ES2794654T3 - Derivados de 4-amino-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y los respectivos derivados de (1H-indazol-3-il) como moduladores de GMPc para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares - Google Patents

Derivados de 4-amino-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y los respectivos derivados de (1H-indazol-3-il) como moduladores de GMPc para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares Download PDF

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Guoqing Li
Joie Garfunkle
Hong Li
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Cameron Smith
John Stelmach
Alan Whitehead
Rui Zhang
Yong Zhang
Jianmin Fu
Gang Ji
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: X es C(H) o N; cada R1 es independientemente halo, hidroxi, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 u -O-alquilo C1-C3; R2 es: (a.) alquilo C1-C6, en donde dicho alquilo C1-C6 de R2 está sin sustituir o sustituido con 1 a 6 restos seleccionados independientemente entre flúor u -O-alquilo C1-C3; (b.) el anillo C2, en donde el anillo C2 es: (i.) cicloalquilo C3-C12; (ii.) fenilo; (iii.) un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; o (iv.) un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; en donde el anillo C2 está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 restos seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3 u oxo; R4 es alquilo C1-C6, CF3 o cicloalquilo C3-C6; el anillo C3 es: (a.) fenilo; (b.) un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; (c.) un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; o (d.) cicloalquilo C3-C6; cada Ra se selecciona independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, oxo o hidroxi; Y es: (a.) un enlace; (b.) un grupo de la fórmula **(Ver fórmula)** en la que RY1 y RY2 son independientemente H, alquilo C1-C3, hidroxi, flúor, hidroxialquilo C1-C3 o amino; o, como alternativa, RY1 y RY2, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6; RY3 y RY4 son independientemente H, alquilo C1-C3, hidroxi, flúor o hidroxialquilo C1-C3; o, como alternativa, RY3 y RY4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6; (c.) un grupo de la fórmula **(Ver fórmula)** sustituido con 1 a 3 restos seleccionados independientemente entre halo o alquilo C1-C3; (e.) un grupo -CH=CH-; o (f.) un grupo Z es: (a.) -CO2H; (b.) -C(O)N(H)OH; (c.) (f.) -SO3H; (g.) -P(=O)(OH)2; o (h.) -C(O)N(H)S(O)2CH3; el subíndice m es 0, 1 o 2; el subíndice p es 0, 1,2 o 3; el subíndice q es 0 o 1; el subíndice r1 es 0, 1, 2, 3 o 4; y el subíndice r2 es 0 o 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 4-amino-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y los respectivos derivados de (1H-indazol-3-il) como moduladores de GMPc para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares Antecedentes de la invención
El GMP cíclico (GMPc) es un importante mensajero intracelular que desencadena una multitud de efectos diferentes a través de la modulación de las proteínas quinasas dependientes de GMPc, fosfodiesterasas y canales iónicos. Ejemplos son la relajación de los músculos lisos, la inhibición de la activación de trombocitos y la inhibición de la proliferación de células musculares lisas y de la adhesión de leucocitos. El GMPc es producido por guanilato ciclasas particuladas y solubles como respuesta a una serie de estímulos extracelulares e intracelulares. En el caso de las guanilato ciclasas particuladas, la estimulación se realiza esencialmente mediante mensajeros peptídicos, tales como el péptido natriurético auricular o el péptido natriurético cerebral. Las guanilato ciclasas solubles ("GCs"), que son proteínas hemo heterodiméricas citosólicas, por el contrario, están esencialmente regulados por una familia de factores de bajo peso molecular que se forman enzimáticamente. El estimulante más importante es el monóxido de nitrógeno ("NO") o una especie estrechamente relacionada. La función de otros factores, tales como el monóxido de carbono o el radical hidroxilo aún no está clara. La unión de NO al hemo con la formación de un complejo pentacoordinado hemo-nitrosilo se propone como el mecanismo de activación por NO. La liberación asociada de la histidina que está unida en estado basal al hierro convierte la enzima en la conformación activa.
Las guanilato ciclasas solubles activas se componen cada una de una subunidad a y p. Se han descrito varios subtipos de subunidades que difieren entre sí con respecto a la secuencia, distribución y expresión específica de tejido en diferentes etapas de desarrollo. Los subtipos ai y pi se expresan principalmente en cerebro y pulmón, mientras que p2 se encuentra, en particular, en el hígado y los riñones. Se demostró que el subtipo a2 estaba presente en el cerebro fetal humano. Las subunidades conocidas como a3 y p3 se aislaron del cerebro humano y son homólogas a ai y pi. Trabajos más recientes indican una subunidad a2 que contiene un inserto en el dominio catalítico. Todas las subunidades muestran grandes homologías en la región del dominio catalítico. Las enzimas presumiblemente contienen un hemo por heterodímero, que se une mediante pi-Cys-78 y/o pi-His-105 y es parte del centro regulador.
En condiciones patológicas, la formación de factores activadores de guanilato ciclasa puede reducirse o puede promoverse su degradación debido a la mayor incidencia de radicales libres. La activación reducida resultante d las GCs conduce, mediante un debilitamiento de la respuesta celular mediada por GMPc respectiva, por ejemplo a un aumento de la presión arterial, a la activación plaquetaria o al aumento de la proliferación celular y la adhesión celular. Como consecuencia, se produce formación de disfunción endotelial, ateroesclerosis, hipertensión, angina de pecho estable o inestable, trombosis, infarto de miocardio, derrames cerebrales o disfunción eréctil. La estimulación farmacológica de GCs ofrece la posibilidad de normalizar la producción de GMPc y, por lo tanto, puede hacer posible el tratamiento y/o la prevención de tales trastornos.
Para la estimulación farmacológica de la GCs, se han utilizado compuestos cuya actividad se basa en una liberación intermedia de NO, por ejemplo nitratos orgánicos. El inconveniente de este tratamiento es el desarrollo de tolerancia y una reducción de la actividad, y la dosis más alta que se requiere debido a esto.
Vesely describió varios estimuladores de GCs que no actúan mediante la liberación de NO en una serie de publicaciones. Sin embargo, los compuestos, la mayoría de los cuales son hormonas, hormonas vegetales, vitaminas o compuestos naturales, tales como, por ejemplo, venenos de serpientes, predominantemente solo tienen efectos débiles sobre la formación de GMPc en lisadoscelulares. D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest., vol.15, 1985, p.
258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm., vol. 88, 1979, pág. 1244. Ignarro et al., Adv. Pharmacol., vol. 26, 1994, p. 35 demostraron una estimulación de la guanilato ciclasa libre de hemo por la protoporfirina IX. Petti bone et al., Eur. J. Pharmacol., vol. 116, 1985 p. 307, describieron una acción antihipertensiva del hexafluorofosfato de difenilodonio y lo atribuyó a una estimulación de GCs. De acuerdo con Yu et al., Brit. J. Pharmacol, vol. 114, 1995, p.1587, la isoliquiritigenina, que tiene una acción relajante en aortas de ratas aisladas, también activa la GCs. Ko et al., Blood vol. 84, 1994, pág. 4226, Yu et al., Biochem. vol. 306, 1995, pags. 787, y Wu et al., Brit. J. Pharmacol. vol.
116, 1995, pág. 1973, demostraron una actividad estimuladora de GCs de 1 -bencil-3- (5-hidroximetil-2-furil)indazol y demostraron una acción antiproliferativa e inhibidora de trombocitos. Los pirazoles y los pirazoles condensados que exhiben una actividad estimuladora de GCs se describen en la Patente Europea No. 908,456 y la Solicitud de Patente Alemana No. 19,744,027. El documento WO 2011/149921 A1 (MERCK SHARP & DOHME [US]; 1 de diciembre de 2011) desvela, por ejemplo, derivados de. 4-amino-2-(1H-pirazolo[3,4-d] piridin-3-il)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y derivados de 4-amino-2-(1H-indazol-3-il)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [2,3-d] pirimidina como moduladores de la producción de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares.
Actualmente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención efectúan una fuerte activación de guanilato ciclasa soluble y, por lo tanto, pueden ser adecuados para la terapia y la profilaxis de trastornos que están asociados con un bajo nivel de GMPc.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que activan la guanilato ciclasa soluble y pueden ser valiosos compuestos farmacéuticamente activos para la terapia y profilaxis de enfermedades, por ejemplo para enfermedades cardiovasculares, tales como hipertensión, insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar, angina de pecho, diabetes, insuficiencia cardíaca, trombosis, enfermedad renal crónica, fibrosis o aterosclerosis. Los compuestos de Fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
son capaces de modular la producción del cuerpo de monofosfato de guanosina cíclico ("GMPc") y pueden ser adecuados para la terapia y la profilaxis de enfermedades asociadas con un equilibrio alterado de GMPc. La invención se refiere además a procesos para preparar compuestos de Fórmula (I), al uso de tales compuestos para la terapia y profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente y para preparar compuestos para este propósito, y a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula (I).
Descripción detallada de la invención
En la realización n.° 1, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula estructural (I):
Figure imgf000003_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
X es C(H) o N;
cada R1 es independientemente halo, hidroxi, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 u -O-alquilo C1-C3;
R2 es:
(a.) alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo C1-C6 de R está sin sustituir o sustituido con 1 a 6 restos seleccionados independientemente entre flúor u -O-alquilo C1-C3;
(b.) el anillo C2, en el que el anillo C2 es:
(i.) cicloalquilo C3-C12;
(ii.) fenilo;
(iii.) un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; o
(iv.) un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;
en el que el anillo C2 está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 restos seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3 u oxo;
R4 es alquilo C1-C6, CF3 o cicloalquilo C3-C6; el anillo C3 es:
(a.) fenilo;
(b.) un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;
(c.) un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; o
(d.) cicloalquilo C3-C6;
cada Ra se selecciona independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, oxo o hidroxi;
Y es:
(a.) un enlace;
(b.) un grupo de la fórmula
Figure imgf000004_0001
en la que RY1 y RY2 son independientemente H, alquilo C1-C3, hidroxi, flúor, hidroxialquilo C1-C3 o amino; o, como alternativa, RY1 y Ry2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6; RY3 y RY4 son independientemente H, alquilo C1-C3, hidroxi, flúor o hidroxialquilo C1-C3; o, como alternativa, RY3 y RY4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6;
(c.) un grupo de la fórmula
Figure imgf000004_0002
(d.) el anillo AH, en el que el anillo AH es cicloalquilo C3-C6 o fenilo, en el que el anillo AH está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 restos seleccionados independientemente entre halo o alquilo C1-C3;
(e.) un grupo -CH=CH-; o
(f.) un grupo
Figure imgf000004_0003
Z es:
(a.) -CO2H; (b.) -C(O)N(H)OH;
Figure imgf000004_0004
(f.) -SO3H; (g.) -P(=O)(OH)2; o (h.) -C(O)N(H)S(O)2CH3;
el subíndice m es 0 , 1 o 2 ;
el subíndice p es 0, 1, 2 o 3;
el subíndice q es 0 o 1;
el subíndice r1 es 0, 1, 2, 3 o 4; y
el subíndice r2 es 0 o 1.
En los compuestos de Fórmula (I), cuando Y es un grupo de la fórmula
Figure imgf000005_0001
el átomo de carbono que porta RY3 y RY4 (indicado por la flecha en la fórmula estructural siguiente)
Figure imgf000005_0002
está enlazado a un átomo de anillo del anillo C3, y el átomo de carbono que porta RY1 y RY2 está enlazado a Z. De un modo similar, en los compuestos de Fórmula (I), cuando Y es un grupo de la fórmula
Figure imgf000005_0003
el átomo de carbono más a la izquierda (indicado por la flecha en la fórmula estructural siguiente)
Figure imgf000005_0004
está enlazado a un átomo de anillo del anillo C3, y el átomo de carbono que porta RY1 y RY2 está enlazado a Z. De un modo similar, en los compuestos de Fórmula (I), cuando Y es un grupo de la fórmula
Figure imgf000005_0005
el átomo de oxígeno del grupo Y está enlazado a un átomo de anillo del anillo C3, y el átomo de carbono en el grupo Y está enlazado a Z.
En la realización n.°2, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en el que el anillo C3 es:
(a.) fenilo;
(b.) un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;
(c.) un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; o (d.) cicloalquilo C3-C6;
cada Ra se selecciona independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3 u oxo;
Y es:
(a.) un enlace;
(b.) un grupo de la fórmula
Figure imgf000005_0006
en la que RY1 y RY2 son independientemente H, alquilo C1-C3, hidroxi, flúor o hidroxialquilo C1-C3; o, como alternativa, RY1 y RY2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6; RY3 y RY4 son independientemente H, alquilo C1-C3, hidroxi, flúor o hidroxialquilo C1-C3; o, como alternativa, RY3 y RY4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6;
(c.) un grupo de la fórmula
Figure imgf000006_0001
o
(d.) el anillo AH, en el que el anillo AH es cicloalquilo C3-C6 o fenilo, en el que el anillo AH está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 restos seleccionados independientemente entre halo o alquilo C1-C3; y
las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 1.
En la realización n.° 3, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que el subíndice q es 1 y R2 es alquilo C2-C3 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 flúor; y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.°4, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que el subíndice q es 1, y el grupo
Figure imgf000006_0002
se selecciona entre -CH2CH2CF2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3 o -CH2CH2OCH3; y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.°5, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que el subíndice q es 1, y el grupo
Figure imgf000006_0003
es -CH2CH2CF2CF3; y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.°6, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que el subíndice q es 1;
R2 es el anillo C2;
el anillo C2 es fenilo, ciclohexilo, adamantilo, piridilo o tetrahidropiranilo;
en el que el anillo C2 está sin sustituir o sustituido independientemente con 1 a 3 flúor o metilo; y
las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 7, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que el anillo C3 es fenilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo o piridilo; y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 8, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que el anillo C3 es fenilo; y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 9, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que el anillo C3 es tiazolilo; y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 10, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que el anillo C3 es oxazolilo; y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 11, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que Y es el grupo de la fórmula
Figure imgf000007_0001
y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 12, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que Y es el grupo de la fórmula
Figure imgf000007_0002
y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 13, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que Y es como se expone en las realizaciones n.° 11 o 12,
el subíndice r1 es 1;
el subíndice r2 es 0 (cuando está presente, como en la realización n.° 11);
R y R son independientemente H o alquilo C1-C3;
las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 14, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que Z es (a.) -CO2H; (b.) -C(O)N(H)OH;
Figure imgf000007_0003
y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 15, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que Z es -CO2H, y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 16, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que el subíndice m es 0 o 1, y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 17, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que R1 es cloro o flúor, y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 18, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que X es C(H); y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 19, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que X es N; y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 20, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que R4 es metilo o ciclopropilo, y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 21, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que R4 es metilo, y las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 22, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que R2 es alquilo C2-C3 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 flúor:
el anillo C3 es como se expone en la realización n.° 7;
Y es como se expone en la realización n.° 11;
Z es como se expone en la realización n.° 14;
R1 es cloro o flúor;
X es C(H) o N;
R4 es metilo o ciclopropilo;
el subíndice m es 0 o 1;
el subíndice q es 1; y
R a , R Y1 , R yo 1 , R Y3 y4 , R y los subíndices p, r1 y r2 son como se exponen en la realización n.° 2.
En la realización n.° 23, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula estructural Fórmula (I), en la que el grupo
Figure imgf000008_0001
es -CH2CH2CF2CF3:
el anillo C3 es como se expone en la realización n.° 8, 9 o 10;
Ra es flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi u oxo;
Y es
Figure imgf000008_0002
RY1 y RY2 son independientemente H o alquilo C1-C3;
Z es -CO2H;
R1 es cloro o flúor;
X es C(H) o N;
R4 es metilo;
el subíndice m es 0 o 1;
el subíndice p es 0, 1 o 2;
el subíndice q es 1; y
el subíndice r1 es 1.
En la realización n.° 24, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (IA)
Figure imgf000008_0003
en la que
X es C(H) o N;
R1 es metilo o halo;
C3 es fenilo o tiazolilo;
Ra es metilo, ciano o halo;
Ry1 y Ry2 son independientemente H o metilo;
el subíndice m es 0 o 1; y
el subíndice p es 0 o 1.
En la realización n.° 25, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (IB)
Figure imgf000009_0001
en la que
X es C(H) o N;
R1 es metilo o halo;
R2 es el anillo C2, en el que el anillo C2 es:
(i) cicloalquilo C3-C12;
(ii.) fenilo;
(iii.) un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; o (iv.) un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;
en el que el anillo C2 está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 restos seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3 u oxo;
C3 es fenilo, tiazolilo u oxazolilo;
Ra es metilo, ciano o halo;
RY1 y RY2 son independientemente H o metilo;
el subíndice m es 0 o 1; y
el subíndice p es 0 o 1.
En la realización n.° 26, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (IB), en la que R2 es fenilo que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 restos seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-C3 u -O-alquilo C1-C3; y
las variables restantes son como se exponen en la realización n.° 25.
En la realización n.° 27, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (IA), en la que R1 es halo;
C3 es fenilo, tiazolilo, oxazolilo o benzotiazolilo;
RY1 y RY2 son independientemente H, metilo o amino; y
X, Ra y los subíndices m y p son como se exponen en la realización n.° 24.
En la realización n.° 28, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (IB), en la que R1 es halo;
C3 es fenilo, tiazolilo, oxazolilo o benzotiazolilo;
RY1 y RY2 son independientemente H, metilo o amino; y
X, R2, Ra y los subíndices m y p son como se exponen en la realización n.° 25.
