및 염화리튬 (0.191 g, 4.50 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 추가로 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH₄Cl로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. EtOAc:헥산 구배를 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 4.41 (1H, s), 4.38-4.26 (4H, m), 1.52-1.45 (1H, m), 1.33 (6H, t, J = 7.1 Hz), 0.86-0.79 (2H, m), 0.71-0.66 (2H, m).

중간체 42

디에틸 2-(디시아노메틸)-2-메틸말로네이트

중간체 41에 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 하기 중간체를 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 4.55 (1 H, s), 4.28-4.39 (4 H, m), 1.82 (3 H, s), 1.34 (6 H, t, J = 7.12 Hz).

중간체 43, 43A 및 43B 및 그의 S 및 R 이성질체

에틸 2-(5-클로로피리미딘-2-일)-3,3-디시아노-2-시클로프로필프로파노에이트

단계 A- 에틸 2-시아노-2-시클로프로필아세테이트: 질소의 불활성 분위기 하에, 플라스크에 디에틸 카르보네이트 (29.1 g, 247 mmol), 수소화나트륨 (15.3 g, 382 mmol), 및 톨루엔 (80 mL)을 첨가하였다. 여기에 톨루엔 (40 mL) 중 2-시클로프로필아세토니트릴 (10 g, 123 mmol)를 30분의 기간에 걸쳐 환류 하에 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 0℃에서 아세트산 (40 mL), 이어서 물 (100 mL)을 적가하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 감압 하에 (86~90℃에서 ~10 mmHg) 증류하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B- 에틸 2-시클로프로필-3-이미노-3-메톡시프로파노에이트 히드로클로라이드: 에틸 2-시아노-2-시클로프로필아세테이트 (10.6 g, 69.2 mmol) 및 EtOH (100 mL)가 들은 플라스크 내로 0℃에서 4시간 동안 기체상 염화수소를 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C- 에틸 3-아미노-2-시클로프로필-3-이미노프로파노에이트: 에틸 2-시클로프로필-3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (15.6 g, 66.2 mmol) 및 EtOH (50 mL)가 들은 플라스크 내로 0℃에서 암모니아 (70 mL, 206 mmol, 3 N)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 D- 에틸 2-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-시클로프로필아세테이트: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크에, 나트륨 (2.7 g, 117 mmol) 및 EtOH (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 에틸 3-아미노-2-시클로프로필-3-이미노프로파노에이트 (15.2 g, 62.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 5℃로 냉각시켰다. 이어서, N-(2-클로로-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V) (8.7 g, 28.4 mmol) (문헌 [Davis et al. Org. Synth. 2003, 80, 200]에 따라 제조됨)을 45분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (5-10%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 E- 에틸 2-브로모-2-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-시클로프로필아세테이트: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크에, 에틸 2-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-시클로프로필아세테이트 (300 mg, 1.25 mmol) 및 THF (20 mL)를 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.50 mL, 1.50 mmol, THF 중 1M)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, NBS (333 mg, 1.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-10%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 F- 에틸 2-(5-클로로피리미딘-2-일)-3,3-디시아노-2-시클로프로필프로파노에이트: 에틸 2-브로모-2-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-시클로프로필아세테이트 (250 mg, 0.78 mmol), 말로노니트릴 (258 mg, 3.91 mmol), 및 DMSO (10 mL)가 들은 플라스크에 탄산칼륨 (216 mg, 1.57 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (5-20%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물 I-43을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄-정제용 HPLC (키랄셀 OJ-H)를 사용하여 분해하여 이성질체 I-43A (보다 빠른 용리) 및 I-43B (보다 느린 용리)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.72-0.75 (m, 2H), 0.57-0.44 (m, 2H); m/z =305 [M+1]⁺

중간체 A1

8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-카르복스이미드아미드

단계 A- (4,4,4-트리플루오로부틸)아연(II) 브로마이드: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크 내로, 1,1,1-트리플루오로-4-아이오도부탄 (6.7 g, 28 mmol), 아연 금속 (3.7 g, 56 mmol) 및 DMA (10 mL)을 넣었다. 이것에 이어서 DMA (0.5 mL) 중 아이오딘 (0.33 g, 1.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다.

단계 B- 6-브로모-8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크 내로, 6,8-디브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 (6.0 g, 22 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.91 g, 1.3 mmol) 및 THF (80 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 단계 A로부터의 중간체 (11 mL, 28 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-20%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C- 8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-카르보니트릴: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크 내로, 단계 B로부터의 중간체 (2.3 g, 7.4 mmol), 시안화아연 (1.14 g, 9.67 mmol), dppf (0.83 g, 1.5 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.77 g, 0.74 mmol), 아연 금속(0.243 g, 3.72 mmol) 및 DMF (25 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc을 첨가하여 켄칭하였다. 침전물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (5-25%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 D- 8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-카르복스이미드아미드: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크 내로, NH₄Cl (3.60 g, 67.3 mmol) 및 톨루엔 (60 mL)을 넣었다. 이것에 이어서, 트리메틸 알루미늄 (25.4 mL, 50.8 mmol, 톨루엔 중 2.0 M)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응물을 실온으로 1.5시간에 걸쳐 천천히 가온하였다. 여기에 톨루엔 (10 mL) 중 단계 C로부터의 중간체 (1.62 g, 6.35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, MeOH:CH₂Cl₂ (1:1)을 첨가하여 켄칭하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH:DCM (1:1)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. pH 값을 NaOH (1 N)를 사용하여 10으로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.41 (1H, s), 8.50 (1H, s), 5.82 (3H, brs), 3.41 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.34-2.21 (4H, m).

m/z=309.0 (M+H).

