CN107001389A - 用作可溶性鸟苷酸环化酶活化剂的三唑并吡嗪基衍生物 - Google Patents

用作可溶性鸟苷酸环化酶活化剂的三唑并吡嗪基衍生物 Download PDF

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S.拉哈文
Z.杨
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Abstract

式(I)化合物

Description

用作可溶性鸟苷酸环化酶活化剂的三唑并吡嗪基衍生物
发明背景
环磷鸟苷(cGMP)是一种重要的细胞内信使，其通过调控cGMP依赖性的蛋白激酶、磷酸二酯酶和离子通道而触发许多不同的效应。实例是：平滑肌的松弛、凝血细胞活化的抑制，以及平滑肌细胞增殖的抑制和白细胞粘附的抑制。cGMP由微粒(particulate)和可溶性鸟苷酸环化酶生成，作为对许多细胞外和细胞内刺激的应答。在微粒鸟苷酸环化酶的情况下，刺激主要由诸如心房钠尿肽或脑钠尿肽等肽信使实现。相比而言，可溶性鸟苷酸环化酶(“sGC”)(它们是细胞溶质的异源二聚体血红素蛋白)主要受酶促形成的低分子量因子家族调节。最重要的刺激物是一氧化氮(“NO”)或密切相关的种类。诸如一氧化碳或羟自由基等其它因子的功能仍然在很大程度上不明。有人提出，NO与血红素结合形成五配位的血红素-亚硝酰基复合物，是NO的活化机制。伴随的以基态与铁结合的组氨酸的释放，会将所述酶转化成活性构象。
每个有活性的可溶性鸟苷酸环化酶由一个α亚基和一个β亚基组成。已经描述了几种亚基亚型，它们彼此在序列、组织特异性分布和在不同发育阶段的表达方面存在差异。亚型α1和β1主要在脑和肺中表达，而β2特别地在肝和肾中发现。亚型α2被证实存在于人胎儿脑中。称作α3和β3的亚基分离自人脑，且与α1和β1同源。更近的工作指出了α2i 亚基，该亚基含有在催化域中的插入物。所有亚基都表现出在所述催化域区域中的极大同源性。据推测，所述酶的每个异源二聚体含有一个血红素，所述异源二聚体通过β1-Cys-78和/或β1-His-105结合，且是调节中心的一部分。
在病理条件下，由于自由基的生成增加，可以减少鸟苷酸环化酶活化因子的形成，或者可以促进它们的降解。形成的减少的sGC活化通过减弱各种cGMP介导的细胞应答而导致例如血压升高、血小板活化或增加的细胞增殖和细胞粘附。结果，导致内皮功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、稳定型或不稳定型心绞痛、血栓形成、心肌梗塞、中风或勃起功能障碍的形成。sGC的药理学刺激会提供使cGMP生成正常化的可能性，并因此使得这样的病症的治疗和/或预防成为可能。
就sGC的药理学刺激而言，已经使用这样的化合物：所述化合物的活性是基于中间体NO释放，例如有机硝酸酯类。该治疗的缺点是，耐受性的形成和活性的降低以及因此所需的更高的剂量。
Vesely在一系列出版物中描述了不是通过NO释放而起作用的多种sGC刺激物。但是，所述化合物(其中大多数是激素、植物激素、维生素或天然化合物，例如，蜥蜴毒素)大部分对细胞裂解物中的cGMP形成仅具有弱的效果。D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest.,第15卷, 1985, 第258页; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm., 第88卷,1979, 第1244页。Ignarro等人, Adv. Pharmacol., 第26卷, 1994, 第35页证实了原卟啉IX对无血红素的鸟苷酸环化酶的刺激。Pettibone等人, Eur. J. Pharmacol., 第116卷,1985, 第307页，描述了二苯基碘鎓六氟磷酸盐的抗高血压作用，并将该作用归因于sGC的刺激。根据Yu等人, Brit. J. Pharmacol, 第114卷, 1995, 第1587页，异甘草素(其对分离的大鼠主动脉具有松弛作用)也会活化sGC。Ko等人, Blood, 第84卷, 1994, 第4226页,Yu等人, Biochem. J. 第306卷, 1995, 第787页, 和Wu等人, Brit. J. Pharmacol. 第116卷, 1995, 第1973页，证实了1-苄基-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)吲唑的sGC刺激活性，并证实了抗增殖作用和凝血细胞抑制作用。在欧洲专利申请号908,456和德国专利申请号19,744,027中描述了表现出sGC刺激活性的吡唑类和稠合的吡唑类。
现在已经发现，本发明的化合物会实现可溶性鸟苷酸环化酶的强的活化，且因此可适用于治疗和预防与低cGMP水平有关的病症。
发明内容
本发明涉及这样的化合物：所述化合物活化可溶性鸟苷酸环化酶，且是用于治疗和预防疾病的有价值的药学活性化合物，所述疾病是例如心血管疾病，诸如高血压、心力衰竭、肺性高血压、心绞痛、糖尿病、心功能不全、血栓形成、慢性肾脏疾病、纤维化或动脉粥样硬化。式I的化合物
能够调控身体的环磷鸟苷(“cGMP”)生成，且可适用于治疗和预防与cGMP失衡有关的疾病。本发明此外涉及用于制备式I的化合物的方法、此类化合物用于治疗和预防上述疾病以及用于制备用于该目的的药物的用途，以及包含式I的化合物的药物组合物。
发明详述
本发明涉及具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
C*表示潜在的手性碳原子；
R1是
(1)氢，
(2)(C1-6)烷基，
(3)卤代(C1-6)烷基，
(4)(C1-6)烷基-O-，
(5)卤代(C1-6)烷基-O-，
(6)(C1-6)烷基-NH-，
(7)卤代(C1-6)烷基-NH-，
(8)-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，
(9)-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代，
(10)未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基，
(11) (C3-7)环烷基，或
(12) -(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代；
R2是
(1)(C1-3)烷基，或
(2)(C3-7)环烷基；
R3是
(1)未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基，
(2)含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代，
(3)(C1-3)烷基，或
(4)(C3-7)环烷基；
R4是
(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，
(3)卤代(C1-3)烷基，或
(4)(C3-7)环烷基；
R5是
(1)氢，
(2)羟基，
(3)-N(R8a)(R8b)，
(4)-COOH，
(5)-C(O)NH2，
(6)(C1-3)烷基，
(7)(C3-7)环烷基，或
(8)含有1个N杂原子的4-或6-元单环杂环基，其中所述杂环基未被取代或被1或2个R9取代；
各R6独立地是
(1)(C1-3)烷基，
(2)卤代(C1-3)烷基，
(3)(C1-3)烷氧基，
(4)卤代(C1-3)烷氧基，
(5)(C3-7)环烷基, 未被取代或被卤素取代，
(6)卤素，
(7)氰基，
(8)羟基，
(9)-NH2，
(10)-(C1-6)烷基-COOH，或
(11)-(C1-6)烷基-COO(C1-4)烷基；
各R7独立地是
(1)(C1-3)烷氧基，
(2)卤素，
(3)羟基，或
(4)(C1-3)烷基；
R8a和R8b独立地是
(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，或
(3)(C3-7)环烷基；且
R9是
(1)(C1-3)烷基，
(2)卤代(C1-3)烷基，或
(3)羟基。
在一个实施方案中，本发明涉及具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
C*表示潜在的手性碳原子；
R1是
(1)氢，
(2)(C1-6)烷基，
(3)卤代(C1-6)烷基，
(4)(C1-6)烷基-O-，
(5)卤代(C1-6)烷基-O-，
(6)(C1-6)烷基-NH-，
(7)卤代(C1-6)烷基-NH-，
(8)-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，
(9)-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代，
(10)未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基，
(11) (C3-7)环烷基，或
(12) -(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代；
R2是
(1)(C1-3)烷基，或
(2)(C3-7)环烷基；
R3是
(1)未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基，或
(2)含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代；
R4是
(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，
(3)卤代(C1-3)烷基，或
(4)(C3-7)环烷基；
R5是
(1)氢，
(2)羟基，
(3)-N(R8a)(R8b)，
(4)-COOH，
(5)-C(O)NH2，
(6)(C1-3)烷基，
(7)(C3-7)环烷基，或
(8)含有1个N杂原子的4-或6-元单环杂环基，其中所述杂环基未被取代或被1或2个R9取代；
各R6独立地是
(1)(C1-3)烷基，
(2)卤代(C1-3)烷基，
(3)(C1-3)烷氧基，
(4)卤代(C1-3)烷氧基，
(5)(C3-7)环烷基，未被取代或被卤素取代，
(6)卤素，
(7)氰基，
(8)羟基，
(9)-NH2，
(10) -(C1-6)烷基-COOH，或
(11) -(C1-6)烷基-COO(C1-4)烷基；
各R7独立地是
(1)(C1-3)烷氧基，
(2)卤素，
(3)羟基，或
(4)(C1-3)烷基；
R8a和R8b独立地是
(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，或
(3)(C3-7)环烷基；且
R9是
(1)(C1-3)烷基，
(2)卤代(C1-3)烷基，或
(3)羟基。
在一个实施方案中，R1是氢、(C1-6)烷基、卤代(C1-6)烷基、(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代；R2是(C1-3)烷基或(C3-7)环烷基；R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基，或含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代；R4是氢或(C1-3)烷基；R5是氢、-NH2、羟基或C(O)NH2；各R6是(C1-3)烷基、卤代(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、卤素、羟基、未被取代或被卤素取代的(C3-7)环烷基或氰基；且R7是(C1-3)烷氧基、卤素或羟基。
在一个实施方案中，R1是氢、(C1-6)烷基、卤代(C1-6)烷基或-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在一个实施方案中，R1是(C1-6)烷基或卤代(C1-6)烷基。
在一个实施方案中，R1是(C1-6)烷基、卤代(C1-6)烷基或-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。
在一个实施方案中，R1是氢。在该实施方案的一个类别中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基。在该实施方案的一个类别中，R3是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代。
在一个实施方案中，R1是(C1-6)烷基。在该实施方案的一个类别中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基。在该实施方案的一个类别中，R3是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代。
在一个实施方案中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该实施方案的一个类别中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基。在该实施方案的一个类别中，R3是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代。
在一个实施方案中，R1是(C1-6)烷基-O-。在该实施方案的一个类别中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基。在该实施方案的一个类别中，R3是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代。
在一个实施方案中，R1是卤代(C1-6)烷基-O-。在该实施方案的一个类别中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基。在该实施方案的一个类别中，R3是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代。
在一个实施方案中，R1是(C1-6)烷基-NH-。在该实施方案的一个类别中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基。在该实施方案的一个类别中，R3是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代。
在一个实施方案中，R1是卤代(C1-6)烷基-NH-。在该实施方案的一个类别中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基。在该实施方案的一个类别中，R3是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代。
在一个实施方案中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该实施方案的一个类别中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基。在该实施方案的一个类别中，R3是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代。
在一个实施方案中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取。在该实施方案的一个类别中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基。在该实施方案的一个类别中，R3是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代。
在一个实施方案中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该实施方案的一个类别中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基。在该实施方案的一个类别中，R3是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代。
在一个实施方案中，R1是(C3-7)环烷基。在该实施方案的一个类别中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基。在该实施方案的一个类别中，R3是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代。
在一个实施方案中，R1是-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该实施方案的一个类别中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基。在该实施方案的一个类别中，R3是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代。
在一个实施方案中，R1是氢,
。
在该实施方案的一个类别中，R2是甲基或环丙基。
在该类别的一个亚类中，R3是
。
在该亚类的一个亚-亚类中，R5是羟基或-NH2、氢或-C(O)NH2。
在该亚-亚类的一个亚-亚-亚类中，R4是氢或甲基。
在该实施方案的一个类别中，R1是。在该实施方案的一个类别中，R1是。在该实施方案的一个类别中，R1是。在该实施方案的一个类别中，R1是 。在该实施方案的一个类别中，R1是。在该实施方案的一个类别中，R1是。在该实施方案的一个类别中，R1是 。在该实施方案的一个类别中，R1是。在该实施方案的一个类别中，R1是 。
在一个实施方案中，R2是(C1-3)烷基。在该实施方案的一个类别中，R2是甲基。
在一个实施方案中，R2是(C3-7)环烷基。在该实施方案的一个类别中，R2是环丙基。
在一个实施方案中，R3是
在一个实施方案中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基。
在该实施方案的一个类别中，R5是N(R8a)(R8b)。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是羟基。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是氢。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是COOH或-C(O)NH2。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是(C1-3)烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-杂芳基, 其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是含有1个N杂原子的4-或6-元单环杂环基，其中所述杂环基未被取代或被1或2个R9取代。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在一个实施方案中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的苯基。
在该实施方案的一个类别中，R5是-N(R8a)(R8b)。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是羟基。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-6)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是氢。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是COOH或-C(O)NH2。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是(C1-3)烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是含有1个N杂原子的4-或6-元单环杂环基，其中所述杂环基未被取代或被1或2个R9取代。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在一个实施方案中，R3是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代 。
在该实施方案的一个类别中，R5是-N(R8a)(R8b)。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是羟基。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是氢。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是COOH或-C(O)NH2。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是(C1-3)烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R5是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是氢。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是卤代(C1-6)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C3-7)环烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在该类别的一个亚类中，R1是(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C1-3)烷基。在该亚类的一个亚-亚类中，R2是(C3-7)环烷基。
在一个实施方案中，R4是(C1-3)烷基。在该实施方案的一个类别中，R4是甲基。在一个实施方案中，R4是卤代(C1-3)烷基。在一个实施方案中，R4是氢。在一个实施方案中，R4是(C3-7)环烷基。
在一个实施方案中，R5是-N(R8a)(R8b)。
在该实施方案的一个类别中，R2是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是氢。在该类别的一个亚类中，R4是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R2是(C3-7)环烷基。在该类别的一个亚类中，R4是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是氢。在该类别的一个亚类中，R4是(C3-7)环烷基。
在一个实施方案中，R5是羟基。
在该实施方案的一个类别中，R2是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是氢。在该类别的一个亚类中，R4是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R2是(C3-7)环烷基。在该类别的一个亚类中，R4是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是氢。在该类别的一个亚类中，R4是(C3-7)环烷基。
在一个实施方案中，R5是氢。
在该实施方案的一个类别中，R2是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是氢。在该类别的一个亚类中，R4是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R2是(C3-7)环烷基。在该类别的一个亚类中，R4是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是氢。在该类别的一个亚类中，R4是(C3-7)环烷基。
在一个实施方案中，R5是COOH或-C(O)NH2。
在该实施方案的一个类别中，R2是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是氢。在该类别的一个亚类中，R4是(C3-7)环烷基。