En la realización n.° 29, la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula (IB), en la que R2 es fenilo y
X, R 1 , C 3 , R a , R Y1 , R Y2 , los subíndices m y p son como se exponen en la realización n.° 25.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre:
ácido 3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)oxazol-4-il}-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-bromofenil)propanoico;
ácido 3-{4-[4-amino-2-{6-cloro-1-[(4-metilciclohexil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]feml}propanoico;
ácido 3-{4-[4-amino-2-{6-cloro-1-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(6-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-2,3-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(3-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-(1-butil-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-(1-butil-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2-metilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-5-metil-2-[6-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(3-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(3-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[l-(2,3-difluoro-4-metilbencil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzoico;
ácido 3-(3-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)propanoico;
ácido 2-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 1-[(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil] ciclopropanocarboxílico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2-metilpropanoico;
ácido 2-{4-[4-amino-2-(1-butN-6-doro-1H-indazol-3-N)-5-iT ietN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pim d o[2,3-d]pm iT iidin-5-N]-1H-1.2.3- triazol-1-il}acético;
ácido 3-{4-[4-amino-2-(1-butN-6-doro-1H-indazol-3-N)-5-iT ietN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pim d o[2,3-d]pm iT iidin-5-N]-1H-1.2.3- triazol-1-il}propanoico;
ácido 3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-doro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-cloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanoico;
ácido 3-(3-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-{4-[4-amino-2-(6-cloro-1-pentil-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(cidohexilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-{4-[4-amino-2-(6-cloro-1-hexil-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(3-{4-amino-2-(6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-(6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)butanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-(6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)propanoico;
ácido 2-(2-{4-amino-2-(6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)acético;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4,4-dimetilpentil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(3-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)propanoico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)butanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-[4-amino-2-{6-cloro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)propanoico;
ácido 3-(4-[4-amino-2-{6-cloro-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-6-metil-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(3-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}feml)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}feml)propanoico;
ácido 3-(4-{2-[1-(adamantan-1-ilmetil)-6-cloro-1H-indazol-3-il]-4-amino-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[5-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[5-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[1-(2,3-difluoro-4-metilbencil)-6-metiMH-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)acético;
ácido 3-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-3-metilbutanoico;
ácido 2-(2-{-4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)ciclopropanocarboxílico;
ácido 1-[(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)metil]ciclopropanocarboxílico;
ácido 3-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)propanoico;
ácido (2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acético;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(3,3,3-tnfluoropropil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-{2-[4-amino-2-(1-butiMH-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4-il}-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(4,4,4-tnfluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(4,4,4-tnfluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)propanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4,4,4-tnfluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]pmdin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-£)]pmdin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)benzoico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-5-metil-1,3-tiazol-4-il)benzoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-5-ciclopropil-2-[5-fluoro-1-(4,4,4-tnfluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-W-hidroxi-2,2-dimetilpropanamida;
ácido [5-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il]acético;
ácido 2-[5-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il]-2-metilpropanoico;
(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)glicina;
ácido 2-(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamido)-2-metilpropanoico;
(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5-¡l}feml)propano¡l)-D-alan¡na;
(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡l)-L-alan¡na;
ác¡do (2R)-2-(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanam¡do)butano¡co;
ác¡do (2S)-2-(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanam¡do)butano¡co;
(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡l)-D-ser¡na;
(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1H-p¡razolo[3,4-6]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡l)-D-treon¡na;
W-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanam¡da;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-fluorobenc¡l)-5-h¡drox¡-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l}feml)propano¡co;
ác¡do 3-{4-[4-am¡no-2-(1-but¡l-6-met¡MH-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l]feml}propano¡co;
4- am¡no-2-[6-doro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-¡l)et¡l]fen¡l}-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-6-ona;
ác¡do 4-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)butano¡co;
ác¡do (4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)acét¡co;
ác¡do 4-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)butano¡co;
ác¡do 4-(4-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)butano¡co;
ác¡do 2-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)acét¡co;
ác¡do 2-(4-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)acét¡co;
ác¡do 3-(6-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}p¡r¡d¡n-3-¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-c¡anofen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-met¡lfen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-h¡drox¡fen¡l)propano¡co;
ác¡do (5S)-3-{2-[4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-{1-[tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lmet¡l]-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l}-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l]-1,3-t¡azol-4-¡l}-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-{2-[4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-{1-[tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lmet¡l]-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l}-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l]-1,3-oxazol-4-¡l}-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (5S)-3-{2-[4-am¡no-5-met¡l-2-{1-Í4-met¡lc¡dohex¡lmet¡l]-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡d¡n-3-¡l}-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-1,3-t¡azol-4-¡l}-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-{2-[4-am¡no-5-met¡l-2-{1-[4-met¡lddohex¡lmet¡l]-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l}-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-1,3-oxazol-4-¡l}-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 4-(2-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-oxazol-4-¡l)-2,2-d¡fluorobutano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-oxazol-2-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(6-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}p¡r¡d¡n-3-¡l)propano¡co;
ác¡do 2-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5- ¡l}-1,3-benzot¡azol-5-carboxíl¡co;
ác¡do 3-(6-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-{2-[4-am¡no-2-{6-doro-1-[4-met¡lc¡dohex¡lmet¡l]-1H-¡ndazol-3-¡l}-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-1,3-oxazol-4-¡l}-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (5S)-3-{2-[4-am¡no-2-{6-fluoro-1-[tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lmet¡l]-1H-¡ndazol-3-¡l}-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-1,3-t¡azol-4-¡l}-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ácido 3- {2-[4-amino-2-{6-fluoro-1-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-oxazol-4-il}-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-difluorobutanoico;
ácido (5S)-3-{2-[4-amino-2-{6-fluoro-1-[4-metilciclohexilmetil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4-il}-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-{2-[4-amino-2-{6-fluoro-1-[4-metilciclohexilmetil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-oxazol-4-il}-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-ciclopropil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-5-ciclopropil-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 2-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)benzoico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)benzoico;
ácido 3-(4-{4-amino-5-ciclopropil-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (s)-3-(2-{4-amino-2-[1-(3-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[1-(3-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzoico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)benzoico;
ácido (2E)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)prop-2-enoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-ciclopropil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(ciclohexilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(ciclopentilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(ciclopentilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(ciclopentilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-{4-[4-amino-2-{6-cloro-1-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanoico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)benzoico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)benzoico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilbutanoico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]piriiT iidin-5-N}-1,3-oxazol-4-N)-2,2-diiT ietNbutanoico;
ácido 2-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencN)-1H-indazol-3-N]-5-iT ietN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pin'olo[2,3-d]pm iT iidin-5- il}-1,3-benzoxazol-5-carboxílico;
ácido 3-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-5-metil-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-D-alanina;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-5-metil-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilbutanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2,4-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2,4-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2,3-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2,3-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-{2-[4-amino-2-{6-cloro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-oxazol-4-il}-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (s)-3-{2-[4-amino-2-{6-cloro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4-il}-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluoro-3-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluoro-3-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2,3,6-trifluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2,3,6-trifluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilbutanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilbutanoico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilbutanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-5-metil-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2,3-difluorobencil)-6-fluoro-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[1-(2,3-difluorobencil)-6-fluoro-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]piri iTi idin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-di iTi etilpropanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(cidohexilmetil)-6-fluoro-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[1-(ciclohexilmetil)-6-fluoro-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]piri iTi idin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-di iTi etilpropanoico;
ácido (2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1.3- oxazol-4-il)acético;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1.3- tiazol-4-il)-2,2-dimetilbutanoico;
ácido 4-(2-(4-a iTi ino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5- iTi etil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilbutanoico;
ácido 4-{2-[4-amino-2-{6-cloro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-oxazol-4-il}-2,2-dimetilbutanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3-dimetilbutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[1-(3,3-dimetilbutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluoro-3-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluoro-3-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluoro-5-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluoro-5-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-((3-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-((3-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}l,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (2£)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-lH-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)prop-2-enoico;
ácido (2£)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)prop-2-enoico;
ácido 2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-4-carboxílico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1.3- oxazol-4-il)-2,2-dimetilbutanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1.3- oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(2,3,6-trifluorobencil)-1H-indazol-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-5-metil-2-[1-(3-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-5-metil-2-[1-(3-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1.3- oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[1-(ciclopentilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[1-(ciclohexilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1.3- oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (5S)-3-{2-[4-amino-5-metil-6-oxo-2-{1-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil]-1H-indazol-3-il}-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4-il}-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-{2-[4-amino-5-metil-6-oxo-2-{1-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil]-1H-indazol-3-il}-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-oxazol-4-il}-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-{2-[4-amino-5-metil-2-{1-[-4-metilciclohexilmetil]-1H-indazol-3-il}-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-oxazol-4-il}-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-{4-[4-amino-2-{l-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluoro-3-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-D-alanina;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-imidazol-4-il)propanoico;
(S)-4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-lH-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)propil]tiazol-2-il}- 5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
(S)-4-amino-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
(S)-4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)propil]-1,3- tiazol-2-il}-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
4- amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)propil]-1,3-oxazol-2-il}-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
(S)-4-amino-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]fenil}- 5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
(S)-4-amino-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-5-metil-5-{4-[2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)propil]-1,3-tiazol-2-il}-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
(S)-4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-5,7-dihidro- 6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
5- [4-(2H-tetrazol-5-il)piridin-2-il]-4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5,7-dihidro- 6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
5-{4-[(2H-tetrazol-5-il)metil]fenil}-4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
(S)-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-4-amino-2-{1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil- 5,7- dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
5-{5-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]piridin-2-il}-4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5,7-dihidro- 6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
5-{5-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]piridin-2-il}-4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5,7- dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)propil]oxazol-2-il}-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-5,7-dihidro- 6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-5,7-dihidro- 6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
4-amino-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
4- amino-5-metil-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
5- [6-(2H-tetrazol-5-il)piridin-2-il]-4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5,7-dihidro- 6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
ácido 6-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-carboxílico;
ácido 6- {4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}picolínico;
(S)-4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol- 3-il)etil]fenil}-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
ácido [2-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-fluorobendl)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-metil-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡mdo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)etil]fosfónico;
ácido 2-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)etanosulfónico;
(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-W-(metilsulfonil)propanamida;
ácido (4-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenoxi)acético;
ácido 3- [1-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}pirrolidin-3-il]propanoico;
ácido 3-(1-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piperidin-4-il)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}cidohexil)propanoico;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre:
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)oxazol-4-il}-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-bromofenil)propanoico;
ácido (5R)-3-{4-[4-amino-2-{6-cloro-1-[(4-metilcidohexil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanoico;
ácido (R)-3-{4-[4-amino-2-{6-cloro-1-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}feml)propanoico;
ácido (R)-3-(6-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-2,3-dihidro-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il)-6,7- dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(3-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-(1-butil-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-(1-butil-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (5R)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2-metilpropanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-5-metil-2-[6-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(3-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(3-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[l-(2,3-difluoro-4-metilbencil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzoico;
ácido (R)-3-(3-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)propanoico;
ácido (R)-2-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-1-[(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil] ciclopropanocarboxílico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (5R)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2-metilpropanoico;
ácido (R)-2-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-doro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilj-1H-1,2,3-triazol-1-il}acético;
ácido (R)-3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-doro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilj-1H-1,2,3-triazol-1-il}propanoico;
ácido (R)-3-{4-[4-amino-2-(1-butN-6-doro-1H-indazol-3-N)-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pimdo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-{4-[4-amino-2-(1-butN-6-doro-1H-indazol-3-N)-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pimdo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanoico;
ácido (R)-3-(3-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-{4-[4-amino-2-(6-doro-1-pentiMH-indazol-3-N)-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pimdo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(cidohexilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-{4-[4-amino-2-(6-doro-1-hexiMH-indazol-3-N)-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pimdo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(3-{4-amino-2-(6-doro-1-(2-fluorobencN)-1H-indazol-3-N)-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pimdo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-4-(2-{4-amino-2-(6-doro-1-(2-fluorobencN)-1H-indazol-3-N)-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pimdo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)butanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-(6-doro-1-(2-fluorobencN)-1H-indazol-3-N)-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pimdo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)propanoico;
ácido (R)-2-(2-{4-amino-2-(6-doro-1-(2-fluorobencN)-1H-indazol-3-N)-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pimdo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)acético;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(4,4-dimetilpentil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(3-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)propanoico;
ácido (R)-4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)butanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(4-[4-amino-2-{6-doro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-[4-amino-2-{6-doro-1-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-6-metil-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(3-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(3-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(4-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}feml)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{2-[1-(adamantan-1-ilmetil)-6-cloro-1H-indazol-3-il]-4-amino-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}feml)propanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[5-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[5-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2,3-difluoro-4-metilbencil)-6-metiMH-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)acético;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-3-metilbutanoico;
ácido (5R)-2-(2-{-4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)ciclopropanocarboxílico;
ácido (R)-1-[(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)metil]ciclopropanocarboxílico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)propanoico;
ácido (R)-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acético;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-{2-[4-amino-2-(1-butil-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4-il}-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)propanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-177-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)benzoico;
ácido (R)-4-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-5-metil-1,3-tiazol-4-il)benzoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(2-{4-amino-5-ciclopropil-2-[5-fluoro-1-(4,4,4-tnfluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
(R)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-W-hidroxi-2,2-dimetilpropanamida;
ácido (R)-[5-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il]acético;
ácido (R)-2-[5-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il]-2-metilpropanoico;
(R)-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)glicina;
ácido (R)-2-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamido)-2-metilpropanoico;
(5R)-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5-il}fen¡l)propano¡l)-D-alan¡na;
(5R)-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5-il}fen¡l)propano¡l)-L-alan¡na;
ác¡do (5R)-(2R)-2-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanam¡do)butano¡co;
ác¡do (5R)-(2S)-2-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanam¡do)butano¡co;
(5R)-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡l)-D-ser¡na;
(5R)-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡l)-D-treon¡na;
(R)-A/-((2H-tetrazol-5-il)met¡l)-3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1H-pirazolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanam¡da;
ác¡do (R)-3-(4-{4-amino-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)propano¡co;
ác¡do (R)-3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-5-h¡drox¡-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do (R)-3-{4-[4-am¡no-2-(1-but¡l-6-met¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡ridin-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]fen¡l}propano¡co;
(R)-4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-¡l)et¡l]fen¡l}-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-6-ona;
ác¡do (R)-4-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridin-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)butano¡co;
ác¡do (R)-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡rid¡n-3-¡l]-5-metil-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)acét¡co;
ác¡do (R)-4-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)butano¡co;
ác¡do (R)-4-(4-{4-amino-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)butano¡co;
ác¡do (R)-2-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)acét¡co;
ác¡do (R)-2-(4-{4-amino-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)acét¡co;
ác¡do (R)-3-(6-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}p¡r¡d¡n-3-¡l)propano¡co;
ác¡do (R)-3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-c¡anofen¡l)propano¡co;
ác¡do (R)-3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-met¡lfen¡l)propano¡co;
ác¡do (R) -3-(4-{4-am¡n p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-h¡drox¡fen¡l)propano¡co; o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre:
ácido (S) -3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3- d]pir¡m¡d¡n-5-¡l}oxazol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H indazol-3-il]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-5-¡l}oxazol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H indazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-5-¡l)oxazol-4-¡l}-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-bromofen¡l)propanoico;
ácido (5S)-3-{4-[4-am¡no-2-{6-cloro-1-[(4-metilc¡clohex¡l)met¡l]-1H-¡ndazol-3-¡l}-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]fen¡l}propanoico;
ácido (S)-3-{4-[4-am¡no-2-{6-cloro-1-[tetrahidro-2H-p¡ran-2-¡lmet¡l]-1H-¡ndazol-3-¡l}-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]fen¡l}propanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-am¡no-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡d¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanoico;
ácido (S)-3-(6-{4-amino-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-pirazolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-5-¡l}p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ácido (S)-3-(4-{4-am¡no-5-metil-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡d¡n-3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-dih¡dro-5H pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(3-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l}feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l}-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-2-(1-but¡l-6-doro-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-2-(1-but¡MH-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)-1H p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (5S)-3-(4-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)-2-met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-2-[5-fluoro-1-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-5-met¡l-2-[6-met¡M-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3-{4-am¡no-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-2-[l-(2,3-d¡fluoro-4-met¡lbendl)-6-met¡MH-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}benzo¡co;
ác¡do (S)-3-(3-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)acét¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-1-[(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)met¡l]c¡dopropanocarboxíl¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (5S)-3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)-2-met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-2-{4-[4-am¡no-2-(1-but¡l-6-doro-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l}acét¡co;
ác¡do (S)-3-{4-[4-am¡no-2-(1-but¡l-6-doro-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l}propano¡co;
ác¡do (S)-3-{4-[4-am¡no-2-(1-but¡l-6-doro-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]fen¡l}-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-3-{4-[4-am¡no-2-(1-but¡l-6-doro-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]fen¡l}propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-metox¡et¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-metox¡et¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-3-{4-[4-am¡no-2-(6-doro-1-pent¡l-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5il]fenil}propanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(cidohexilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-{4-[4-amino-2-(6-doro-1-hexiMH-indazol-3-N)-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pimdo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobendl)-1H-indazol-3-N]-5-iTietN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pimdo[2,3-d]pirimidin-5-N}feml)propanoico;
ácido (S)-3-(3-{4-amino-2-(6-doro-1-(2-fluorobencN)-1H-indazol-3-N)-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pimdo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-4-(2-{4-amino-2-(6-doro-1-(2-fluorobencN)-1H-indazol-3-N)-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pimdo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)butanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-(6-doro-1-(2-fluorobencN)-1H-indazol-3-N)-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pimdo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)propanoico;
ácido (S)-2-(2-{4-amino-2-(6-doro-1-(2-fluorobencN)-1H-indazol-3-N)-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pimdo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)acético;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(4,4-dimetilpentil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(3-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-illoxazol-4-il)propanoico;
ácido (S)-4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)butanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(4-[4-amino-2-{6-doro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(4-[4-amino-2-{6-doro-1-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencN)-6-metiMH-indazol-3-N]-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pimdo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(3-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(3-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(4-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(4-{2-[1-(adamantan-1-ilmetil)-6-doro-1H-indazol-3-il]-4-amino-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[5-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[5-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2,3-difluoro-4-metNbencN)-6-metiMH-pirazolo[3,4-d]piridin-3-N]-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(2-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (s)-(2-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)acét¡co;
ác¡do (S)-3-(2-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-3-met¡lbutano¡co;
ác¡do (5S)-2-(2-{-4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)c¡clopropanocarboxíl¡co;
ác¡do (S)-1-[(2-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)met¡l]c¡clopropanocarboxíl¡co;
ác¡do (S)-3-(2-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-(2-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-4-met¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)acét¡co;
ác¡do (S)-3-(2-{4-am¡no-2-[5-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-3-(2-{4-am¡no-2-[5-fluoro-1-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-3-{2-[4-am¡no-2-(1-but¡MH-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-1,3-t¡azol-4-¡l}-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-3-(2-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-3-(2-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(2-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-3-(2-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-3-(2-{4-am¡no-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡nd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-3-(2-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H ¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-3-(2-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H ¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)benzo¡co;
ác¡do (S)-4-(2-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-5-met¡l-1,3-t¡azol-4-¡l)benzo¡co;
ác¡do (S)-3-(2-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (S)-3-(2-{4-am¡no-5-c¡doprop¡l-2-[5-fluoro-1-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
(S)-3-(2-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-W-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lpropanam¡da;
ác¡do (S)-[5-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-oxo-1,3,4-oxad¡azol-3(2H)-¡l]acét¡co;
ác¡do (S)-2-[5-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-oxo-1,3,4-oxad¡azol-3(2H)-¡l]-2-met¡lpropano¡co;
(S)-(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡l)gl¡c¡na;
ác¡do (S)-2-(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-£)]p¡nd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanam¡do)-2-met¡lpropano¡co;
(5S)-(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡l)-D-alan¡na;
(5S)-(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡l)-L-alan¡na;
ác¡do (5S)-(2R)-2-(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanam¡do)butano¡co;
ác¡do (5S)-(2S)-2-(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanam¡do)butano¡co;
(5S)-(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡l)-D-ser¡na;
(5S)-(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡l)-D-treon¡na;
(S)-W-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanam¡da;
ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2H-1,2,3-triazol-2-il)propanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido (S)-3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-metiMH-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanoico;
(S)-4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
ácido (S)-4-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanoico;
ácido (S)-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)acético;
ácido (S)-4-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-fluorobendl)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-dih¡dro-5H-p¡mdo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanoico;
ácido (S)-4-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanoico;
ácido (S)-2-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)acético;
ácido (S)-2-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)acético;
ácido (S)-3-(6-{4-amino-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)propanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-cianofenil)propanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-metilfenil)propanoico;
ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-hidroxifenil)propanoico; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos definidos en el presente documento, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de todas las fórmulas estructurales, realizaciones y clases definidas en el presente documento. La referencia a los compuestos de Fórmula estructural (I) incluye los compuestos de otras Fórmulas estructurales genéricas y realizaciones que entran dentro del alcance de la Fórmula (I), incluyendo, pero sin limitación, los compuestos de las Fórmulas (IA) o (IB).
"Alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "alq/c", tales como alcoxi, y similares, significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de las mismas, que contienen el número indicado de átomos de carbono. Si no se especifica ningún número, se pretenden 1-6 átomos de carbono para grupos alquilo lineales y 3-7 átomos de carbono para los ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-y ferc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares.
"Alcoxi" y "alquil-O-" se usan indistintamente y se refieren a un grupo alquilo unido a oxígeno.
"Alquil-NH-" se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo NH. Los ejemplos de alquil-NH- incluyen metil-amino o metil-NH- y etil-amino o etil-NH-.
"Arilo" significa fenilo o naftilo.
"Haloalquilo" incluye grupos alquilo mono halo sustituidos y también grupos múltiples halo sustituidos, hasta alquilo perhalo sustituido. Por ejemplo, se incluyen halometilo, 1,1 -difluoroetilo, trifluorometilo o 1,1,1,2,2-pentafluorobutilo. "Haloalcoxi" y "haloalquil-O" se usan indistintamente y se refieren a grupos alquilo halo sustituidos o "haloalquilo" unidos a través del átomo de oxígeno. Haloalcoxi incluye grupos alcoxi mono halo sustituidos y también grupos múltiples halo sustituidos, hasta alcoxi perhalo sustituido. Por ejemplo, se incluye trifluorometoxi.
"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene el número de átomos de carbono designado si no se especifica ningún número de átomos, se pretenden 3-12 átomos de carbono, que forman 1-3 anillos carbocíclicos que están condensados. "Cicloalquilo" también incluye anillos monocíclicos condensados a un grupo arilo en el que el punto de unión está en la porción no aromática. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaftilo, adamantilo, decahidronaftilo, indanilo y similares. "Cicloalcoxi" y "cicloalquil-O" se usan indistintamente y se refieren a un grupo cicloalquilo, como se ha definido anteriormente, unido a oxígeno.
"Heterociclilo", "heterociclo" o "heterocíclico" se refieren a estructuras de anillo monocíclico no aromático en las que uno o más átomos en el anillo, el heteroátomo o heteroátomos, son un elemento distinto de carbono. Dichas estructuras de anillo cíclico no aromático pueden ser saturadas o insaturadas. Normalmente, los heteroátomos son átomos de O, S o N. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen: piperidina, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, oxiranilo o aziridinilo, y similares.
"Heteroarilo" se refiere a estructuras de anillo aromático monocíclicas o bicíclicas en las que uno o más átomos en el anillo, el heteroátomo o heteroátomos, son un elemento distinto de carbono. Normalmente, los heteroátomos son átomos de O, S o N. Los ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen: piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, piridazinilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo o imidazolilo.
"Halógeno" (o "halo"), a menos que se indique otra cosa, incluye flúor (fluoro), cloro (cloro), bromo (bromo) y yodo (yodo). En una realización, halo es flúor (-F) o cloro (-Cl).
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R1, R2, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula (I) u otras fórmulas genéricas en el presente documento, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables. Al elegir los compuestos de la presente invención, un experto habitual en la técnica reconocerá que los diversos sustituyentes, es decir, R1, R2, etc., deben elegirse de conformidad con los principios bien conocidos de conectividad y estabilidad de la estructura química. A menos que se indique expresamente lo contrario, la sustitución con un sustituyente nombrado se permite en cualquier átomo en un anillo (por ejemplo, arilo, un anillo heteroarilo o un anillo heterocíclico saturado) con la condición de que dicha sustitución esté permitida químicamente y dé como resultado un compuesto estable. Un compuesto "estable" es un compuesto que puede prepararse y aislarse y cuya estructura y propiedades permanecen o puede hacerse que permanezcan esencialmente sin cambios durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el uso del compuesto para los propósitos descritos en el presente documento (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
Se considerará que el término "sustituido" incluye múltiples grados de sustitución por un sustituyente nombrado. Cuando se desvelan o reivindican múltiples restos sustituyentes, el compuesto sustituido puede sustituirse independientemente con una o más de los restos sustituyentes desvelados o reivindicados, en singular o en plural. Por sustitución independiente, se entiende que los (dos o más) sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
A menos que se represente o describa expresamente lo contrario, las variables representadas en una fórmula estructural con un enlace "flotante", tal como R1 en la Fórmula (I), se permiten en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo al que está unido la variable. Cuando un resto se indica como que está "opcionalmente sustituido" en la Fórmula (I) o cualquier realización de la misma, esto significa que la Fórmula (I) o la realización de la misma abarca compuestos que contienen el sustituyente (o sustituyentes) indicado en el resto y también compuestos que no contienen el sustituyente (o sustituyentes) indicado en el resto.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diaestereoisómeros individuales. Los centros de asimetría que están presentes en los compuestos de Fórmula (I) pueden tener todos, independientemente unos de otros, configuración S o configuración R. Los compuestos de esta invención incluyen todos los enantiómeros y diastereómeros posibles y mezclas de dos o más estereoisómeros, por ejemplo, mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas las proporciones. Por lo tanto, los enantiómeros son un objeto de la invención en forma enantioméricamente pura, como antípodos levógiros y también dextrógiros, en forma de racematos y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las proporciones. En el caso de isomerismo cis/trans, la invención incluye tanto la forma cis como la forma trans, así como mezclas de estas formas en todas las proporciones. Se pretende que la presente invención comprenda todas estas formas estereoisoméricas de los compuestos de Fórmula (I). Cuando una fórmula estructural o nombre químico especifica una configuración particular en un estereocentro, se pretende el enantiómero o estereoisómero del compuesto resultante de dicho estereocentro especificado. Cuando una fórmula estructural de los compuestos de Fórmula (I) indica una línea recta en un centro quiral, la fórmula estructural incluye los estereoisómeros S y R asociados con el centro quiral y mezclas de los mismos.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden separarse en sus diaestereoisómeros individuales mediante, por ejemplo, cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos, o a través de cromatografía quiral usando una fase estacionaria ópticamente activa. La estereoquímica absoluta puede determinarse por cromatografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivatizan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. También puede usarse dicronismo circular vibratorio (VCD) para determinar la estereoquímica absoluta. Como alternativa, cualquier estereoisómero o isómeros de un compuesto de Fórmula (I) puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida o reactivos ópticamente puros de configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse para aislar los enantiómeros individuales. La separación puede realizarse por métodos bien conocidos en la técnica, tal como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos con un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido de separación de los diastereómeros individuales por métodos convencionales, tales como cristalización fraccionada o cromatografía. La reacción de acoplamiento es a menudo la formación de sales usando un ácido o base enantioméricamente puro. Los derivados diasteroméricos pueden convertirse después en los enantiómeros puros mediante escisión del resto quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos también puede separarse directamente por métodos cromatográficos usando fases estacionarias quirales, métodos que son bien conocidos en la técnica.
Para los compuestos de Fórmula (I) descritos en el presente documento que contienen dobles enlaces olefínicos, a menos que se especifique de otra manera, pretenden incluir los isómeros geométricos E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en forma de tautómeros que tienen puntos de unión diferentes de hidrógeno acompañados por uno o más desplazamientos de doble enlace. Por ejemplo, una cetona si su forma enol son tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales, así como mezclas de los mismos, están abarcados por los compuestos de Fórmula I de la presente invención.
En los compuestos de Fórmula (I), los átomos pueden mostrar sus abundancias isotópicas naturales o uno o más de los átomos pueden estar artificialmente enriquecidos en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. La presente invención según se describe y reivindica en el presente documento pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de Fórmula (I) y realizaciones de los mismos. Por ejemplo, las diferentes formas isotópicas de hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H, según se indica en el presente documento como D). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede proporcionar como resultado determinadas ventajas terapéuticas, tal como una mayor semivida in vivo o una reducción en los requisitos de dosificación o puede proporcionar un compuesto útil como patrón para caracterizar muestras biológicas. Los compuestos enriquecidos isotópicamente de la Fórmula (I), pueden prepararse sin una experimentación excesiva mediante técnicas convencionales bien conocidas de los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos del presente documento usando reactivos y compuestos intermedios isotópicamente enriquecidos adecuados.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de dichas bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre (cúprico y cuproso), férricas, ferrosas, litio, magnesio, manganeso (manganésico y manganoso), potasio, sodio, cinc, y sales similares. Se prefieren las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales preparadas a partir de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias procedentes tanto de fuentes de origen natural como sintéticas. La bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales pueden formarse sales incluyen, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, W,W-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, W-etilmorfolina, W-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, diciclohexilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Dichos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y similares. Se prefieren los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. Si los compuestos de Fórmula (I) contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betaínas (zwitteriones). Las sales pueden obtenerse a partir de los compuestos de Fórmula (I) por métodos habituales que son conocidos para los expertos en la materia, por ejemplo, mediante combinación con un ácido o base orgánica o inorgánica en un disolvente o dispersante o mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico a partir de otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de Fórmula (I) que, debido a su baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para su uso en productos farmacéuticos, pero que pueden usarse, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma amorfa y/o una o más formas cristalinas y, como tales, todas las formas armorfas y cristalinas y mezclas de las mismas de los compuestos de Fórmula (I), incluyendo los Ejemplos, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, un hidrato) o disolventes orgánicos comunes, tales como, pero sin limitación, acetato de etilo. Dichos solvatos e hidratos, particularmente los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, de los presentes compuestos están del mismo modo abarcados dentro del alcance de esta invención, junto con formas sin solvatar y anhidras.
En el presente documento se describen modificaciones de profármaco farmacéuticamente aceptable de compuestos de la invención que dan como resultado la conversión in vivo en un compuesto dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, pueden prepararse opcionalmente ésteres mediante esterificación de un grupo de ácido carboxílico (-COOH) disponible o por formación de un éster en un grupo hidroxi disponible en un compuesto. De un modo similar, pueden prepararse amidas lábiles. Pueden prepararse amidas o ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención para que actúen como profármacos, que pueden hidrolizarse de nuevo en una forma de ácido (o -COO- dependiendo del pH del fluído o tejido donde tenga lugar la conversión) o de hidroxi, particularmente in vivo, y como tales están abarcados dentro del alcance de esta invención. Se incluyen los ésteres y grupos acilo conocidos en la técnica para modificar las características de solubilidad o hidrólisis para su uso como formulaciones de liberación sostenida o profármaco. También, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH) o grupo alcohol que está presente en los compuestos de la presente invención, pueden emplearse ésteres farmacéuticamente aceptables de derivados de ácido carboxílico, tales como metilo, etilo o pivaloiloximetilo, o derivados de acilo de alcoholes, tales como O-acetilo, O-pivaloilo, O-benzoílo y O-aminoacilo.