중간체 A2

8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-카르복스이미드아미드

단계 A- (3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)아연(II) 브로마이드: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크 내로, 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4-아이오도부탄 (21.7 g, 79 mmol), 아연 금속 (8.4 g, 128 mmol) 및 DMA (60 mL)를 넣었다. 이것에 이어서 DMA (4 mL) 중 아이오딘 (0.77 g, 3.05 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다.

단계 B- 5-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)피라진-2-아민: 아르곤의 불활성 분위기 하에 플라스크에, 3,5-디클로피라진-2-아민 (10.0 g, 61.0 mmol) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (4.3 g, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 단계 A로부터의 중간체 (65 mL, 79 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 45℃에서 3시간 동안 가온하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH₄Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴:물 (0.2% TFA)를 사용하여 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C- N'-(5-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)피라진-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드: 플라스크 내로 단계 B로부터의 중간체 (3.0 g, 11 mmol), DMF-DMA (1.75 mL, 13.1 mmol) 및 EtOH (30 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가온하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 D- N-(5-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)피라진-2-일)-N'-히드록시포름이미드아미드: 플라스크 내로 단계 C로부터의 중간체 (3.5 g, 11 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(1.1 g, 15 mmol) 및 MeOH (20 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH:DCM (10%)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 E- 6-클로로-8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크에, 단계 D로부터의 중간체 (2.5 g, 7.9 mmol), 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (8.1 mL, 57 mmol) 및 톨루엔 (12.5 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가온하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하여 pH을 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-30%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 F- 8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-카르보니트릴: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크 내로, 단계 E로부터의 중간체 (1.0 g, 3.3 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.34 g, 0.33 mmol), dppf (0.37 g, 0.67 mmol), 시안화아연 (0.51 g, 4.32 mmol), 아연 금속 (0.11 g, 1.7 mmol) 및 DMF (15 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수 및 EtOAc를 첨가하여 켄칭하고, 침전물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-20%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 G- 8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-카르복스이미드아미드: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크에, NH₄Cl (1.46 g, 27.3 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)을 넣었다. 이것에 이어서, 0℃에서 트리메틸 알루미늄 (14 mL, 톨루엔 중 2.0 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 단계 F로부터의 중간체 (750 mg, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH:DCM (1:1)을 첨가하여 켄칭하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하였다. 용리액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 NaOH (1 N)를 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.44 (1H, s), 8.80 (1H, s), 6.94 (2H, brs), 3.51 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.08-2.90 (m, 2H).

m/z=309.0 (M+H).

중간체 A3

단계 A-프로필아연(II) 아이오다이드: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크 내로, 1-아이오도프로판 (10.9 g, 64.0 mmol), 아연 금속 (8.4 g, 128 mmol) 및 N,N-디메틸프로피온아미드 (28 mL)를 넣었다. 이것에 이어서, 0℃에서 N,N-디메틸프로피온아미드 (2 mL) 중 아이오딘 (0.1 g, 0.43 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다.

단계 B- 5-클로로-3-프로필피라진-2-아민: 아르곤의 불활성 분위기 하에 플라스크에, 3,5-디클로피라진-2-아민 (7.0 g, 42.7 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (3.0 g, 4.27 mmol) 및 THF (240 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 단계 A로부터의 중간체 (30 mL, 64 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 35℃에서 2일 동안 가온하였다. 이어서, 반응물을 염수의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (5-20%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C- N'-(5-클로로-3-프로필피라진-2-일)-N,N-디메틸아세트이미드아미드: 플라스크 내로 5-클로로-3-프로필피라진-2-아민 (6.0 g, 35.0 mmol), 1,1-디메톡시-N,N-디메틸에탄아민 (5.6 g, 42.0 mmol) 및 에탄올 (60 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (5-20%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 D- N-(5-클로로-3-프로필피라진-2-일)-N'-히드록시아세트이미드아미드: 플라스크 내로 N'-(5-클로로-3-프로필피라진-2-일)-N,N-디메틸아세트이미드아미드 (6.4 g, 26.6 mmol), MeOH (60 mL) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.7 g, 38.3 mmol)를 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (5-30%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 E- 6-클로로-2-메틸-8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진: 플라스크 내로 N'-(5-클로로-3-프로필피라진-2-일)-N-히드록시아세트이미드아미드 (6.0 g, 26.2 mmol), 톨루엔 (60 mL) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (40.2 g, 192 mmol)을 넣었다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 포화 수성 Na2HCO₃을 첨가하여 pH을 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (5-30%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 F- 2-메틸-8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-카르보니트릴의 합성: 아르곤의 불활성 분위기 하에 플라스크에, 6-클로로-2-메틸-8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 (4.6 g, 21.8 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 부가물 (2.3 g, 2.18 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (2.4 g, 4.37 mmol), 아연 금속 (0.7 g, 10.92 mmol), 시안화아연 (3.3 g, 28.40 mmol) 및 DMA (50 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL), MeOH (50 mL) 및 DCM (50 mL)으로 희석하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (15-60%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 G- 2-메틸-8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-카르복스이미드아미드: 아르곤의 불활성 분위기 하에 플라스크에, NH₄Cl (11.0 g, 205 mmol) 및 톨루엔 (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리메틸 알루미늄 (78 mL, 155 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2-메틸-8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-카르보니트릴 (3.9 g, 19.38 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 추가로 3시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 1:1의 비율의 DCM:MeOH (200 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 침전물을 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 NaOH (1 N)를 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 생성된 용액을 혼합물 DCM:MeOH (10:1, 6X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.27 (s, 1H), 6.90-6.72 (br, 3H), 3.15 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z =219.2 [M+1]⁺.