在一个实施方案中，R5是(C1-3)烷基。
在该实施方案的一个类别中，R2是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是氢。在该类别的一个亚类中，R4是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R2是(C3-7)环烷基。在该类别的一个亚类中，R4是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是氢。在该类别的一个亚类中，R4是(C3-7)环烷基。
在一个实施方案中，R5是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R2是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是氢。在该类别的一个亚类中，R4是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R2是(C3-7)环烷基。在该类别的一个亚类中，R4是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是氢。在该类别的一个亚类中，R4是(C3-7)环烷基。
在一个实施方案中，R5是含有1个N杂原子的4-或6-元单环杂环基，其中所述杂环基未被取代或被1或2个R9取代。
在该实施方案的一个类别中，R2是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是氢。在该类别的一个亚类中，R4是(C3-7)环烷基。
在该实施方案的一个类别中，R2是(C3-7)环烷基。在该类别的一个亚类中，R4是(C1-3)烷基。在该类别的一个亚类中，R4是氢。在该类别的一个亚类中，R4是(C3-7)环烷基。
在一个实施方案中，R6是氯、氟、羟基、三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、氰基、甲基、异丙基、甲氧基、环丙基或氟-环丙基。
在一个实施方案中，R7是氟、羟基或甲氧基。在一个实施方案中，R7是卤素。在该实施方案的一个类别中，R7是氟。在一个实施方案中，R7是羟基。在一个实施方案中，R7是(C1-3)烷氧基。在该实施方案的一个类别中，R7是甲氧基。
在一个实施方案中，R3是苯基、吡啶基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基或噁二唑基，各自未被取代或被1、2或3个R6取代。
在该实施方案的一个类别中，R2是甲基。
在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2、氢或-C(O)NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基。在该类别的一个亚类中，R5是-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是氢。在该类别的一个亚类中，R5是-C(O)NH2。
在该实施方案的一个类别中，R2是环丙基。
在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2、氢或-C(O)NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基。在该类别的一个亚类中，R5是-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是氢。在该类别的一个亚类中，R5是-C(O)NH2。
在一个实施方案中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的苯基。
在该实施方案的一个类别中，R2是甲基。
在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2, 氢或-C(O)NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基。在该类别的一个亚类中，R5是-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是氢。在该类别的一个亚类中，R5是-C(O)NH2。
在该实施方案的一个类别中，R2是环丙基。
在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2、氢或-C(O)NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基。在该类别的一个亚类中，R5是-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是氢。在该类别的一个亚类中，R5是-C(O)NH2。
在一个实施方案中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的吡啶基。
在该实施方案的一个类别中，R2是甲基。
在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2、氢或-C(O)NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基。在该类别的一个亚类中，R5是-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是氢。在该类别的一个亚类中，R5是-C(O)NH2。
在该实施方案的一个类别中，R2是环丙基。
在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2、氢或-C(O)NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基。在该类别的一个亚类中，R5是-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是氢。在该类别的一个亚类中，R5是-C(O)NH2。
在一个实施方案中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的三唑基。
在该实施方案的一个类别中，R2是甲基。
在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2、氢或-C(O)NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基。在该类别的一个亚类中，R5是-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是氢。在该类别的一个亚类中，R5是-C(O)NH2。
在该实施方案的一个类别中，R2是环丙基。
在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2、氢或-C(O)NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基。在该类别的一个亚类中，R5是-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是氢。在该类别的一个亚类中，R5是-C(O)NH2。
在一个实施方案中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的吡嗪基。
在该实施方案的一个类别中，R2是甲基。
在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2、氢或-C(O)NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基。在该类别的一个亚类中，R5是-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是氢。在该类别的一个亚类中，R5是-C(O)NH2。
在该实施方案的一个类别中，R2是环丙基。
在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2、氢或-C(O)NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基。在该类别的一个亚类中，R5是-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是氢。在该类别的一个亚类中，R5是-C(O)NH2。
在一个实施方案中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的嘧啶基。
在该实施方案的一个类别中，R2是甲基。
在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2、氢或-C(O)NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基。在该类别的一个亚类中，R5是-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是氢。在该类别的一个亚类中，R5是-C(O)NH2。
在该实施方案的一个类别中，R2是环丙基。
在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2、氢或-C(O)NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基。在该类别的一个亚类中，R5是-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是氢。在该类别的一个亚类中，R5是-C(O)NH2。
在一个实施方案中，R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的噁二唑基。
在该实施方案的一个类别中，R2是甲基。
在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2、氢或-C(O)NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基。在该类别的一个亚类中，R5是-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是氢。在该类别的一个亚类中，R5是-C(O)NH2。
在该实施方案的一个类别中，R2是环丙基。
在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2、氢或-C(O)NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基或-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是羟基。在该类别的一个亚类中，R5是-NH2。在该类别的一个亚类中，R5是氢。在该类别的一个亚类中，R5是-C(O)NH2。
在一个实施方案中，R2是甲基或环烷基。在该实施方案的一个类别中，R2是甲基。在该实施方案的一个类别中，R2是环烷基。在该类别的一个亚类中，R2是环丙基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I-a的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中k是0或1；R10a和R10b独立地是氢或氟；且R2和R3如之前定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式I-b的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中k是0或1；R10a和R10b独立地是氢或氟；且R2、R3、R4和R5如之前定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式I-c的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m是0、1、2或3；且R2、R3和R7如之前定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式I-d的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m是0、1、2或3；且R2、R3和R7如之前定义。
如本领域技术人员显而易见的，式I-b和I-d的化合物可以以替代性互变异构形式存在，互变异构形式之间的比率根据条件而变。例如，以下显示式I-b化合物的互变异构形式。
以下显示式I-d化合物的互变异构形式。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中该化合物就C*而言以S和R 对映异构体存在。在该实施方案的一个类别中，式I的化合物就C*而言以S对映异构体存在。在该实施方案的一个类别中，式I的化合物就C*而言以R对映异构体存在。
在本发明的一个实施方案中包括以下化合物：
或其药学上可接受的盐。
本文所述的所有结构式、实施方案及其各类别包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。提及结构式I的化合物包括落入式I(包括但不限于式Ia至I-d)范围内的其他通用结构式和实施方案的化合物。
“烷基”以及具有前缀“烷”的其他基团(例如烷氧基等)是指可以是直链或支链或其组合的碳链，其含有所示数目的碳原子。如果未指定数目，1-6个碳原子旨在用于直链烷基且3-7个碳原子旨在用于支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“烷氧基”和“烷基-O-”可互换使用并且是指与氧连接的烷基。
“烷基-NH-”是指与NH基团连接的烷基。烷基-NH-的实例包括甲基-氨基或甲基-NH-和乙基-氨基或乙基-NH-。
“芳基”是指苯基或萘基。
“卤代烷基”包括单取代以及多卤素取代的烷基，直至全卤素取代的烷基。例如，包括卤代甲基、1,1-二氟乙基、三氟甲基或1,1,1,2,2-五氟丁基。
“卤代烷氧基”和“卤代烷基-O”可互换使用并且是指卤素取代的烷基或经由氧原子连接的“卤代烷基”。卤代烷氧基包括单取代的以及多卤素取代的烷氧基，直至全卤素取代的烷氧基。例如，包括三氟甲氧基。
“环烷基”是指形成1-3个稠合碳环的具有指定碳原子数(如果未指定原子数，意指3-7个碳原子)的饱和环状烃基。“环烷基”还包括与芳基稠合的单环，其中连接点在非芳族部分上。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、十氢萘基、二氢茚基等。
“环烷氧基”和“环烷基-O”可互换使用并且是指与氧相连的如上定义的环烷基。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指非芳族环状环结构，其中环中的一个或多个原子(杂原子)是非碳元素。杂原子通常为O、S或N原子。杂环基的实例包括：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、氧杂环丙烷基或氮杂环丙烷基等。
“杂芳基”是指芳族环状环结构，其中环中的一个或多个原子(杂原子)是非碳元素。杂原子通常为O、S或N原子。杂芳基的实例包括：吡啶基、嘧啶基、吡咯基、哒嗪基、异噁唑基、吲哚基或咪唑基。
除非另外指明，否则“卤素”(或“卤代”)包括氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)和碘(碘代)。在一个实施方案中，卤代是氟(-F)或氯(-Cl)。
当任何变量(例如R1、R2等)在本文中的任何组分中或在式I或其他通式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其他各处出现时的定义。取代基和/或变量的组合只有在这样的组合导致稳定化合物时才允许。在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员将会认识到按照化学结构连结性(connectivity)和稳定性的公知原则选择各取代基，即R1、R2等。除非明确规定相反情况，否则指定取代基的取代允许在环(例如，芳基、杂芳基环或饱和杂环)中的任何原子上，前提是这种环取代是化学允许的并导致稳定化合物。“稳定”化合物是这样的化合物，其可以制备和分离并且其结构和性质保留或可以使得基本保留足够的一段时间未变而允许出于本文所述目的使用化合物(例如向患者治疗性或预防性给药)。
术语“取代(的)”应视为包括被指定取代基多种程度的取代。如果公开或要求多个取代基基团，则取代的化合物可独立地被一个或多个所公开或要求的取代基基团单一地或多重地取代。独立地取代意味着(两个或更多个)取代基可以相同或不同。
除非另外明确描绘或描述，否则在结构式中用“漂浮”键描绘的变量(例如式I-c和I-d中的R7)允许在与该变量所连接的环中的任何可用碳原子上。当在式I至I-d或其任何实施方案中指出一个部分被“任选取代”时，这意味着式I或其实施方案涵盖在所述部分上含有指定的一个或多个取代基的化合物和在所述部分上不含有指定的一个或多个取代基的化合物。
结构式I至I-d的化合物可含有一个或多个不对称中心且因此可作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一的非对映异构体存在。式I化合物中存在的不对称中心可全部彼此独立地具有S构型或R构型。本发明的化合物包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或更多种立体异构体的所有比率的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因此，本发明的一个主题是对映异构体，为对映纯形式(左旋和右旋相对极)，外消旋物形式或两种对映异构体所有比率的混合物的形式。在顺式/反式异构的情况下，本发明包括顺式形式和反式形式以及这些形式所有比率的混合物。本发明意图包含结构式I至I-d的化合物的所有此类立体异构形式。
可以如下将结构式I至I-d的化合物分离成它们的单一非对映异构体：例如，通过从合适的溶剂(例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)分步结晶，或通过使用光学活性固定相的手性色谱法。可通过结晶产物或结晶中间体(如果必要，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化)的X-射线晶体学确定绝对立体化学。可替换地，使用光学纯的已知绝对构型的原料或试剂，通过立体特异性合成，可以得到式I至I-d的化合物的任意立体异构体或异构体。
如果需要的话，可以分离所述化合物的外消旋混合物，从而分离出单一对映异构体。所述分离可以通过本领域众所周知的方法来实现，诸如使化合物的外消旋混合物与对映纯的化合物偶联，以形成非对映异构的混合物，随后通过标准方法(诸如分步结晶或色谱法)分离出单一的非对映异构体。所述偶联反应经常是使用对映纯的酸或碱形成盐。然后可以通过裂解添加的手性残基，将非对映异构的衍生物转化成纯的对映异构体。还可以通过使用手性固定相的色谱方法(所述方法是本领域众所周知的)直接分离所述化合物的外消旋混合物。
就含有烯烃双键的本文所述的式I至I-d的化合物而言，除非另有说明，否则它们意图包括E和Z几何异构体。
某些本文所述的化合物可以作为互变异构体存在，它们具有不同的氢连接点和与之伴随的一个或多个双键转移。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。本发明的式I至I-d的化合物包括各个互变异构体及其混合物。
在结构式I至I-d的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或一个或多个原子可以人工地富集特定同位素，所述同位素具有相同的原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。如本文所述和请求保护的本发明意图包括结构式I至I-d的化合物及其实施方案的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H，在本文中也表示为D)。氕是在自然界中存在的占优势的氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优点，诸如增加体内半衰期或减少剂量需求，或可以提供可用作生物样品的表征的标准品的化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或通过与在本文的方案和实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，无需过多实验，可以制备在结构式I至I-d内的同位素富集的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱或酸制成的盐。当本发明的化合物为酸性时，其相应的盐可由药学上可接受的无毒碱(包括无极碱和有机碱)常规制备。由此类无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(二价和一价)、三价铁、二价铁、锂、镁、锰(三价和二价)、钾、钠、锌等盐。优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。从药学上可接受的有机无毒碱制备的盐包括从天然存在的和合成来源衍生的伯胺、仲胺和叔胺的盐。可形成盐的药学上可接受的有机无毒碱包括例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡萄糖胺(glucosamine)、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、二环己基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等。
当本发明化合物为碱性时，可以由药学上可接受的无毒无机和有机酸常规制备其相应的盐。此类酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。如果式I至I-d的化合物同时在分子中含有酸性和碱性基团，则本发明除了所提及的盐形式外还包括内盐或内铵盐(两性离子)。可以通过本领域技术人员已知的常规方法，例如通过与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中组合，或通过与其他盐阴离子交换或阳离子交换，从式I至I-d的化合物获得盐。本发明还包括式I化合物的所有盐，所述盐由于低生理相容性而不直接适用于药物，但其可例如作为中间体用于化学反应或用于制备药学上可接受的盐。
此外，本发明的化合物可以以无定形形式和/或一种或多种结晶形式存在，且因此式I化合物(包括实施例)的所有无定形和结晶形式及其混合物意图包括在本发明的范围内。此外，本发明的一些化合物可与水形成溶剂化物(即，水合物)或与常用有机溶剂(例如但不限于乙酸乙酯)形成溶剂化物。本发明化合物的此类溶剂化物和水合物(尤其是药学上可接受的溶剂化物和水合物)与非溶剂化的和无水形式一起，也涵盖在本发明的范围内。
本发明化合物的任何药学上可接受的前药修饰也在本发明的范围内，所述前药修饰导致在体内转化为本发明范围内的化合物。例如，可通过可用羧酸(-COOH)基团的酯化或通过在化合物中可用羟基上形成酯，来任选制备酯。类似地，可制备不稳定的酰胺。可制备本发明化合物的药学上可接受的酯或酰胺以用作前药，所述前药特别在体内水解回酸(或-COO-，取决于转化发生处的液体或组织的pH)或羟基形式且因此涵盖在本发明的范围内。包括本领域已知用于改变溶解性或水解特征以用作缓释或前药制剂的那些酯和酰基。同样，在本发明化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基的情况下，可采用羧酸衍生物的药学上可接受的酯，例如甲酯、乙酯或新戊酰氧基甲酯，或醇的酰基衍生物，例如O-乙酰基衍生物、O-新戊酰基衍生物、O-苯甲酰基衍生物和O-氨酰基衍生物。
本发明也涉及用于制备式I至I-d的化合物的方法，所述方法在下面描述，且通过所述方法可得到本发明的化合物。