La presente invención también se refiere a procesos para la preparación de los compuestos de Fórmula (I) que se describen en lo sucesivo y mediante los cuales pueden obtenerse los compuestos de la invención.
Los compuestos de Fórmula (I) según la invención efectúan un aumento de la concentración de GMPc a través de la activación de la guanilato ciclasa soluble (GCs), y por lo tanto pueden ser agentes útiles para la terapia y la profilaxis de trastornos que están asociados con un nivel bajo o disminuido de GMPc o que son causadas por ello, o para cuya terapia o profilaxis se desea un aumento del nivel actual de GMPc. La activación de la GCs por los compuestos de Fórmula (I) se puede examinar, por ejemplo, en el ensayo funcional de GCs basado en células descrito en los ensayos biológicos a continuación.
Los compuestos de Fórmula (I) se unen con alta potencia a GCs. Se prefieren los compuestos de alta potencia para permitir la administración de dosis humanas bajas. Para aplicaciones de administración inhalada, los compuestos de alta potencia pueden permitir el uso de dosis humanas bajas y permitir la formulación dentro de las restricciones de un dispositivo de administración inhalada.
Las potencias de unión de los compuestos de Fórmula (I) se pueden determinar en un ensayo de unión competitivo que utiliza un ligando de GCs marcado. La sección de Ensayos biológicos a continuación describe un ejemplo de un ensayo de unión competitiva utilizado para determinar las capacidades de los compuestos para desplazar un radioligando que se une al GCs recombinante purificado.
La actividad de los compuestos in vivo se puede evaluar en varios modelos animales de hipertensión, tal como midiendo su eficacia aguda en ratas espontáneamente hipertensas (SHR). Además, la actividad de los compuestos se puede evaluar midiendo la presión arterial pulmonar y sistólica en un modelo de rata con hipertensión pulmonar inducida por hipoxia después de la administración intratraqueal de compuestos estimuladores de GCs. En una realización, los compuestos preferidos de la Fórmula (I) logran una disminución mínima en la presión arterial pulmonar de >15 mmHg para la disminución correspondiente en la presión arterial sistólica en el modelo de rata de hipertensión pulmonar inducida por hipoxia. Por ejemplo, en una realización, los compuestos preferidos de la Fórmula (I) logran una disminución mínima de la presión arterial pulmonar de >15 mmHg para la disminución correspondiente en la presión arterial sistólica, cuya disminución es <10 mmHg en este ensayo. La sección de Ensayos biológicos a continuación describe estos modelos in vivo de hipertensión.
Se pretende que los términos "cantidad terapéuticamente efectiva (o eficaz)" y descripciones similares como "una cantidad eficaz para el tratamiento" signifiquen esa cantidad de un fármaco farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, un sistema, animal o ser humano que es buscada por un investigador, veterinario, médico u otro facultativo. En una realización preferida, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un fármaco farmacéutico que alivia un síntoma clínico en un paciente humano. Las expresiones "cantidad profilácticamente efectiva (o eficaz)" y descripciones similares, tales como "una cantidad eficaz para la prevención" se entiende que significan esa cantidad de un medicamento farmacéutico que evitará o reducirá el riesgo de que suceda el evento biológico o médico que se busca prevenir en un tejido, un sistema, animal o humano por un investigador, veterinario, médico u otro facultativo. Como ejemplo, la dosis que recibe un paciente puede seleccionarse para lograr la reducción deseada de la presión arterial; la dosis que recibe un paciente también puede ajustarse con el tiempo para alcanzar la presión arterial deseada. El régimen de dosificación que utiliza un compuesto de la presente invención se selecciona de acuerdo con diversos factores que incluyen el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la potencia del compuesto elegido para su administración; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente. Una consideración de estos factores está dentro del alcance del clínico habitualmente calificado con el propósito de determinar la cantidad de dosis terapéuticamente efectiva o profilácticamente efectiva necesaria para prevenir, hacer frente o detener el progreso de la afección. Se entiende que una cantidad de dosis diaria específica puede ser simultáneamente una cantidad terapéuticamente efectiva, por ejemplo, para el tratamiento de la hipertensión y una cantidad profilácticamente efectiva, por ejemplo, para la prevención del infarto de miocardio.
Los trastornos y afecciones patológicas que están asociadas con un nivel bajo de GMPc o en las que se desea un aumento del nivel de GMPc y para cuya terapia y profilaxis es posible usar compuestos de Fórmula (I), por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, tales como la disfunción endotelial, disfunción diastólica, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar (Grupos 1-5 de la OMS), que incluye hipertensión arterial pulmonar (HAP), angina de pecho estable e inestable, trombosis, reestenosis, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardíaca, fibrosis o hipertonía pulmonar, o, por ejemplo, disfunción eréctil, asma (por ejemplo, asma bronquial), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), lesión pulmonar aguda, fibrosis pulmonar, enfermedad renal crónica, insuficiencia renal crónica, fibrosis quística, enfermedad pulmonar intersticial, anemia de células falciformes, esclerodermia, síndrome de Raynaud y diabetes. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden usar adicionalmente en la terapia de cirrosis hepática y también para mejorar el rendimiento de la memoria restringida o la capacidad de aprender.
En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse para tratar enfermedades cardiovasculares, disfunción endotelial, disfunción diastólica, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar (grupos de la OMS I, II, III, IV), angina de pecho, trombosis, reestenosis, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardíaca, fibrosis, hipertonía pulmonar, disfunción eréctil, asma, enfermedad renal crónica, diabetes, retinopatía diabética, cirrosis hepática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión pulmonar aguda, fibrosis pulmonar, fibrosis quística o enfermedad pulmonar intersticial.
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse a animales, preferentemente a mamíferos, y en particular a seres humanos, como productos farmacéuticos por sí mismos, en mezclas entre sí o en forma de composiciones farmacéuticas. El término "paciente" incluye animales, preferentemente mamíferos y especialmente seres humanos, que usan los presentes agentes activos para la prevención o el tratamiento de una afección médica. La administración del fármaco al paciente incluye tanto la autoadministración como la administración al paciente por parte de otra persona. El paciente puede necesitar, o desear, tratamiento para una enfermedad o afección médica existente, o puede necesitar o desear un tratamiento profiláctico para prevenir o reducir el riesgo de aparición de dicha enfermedad o afección médica. Como se usa en el presente documento, un paciente "en necesidad" de tratamiento de una afección existente o de un tratamiento profiláctico abarca tanto la determinación de la necesidad por parte de un profesional médico como el deseo de un paciente para dicho tratamiento.
Por lo tanto, los sujetos de la presente invención también son los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como productos farmacéuticos, su uso para activar la guanilato ciclasa soluble, para normalizar un equilibrio de GMPc alterado y, en particular, su uso en la terapia y profilaxis de los síndromes mencionados anteriormente, así como su uso para preparar medicamentos para estos fines.
Asimismo, un sujeto de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que comprenden como componente activo una dosis efectiva de al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable habitual, es decir, una o más sustancias vehículo farmacéuticamente aceptables y/o aditivos.
Por lo tanto, un objeto de la invención es, por ejemplo, dicho compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como producto farmacéutico, composiciones farmacéuticas que comprenden como componente activo una dosis efectiva del compuesto de Fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable habitual, y los usos de dicho compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la terapia o profilaxis de los síndromes mencionados anteriormente, así como su uso para preparar medicamentos para estos fines.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de pastillas, comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos recubiertos de azúcar, gránulos, cápsulas duras y blandas de gelatina, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas, jarabes, emulsiones o suspensiones, o por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios. La administración también puede realizarse por vía parenteral, por ejemplo por vía subcutánea, por vía intramuscular o intravenosa en forma de soluciones para inyección o infusión. Las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar por vía inhalada. Las formas farmacéuticas para su administración mediante inhalación se pueden preparar convenientemente en forma de aerosoles o polvo seco. Para composiciones adecuadas y/o adecuadas para su administración por inhalación, es preferente que el compuesto de fórmula (I) esté en una forma de tamaño de partícula reducid y, más preferentemente, la forma de tamaño reducido se obtiene o se puede obtener mediante micronización.
Las formulaciones en aerosol, por ejemplo, para la administración por inhalación, puede comprender una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones en aerosol se pueden presentar en cantidades únicas o multidosis en forma estéril en un recipiente sellado, que pueden tomar la forma de un cartucho o una recarga para su uso con un dispositivo atomizador o inhalador. Como alternativa, el contenedor sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario tal como un inhalador nasal de monodosis o un dispensador de aerosol equipado con una válvula aplicadora (inhalador de dosis medida), que se desechará una vez que los contenidos del contenedor se hayan agotado.
Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contiene, preferentemente, un propelente adecuado a presión, tal como aire comprimido, dióxido de carbono o un propelente orgánico, tal como un hidrofluorocarbono (HFC). Los propelentes de HFC adecuados incluyen 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tomar la forma de una bomba-atomizador. El aerosol presurizado puede contener una solución o una suspensión del compuesto activo. Esto puede requerir la incorporación de excipientes adicionales, por ejemplo, codisolventes y/o tensioactivos para mejorar las características de dispersión y la homogeneidad de las formulaciones en suspensión. Las formulaciones en solución pueden también requerir la adición de codisolventes tales como etanol. También se pueden incorporar otros modificadores de excipientes para mejorar, por ejemplo, la estabilidad y/o el gusto y/o las características de masa de partículas finas (cantidad y/o perfil) de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración inhalada también pueden tomar la forma de una composición inhalable en polvo seco. Dicha composición puede comprender una base en polvo, tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol o almidón, el compuesto de Fórmula (I) (preferentemente en forma de tamaño reducido de partículas, por ejemplo, en forma micronizada) y, opcionalmente, un modificador del rendimiento, tal como L-leucina u otro aminoácido, y/o sales de metales de ácido esteárico tal como el estearato de magnesio o calcio. En algunas realizaciones, la composición inhalable en polvo seco comprende una mezcla de polvo seco o lactosa y el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
Opcionalmente, en particular para composiciones inhalables en polvo seco, se puede incorporar una composición farmacéutica para administración inhalada en una pluralidad de recipientes de dosis sellados (por ejemplo, que contienen la composición de polvo seco) montados longitudinalmente en una tira o cinta dentro de un dispositivo de inhalación adecuado. El recipiente puede romperse o despegar a demanda y la dosis, por ejemplo, la composición de polvo seco, se puede administrar por inhalación a través del dispositivo, tal como el dispositivo DISKUS® (GlaxoSmithKline). Los expertos en la técnica conocen bien otros inhaladores de polvo seco y muchos de estos dispositivos están disponibles comercialmente, con dispositivos representativos que incluyen Aerolizer® (Novartis), Airmax™ (IVAX), ClickHaler® (Innovata Biomed), Diskhaler® (GlaxoSmithKline), Accuhaler (GlaxoSmithKline), Easyhaler® (Orion Pharma), Eclipse™ (Aventis), FlowCaps® (Hovione), Handihaler® (Boehringer Ingelheim), Pulvinal® (Chiesi), Rotahaler® (GlaxoSmithKline), SkyeHaler™ o Certihaler™ (SkyePharma), Twisthaler (Merck & Co., Inc.), Turbuhaler® (AstraZeneca), Ultrahaler® (Aventis) y similares.
Otras formas de administración adecuadas son, por ejemplo, administración percutánea o tópica, por ejemplo, en la forma de pomadas, tinturas, aerosoles o sistemas terapéuticos transdérmicos, o, por ejemplo, microcápsulas, implantes o barras. La forma de administración preferida depende, por ejemplo, de la enfermedad que se va a tratar y de su gravedad.
La cantidad de compuesto activo de Fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en la composición farmacéutica normalmente es de 0,01 a 200 mg, tal como de 0,1 a 200 mg, preferentemente de 1 a 200 mg, por dosis, pero, dependiendo del tipo de composición farmacéutica, también puede ser mayor. En algunas realizaciones, la cantidad de compuesto activo de Fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en la composición farmacéutica es de 0,01 a 10 mg por dosis. Las composiciones farmacéuticas normalmente comprenden de 0,5 a 90 por ciento en peso del compuesto de Fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de las composiciones farmacéuticas se puede llevar a cabo de una manera conocida per se. Para este fin, uno o más compuestos de Fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con una o más sustancias vehículo farmacéuticas sólidas o líquidas y/o aditivos (o sustancias auxiliares) y, si se desea, en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos que tienen acción terapéutica o profiláctica, se llevan a una forma de administración o forma de dosificación adecuada que luego puede usarse como un producto farmacéutico en medicina humana o veterinaria.
Para la producción de pastillas, comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar y cápsulas de gelatina dura, es posible usar, por ejemplo, lactosa, almidón, por ejemplo, almidón de maíz, o derivados de almidón, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Los vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, los polioles semisólidos y líquidos, los aceites naturales o endurecidos, etc. Los vehículos adecuados para la preparación de soluciones, por ejemplo de soluciones inyectables o de emulsiones o jarabes son, por ejemplo, agua, solución de cloruro de sodio fisiológicamente aceptable, alcoholes tales como etanol, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, manitol, aceites vegetales, etc. También es posible liofilizar los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y usar los liofilizados resultantes, por ejemplo, para preparar preparaciones para inyección o infusión. Los vehículos adecuados para microcápsulas, implantes o barras son, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico.
Además de los compuestos activos y los vehículos, las composiciones farmacéuticas también pueden contener aditivos habituales, por ejemplo cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, dispersantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tampón, disolventes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto prolongado, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes.
La dosificación del compuesto activo de Fórmula (I) y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para administrar depende del caso individual y es, como es habitual, debe adaptarse a las circunstancias individuales para lograr un efecto óptimo. Por lo tanto, depende de la naturaleza y la gravedad del trastorno a tratar, y también del sexo, la edad, el peso y la capacidad de respuesta individual del ser humano o animal que se va a tratar, de la eficacia y la duración de la acción de los compuestos utilizados, de si la terapia es aguda o crónica o profiláctica, o de si se administran otros compuestos activos además de los compuestos de Fórmula (I). En general, una dosis diaria de aproximadamente 0,0001 a 100 mg/kg, en particular, de 0,0001 a 0,30 mg/kg o de 0,01 a 0,03 mg/kg (en cada caso, mg por kg de peso corporal) es apropiado para la administración a un adulto que pesa aproximadamente 75 kg para obtener los resultados deseados. La dosis diaria se puede administrar en una dosis única o, en particular, cuando se administran cantidades mayores, estar dividida en varios, por ejemplo, dos, tres o cuatro dosis individuales. En algunos casos, dependiendo de la respuesta individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria administrada. Se prefiere una dosis diaria única.
Los compuestos de Fórmula (I) activan la guanilato ciclasa soluble. Debido a esta propiedad, aparte del uso como compuestos farmacéuticamente activos en medicina humana y medicina veterinaria, también pueden emplearse como herramienta científica o como ayuda para investigaciones bioquímicas en las que se pretende dicho efecto sobre la guanilato ciclasa soluble, y también con fines de diagnóstico, por ejemplo, en el diagnóstico in vitro de muestras de células o muestras de tejidos. Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales se pueden emplear además, como ya se ha mencionado más arriba, como intermedios para la preparación de otros compuestos farmacéuticamente activos.
Se pueden administrar uno o más agentes farmacológicamente activos adicionales en combinación con un compuesto de Fórmula (I). Se pretende que un agente (o agentes) activo adicional signifique un agente (o agentes) farmacéuticamente activo que esté activo en el cuerpo, incluidos los profármacos que se convierten en una forma farmacéuticamente activa después de la administración, que son diferentes del compuesto de Fórmula (I) y también incluyen sales libres de ácido, libres de base y farmacéuticamente aceptables de dichos agentes activos adicionales. En general, cualquier agente o agentes activos adicionales adecuados, incluyendo, pero sin limitaciones, agentes antihipertensores, agentes antiateroscleróticos, tales como un compuesto modificador de lípidos, los agentes antidiabéticos y/o los agentes antiobesidad se pueden usar en cualquier combinación con el compuesto de Fórmula (I) en una formulación de dosificación única (una combinación de fármacos de dosis fija), o se pueden administrar al paciente en uno o más formulaciones de dosificación que permiten la administración simultánea o secuencial de los agentes activos (administración conjunta de los agentes activos por separado). Los ejemplos de agentes activos adicionales que pueden emplearse incluyen, pero sin limitaciones, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, alaceprilo, benazeprilo, captoprilo, ceronaprilo, cilazaprilo, delaprilo, enalaprilo, enalaprilato, fosinoprilo, imidaprilo, lisinoprilo, moveltiprilo, perindoprilo, quinaprilo, ramiprilo, espiraprilo, temocaprilo o trandolaprilo, antagonistas de los receptores de angiotensina II (por ejemplo, losartán, es decir, COZAAR®, valsartán, candesartán, olmesartán, telmesartán y cualquiera de estos medicamentos utilizados en combinación con hidroclorotiazida, tal como HYZAAR®); inhibidores neutros de endopeptidasa (por ejemplo, tiorfano y fosforamidón), antagonistas de la aldosterona, inhibidores de aldosterona sintasa, inhibidores de la renina (por ejemplo, derivados de urea de dipéptidos y tripéptidos (véase la patente de Estados Unidos n.° 5,116,835), aminoácidos y derivados (patentes de Estados Unidos 5,095,119 y 5,104,869), cadenas de aminoácidos unidas por enlaces no peptídicos (patente de Estados Unidos 5,114,937), derivados de dipéptidos y tripéptidos (patente de Estados Unidos 5,106,835), peptidilamino dioles (patentes de Estados Unidos 5,063,208 y 4,845,079) y peptidil beta-aminoacil aminodiol carbamatos (patente de Estados Unidos 5,089,471); también, otros diversos análogos de péptidos como se desvela en las siguientes patentes de Estados Unidos 5,071,837; 5,064,965; 5,063,207; 5,036,054; 5,036,053; 5,034,512 y 4,894,437, e inhibidores de renina de molécula pequeña (incluyendo diol sulfonamidas y sulfinilos (patente de Estados Unidos 5,098,924), derivados de W-morfolino (patente de Estados Unidos 5,055,466), alcoholes W-heterocíclicos (patente de Estados Unidos 4,885,292) y pirolimidazolonas (patente de Estados Unidos 5,075,451); también, derivados de pepstatina (patente de Estados Unidos 4,980,283) y derivados de fluoro y cloro de péptidos que contienen estatona (patente de Estados Unidos 5,066,643), enalkreína, RO 42-5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, aliskiren (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-5-amino-4-hidroxi-2,7-diisopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-fenil]-octanamidhemifumarato) SPP600, SPP630 y SPP635), antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (por ejemplo, sildenafilo, tadalfilo y vardenafilo), vasodilatadores, bloqueantes de los canales de calcio (por ejemplo, amlodipina, nifedipina, verapamilo, diltiazem, galopamilo, niludipina, nimodipinas, nicardipina), activadores de los canales de potasio (por ejemplo, nicorandilo, pinacidilo, cromakalim, minoxidilo, aprilkalim, loprazolam), diuréticos (por ejemplo, hidroclorotiazida), simpatolíticos, fármacos bloqueantes beta-adrenérgicos (por ejemplo, propranolol, atenolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol o tartato de metoprolol), fármacos bloqueantes alfa-adrenérgicos (por ejemplo, doxazosina, prazosina o alfa-metildopa) agonistas alfa- adrenérgicos centrales, vasodilatadores periféricos (por ejemplo, hidralazina); agentes hipolipemiantes, por ejemplo, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tal como simvastatina y lovastatina, que se comercializan como ZOCOr® y MEVACOR® en forma de profármacos de lactona y funcionan como inhibidores después de la administración, y sales farmacéuticamente aceptables de inhibidores de la dihidroxi HMG-CoA reductasa de ácido de anillo abierto, tales como atorvastatina (particularmente la sal de calcio vendida en LIPITOR®), rosuvastatina (particularmente la sal de calcio vendida en CRESTOR®), pravastatina (particularmente la sal de sodio vendida en PRAVACHOL®) y fluvastatina (particularmente la sal de sodio vendida en LESCOL®); un inhibidor de la absorción de colesterol, tal como ezetimiba (ZETIA®) y ezetimiba en combinación con cualquier otro agente hipolipemiante, tal como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa mencionados anteriormente y particularmente con simvastatina (VYTORIN®) o con atorvastatina cálcica; niacina en formas de liberación inmediata o de liberación controlada, y/o con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa; agonistas del receptor de niacina, tales como acipimox y acifran, así como los agonistas parciales del receptor de niacina; agentes de alteración metabólica, que incluyen insulina y miméticos de insulina (por ejemplo, insulina degludec, insulina glargina, insulina lispro), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-4) (por ejemplo, sitagliptina, alogliptina, omarigliptina, linagliptina, vildagliptina); sensibilizadores de la insulina, incluyendo (i) agonistas de PPARy, tales como las glitazonas (por ejemplo, pioglitazona, AMG 131, MBX2044, mitoglitazona, lobeglitazona, IDR-105, rosiglitazona y balaglitazona), y otros ligandos de PPAR, incluyendo (1) agonistas duales de PPARa/Y (por ejemplo, ZYH2, ZYH1, GFT505, chiglitazar, muraglitazar, aleglitazar, sodelglitazar, y naveglitazar); (2) agonistas de PPARa tales como derivados del ácido fenofíbrico (por ejemplo, gemfibrozilo, clofibrato, ciprofibrato, fenofibrato, bezafibrato), (3) moduladores selectivos de PPARy (SpPARM), (por ejemplo, tales como los descritos en los documentos WO 02/060388, los documentos WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408, y WO 2004/066963); y (4) agonistas parciales de PPARy; (ii) biguanidas, tales como metformina y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular, clorhidrato de metformina, y formulaciones de liberación prolongada de las mismas, tales como Glumetza™, Fortamet™, y GlucophageXR™; e (iii) inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) (por ejemplo, ISIS-113715 y TTP814); insulina o análogos de insulina (por ejemplo, insulina detemir, insulina glulisina, insulina degludec, insulina glargina, insulina lispro y formulaciones inhalables de cada uno); leptina y derivados de leptina y agonistas; amilina y análogos de amilina (por ejemplo, pramlintida); secretagogos de insulina sulfonilurea y no sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida, gliburida, glipizida, glimepirida, mitiglinida, meglitinidas, nateglinida y repaglinida); inhibidores de la a-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, voglibosa y miglitol); antagonistas del receptor de glucagón (por ejemplo, MK-3577, MK-0893, LY-2409021 y KT6-971); miméticos de incretina, tales como GLP-1, análogos de GLP-1, derivados y miméticos; y agonistas del receptor GLP-1 (por ejemplo, dulaglutida, semaglutida, albiglutida, exenatida, liraglutida, lixisenatida, taspoglutida, CJC-1131 y BIM-51077, incluyendo formulaciones intranasales, transdérmicas y una vez a la semana de los mismos); agentes reductores del colesterol LDL, tales como (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina), (ii) agentes secuestrantes de ácidos biliares (por ejemplo, colestilan, colestimida, clorhidrato de colesevalam, colestipol, colestiramina y derivados de dialquilaminoalquilo de dextrano reticulado), (iii) inhibidores de la absorción de colesterol, (por ejemplo, ezetimiba) y (iv) acil CoA: inhibidores de la colesterol aciltransferasa, (por ejemplo, avasimiba); fármacos elevadores de h Dl , (por ejemplo, agonistas del receptor de niacina y de ácido nicotínico, y versiones de liberación prolongada de los mismos); compuestos antiobesidad; agentes destinados a su uso en afecciones inflamatorias, tales como aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos o AINE, glucocorticoides e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 o COX-2; activadores de glucocinasa (GKA) (por ejemplo, AZD6370); inhibidores de 11 p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, (por ejemplo, tales como los desvelados en la patente de Estados Unidos N.° 6,730,690 y LY-2523199); inhibidores de la CETP (por ejemplo, anacetrapib, evacetrapib y torcetrapib); inhibidores de la fructosa 1,6-difosfatasa, (por ejemplo, tales como los desvelados en las patentes de Estados Unidos n.° 6,054,587; 6,110,903; 6,284,748; 6,399,782; y 6.489.476); inhibidores de acetil CoA carboxilasa-1 o 2 (ACC1 o ACC2); Activadores de proteína quinasa activada por AMP (AMPK); otros agonistas de los receptores acoplados a proteína G: (i) GPR-109, (ii) GPR-119 (por ejemplo, MBX2982 y PSN821), y (iii) GPR-40; antagonistas de s St R3 (por ejemplo, tales como los desvelados en el documento WO 2009/001836); agonistas del receptor de neuromedina U (por ejemplo, tales como los desvelados en el documento WO 2009/042053, incluyendo, pero sin limitación, neuromedina S (NMS)); moduladores de SCD; antagonistas de GPR-105 (por ejemplo, tales como los desvelados en el documento WO 2009/000087); inhibidores de la SGLT (por ejemplo, ASP1941, SGLT-3, empagliflozina, dapagliflozina, ertugliflozina, canagliflozina, BI- 10773, PF-04971729, remogloflozina, TS-071, tofogliflozina, ipragliflozina, y LX-4211); inhibidores de la acil coenzima A:di-acilglicerol aciltransferasa 1 y 2 (DGAT-1 y DGAT-2); inhibidores de ácido graso sintasa; inhibidores de acil coenzima A:monoacilglicerol aciltransferasa 1 y 2 (MGAT-1 y MGAT-2); agonistas del receptor TGR5 (también conocido como GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131, y M-BAR); inhibidores del transportador de ácidos biliares ileales; PACAP, miméticos de PACAP y agonistas del receptor 3 de PACAP; agonistas de PPAR; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTB-1B); anticuerpos IL-1b, (por ejemplo, XOMA052 y canakinumab); y mesilato de bromocriptina y formulaciones de liberación rápida de los mismos; o con otros medicamentos beneficiosos para la prevención o el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, incluyendo nitroprusiato y formas de sal libre de ácido, libre de base y farmacéuticamente aceptables de los agentes activos anteriores cuando sea químicamente posible.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para que la invención se pueda entender más completamente. A menos que se indique otra cosa, los materiales de partida están disponibles en el mercado.