중간체 A1, A2 및 A3에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 표 5의 화합물을 상업용 출발 시약을 사용하거나 또는 문헌에 공지된 화합물로부터 제조하였다.

표 5

중간체 A12

[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-카르복스이미드아미드

단계 A-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-카르보니트릴: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크 내로, 를 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 (1.0 g, 5.02 mmol), Pd₂(dba)₃ (460 mg, 0.50 mmol), dppf (557 mg, 1.00 mmol), 시안화아연 (649 mg, 5.53 mmol), 아연 금속 (164 mg, 2.51 mmol) 및 DMA (20 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수 및 EtOAc를 첨가하여 켄칭하고, 침전물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-50%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계-B-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-카르복스이미드아미드: 질소의 불활성 분위기 하에 플라스크에, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-카르보니트릴 (440 mg, 3.03 mmol) 및 MeOH (10 mL)를 넣었다. 이것에 이어서, 실온에서 NaOMe (MeOH 중 30%) (0.626 mL, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 NH₄Cl (178 mg, 3.34 mmol) 및 AcOH (1.73 mL, 30.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 EtOAc 및 톨루엔과 공비혼합하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1A

(S)-4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온

바이알 내로 I-A2 (50 mg, 0.16 mmol), I-1A (44 mg, 0.17 mmol), 중탄산칼륨 (33 mg, 0.32 mmol) 및 t-BuOH (2 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH:DCM (10%)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.26 (1H, brs), 9.44 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.30 (2H, dd, J=5.7, 9.0 Hz), 7.19 (2H, dd, J=9.0, 9.0 Hz), 6.66 (2H, brs), 3.55 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.03-2.88 (2H, m), 1.80 (3H, s); m/z=523.4 (M+H).

실시예 2A

4-아미노-5-시클로프로필-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온

바이알 내로 I-A1 (50 mg, 0.18 mmol), I-28A (59 mg, 0.18 mmol), 중탄산칼륨 (37 mg, 0.37 mmol), 및 t-BuOH (3 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 임의의 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 MeOH:DCM (1-3%)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 9.62 (1H, s), 8.92 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.22 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 3.42 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.43-2.22 (4H, m), 2.03-1.98 (1H, m), 0.75-0.59 (4H, m); m/z=564.3 (M+H).

실시예 1 & 2에 기재된 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 표 6의 화합물을 제조하였다.

표 6

실시예 95B

4-아미노-5-(1-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온

단계 A-4-아미노-5-에티닐-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온: 바이알 내로 I-A2 (100 mg, 0.324 mmol), I-19B (67.9 mg, 0.357 mmol), 중탄산칼륨 (39.0 mg, 0.389 mmol) 및 t-BuOH (5 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH:DCM (10%)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

단계 B- 4-아미노-5-(1-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온: 실온에서 탄산칼륨 (306 mg, 2.21 mmol), 황산구리 (II) (21 mg, 0.13 mmol), 시클로프로판아민 (63 mg, 1.11 mmol) 및 MeOH (7.4 mL)가 들은 플라스크에 물 (3.7 mL) 중 1H-이미다졸-1-술포닐 아지드 히드로클로라이드 (278 mg, 1.33 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이것에 이어서, 나트륨 (R)-2-((S)-1,2-디히드록시에틸)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-올레이트 (70 mg, 0.35 mmol) 및 단계 A로부터의 중간체 (100 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 암모니아 (100 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 암모니아에 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (5-20%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC, 물:아세토니트릴 (0.05% 암모니아 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ 9.61 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.04-2.86 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.25-1.19 (m, 4H); m/z=536.3 [M+1]⁺.

실시예 96B

4-아미노-5-시클로프로필-5-(1-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온

실시예 95에 기재된 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 실시예 96을 출발 물질로서 중간체 I-A2 및 I-27B를 사용하여 제조하였다.

m/z=562.2 [M+1]⁺.

실시예 97A 및 97B

4-아미노-5-메틸-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온

단계 A- 에틸 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트: 바이알 내로 I-42 (312 mg, 1.31 mmol), I-A2 (336 mg, 1.09 mmol), 중탄산칼륨 (218 mg, 2.18 mmol) 및 t-BuOH (5 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH:DCM (10%)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B-4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보히드라지드: 플라스크 내로 단계 A로부터의 중간체 (456 mg, 0.91 mmol), MeOH (8 mL) 및 히드라진 수화물 (228 mg, 4.56 mmol)을 넣었다. 생성된 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 임의의 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 MeOH:DCM (10%)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C-N'-아세틸-4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피라진-6-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보히드라지드: 바이알 내로 AcOH (18 μL, 0.32 mmol), DMF (6 mL), HATU (123 mg, 0.32 mmol) 및 Et₃N (0.086 mL, 0.62 mmol)을 넣었다. 20분 후, 단계 B로부터의 중간체 (150 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH:DCM (10%)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 D-4-아미노-5-메틸-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온: 플라스크 내로 단계 C로부터의 중간체 (150 mg, 0.28 mmol) 및 폴리인산 (2 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 빙수의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물의 pH을 포화 수성 NaHCO₃을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH:DCM (10%)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 라세미체로서 수득하였다. 라세미 물질을 표제 화합물의 키랄 SFC (IA 칼럼)를 사용하여 분해하여 이성질체 실시예-97A (보다 빠른 용리) 및 실시예-97B (보다 느린 용리)를 분해하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9.68 (1H, s), 8.67 (1H, s), 3.70-3.65 (2H, m), 3.07-2.93 (2H, m), 2.57 (3H, s), 1.98 (3H, s); m/z = 511.1 (M+H).