根据本发明的式I至I-d的化合物通过活化可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)来实现cGMP浓度的增加，它们因此是可用于治疗和预防特定病症的药剂，所述病症与低的或下降的cGMP水平有关或由其造成，或者所述病症的治疗或预防需要增加存在的cGMP水平。例如，在本文所述的活性测定中可以检测式I至I-d的化合物对sGC的活化。
术语“治疗有效(或有效)量”和类似的描述诸如“对于治疗而言有效的量”意图表示会引起组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物的量，所述应答是研究人员、兽医、医生或其它临床医师所追求的。术语“预防有效(或有效)量”和类似的描述诸如“对于预防而言有效的量”意图表示会阻止或减少生物学或医学事件的发生风险的药物的量，研究人员、兽医、医生或其它临床医师力图在组织、系统、动物或人中阻止所述事件。作为一个实例，可以选择患者接受的剂量，从而实现希望的血压下降；也可以随时间滴定患者接受的剂量，以便达到靶血压。根据多种因素来选择使用本发明的化合物的给药方案，所述因素包括：患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；要治疗的病症的严重性；选择的要给药的化合物的效力；给药途径；和患者的肾和肝功能。对这些因素的考虑属于具有普通技术的临床医师的技能之内，其目的是，确定预防、抵抗病症或阻止病症进展所需的治疗有效的或预防有效的剂量。应当理解，具体的日剂量可以同时是治疗有效量(例如，用于治疗高血压)和预防有效量(例如，用于预防心肌梗塞)。
与低的cGMP水平有关的或在其中希望增加cGMP水平的以及使用式I至I-d的化合物可以治疗和预防的病症和病理学状况是：例如，心血管疾病，诸如内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、包括肺动脉高压(PAH)在内的肺性高血压、稳定型和不稳定型心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、纤维化或肺张力过高，或者，例如，勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全和糖尿病。式I至I-d的化合物另外可以用于治疗肝硬化，以及用于改善受限的记忆表现或学习能力。
式I至I-d的化合物和它们的药学上可接受的盐可以作为药物本身、彼此混合地或以药物组合物的形式给予动物，优选哺乳动物，尤其是人类。术语“患者”包括，使用本发明的活性剂来预防或治疗医学状况的动物，优选哺乳动物，特别是人类。药物向患者的给药包括自身给药和由其它人向患者给药。所述患者可能需要或渴望治疗现有疾病或医学状况，或可能需要或渴望预防性处理以预防或减少所述疾病或医学状况的发生风险。本文使用的患者“需要”治疗现有病症或预防性处理包括：由医学专业人员确定的需要，以及患者对这种治疗的渴望。
本发明的一个主题因此也是：用作药物的式I至I-d的化合物和它们的药学上可接受的盐，它们用于活化可溶性鸟苷酸环化酶、用于正常化cGMP失衡的用途，特别是它们用于治疗和预防上述综合征的用途，以及它们用于制备用于这些目的的药物的用途。
此外，本发明的一个主题是药物组合物，其包含：作为活性组分的有效剂量的至少一种式I至I-d的化合物和/或其药学上可接受的盐和常规的药学上可接受的载体，即一种或多种药学上可接受的载体物质和/或添加剂。
因而，本发明的一个主题是：例如，用作药物的所述化合物及其药学上可接受的盐，包含作为活性组分的有效剂量的所述化合物和/或其药学上可接受的盐和常规的药学上可接受的载体的药物组合物，和所述化合物和/或其药学上可接受的盐在治疗或预防上述综合征中的用途以及它们用于制备用于这些目的的药物的用途。
根据本发明的药物组合物可以口服给药，例如以丸剂、片剂、涂漆的片剂(lacquered tablets)、糖包衣片剂、颗粒、硬和软明胶胶囊剂、水性、醇性或油性溶液、糖浆剂、乳剂或混悬剂的形式，或者经直肠给药，例如以栓剂的形式。给药还可以肠胃外进行，例如皮下、肌内或静脉内给药，以用于注射或输注的溶液的形式。其它合适的给药形式是：例如，经皮给药或局部给药，例如以软膏剂、酊剂、喷雾剂或透皮治疗系统的形式，或吸入给药，以鼻喷雾剂或气雾剂混合物的形式，或者，例如，以微囊、植入物或棒的形式。优选的给药形式取决于，例如，要治疗的疾病和它的严重性。
在药物组合物中的式I至I-d的活性化合物和/或它的药学上可接受的盐的量通常是每剂0.1-200 mg、优选地1-200 mg，但是根据药物组合物的类型，量还可以更高。所述药物组合物通常包含0.5-90重量%的式I至I-d的化合物和/或它们的药学上可接受的盐。药物组合物的制备可以以本身已知的方式来进行。为此目的，与一种或多种固体或液体药用载体物质和/或添加剂(或辅料)一起，并且如果需要的话，还与具有治疗或预防作用的其它药学活性化合物相组合地，将一种或多种式I至I-d的化合物和/或它们的药学上可接受的盐制成合适的给药形式或剂型，然后将其可以用作在人医学或兽医学中的药物。
就生产丸剂、片剂、糖包衣片剂和硬明胶胶囊剂而言，可以使用，例如，乳糖、淀粉(例如玉米淀粉或淀粉衍生物)、滑石、硬脂酸及其盐等。用于软明胶胶囊剂和栓剂的载体是，例如，脂肪类、蜡类、半固体和液体多元醇、天然的或硬化的油等。适用于制备溶液(例如注射用溶液)或乳剂或糖浆剂的载体是，例如，水、生理学可接受的氯化钠溶液、醇类诸如乙醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。也可以冻干式I至I-d的化合物和它们的药学上可接受的盐，并使用得到的冻干粉剂，例如，用于制备用于注射或输注的制剂。适用于微囊、植入物或棒的载体是，例如，羟乙酸和乳酸的共聚物。
除了活性化合物和载体以外，所述药物组合物还可以含有常规添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于实现存储效果的试剂、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。
要给药的式I至I-d的活性化合物和/或其药学上可接受的盐的剂量取决于个例，且习惯上为个体情况进行改进，以实现最佳效果。因而，它取决于：要治疗的病症的性质和严重性，以及要治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体应答性，使用的化合物的效力和作用持续时间，所述治疗是否是急性或慢性或预防性的，或是否给予除了式I至I-d的化合物以外的其它活性化合物。一般而言，大约0.01-100 mg/kg、优选地0.01-10 mg/kg、特别是0.3-5 mg/kg (在每种情况下，mg/kg体重)的日剂量适合给予体重为大约75 kg的成年人，以便得到希望的结果。所述日剂量可以在单次剂量中给药，或者，特别地，当给药更大的量时，分成几份(例如2、3或4份)单独的剂量。在某些情况下，取决于个体应答，可能必须从给定的日剂量向上或向下偏离。单次日剂量是优选的。
式I至I-d的化合物活化可溶性鸟苷酸环化酶。因为该性质，除了用作人医学和兽医学中的药学活性化合物以外，它们还可以用作科学工具或用作生化研究(其中预见到对可溶性鸟苷酸环化酶的这种作用)的辅助物，以及用于诊断目的，例如用于细胞样品或组织样品的体外诊断中。此外，式I至I-d的化合物及其盐可以如上所述地用作用于制备其它药学活性化合物的中间体。
可以与式I至I-d的化合物联合给予一种或多种其它的药理学活性剂。其它活性剂(或多种其它活性剂)意图表示在体内是有活性的药学活性剂(或多种药学活性剂)，包括在给药以后转化成药学活性形式的、不同于式I至I-d的化合物的前药，以及包括所述其它活性剂的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐。通常，任何合适的其它活性剂或多种其它活性剂(包括但不限于抗高血压剂、抗动脉粥样硬化剂(诸如调节脂质的化合物)、抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂)可以与式I至I-d的化合物以任意组合用于单一剂量制剂(固定剂量药物组合)，或可以在一个或多个分开的剂量制剂中给予患者，后者允许同时或依序给予活性剂(分开的活性剂的共同给药)。可以采用的其它活性剂的实例包括但不限于：血管紧张素转化酶抑制剂(例如，阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普利)，血管紧张素II受体拮抗剂(例如，氯沙坦即COZAAR®、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、替米沙坦，和与氢氯噻嗪(诸如HYZAAR®)联合使用的、这些药物中的任一种)；中性内肽酶抑制剂(例如，塞奥芬和磷酸阿米酮)，醛固酮拮抗剂，醛固酮合酶抑制剂，肾素抑制剂(例如二肽和三肽的脲衍生物(参见美国专利号5,116,835)，氨基酸和衍生物(美国专利5,095,119和5,104,869)，通过非肽键相连的氨基酸链(美国专利5,114,937)，二肽和三肽衍生物(美国专利5,106,835)，肽基氨基二醇(美国专利5,063,208和4,845,079)和肽基β-氨酰基氨基二醇氨基甲酸酯(美国专利5,089,471)；以及在下述美国专利5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512和4,894,437中公开的多种其它的肽类似物，和小分子肾素抑制剂(包括二醇磺酰胺类和亚磺酰基类(sulfinyls)(美国专利5,098,924)、N-吗啉代衍生物(美国专利5,055,466)、N-杂环醇(美国专利4,885,292)和吡咯咪唑酮(pyrolimidazolone)(美国专利5,075,451)；以及，胃酶抑素衍生物(美国专利4,980,283)和含有statone的肽的氟-和氯-衍生物(美国专利5,066,643)，enalkrein，RO 42-5892，A 65317，CP 80794，ES 1005，ES 8891，SQ 34017，阿利吉仑(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-氨甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺半富马酸盐) SPP600，SPP630和SPP635)，内皮素受体拮抗剂，磷酸二酯酶-5抑制剂(例如昔多芬、他达拉非(tadalfil)和伐地那非)，血管扩张剂，钙通道阻滞剂(例如，氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、戈洛帕米、尼鲁地平、尼莫地平、尼卡地平)，钾通道活化剂(例如，尼可地尔、吡那地尔、色满卡林、米诺地尔、阿普卡林(aprilkalim)、氯普唑仑)，利尿剂(例如，氢氯噻嗪)，交感神经阻滞药(sympatholitics)，β-肾上腺素能阻断药(例如，普萘洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔或酒石酸美托洛尔)，α肾上腺素能阻断药(例如，多沙唑嗪(doxazocin)、哌唑嗪或α甲基多巴)，中枢α肾上腺素能激动剂，周围血管扩张剂(例如肼屈嗪)；降脂剂，例如，HMG-CoA还原酶抑制剂，诸如辛伐他汀和洛伐他汀(它们以内酯前药形式作为ZOCOR®和MEVACOR®销售，并在给药后起抑制剂的作用)，和二羟基开环酸HMG-CoA还原酶抑制剂，诸如阿托伐他汀(特别是在LIPITOR®中销售的钙盐)、罗苏伐他汀(特别是在CRESTOR®中销售的钙盐)、普伐他汀(特别是在PRAVACHOL®中销售的钠盐)和氟伐他汀(特别是在LESCOL®中销售的钠盐)的药学上可接受的盐；胆固醇吸收抑制剂，诸如依泽替米贝(ZETIA®)，和与任意其它降脂剂(诸如上述的HMG-CoA还原酶抑制剂)相组合(特别是与辛伐他汀(VYTORIN®)相组合或与阿托伐他汀钙相组合)的依泽替米贝；立即释放或控释形式的烟酸，和/或与HMG-CoA还原酶抑制剂相组合的烟酸；烟酸受体激动剂，诸如阿昔莫司和阿昔呋喃，以及烟酸受体部分激动剂；代谢改变剂，包括胰岛素和胰岛素模拟物(例如德谷胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素)，二肽基肽酶-IV (DPP-4)抑制剂(例如，西他列汀、阿格列汀、奥格列汀、利拉利汀、维达列汀)；胰岛素敏化剂，包括(i) PPARγ 激动剂，例如格列酮类(例如吡格列酮、AMG131、MBX2044、mitoglitazone、lobeglitazone、IDR-105、罗格列酮和巴格列酮)和其他PPAR配体，包括(1) PPARα/γ 双重激动剂 (例如 ZYH2、ZYH1、GFT505、西格列羧、莫格他唑、阿格列扎、索格列扎和那格列扎(naveglitazar))；(2) PPARα激动剂例如非诺贝酸衍生物(例如，吉非罗齐、氯贝特、环丙贝特、非诺贝特、苯扎贝特)，(3) 选择性PPARγ调节剂(SPPARγM’s)，(例如WO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408和WO 2004/066963中公开的那些)；和(4) PPARγ部分激动剂；(ii)双胍类，例如二甲双胍及其药学上可接受的盐，特别是二甲双胍盐酸盐及其缓释制剂，如Glumetza™、Fortamet™和GlucophageXR™；和(iii) 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制剂(例如，ISIS-113715和TTP814)；胰岛素或胰岛素类似物(例如，地特胰岛素、赖谷胰岛素、德谷胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素和各自的可吸入制剂)；瘦素和瘦素衍生物及激动剂；糊精和糊精类似物(例如，普兰林肽)；磺酰脲类和非磺酰脲类胰岛素促分泌素(例如，甲糖宁、优降糖、格列吡嗪、格列美脲、米格列奈、美格列脲、那格列奈和瑞格列奈)；α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇)；胰高血糖素受体拮抗剂(例如，MK-3577、MK-0893、LY-2409021和KT6-971)；肠降血糖素模拟物，如GLP-1、GLP-1类似物、衍生物和模拟物；和GLP-1受体激动剂(例如，度拉糖肽、索马鲁肽、阿必鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、他司鲁肽、CJC-1131和BIM-51077，包括其鼻内、透皮和每周一次制剂)；降LDL胆固醇剂如(i) HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗素伐他汀)，(ii) 胆汁酸螯合剂(例如，考来替兰(colestilan)、考来替兰(colestimide)、考来维兰盐酸盐、考来替泊、考来烯胺和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii) 胆固醇吸收抑制剂(例如依替米贝)，和(iv) 酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂(例如阿伐麦布)；升HDL药(例如，烟酸和烟酸受体激动剂，及其缓释形式)；抗肥胖化合物；旨在用于炎性病症的药剂，如阿司匹林、非甾抗炎药或NSAIDs、糖皮质激素和选择性环氧酶-2或COX-2抑制剂；葡萄激酶活化剂(GKAs) (例如，AZD6370)；1型11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如，美国专利号6,730,690和LY-2523199中公开的那些)；CETP抑制剂(例如，anacetrapib、evacetrapib和torcetrapib)；果糖1,6-二磷酸酶抑制剂(例如，美国专利号6,054,587；6,110,903；6,284,748；6,399,782和6,489,476中公开的那些)；乙酰基CoA羧化酶-1或2 (ACC1或ACC2)的抑制剂；AMP-激活蛋白激酶(AMPK)活化剂；G-蛋白耦联受体的其它激动剂；(i) GPR-109，(ii) GPR-119 (例如，MBX2982和PSN821)，和(iii) GPR-40；SSTR3拮抗剂(例如WO 2009/001836中公开的那些)；神经介肽U受体激动剂(例如，WO 2009/042053中公开的那些，包括但不限于，神经介肽S (NMS))；SCD调节剂；GPR-105拮抗剂(例如WO 2009/000087中公开的那些)；SGLT抑制剂(例如，ASP1941、SGLT-3、依帕列净、达格列净、埃格列净、坎格列净、BI-10773、PF-04971729、remogloflozin、TS-071、托格列净、伊格列净和LX-4211)；酰基辅酶A:二酰基甘油酰基转移酶1和2 (DGAT-1和DGAT-2)的抑制剂；脂肪酸合成酶的抑制剂；酰基辅酶A:单酰基甘油酰基转移酶1和2(MGAT-1和MGAT-2)的抑制剂；TGR5受体(也已知为GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131和M-BAR)激动剂；回肠胆汁酸运输抑制剂；PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；PPAR激动剂；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B) 抑制剂；IL-1b抗体(例如，XOMA052和卡那单抗)；和甲磺酸溴麦角环肽及其速释制剂；或对上述疾病的预防或治疗有益的其它药物(包括硝普盐和二氮嗪)，上述活性剂的其中化学上可能的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐形式。
提供下述实施例，以便更充分地理解本发明。除非另有说明，所述原料是商购可得的。它们不应以任何方式解释为限制本发明。
在下述方案和实施例中描述用于制备本发明化合物的几种方法。原料和中间体是购买的、由已知程序制备的或如另外说明的。一些经常适用于式S-I化合物的路径也通过如下的方案描述。在一些情况下，可以改变实施反应方案的各步骤的顺序以促进反应或避免不想要的反应产物。方案中的“R”和“X”基团对应于式S-I中在结构上的相同位置限定的变量。
方案1
式S-I、S-II和S-III的化合物可按照方案1中描绘的顺序制备。如Garigipati, R. S.等人，Tetrahedron Letters 1990, 31, 1969所描述的，可以使用试剂诸如由三甲基铝和NH4Cl制备的氨基(氯)甲基铝在非极性溶剂如甲苯中在升高的温度下完成三唑并[1,5-a]吡嗪腈 S-1a至脒中间体S-1b的转化。也可以如Pinner, A等人, Ber. Dtsch. Chem. Ges.1877, 10, 1889所述通过使用NaOM/MeOH以形成亚氨酸酯、所述亚氨酸酯接着使用NH4Cl和乙酸转化为脒S-1b，而将腈S-1a转化为脒 S-1b。在醇性溶剂如t-BuOH中使用合适的碱如NaHCO3、KHCO3或Na2CO3在升高的温度下用合适的丙二腈中间体S-1c处理脒S-1b提供式S-I化合物。方案1中产生式S-I化合物的反应也可以使用相应的化合物S-1c的甲酯、乙酯或丙酯(R10)进行。用合适的重氮化试剂如亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯或亚硝酸钠在溶剂诸如1,2-DCE、DMA、DMF、MeCN或THF中在升高的温度下处理式S-I化合物提供式S-II和S-III的化合物。 S-II和S-III 的比率根据式S-I的结构及反应中的水含量而变。
图1
式S-II化合物可如图1中所示以两种互变异构形式绘制。尽管化合物自始至终以醇式绘制，该化合物也可以以酮式绘制。例如，实施例170A以醇式绘制。然而，实施例170A本来也可以以酮式绘制。
图2
方案2
式S-IV化合物可根据方案2中描绘的顺序制备。在铜(II)盐例如CuCl2或CuBr2存在下用合适的重氮化试剂例如亚硝酸叔丁酯处理式S-I化合物可得到卤代中间体，该卤代中间体可利用Zn(CN)2和钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2在升高的温度下转化为腈中间体S-2a。可通过用HCl水溶液处理化合物S-2a而得到式S-IV化合物。
方案3
腈中间体S-1a可通过如方案3中描绘的两种不同路径制备。在第一路径中，可使用钯催化剂例如Pd(PPh3)2Cl2使6,8-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪S-3a选择性地与烷基锌试剂R1ZnX偶联以得到化合物S-3b，化合物S-3b可利用Zn(CN)2和钯催化剂例如 Pd(dppf)Cl2在升高的温度下转化为腈中间体S-1a。或者，可经由路径2由3,5-二卤代吡嗪-2-胺 S-3c例如3,5-二氯吡嗪-2-胺或3,5-二溴吡嗪-2-胺获得腈中间体S-1a。用烷基锌试剂 R1ZnX使用钯催化剂例如Pd(PPh3)2Cl2处理S-3c得到S-3d，S-3d可通过与酰胺 S-3e缩合而转化为化合物S-3f。用羟胺盐酸盐、接着三氟乙酸酐(TFAA)处理化合物S-3f得到三唑并[1,5-a]吡嗪S-3g。化合物S-3g可利用Zn(CN)2和钯催化剂例如 Pd(dppf)Cl2在升高的温度下转化为腈中间体 S-1a。
方案4
在本发明的一个实施方案中，式S-V化合物可通过方案4中描绘的顺序制备。可使用合适的二酯-丙二腈中间体(S-4a)使来自方案1的脒中间体S-1b 环化以得到化合物 S-4b。用肼处理酯中间体S-4b得到酰肼中间体S-4c，中间体S-4c可用合适的带有所需R6取代的酰化试剂酰化，随后可在合适的缩合试剂例如多磷酸(PPA)存在下环化以形成1,3,4-噁二唑式S-V。
方案5
在本发明的一个实施方案中，式S-VI化合物可通过方案5中概述的顺序制备。来自方案1的脒中间体S-1b可在与对于方案1所述类似的条件下用合适的丙二腈试剂S-5a处理以得到炔中间体S-5b。通过用合适的烷基叠氮处理，炔中间体S-5b可进一步转化为式S-VI的1,2,3-三唑类化合物，所述烷基叠氮是商购的或由叠氮化钠和烷基溴或烷基胺和咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐在合适的铜源例如硫酸铜(II)存在下原位形成。
方案6
在方案6中概述化合物S-1c的制备。在合适的溶剂例如THF中用合适的芳基溴化镁(含或不含LiCl添加剂)或经由金属-卤素交换得到的杂芳基试剂的锂化物处理草酸二乙酯得到化合物S-6b。用丙二腈和合适的碱例如哌啶在溶剂例如EtOH中在升高的温度下处理化合物 S-6b得到化合物S-6c。在用合适的烷基溴化镁(含或不含LiCl添加剂)在溶剂例如THF中处理化合物S-6c后得到化合物S-1c。
方案7
除了方案6中所述的方法之外，中间体S-1c也可以如方案7中所示制备。在溶剂例如THF或DMF中使用合适的碱例如LiHMDS、NaHMDS、NaH或LDA使酯S-7a脱质子化、接着用烷基碘处理，得到中间体S-7b。在溶剂例如四氯化碳中在回流温度下用合适的溴化试剂例如NBS和AIBN处理中间体S-7b得到中间体S-7c。中间体S-7c可通过与丙二腈在合适的碱例如NaH、t-BuOK、K2CO3或DBU存在下在溶剂例如THF或DMF中在RT或在升高的温度下反应而转化为化合物S-1c。方案7中描绘的合成顺序可用于制备化合物S-1c的相应甲酯、乙酯或丙酯(R10)。
方案8
酯S-7a可由本领域技术人员根据方案8 由相应的羧酸制备。酯S-7a也可以如Buchwald, S. L等人，Organic Letters 2009, 11, 1773; 或Shen, H. C等人 Organic Letters 2006, 8, 1447所述通过酯的α-芳基化/杂芳基化制备。商购的芳基溴S-8a可通过与丙二酸二乙酯在合适的催化剂体系例如CuI和吡啶甲酸存在下反应、接着在升高的温度下进行脱羧反应而转化为化合物S-7a (作为乙酯描绘)。
本发明的化合物在带有R2/R3取代基的碳原子处具有不对称中心，其可以为R或S构型。可使用本领域技术人员熟悉的方法将这些对映异构体混合物分离成或拆分为单一的对映异构体。例如，可利用手性SFC色谱法，将本发明的化合物拆分为纯异构体。外消旋物质可拆分为对映纯的化合物(只要可能且在该路径的任何步骤)。表征数据可以是手性或外消旋物质的。