En los siguientes Esquemas y Ejemplos se describen varios métodos para preparar los compuestos de esta invención. Los materiales de partida e intermedios se adquirieron, se prepararon a partir de procedimientos conocidos o según se ilustre de otro modo. También se describen algunas rutas aplicadas con frecuencia para los compuestos de Fórmula (I) mediante los Esquemas de la siguiente manera. En algunos casos, el orden de realización de las etapas de los esquemas de reacción puede variarse para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción indeseados. Los grupos "R" y "X" en los Esquemas corresponden a las variables definidas en la Fórmula (I) en las mismas posiciones en las estructuras.
El Esquema 1 indica el enfoque general para montar compuestos del tipo S-1d. Partiendo de la amidina S-1a y acoplando tanto con el malononitrilo S-1b como con la lactama S-1c, en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, KHCO3) o base de amina (por ejemplo, NEt3), respectivamente, se proporcionan los sustratos que contienen pirimidina S-1d.
S ch em e 1
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Los compañeros de acoplamiento de tipo malononitrilo pueden montarse como se indica en el Esquema 2, líneas A y B. El intermedio S-2a puede adquirirse (R4 = Me) o puede generarse en una etapa a partir de oxalato de dietil a través de tratamiento con un reactivo de Grignard u otros reactivos organometálicos. La condensación de malononitrilo con el intermedio S-2a, de una manera análoga a condiciones de la bibliografía (Hagiwara et. al. Synthesis 1974, 9, 669) proporciona el intermedio S-2b. La posterior adición 1,4 con un reactivo de Grignard o litiación en un disolvente, tal como THF, de temperatura ambiente a -78 °C proporciona el malononitrilo funcionalizado S-1b. Un enfoque alternativo para malononitrilos derivatizados, en el que el grupo R4 se introduce más tarde, se indica en la línea B. Partiendo de oxalato de dialquilo, la condensación de malononitrilo de un modo análogo a las condiciones descritas en la bibliografía (Sentman et. al. J. Org. Chem. 1982, 47, 4577) proporciona el intermedio S-2d. El tratamiento posterior con un reactivo de Grignard proporciona el intermedio S-2e, análogo al intermedio S-1b cuando R3= CO2R10.
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Más adelante, en el Esquema 3 se indica un método alternativo para montar reactivos de tipo malononitrilo. Los ésteres funcionalizados S-3a pueden adquirirse o montarse mediante reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por cobre, seguido de descarboxilación como se indica en la línea B del Esquema 3. S-3a también puede prepararse a partir del ácido carboxílico correspondiente por tratamiento con trimetilsilil diazometano o metanol con ácido sulfúrico catalítico. S-3a puede prepararse mediante la alfa arilación/heteroarilación de ésteres como se describe por Buchwald, S. L. et al Organic Letters 2009, 11(8), 1773; o por Shen, H. C. et al Organic Letters 2006, 8(7), 1447. La funcionalización adicional de S-3a mediante alquilación en presencia de una base, tal como LiHMDS, NaHMDS, NaH o LDA en un disolvente, tal como THF o DMF, proporciona el intermedio S-3b. El compuesto S-3c se prepara tratando el compuesto S-3b con un reactivo de bromación, tal como NBS y AIBN, en un disolvente, tal como tetracloruro de carbono, a temperaturas de reflujo. Como alternativa, el compuesto S-3c puede prepararse por reacción con NBS y perclorato de magnesio en un disolvente de acetonitrilo a temperatura ambiente como se describe por Yang, D. et al Journal of Organic Chemistry 2002, 67(21), 7429. El Compuesto S-3c también puede prepararse tratando el compuesto S-3b con una base, tal como hidruro sódico, seguido de tratamiento con NBS. El Compuesto S-1b se obtiene a partir de S-3c por reacción con malononitrilo y una base, tal como hidruro sódico, t-BuOK, K2CO3 o DBU, en un disolvente, tal como THF o DMF, de temperatura ambiente a temperaturas elevadas.
Figure imgf000034_0001
B. 1. Cul, ácido picolínico
Et02C ^ / C02Et
R3-Br ------------------------------------► R3^ / C02Et
S-3d 2. DMSO, NaCI S-3a
Los malonitrilos del tipo S-1b pueden ciclarse en presencia de bases de tipo alcóxido, tales como metóxido sódico en metanol o etóxido sódico en etanol, para formar las lactamas S-1c como se muestra en el Esquema 4. Además, el malonitrilo que contiene alquino funcionalizado S-4a puede someterse a cicloadición 1,3-dipolar con azidas unidas a carbono funcionalizadas en presencia de un reactivo de cobre para proporcionar los 1,2,3-triazoles S-4b.
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Los heterociclos de tipo S-5e y S-5h pueden generarse como se indica en el Esquema 5, líneas A y B. S-5e puede prepararse como se indica en la línea A, partiendo de 2-cianopropanoato de etilo S-5a disponible en el mercado, en el que el tratamiento con clorotrimetil silano en agua proporciona la amida S-5b. La posterior ciclación con un reactivo de a-bromocetona funcionalizado, tal como S-5c en presencia de triflato de plata conduce a S-5d. Desde aquí, la bromación con NBS y LiHMDS, seguido de tratamiento con malononitrilo, proporciona sustratos diana, tales como S-5e. Puede accederse a S-5h como se indica en la línea B, partiendo de la tioamida disponible en el mercado S-5f. El tratamiento con a-bromocetonas, tales como S-5c, seguido de bromación con KBr y peróxido de hidrógeno y seguido por último de tratamiento con malononitrilo proporciona los sustratos de tipo S-5h.
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El enfoque general para las amidinas S-1a se indica más adelante en el Esquema 6. Partiendo de 2-fluorobenzaldehído de tipo genérico S-6a, la condensación con hidrazina mientras se calienta en un disolvente, tal como DMA, proporciona el indazol S-6b. La posterior yodación con un reactivo de yodación, tal como NIS, en un disolvente, tal como DCM o DMA, seguido de acoplamiento cruzado catalizado por paladio con cianuro de cinc usando un catalizador, tal como Pd2(dba)3 y DPPF, en un disolvente, tal como DMA, proporciona el intermedio de nitrilo S-6d. La alquilación del indazol con haluro de yodo o bromo usando una base, tal como carbonato de cesio, hidruro sódico o K2CO3, en un disolvente tal como DMF, DMA o acetonitrilo, de temperatura ambiente a 100 °C, da S-6e. La conversión del nitrilo en amidinas de tipo S-1a puede realizarse con un reactivo, tal como amino(cloro)metilaluminio, preparado a partir de trimetilaluminio y cloruro de amonio, en un disolvente no polar, tal como tolueno mientras se calienta como se describe por Garigipati, R. S. et al. Tetrahedron Letters 1990, 31(14), 1969. Las condiciones alternativas utilizan metóxido sódico, seguido de tratamiento con cloruro de amonio en presencia de ácido acético.
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Como se describe en el Esquema 7, los sustratos de aza-indazol S-7a pueden funcionalizarse adicionalmente mediante oxidación de la piridina con mCPBA en un disolvente de ácido acético para proporcionar el N-óxido, seguido de tratamiento con POCh para proporcionar el intermedio alfa-cloro sustituido S-7c que puede convertirse a continuación en la amidina S-7d.
Algunas rutas comunes para la síntesis del compuesto final se indican en los Esquemas 8, 9 y 10 más adelante. Un enfoque como se indica de un modo genérico en el Esquema 8, es el acoplamiento del malonitrilo funcionalizado S-8c o la lactama S-8b con amidinas para proporcionar los intermedios de tipo S-8d que portan un éster. El acoplamiento de amidina con reactivos de malonitrilo de tipo S-8c, se realiza normalmente en un disolvente de alcohol, tal como fBuOH de TA a 80 °C y utiliza una base, tal como KHCO3, aunque las reacciones también pueden ejecutarse en ausencia de base. Los acoplamientos de amidina con estructuras de lactama activada, tales como S-8b, se ejecutan normalmente en disolventes, tales como THF, de temperatura ambiente a 80 °C con una base de alquilamina, tal como Et3N. La hidrólisis posterior con una base, tal como hidróxido de litio, en una mezcla de disolventes que contiene un disolvente orgánico polar, tal como dioxano o acetonitrilo, junto con agua proporciona los productos finales S-8e. La resolución quiral de enantiómeros puede suceder en cualquiera de las etapas hasta, e incluyendo, la formación de S-8e posterior a la hidrólisis. Esta resolución incluye la resolución quiral de malonitrilos funcionalizados S-8c o las lactamas S-8b o tras la condensación con amidinas en el intermedio de éster S-8do tras la resolución por hidrólisis del ácido S-8e.
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Otro método para la síntesis de ácidos funcionalizados unidos a tiazoles se indica en el Esquema 9. Partiendo de S-9a quiral o racémico (montado como se indica de un modo general en el Esquema 1), la conversión en la amida con amoniaco en metanol, seguido de tratamiento con reactivo de Lawesson en tolueno a temperaturas elevadas proporciona el intermedio de tioamida S-9b. El acoplamiento con p-ceto ésteres funcionalizados con bromo en un alcohol, tal como etanol a temperaturas elevadas, seguido de hidrólisis, proporciona el ácido S-9c. Además de generar S-9a quiral a través del uso de reactivos quirales del tipo S-1co la resolución del éster S-9a, la resolución quiral puede suceder en la tioamida S-9b o el éster o ácido S-9c posterior.
Scheme 9
Además, los compuestos del tipo S-10b pueden formarse a partir de enantiómeros individuales más activos del tipo S-8e (síntesis general indicada en el Esquema 8) usando reactivos de acoplamiento comunes, tales como tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-W,Á/,W',W-tetrametiluronio para acoplar con amino-ésteres. Después, el intermedio de éster S-10a puede hidrolizarse para proporcionar S-10b.
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Los compuestos del tipo S-11b pueden formarse a partir del tipo S-8e (síntesis general indicada en el Esquema 8). Los compuestos de nitrilo tipo S-11a pueden formarse mediante conversión del ácido carboxílico en la amida correspondiente usando un reactivo, tal como Boc anhídrido y TFA, seguido de deshidratación de la amida para formar el nitrilo con reactivos, tales como anhídrido trifluoroacético. El tratamiento de compuestos del tipo S-11a con azida sódica o TMS-azida proporciona compuestos de tetrazol del tipo S-11b.
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Los compuestos de la presente invención poseen un centro asimétrico en el carbono que porta los sustituyentes R3 y R4 que pueden estar en configuración R o S. Estas mezclas enantioméricas pueden separarse o resolverse en enantiómeros individuales usando cromatografía de SFC quiral. El material racémico puede resolverse en compuestos enantioméricamente puros en la etapa final, o una de las etapas anteriores en la ruta, según se indica en los Esquemas 8, 9 y 10. Por ejemplo, los intermedios S-1b y S-1c pueden someterse a resolución quiral para proporcionar isómeros enantioméricamente puros que pueden llevarse en el acoplamiento con amidinas para dar compuestos enantioméricamente puros. Como alternativa, la resolución enantiomérica puede realizarse tras la formación del intermedio general S-1d. Por ejemplo, la resolución quiral de los intermedios del tipo S-8d, S-9b, o S-10a para dar enantiómeros individuales puede elaborarse adicionalmente para dar compuestos enantioméricamente puros o puede resolverse en los compuestos finales del tipo S-8e, S-9c, S-10b. A menos que se indique otra cosa, los ejemplos en la presente invención son isómeros enantioméricamente puros (R o S). Se listan datos del ensayo bioquímico para el enantiómero más activo si solo uno de los enantiómeros es activo.
La síntesis independiente de diastereómeros y enantiómeros o sus separaciones cromatográficas puede conseguirse usando métodos familiares para los expertos en la técnica y mediante modificación adecuada de la metodología desvelada en el presente documento. Sus estereoquímicas absolutas pueden determinarse por cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivatizan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de estereoquímica absoluta conocida o mediante espectroscopía de dicronismo circular vibratorio (VCD).
A lo largo de los esquemas sintéticos y ejemplos, pueden usarse abreviaturas y acrónimos con los siguientes significados a menos que se indique otra cosa:
AIBN = 2,2'-azobisisobutironitrilo; Anhidr. = anhidro; Ac. = acuoso; atm = atmósfera; pe, p.e. = punto de ebullición; s a = singlete ancho; Bu = butilo; t-Bu = terc-butilo; BuLi = butillitio; t-BuOH, terc-BuOH = terc-butanol; tBuOK = terc-butóxido potásico; CDCh = cloroformo deuterado; CD3OD = Tetradeuterometanol; CELITE = tierra de diatomeas; CF3 = trifluorometilo; cGMP = monofosfato de guanosina cíclico; conc, conc. = concentrado, concentrada, concentrados; DBU = 1,8-Diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno; DCM = diclorometano; 1,2-DCE, DCE = 1,2-dicloroetano; DETA-NO = Aducto de dietilenotriamina/óxido nítrico; DMA, DMAC = N,N-dimetilacetamida; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; DTT = ditiotreitol; EAB = albúmina de huevo; EBSS = solución salina equilibrada de Earle; equiv, eq. = equivalente(s); Et = etilo; Et3N = trietilamina; EtOAc = acetato de etilo; EtOH = etanol; GTP = trifosfato de guanosina; h, h. = hora; HPLC = Cromatografía líquida de alta presión; Int. = Intermedio; iPr = isopropilo; IPA, IP = puntos de inflexión; /-PrOH = Isopropanol; IT = intratraqueal; CLEM, CL/EM = cromatografía líquida-espectrometría de masas; LDA = diisopropilamida de litio; LiHMDS, LHMDS = bis(trimetilsilil)amida de litio; min, min. = minuto; M = Molar; Me = metilo; MeCN, ACN = acetonitrilo; MeI = yoduro de metilo; MeOH = metanol; pf, p.f. = punto de fusión; mpk = miligramos por kilogramo; N = Normal; N2 = nitrógeno; NaOMe = metóxido sódico; nCs = N-cloro succinimida; NBS = N-bromo succinimida; NaHMDS = bis(trimetilsilil)amida sódica; RMN = resonancia magnética nuclear; N.D. = no determinado; NIS = N-yodo succinimida; PDA = matriz de fotodiodos; Pd2(dba)3 = tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0); Ph = fenilo; Pr = propilo; kPag (psig) = presión manométrica en kilopascales (libras por pulgada cuadrada); PTLC, TLC prep. = cromatografía preparativa de capa fina; rac = racémico; tr = tiempo de retención; HPLC FI = HPLC de fase inversa; TA = temperatura ambiente; sat., sat = saturado; SFC = cromatografía de fluidos supercríticos; sGC = guanilato ciclasa soluble; TFA = ácido trifluoroacético; TFAA = anhídrido trifluoroacético; TLC = cromatografía de capa fina; THF = tetrahidrofurano; TMS = trimetilsililo; VCD = dicronismo circular vibratorio; v, v/v = volumen, volumen a volumen; p, p/p = peso, peso a peso.
Las columnas utilizadas en la resolución quiral de estereoisómeros se exponen en los siguientes ejemplos como se indica a continuación: AD = CHIRALPAK® AD; AD-H = CHIRALPAK® AD-H; AS = CHIRALPAK® AS; AS-H = CHIRALPAK® AS-H; IA =CHIRAL-PAK® I A; IC = CHIRALPAK® IC; OD-H = CHIRALCEL® OD-H; y OJ-H = CHIRALCEL® OJ-H. A menos que se indique lo contrario, se emplearon las siguientes condiciones. Todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente o de la habitación (TA), es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25 °C. Las reacciones se realizan generalmente usando disolventes anhidros disponibles en el mercado en una atmósfera inerte, tanto de nitrógeno como de argón. Las reacciones de microondas se realizaron usando un sistema BIOTAGE Initiator™ o CEM EXPLORER®. La evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (4,5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 50 °C. El curso de la reacciones se siguió por cromatografía de capa fina (TLC) y/o cromatografía líquida de alto rendimiento en tándem (HPLC), seguido de espectroscopía de masas (EM) con electronebulización, denominada aquí CLEM, y cualquier de los tiempos de reacción se da únicamente a modo de ilustración. La estructura de todos los compuestos finales se aseguró por al menos una de las siguientes técnicas: La EM o espectrometría de resonancia magnética nuclear de protón (RMN 1H) y la pureza se aseguraron por al menos una de las siguientes técnicas: TLC o HPLC. Los espectros de RMN 1H se registraron en un instrumento Varian Unity o Varian Inova a 300, 400, 500 o 600 MHz usando el disolvente indicado. Cuando aparecen en la lista, los datos de RMN están en forma de valores delta para protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) relativos a picos de disolventes residual (multiplicidad y número de hidrógenos). Las abreviaturas convencionales para la forma de las señales son: s. singlete; d. doblete (aparente); t. triplete (aparente); m. multiplete; a. ancho; etc. Los datos de EM se registraron en una unidad Waters Micromass o WatersZQ, interconectada con un instrumento de HPLC Hewlett-Packard (AGILENT 1100) y funcionando en un software MASSLYNX/OpenLynx. Se usó ionización por electronebulización con detección iónica positiva (EN+) o negativa (EN-); y detección de matriz de diodos. La purificación de compuestos por HPLC preparativa de fase inversa se realizó en un sistema GILSON usando una columna YMC-Pack Pro C18 (d.i. 150 x 20 mm) eluyendo a 20 ml/min con un gradiente de agua/acetonitrilo (0,1 % de TFA) (normalmente del acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 95%) o usando una columna SUNFIRE Prep C18 OBD 5 pM (d.i. 100 x 30 mm) eluyendo a 50 ml/min con un gradiente de agua/acetonitrilo (0,1 % de TFA). La purificación de compuestos por HPLC de fase inversa accionada por masas se realizó en una HPLC de escala preparativa dirigida por masas Waters. La purificación de compuestos por cromatografía preparativa de capa fina (PTLC) se realizó en placa de vidrio de 20 x 20 cm recubiertas con gel de sílice, disponible en el mercado de Analtech; o E. Merck. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó en una columna de vidrio de gel de sílice usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (SO2) o en un sistema de cartucho de SiO2 BIOTAGE usando los sistemas BIOTAGE Horizon y BIOTAGE SP-1; o un cartucho de SiO2 Teledyne Isco usando el sistema COMBIFLASH Rf. Los símbolos químicos tienen sus significados habituales y también se usaron las siguientes abreviaturas: h (horas), min (minutos), v (volumen), p (peso), p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml (mililitros), g (gramo(s)), mg (miligramos(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq o equiv (equivalente(s)), pM (micromolar), nM (nanomolar), aprox. (hacia/aproximadamente).
Los siguientes son procedimientos representativos para la preparación de intermedios utilizados para preparar los productos finales descritos en los en los Ejemplos que siguen tras ellos.
Debe entenderse que un centro quiral en un compuesto puede existir en las estereoconfiguraciones "S" o "R" o como una mezcla de ambas. En algunos de los ejemplos para los compuestos intermedios y compuestos finales, los compuestos que tienen un centro quiral racémico se separaron en estereoisómeros individuales, por ejemplo, denominados isómero A (o enantiómero A o similares), que se refiere al isómero de elusión más rápida observado, y el isómero B (o enantiómero B o similares), que se refiere al isómero de elusión más lenta observado, y cada uno de tales isómeros puede indicarse en el ejemplo como el isómero de elusión rápida o lenta. Cuando se usa un solo intermedio isomérico "A" o "B" para preparar un compuesto posterior adelante en el proceso, el compuesto posterior en el proceso puede tomar la designación "A" o "B" que corresponde al intermedio usado previamente.
Puede hacerse referencia a cualquiera de los intermedios descritos más adelante en el presente documento por su número precedido por "I-". A modo de ilustración, se haría referencia al precursor racémico del compuesto del título como Intermedio 37 (I-37 o rac I-37), y los estereoisómeros separados se indican como Intermedios 37A y 37B (o I-37A e I-37B). En algunos ejemplos, los compuestos que tienen un centro quiral se derivaron sintéticamente de un solo intermedio isomérico; por ejemplo, el Ejemplo 13b se preparó usando el estereoisómero I-11B. En algunos casos, los intermedios o ejemplos contienen más de un centro quiral. En dichos casos, la separación de isómeros puede requerir más de una separación quiral. En dichos casos, el número del intermedio o ejemplo puede estar seguido de 2 letras (por ejemplo, I-38AB o Ej-5BA). Para estos intermedios y ejemplos, la primera letra represente el isómero A o B de la primera separación y la segunda letra representa el isómero A o B de la segunda separación. La estereoquímica absoluta de estereoisómeros separados en los Ejemplos e Intermedios no se determinó, a menos que se indique de otro modo en una síntesis de un Ejemplo o un Intermedio. Puede usarse un asterisco (*) en un dibujo de estructura química, lo que indica la locación de un centro quiral.
INTERMEDIO 1
3-(4-Yodofenil)-2-metilpropanoato de metilo
Figure imgf000039_0001
En un matraz en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía una solución de 3-(4-yodofenil)propanoato de metilo (2 g, 6,89 mmol) en 27 ml de THF a -78 °C, se añadió lentamente una solución de bis(trimetilsilil)amida potásica (1 M en THF, 8,3 ml, 8,3 mmol). La solución resultante se agitó 30 min a -78 °C antes de añadir yoduro de metilo (0,560 ml, 8,96 mmol). La reacción se agitó 2 h a -78 °C, después se interrumpió con una solución ac. 1 M de ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidr., se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc:hexano para proporcionar el producto del título racémico I-1. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 87,66 - 7,60 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,99 (dd, J = 13,5, 7,1 Hz, 1H), 2,73 (h, J = 7,0 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 13,4, 7,4 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 3H); m/z = 305 (M+1).
INTERMEDIO 2
3-(4-Yodofenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000040_0001
En un matraz en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía una solución de isobutirato de metilo (1,16 ml, 10.1 mmol) en THF (34 ml) a -78 °C se añadió lentamente una solución de diisopropilamida de litio (1 M en THF, 11.1 ml, 11,1 mmol). La solución resultante se agitó 1 h a -78 °C antes de añadir una solución de bromuro de 4-yodobencilo (3 g, 10,10 mmol) en THF (2 ml). La reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó 2 h, después se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidr., se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc:hexano para proporcionar el producto del título racémico I-2. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 87,65 - 7,54 (m, 2H), 6,94 -6,81 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 1,20 (s, 6H); m/z = 319 (M+1).