실시예 97에 기재된 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 표 7의 화합물을 제조하였다.

표 7

실시예 110A

4-아미노-5-(5-히드록시피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온

단계 A-4-아미노-5-(5-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온: 바이알 내로 I-A2 (100 mg, 0.324 mmol), I-10A (98 mg, 0.357 mmol), 중탄산칼륨 (39.0 mg, 0.389 mmol) 및 t-BuOH (8 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH:DCM (10%)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

단계 B-4-아미노-5-(5-히드록시피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온: 질소의 불활성 분위기 하에 바이알 내로, 단계 A로부터의 중간체 (90 mg, 0.16 mmol) 및 DCM (9 mL)을 넣고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 트리브로모보란 (0.9 mL, 9.52 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH:DCM (1-6%)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.63 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.07-2.89 (m, 2H), 1.86 (s, 3H); m/z =522.1 [M+1]⁺.

실시예 110A에 기재된 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 표 8의 화합물을 제조하였다.

표 8

실시예 114A

4-아미노-5-시클로프로필-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(피리딘-2-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온

40-mL 바이알 내로 4-아미노-5-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온 (130 mg, 0.23 mmol), Pd/C (130 mg, 10%), 포름산암모늄 (56 mg, 0.88 mmol) 및 MeOH (13 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 60℃에 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH:DCM (10%)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.65 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.62-8.56 (m, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 3.66 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 1H), 0.73-052 (m, 4H); m/z =532.1 [M+1]⁺.

실시예 114A에 기재된 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 표 9의 화합물을 제조하였다.

표 9

실시예 117A

6-(4-아미노-5-시클로프로필-6-옥소-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)니코티노니트릴

마이크로웨이브 바이알 내로, 질소의 불활성 분위기 하에, 4-아미노-5-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온 (120 mg, 0.23 mmol), 물 (50 μL), 시안화아연 (85 mg, 0.72 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 (85 mg, 0.093 mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (85 mg, 0.21 mmol) 및 DMF (5 mL)를 넣었다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (30-100%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC 아세토니트릴:물 (0.05% 중탄산암모늄 개질제 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.58 (s, 1H), 8.88 (dd, J=0.9, 2.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=0.9, 8.4 Hz, 1H), 3.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.37-2.16 (m, 4H), 1.98-1.89 (m, 1H), 0.71-0.51 (m, 4H); m/z =521.2 [M+1]⁺.

실시예 118A

6-(4-아미노-5-시클로프로필-6-옥소-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)니코티노니트릴

실시예 117A에 기재된 본질적으로 동일한 절차를, 실시예 118A를, 출발 물질 로서 4-아미노-5-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2을 사용하여,3-d]피리미딘-6(7H)-온을 사용하여 제조하였다. m/z =557.4 [M+1]⁺.

실시예 119A

(S)-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온

바이알 내로, 질소의 불활성 분위기 하에 실시예 1A (100 mg, 0.19 mmol), tert-부틸 니트라이트 (138 mg, 1.34 mmol), DMF (10 mL) 및 물 (50 μL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH (10%)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500, DMSO-d6): δ 12.73 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 3.57 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.25-3.05 (m, 2H,), 1.75 (s, 3 H), m/z =524.0 [M+1]⁺.

실시예 119A에 기재된 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 표 10의 화합물을 제조하였다. 이용된 조건은 약간의 변경된 시약, 예컨대 tert-부틸 니트라이트, 이소펜틸 니트라이트, 또는 아질산나트륨 및 산, 예컨대 1,2-DCE, DMA, DMF, MeCN, THF 중 황산의 조합물, 또는 40-80℃의 승온에서의 그의 용매의 조합물을 이용할 수 있다.

표 10

실시예 169B

5-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온

단계 A-4-아미노-5-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온: 표제 화합물을 실시예 1A에 기재된 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 출발 물질로서 중간체 I-A2 및 I-5B를 사용하여 제조하였다. m/z =541 [M+1]⁺.

단계 B-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온: 표제 화합물을 실시예 119A에 기재된 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 출발 물질로서 단계 A로부터의 중간체를 사용하여 제조하였다. m/z =542.0 [M+1]⁺.

실시예 170A

5-(2-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온

단계 A-4-아미노-5-(2-플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온: 표제 화합물을 실시예 1A에 기재된 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 출발 물질로서 중간체 I-A2 및 I-12B를 사용하여 제조하였다. m/z =523.1 [M+1]⁺.

단계 B-5-(2-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온: 표제 화합물을 실시예 119A에 기재된 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 출발 물질로서 단계 A로부터의 중간체를 사용하여 제조하였다.

m/z=524.2 [M+1]⁺.