可利用本领域技术人员熟悉的方法和通过本文所述方法的适当修改，实现非对映异构体和对映异构体的独立合成或它们的色谱分离。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或结晶中间体(如果必要，用含有已知绝对立体化学的不对称中心的试剂衍生化)的X-射线晶体学或通过振动圆二色谱(VCD)光谱法确定。
贯穿整个合成方案和实施例，可使用具有下列含义的缩略语和缩写词，除非另外指出：
AcOH = 乙酸；AIBN = 2,2'-偶氮二异丁腈；Anhydr. = 无水的；Aq. = 含水的；bp,b.p. = 沸点；br s = 宽单峰；Bu = 丁基；t-Bu = 叔丁基；BuLi = 丁基锂；tBuOH, tert-BuOH = 叔丁醇；tBuOK = 叔丁醇钾；CDCl3 = 氘代氯仿；CD3OD = 四氘代甲醇；CELITE = 硅藻土；CF3 = 三氟甲基；cGMP = 环磷鸟苷；conc, conc. = 浓缩的, 浓缩, 浓缩物；DBU =1,8-二氮杂二环[4.3.0]十一碳-7-烯；DCM = 二氯甲烷；1,2- DCE, DCE = 1,2-二氯乙烷；DIEA = 二异丙基乙胺；DMA, DMAC = N,N-二甲基乙酰胺；DMF = N,N-二甲基甲酰胺；DMF-DMA = N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇；DMSO = 二甲亚砜；dppf = 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；EAB = 卵白蛋白；EBSS = Earle氏平衡盐溶液；equiv, eq. = 当量；Et = 乙基；Et3N =三乙胺；EtOAc = 乙酸乙酯；EtOH = 乙醇；GTP = 三磷酸鸟苷；h, hr = 小时；HATU = 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐；HCl =盐酸；HOBt = 羟基苯并三唑；HPLC = 高压液相色谱法；Int. = 中间体；iPr = 异丙基；IPA, i-PrOH = 异丙醇；LCMS, LC/MS = 液相色谱-质谱法；LDA = 二异丙基氨基锂；LiHMDS, LHMDS = 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；min, min. = 分钟；M = 摩尔浓度；Me =甲基；MeCN = 乙腈；MeI = 甲基碘；MeOH = 甲醇；mp, m.p. = 熔点；mpk = 毫克/千克；N =当量浓度；N2 = 氮；NaOMe = 甲醇钠；NCS = N-氯琥珀酰亚胺；NMP = N-甲基吡咯烷酮；NBS= N-溴琥珀酰亚胺；NaHMDS = 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；NMR = 核磁共振；N.D. = 未测定；PDA = 光电二极管阵列；Pd(dppf)Cl2 = 二氯((1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)；Pd(PPh3)2Cl2 = 二氯双(三苯基膦)钯(II)或氯化双(三苯基膦)钯(II)；Pd2(dba)3 = 三(二亚苄基丙酮)二钯 (0)；Ph = 苯基；PPA = 多磷酸；Pr = 丙基；psig = 磅/平方英寸表压；PTFE = 聚四氟乙烯；PTLC, prep TLC = 制备薄层色谱；PyBOP = (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐；rac = 外消旋；rt = 保留时间；RP-HPLC = 反相HPLC；RT = 室温；sat., sat’d = 饱和的；SFC = 超临界流体色谱；sGC = 可溶性鸟苷酸环化酶；TFA =三氟乙酸；TFAA = 三氟乙酸酐；TLC = 薄层色谱；THF = 四氢呋喃；VCD = 振动圆二色谱；v, v/v = 体积, 体积/体积；w, w/w = 重量, 重量/重量。
提供以下实施例以更充分说明本发明，并且无论如何不应当解释为对本发明的限制。除非另外指出，否则采用下列条件。所有操作都在室温或环境温度(RT)，即，在18-25℃的温度下进行。反应通常在惰性气氛氮或氩下使用商购的无水溶剂进行。微波反应使用BIOTAGE Initiator™或CEM EXPLORER®系统进行。使用旋转蒸发仪在减压(4.5-30 mmHg)下在水浴温度最高50℃下进行溶剂的蒸发。通过薄层色谱(TLC)和/或串联高效液相色谱(HPLC)-电喷雾质谱(MS)(本文称为LCMS)跟踪反应进程，并且仅为说明而给出任何反应时间。所有最终化合物的结构通过下列技术中的至少一种确认：MS或质子核磁共振 (1H NMR)光谱法，且纯度通过下列技术中的至少一种确认：TLC或HPLC。使用所示溶剂在300、400、500或600 MHz下在Varian Unity或Varian Inova仪器上记录1H NMR谱。当列表时，NMR数据以相对于残余溶剂峰以百万分率(ppm)给出的主要特征质子的δ值的形式(多重性和氢数)表示。用于峰形的常规缩写为: s.单峰; d. 双重峰 (明显的); t.三重峰(明显的); m.多重峰; br.宽峰等。MS数据在与Hewlett-Packard (AGILENT 1100) HPLC仪器连接并在MASSLYNX/OpenLynx 软件上操作的Waters Micromass单元上记录。电喷雾电离使用正(ES+)或负离子(ES-)检测和二极管阵列检测。通过制备型反相HPLC纯化化合物在GILSON系统上进行，使用YMC-Pack Pro C18 柱 (150 x 20 mm i.d.)以20 mL/min用水/乙腈(0.1%TFA)梯度 (通常5%乙腈至95%乙腈)洗脱，使用SUNFIRE Prep C18 OBD 5µM柱 (100 x 30mm i.d.)以50 mL/min用水/乙腈 (0.1% TFA)梯度洗脱。通过制备型薄层色谱法(PTLC)纯化化合物在购自Analtech的20 x 20 cm硅胶涂覆玻璃板上实施，或E. Merck. 快速柱色谱法在使用Kieselgel 60, 0.063-0.200 mm (SiO2)的玻璃硅胶柱上，或使用BIOTAGEHorizon和BIOTAGE SP-1系统的BIOTAGE SiO2柱系统上，或使用COMBIFLASH Rf 系统的Teledyne Isco SiO2柱上进行。化学符号具有其惯用的含义，并且还使用了下列缩写词：h或hr (小时)，min (分钟)，v (体积)，w (重量)，b.p. (沸点)，m.p. (熔点)，L (升)，mL(毫升)，g (克)，mg (毫克)，mol (摩尔)，mmol (毫摩尔)，eq或equiv (当量)，µM (微摩尔浓度)，nM (纳摩尔浓度)，ca (大约/约)。
以下是用于制备中间体的代表性程序，所述中间体用于制备下述实施例中所述的最终产物。仅出于进一步说明的目的提供这些实施例，并且这些实施例不旨在构成对所公开的发明的限制。
应理解化合物中的手性中心可以以“S”或“R”立体构型存在，或以两种构型的混合物存在。在中间体化合物和最终化合物的一些实施例中，具有外消旋手性中心的此类化合物被分离成单独的立体异构体，例如，称为异构体A (或对映异构体A或诸如此类)(是指观察到的较快洗脱的异构体)和异构体B (或对映异构体B或诸如此类)(是指观察到的较慢洗脱的异构体)，并且每个这样的异构体可在实施例中标注为快或慢洗脱的异构体。当使用单一“A”或“B”异构体中间体来制备下游化合物时，下游化合物可具有与之前使用的中间体对应的“A”或“B”指定。
以下所述的任何中间体在本文可通过其编号加上前缀“I-”来表示。例如，外消旋母标题化合物可称为中间体39 (I-39或外消旋 I-39)，且分离的立体异构体标注为中间体39A和39B (或I-39A和I-39B)。在一些实施例中，具有手性中心的化合物由单一异构体中间体合成得来；例如，实施例63使用立体异构体I-2A制备。除非明确指出，否则各分离异构体的绝对立体化学 (R或S)未测定。可在化学结构绘制中使用星号(*)来指示手性中心的位置。
在实施例或中间体合成中，除非另外说明，否则实施例和中间体中的单独的立体异构体的绝对立体化学未测定。
中间体1、1A和1B及S和R异构体
3,3-二氰基-2-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯
步骤A- 2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯：在烧瓶中放置在-78℃下冷却的草酸二乙酯(28.5 g, 195 mmol)于THF (300 mL)中的溶液。逐滴添加 4-氟苯基溴化镁(150 mL, 1.0M于THF中)，并且将所得溶液在加温至RT下搅拌1.5 h。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。所得溶液用EtOAc(3X)萃取并且合并有机层，经无水Na2SO4干燥和过滤。在真空下浓缩滤液至干。残余物通过硅胶色谱用EtOAc:石油醚(1%)纯化以得到标题化合物。
步骤B- 3,3-二氰基-2-(4-氟苯基)丙烯酸乙酯：在烧瓶中放置来自步骤A的中间体 (28.0 g, 143 mmol)、丙二腈 (37.7 g, 571 mmol)、哌啶 (2.5 mL)和EtOH (125 mL)。将所得溶液在回流下搅拌16 h。完成后，真空浓缩所得混合物。残余物通过硅胶色谱用EtOAc:石油醚(10%)纯化以得到标题化合物。
步骤C-3,3-二氰基-2-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯：在烧瓶中放置来自步骤B的中间体(3.0 g, 12 mmol)、THF (50 mL)和在0℃冷却的氯化锂 (1.0 g, 23.6 mmol)。接着，逐滴添加甲基溴化镁(7 mL)，并将所得溶液在0℃下搅拌1 h。然后通过添加水淬灭反应。所得溶液用EtOAc (2X)萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下浓缩滤液至干。残余物通过硅胶色谱用EtOAc:石油醚(25%)纯化以得到外消旋的标题化合物I-1。使用手性SFC (OJ柱) 拆分外消旋物质以得到标题化合物的异构体I-1A (较快洗脱)和I-1B(较慢洗脱)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.33 (2H, m), 7.17-7.09 (2H, m),4.45 (1H, s), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.99 (3H, s), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz)。
利用与中间体1中所述类似的程序，使用商业起始试剂或由文献中已知的化合物制备表1中的下列化合物。
表1
中间体8、8A和8B
3,3-二氰基-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯及其S和R异构体
步骤A- 2-(5-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯：在烧瓶中放置2-溴-5-氟吡啶 (20.0 g,114 mmol)、丙二酸1,3-二乙酯 (54.5 g, 340 mmol)、吡啶甲酸 (5.6 g, 45 mmol)、Cs2CO3(143 g, 438 mmol)、CuI (4.3 g, 23 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(500 mL)。所得溶液在100℃下搅拌12 h。通过添加水(300 mL)淬灭混合物。所得溶液用EtOAc (2X)萃取，合并有机层并经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩至干。残余物通过硅胶色谱使用EtOAc:石油醚(0-20%)纯化以得到标题化合物。
步骤B- 2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯：在烧瓶中放置来自步骤A的中间体(46 g,粗品)、NaCl (20 g, 342 mmol)、水 (6 mL)和DMSO (90 mL)。将混合物在180℃下搅拌3 h。完成后，所得溶液用EtOAc稀释，用水(5X)洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩至干。残余物通过硅胶色谱使用EtOAc:石油醚(0-20%)纯化以得到标题化合物。
步骤C- 2-(5-氟吡啶-2-基)丙酸乙酯：在烧瓶中放置THF (200 mL)和LiHMDS (45mL, 1.0 M)。这之后在0℃搅拌下逐滴添加来自步骤B的中间体(7.5 g, 41 mmol)。在将所得溶液搅拌1 h后，逐滴添加碘甲烷(5.8 g, 41 mmol)于THF (10 mL)中的溶液。所得溶液在0℃下搅拌3 h。然后通过添加水将反应淬灭。所得混合物用EtOAc (3X)萃取，合并有机层并经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩至干。残余物通过硅胶色谱使用EtOAc:石油醚(0-20%)纯化以得到标题化合物。
步骤D- 2-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)丙酸乙酯：在烧瓶中添加来自步骤C的中间体(1g, 5 mmol)和THF (50 mL)。这之后在-78℃搅拌下逐滴添加LiHMDS (5 mL, 1.0 M)。所得溶液在-78℃下搅拌30 min，然后添加NBS (1.2 g, 7.1 mmol)/THF (10 mL)，并将溶液加温至RT并搅拌1h。然后通过添加水将反应淬灭。所得溶液用EtOAc (3X)萃取，合并有机层并经无水Na2SO4干燥。过滤固体并将滤液在真空中浓缩至干。残余物通过硅胶色谱使用EtOAc:石油醚(0-10%)纯化以得到标题化合物。
步骤E-3,3-二氰基-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯；在烧瓶中放置DMF (20mL)和氢化钠 (260 mg, 6.50 mmol, 60%)。这之后在0℃搅拌下添加丙二腈(460 mg, 6.96mmol)。所得溶液在0℃下搅拌30 min。在0℃搅拌下向其中逐滴添加来自步骤D的中间体(950 mg, 3.44 mmol)/ DMF。所得溶液在RT下搅拌1 h。完成后，所得溶液用水淬灭，并用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4 干燥并在真空中浓缩至干。残余物通过硅胶色谱使用EtOAc:石油醚(0-20%)纯化。利用手性SFC (IA柱)拆分外消旋物质以得到标题化合物的异构体I-8A (较快洗脱)和I-8B (较慢洗脱)。
利用用于制备中间体8的类似程序，制备表2中的下列中间体。
表2
中间体17、17A和17B及其S和R异构体
3,3-二氰基-2-甲基-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙酸乙酯
步骤A-2-(5-碘吡嗪-2-基)丙二酸二乙酯: 向烧瓶中添加2-溴-5-碘吡嗪 (3.0 g,10.53 mmol)、丙二酸二乙酯 (3.5 g, 22.11 mmol)、碳酸钾 (3.0 g, 21.59 mmol)和DMSO(20 mL)。所得混合物在80℃下搅拌16 h，然后冷却至RT并通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。混合物用EtOAc (3X)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱使用EtOAc:石油醚(10-20%)纯化以得到标题化合物。
步骤B- 2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙二酸二乙酯: 在氮惰性气氛下向烧瓶中添加碘化铜(I) (6.15 g, 32.3 mmol)、氟化钾(1.75 g, 30.1 mmol) (在真空中在200℃下干燥30 min)、三甲基(三氟甲基)甲硅烷 (3.45 g, 24.3 mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(80 mL)。经30 min将混合物加热至50℃并搅拌5 min，然后添加2-(5-碘吡嗪-2-基)丙二酸二乙酯 (7.3 g, 14.0 mmol)/N-甲基-2-吡咯烷酮(10 mL)。所得混合物在50℃下搅拌6 h。将反应混合物冷却至RT并通过添加NH4OH (10%)淬灭。混合物用EtOAc (3X)萃取。有机层用NH4OH (10%)和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱使用EtOAc:石油醚(5-20%)纯化以得到标题化合物。
步骤C- 2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙酸乙酯的合成: 在氮惰性气氛下向烧瓶中添加2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙二酸二乙酯 (3.8 g, 12.4 mmol)、二甲亚砜(40mL)、水(0.34 mL, 18.6 mmol)和氯化钠(1.09 mL, 18.6 mmol)。所得混合物在150℃搅拌1h，然后使其冷却至RT。所得混合物用EtOAc稀释，有机层用盐水(2X)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱使用EtOAc:石油醚(0-20%)纯化。粗产物施加在C18柱上，使用水:乙腈 (含0.05%碳酸氢铵) (30-70%)。残余物用EtOAc (3X)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液真空浓缩以得到标题化合物。
步骤D- 2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙酸乙酯: 在氮惰性气氛下向烧瓶中添加2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙酸乙酯 (700 mg, 2.60 mmol)和THF (14 mL)。将所得混合物冷却至0℃，逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺 (2.86 mL, 2.86 mmol)。所得混合物在0℃下搅拌1 h，然后逐滴添加MeI (0.16 mL, 2.60 mmol)。所得混合物在0℃下搅拌1 h，然后在RT下搅拌3 h。通过添加饱和NH4Cl水溶液将反应混合物淬灭。混合物用EtOAc (3X)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱使用EtOAc:石油醚(0-10%)纯化以得到标题化合物。
步骤E- 2-溴-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙酸乙酯: 在氮惰性气氛下向烧瓶中添加2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙酸乙酯 (280 mg, 0.98 mmol)和THF (8 mL)。所得混合物冷却至0℃并逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺(1.47 mL, 1.47 mmol, 1.5 equiv)。所得混合物在0℃下搅拌1 h，然后在室温下添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮 (262 mg, 1.47mmol)/THF (4 mL) 并搅拌1 h。通过添加饱和NH4Cl水溶液将反应混合物淬灭。混合物用EtOAc (3X)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱使用EtOAc:石油醚(0-10%)纯化以得到标题化合物。
步骤F- 3,3-二氰基-2-甲基-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙酸乙酯: 在氮惰性气氛下向烧瓶中添加2-溴-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙酸乙酯 (270 mg, 0.83 mmol)、丙二腈(109 mg, 1.65 mmol)、碳酸钾 (114 mg, 0.83 mmol)和DMSO (13 mL)。所得混合物在RT下搅拌2 h。通过添加水淬灭反应混合物，用EtOAc (3X)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱使用EtOAc:石油醚(0-20%)纯化以得到外消旋的标题化合物I-19。使用手性-Prep-HPLC (Chiralpak IA)拆分该外消旋物质以得到异构体I-17A (较快洗脱)和I-17B (较慢洗脱)。
中间体18
3,3-二氰基-2-甲基-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙酸乙酯
步骤A-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V): 在70℃下在含有3,3,3-三氟丙酸 (7.4 g, 57.8 mmol) 和DMF (37 mL) 的烧瓶中经1 h逐滴添加三氯氧磷(26.6 g, 173.4 mmol)。所得混合物在70℃下搅拌1.5 h，之后将混合物冷却至RT。在低于10℃下同时将反应混合物和5 N NaOH溶液 (100 mL) 添加到 60%六氟磷酸(V) (15.5 g, 63.7 mmol)、5 N NaOH (18.5 mL)和水(67 mL)的混合物中。所得混合物老化1 h，过滤并用水洗涤。滤饼在真空中在40℃以下干燥以得到标题化合物。
步骤B- 3-乙氧基-3-亚氨基-2-甲基丙酸乙酯盐酸盐：在0℃下在含有2-氰基丙酸乙酯 (10 g, 79 mmol)和EtOH (100 mL)的烧瓶中鼓泡HCl (气体)30min并将混合物在0℃下搅拌4 h。反应混合物在真空下在RT浓缩以得到标题化合物。
步骤C- 3-氨基-3-亚氨基-2-甲基丙酸乙酯: 在0℃下在含有3-乙氧基-3-亚氨基-2-甲基丙酸乙酯盐酸盐(7.0 g, 33.4 mmol)和EtOH (35 mL)的烧瓶中添加氨于EtOH中的溶液 (22 mL, 3.34 N)。所得混合物在0℃下搅拌3 h，然后在RT搅拌16 h。反应混合物在真空下在RT浓缩以得到标题化合物。
步骤D- 2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙酸乙酯: 在含有3-氨基-3-亚氨基-2-甲基丙酸乙酯 (2.0 g, 13.87 mmol)、N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V) (4.7 g, 13.8 mmol) 和乙腈 (40 mL)的烧瓶中添加三乙胺 (2.81g, 27.7 mmol)。反应混合物在RT搅拌16 h。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤 (2X)，有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱使用EtOAc:石油醚(5-10%)纯化以得到标题化合物。