INTERMEDIO 3
3-(3-Yodofenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo
Figure imgf000040_0002
El compuesto del título I-3 se preparó usando esencialmente los mismos procedimientos descritos para el intermedio 2, usando bromuro de 3-yodobencilo e isobutirato de etilo como material de partida. m/z = 333 (M+1)
INTERMEDIO 4
3-(6-Bromopiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo
Figure imgf000040_0003
El compuesto del título I-4 se preparó usando esencialmente los mismos procedimientos descritos para el intermedio 2 usando 2-bromo-5-(bromometil)piridina e isobutirato de t-butilo como material de partida. m/z = 316 (M+1)
INTERMEDIO 5
3-(2-Bromo-4-yodofenil)propanoato de metilo
Figure imgf000040_0004
Etapa A- ácido 3-(2-bromo-4-nitrofenil)propanoico. En un matraz que contenía ácido 3-(4-nitrofenil)propanoico (8 g, 41,0 mmol) en agua (40 ml) y ácido sulfúrico concentrado (40 ml) a 0 °C se añadió lentamente W-bromosuccinimida (9,48 g, 53,3 mmol). La mezcla resultante se agitó en la oscuridad durante 2 h a 40 °C, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B- 3-(2-bromo-4-nitrofenil)propanoato de metilo. En un matraz se pusieron ácido 3-(2-bromo-4-nitrofenil)propanoico (16 g, 40,9 mmol) ácido sulfúrico concentrado (20 ml) y MeOH (40 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 80 °C, después se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc:éter de petróleo (0-30 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa C- 3-(4-amino-2-bromofenil)propanoato de metilo. En un matraz se pusieron 3-(2-bromo-4-nitrofenil)propanoato de metilo (10,0 g, 24,3 mmol), hierro (5,4 g, 97 mmol) y cloruro de amonio (3,9 g, 72,9 mmol) en una mezcla de etanol (80 ml) y agua (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 90 °C. El sólido se retiró por filtración y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en agua, el pH de la solución se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico (1 N). La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x). El pH se ajustó a 10 con hidróxido sódico (1 N). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x) y la capa orgánica se combinó, se secó sobre Na2SO4 anhidr., se filtró y el filtrado se concentró a sequedad al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Etapa D- 3-(2-bromo-4-yodofenil)propanoato de metilo. En un matraz que contenía 3-(4-amino-2-bromofenil)propanoato de metilo (5,0 g, 19,4 mmol), ácido clorhídrico concentrado (15 ml) y agua (13 ml) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (1,47 g, 21,3 mmol) en agua (2 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C antes de añadir yoduro potásico (6,43 g, 38,7 mmol). Después de 5 min más a 0 °C, la mezcla se diluyó con Et2O y se lavó con NaHSO4 ac. sat. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc:éter de petróleo (0-30 %) para proporcionar el compuesto del título I-5. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 57,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
INTERMEDIO 6
3-(4-Yodo-2-metoxifenil)propanoato de metilo
Figure imgf000041_0001
Etapa A - 7-yodocroman-2-ona. En un matraz se pusieron ácido 3-(4-yodofenil)propanoico (6,0 g, 21,7 mmol), ácido trifluoroacético (109 ml) y [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (14,0 g, 32,6 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota eterato trifluoruro de boro (4,1 ml, 32,6 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO2 ac. sat., se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc:éter de petróleo (0-30 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B- ácido 3-(2-hidroxi-4-yodofenil)propanoico. En un matraz que contenía 7-yodocroman-2-ona (2,8 g, 10,2 mmol) en una mezcla de THF (20 ml) y agua (20 ml) se añadió LiOH (2,1 g, 51,1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución ac. de ácido clorhídrico (2 N), se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad al vacío para proporcionar el compuesto del título. Etapa C- 3-(4-yodo-2-metoxifenil)propanoato de metilo. En un matraz que contenía ácido 3-(2-hidroxi-4-yodofenil)propanoico (3,0 g, 10,3 mmol) y yodometano (1,9 ml, 30,8 mmol) en DMF (50 ml) se añadió carbonato potásico (5,7 g, 41,1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 50 °C. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua, se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc:éter de petróleo (0-30 %) para proporcionar el compuesto del título I-6. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 57,49 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
INTERMEDIO 7
5-Bromo-2,2-dimetil-4-oxopentanoato de metilo
Figure imgf000041_0002
En un matraz que contenía 4-cloro-2,2-dimetilpent-4-enoato de metilo (19,0 ml, 113 mmol) en una mezcla de etanol (100 ml) y agua (75 ml) a 0 °C se añadió gota a gota bromo (5,95 ml, 115 mmol) y la reacción se agitó 3 h a 0 °C. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3 ac. sat. (2 x) y salmuera (1X), se secaron sobre MgSO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró a sequedad al vacío para proporcionar el compuesto del título I-7. RMN 1H (500 MHz, CDCla): 53,86 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,93 (s, 2H); 1,26 (s, 6H).
INTERMEDIO 8
2-(2-Bromoacetil)ciclopropano-1-carboxilato de trans-etilo
Figure imgf000042_0001
En un matraz que contenía 2-acetilciclopropanocarboxilato de frans-etilo (700 mg, 4,48 mmol) en etanol (14 ml) a 0 °C se añadió gota a gota bromo (0,28 ml, 5,38 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 0°C y 16 h a TA. La solución de reacción se inactivó mediante la adición de agua, se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3 ac. sat. y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró a sequedad al vacío para proporcionar el producto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 84,22-4,09 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 2,75-2,68 (m, 1H), 2,29-2,23 (m, 1H), 1,59-1,48 (m, 2H), 1,32-1,26 (m, 3H).
INTERMEDIO 9
1-(3-Bromo-2-oxopropM)cidopropano-1-carboxMato de metilo
Figure imgf000042_0002
Etapa A- 1-(2-(bromometil)alil)ciclopropano-1-carboxilato de tere-butilo
En un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía diisopropilamina (8,90 g, 88 mmol) en THF (75 ml) a -78 °C se añadió gota a gota n-butillitio (32,3 ml, 81 mmol, 2,5 M en THF). La mezcla resultante se calentó lentamente a TA y se agitó durante 30 min a TA, después se enfrió de nuevo a -78 °C. Se añadió gota a gota ciclopropanocarboxilato de ferc-butilo (10 g, 70,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a -78 °C antes de añadir gota a gota 2,3-dibromoprop-1-eno (15,5 g, 77 mmol). La mezcla resultante se calentó lentamente hasta TA y se agitó durante 16 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat., se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-10 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B- ácido 1-(3-bromo-2-oxopropil)ciclopropano-1-carboxílico
En un matraz que contenía 1-(2-(bromometil)alil)ciclopropano-1-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g, 3,83 mmol) en una mezcla de etanol (5 ml) y agua (4 ml) mixture a 0 °C se añadió bromo (673 mg, 4,21 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a TA, después se concentró al vacío para proporcionar el material del título en bruto, que se usó directamente en la etapa C.
Etapa C- 1-(3-bromo-2-oxopropil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo
En un matraz que contenía ácido 1-(3-bromo-2-oxopropil)ciclopropano-1-carboxílico en bruto (asumido 3,83 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió ácido sulfúrico (0,5 ml, 9,38 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 ac. sat. (2 x) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (5-15 %) para proporcionar I-9. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 84,00 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 1,45-1,35 (m, 2H), 0,93-0,84 (m, 2H).
INTERMEDIO 10, 10A y 10B
2-(Dicianometil))-2-metilbut-3-inoato de etilo y los isómeros S y R del mismo
Figure imgf000042_0003
En un matraz que contenía LiCl anhidr. (25,8 mg, 0,609 mmol) en THF (1 ml), se añadió una solución de bromuro de etinilmagnesio (1,3 ml, 0,64 mmol, 0,5 M en THF). La reacción se agitó a TA durante 0,5 h. Después, la solución resultante se añadió rápidamente gota a gota mediante una jeringa a una solución de 3,3-diciano-2-metilprop-2-enoato de etilo (0,609 ml, 0,609 mmol, solución 1 M en benceno) (preparada de acuerdo con Hagiware et. al. Synthesis 1974, 9, 669) en THF (22,5 ml) a -10 °C. La reacción se agitó durante 10 min, después se interrumpió con NH4CI ac. sat. y se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc:hexanos para proporcionar el compuesto del título I-10 racémico. El material racémico se resolvió usando SFC quiral (columna OJ-H) para proporcionar los isómeros I-10A (de elusión más rápida) e I-10B (de elusión más lenta). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 84,34 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,31 (1H, s), 2,66 (1H, s), 1,80 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz).
INTERMEDIO 11, 11A y 11B
3,3-Diciano-2-(4-(3-metoxi-3-oxopropil)fenil)-2-metilpropanoato de etilo y los isómeros S y R del mismo
Figure imgf000043_0001
En un matraz en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía una solución de 3-(4-yodofenil)propanoato de metilo (1,3 g, 4,48 mmol) en THF (6 ml) a -40 °C se añadió lentamente un complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio (3,9 ml, 5,18 mmol, 1,3 M en THF). La solución resultante se agitó 1 h a -30 °C, después se enfrió a -50 °C. Se añadió lentamente 3,3-diciano-2-metilprop-2-enoato de etilo (3,0 ml, 3,05 mmol, 1 M en benceno) (preparado de acuerdo con Hagiware et. al. Synthesis 1974, 9, 669) y la reacción se agitó durante 1 h a -50 °C, después interrumpió NH4Cl ac. sat. y se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (0 %-30 %) para proporcionar el producto del título I-11 racémico. El material racémico se resolvió usando SFC quiral (CHIRALPAK® AD) para proporcionar el isómero I-11A (de elusión más rápida) e I-11B (de elusión más lenta).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,32 - 7,19 (m, 4H), 4,45 (s, 1H), 4,36 - 4,14 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H); m/z = 329 (M+1).
Usando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del intermedio 10 u 11, los siguientes compuestos en la Tabla 1 se prepararon usando reactivos de partida comerciales o compuestos conocidos en la bibliografía.
Tabla 1
Figure imgf000043_0002
continuación
Figure imgf000044_0002
INTERMEDIO 21,21A y 21B
2-(4-Bromofenil)-3,3-diciano-2-metilpropanoato de etilo y los isómeros S y R del mismo
Figure imgf000044_0001
Etapa A- 2-(4-bromofenil)propanoato de etilo. En un matraz que contenía 2-(4-bromofenil)acetato de etilo (20,0 g, 82,9 mmol) en THF (200 ml) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (99,6 ml, 99,6 mmol, 1 M en THF). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C, después se añadió gota a gota yodometano (11,7 g, 82,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA durante 2 h y se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B- 2-Bromo-2-(4-bromofenil)propanoato de etilo. En un matraz se pusieron 2-(4-bromofenil)propanoato de etilo (19,5 g, 75,8 mmol), 2,2'-azobisisobutironitrilo (1,25 g, 7,61 mmol) y W-bromosuccinimida (16 g, 89,9 mmol) en tetraclorometano (100 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a 80 °C, después se inactivó mediante la adición de pentahidrato de tiosulfato sódico ac. sat. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título.
Etapa C- 2-(4-Bromofenil)-3,3-diciano-2-metilpropanoato de etilo. En un matraz que contenía hidruro sódico (1,5 g, 62,5 mmol) en DMF (200 ml) a 0 °C se añadió en porciones propanodinitrilo (2,4 g, 36,3 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C, antes de añadir en porciones 2-bromo-2-(4-bromofenil)propanoato de etilo (10,0 g, 29,8 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min más a 0 °C, después 16 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de salmuera, se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc: éter de petróleo para proporcionar el compuesto racémico del título I-21. El material racémico se resolvió usando SFC quiral (CHIRALPAK® OJ-H) para proporcionar los isómeros I-21A (de elusión más rápida) e I-21B (de elusión más lenta). RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,33-4,20 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7,2 Hz, 3H); m/z = 319 (M-1).
INTERMEDIO 22
1-(Azidometil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000045_0001
En un vial cerrado que contenía una solución de azida sódica (471 mg, 7,25 mmol) en DMSO (40 ml) a TA se añadió 1- (bromometil)ciclopropanocarboxilato de metilo (1 g, 5,18 mmol). La solución resultante se agitó 48 h a 45 °C. La reacción se dejó enfriar a TA y se interrumpió mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con Et2O (2 x). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidr., se filtró y se concentró a sequedad al vacío para proporcionar I-22. m/z = 156 (M+1).
INTERMEDIO 23
2- Azido-2-metilpropanoato de metilo
Figure imgf000045_0002
En un vial que contenía una solución de azida sódica (2,6 g, 40 mmol) y 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo (1,3 ml, 10 mmol) en 10 ml de mezcla 1:1 de DCM:agua a TA se añadió hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (700 mg, 2,0 mmol). La solución resultante se agitó 48 h a TA. La capa orgánica se lavó con agua (2 x), se secó sobre MgSO4 anhidr., se filtró y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar I-23. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 3,76 (s, 3H), 1,45 (s, 6H).
INTERMEDIO 24B
3,3-Diciano-2-(1-(3-metoxi-3-oxopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000045_0003
Un matraz en una atmósfera inerte de nitrógeno, se cargó con 2-(dicianometil))-2-metilbut-3-inoato de etilo I-10B (300 mg, 1,5 mmol), bromotris(trifenilfosfina)cobre(I) (144 mg, 0,16 mmol) y DMSO (7,7 ml). A esto se le añadió 3-azidopropanoato de metilo (500 mg, 3,1 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x), se secó sobre MgSO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc:hexano (0-100 %) para proporcionar el compuesto del título I-24B. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 87,77 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,67 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,30 (cd, J = 7,2, 1,3 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H); m/z = 320 (M+1).
Usando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del intermedio I-24B, los siguientes compuestos en la Tabla 2 se prepararon a partir de reactivos de partida comerciales o compuestos conocidos en la bibliografía.
Tabla 2
Figure imgf000046_0003
INTERMEDIO 30
2-(Dicianometil)-2-metilmalonato de dietilo
Figure imgf000046_0001
El intermedio 30 se preparó usando el procedimiento descrito en el documento WO2015/088885. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 84,55 (1H, s), 4,28-4,39 (4H, m), 1,82 (3H, s), 1,34 (6H, t, J = 7,12 Hz).
INTERMEDIO 31
(Dicianometil)propanodioato de ciclopropil dietilo
Figure imgf000046_0002
El intermedio 31 se preparó usando el procedimiento descrito en el documento WO2015/088885.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 84,41 (s, 1H); 4,38-4,26 (m, 4H); 1,52-1,45 (m, 1H); 1,33 (t, J = 7,14 Hz, 6H); 0,86-0,79 (m, 2H); 0,71-0,66 (m, 2H).
INTERMEDIO 32
3,3-Diciano-2-(4-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)oxazol-2-il)-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000047_0001
Etapa A- 3-Amino-2-metil-3-oxopropanoato de etilo. En un matraz que contenía 2-cianopropanoato de etilo (20 g, 157 mmol) a 0 °C se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (40,2 ml, 315 mmol), seguido de la adición gota a gota de agua (5,7 ml, 315 mmol) manteniendo la temperatura de reacción a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se dividió en dos capas y el sobrenadante se descartó. A esto se le añadió hexano y el sobrenadante se descartó de nuevo. Después, el residuo se neutralizó mediante la adición de NaHCO3 ac. sat. a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x), se secó sobre MgSO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B- 3-(2-(1-Etoxi-1-oxopropan-2-il)oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo. En un matraz que contenía 5-bromo-2,2-dimetil-4-oxopentanoato de metilo (8,0 g, 33,7 mmol), 3-amino-2-metil-3-oxopropanoato de etilo (5,0 g, 34,4 mmol) en EtOAc (20 ml) se añadió trifluorometanosulfonato de plata (8,7 g, 33,7 mmol). La mezcla resultante se agitó en la oscuridad durante 2 h a 90 °C, se enfrió a TA y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se aplicó a una columna C18 con acetonitrilo/agua 0,1 % de TFA. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc:hexano para proporcionar el compuesto del título. Etapa C- 3-(2-(2-bromo-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo. En un matraz que contenía 3-(2-(1-etoxi-1-oxopropan-2-il)oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (9,0 g, 31,8 mmol) en THF (300 ml) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (34,9 ml, 34,9 mmol, 1 M en THF). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0°C antes de añadir en una porción N-bromosuccinimida (6,2 g, 34,9 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C, después se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr., se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/hexano para proporcionar el producto del título. Etapa D- 3,3-Diciano-2-(4-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)oxazol-2-il)-2-metilpropanoato de etilo. En un matraz que contenía 3-(2-(2-bromo-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (6,16 g, 17,01 mmol), malononitrilo (2,25 g, 34,0 mmol) en t Hf (200 ml) a 0 °C se añadió DBU (5,13 ml, 34,0 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C, después se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr., se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/hexano para proporcionar el I-32 racémico. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,46 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,31 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,80 (s, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 2,8 Hz, 6H); m/z = 348 (M 1).
Usando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del intermedio 32, los siguientes compuestos en la Tabla 3 se prepararon a partir de reactivos de partida comerciales o compuestos conocidos en la bibliografía. Los materiales racémicos se resolvieron usando SFC quiral (columna, véase tabla) para proporcionar los isómeros A (de elusión más rápida) y B (de elusión más lenta).
Tabla 3
Figure imgf000047_0002
INTERMEDIO 35, 35A y 35B
3,3-Diciano-2-(4-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)tiazol-2-il)-2-metilpropanoato de etilo y los isómeros S y R de los mismos
Figure imgf000048_0001
Etapa A- 3-(2-(1-Etoxi-1-oxopropan-2-il)tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo. Un matraz que contenía 3-amino-2-metil-3-tioxopropanoato de etilo (6,1 g, 37,8 mmol) y 5-bromo-2,2-dimetil-4-oxopentanoato de metilo (9,44 g, 37,8 mmol) en EtOH (95 ml) se agitó a 50 °C durante 1,5 h. La reacción se enfrió a TA, se diluyó con DCM y se añadió lentamente trietilamina (5,27 ml, 37,8 mmol). La mezcla resultante se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 67,18 (s, 1H); 4,17 (c, J = 8,0 Hz, 1H); 4.08 (c, J = 8,0 Hz, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,88 (s, 2H), 1,45 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,08 (s, 6H). m/z = 300 (M+1).
Etapa B- 3-(2-(2-bromo-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo. En un matraz que contenía 3-(2-(1-etoxi-1-oxopropan-2-il)tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (10,5 g, 35,1 mmol) en tolueno (175 ml) se añadió gota a gota HCl (9,64 ml, 38,6 mmol, 4 M en dioxano) y la mezcla resultante se agitó 10 min a TA. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió KBr (4,59 g, 38,6 mmol), seguido de la adición lenta de H2O2 (3,99 ml, 45,6 mmol, 35 % en peso). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, después se interrumpió mediante la adición de tiosulfato sódico (22,2 g, 140 mmol), se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3 ac. sat., se secaron sobre MgSO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró a sequedad al vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 67,41 (s, 1H); 4,20 (c, J = 8,0 Hz, 2H); 3,56 (s, 3H); 2,90 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,18 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H). m/z = 378 (M+1).
Etapa C- 3,3-Diciano-2-(4-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)tiazol-2-il)-2-metilpropanoato de etilo. En un matraz que contenía 3-(2-(2-bromo-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (520 mg, 1,37 mmol) y malononitrilo (182 mg, 2,75 mmol) en THF (14,5 ml) a 0 °C se añadió gota a gota 1,8-diazabicicloundec-7-eno (0,41 ml, 2,75 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C, después se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto racémico del título I-35. El material racémico se resolvió usando SFC quiral (columna CHIRALPAK® IC) para proporcionar los isómeros I-35A (de elusión más rápida) e I-35B (de elusión más lenta). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 67,45 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,22 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,17 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,08 (s, 3H); m/z = 364 (M+1).
Usando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del intermedio 35, se preparó el siguiente compuesto de la Tabla 4. Los materiales racémicos se resolvieron usando SFC quiral (columna, véase tabla) para proporcionar los isómeros A (de elusión más rápida) y B (de elusión más lenta).
Figure imgf000048_0002
INTERMEDIO 37, 37A y 37B
4-Ciano-5-etoxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo y los isómeros S y R del mismo
Figure imgf000049_0001
En un matraz que contenía una solución de I-18 (300 mg, 1,0 mmol) en 2,0 ml de MeOH a TA se añadió lentamente una solución de NaOMe (0,27 ml, 1,2 mmol, 25 % en peso en MeOH). La solución resultante se agitó 6 h a 65 °C. La reacción se dejó enfriar a TA y después se interrumpió mediante la adición de una sol. ac. 1 M de KH2PO4 y EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidr., se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de (3:1 de EtOAc:EtOH):hexanos para proporcionar el compuesto del título I-37 racémico. El material racémico se resolvió usando SFC quiral (CHIRALPAK® AS-H) para proporcionar los isómeros I-37A (de elusión más rápida) e I-37B (de elusión más lenta). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,08 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J = 7,9, 2,1, 1,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,34 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 1,84 (s, 3H); m/z = 287 (M+1).
INTERMEDIO 38, 38AA, 38AB, 38BA Y 38BB
4-Ciano-5-etoxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo y los isómeros SS, SR, RS y RR del mismo
Figure imgf000049_0002
En un matraz que contenía I-12 (683 mg, 2,0 mmol) en MeOH (4 ml) a TA se añadió metóxido sódico (0,55 ml, 2,4 mmol, 25% en peso en MeOH) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a TA, después se interrumpió mediante la adición de una solución ac. 1 M de KH2PO4 y EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidr., se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de (3:1 de EtOAc:EtOH):hexanos para proporcionar el compuesto del título I-38 racémico. El material racémico se resolvió usando SFC quiral (columna CHIRALPAK® AD-H) para proporcionar los isómeros I-38A (de elusión más rápida) e I-38A (de elusión más lenta). El Isómero I-38A se resolvió usando SFC quiral (columna CHIRALPAK® AD-H) para proporcionar los isómeros I-38AA (de elusión más rápida) e I-38AB (de elusión más lenta). El Isómero I-38B se resolvió usando SFC quiral (columna CHIRALPAK® AD-H) para proporcionar los isómeros I-38BA (de elusión más rápida) e I-38BB (de elusión más lenta).
Usando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del intermedio I-37 o I-38, se prepararon los siguientes compuestos de la Tabla 5
Tabla 5
Figure imgf000049_0003
continuación
Figure imgf000050_0004
INTERMEDIO 44
6-Bromo-2,2-difluoro-5-oxohexanoato de metilo
Figure imgf000050_0001
En un matraz que contenía 2,2-difluoro-5-oxohexanoato de etilo (12,0 g, 61,8 mmol) en MeOH (30 ml) a 0 °C se añadió gota a gota bromo (9,9 g, 61,8 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de tiosulfato sódico ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título I-44. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 53,88 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,99-2,83 (m, 2H), 2,71-2,51 (m, 2H).
INTERMEDIO 45
6-Bromo-2,2-dimetil-5-oxohexanoato de metilo
Figure imgf000050_0002
El Intermedio I-45 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del intermedio I-44, usando 2,2-dimetil-5-oxohexanoato de metilo como material de partida. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 53,88 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,67-2,61 (m, 2H), 1,81-1,83 (m, 2H), 1,20 (s, 6H).
INTERMEDIO 46
5-Bromo-2,2-dimetil-4-oxohexanoato de metilo
Figure imgf000050_0003
El Intermedio I-46 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del intermedio I-7 usando 4-bromo-2,2-dimetilhex-4-enoato de metilo como material de partida. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 4,40 (c, J = 5,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,09 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 5,1Hz, 3H), 1,24 (s, 6H).
INTERMEDIO 47
2-{[(9H-Fluoren-9-il)metoxi]carbonilamino}-5-bromo-4-oxopentanoato de (R)-metilo
Figure imgf000051_0001
Etapa A- 2-{[(9H-Fluoren-9-il)metoxi]carbonilammo}-4-bromopent-4-enoato de (R)-metilo.
En un matraz que contenía ácido (R)-2-({[(9H-fluoren-9-il)metoxi]carbonil}amino)-4-bromopent-4-enoico (1,9 g, 4,56 mmol) en MeOH (30 ml) a 0 °C se añadió gota a gota dicloruro de sulfurilo (62 mg, 0,46 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h, después se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr., se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto del título. m/z = 430, 432 (M 1).