실시예 171A

2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온

단계 A-4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(3-플루오로페닐)-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온: 표제 화합물을 실시예 1A에 기재된 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 출발 물질로서 중간체 I-A5 및 I-7B를 사용하여 제조하였다.

m/z=433.3 [M+1]⁺.

단계 B-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온: 표제 화합물을 실시예 119A에 기재된 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 출발 물질로서 단계 A로부터의 중간체를 사용하여 제조하였다. m/z =434.1 [M+1]⁺.

실시예 172A

(S)-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온

바이알 내로, 질소의 불활성 분위기 하에, 실시예 1A (100 mg, 0.191 mmol), tert-부틸 니트라이트 (138 mg, 1.340 mmol) 및 무수 DMF (10 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH (10%)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 119A 및 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300, MeOD): δ 9.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.11-3.93 (m, 2H,), 1.91 (s, 3 H), m/z =508.2 [M+1]⁺.

실시예 172A에 기재된 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 표 11의 화합물을 제조하였다.

표 11

실시예 177A

5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-6-옥소-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복스아미드

단계 A-4-브로모-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온: 바이알 내로, N₂의 불활성 분위기 하에 4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온 (410 mg, 0.79 mmol), tert-부틸 니트라이트 (324 mg, 3.14 mmol), 브로민화구리 (II) (1227 mg, 5.49 mmol) 및 DCE (8 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 %%NH₄Cl:NH₄OH의 9:1 혼합물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-60%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B- 5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-6-옥소-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르보니트릴: 바이알 내로, N₂의 불활성 분위기 하에, 단계 A로부터의 중간체 (160 mg, 0.27 mmol), 시안화구리 (I) (86 mg, 0.96 mmol) 및 DMF (4 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 NH₄Cl:NH₄OH의 9:1 혼합물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-0%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-6-옥소-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복스아미드: 바이알 내로 단계 B로부터의 중간체 (35 mg, 0.066 mmol) 및 HCl (4 mL, 12 N)를 넣었다. 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 물 및 EtOAc을 첨가하여 켄칭하였다. pH 값을 포화 NaHCO₃을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (0-80%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.98 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.05-2.87 (m, 2H), 2.04 (s, 3H); m/z =551.0 [M+1]⁺.

실시예 177A에 기재된 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 표 12의 화합물을 제조하였다.

표 12

실시예 180A

4-아미노-5-시클로프로필-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온

표제 화합물을 실시예 1A에 기재된 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 출발 물질로서 중간체 I-A1 및 I-44를 사용하여 제조하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC (IB 칼럼)를 사용하여 분해하여 표제 화합물의 이성질체 실시예-180A (보다 빠른 용리) 및 실시예-180B (보다 느린 용리)를 수득하였다. m/z =531.4[M+1]⁺

실시예 181A

4-히드록시-5-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온

표제 화합물을 실시예 119A에 기재된 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 출발 물질로서 실시예-43B를 사용하여 제조하였다. m/z =521.2 [M+1]⁺.

래트의 약동학적 프로파일

화학식 I의 트리아졸로-피라지닐 화합물은 상응하는 이미다조-피라지닐 유사체보다 래트에서 긴 PK T_1/2 (hr)를 갖는다.

특정 이미다조-피라지닐 유사체는 2015년 5월 29일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2015/33084에 개시된다.

표 13은 대표적 세트의 화합물에 대한 래트의 약동학적 프로파일을 제공한다. 결과는 하기 절차를 사용하여 수득하였다:

IV 카세트 PK 검정:

성체 수컷 위스타-한 래트는 밤새 단식시키고, 대퇴 정맥에 이전에 이식된 카테터를 통해 여러 화합물의 혼합물의 카세트 IV 용량을 투여하였다. 동물을 투여 4시간 후에 음식물로 접근하도록 하였다. 혈액 샘플을 하기 시점에 EDTA-함유 튜브에 수집하였다: 투여 후 0.03, 0.13, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8시간. 혈액 샘플을 혈장이 원심분리에 의해 수확될 때까지 얼음에 저장하였다. 상기 혈장을 96-웰 플레이트로 옮기고, 분석할 때까지 -20℃에서 저장하였다. 래트 혈장의 각각의 화합물의 농도는 단백질 침전 후에 LC-MS/MS에 의해 결정하였다.

표 13

세포-기반 sGC 기능적 검정 (CASA 검정)

근거

sGC는 GTP를 2차 메신저 cGMP로 전환시키는 헴-함유 효소이다. cGMP 수준에서의 증가는 다수의 하류 경로를 통한 여러 생리학적 과정 (혈관이완 포함)에 영향을 미친다. sGC가 cGMP 형성을 촉매화하는 속도는 NO 및 최근 발견된 NO-비의존성 활성화제 및 자극제에 의해 크게 증가된다. 헴-의존성 활성화제 (HDA)는 제1철 헴 기를 함유하는 sGC를 우선적으로 활성화시킨다. 효소 활성에 대한 sGC 활성화제의 효과를 측정하기 위해, CASA 검정을 개발하여 이종이량체 sGC 단백질을 안정하게 발현하는 세포주에서의 cGMP의 생성을 모니터링하였다.