步骤E- 2-溴-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙酸乙酯: 在氮惰性气氛下向烧瓶中装入2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙酸乙酯 (1.0 g, 4.03 mmol)和THF (20 mL)。在0℃下向其中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (4.83 mL, 4.83 mmol)。所得混合物在RT下搅拌30 min。然后将混合物冷却至0℃并一次性添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮 (1.0 g, 5.64mmol)于THF (10 mL) 中的溶液。所得混合物在RT搅拌1 h。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。混合物用EtOAc (3X)萃取。有机层用盐水洗涤 (2X)，经无水Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱使用EtOAc:石油醚(5-10%)纯化以得到标题化合物。
步骤F- 3,3-二氰基-2-甲基-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙酸乙酯: 在RT下经1h向含有2-溴-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙酸乙酯 (500 mg, 1.53 mmol)、丙二腈(202mg, 3.06 mmol)和DMSO (15 mL)的烧瓶中分批添加碳酸钾(215 mg, 1.56 mmol)。所得混合物在RT搅拌2 h，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。混合物用EtOAc (3X)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱使用EtOAc:石油醚(5-20%)纯化以得到标题化合物。
中间体19、19A和19B
2-(二氰基甲基))-2-甲基丁-3-炔酸乙酯及其S和R异构体
向含有无水LiCl (25.8 mg, 0.609 mmol)/THF (1 mL)的烧瓶中添加乙炔溴化镁溶液(1.3 mL, 0.64 mmol, 0.5M于THF中)。将反应在RT搅拌0.5 h。然后在-10℃下将所得溶液经注射器迅速逐滴添加到3,3-二氰基-2-甲基丙-2-烯酸乙酯 (根据Hagiware等人，Synthesis 1974, 9, 669制备) (0.609 mL, 0.609 mmol, 1M于苯中的溶液)于THF (22.5mL)中的溶液中。将反应搅拌10 min，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用水和EtOAc稀释。分离各层，有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩至干。残余物通过硅胶色谱使用EtOAc:己烷梯度纯化以得到外消旋的标题化合物I-19。使用手性SFC (OJ-H柱)拆分该外消旋物质以得到异构体I-19A (较快洗脱)和I-19B (较慢洗脱)。
中间体20、20A和20B
3,3-二氰基-2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯及其S和R异构体
在-78℃下在氮惰性气氛下向含有正丁基锂 (1.5 mL, 3.65 mmol)于甲苯 (25 mL)中的溶液的三颈烧瓶中逐滴添加2-溴-5-(二氟甲基)吡啶 (760 mg, 3.65 mmol)/甲苯(5mL)。30 min后，在-78℃下一次性添加3,3-二氰基-2-甲基丙-2-烯酸乙酯 (根据Hagiware等人，Synthesis 1974, 9, 669制备) (500 mg, 3.05 mmol)/THF (2 mL)。反应在-78℃下搅拌1 h，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用水和EtOAc稀释。分离各层，有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩至干。残余物通过硅胶色谱使用 EtOAc/石油醚(10%-15%)梯度纯化。粗产物使用C18柱用乙腈/水(含0.05%碳酸氢铵) (30%-70%)纯化以得到外消旋的标题产物20。使用手性-Prep-HPLC (Chiralpak IA)拆分该外消旋物质以得到异构体I-20A (较快洗脱)和I-20B (较慢洗脱)。
利用对于合成中间体19和20所述类似的程序，使用商业起始试剂或由文献中已知的化合物制备表3中的下列化合物。
表3
中间体26、26A和26B
3,3-二氰基-2-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基丙酸乙酯及其S和R异构体
在氮惰性气氛下向烧瓶中装入2-(二氰基甲基))-2-甲基丁-3-炔酸乙酯 I-19 (2 g,10.32 mmol)、溴三(三苯基膦)铜(I) (0.192 g, 0.206 mmol)和DMSO (20 mL)。向其中添加2-叠氮基丙烷 (1.27 mL, 12.3 mmol)并将反应在50℃下搅拌18 h。反应混合物用EtOAc稀释，并通过添加水淬灭。混合物用EtOAc (3X)萃取。有机层用盐水洗涤(2X)，经无水硫酸镁干燥并过滤。滤液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱使用EtOAc:己烷 (0-50%)纯化以得到外消旋的标题化合物I-26。使用手性SFC (CHIRALCEL ID) 拆分该外消旋物质以得到异构体I-26A (较快洗脱) 和I-26B (较慢洗脱)。
中间体27、27A和27B及其S和R异构体
2-环丙基-2-(二氰基甲基)丁-3-炔酸甲酯
步骤A- 3,3-二氰基-2-环丙基丙烯酸甲酯: 将2-环丙基-2-氧代乙酸甲酯 (与Russian Chemical Bulletin 2007, 56, 1515-1521类似制备) (800 mg, 6.24 mmol)和丙二腈(516 mg, 7.80 mmol)的混合物搅拌2-3 min。经大约5min分小份添加β-丙氨酸(27.8 mg, 0.312 mmol)于水 (540 µl)中的溶液。将反应在冰浴中冷却并添加EtOH (350µl)。将反应在RT搅拌24 h。反应物用水稀释并用乙醚萃取。醚层用水反萃(2X)。有机层进一步用EtOAc稀释并经无水Na2SO4干燥。合并的有机层通过硅胶柱色谱使用EtOAc:己烷(0-30%)纯化以得到标题化合物。
步骤B- 2-环丙基-2-(二氰基甲基)丁-3-炔酸甲酯: 向含有无水LiCl (144 mg,3.41 mmol)/THF (2 mL)的烧瓶中添加乙炔溴化镁的溶液(6.8 mL, 3.41 mmol, 0.5 M于THF中)。将反应在RT搅拌30 min。将所得溶液冷却至‒30℃。添加3,3-二氰基-2-环丙基丙烯酸甲酯 (0.500 g, 2.84 mmol)于THF (5 mL)中的溶液。将反应搅拌1 h，然后缓慢升至RT。混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后用水和EtOAc稀释。分离各层，有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱使用EtOAc:己烷(0-30%)纯化得到外消旋的标题化合物I-27。使用手性SFC (CHIRALCEL OJ-H) 拆分该外消旋物质以得到异构体I-27A (较快洗脱)和I-27B (较慢洗脱)。
中间体28、28A和28B及其S和R异构体
3,3-二氰基-2-环丙基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙酸甲酯
在氮惰性气氛下向烧瓶中添加甲苯(300 mL)和正丁基锂(14.8 mL, 36.9 mmol, 2.5M于己烷中)。在-78℃下在搅拌下逐滴添加2-溴-5-(三氟甲基)吡啶 (8.34 g, 36.9 mmol)/甲苯(15 mL)。将所得混合物在-78℃下搅拌45 min。向其中添加3,3-二氰基-2-环丙基丙烯酸甲酯 (5 g, 28 mmol)/THF (20 mL)。将所得混合物在‒78℃下搅拌0.5 h。通过添加饱和NH4Cl水溶液将反应混合物淬灭。混合物用EtOAc (3X)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱使用EtOAc:石油醚(5-30%)纯化。主要组分进一步通过RP-HPLC用乙腈:水(0.3%碳酸氢铵)纯化以得到外消旋的标题化合物I-28。使用手性SFC (CHIRALPAK AD-H)拆分该外消旋物质以得到异构体I-28A (较快洗脱)和I-28B (较慢洗脱)。
利用与中间体27 & 28中描述的类似的程序，使用商业起始试剂或由文献中已知的化合物制备表4中的下列化合物。
表4
中间体41
2-环丙基-2-(二氰基甲基)丙二酸二乙酯
将2-(二氰基亚甲基)丙二酸二乙酯 (与Sentman等人，J. Org. Chem.1982, 47, 4577类似地制备) (4.50 mL, 4.50 mmol, 1M于苯中的溶液)的THF (45.0 mL)溶液冷却至0℃并添加环丙基溴化镁 (9.00 mL, 4.50 mmol)和氯化锂 (0.191 g, 4.50 mmol)。将反应在0℃搅拌2小时，然后温热至RT同时再搅拌2 h。反应物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl淬灭。分离各层，有机层经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干。通过硅胶柱色谱使用EtOAc:己烷梯度纯化以得到标题化合物。
中间体42
2-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯
利用如中间体41中所述类似的程序，制备下列中间体。
中间体43、43A和43B及其S和R异构体
2-(5-氯嘧啶-2-基)-3,3-二氰基-2-环丙基丙酸乙酯
步骤A- 2-氰基-2-环丙基乙酸乙酯: 在氮惰性气氛下向烧瓶中添加碳酸二乙酯(29.1 g, 247 mmol)、氢化钠 (15.3 g, 382 mmol)和甲苯 (80 mL)。经30 min在回流搅拌下向其中逐滴添加2-环丙基乙腈(10 g, 123 mmol)/甲苯(40 mL)。将所得混合物在回流下搅拌2 h，然后冷却至0℃。在0℃下向其中逐滴添加乙酸(40 mL)，接着添加水 (100 mL)。混合物用EtOAc (3X)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液真空浓缩并在减压下 (86~90℃，在~10 mmHg下)蒸馏以得到标题化合物。
步骤B- 2-环丙基-3-亚氨基-3-甲氧基丙酸乙酯盐酸盐: 在0℃下在含有2-氰基-2-环丙基乙酸乙酯 (10.6 g, 69.2 mmol)和EtOH (100 mL)的烧瓶中引入气体氯化氢4 h。将反应混合物在RT真空浓缩以得到标题化合物。
步骤C- 3-氨基-2-环丙基-3-亚氨基丙酸乙酯: 在0℃下在含有2-环丙基-3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐 (15.6 g, 66.2 mmol)和EtOH (50 mL)的烧瓶中添加氨(70mL, 206 mmol, 3 N)。所得混合物在0℃下搅拌3 h，然后在RT搅拌16 h。反应混合物在RT真空浓缩以得到标题化合物。
步骤D- 2-(5-氯嘧啶-2-基)-2-环丙基乙酸乙酯: 在氮惰性气氛下向烧瓶中添加钠 (2.7 g, 117 mmol)和EtOH (200 mL)，将所得混合物在RT搅拌1 h。向其中添加3-氨基-2-环丙基-3-亚氨基丙酸乙酯 (15.2 g, 62.5 mmol)。所得混合物在RT搅拌10 min，然后冷却至5℃。然后经45 min逐份添加 N-(2-氯-3-(二甲基氨基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V) (8.7 g, 28.4 mmol) (根据Davis等人，Org. Synth. 2003, 80, 200制备)。所得混合物在RT搅拌2 h。通过添加饱和NH4Cl水溶液将反应混合物淬灭。混合物用EtOAc (3X)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc:石油醚(5-10%)纯化以得到标题化合物。
步骤E- 2-溴-2-(5-氯嘧啶-2-基)-2-环丙基乙酸乙酯: 在氮惰性气氛下向烧瓶中装入2-(5-氯嘧啶-2-基)-2-环丙基乙酸乙酯 (300 mg, 1.25 mmol)和THF (20 mL)并冷却至0℃。在0℃下在搅拌下向其中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (1.50 mL, 1.50mmol, 1M于THF中)。所得混合物在0℃下搅拌1 h，然后添加NBS (333 mg, 1.87 mmol)并使混合物在RT搅拌2 h。通过添加饱和NH4Cl水溶液将反应混合物淬灭。混合物用EtOAc (3X)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc:石油醚(0-10%)纯化以得到标题化合物。
步骤F- 2-(5-氯嘧啶-2-基)-3,3-二氰基-2-环丙基丙酸乙酯: 在RT下向含有2-溴-2-(5-氯嘧啶-2-基)-2-环丙基乙酸乙酯(250 mg, 0.78 mmol)、丙二腈 (258 mg, 3.91mmol)和DMSO (10 mL)的烧瓶中逐份添加碳酸钾(216 mg, 1.57 mmol)。将反应混合物在RT搅拌16 h。通过添加饱和NH4Cl水溶液将反应混合物淬灭。混合物用EtOAc (3X)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc:石油醚(5-20%)纯化以得到外消旋的标题化合物I-43。使用手性-Prep-HPLC(CHIRALCEL OJ-H)拆分该外消旋物质以得到异构体I-43A (较快洗脱)和 I-43B (较慢洗脱)。
中间体A1
8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲脒
步骤A- (4,4,4-三氟丁基)溴化锌(II): 在氮惰性气氛下向烧瓶中放置1,1,1-三氟-4-碘丁烷 (6.7 g, 28 mmol)、锌金属(3.7 g, 56 mmol)和DMA (10 mL)。这之后逐滴添加碘 (0.33 g, 1.3 mmol)于DMA (0.5 mL)中的溶液。所得混合物在80℃下搅拌3 h。将反应物冷却并直接用于下一步骤。
步骤B- 6-溴-8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪: 在氮惰性气氛下向烧瓶中放置6,8-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 (6.0 g, 22 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.91 g, 1.3 mmol)和THF (80 mL)。使反应混合物在RT搅拌1 h。添加来自步骤A的中间体(11 mL, 28 mmol) 并将所得溶液在RT搅拌16 h。通过添加饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭。所得溶液用EtOAc (3X)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶色谱用EtOAc:石油醚(0-20%)纯化以得到标题化合物。
步骤C- 8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈: 在氮惰性气氛下向烧瓶中放置来自步骤B的中间体 (2.3 g, 7.4 mmol)、氰化锌 (1.14 g, 9.67mmol)、dppf (0.83 g, 1.5 mmol)、Pd2(dba)3 (0.77 g, 0.74 mmol)、锌金属(0.243 g,3.72 mmol)和DMF (25 mL)。将所得混合物在120℃温热1 h。将反应冷却至RT并通过添加水和EtOAc淬灭。经由硅藻土过滤沉淀物，滤液用EtOAc (3X)萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶色谱用EtOAc:石油醚(5-25%)纯化以得到标题化合物。
步骤D- 8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲脒: 在氮惰性气氛下向烧瓶中放置NH4Cl (3.60 g, 67.3 mmol)和甲苯 (60 mL)。这之后在0℃下在搅拌下逐滴添加三甲基铝 (25.4 mL, 50.8 mmol, 2.0 M于甲苯中)。经1.5 h将反应缓慢温热至RT。向其中添加来自步骤C的中间体(1.62 g, 6.35 mmol)于甲苯(10 mL)中的溶液。将所得混合物在100℃下再搅拌2 h。将反应混合物冷却至0℃，然后通过添加MeOH:CH2Cl2 (1:1)淬灭。经由硅藻土过滤固体并用MeOH:DCM (1:1)洗涤。将合并的滤液真空浓缩至干。用NaOH(1 N)将pH值调节至10。所得溶液用EtOAc (3X)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干以得到标题化合物。
中间体A2
8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲脒
步骤A- (3,3,4,4,4-五氟丁基)溴化锌(II): 在氮惰性气氛下向烧瓶中放置1,1,1,2,2-五氟-4-碘丁烷 (21.7 g, 79 mmol)、锌金属(8.4 g, 128 mmol)和DMA (60 mL)。这之后逐滴添加碘(0.77 g, 3.05 mmol)于DMA (4 mL)中的溶液。所得混合物在80℃下搅拌3 h。将反应物冷却并直接用于下一步骤。
步骤B- 5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)吡嗪-2-胺: 在氩惰性气氛下向烧瓶中添加3,5-二氯吡嗪-2-胺 (10.0 g, 61.0 mmol)和Pd(PPh3)2Cl2 (4.3 g, 6.1 mmol)。使所得混合物在RT搅拌1 h。添加来自步骤A的中间体 (65 mL, 79 mmol)并将所得溶液在45℃温热3 h。然后通过添加饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭。所得溶液用EtOAc (3X)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液真空浓缩至干。残余物通过RP-HPLC用乙腈:水 (0.2% TFA)纯化以得到标题化合物。
步骤C- N'-(5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)吡嗪-2-基)-N,N-二甲基甲脒: 在烧瓶中放置来自步骤B的中间体 (3.0 g, 11 mmol)、DMF-DMA (1.75 mL, 13.1 mmol)和EtOH(30 mL)。所得混合物在90℃温热2 h。所得溶液真空浓缩以得到标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
步骤D- N-(5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)吡嗪-2-基)-N'-羟基甲脒: 在烧瓶中放置来自步骤C的中间体(3.5 g, 11 mmol)、羟胺盐酸盐 (1.1 g, 15 mmol)和MeOH (20mL)。将所得混合物在RT搅拌18 h。过滤沉淀物，并真空浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱用MeOH:DCM (10%)纯化以得到标题化合物。
步骤E- 6-氯-8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪: 在氮惰性气氛下在烧瓶中放置来自步骤D的中间体 (2.5 g, 7.9 mmol)、2,2,2-三氟乙酸酐 (8.1mL, 57 mmol)和甲苯(12.5 mL)。将所得混合物在90℃温热2 h。将反应真空浓缩。然后添加饱和NaHCO3水溶液以将pH调节至8。所得混合物用EtOAc (3X)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱用EtOAc:石油醚(0-30%)纯化以得到标题化合物。
步骤F- 8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈: 在氮惰性气氛下在烧瓶中放置来自步骤E的中间体 (1.0 g, 3.3 mmol)、Pd2(dba)3 (0.34 g,0.33 mmol)、dppf (0.37 g, 0.67 mmol)、氰化锌 (0.51 g, 4.32 mmol)、锌金属(0.11 g,1.7 mmol)和DMF(15 mL)。将所得混合物在120℃温热5 h。将反应冷却至RT，通过添加盐水和EtOAc淬灭并过滤沉淀物。滤液用EtOAc (3X)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱用EtOAc:石油醚(0-20%)纯化以得到标题化合物。
步骤G- 8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲脒: 在氮惰性气氛下在烧瓶中放置NH4Cl (1.46 g, 27.3 mmol)和甲苯(20 mL)。这之后在0℃下逐滴添加三甲基铝 (14 mL, 2.0 M于甲苯中)。所得混合物在RT下搅拌1 h。向其中添加来自步骤F的中间体 (750 mg, 2.58 mmol)。将所得混合物在100℃温热4 h。将反应混合物冷却至0℃，并通过添加MeOH:DCM (1:1)淬灭。经由硅藻土过滤固体。将洗脱液真空浓缩。将残余物溶于EtOAc。用NaOH (1 N)将溶液的pH值调节至pH 10。所得溶液用EtOAc (3X)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干以得到标题化合物。
中间体A3
步骤A-丙基碘化锌(II): 在氮惰性气氛下在烧瓶中放置1-碘丙烷 (10.9 g, 64.0mmol)、锌金属 (8.4 g, 128 mmol) 和N,N-二甲基丙酰胺 (28 mL)。这之后在0℃下逐滴添加碘(0.1 g, 0.43 mmol)于N,N-二甲基丙酰胺 (2 mL)中的溶液。将所得混合物在80℃下搅拌3 h。将反应冷却并直接用于下一步骤。
步骤B- 5-氯-3-丙基吡嗪-2-胺: 在氩惰性气氛下在烧瓶中添加3,5-二氯吡嗪-2-胺 (7.0 g, 42.7 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II) (3.0 g, 4.27 mmol)和THF (240mL)。使所得混合物在RT搅拌1 h。添加来自步骤A的中间体 (30 mL, 64 mmol)并将所得溶液在35℃下温热2天。然后通过添加盐水将反应淬灭。所得溶液用EtOAc (3X)萃取并合并有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。残余物通过硅胶色谱用EtOAc:石油醚(5-20%)纯化以得到标题化合物。
步骤C- N'-(5-氯-3-丙基吡嗪-2-基)-N,N-二甲基乙脒: 在烧瓶中放置5-氯-3-丙基吡嗪-2-胺 (6.0 g, 35.0 mmol)、1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺 (5.6 g, 42.0mmol) 和乙醇 (60 mL)。将所得混合物在90℃搅拌3 h。真空除去乙醇。残余物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱用EtOAc:石油醚(5-20%)纯化以得到标题化合物。