Etapa B- 2-{[(9H-fluoren-9-il)metoxi]carbonilammo}-5-bromo-4-oxopentanoato de (R)-metilo. En un matraz que contenía 2-({[(9H-fluoren-9-il)metoxi]carbonil}amino)-4-bromopent-4-enoato de (R)-metilo (300 mg, 0,70 mmol) en una mezcla de DMF (3 ml) y agua (15 ml) a 0 °C se añadió en porciones W-bromosuccinimida (136 mg, 0,77 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h, después se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr., se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc:éter de petróleo para proporcionar el producto del título I-47 m/z = 446, 448 (M 1).
INTERMEDIOS 48-52
Usando un procedimiento similar al descrito para la síntesis de los intermedios I-10 o I-11, los siguientes compuestos en la Tabla 6 se prepararon a partir de reactivos de partida comerciales o compuestos conocidos en la bibliografía. El material racémico se resolvió usando SFC quiral o HPLC (columna, véase tabla) para proporcionar los isómeros A (de elusión más rápida) y B (de elusión más lenta).
Tabla 6
Figure imgf000051_0002
INTERMEDIOS 53-57
Usando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del intermedio I-32, los siguientes compuestos en la Tabla 7 se prepararon a partir de reactivos de partida comerciales o compuestos conocidos en la bibliografía. El material racémico se resolvió usando SFC quiral o HPLC (columna, véase tabla) para proporcionar los isómeros A (de elusión más rápida) y B (de elusión más lenta).
Tabla 7
Figure imgf000052_0002
INTERMEDIOS 58-59
Usando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del intermedio I-35, se prepararon los siguientes compuestos de la Tabla 8. El material racémico se resolvió usando SFC quiral o HPLC (columna, véase tabla) para proporcionar los isómeros A (de elusión más rápida) y B (de elusión más lenta).
Tabla 8
Figure imgf000052_0001
continuación
Figure imgf000053_0002
INTERMEDIOS 60-61
Usando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del intermedio I-24, los siguientes compuestos en la Tabla 9 se prepararon a partir de reactivos de partida comerciales o compuestos conocidos en la bibliografía.
Tabla 9
Figure imgf000053_0003
INTERMEDIO 62
3,3-Diciano-2-(5-(3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000053_0001
En un matraz en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía I-19 (450 mg, 1,40 mmol) y precatalizador XPhos de 2a generación (cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II), 220 mg, 0,28 mmol) en THF (16 ml) se añadió bromuro de (3-etoxi-3-oxopropil)cinc (II) (16,8 ml, 8,38 mmol, 0,5 M en THF). La mezcla resultante se agitó durante 6 h a 50 °C, después se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificación de NH4HCO3) para proporcionar el compuesto del título I-62. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 88,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,25-4,05 (m, 4H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,23-1,17 (m, 6H); m/z = 342 (M - 1).
INTERMEDIO 63, 63A y 63B
3,3-Diciano-2-[1-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)-1H-pirazol-4-il]-2-metilpropanoato de etilo y los isó m e ro s S y R de l m ism o
Figure imgf000054_0001
Etapa A- 2,2-Dimetil-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo. Una mezcla que contenía IH-pirazol (5,2 g, 77 mmol), 2,2-dimetil-3-(tosiloxi)propanoato de metilo (20 g, 69,8 mmol) y carbonato de cesio (29,6 g, 91 mmol) en DMF (70 ml) se agitó en un matraz a 80 °C durante 48 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre NaSO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,1 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título m/z = 183 (M 1).
Etapa B- 3-[4-(2-Etoxi-2-oxoacetil)-1H-pirazol-1-il]-2,2-dimetilpropanoato de metilo. Una mezcla que contenía 2,2-dimetil-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo (3,6 g, 19,76 mmol) y 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (10 ml, 89 mmol) se agitó en un matraz durante 24 h a 100 °C. Después, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua helada. El pH se ajustó a pH 8 mediante la adición de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre NaSO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,1 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título m/z = 283 (M 1).
Etapa C- 3,3-Diciano-2-[1-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)-1H-pirazol-4-il]acrilato de etilo. Un matraz que contenía 3-[4-(2-etoxi-2-oxoacetil)-1H-pirazol-1-il]-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,4 g, 4,96 mmol), malononitrilo (1,31 g, 19,84 mmol) y piperidina (84 mg, 0,99 mmol) en EtOH (10 ml) se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío y después el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,1 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título m/z = 331 (M 1).
Etapa D- 3,3-Diciano-2-[1-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)-1H-pirazol-4-il]-2-metilpropanoato de etilo. En un matraz en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 3,3-diciano-2-[1-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)-1H-pirazol-4-il]acrilato de etilo (1,4 g, 4,24 mmol) y cloruro de litio (0,36 g, 8,48 mmol) en THF (40 ml) a 0 °C se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (8,5 ml, 8,5 mmol, 1 M en THF). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0 °C, después la reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat., se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre NaSO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,1 % de modificador de TFA) para proporcionar el producto racémico del título I-63. El material racémico se resolvió usando SFC quiral (CHIRALPAK® AD-H) para proporcionar los isómeros I-63A (de elusión más rápida) e I-63B (de elusión más lenta). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,50 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,34-4,28 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,21 (s, 3H); m/z = 347 (M 1).
INTERMEDIO 64
3,3-Diciano-2-[2-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)oxazol-4-il] -2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000054_0002
Etapa A- 4-Amino-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo. En un matraz que contenía ácido 4-metoxi-3,3-dimetil-4-oxobutanoico (5 g, 31,2 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (15 ml, 171 mmol) y una gota de DMF. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (20 ml) y se añadió a una solución de hidrato de amonio (28 %, 20 ml) en THF (20 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 15 min a 0 °C, después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B- 3-[4-(1-Etoxi-1-oxopropan-2-il)oxazol-2-il]-2,2-dimetilpropanoato de metilo. Un matraz que contenía 4-amino-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (4 g, 25,1 mmol), 4-bromo-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (6,7 g, 30,2 mmol) y trifluorometanosulfonato de plata (6,78 g, 26,4 mmol) en EtOAc (50 ml) se agitó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título. Etapa C-3-[4-(2-bromo-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)oxazol-2-il]-2,2-dimetilpropanoato de metilo. En un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 3-[4-(1-etoxi-1-oxopropan-2-il)oxazol-2-il]-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,2 g, 4,24 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (5,08 ml, 5,08 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C, después se añadió una solución de W-bromosuccinimida (0,98 g, 5,51 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título.
Etapa D- 3,3-Diciano-2-[2-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)oxazol-4-il]-2-metilpropanoato de etilo. En un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 3-[4-(2-bromo-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)oxazol-2-il]-2 ,2-dimetilpropanoato de metilo (750 mg, 2,07 mmol) y malononitrilo (684 mg, 10,35 mmol) en DMSO (100 ml) a 15 °C se añadió en porciones carbonato potásico (715 mg, 5,18 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat., se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título I-64. RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 7,60 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,25 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,99 (s, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,28-1,22 (m, 9H); m/z = 348 (M 1).
INTERMEDIO 65, 65A y 65B
3,3-Diciano-2-[2-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)tiazol-4-il] -2-metilpropanoato de etilo y los isómeros S y R del mismo
Figure imgf000055_0001
Etapa A- 4-Amino-2,2-dimetil-4-tioxobutanoato de metilo. En un matraz que contenía 4-amino-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (5,1 g, 32,0 mmol), en THF (200 ml) a 0 °C se añadió pentasulfuro de fósforo (21,4 g, 96 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B- 3-[4-(1-Etoxi-1-oxopropan-2-il)tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanoato de metilo. Un matraz que contenía 4-amino-2,2-dimetil-4-tioxobutanoato de metilo (1,65 g, 9,42 mmol) y 4-bromo-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (3,50 g, 9,42 mmol) en EtOH (20 ml) se agitó a 50 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-5 %). El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat., se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. m/z = 300 (M 1).
Etapa C- 3-[4-(2-Bromo-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanoato de metilo. En un matraz en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 3-[4-(1-etoxi-1-oxopropan-2-il)tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,87 g, 6,25 mmol) en THF (40 ml) a 0 °C se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (6,87 ml, 6,87 mmol, 1 M en THF). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió una solución de W-bromosuccinimida (1,223 g, 6,87 mmol) en THF (4 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min más, después se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr., se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,1 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 378, 380 (M 1).
Etapa D- 3,3-Diciano-2-[2-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)tiazol-4-il]-2-metilpropanoato de etilo. En un matraz, que contenía 3-[4-(2-bromo-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanoato de metilo (560 mg, 1,48 mmol) y malononitrilo (489 mg, 7,40 mmol) en DMSO (20 ml) a 15 °C se añadió carbonato potásico (511 mg, 3,70 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,1 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título racémico I-65. El material racémico se resolvió usando HPLC quiral (CHlRALPAK® IF) para proporcionar el isómero I-65A (de elusión más rápida) y el isómero I-65B (de elusión más lenta). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,27 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,26 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,29-1,25 (m, 9H); m/z = 364 (M 1).
INTERMEDIO 66, 66A y 66B
2-(1,1-Diciano-3-etoxi-2-metil-3-oxopropan-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo y lo s is ó m e ro s S y R de l m ism o
Figure imgf000056_0001
Etapa A- 2-(1-Etoxi-1-oxopropan-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato. Un matraz que contenía 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (5,0 g, 29,9 mmol) y 2-metilmalonato de dietilo (15,6 g, 90 mmol) se agitó a 160 °C durante 8 h. A esto se le añadió ácido 4-metilbencenosulfónico (1,0 g, 5,98 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 10 h más a 160 °C, después se filtró. El filtrado se aplicó en una cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título, m/z = 278 (M 1).
Etapa B- 2-(2-Bromo-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo. En un matraz, que contenía 2-(1-etoxi-1-oxopropan-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo (3 g, 10,82 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (14,1 ml, 14,10 mmol, 1 M en THF). La mezcla resultante se agitó durante 15 min a 0 °C, después se añadió una solución de N-bromosuccinimida (2,89 g, 16,23 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C, después se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título. m/z = 356, 358 (M 1).
Etapa C- 2-(1,1-Diciano-3-etoxi-2-metil-3-oxopropan-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo. En un matraz que contenía 2-(2-bromo-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo (1,5 g, 4,21 mmol) y malononitrilo (1,39 g, 21,06 mmol) en DMSO (40 ml) a 15 °C se añadió en porciones carbonato potásico (1,46 g, 10,53 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a TA, después se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de TFA) para proporcionar I-66 racémico. El material racémico se resolvió usando HPLC quiral (CHIRALPAK® ID) para proporcionar el isómero I-66A (de elusión más rápida) y el isómero I-66B (de elusión más lenta). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 58,51 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,35 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z = 342 (M 1).
INTERMEDIO 67
2-(1,1 -Diciano-3-etoxi-2-metil-3-oxopropan-2-il)benzo[d]tiazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000056_0002
Etapa A- 2-(1-Etoxi-1-oxopropan-2-il)benzo[d]tiazol-5-carboxilato de metilo. Un matraz en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía clorhidrato de 3-amino-4-mercaptobenzoato de metilo (8,4 g, 38,20 mmol) y 2-cianopropanoato de etilo (4,9 g, 38,20 mmol) se agitó durante 2 h a 120 °C. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-50 %). El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,1 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 294 (M 1).
Etapa B- 2-(2-Bromo-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)benzo[d]tiazol-5-carboxilato de metilo. En un matraz en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 2-(1-etoxi-1-oxopropan-2-il)benzo[d]tiazol-5-carboxilato de metilo (457 mg, 1,56 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,56 mmol, 1,56 ml, 1M en THF). La mezcla se agitó durante 15 min a 0°C antes de añadir N-bromosuccinimida (305 mg, 1,714 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C, después se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-10 %) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 372, 374 (M 1).
Etapa C. 2-(1,1-Diciano-3-etoxi-2-metil-3-oxopropan-2-il)benzo[d]tiazol-5-carboxilato de metilo. En un matraz que contenía 2-(2-bromo-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)benzo[d]tiazol-5-carboxilato de metilo (269 mg, 0,72 mmol) y malononitrilo (286 mg, 4,34 mmol) en DMSO (5 ml) a 15 °C se añadió carbonato potásico (300 mg, 2,17 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a TA, después la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,1 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,76 (d, J = 1,6 Hz 1H), 8,17 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,38 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z = 358 (M 1).
INTERMEDIO 68
2-(4-{[(ferc-ButNdimetNsilN)oxi]metN}ddohexN)-3,3-didano-2-metNpropanoato de metilo
Figure imgf000057_0001
Etapa A-(4-Bromociclohexil)metanol. En un matraz que contenía LiAlH4 (5,6 g, 148 mmol) en THF (200 ml) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de 4-bromociclohexano carboxilato de etilo (31,2 g, 133 mmol) en THF (50 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó lentamente mediante la adición de agua (5,6 ml) a 0 °C. Después, a esto, se añadió hidróxido sódico (15%, 5,6 ml) y agua (16,8 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 min. A esto se le añadió MgSO4 anhidr. La mezcla resultante se agitó durante 15 min y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título.
Etapa B- [(4-Bromoddohexil)metoxi](íerc-butM)dimetMsMano. En un matraz que contenía (4-bromociclohexil)metanol (25,1 g, 130 mmol) y ferc-butilclorodimetilsilano (21,6 g, 143 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C se añadió en porciones imidazol (11,5 g, 169 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre NaSO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título.
Etapa C- 2-(4-{[(íerc-ButMdimetMsilM)oxi]metM}ddohexM)-2-oxoacetato de metilo. En un matraz en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía limaduras de magnesio (0,79 g, 32,5 mmol), unas gotas de [(4-bromociclohexil)metoxi](ferc-butil)dimetilsilano y yodo (0,21 g, 0,81 mmol) en éter dietílico (5 ml) se calentó a reflujo. Se añadió gota a gota una solución de [(4-bromociclohexil)metoxi](ferc-butil)dimetilsilano (5 g, 16,27 mmol) en éter dietílico (40 ml) a la reacción durante aproximadamente 1,5 h, manteniendo la mezcla de reacción a reflujo. La reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 h más, después se enfrió a TA. Esta mezcla de reacción se añadió gota a gota a un matraz en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía oxalato de dimetilo (2,50 g, 21,15 mmol) en una mezcla de éter dietílico (30 ml) - THF (50 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con éter dietílico (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre NaSO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 53,92-3,88 (m, 3H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,10-1,80 (m, 4H), 1,70-1,25 (m, 4H), 1,10-0,95 (m, 1H), 0,95-0,90 (m, 10H), 0,07-0,05 (m, 6H).
Etapa D- 2-(4-{[(ferc-ButMdimetMsMM)oxi]metM}ddohexM)-3,3-didanoacrilato de metilo. En un matraz se pusieron 2-(4-{[(7erc-butildimetilsilil)oxi]metil}ciclohexil)-2-oxoacetato de metilo (2,7 g, 8,59 mmol), malononitrilo (1,13 g, 17,17 mmol), ácido 3-aminopropanoico (0,23 g, 2,58 mmol) y agua (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 min a TA antes de añadir etanol (20 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h más. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de salmuera y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre NaSO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título.
Etapa E- 2-(4-{[(íerc-ButMdimetMsilM)oxi]metM}ddohexM)-3,3-didano-2-metMpropanoato de metilo. En un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 2-(4-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}ciclohexil)- 3,3-dicianoacrilato de metilo (2,2 g, 6,07 mmol) y cloruro de litio (0,77 g, 18,20 mmol) en t Hf (30 ml) a 0 °C se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (4,1 ml, 12,14 mmol, 3 M en éter dietílico). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0 °C, después se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre NaSO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título I-68. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 54,34-4,30 (m, 1H), 3,83-3,82 (s a, 3H), 3,41 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,90-1,65 (m, 5H), 1,57 (s, 3H), 1,40-1,35 (m, 1H), 1,15-0,80 (m, 13H), 0,06-0,04 (m, 6H); m/z = 377 (M -1).
INTERMEDIO 69, 69A y 69B
3,3-Diciano-2-(3-cianofenil)-2-metilpropanoato de etilo y los isó m e ro s S y R de l m ism o
Figure imgf000058_0001
Etapa A- 2-Bromo-2-(3-bromofenil)propanoato de etilo. Un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 2-(3-bromofenil)propanoato de etilo (21 g, 73,5 mmol), W-bromosuccinimida (15,7 g, 88 mmol) y azodiisobutironitrilo (1,2 g, 7,35 mmol) en tetraclorometano (300 ml) se agitó a 80 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se inactivó mediante la adición de bisulfato sódico ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-30 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B- 2-(3-Bromofenil)-3,3-diciano-2-metilpropanoato de etilo. En un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía malononitrilo (1,24 g, 18,8 mmol) en DMF (30 ml) a 0 °C se añadió en porciones hidruro sódico (0,56 g, 14,1 mmol, 60%). La mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C antes de añadir 2-bromo-2-(3-bromofenil)propanoato de etilo (3,5 g, 9,37 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0 °C, después se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-50 %) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCh) S 7,59-7,51 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,34-4,23 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa C- 3,3-Diciano-2-(3-cianofenil)-2-metilpropanoato de etilo . Un matraz en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 2-(3-bromofenil)-3,3-diciano-2-metilpropanoato de etilo (2,5 g, 7,39 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,82 g, 1,479 mmol), cianuro de cinc (1,13 g, 9,61 mmol), cinc (0,24 g, 3,70 mmol), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio y cloroformo (0,76 g, 0,739 mmol) en DMA (25 ml) se agitó durante 16 h a 120 °C. La mezcla se enfrió a TA, se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-50 %) para proporcionar el compuesto del título racémico I-69. El material racémico se resolvió usando HPLC quiral (Chiralcel OJ-H) para proporcionar el isómero I-69A (de elusión más rápida) y el isómero I-69B (de elusión más lenta). RMN 1H (300 MHz, CDCh) S 7,76-7,57 (m, 4H), 4,49 (s, 1H), 4,39-4,23 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z = 266 (M-1).
INTERMEDIO 70A
3,3-Diciano-2-(4-cianofenil)-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000058_0002
Un matraz en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía I-21A (320 mg, 1,00 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (50 mg, 0,09 mmol), polvo de cinc (32 mg, 0,49 mmol), cianuro de cinc (150 mg, 1,29 mmol) y aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)-cloroformo (60 mg, 0,06 mmol) en DMA (10 ml) se agitó durante 2 h a 120 °C. La reacción se enfrió a TA y se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-20 %) para proporcionar el compuesto del título I-70A. RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,39-4,26 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z = 266 (M -1).
INTERMEDIO 71, 71A y 71B
3,3-Diciano-2-(5-cianopiridin-2-il)-2-metilpropanoato de metilo y los isómeros S y R del mismo
Etapa A- 2 (5-Bromopiridin-2-il)propanoato de etilo. En un matraz, que contenía 2-(5-bromopiridin-2-il)acetato de etilo (4g, 16,39 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (18,2 ml, 18,7 mmol, 1 M en THF). La solución resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y se añadió yodometano (2,3 g, 16,20 mmol). La solución resultante se agitó 2 h a TA, después se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-10 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B- 2-(5-Cianopiridin-2-il)propanoato de etilo. Un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 2-(5-bromopiridin-2-il)propanoato de etilo (3,8 g, 14,72 mmol), dicianocinc (2,25 g, 19,14 mmol), cinc (0,48 g, 7,36 mmol), aducto de tris(diencilideneacetona) dipaladio-cloroformo (1,52 g, 1,472 mmol) y 1,1'-ferrocenobis (difenilfosfina) (1,63 g, 2,94 mmol) en DMA (30 ml) se agitó a 120 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con una mezcla DCM/MeOH (1/1) (100 ml). El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10%) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa C- 2-Bromo-2-(5-cianopiridin-2-il)propanoato de etilo . Un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 2-(5-cianopiridin-2-il)propanoato de etilo (2,5 g, 12,24 mmol), A/-bromosuccinimida (2,83 g, 15,91 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0,20 g, 1,22 mmol) en tetracloruro de carbono (25 ml) se agitó durante 4 h a 80 °C. La reacción se enfrió, se interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-10 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa D- 3,3-diciano-2-(5-cianopiridin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo . En un matraz que contenía hidruro sódico (0,28 g, 7,06 mmol) en DMF (12 ml) a 0 °C, se añadió gota a gota una solución de malononitrilo (0,47 g, 7,06 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla se agitó durante 15 min a 0 °C, después se añadió 2-bromo-2-(5-cianopiridin-2-il)propanoato de etilo (1,0 g, 3,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0 °C. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0­ 10 %) para proporcionar el compuesto del título racémico I-71. El material racémico se resolvió usando HPLC quiral (CHIRALPAK® AS-H) para proporcionar el isómero I-71A (de elusión más rápida) y el isómero I-71B (de elusión más lenta). RMN 1H (300 MHz, CDCh) S 8,85 (dd, J = 2,1, 0,9 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,29-4,18 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z = 269 (M 1).
INTERMEDIO 72
3,3-Diciano-2-(6-cianopiridin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000059_0001
Un matraz purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía I-52 (197 mg, 1,68 mmol), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio y cloroformo (145 mg, 0,14 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (155 mg, 0,28 mmol) y cinc (45,7 mg, 0,698 mmol), en DMA (15 ml) se agitó durante 90 min a 120 °C. La reacción se enfrió a TA, se interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título I-72. RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 8,02 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 5,17 (s, 1H), 4,35-4,25 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z = 269 (M 1).
INTERMEDIO 73
3,3-Diciano-2-ciclopropil-2-[4-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)oxazol-2-il]propanoato de etilo
Etapa A- 3-Amino-2-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo. En un matraz que contenía 2-ciano-2-ciclopropilacetato de etilo (20 g, 131 mmol) y clorotrimetilsilano (28,4 g, 261 mmol) se añadió gota a gota agua (4,7 ml, 261 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 5 h a TA. La mezcla de reacción se dividió en dos capas y el sobrenadante se descartó. A esto se le añadió hexano (100 ml) y el sobrenadante se descartó de nuevo. La capa acuosa se neutralizó mediante la adición de NHCO3 ac. sat. a 0 °C, se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se lavó con hexano y se secó para proporcionar el compuesto del título. Etapa B- 3-(2-(1-Ciclopropil-2-etoxi-2-oxoetil)oxazol-4-il)-2,2-dimetil propanoato de metilo. Un matraz que contenía 3-amino-2-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo (4,7 g, 27,4 mmol), 5-bromo-2,2-dimetil-4-oxopentanoato de metilo (5,0 g, 21,09 mmol) y trifluorometanosulfonato de plata (I) (5,96 g, 23,20 mmol) en EtOAc (10 ml) se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,1 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa C- 3-[2-(1-Bromo-1-ciclopropil-2-etoxi-2-oxoetil)oxazol-4-il]-2,2-dimetilpropanoato de metilo. En un matraz en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 3-[2-(1-ciclopropil-2-etoxi-2-oxoetil)oxazol-4-il]-2,2-dimetilpropanoato de metilo (3,4 g, 10,99 mmol) en THF (60 ml) a 0 °C se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (13,19 ml, 13,19 mmol, 1 M en THF). La mezcla resultante se agitó 30 min a 0 °C antes de añadir una solución de 1-bromopirrolidina-2,5-diona (2,93 g, 16,49 mmol) en THF (30 ml) se añadió a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C, después se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-10 %) para proporcionar el compuesto del título Etapa D- 3,3-Diciano-2-ciclopropil-2-[4-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)oxazol-2-il]propanoato de etilo. En un matraz que contenía 3-[2-(1-bromo-1-ciclopropil-2-etoxi-2-oxoetil)oxazol-4-il]-2,2-dimetilpropanoato de metilo (840 mg, 2,16 mmol) y malononitrilo (858 mg, 12,98 mmol) en DMSO (5 ml) a 15 °C se añadió en porciones carbonato potásico (897 mg, 6,49 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a 15 °C, después se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat., se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr., se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título I-73. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 RMN 1H (300 MHz, CDCh) 57,44 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,33 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,79 (s, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,85-0,77 (m, 2H), 0,66- 0,57 (m, 2H).; m/z = 374 (M 1).