방법

표준 형질감염 프로토콜을 사용하여 sGC α1/β1 이종이량체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포주를 생성하였다. 퓨진(FUGENE) 시약을 사용하여 CHO-K1 세포를 플라스미드 pIREShyghsGCα1 및 pIRESneo-hsGCβ1로 동시에 형질감염시켰다. 히그로마이신 및 네오마이신을 사용하여 서브유닛을 둘 다 안정하게 발현하는 클론을 약 2주 동안 선택하였다. 클론 #7을 검정용으로 선택하고, CHO-K1/sGC로 지정하였다. CHO-K1/sGC 세포를 10% 열-불활성화된 태아 소 혈청 (FBS), 100 μg/mL 페니실린/스트렙토마이신, 0.5 mg/mL 히그로마이신 및 0.25 mg/mL G418을 함유하는 F-K12 배지 중에서 유지하였다. 이어서, 세포를 LN2에서 동결보존하였다. 검정일에, 세포를 해통시키고, 5mM MgCl₂, 10mM HEPES (4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산) 및 0.05% BSA (소 혈청 알부민) (EAB)으로 보충된 EBSS 검정 완충제 (시그마, E3024) 중에 재현탁시키고, 이어서 세포 밀도를 EAB로 4X105/mL로 조정하였다. cGMP의 열화를 억제하기 위해 IBMX (3-이소부틸-1-메틸크산틴, 0.5mM)을 첨가하였다. 화합물을 DMSO 원액으로부터 희석하고, 2.5%의 최종 DMSO 농도에서 검정에 첨가하였다. 세포를 1 μM의 디에틸렌트리아민/산화질소 부가물 (DETA-NO; 시그마, 17018)의 존재 및 부재 하에 37℃에서 1hr 동안 화합물로 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 끝에, 반응을 종결하고, 세포를 시스바이오 키트로부터 검출 시약으로 용해하였다. HTRF-기반 검정 키트 (시스바이오(CisBio), 62GM2PEC) (그의 특이적 항체로부터 형광 표지된 cGMP의 대체를 검출함)를 이용하여 세포내 cGMP의 수준을 측정하였다. 시험 화합물에 의해 생산된 cGMP를 공개된 sGC-HDA 화합물 A의 최대 cGMP 생산 (100% 활성화와 동일하게 값을 설정함.)과 직접 비교하였다:

(2010년 6월 10일에 공개된, WO 2010/065275의 실시예 1). 이어서, 시험 화합물의 활성을 모든 실험에서 표준인 화합물 A의 백분율로 표현하였다. 이 퍼센트 활성화를 DETA-NO의 존재 또는 부재 하에 계산하고, 이어서 플롯팅하였다. 4P 피트용 ADA 분석 소프트웨어를 사용하여 IP 및 최대 배수 유도를 유도하였다.

본 발명의 실시예의 화합물은 10 μM 이하, 보다 바람직하게는 약 1 μM 이하의 변곡점 (IP)을 갖는다. 가장 바람직한 화합물은 약 500 nM 이하의 IP를 갖는다. 실시예의 화합물의 데이터는 표 14에 제공된다.

표 14

자발성 고혈압 래트 (SHR)에서의 급성 효능

자발성 고혈압 래트 (SHR, 수컷, 찰스 리버(Charles River))에 이소플루란 또는 케타민/메토미딘 마취 하에 DSI TA11PA-C40 원격측정 장치 (데이터 사이언시스, 인크.(Data Sciences, Inc.), 미네소타주 세인트 폴)를 이식하였다. 원격측정 유닛 카테터를 대퇴 동맥을 통해 하행 대동맥에 삽입하고, 원격측정 장치를 좌측 측복부 영역에 피하로 주입하였다. 임의의 연구를 시작하기 전에 동물을 14일 동안 수술로부터 회복되도록 하였다. 의식이 있는 자유롭게 움직이는 래트로부터의 혈압, 심박수 및 활동 신호를 매 10분마다 30초 동안 연속적으로 기록하였다. 화합물 투여 전날에, 단일 경구 용량의 비히클 (10% 트랜스큐톨/20% 크레모포르/70% 물)을 모든 동물에 투여하여 기준선 대조 데이터를 확립하였다. 화합물 (PO) 또는 비히클의 혈압 저하 효능을 단일 경구 위관영양 후에 평가하였다. 데이터를 시간당 평균으로서 수집하고, 시간당 기준으로 대조 기준선 데이터를 차감하여 혈압에서의 변화를 계산하였다. 동물은 12시간 명암 주기로 정상 식이로 유지하였다.

하기 대표적인 화합물에 대해 특정한 P.O. 용량 (mpk 킬로그램당 밀리그램)에서 SHR에서의 수축기 혈압 (SBP)의 최대 피크 감소를 제공하였다.

카테고리 A=SHR에서의 SBP <20 mmHg; 카테고리 B=SHR에서의 SBP 20-40 mmHg; 카테고리 C=SHR에서의 SBP >40 mmHg.