步骤D- N-(5-氯-3-丙基吡嗪-2-基)-N'-羟基乙脒: 在烧瓶中放置N'-(5-氯-3-丙基吡嗪-2-基)-N,N-二甲基乙脒 (6.4 g, 26.6 mmol)、MeOH (60 mL)和羟胺盐酸盐(2.7 g, 38.3 mmol)。所得混合物在RT搅拌16 h，然后真空浓缩至干。残余物通过硅胶色谱用EtOAc:石油醚(5-30%)纯化以得到标题化合物。
步骤E- 6-氯-2-甲基-8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪: 在烧瓶中放置N'-(5-氯-3-丙基吡嗪-2-基)-N-羟基乙脒 (6.0 g, 26.2 mmol)、甲苯(60 mL) 和2,2,2-三氟乙酸酐(40.2 g, 192 mmol)。将所得混合物在90℃搅拌2天。将反应物真空浓缩，然后添加饱和Na2HCO3水溶液以将pH调节至8。所得混合物用EtOAc (3X)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。残余物通过硅胶色谱用EtOAc:石油醚(5-30%)纯化以得到标题化合物。
步骤F- 2-甲基-8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈的合成: 在氩惰性气氛下在烧瓶中添加6-氯-2-甲基-8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 (4.6 g, 21.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物 (2.3 g, 2.18 mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁 (2.4 g, 4.37 mmol)、锌金属(0.7 g, 10.92 mmol)、氰化锌 (3.3 g, 28.40mmol)和DMA (50 mL)。所得混合物在120℃搅拌6 h，然后冷却至RT并用EtOAc (50 mL)、MeOH (50 mL)和DCM (50 mL)稀释。经由硅藻土过滤固体。将合并的滤液真空浓缩至干。将残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。残余物通过硅胶色谱用EtOAc:石油醚(15-60%)纯化以得到标题化合物。
步骤G- 2-甲基-8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲脒: 在氩惰性气氛下在烧瓶中添加NH4Cl (11.0 g, 205 mmol)和甲苯(200 mL)，将所得混合物冷却至0℃并逐滴添加三甲基铝(78 mL, 155 mmol)。所得混合物在RT下搅拌1 h，之后添加2-甲基-8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈 (3.9 g, 19.38 mmol)。将所得混合物在100℃下再搅拌3 h，然后冷却至0℃并通过添加比率1:1的DCM:MeOH (200 mL)淬灭。经由硅藻土过滤除去沉淀物。所得滤液真空浓缩。将残余物溶于EtOAc。用NaOH (1 N)将溶液的pH值调节至pH 10。所得溶液用DCM:MeOH混合物 (10:1, 6X)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩至干，得到标题化合物。
利用与中间体A1、A2和A3中描述的类似的程序，使用商业起始试剂或由文献中已知的化合物制备表5中的下列化合物。
表5
中间体A12
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲脒
步骤A-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈: 在氮惰性气氛下在烧瓶中放置6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 (1.0 g, 5.02 mmol)、Pd2(dba)3 (460 mg, 0.50 mmol)、dppf(557 mg, 1.00 mmol)、氰化锌(649 mg, 5.53 mmol)、锌金属(164 mg, 2.51 mmol)和DMA(20 mL)。将所得混合物在100℃温热4 h。将反应冷却至RT，通过添加盐水和EtOAc淬灭并过滤沉淀物。滤液用EtOAc (3X)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱用EtOAc:石油醚(0-50%)纯化以得到标题化合物。
步骤-B-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲脒: 在氮惰性气氛下在烧瓶中放置[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈 (440 mg, 3.03 mmol)和MeOH (10 mL)。这之后在RT下添加NaOMe (30%于MeOH中) (0.626 mL, 3.34 mmol)。将所得混合物在RT搅拌2 h。向其中添加NH4Cl (178 mg, 3.34 mmol)和AcOH (1.73 mL, 30.3 mmol)。将所得混合物在70℃温热4 h。将反应混合物冷却至RT并真空浓缩至干。所得固体与EtOAc和甲苯共沸以得到标题化合物。
实施例1A
(S)-4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
在管瓶中放置I-A2 (50 mg, 0.16 mmol)、I-1A (44 mg, 0.17 mmol)、碳酸氢钾(33mg, 0.32 mmol)和t-BuOH (2 mL)。所得混合物在70℃温热16 h。将反应冷却至RT并通过添加盐水淬灭。所得溶液用EtOAc (3X)萃取并合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶色谱使用MeOH:DCM (10%)纯化以得到标题产物。
实施例2A
4-氨基-5-环丙基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
在管瓶中放置I-A1 (50 mg, 0.18 mmol)、I-28A (59 mg, 0.18 mmol)、碳酸氢钾(37mg, 0.37 mmol)和t-BuOH (3 mL)。将所得混合物在80℃温热16 h。将反应冷却至RT并浓缩除去任何挥发物。残余物通过硅胶色谱使用MeOH:DCM (1-3%)纯化以得到标题产物。
利用与实施例1 & 2中所述基本相同的程序，制备表6中的下列化合物。
表6
实施例95B
4-氨基-5-(1-环丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
步骤A-4-氨基-5-乙炔基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮: 在管瓶中放置I-A2 (100 mg, 0.324mmol)、I-19B (67.9 mg, 0.357 mmol)、碳酸氢钾(39.0 mg, 0.389 mmol)和t-BuOH (5mL)。将所得混合物在70℃温热16 h。将反应冷却至RT并通过添加盐水淬灭。所得溶液用EtOAc (3X)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶色谱使用MeOH:DCM(10%)纯化以得到标题产物。
步骤B- 4-氨基-5-(1-环丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮: 在RT下在含有碳酸钾(306 mg, 2.21 mmol)、硫酸铜(II) (21 mg, 0.13 mmol)、环丙胺 (63mg, 1.11 mmol)和MeOH (7.4 mL) 的烧瓶中添加1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐(278 mg,1.33 mmol)/水(3.7 mL)。将所得混合物在70℃搅拌16 h。这之后添加(R)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-醇钠 (70 mg, 0.35 mmol)和来自步骤A的中间体 (100 mg, 0.22 mmol)。所得混合物在70℃搅拌16 h。然后将反应冷却至RT并通过添加氨(100 mL)淬灭。所得溶液用EtOAc (3X)萃取，合并有机层，用氨、接着盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。残余物通过硅胶色谱用EtOAc:石油醚(5-20%)纯化。粗产物通过Prep-HPLC、水:乙腈(含0.05%氨)纯化以得到标题化合物。
实施例96B
4-氨基-5-环丙基-5-(1-环丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
利用与实施例95中描述的基本相同的程序，使用中间体I-A2和I-27B作为原料，制备实施例96。
实施例97A和97B
4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
步骤A- 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯: 在管瓶中放置I-42 (312mg, 1.31 mmol)、I-A2 (336 mg, 1.09 mmol)、碳酸氢钾(218 mg, 2.18 mmol)和t-BuOH(5 mL)。所得混合物在70℃温热16 h。将反应冷却至RT并通过添加盐水淬灭。所得溶液用EtOAc (3X)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶色谱使用MeOH:DCM (10%)纯化以得到标题化合物。
步骤B-4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼: 在烧瓶中放置来自步骤A的中间体(456 mg, 0.91 mmol)、MeOH (8 mL)和水合肼 (228 mg, 4.56 mmol)。所得混合物在65℃温热4 h。将反应冷却至RT并浓缩除去任何挥发物。残余物通过硅胶色谱使用MeOH:DCM (10%)纯化以得到标题化合物。
步骤C-N'-乙酰基-4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼: 在管瓶中放置AcOH (18 μL,0.32 mmol)、DMF (6 mL)、HATU (123 mg, 0.32 mmol)和Et3N (0.086 mL,0.62 mmol)。20 min后，添加来自步骤B的中间体(150 mg, 0.31 mmol)。所得混合物在RT搅拌16 h。通过添加盐水将反应淬灭，所得溶液用EtOAc (3X)萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶色谱使用MeOH:DCM (10%)纯化以得到标题化合物。
步骤D-4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮: 在烧瓶中放置来自步骤C的中间体 (150 mg, 0.28 mmol)和多磷酸 (2 mL)。所得混合物在80℃温热16 h。通过添加冰水将反应淬灭。用饱和NaHCO3水溶液将所得混合物的pH调节至pH 8。所得溶液用EtOAc (3X)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥并过滤，滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶色谱使用MeOH:DCM (10%)纯化以得到为外消旋物的标题化合物。使用手性SFC(IA柱)拆分该外消旋物质以得到标题化合物的异构体Ex-97A (较快洗脱) 和Ex-97B (较慢洗脱)。
利用与实施例97中描述的基本相同的程序，制备表7中的下列化合物。
表7
实施例110A
4-氨基-5-(5-羟基吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤A-4-氨基-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮: 向管瓶中放置I-A2 (100 mg, 0.324 mmol)、I-10A (98 mg, 0.357 mmol)、碳酸氢钾 (39.0 mg, 0.389mmol)和t-BuOH (8 mL)。所得混合物在70℃温热16 h。将反应冷却至RT并通过添加盐水淬灭。所得溶液用EtOAc (3X)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶色谱使用MeOH:DCM (10%)纯化以得到标题产物。
步骤B-4-氨基-5-(5-羟基吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮: 在氮惰性气氛下向管瓶中放置来自步骤A的中间体 (90 mg, 0.16 mmol)和DCM (9 mL)，并将反应混合物冷却至0℃。在0℃下向混合物中逐滴添加三溴硼烷(0.9 mL, 9.52 mmol)。然后将反应在rt搅拌16 h。将反应混合物冷却至0℃，然后通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭。混合物用EtOAc(3X)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱用MeOH:DCM (1-6%)纯化以得到标题化合物。
利用与实施例110A中所述基本相同的程序，制备表8中的下列化合物。
表8
实施例114A
4-氨基-5-环丙基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
向40-mL管瓶中放置4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮 (130 mg,0.23 mmol)、Pd/C (130 mg, 10%)、甲酸铵(56 mg, 0.88 mmol)和MeOH (13 mL)。将所得溶液在60℃下搅拌1 h，然后冷却至RT并过滤。将滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱用MeOH:DCM (10%)纯化以得到标题化合物。
利用与实施例114A中所述基本相同的程序，制备表9中的下列化合物。
表9
实施例117A
6-(4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)烟腈
在氮惰性气氛下向微波管瓶中放置4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(120 mg, 0.23 mmol)、水(50 μL)、氰化锌 (85 mg, 0.72 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿 (85 mg, 0.093 mmol)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦 (85 mg, 0.21mmol)和 DMF(5 mL)。然后将反应混合物在微波反应器中加热至150℃持续40 min。将反应混合物冷却至RT，通过添加盐水淬灭。混合物用EtOAc (3X)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc:石油醚(30-100%)纯化。将反应混合物过滤并通过反相HPLC 乙腈:水 (含0.05%碳酸氢铵改性剂)纯化以得到标题化合物。
实施例118A
6-(4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)烟腈
利用与实施例117A中所述基本相同的程序，使用4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮作为原料，制备实施例118A。
实施例119A
(S)-5-(4-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氮惰性气氛下在管瓶中放置实施例1A (100 mg, 0.19 mmol)、亚硝酸叔丁酯(138mg, 1.34 mmol)、DMF (10 mL)和水 (50 μL)。将所得混合物在80℃下搅拌30 min，然后冷却至RT并通过添加水淬灭。混合物用EtOAc (3X)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱用DCM:MeOH (10%)纯化以得到标题化合物。
利用与实施例119A中所述基本相同的程序，制备表10中的下列化合物。采用的条件可利用在40-80℃的升高的温度下在1,2-DCE、DMA、DMF、MeCN、THF或其溶剂组合中的以下试剂的轻微变化：例如亚硝酸叔丁酯，亚硝酸异戊酯，或亚硝酸钠与酸例如硫酸的组合。
表10
实施例169B
5-(3,4-二氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤A-4-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮: 利用与实施例1A中所述基本相同的程序，使用中间体I-A2和I-5B 作为原料制备标题化合物。
步骤B-5-(3,4-二氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮: 利用与实施例119A中所述基本相同的程序，使用来自步骤A的中间体作为原料制备标题化合物。
实施例170A
5-(2-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤A-4-氨基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮: 利用与实施例1A中所述基本相同的程序，使用中间体I-A2和I-12B作为原料制备标题化合物。
步骤B-5-(2-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮: 利用与实施例119A中所述基本相同的程序，使用来自步骤A的中间体作为原料制备标题化合物。
实施例171A
2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(3-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤A-4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(3-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮: 利用与实施例1A中所述基本相同的程序，使用中间体I-A5和I-7B作为原料制备标题化合物。
步骤B-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(3-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮: 利用与实施例119A中所述基本相同的程序，使用来自步骤A的中间体作为原料制备标题化合物。
实施例172A
(S)-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氮惰性气氛下向管瓶中放置实施例1A (100 mg, 0.191 mmol)、亚硝酸叔丁酯(138mg, 1.340 mmol)和无水DMF (10 mL)。将所得混合物在80℃下搅拌30 min，然后冷却至RT并通过添加水淬灭。混合物用EtOAc (3X)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱用DCM:MeOH (10%)纯化以得到实施例119A和标题化合物。
利用与实施例172A中所述基本相同的程序，制备表11中的下列化合物。
表11
实施例177A
5-(4-氟苯基)-5-甲基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤A-4-溴-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮: 在N2惰性气氛下向管瓶中放置4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮 (410 mg, 0.79 mmol)、亚硝酸叔丁酯(324mg, 3.14 mmol)、溴化铜(II) (1227 mg, 5.49 mmol)和DCE (8 mL)。所得混合物在65℃下搅拌1 h。然后冷却至RT，用EtOAc稀释。有机层用饱和NH4Cl:NH4OH的9:1混合物洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc:石油醚(0-60%)纯化以得到标题化合物。
步骤B- 5-(4-氟苯基)-5-甲基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈: 在N2惰性气氛下向管瓶中放置来自步骤A的中间体 (160 mg, 0.27 mmol)、氰化铜(I) (86 mg, 0.96 mmol)和DMF (4 mL)。将所得混合物在150℃下搅拌3 h，然后冷却至RT，用EtOAc稀释。有机层用饱和NH4Cl:NH4OH的9:1混合物洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc:石油醚(0-0%)纯化以得到标题化合物。
步骤C-5-(4-氟苯基)-5-甲基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酰胺: 向管瓶中放置来自步骤B的中间体 (35 mg, 0.066 mmol)和HCl (4 mL, 12 N)。将所得混合物在40℃下搅拌1 h，然后冷却至0℃并通过添加水和 EtOAc淬灭。用饱和NaHCO3将pH值调节至pH 8。混合物用EtOAc (3X)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc:石油醚(0-80%)纯化以得到标题化合物。
利用与实施例177A中所述基本相同的程序，制备表12中的下列化合物。
表12
实施例180A
4-氨基-5-环丙基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
利用与实施例1A中所述基本相同的程序，使用中间体I-A1和I-44作为原料制备标题化合物。使用手性SFC (IB柱)拆分该外消旋物质以得到标题化合物的异构体Ex-180A (较快洗脱) 和Ex-180B (较慢洗脱)。
实施例181A
4-羟基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
利用与实施例119A中所述基本相同的程序，使用Ex-43B作为原料制备标题化合物。
大鼠中的药代动力学特征
与相应的咪唑并吡嗪基类似物相比，式I的三唑并-吡嗪基化合物在大鼠体内具有更长的PK T1/2 (hr)。
某些咪唑并-吡嗪基类似物公开于2015年5月29日提交的国际申请No. PCT/US2015/33084。
表13提供一组代表性化合物的大鼠药代动力学特征。利用以下程序获得结果：
IV盒式(cassette)PK测定：
将成年雄性Wistar-Han大鼠禁食过夜并经由之前在股静脉中植入的导管给予盒式IV剂量的几种化合物的混合物。给药后4 h允许动物自由进食。在下列时间点将血样收集到含有EDTA的管中：给药后0.03、0.13、0.25、0.5、1、2、4、8h。血样在冰上储存直至通过离心收获血浆。将血浆转移至96-孔板并在-20℃储存直至分析。在蛋白沉淀后通过LC-MS/MS测定大鼠血浆中各化合物的浓度。