표 15

Claims

구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

여기서
C*는 잠재적 키랄 탄소 원자를 나타내고;
R¹은
(1) 수소
(2) (C_1- ₆)알킬,
(3) 할로(C_1-6)알킬,
(4) (C_1- ₆)알킬-O-,
(5) 할로(C_1-6)알킬-O-,
(6) (C_1- ₆)알킬-NH-,
(7) 할로(C_1-6)알킬-NH-,
(8) -(C_1- ₃)알킬-(C_3- ₇)시클로알킬,
(9) -(C_1- ₃)알킬-아릴 (여기서 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환됨),
(10) 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된 아릴,
(11) (C_3- ₇)시클로알킬, 또는
(12) -(C_1- ₃)알킬-헤테로아릴 (여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환됨)이고;
R²는
(1) (C_1- ₃)알킬, 또는
(2) (C_3- ₇)시클로알킬이고;
R³은
(1) 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴,
(2) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환됨),
(3) (C_1- ₃)알킬, 또는
(4) (C_3- ₇)시클로알킬이고;
R⁴는
(1) 수소,
(2) (C_1- ₃)알킬,
(3) 할로(C_1-3)알킬, 또는
(4) (C_3- ₇)시클로알킬이고;
R⁵는
(1) 수소,
(2) 히드록시,
(3) -N(R^8a)(R^8b),
(4) -COOH,
(5) -C(O)NH₂,
(6) (C_1- ₃)알킬,
(7) (C_3- ₇)시클로알킬, 또는
(8) 1개의 N 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴 (여기서 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 R⁹에 의해 치환됨)이고;
각각의 R⁶은 독립적으로
(1) (C_1- ₃)알킬,
(2) 할로(C_1-3)알킬,
(3) (C_1- ₃)알콕시,
(4) 할로(C_1-3)알콕시,
(5) 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환된 (C_3- ₇)시클로알킬,
(6) 할로,
(7) 시아노,
(8) 히드록시,
(9) -NH₂,
(10) -(C_1- ₃)알킬-COOH, 또는
(11) -(C_1- ₃)알킬-COO(C_1-4)알킬이고;
각각의 R⁷은 독립적으로
(1) (C_1- ₃)알콕시,
(2) 할로,
(3) 히드록시, 또는
(4) (C_1- ₃)알킬이고;
R^8a 및 R^8b는 독립적으로
(1) 수소,
(2) (C_1- ₃)알킬, 또는
(3) (C_3- ₇)시클로알킬이고;
R⁹는
(1) (C_1- ₃)알킬,
(2) 할로(C_1-3)알킬, 또는
(3) 히드록시이다.
구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