表13
基于细胞的sGC功能测定(CASA测定法)
原理
sGC是一种含有血红素的酶，其将GTP转化成第二信使cGMP。cGMP水平的增加影响几个生理学过程，包括通过多个下游通路实现的血管舒张。NO以及新近发现的独立于NO的活化剂和刺激物大幅增加sGC催化cGMP形成的速率。血红素依赖性的活化剂(HDA)优先活化含有二价铁血红素基团的sGC。为了确定sGC活化剂对酶活性的影响，开发了CASA测定法来监测稳定地表达异源二聚体sGC蛋白的细胞系中的cGMP产生。
方法
使用标准的转染方案制备稳定地表达sGCα1/β1异源二聚体的CHO-K1细胞系。使用FUGENE试剂，用质粒pIREShyghsGCα1和pIRESneo-hsGCβ1同时转染CHO-K1细胞。用潮霉素和新霉素选择稳定地表达两种亚基的克隆约2周。选择克隆#7用于测定，并命名为CHO-K1/sGC。在含有10% 热灭活的胎牛血清(FBS)、100 μg/mL青霉素/链霉素、0.5 mg/mL潮霉素和0.25 mg/mL G418的F-K12培养基中维持CHO-K1/sGC细胞。然后将细胞在LN2中冷冻保存。在测定当天，将细胞解冻并再悬浮于补充有5mM MgCl2、10mM HEPES (4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸)和0.05% BSA (牛血清白蛋白)(EAB)的EBSS测定缓冲液(Sigma, E3024)中，并用EAB将细胞密度调至4X105/mL。加入IBMX (3-异丁基-1-甲基黄嘌呤, 0.5mM)以抑制cGMP的降解。从DMSO储备溶液稀释化合物，并以2.5%的最终DMSO浓度加入测定中。在有和没有1 μM二乙撑三胺/一氧化氮加合物(DETA-NO; Sigma, 17018)存在下，与化合物一起在37℃温育细胞1小时。在温育时段结束时，终止反应，并用来自Cisbio试剂盒的检测试剂裂解细胞。使用基于HTRF的测定试剂盒(CisBio, 62GM2PEC)确定细胞内cGMP的水平，所述试剂盒检测荧光标记的cGMP从它的特异性抗体的移位。由受试化合物产生的cGMP直接与公布的sGC-HAD化合物A的最大cGMP生成(该值设置为等于100%活化) 相比：
(2010年6月10日公布的WO 2010/065275中的实施例1)。然后将受试化合物的活性表达为化合物A(各实验中的标准品)的百分比。在有或没有DETA-NO存在下计算百分比活化，然后将其绘图。使用4P拟合的ADA分析软件得出IP和最大诱导倍数(maximumfold induction)。
本发明的实施例中的化合物具有小于或等于10 μM且尤其是小于或等于约1 μM的拐点(IP)。最优选的化合物具有小于或等于约500 nM的IP。表14中提供实施例化合物的数据。
表14
在自发性高血压大鼠(SHR)中的急性效力
在异氟烷或氯胺酮/美托咪啶(metomidine)麻醉下，给自发性高血压大鼠(SHR, 雄性,Charles River)植入DSI TA11PA-C40遥测装置(Data Sciences, Inc., St. Paul, MN)。通过股动脉，将遥测装置导管插入降主动脉中，并将遥测装置皮下植入左胁腹区。在开始任何研究之前，让动物从外科手术恢复14天。每10分钟，连续记录有意识的、自由移动的大鼠的血压、心率和活动信号30秒。在给予化合物前一天，给所有动物给予单次口服剂量的媒介物(10%卡必醇(transcutol)/20% Cremophor/70% 水)，以建立基线对照数据。在单次口服灌胃后，评价化合物(PO)或媒介物的血压降低效力。将数据收集为小时平均值，并通过减去每小时的对照基线数据计算血压的变化。以12小时光照-黑暗周期，维持动物的正常饮食。
提供了下述代表性化合物在特定口服(P.O.)剂量(mpk，毫克/千克)时在SHR中的收缩压(SBP)的最大峰值降低。类别A=SHR中的SBP <20 mmHg；类别B=SHR中的SBP 20-40mmHg；类别C=SHR中的SBP >40 mmHg。
表15

Claims (24)

1.具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
C*表示潜在的手性碳原子；
R1是
(1)氢，
(2)(C1-6)烷基，
(3)卤代(C1-6)烷基，
(4)(C1-6)烷基-O-，
(5)卤代(C1-6)烷基-O-，
(6)(C1-6)烷基-NH-，
(7)卤代(C1-6)烷基-NH-，
(8)-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，
(9)-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代，
(10)未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基，
(11)(C3-7)环烷基，或
(12)-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，且其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代；
R2是
(1)(C1-3)烷基，或
(2)(C3-7)环烷基；
R3是
(1)未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基，
(2)含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代，
(3)(C1-3)烷基，或
(4)(C3-7)环烷基；
R4是
(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，
(3)卤代(C1-3)烷基，或
(4)(C3-7)环烷基；
R5是
(1)氢，
(2)羟基，
(3)-N(R8a)(R8b)，
(4)-COOH，
(5)-C(O)NH2，
(6)(C1-3)烷基，
(7)(C3-7)环烷基，或
(8)含有1个N杂原子的4-或6-元单环杂环基，其中所述杂环基未被取代或被1或2个R9取代；
各R6独立地是
(1)(C1-3)烷基，
(2)卤代(C1-3)烷基，
(3)(C1-3)烷氧基，
(4)卤代(C1-3)烷氧基，
(5)(C3-7)环烷基，未被取代或被卤素取代，
(6)卤素，
(7)氰基，
(8)羟基，
(9)-NH2，
(10)-(C1-3)烷基-COOH，或
(11)-(C1-3)烷基-COO(C1-4)烷基；
各R7独立地是
(1)(C1-3)烷氧基，
(2)卤素，
(3)羟基，或
(4)(C1-3)烷基；
R8a和R8b独立地是
(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，或
(3)(C3-7)环烷基；且
R9是
(1)(C1-3)烷基，
(2)卤代(C1-3)烷基，或
(3)羟基。
2.具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
C*表示潜在的手性碳原子；
R1是
(1)氢，
(2)(C1-6)烷基，
(3)卤代(C1-6)烷基，
(4)(C1-6)烷基-O-，
(5)卤代(C1-6)烷基-O-，
(6)(C1-6)烷基-NH-，
(7)卤代(C1-6)烷基-NH-，
(8)-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，
(9)-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代，
(10)未被取代或被1、2或3个R7取代的芳基，
(11)(C3-7)环烷基，或
(12)-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环，且其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R7取代；
R2是
(1)(C1-3)烷基，或
(2)(C3-7)环烷基；
R3是
(1)未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基，或
(2)含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代；
R4是
(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，
(3)卤代(C1-3)烷基，或
(4)(C3-7)环烷基；
R5是
(1)氢，
(2)羟基，
(3)-N(R8a)(R8b)，
(4)-COOH，
(5)-C(O)NH2，
(6)(C1-3)烷基，
(7)(C3-7)环烷基，或
(8)含有1个N杂原子的4-或6-元单环杂环基，其中所述杂环基未被取代或被1或2个R9取代；
各R6独立地是
(1)(C1-3)烷基，
(2)卤代(C1-3)烷基，
(3)(C1-3)烷氧基，
(4)卤代(C1-3)烷氧基，
(5)(C3-7)环烷基，未被取代或被卤素取代，
(6)卤素，
(7)氰基，
(8)羟基，
(9)-NH2，
(10)-(C1-3)烷基-COOH，或
(11)-(C1-3)烷基-COO(C1-4)烷基；
各R7独立地是
(1)(C1-3)烷氧基，
(2)卤素，
(3)羟基，或
(4)(C1-3)烷基；
R8a和R8b独立地是
(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，或
(3)(C3-7)环烷基；且
R9是
(1)(C1-3)烷基，
(2)卤代(C1-3)烷基，或
(3)羟基。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3是未被取代或被1、2或3个R6取代的芳基。
4.权利要求1或3 任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R5是-N(R8a)(R8b)。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是(C1-6)烷基、卤代(C1-6)烷基、-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。
6.权利要求1或3 任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是羟基。
7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是(C1-6)烷基、卤代(C1-6)烷基或-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。
8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1、2或3个R6取代。
9.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R5是-N(R8a)(R8b)。
10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是(C1-6)烷基、卤代(C1-6)烷基或-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。
11.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是羟基。
12.权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是(C1-6)烷基、卤代(C1-6)烷基或-(C1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3个R7取代。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是；
4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(3,4-二氟苯基)-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
(12) 4-氨基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-苯基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(6-环丙基吡啶-3-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(3-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
6-(4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)烟腈，
4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(4-氟苯基)-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氯苯基)-5-环丙基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(3,4-二氟苯基)-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氯-3-氟苯基)-5-环丙基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(5-氟吡啶-2-基)-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-氯嘧啶-2-基)-5-环丙基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
6-(4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)烟腈，
4-氨基-5-甲基-5-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-2-(8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基-2-(8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(3,4-二氟苯基)-2-(8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(5-氟吡啶-2-基)-2-(8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(4-氯苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-环丙基-5-(3,4-二氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-环丙基-5-(5-氟吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-环丙基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-环丙基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氟苯基)-2-(8-异丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2-(8-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(8-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(8-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基-2-(8-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(3,4-二氟苯基)-2-(8-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-(4-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氟苯基)-2-(8-(3-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-(4-氟苄基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-(2-甲基-8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-(2-甲基-8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-4-氨基-5-(4-氯苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(1-环丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(1-环丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-2-(2-甲基-8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-环丙基-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(5-(1-氟环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-(1-氟环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(5-羟基吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，
4-氨基-5-(5-羟基吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(5-羟基吡啶-2-基)-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-(4-氟苯基)-2-(8-(3-羟基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-5-环丙基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，
4-氨基-5-环丙基-5-(吡啶-2-基)-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-环丙基-5-(吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
6-(4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)烟腈，
6-(4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)烟腈，
5-(4-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氯-3-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-环丙基-5-(3,4-二氟苯基)-4-羟基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-环丙基-5-(5-氟吡啶-3-基)-4-羟基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(5-氟吡啶-3-基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氯苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-苯基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(3-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，
4-羟基-5-甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
6-(4-羟基-5-甲基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)烟腈，
5-(4-氯-3-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(2-甲基-8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(2-甲基-8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-羟基-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氯-3-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-羟基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氯苯基)-5-环丙基-4-羟基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-环丙基-5-(3,4-二氟苯基)-4-羟基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氯苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-羟基-5-甲基-5-苯基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-环丙基-4-羟基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-羟基-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(3,4-二氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(3-氯-4-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
4-羟基-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
4-羟基-5-甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-环丙基-5-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，
5-(4-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氯苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氯-3-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(4-氯-3-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(4-氯苯基)-4-羟基-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(3,4-二氟苯基)-4-羟基-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-4-羟基-5-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-4-羟基-5-甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