여기서
C*는 잠재적 키랄 탄소 원자를 나타내고;
R¹은
(1) 수소
(2) (C_1- ₆)알킬,
(3) 할로(C_1-6)알킬,
(4) (C_1- ₆)알킬-O-,
(5) 할로(C_1-6)알킬-O-,
(6) (C_1- ₆)알킬-NH-,
(7) 할로(C_1-6)알킬-NH-,
(8) -(C_1- ₃)알킬-(C_3- ₇)시클로알킬,
(9) -(C_1- ₃)알킬-아릴 (여기서 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환됨),
(10) 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된 아릴,
(11) (C_3- ₇)시클로알킬, 또는
(12) -(C_1- ₃)알킬-헤테로아릴 (여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환됨)이고;
R²는
(1) (C_1- ₃)알킬, 또는
(2) (C_3- ₇)시클로알킬이고;
R³은
(1) 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴, 또는
(2) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환됨)이고;
R⁴는
(1) 수소,
(2) (C_1- ₃)알킬,
(3) 할로(C_1-3)알킬, 또는
(4) (C_3- ₇)시클로알킬이고;
R⁵는
(1) 수소,
(2) 히드록시,
(3) -N(R^8a)(R^8b),
(4) -COOH,
(5) -C(O)NH₂,
(6) (C_1- ₃)알킬,
(7) (C_3- ₇)시클로알킬, 또는
(8) 1개의 N 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴 (여기서 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 R⁹에 의해 치환됨)이고;
각각의 R⁶은 독립적으로
(1) (C_1- ₃)알킬,
(2) 할로(C_1-3)알킬,
(3) (C_1- ₃)알콕시,
(4) 할로(C_1-3)알콕시,
(5) 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환된 (C_3- ₇)시클로알킬,
(6) 할로,
(7) 시아노,
(8) 히드록시,
(9) -NH₂,
(10) -(C_1- ₃)알킬-COOH, 또는
(11) -(C_1- ₃)알킬-COO(C_1-4)알킬이고;
각각의 R⁷은 독립적으로
(1) (C_1- ₃)알콕시,
(2) 할로,
(3) 히드록시, 또는
(4) (C_1- ₃)알킬이고;
R^8a 및 R^8b는 독립적으로
(1) 수소,
(2) (C_1- ₃)알킬, 또는
(3) (C_3- ₇)시클로알킬이고;
R⁹는
(1) (C_1- ₃)알킬,
(2) 할로(C_1-3)알킬, 또는
(3) 히드록시이다.
제1항에 있어서, R³은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제3항에 있어서, R⁵는 -N(R^8a)(R^8b)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 (C_1- ₆)알킬, 할로(C_1-6)알킬, -(C_1-3)알킬-아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제3항에 있어서, R⁵는 히드록시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제6항에 있어서, R¹은 (C_1- ₆)알킬, 할로(C_1-6)알킬, 또는 -(C_1- ₃)알킬-아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R³은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 독립적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제8항에 있어서, R⁵는 -N(R^8a)(R^8b)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제9항에 있어서, R¹은 (C_1- ₆)알킬, 할로(C_1-6)알킬, 또는 -(C_1- ₃)알킬-아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제8항에 있어서, R⁵는 히드록시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제11항에 있어서, R¹은 (C_1- ₆)알킬, 할로(C_1-6)알킬, 또는 -(C_1- ₃)알킬-아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 하기인 화합물:
4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-클로로페닐)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
(12) 4-아미노-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-페닐-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(3-플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
6-(4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)니코티노니트릴,
4-아미노-5-메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(5-메틸피라진-2-일)-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-클로로페닐)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-클로로페닐)-5-시클로프로필-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-시클로프로필-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-메틸-5-(피리딘-2-일)-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-메틸-5-페닐-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-클로로피리미딘-2-일)-5-시클로프로필-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
6-(4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)니코티노니트릴,
4-아미노-5-메틸-5-(6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-클로로페닐)-5-메틸-2-(8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-2-(8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필-2-(8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-(8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(4-클로로페닐)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-시클로프로필-5-(3,4-디플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-시클로프로필-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-시클로프로필-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-시클로프로필-5-(5-메틸피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-2-(8-이소부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-클로로페닐)-5-메틸-2-(8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필-2-(8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-(8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-(4-플루오로벤질)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-2-(8-(3-메톡시벤질)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-(4-플루오로벤질)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-(2-메틸-8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-(2-메틸-8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-메틸-2-(2-메틸-8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-(2-메틸-8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-(2-메틸-8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-클로로페닐)-5-메틸-2-(2-메틸-8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-4-아미노-5-(4-클로로페닐)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(1-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(1-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-메틸-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-2-(2-메틸-8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-시클로프로필-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(5-(1-플루오로시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-(1-플루오로시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(5-히드록시피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온,
4-아미노-5-(5-히드록시피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(5-히드록시피리딘-2-일)-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-2-(8-(3-히드록시벤질)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-5-시클로프로필-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(피리딘-2-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온,
4-아미노-5-시클로프로필-5-(피리딘-2-일)-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-아미노-2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-시클로프로필-5-(피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
6-(4-아미노-5-시클로프로필-6-옥소-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)니코티노니트릴,
6-(4-아미노-5-시클로프로필-6-옥소-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)니코티노니트릴,
5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(5-클로로피리딘-2-일)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-시클로프로필-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-시클로프로필-5-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-히드록시-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-페닐-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온,
4-히드록시-5-메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
6-(4-히드록시-5-메틸-6-옥소-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)니코티노니트릴,
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(2-메틸-8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(2-메틸-8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(5-클로로피리딘-2-일)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-히드록시-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-시클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-클로로페닐)-5-시클로프로필-4-히드록시-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-시클로프로필-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-히드록시-5-메틸-5-페닐-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-시클로프로필-4-히드록시-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-히드록시-5-메틸-5-(피리딘-2-일)-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온,
4-히드록시-5-(5-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
4-히드록시-5-메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-시클로프로필-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-히드록시-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온,
5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-히드록시-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-4-히드록시-5-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-클로로피리딘-2-일)-4-히드록시-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-4-히드록시-5-메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
2-(8-(4-플루오로벤질)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-2-(8-이소부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-시클로프로필-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-2-(8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(2-메틸-8-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온,
5-(2-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온,
2-(8-부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온,
5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-플루오로페닐)-2-(8-이소부틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-(8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-6-옥소-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복스아미드,
5-시클로프로필-6-옥소-2-(8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복스아미드,
5-메틸-6-옥소-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복스아미드,
4-아미노-5-시클로프로필-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온, 또는
4-히드록시-5-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-(8-(4,4,4-트리플루오로부틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
또는 그의 제약상 허용되는 염.
가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시키는데 효과적인 양의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시키는 방법.
심혈관 질환, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 폐고혈압, 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심기능부전, 섬유증, 폐 고긴장증, 발기 기능장애, 기관지 천식, 만성 신장 질환, 당뇨병 또는 간 경변증으로부터 선택된 1종 이상의 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 상기 상태의 치료 방법.
고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 치료 방법.
심부전의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 심부전의 치료 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체로 구성된 제약 조성물.
제18항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 알도스테론 길항제, 레닌 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 알도스테론 신타제 억제제, 포스포디에스테라제-5 억제제, 혈관확장제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 활성화제, 이뇨제, 교감신경차단제, 베타-아드레날린성 차단 약물, 알파 아드레날린성 차단 약물, 중추성 알파 아드레날린성 효능제, 말초 혈관확장제, 지질 강하제 또는 대사 변경제로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
환자에서의 심혈관 질환, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심기능부전, 폐 고긴장증, 발기 기능장애, 기관지 천식, 만성 신장 기능부전, 당뇨병 또는 간 경변증으로부터 선택된 1종 이상의 상태의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
제20항에 있어서, 의약이 치료 유효량의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 포함하는 것인 용도.
가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시키는데 유용한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
심혈관 질환, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심기능부전, 폐 고긴장증, 발기 기능장애, 기관지 천식, 만성 신장 기능부전, 당뇨병 또는 간 경변증으로부터 선택된 1종 이상의 상태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 의약.
제23항에 있어서, 1종 이상의 추가의 활성제를 포함하는 의약이 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 알도스테론 길항제, 레닌 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 알도스테론 신타제 억제제, 포스포디에스테라제-5 억제제, 혈관확장제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 활성화제, 이뇨제, 교감신경차단제, 베타-아드레날린성 차단 약물, 알파 아드레날린성 차단 약물, 중추성 알파 아드레날린성 효능제, 말초 혈관확장제, 지질 강하제 또는 대사 변경제로부터 선택된 것인 의약.