2-(8-(4-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氟苯基)-4-羟基-2-(8-异丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氯苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氯-3-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-环丙基-5-(3,4-二氟苯基)-4-羟基-2-(8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氯苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(2-甲基-8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(3,4-二氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，
5-(2-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，
2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(3-氟苯基)-4-羟基-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，
5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氟苯基)-2-(8-异丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，
5-(4-氟苯基)-5-甲基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酰胺，
5-环丙基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酰胺，
5-甲基-6-氧代-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酰胺，
4-氨基-5-环丙基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮, 或
4-羟基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。
14.用于活化可溶性鸟苷酸环化酶的方法，所述方法包括给予对此有效量的权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.用于在患者中治疗一种或多种选自下述的病症的方法：心血管疾病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺性高血压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、纤维化、肺张力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾脏疾病、糖尿病或肝硬化，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
16.用于治疗高血压的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.用于治疗心力衰竭的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
18.药物组合物，其包含权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
19.权利要求18所述的药物组合物，其还包含一种或多种其它的活性剂，所述活性剂选自：血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、肾素抑制剂、内皮素受体拮抗剂、醛固酮合酶抑制剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、血管扩张剂、钙通道阻滞剂、钾通道活化剂、利尿剂、交感神经阻滞药、β-肾上腺素能阻断药、α肾上腺素能阻断药、中枢α肾上腺素能激动剂、周围血管扩张剂、降脂剂或代谢改变剂。
20.权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于在患者中治疗一种或多种选自下述的病症：心血管疾病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺性高血压、肺动脉高血压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺张力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病或肝硬化。
21.权利要求20所述的用途，其中所述药物包含治疗有效量的所述化合物或其立体异构体。
22.权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于活化可溶性鸟苷酸环化酶的药物的用途。
23.包含至少一种权利要求1-13任一项所述的化合物的药物，所述药物用于治疗一种或多种选自下述的病症：心血管疾病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺性高血压、肺动脉高血压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺张力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病或肝硬化。
24.权利要求23所述的药物，其中所述药物包含一种或多种其它的活性剂，所述活性剂选自：血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、肾素抑制剂、内皮素受体拮抗剂、醛固酮合酶抑制剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、血管扩张剂、钙通道阻滞剂、钾通道活化剂、利尿剂、交感神经阻滞药、β-肾上腺素能阻断药、α肾上腺素能阻断药、中枢α肾上腺素能激动剂、周围血管扩张剂、降脂剂或代谢改变剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116768868A (zh) * 2023-08-15 2023-09-19 云南省药物研究所 一种哒嗪酮硫代衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3079700B1 (en) 2013-12-11 2020-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
US9611278B2 (en) 2013-12-11 2017-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP3152214B1 (en) 2014-06-04 2020-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
US20170233413A1 (en) * 2014-08-29 2017-08-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted annulated pyrimidines and use thereof
US10245264B2 (en) 2015-05-27 2019-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as soluble guanylate cyclase activators
EP3310782B1 (en) 2015-05-28 2021-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017197555A1 (en) * 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017200857A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for using triazolo-pyrazinyl soluble guanylate cyclase activators in fibrotic disorders
CN105968055B (zh) * 2016-07-26 2018-08-28 中国科学院长春应用化学研究所 一种芳基嘧啶及其衍生物的制备方法
ES2957159T3 (es) 2016-09-02 2024-01-12 Cyclerion Therapeutics Inc Estimuladores de SGC fusionados bicíclicos
CN109890379A (zh) 2016-10-11 2019-06-14 拜耳制药股份公司 包含sGC活化剂和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品
EP3525779B1 (de) 2016-10-11 2024-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend den sgc stimulator vericuguat und den mineralcorticoid-rezeptor-antagonist finerenone
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
MA51305A (fr) * 2017-12-19 2020-10-28 Cyclerion Therapeutics Inc Stimulateurs de sgc
EP3787610A1 (en) 2018-04-30 2021-03-10 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
SG11202011018PA (en) 2018-05-15 2020-12-30 Bayer Ag 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
US20220128561A1 (en) 2019-01-17 2022-04-28 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble gyanylyl cyclase (sgc)
JP2024515119A (ja) 2021-04-20 2024-04-04 ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド ｓＧＣ刺激剤
JP2024516623A (ja) 2021-04-20 2024-04-16 ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド ｓＧＣ刺激剤でのＣＮＳ疾患の処置
WO2024086182A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103096718A (zh) * 2010-05-27 2013-05-08 默沙东公司 可溶性鸟苷酸环化酶活化剂

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845079A (en) 1985-01-23 1989-07-04 Luly Jay R Peptidylaminodiols
US5066643A (en) 1985-02-19 1991-11-19 Sandoz Ltd. Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use
US4894437A (en) 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
US4885292A (en) 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
US5089471A (en) 1987-10-01 1992-02-18 G. D. Searle & Co. Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents
US4980283A (en) 1987-10-01 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Renin-inhibitory pepstatin phenyl derivatives
US5034512A (en) 1987-10-22 1991-07-23 Warner-Lambert Company Branched backbone renin inhibitors
US5063207A (en) 1987-10-26 1991-11-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them
US5055466A (en) 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
US5036054A (en) 1988-02-11 1991-07-30 Warner-Lambert Company Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
US5036053A (en) 1988-05-27 1991-07-30 Warner-Lambert Company Diol-containing renin inhibitors
DE3841520A1 (de) 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5106835A (en) 1988-12-27 1992-04-21 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5063208A (en) 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
US5098924A (en) 1989-09-15 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors
US5104869A (en) 1989-10-11 1992-04-14 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5114937A (en) 1989-11-28 1992-05-19 Warner-Lambert Company Renin inhibiting nonpeptides
US5064965A (en) 1990-03-08 1991-11-12 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5075451A (en) 1990-03-08 1991-12-24 American Home Products Corporation Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors
US5095119A (en) 1990-03-08 1992-03-10 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5071837A (en) 1990-11-28 1991-12-10 Warner-Lambert Company Novel renin inhibiting peptides
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
AU6691498A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel benzimidazole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6054587A (en) 1997-03-07 2000-04-25 Metabasis Therapeutics, Inc. Indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
DE19744027A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
CA2343027A1 (en) 1998-09-09 2000-03-16 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
AU2001277056B2 (en) 2000-07-25 2005-09-29 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
CA2434491A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
JP4340232B2 (ja) 2002-08-29 2009-10-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病活性を有するインドール類
US7186746B2 (en) 2002-08-29 2007-03-06 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
US7319170B2 (en) 2003-01-17 2008-01-15 Merck & Co., Inc. N-cyclohexylaminocarbonyl benzensulfonmide derivatives
ZA200601978B (en) 2003-09-05 2007-05-30 Neurogen Corp Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as CRF1 receptor ligands
EP2170883A1 (en) 2007-06-28 2010-04-07 Merck Frosst Canada Ltd. Substituted fused pyrimidines as antagonists of gpr105 activity
WO2009001836A1 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Manufacturing method of semiconductor device
BRPI0814939A2 (pt) 2007-08-10 2015-01-27 Glaxosmithkline Llc Entidade química, composição farmacêutica, e, método para tratar uma infecção viral em um mamífero.
WO2009032249A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Merck & Co., Inc. Soluble guanylate cyclase activators
WO2009042053A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
US8741910B2 (en) 2008-11-25 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
BRPI1008793A2 (pt) 2009-02-26 2016-03-08 Merck Sharp & Dohme composto, uso de um composto, e, composição farmacêutica
GB0917934D0 (en) 2009-10-13 2009-11-25 Syngenta Ltd Herbicidal compounds
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
WO2011119518A1 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP2590979A1 (de) 2010-07-09 2013-05-15 Bayer Intellectual Property GmbH Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2012058132A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2012152629A1 (de) 2011-05-06 2012-11-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte imidazopyridine und imidazopyridazine und ihre verwendung
US9090610B2 (en) 2011-04-21 2015-07-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoroalkyl-substituted pyrazolopyridines and use thereof
JP6109161B2 (ja) 2011-07-06 2017-04-05 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ ヘテロアリール置換ピラゾロピリジン類およびその使用
PE20141582A1 (es) 2011-09-02 2014-11-06 Bayer Ip Gmbh Pirimidinas anilladas sustituidas y uso de las mismas
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
DE102012200352A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
US9611278B2 (en) 2013-12-11 2017-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP3079700B1 (en) 2013-12-11 2020-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP3152214B1 (en) 2014-06-04 2020-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103096718A (zh) * 2010-05-27 2013-05-08 默沙东公司 可溶性鸟苷酸环化酶活化剂

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116768868A (zh) * 2023-08-15 2023-09-19 云南省药物研究所 一种哒嗪酮硫代衍生物及其制备方法和应用
CN116768868B (zh) * 2023-08-15 2023-12-08 云南省药物研究所 一种哒嗪酮硫代衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP3221319B1 (en) 2019-10-30
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US20160145272A1 (en) 2016-05-26
TW201625635A (zh) 2016-07-16
MX2017006649A (es) 2017-08-21

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