INTERMEDIO 74, 74A y 74B
4-(1,1 -Diciano-3-metoxi-2-metil-3-oxopropan-2-il)picolinato de metilo y los isómeros S y R del mismo
Figure imgf000060_0001
Etapa A- 4-(2-Metoxi-2-oxoetil)picolinato de metilo. En un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 2-(2-bromopiridin-4-il)acetato de metilo (2,0 g, 8,69 mmol), acetato de paladio (II) (0,46 g, 2,09 mmol) y 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (2,31 g, 4,17 mmol) en DMF (44 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (7,59 ml, 43,5 mmol) en MeOH (31,7 ml, 782 mmol). El matraz se lavó abundantemente con CO y se agitó durante 4 h en 1 atm de CO (globo). La reacción se interrumpió mediante la adición de EtOAc y se filtró. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: hexano (0­ 100 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B- 4-(1-Metoxi-1-oxopropan-2-il)picolinato de metilo. En un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía bis(trimetilsilil)amida de litio (5,26 ml, 5,26 mmol, 1 M en THF) a 0°C se añadió lentamente una solución de 4-(2-metoxi-2-oxoetil)picolinato de metilo (1,1 g, 5,26 mmol) en THF (10 ml), seguido de yoduro de metilo (0,329 ml, 5,26 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 45 min, después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: hexano (0­ 100 %) para proporcionar el compuesto del título. Etapa C- 4-(2-Bromo-1-metoxi-1-oxopropan-2-il)picolinato de metilo. En un matraz que contenía 4-(1-metoxi-1-oxopropan-2-il)picolinato de metilo (600 mg, 2,15 mmol) en MeCN (13 ml) se añadió perclorato de magnesio (316 mg, 1,42 mmol). La mezcla se agitó 5 min a TA antes de añadir N-bromosuccinimida (928 mg, 5,16 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 días, después se concentró al vacío. El residuo se diluyó en EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc:hexano para proporcionar el compuesto del título.
Etapa D- 4-(1,1-Diciano-3-metoxi-2-metil-3-oxopropan-2-il)picolinato de metilo. En un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía hidruro sódico (53,7 mg, 1,34 mmol, 60 %p) en DMF (5 ml) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de malononitrilo (89 mg, 1,343 mmol) en DMF (5 ml), seguido de una solución de 4-(2- bromo-1-metoxi-1-oxopropan-2-il)picolinato de metilo (390 mg, 1,03 mmol) en DMF (5 ml). La reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 1 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc:hexano (0-100 %) para proporcionar el compuesto del título racémico I-74. El material racémico se resolvió usando SFC quiral (CHIRALPAK®IC) para proporcionar el isómero I-74A (de elusión más rápida) y el isómero I-74B (de elusión más lenta). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): S 2,033 (s, 3H), 3,820 (s, 3H), 4,015 (s, 3H), 4,539 (s, 1H), 7,454-7,478 (d, 1H), 8,103-8,108 (s, 1H), 8,820-8,839 (d, 1H), m/z = 288 (M+1).
INTERMEDIO 75A
3,3-Diciano-2-ciclopropil-2-[4-(3-etoxi-3-oxopropil)fenil]propanoato de metilo
Figure imgf000061_0001
Etapa A- 2-(4-Bromofenil)-3,3-diciano-2-ciclopropilpropanoato de metilo
En un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno que contenía 1,4-dibromobenceno (4,82 g, 20,43 mmol) en THF (60 ml) a -70 °C se añadió gota a gota sec-butillitio (17,0 ml, 22,14 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a -70 °C antes de añadir gota a gota una solución de 3,3-diciano-2-ciclopropilacrilato de metilo (3g, 17,03 mmol) en THF (20 ml) a -70 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a TA, después se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-40 %) para proporcionar el compuesto del título racémico. El material racémico se resolvió usando HPLC quiral (CHIRALPAK® AD-H) para proporcionar el isómero A (de elusión más rápida) y el isómero B (de elusión más lenta). RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,05-0,98 (m, 1H), 0,92-0,79 (m, 2H), 0,53-0,47 (m, 1H); m/z = 331,333 (M - 1).
Etapa B - 3,3-Diciano-2-ciclopropil-2-[4-(3-etoxi-3-oxopropil)fenil]propanoato de metilo.
En un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 2-(4-bromofenil)-3,3-diciano-2-ciclopropilpropanoato de metilo, isómero A (300 mg, 0,900 mmol) y catalizador Xphos de segunda generación (cloro(2-diciclohexil- fosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II), 142 mg, 0,180 mmol) en THF (10 ml) se añadió bromuro de (3-etoxi-3-oxopropil)cinc(II) (10,8 ml, 5,40 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 6 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-40%) para proporcionar el compuesto del título I-75A. RMN 1H (300 MHz, CDCh) S 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,10 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02-0,78 (m, 3H), 0,50-0,41 (m, 1H); m/z = 353 (M -1).
INTERMEDIO 76A
(£)-3-(4-(1,1-Diciano-3-etoxi-2-metil-3-oxopropan-2-il)fenil)acrilato de metilo
Figure imgf000061_0002
Un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 2-(4-clorofenil)-3,3-diciano-2-metilpropanoato de etilo (Intermedio 2A en el documento WO 2016/081668) (500 mg, 1,80 mmol), acrilato de metilo (325 ^l, 3,61 mmol), tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfonio (52,4 mg, 0,181 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (42,2 mg, 0,045 mmol) y diciclohexilmetilamina (464 ^l, 2,168 mmol) en dioxano (9 ml) se agitó 2 h a 100 °C. La reacción se enfrió, se interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-10 %) para proporcionar el compuesto del título I-76A. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,62 -7,56 (m, 2H), 7,44 -7,37 (m, 2H), 6,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,35 - 4,18 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). m/z = 327 (M+1).
INTERMEDIO 77
2-{4-[3-(íerc-Butoxi)-3-oxopropM]-1 -(4-metoxibencil)-1H-imidazol-2-il}-3,3-diciano-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000062_0001
Etapa A- 3-(1H-Imidazol-4-il)acrilato de íerc-butilo. En un matraz que contenía 1H-imidazol-4-carbaldehído (10 g, 104 mmol) y 2-(dietoxifosforil)acetato de íerc-butilo (39,4 g, 156 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C se añadió en porciones hidruro sódico (4,99 g, 208 mmol, 60 %p). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 95 °C, después se enfrió a TA y se inactivó mediante la adición de NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-80 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B- 3-(1-(4-Metoxibencil)-1H-imidazol-4-il)acrilato de íerc-butilo. En un matraz que contenía 3-(1H-imidazol-4-il)acrilato de íerc-butilo (9,3 g, 43,1 mmol) y carbonato potásico (11,9 g, 86 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C se añadió gota a gota 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (10,1 g, 64,6 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a TA, después se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (10-60 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa C- 3-[1-(4-Metoxibencil)-1H-imidazol-4-il]propanoato de íerc-butilo. En un matraz que contenía 3-(1-(4-metoxibencil)-1H-imidazol-4-il)acrilato de íerc-butilo (10 g, 31,8 mmol) en MeOH (100 ml) se añadió paladio sobre carbono (húmedo, 1,5 g, 10 %) a TA. El matraz se evacuó y purgó tres veces con nitrógeno, seguido de purga con hidrógeno. La mezcla se agitó 4 h a TA en una atmósfera de hidrógeno (1,5 atm). La mezcla se filtró y el residuo se enjuagó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. Etapa D- 3-[2-(2-Etoxi-2-oxoacetil)-1-(4-metoxibencil)-1H-imidazol-4-il]propanoato de íerc-butilo. En un matraz que contenía 3-[1-(4-metoxibencil)-1H-imidazol-4-il]propanoato de íerc-butilo (8,5 g, 26,9 mmol) en DCM (100 ml) a -40 °C se añadió gota a gota 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (11,0 g, 81 mmol), seguido de la adición gota a gota de W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (10,4 g, 81 mmol) a -40 °C. La mezcla se agitó durante 6 h a TA, después se inactivó mediante la adición de NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (10­ 60 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa E- 2-[4-(3-íerc-Butoxi-3-oxopropil)-1-(4-metoxibencil)-1H-imidazol-2-il]-3,3-dicianoacrilato de etilo. En un matraz que contenía 3-[2-(2-etoxi-2-oxoacetil)-1-(4-metoxibencil)-1H-imidazol-4-il]propanoato de íerc-butilo (2,0 g, 4,80 mmol), malononitrilo (1,59 g, 24,01 mmol) en cloroformo (20 ml) a TA se añadió óxido de aluminio (4,9 g, 48,0 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a TA, después se filtró y el residuo se enjuagó con DCM. El filtrado se diluyó con NH4Cl ac. sat. y se extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (10-60%) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa F- 2-{4-[3-(íerc-Butoxi)-3-oxopropil]-1 -(4-metoxibencil)-1H-imidazol-2-il}-3,3-diciano-2-metilpropanoato de etilo. Un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 2-{4-[3-(íerc-butoxi)-3-oxopropil]-1-(4-metoxibencil)-1H-imidazol-2-il}-3,3-dicianoacrilato de etilo (550 mg, 1,18 mmol) y cloruro de litio (100 mg, 2,37 mmo) en THF(10 ml) se agitó 30 min a 0 °C antes de añadir gota a gota cloruro de metilmagnesio (0,51 ml, 1,54 mmol, 3 M en THF) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a 0 °C, después se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-50 %) para proporcionar el compuesto del título I-77. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 56,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,29-4,09 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z = 479 (M - 1).
INTERMEDIO 78A
2-(4-(2-(íerc-Butoxi)-2-oxoetM)feml)-3,3-diciano-2-metMpropanoato de etilo
Figure imgf000063_0001
Un vial de microondas, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía I-21A (500 mg, 1,56 mmol), bromuro de (2-(ferc-butoxi)- 2-oxoetil)cinc(M) (4,05 g, 15,57 mmol), tetraquis(dibencilidenoacetona)dipaladio (179 mg, 0,16 mmol) y tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfonio (181 mg, 0,62 mmol) en THF (15 ml) se agitó durante 1 h a TA y después se irradió con radiación de microondas durante 1 h a 120 °C. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-20 %) para proporcionar el compuesto del título I-78A. RMN 1H (400 MHz, CD3OD), 7,41-7,33 (m, 4H), 4,86 (s, 1H), 4,27 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z = 355 (M -1).
INTERMEDIO A1
6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-carboximidamida
Figure imgf000063_0002
Etapa A- 6-cloro-1H-indazol: Se añadió gota a gota anhídrido acético (10,0 ml, 106 mmol) a una solución de benceno (110 ml) que contenía 5-cloro-2-metilanilina (5,0 g, 35,3 mmol) y acetato potásico (3,8 g, 38,7 mmol) a TA. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se calentó a 80 °C. Se añadió nitrito de ferc-butilo (6,99 ml, 90 %, 53,0 mmol) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a 80 °C durante una noche, después se enfrió a TA y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH y se agitó durante 10 minutos. La solución se concentró y al residuo se añadió MeOH (175 ml), THF (30 ml), agua (60 ml) y monohidrato de LiOH (8 g, 195 mmol). Después, la solución se agitó durante una noche a TA. Después, la solución se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y NaOH ac. 0,5 M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto indicado. El material se usó en la Etapa B sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CH3CN-d3): 5 11,20 (s a, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,75-7,70 (m, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,13 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H). m/z = 153 (M+1).
Etapa A alterativa- 6-cloro-1H-indazol. Una solución en DMA (250 ml) que contenía 4-cloro-2-fluorobenzaldehído (50 g, 315 mmol) y monohidrato de hidrazina (230 ml, 4730 mmol) se agitó durante 30 minutos a TA. Después, la solución se agitó a 100 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción, que era una suspensión espesa de color blanco, se enfrió a TA. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el producto del título.
Etapa B- 6-cloro-3-yodo-1H-indazol. Una solución en MeCN (250 ml) que contiene el intermedio de la Etapa A (6,14 g, 40,2 mmol) y NIS (9,33 g, 41,4 mmol) se calentó a 60 °C durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió a TA y se concentró a aproximadamente 70 ml de volumen. Después, la reacción se diluyó con agua, la suspensión se agitó durante 10 minutos y después se filtró. El sólido se secó al aire en el filtro para dar el producto indicado. El material se usó en la Etapa C sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cH3CN-d3): 5 1,52 (s a, 1H); 7,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,21 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H). m/z = 279,0 (M+1). Etapa C- 6-cloro-1H-indazol-3-carbonitrilo. Una solución en DMA (48 ml) que contenía el intermedio de la Etapa B (4,0g, 14,36 mmol), polvo de cinc (113mg, 1,72 mmol), cianuro de cinc (1,01 g, 8,86 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (318 mg, 0,58 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (263 mg, 0,29 mmol) se calentó a 120 °C durante 45 minutos. La solución se enfrió a TA y se repartió entre EtOAc y HCl ac. 0,5 M. La fase orgánica se lavó dos veces con HCl ac. 0,5 M y salmuera. Después, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de hexanos/EtOAc para dar el producto indicado. RMN 1H (400 MHz, CHaCN-da): 57,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,36 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H); m/z = 178,1 (M+1).
Etapa D- 6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-carbonitrilo. Una solución en acetonitrilo (450 ml) que contenía el intermedio de la Etapa C (30 g, 169 mmol), carbonato potásico (116,6 g, 844 mmol) y 1,1,1,2,2 pentafluoro-4-yodobutano (97,2 g, 354,7 mmol) se calentó a reflujo durante 36 horas. La solución se enfrió a TA y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se concentró y el material en bruto se filtró a través de un lecho de gel de sílice usando EtOAc al 10%/heptanos como eluyente. Posteriormente, el material aislado se recristalizó en heptanos para dar el producto indicado. RMN 1H (400 MHz, CH3CN-d3): 57,87-7,80 (m, 2H); 7,40 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H); 4,77 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,95-2,78 (m, 2H). m/z = 324,1 (M+1).
Etapa E- 6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-carboximidamida. Se añadió gota a gota trimetilaluminio (23,17 ml, 46,3 mmol, 2,0 M en tolueno) a una suspensión de cloruro de amonio (2,49 g, 46,5 mmol) en 69 ml de tolueno a 0 °C. La solución se agitó a TA durante 3 horas, después se añadió al intermedio de la Etapa D (3,0 g, 9,27 mmol) y se calentó a 110 °C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a TA y se vertió a una mezcla de gel de sílice y MeOH. Después de agitar durante 1,5 h, la suspensión se filtró y el filtrado se concentró para dar I-A1. RMN 1H (400 MHz, CH3CN-d3): 58,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,24 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H); 4,67 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,01-2,78 (m, 2H); m/z = 341,1 (M+1).
INTERMEDIO A2
1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutM)-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-3-carboximidamida
Figure imgf000064_0001
Etapa A- 1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutM)-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-3-carbomtrMo. En un matraz que contenía 1H-pirazolo[3,4-d|piridin-3-carbonitrilo (5g, 34,7 mmol) en acetonitrilo (75 ml) se añadió 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-yodobutano (9,82 ml, 69,4 mmol) y carbonato potásico (24,0 g, 173 mmol). La reacción se agitó a 45 °C durante 18 horas, después se enfrió a tA, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc:Hex (0-100%) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B- 1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutM)-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-3-carboximidamida. En un matraz que contenía 1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-G|piridin-3-carbonitrilo (5,1 g, 17,7 mmol) en MeOH (11 ml) a TA se añadió NaOMe (1,34 g, 24,7 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 3 h antes de añadir ácido acético (4,05 ml, 70,7 mmol), seguido de cloruro de amonio (1,23 g, 23,0 mmol). La suspensión resultante se calentó a 65 °C durante 4 h, después se enfrió a TA, se inactivó mediante la adición de NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de (10:1 de EtOAc:MeOH ):hexano para proporcionar el compuesto del título I-A2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,45 (s, 3H), 8,77 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,5 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,06 (tt, J = 19,1,6,9 Hz, 2H); m/z = 308 (M+1).
Usando un procedimiento similar al descrito en la preparación del Intermedio A1 y A2, los siguientes compuestos en la Tabla 10 se prepararon a partir de reactivos de partida comerciales o compuestos conocidos en la bibliografía.
Tabla 10
Figure imgf000064_0002
(continuación)
Figure imgf000065_0001
(continuación)
Figure imgf000066_0001
(continuación)
Figure imgf000067_0002
INTERMEDIO A35
6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡dm-3-carbox¡m¡dam¡da
Figure imgf000067_0001
Etapa A- 1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡dm-3-carbomtr¡lo. Usando esencialmente los mismos procedimientos descrito en las etapas C y D de I-A1, el compuesto del título se preparó, usando 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina as material de partida. m/z = 291 (M+1).
Etapa B- 7-óx¡do de 3-c¡ano-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡dma. En un matraz que contenía 1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-carbonitrilo (6,3 g, 21,8 mmol) y ácido 3-cloroperbenzoico (22 g, 98 mmol) se añadió ácido acético (50 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 8 h antes de enfriar la mezcla a TA y de concentrar a sequedad al vacío. El residuo se disolvió en 250 ml de una mezcla 2:1 de hexano: EtOAc y el pH se ajustó a pH 7 mediante la adición de K2CO3 ac. sat. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo: NH3 (2 M en MeOH) (0-20 %) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 307 (M+1).
Etapa C- 6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutM)-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-carbomtrilo. En un matraz que contenía 7-óxido de 3-ciano-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridina (1,9 g, 1,2mmol) se añadió oxicloruro de fósforo (V) (6,9 ml, 74 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 5 h. La mezcla se diluyó en 250 ml de una mezcla 2:1 de hexano: EtOAc y el pH se ajustó a pH 7 mediante la adición de K2CO3 ac. sat. La solución resultante se extrajo con una mezcla 2:1 de hexano: EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título. m/z = 325 (M+1).
Etapa D- 6-Cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutM)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡ridm-3-carbox¡m¡dam¡da. Se añadió gota a gota trimetilaluminio (19,9 ml, 39,8 mmol, 2,0 M en tolueno) a una suspensión de cloruro de amonio (2,1 g, 39,8 mmol) en 24 ml de tolueno a 0 °C. Después, la solución se agitó a TA durante 3 horas, después se añadió a 6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-carbonitrilo (2,6 g, 8,0 mmol) y se calentó a 75 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a Ta y se inactivó mediante la adición de MeOH:DCM (1:1) y sílice. Después de agitar durante 3 horas, la suspensión se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró a sequedad al vacío para proporcionar el compuesto del título I-A35. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (a, 3H), 4,76 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,07-2,93 (m, 2H); m/z = 342 (M+1).
Usando un procedimiento similar al descrito en la preparación del Intermedio I-A35, los siguientes compuestos en la Tabla 7 se prepararon a partir de reactivos de partida comerciales o compuestos conocidos en la bibliografía.
Tabla 11
Figure imgf000068_0002
INTERMEDIO A38
6-Met¡l-1-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡dm-3-carbox¡m¡dam¡da
Figure imgf000068_0001
Etapa A- 6-cloro-1-(4,4,4-tr¡fluorobutM)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡dm-3-carbomtr¡lo. Usando esencialmente los mismos procedimientos descritos en el intermedio I-35, etapas A a C, se preparó el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,38 -2,09 (m, 4H); m/z = 288 (M+1).
Etapa B- 6-met¡M-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡dm-3-carbomtr¡lo: A una solución que contenía 6-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-carbonitrilo (800 mg, 2,77 mmol) en THF (10 ml) se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (ll) (195 mg, 0,28 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 30 min. Se añadió dimetilcinc (8,31 ml, 8,31 mmol, 1 M en THF) y la mezcla resultante se agitó 16 horas a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat., se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc:éter de petróleo (0-30 %) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 269 (M+1).
Etapa C- 6-met¡M-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡dm-3-carbox¡m¡dam¡da. Se añadió gota a gota trimetilaluminio (4,0 ml, 8,0 mmol, 2,0 M en tolueno) a una suspensión de cloruro de amonio (570 mg, 10,6 mmol) en 10 ml de tolueno enfriado a 0 °C. Después, la solución se agitó a TA durante 1 hora. A esta solución se le añadió 6-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-carbonitrilo (270 mg, 1,00 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición de una mezcla de MeOH:DCM (1:1). Después de agitar durante 1 hora, la suspensión se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se diluyó en EtOAc y el pH se ajustó a pH 10 mediante la adición de NaOH 1 M (solución acuosa). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título I-A38. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,48 (a, 3H), 4,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,45-2,28 (m, 2H), 2,16-2,06 (m, 2H); m/z = 286 (M+1).
INTERMEDIO A39
1-(2,3-d¡fluoro-4-met¡lbenc¡l)-6-met¡MH-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡dm-3-carbox¡m¡dam¡da
Figure imgf000069_0001
El compuesto del título se preparó usando el protocolo publicado en el documento WO 2015-004105-A1.
INTERMEDIO A40
1-(2-Fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡m¡dam¡da
Figure imgf000069_0002
Un matraz, en una atmósfera de nitrógeno, que contenía I-A15 (1,0 g, 2,95 mmol) y paladio sobre carbono (1,0 g, 10 %p) en MeOH (50 ml), se purgó con hidrógeno. La mezcla se agitó a TA durante 0,5 h en una atmósfera de hidrógeno (~2 atm). El sólido se retiró por filtración y se lavó con MeOH (3 x). El filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna C18 con acetonitrilo:agua:0,1 % de ácido trifluoroacético, (20 %-40 %) para proporcionar el compuesto del título I-A40. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,40­ 9,30 (a, 4H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,47-7,37 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 1H), 5,92 (s, 2H); m/z = 269 (M+1).
INTERMEDIO A41
6-Cloro-1-(c¡clopent¡lmet¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡m¡dam¡da
Figure imgf000069_0003
Etapa A- 6-Cloro-1-(c¡clopent¡lmet¡l)-1H-¡ndazol-3-carbon¡tr¡lo. En un matraz que contenía 6-cloro-1H-indazol- 3-carbonitrilo (1,0 g, 5,63 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de ciclopentilmetilo (1,9 g, 7,32 mmol) en DMF (10 ml), se añadió fosfato potásico (2,4 g, 11,26 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a 70 °C. La reacción se enfrió a TA, se inactivó mediante la adición de salmuera y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc:éter de petróleo (0-10 %) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 301 (M+1).
Etapa B- 6-Cloro-1-(cidopentilmetil)-1H-indazol-3-carboximidamida. En un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 6-cloro-1-(ciclopentilmetil)-1H-indazol-3-carbonitrilo (1,0 g, 3,85 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió NaOMe (0,42 g, 7,70 mmol). La solución se agitó durante 2 h a TA y se añadió cloruro de amonio (0,62 g, 11,55 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 7 °C. La mezcla se enfrió a TA y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se vertió en agua (100 ml). Se añadió una solución 2 N de HCl se añadió para alcanzar pH 1~2, la solución resultante se extrajo con Et2O (2 X) y la capa acuosa se mantuvo. El valor del pH de la capa acuosa se ajustó a 11-12 con NaOH (1 N). La solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3x), La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título I-A41. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 88,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,57-2,48 (m, 1H), 1,73-1,47 (m, 6H), 1,39­ 1,21 (m, 2H); m/z = 277 (M+1).
Usando un procedimiento similar al descrito en la preparación del Intermedio A1, I-A2 e I-A41, los siguientes compuestos en la Tabla 12 se prepararon a partir de reactivos disponibles en el mercado o compuestos conocidos en la bibliografía.
Tabla 12
Figure imgf000070_0001
(continuación)
Figure imgf000071_0001
(continuación)
Figure imgf000072_0002
EJEMPLO 1A
Ácido 3-(2-{4-ammo-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-6]pmdm-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidm-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000072_0001
Etapa A- 3-(2-{4-Ammo-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-6]piNdm-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo. En un matraz se puso I-A16 (200 mg, 0,74 mmol), I-32 (258 mg, 0,74 mmol), bicarbonato potásico (112 mg, 1,11 mmol) y f-BuOH (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h, después se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando (MeOH: DCM) para proporcionar el producto del título racémico. El material racémico se resolvió usando SFC quiral (CHIRALPAK® AD-H) para proporcionar el isómero A (de elusión más rápida) y el isómero B (de elusión más lenta). m/z = 571 (M+1).
Etapa B- ácido 3-(2-{4-ammo-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-6]pmdm-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico. En un matraz que contenía 3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo, isómero A (160 mg, 0,280 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió LiOH (67 mg, 2,80 mmol) en 1 ml de agua. La mezcla resultante se agitó 48 h a TA. La reacción se concentró a sequedad al vacío. El residuo se diluyó con Na2CO3 sat. concentrado y se extrajo con EtOAc (3 x). El pH de la fase acuosa se ajustó a pH 6 con HCl (1 M) el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el producto del título Ej-1A. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 69,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,40-7,27 (m, 2H), 7,16-7,06 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 2,86-2,72 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,19 (s, 3H); m/z = 557 (M 1).
Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ej-1A, se prepararon los siguientes compuestos en la Tabla 13.
Tabla 13
Figure imgf000073_0001
(continuación)
Figure imgf000074_0001
(continuación)
Figure imgf000075_0002
EJEMPLO 9B
Ácido 3-(4-{4-ammo-5-met¡l-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
Figure imgf000075_0001
Etapa A- 3-(4-{4-Am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3,4- b]piridin-3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}feml)-2,2-d¡met¡lpropanoato de met¡lo. En un matraz se puso I-13B (50 mg, 0,14 mmol), I-A2 (48 mg, 0,14 mmol), bicarbonato potásico (42 mg, 0,42 mmol) y f-BuOH (1,4 ml). La mezcla resultante se calentó a 65 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a TA y se interrumpió mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de (3:1 EtOAc:EtOH):hexano para proporcionar el producto del título. m/z = 618,2 (M+1).
Etapa B- Ác¡do 3-(4-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm- 3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co. En un matraz se puso 3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-2,3-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]piridin- 3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (61 mg, 0,10 mmol), LiOH (24 mg, 0,98 mmol), dioxano (2,5 ml) y agua (2,5 ml). La mezcla resultante se calentó a 65 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a TA y se interrumpió mediante la adición de ácido acético (73 pl, 1,3 mmol). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x), las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de (3:1 de EtoAc:EtOH):hexano para proporcionar el producto del título Ej-9B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 612,24 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 9,03 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,56 (s, 2H), 4,87 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,97 (tt, J = 19,1, 6,8 Hz, 2H), 2,74 (s, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,04 (s, 6H); m/z = 604 (M+1)
EJEMPLO 10B
Ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}feml)propano¡co
Figure imgf000076_0001
Etapa A- 3-(4-{4-Amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}peml)propanoato de (S)-metilo. En un matraz que contenía I-A1 (91 mg, 0,27 mmol), 1-11B (80 mg, 0,24 mmol) y bicarbonato potásico (73,2 mg, 0,73 mmol) en f-BuOH (2,4 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y agua, y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con (3:1 de EtOAc:EtOH ):hexano (0-40 %) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 623 (M+1).
Etapa B- Ácido (S)-3-(4-{-ammo-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-mdazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}feml)propano¡co. En un matraz que contenía 3-(4-{4-amino- 2- [6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoato de (S)-metilo (120 mg, 0,19 mmol) en dioxano (8,7 ml) se añadió LiOH (46 mg, 1,93 mmol) en agua (1 ml). La reacción se agitó 2 h a 50 °C. La reacción se enfrió a TA, se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc. Se añadió ácido acético (132 pl, 2,31 mmol) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x), se secaron sobre MgSO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con (3:1 de EtOAc:EtOH): hexano (0-100 %) para proporcionar el compuesto del título Ej-10B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,12 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 4H), 6,54 (s, 2H), 4,82 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90 (tt, J = 19,4, 6,9 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 - 2,49 (m, 2H), 1,76 (s, 3H); m/z = 609 (M+1).
EJEMPLO 11B
Ác¡do 3-(3-{4-ammo-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
Figure imgf000076_0002
Etapa A- 3-(3-{4-Am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡d¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}feml)-2,2-d¡met¡l propanoato de met¡lo. En un matraz que contenía el intermedio A2 (45,6 mg, 0,15 mmol) y I-39B (50 mg, 0,14 mmol) en THF (2,7 ml) se añadió trietilamina (56 pl, 0,40 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 6 h, después 24 h a 60 °C. La reacción se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando (3:1 de EtOAc:EtOH):hexano (0-40 %) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 632 (M+1).
Etapa B- Ác¡do 3-(3-{4-ammo-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co. En un matraz que contenía 3-(3-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (80 mg, 0,13 mmol) en una mezcla de dioxano (5,8 ml) agua (0,6 ml) se añadió LiOH (30 mg, 1,28 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y agua y se interrumpió mediante la adición de ácido acético (87 |jl, 1,52 mmol). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando (3:1 de EtOAc:EtOH):hexano (10%-70%) para proporcionar el compuesto del título Ej-11B. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 5 9,03 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 3H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 4,95 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,05 -2,93 (m, 2H), 2,91 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,10 (s, 3H); m/z = 604 (M+1).
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en los ejemplos 9, 10 y 11, se prepararon los siguientes compuestos en la Tabla 14.
Tabla 14
Figure imgf000077_0001
(continuación)
Figure imgf000078_0001
(continuación)
Figure imgf000079_0001
(continuación)
Figure imgf000080_0001
(continuación)
Figure imgf000081_0001
(continuación)
Figure imgf000082_0001
(continuación)
Figure imgf000083_0001
(continuación)
Figure imgf000084_0001
(continuación)
Figure imgf000085_0001
(continuación)
Figure imgf000086_0001
(continuación)
Figure imgf000087_0001
(continuación)
Figure imgf000088_0001
(continuación)
Figure imgf000089_0001
(continuación)
Figure imgf000090_0002
EJEMPLO 76B
Ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-dj pirimidin-5-il}fenil)propanoico
Figure imgf000090_0001
Etapa A- 3-(4-{4-Ammo-2-[6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-mdazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}feml)propanoato de (S)-metilo. El compuesto del título se preparó usando esencialmente los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 11, Etapa A, usando el intermedio I-A15 e I-11B como material de partida.
Etapa B- 3-(4-{4-Amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}feml)propanoato de (S)-metilo. Un matraz en una atmósfera de nitrógeno, que contenía 3-(4-{4-amino-2-[6- cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoato de (S)-metilo (100 mg, 0,17 mmol) y paladio sobre carbono (50 mg, 10 % en peso) en MeOH (8 ml) se purgó con hidrógeno. La mezcla se agitó a TA durante 6 h en una atmósfera de hidrógeno (~2 atm). El sólido se retiró por filtración y se lavó con MeOH (3 x). El filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10%) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 551 (M+1).
Etapa C- ácido (S)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico. En un matraz que contenía 3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-5-il}fenil)propanoato de (S)-metilo (80 mg, 0,145 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió Lío H (35 mg, 1,45 mmol) en 1 ml de agua. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA antes de concentrarse al vacío. El residuo se diluyó con ácido clorhídrico (14,5 ml, 0,1 N), el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. Después, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título Ej-76B. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 7,45-7,28 (m, 6H), 7,22-7,11 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,95 (s, 3H); m/z = 537 (M 1).
EJEMPLO 77B
Ácido (S)-3-(2-{4-ammo-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
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Etapa A- 4-ammo-5-met¡l-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-djp¡r¡m¡dm-5-carbox¡lato de (S)-et¡lo. A una mezcla de I-A2 (1,0 g, 3,2 mmol) e I-40B (1,16 g, 4,88 mmol) en t Hf (65 ml) a TA se añadió trietilamina (1,3 ml, 9,76 mmol). La mezcla resultante se calentó a 65 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a TA y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH:DCM (1-10 %) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 500 (M+1).
Etapa B- (S)-4-ammo-5-met¡l-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-carboxam¡da. En un tubo cerrado herméticamente que contenía 4-amino-5-metil-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo (1,5 g, 3,00 mmol) se añadió amoniaco (30 ml, 3 N en MeOH). La mezcla resultante se calentó a 40 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a TA y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH:DCM (5 %) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 471 (M+1).
Etapa C- (S)-4-ammo-5-met¡l-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-carbot¡oam¡da. En un matraz se puso (S)-4-amino-5-metil-6-oxo- 2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (1,1 g, 2,34 mmol), reactivo de Lawesson (1,1 g, 2,81 mmol) y tolueno (67 ml). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 16 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 ac. sat., se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (5 %) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 487 (M+1).
Etapa D- 3-(2-(4-ammo-5-met¡l-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l)t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de (S)-et¡lo. En un tubo cerrado herméticamente que contenía (S)-4-amino-5-metil-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbotioamida (60 mg, 0,123 mmol) y 5-bromo-2,2-dimetil-4-oxopentanoato de etilo (48,9 mg, 0,185 mmol) en EtOH (1,2 ml) se calentó a 80 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a TA y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando (3:1 de EtOAc:EtOH): Hexano para proporcionar el compuesto del título. m/z = 639 (M+1).
Etapa E- ác¡do (S)-3-(2-{4-ammo-5-met¡l-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-¡l)- 6,7- d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co. En un matraz se puso 3-(2-(4-amino-5-metil-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-etilo (130 mg, 0,12 mmol), LiOH (29 mg, 1,22 mmol) dioxano (2,2 ml) y agua (2,2 ml). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a TA, se concentró al vacío, después se diluyó en EtOAc y agua, y se añadió ácido acético (84 pl, 1,46 mmol). La solución resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con (3:1 de EtOAc:EtOH): hexano para proporcionar el compuesto del título Ej-77B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 812,23 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,87 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,06 - 2,85 (m, 4H), 1,80 (s, 3H), 1,08 (s, 6H); m/z = 611 (M+1).
EJEMPLO 78A
Ácido (2-{4-ammo-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)acét¡co
Figure imgf000092_0001
Se preparó ácido (2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)acético usando esencialmente los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 77, usando I-30 racémico como material de partida para formar 4-amino-5-metil-6-oxo- 2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo racémico.
Etapa A- 4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡d¡n-3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-carbox¡lato de et¡lo. En un matraz se puso I-A2 (1,0 g, 3,2 mmol), I-30 (0,85 g, 3,6 mmol), bicarbonato potásico (390 mg, 3,9 mmol) y f-BuOH (100 ml). La mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 8 h. La reacción se enfrió a TA y se interrumpió mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH:DCM (1-10%) para proporcionar el compuesto del título.
Se preparó 2-(2-{4-amino-S-metil-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)acetato de metilo racémico como se describe en el Ej-77B, Etapas B y C, usando 4-amino-5-metil-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo como material de partida.
Etapa D. Se resolvió 2-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)acetato de metilo racémico usando SFC quiral (CHIrAlPAK® AD-H) para proporcionar los isómeros A (de elusión más rápida) y B (de elusión más lenta). Después, el Isómero A se hidrolizó usando las condiciones descritas previamente (etapa E en el Ej-77B) para proporcionar el Ej-78A. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 10,45 (s a, 1H), 11,43 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1H), 6,94 (s a, 2H), 4,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 1H), 3,4-2,91 (m, 2H); 1,84 (s, 3H); m/z = 569 (M+1).
Usando esencialmente los mismos procedimientos a los descritos en los ejemplos 77B y 78A, se prepararon los siguientes compuestos en la Tabla 10. La quiralidad de los compuestos en la Tabla 15 resulta del uso de un intermedio quiral y/o la separación de isómeros realizada en la Etapa D o E.
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EJEMPLO 97B
(S)-3-(2-{4-Amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d] p¡r¡m¡dm-5-M}-1,3-t¡azol-4-M)-W-h¡drox¡-2,2-d¡metMpropanam¡da
Figure imgf000101_0001
Un matraz que contenía el ejemplo 77B (80 mg, 0,13 mmol), trietilamina (53 mg, 0,52 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-8]piridinio (100 mg, 0,26 mmol) en DMF (5 ml) se agitó durante 10 min a TA antes de añadir cloruro de hidroxilamonio (18 mg, 0,26 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a TA, después se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH: DCM (2-4 %) después por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de NH4HCO3) para proporcionar el compuesto del título Ej-97B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 89,00 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 4,5, 8,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,11-2,82 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); m/z = 626 (M 1).
EJEMPLO 98A
Ác¡do [5-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-cf]p¡N m¡dm-5-M}-2-oxo-1,3,4-oxad¡azol-3(2W)-¡l]acét¡co
Figure imgf000101_0002
Etapa A - Se preparó 4-ammo-2-(6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutM)-1H-mdazol-3-M)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-cf]pmm¡dm-5-carbox¡lato de et¡lo usando condiciones similares a las descritas para la síntesis de 4-amino-5-metil-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-8]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo, usando I-A1 e I-30 como material de partida.
Etapa B- 4-amino-2-(6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-cf]p¡r¡m¡dm-5-carboh¡draz¡da. Un matraz que contenía 4-amino-2-(6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo (900 mg, 1,69 mmol) e hidrato de hidrazina (863 mg, 16,89 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó durante 2 h a 70 °C. El sólido se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la Etapa C sin purificación. Etapa C- 5-(4-Amino-2-(6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-cf]p¡r¡m¡dm-5-M)-1,3,4-oxad¡azol-2(3H)-ona. Un matraz que contenía 4-amino-2-(6-cloro-1-(3,3,4,4,4- pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbohidrazida (400 mg, 0,77 mmol) y W,W'-carbonildiimidazol (375 mg, 2,31 mmol) en dCm (25 ml) se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (2-4 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa D- 2-(5-(4-amino-2-(6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)-2-oxo-1,3,4-oxadiazo1-3(2W)-il)acetato de etilo. En un matraz que contenía 5-(4-amino-2-(6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (150 mg, 0,28 mmol) y carbonato potásico (19 mg, 0,14 mmol) en DMF (20 ml) a -20 °C se añadió 2-bromoacetato de etilo (41,5 mg, 0,25 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 h a -20 °C. La reacción se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH:DCM (2-10 %) para proporcionar el producto del título racémico. El material racémico se resolvió usando SFC quiral (columna CHIRALCEL® OD-H) para proporcionar el isómero A (de elusión más rápida) y el isómero B (de elusión más lenta).
Etapa E- ácido [5-{4-ammo-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-mdazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il]acético. En un matraz que contenía 2-(5-(4- amino-2-(6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)acetato de etilo, isómero A (25 mg, 0,04 mmol), en THF (3 ml) se añadió LiOH (2,9 mg, 0,12 mmol) en agua (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a TA antes de concentrarse al vacío. El residuo se diluyó con ácido clorhídrico (0,1 N, 1,1 ml), el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el producto del título Ej-98A. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6 8,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 4,80-4,74 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,06-2,83 (m, 2H), 1,82 (s, 3H); m/z = 603 (M 1).
EJEMPLO 99B
Ácido 2-[5-14-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il]-2-metilpropanoico
Figure imgf000102_0001
El compuesto del título se preparó usando esencialmente los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo 98A, usando 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo como material de partida. El Ej-99 racémico se resolvió usando SFC quiral (columna Kromasil (R,R) WHELK-01 5/100) para proporcionar los isómeros Ej-99A (de elusión más rápida) y Ej-99B (de elusión más lenta) del compuesto del título RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 4,95-4,80 (m, 2H), 3,11-2,86 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,74 (s, 3H); m/z = 631 (M 1).
EJEMPLO 100B
(S)-(3-(4-{4-Ammo-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)glicina
Etapa A- (3-(4-{4-Ammo-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-£>]piridm-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}feml)propanoil)glicmato de (S)-íerc-butilo. En un matraz que contenía Ej-21B (20 mg, 0,037 mmol) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-W,A/,A/',A/-tetrametiluronio (12,19 mg, 0,04 mmol) en DMF (300 |jl) a TA se añadió trietilamina (52 |jl, 0,37 mmol). Después, se añadió clorhidrato de ferc-butil éster de glicina (18 mg, 0,112 mmol). La mezcla resultante se agitó 20 min a TA. Los materiales volátiles se retiraron al vacío y después se añadió agua y el sólido se recogió y se secó al vacío. El material bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B-(S)-(3-(4-(4-Amino-2-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-ó]piridin-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)propanoil)glicina. A producto en bruto de la etapa A se añadió ácido trifluoroacético (250 jl, 3,24 mmol) y DCM (0,7 ml) y la reacción se agitó durante 2 h a TA. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío. La mezcla se filtró y se purificó por HPLC accionada por masas de fase inversa (ACN/agua con 0,1 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título Ej-100B en forma de la sal TFA. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 59,06 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 2H), 7,23 - 7,10 (m, 7H), 6,55 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 3,71 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,77 (s, 3H); m/z = 595,3 (M+1).
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ej-100B, los siguientes compuestos en la Tabla 16 se prepararon usando reactivos de partida comerciales o compuestos conocidos en la bibliografía. Los ésteres metílicos se hidrolizaron usando las condiciones de hidróxido de litio previamente descritas.
Tabla 16
Figure imgf000103_0001
(continuación)
Figure imgf000104_0001
EJEMPLO 108B
(S)-W-((2H-Tetrazol-5-M)metil)-3-(4-{4-ammo-2-[1-(2-fluorobencM)-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-3-M]-5-metN-6-oxo-,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}feml)propanamida
Figure imgf000105_0001
En un matraz que contenía Ej-21B (20 mg, 0,037 mmol) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-W,A/,W',W-tetrametiluronio (29,9 mg, 0,093 mmol) en DMF (300 |jl) a TA se añadió trietilamina (26 jl, 0,186 mmol). Después, se añadió (2-tritil-2H-tetrazol-5-il)metanamina (40 mg, 0,11 mmol). La mezcla resultante se agitó 20 min a TA. La reacción se concentró a sequedad al vacío, después se añadió agua y el sólido se recogió y se secó al vacío. El residuo se trató con HCl (1 ml, 4 M en dioxano) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C, después se concentró a sequedad al vacío y el residuo se purificó por HPLC accionada por masas de fase inversa (ACN/agua con 0,1 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título Ej-108B en forma de la sal TFA. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 811,10 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 5,7Hz, 1H), 7,43 -7,32 (m, 2H), 7,29 - 7,11 (m, 7H), 6,55 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 4,53 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,78 (s, 3H); m/z = 619 (M+1).
EJEMPLO 109B
Ácido 3-(4-{4-ammo-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡Ndm-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}-2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)propano¡co
Figure imgf000105_0002
Etapa A- 4-Ammo-5-et¡ml-5-met¡l-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-6]pmdm-3-¡l)-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rím¡d¡n-6-ona. En un matraz que contenía I-A2 (400 mg, 1,30 mmol) y I-10B (272 mg, 1,43 mmol) en f-BuOH (10 ml) se añadió bicarbonato potásico (130 mg, 1,30 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 16 h, después se inactivó mediante la adición de salmuera y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B- 4-Ammo-5-met¡l-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-6]pmdm-3-¡l)-5-(1H-1,2,3-triazol-4-¡l)-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-6-ona. En un vial para microondas que contenía 4-amino-5-etinil-5-metil-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (500 mg, 1,11 mmol) y bromotris(trifenilfosfina)cobre (I) (103 mg, 0,11 mmol) en DMSO (22 ml) se añadió azidotrimetilsilano (770 jl, 5,54 mmol). La mezcla de reacción se sometió a microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla resultante se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc y salmuera. A la fase orgánica se añadió una solución ac. de hidróxido de amonio y la mezcla resultante se agitó 16 h. El material acuoso se extrajo con EtOAc (3 x), se secó sobre MgSO4 anhidr., se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de (3:1 de EtOAc:EtOH):hexano para proporcionar el compuesto del título.
Etapa C- 3-(4-(4-Ammo-5-met¡l-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)propanoato de etilo. En un matraz que contenía 4-amino- 5-metil-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (160 mg, 0,29 mmol) y K2CO3 (121 mg, 0,87 mmol) en DMF (2,9 ml) se añadió acrilato de etilo (38 pl, 0,35 mmol). La mezcla resultante se agitó 2 h a TA, después se diluyó con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó en primer lugar por cromatografía en columna sobre gel de sílice con (3:1 de EtOAc:EtoH):hexano, después por HPLC accionada por masas de fase inversa (ACN/agua con 0,1 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA.
Etapa D- Ác¡do 3-(4-{4-ammo-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutM)-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-M]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}-2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)propano¡co. En un matraz que contenía 3-(4-(4-amino-5-metil-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2H-1,2,3-triazol-2-il)propanoato de etilo (22 mg, 0,037 mmol) en MeCN (1,8 ml) y agua (1,8 ml) se añadió LiOH (5 mg, 0,18 mmol). La mezcla resultante se agitó 30 min a TA, después se diluyó en EtOAc y ácido acético (13 pl, 0,22 mmol). La solución resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con (3:1 de EtOAc:EtOH): hexano para proporcionar el compuesto del título Ej-109B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 11,24 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,87 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,94 (dt, J = 19,1,6,8 Hz, 3H), 2,71 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,75 (s, 3H). m/z = 567,1 (M+1).
EJEMPLO 110B
Ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-5-h¡drox¡-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}feml)propano¡co
Figure imgf000106_0001
Etapa A- 3-(4-(4-Am¡no-2-(6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-5-metox¡-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡l)propanoato de (S)-met¡lo. Un matraz que contenía I-A24 (100 mg, 0,30 mmol), 1-11B (99 mg, 0,30 mmol) y bicarbonato potásico (90 mg, 0,90 mmol) en f-BuOH (10 ml) se agitó durante 16 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH: DCM (0-5 %) para proporcionar el compuesto del título. Etapa B- Ác¡do (S)-3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-5-h¡drox¡-lH-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}feml)propano¡co. En un matraz que contenía 3-(4-(4-amino- 2-(6-cloro-1-(2-fluorobencil)-5-metoxi-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-il)fenil)propanoato de (S)-metilo (105 mg, 0,17 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se añadió gota a gota tribromoborano (1,0 ml, 10,6 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua helada y el valor de pH de la mezcla se ajustó a pH 7-8 mediante la adición de NaHCO3. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH: DCM (1-6 %) para proporcionar el compuesto del título Ej-110B, RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 88,10 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,30-7,20 (m, 5H), 7,15-7,06 (m, 3H), 5,70 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,84 (s, 3H); m/z = 587 (M 1).
EJEMPLO 111B
Ác¡do (S)-3-{4-[4-ammo-2-(1-but¡l-6-met¡l-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d] p¡r¡m¡d¡n-5-¡l] fen¡l}propano¡co
Figure imgf000107_0001
Etapa A- 3-(4-(4-ammo-2-(1-but¡l-6-cloro-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l)feml)propanoato de (S)-metilo. Un matraz que contenía I-A36 (50 mg, 0,20 mmol), I-11B (65 mg, 0,20 mmol) y bicarbonato potásico (60 mg, 0,60 mmol) en f-BuOH (5 ml) se agitó durante 16 h a 75 °C. La reacción se enfrió a TA y se interrumpió mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con DCM (3 x), las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH: DCM (0-3 %) para proporcionar el producto del título.
Etapa B- 3-(4-(4-Ammo-2-(1-but¡l-6-met¡l-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l)feml)propanoato de (S)-met¡lo. En un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, se pusieron 3-(4-(4-amino-2-(1-butil-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)propanoato de (S)-metilo (140 mg, 0,26 mmol), bis(trifenilfosfina)cloruro de paladio (II) (28 mg, 0,039 mmol) y THF (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 min antes de añadir dimetilcinc (1,57 ml, 1,57 mmol, 1 M en THF). La mezcla se agitó durante 16 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat., se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó en primer lugar por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10%), después por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de NH4HCO3) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa C- Ác¡do (S)-3-{4-[4-ammo-2-(1-but¡l-6-met¡l-1H-p¡razolo[3,4-6]p¡r¡dm-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l]feml}propano¡co. En un matraz que contenía 3-(4-(4-amino-2-(1- butil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)propanoato de (S)-metilo (70 mg, 0,14 mmol) en THF (8 ml) se añadió LiOH (16 mg, 0,68 mmol) en agua (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA antes de concentrarse al vacío. El residuo se diluyó con agua (2 ml) y se añadió ácido clorhídrico (6,8 ml, 0,1 N). El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar el producto del título Ej-111B. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 68,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,20 (m, 5H), 4,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,40-1,34 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H); m/z = 500 (M 1).
EJEMPLO 112B
(S)-4-Am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-¡l)et¡l]fen¡l}- 5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-6-ona
Figure imgf000107_0002
Etapa A- (S)-3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡n]-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}feml)propanam¡da. En un matraz que contenía Ej-47B (1,0 g, 1,58 mmol) en DMF (l0m l) se añadió W,W-carbomldNmidazol (1,28 g, 7,88 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a TA y se añadió NH4Cl (0,17 g, 3,15 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH:DCM (0-5 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B- (S)-3-(4-{4-ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-mdazol-3-il]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}feml)propanomtr¡lo. En un matraz que contenía (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanam¡da (800 mg, 1,40 mmol) y piridina (0,5 ml, 6,18 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C se añadió gota a gota anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (0,5 ml, 3,54 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a TA. La reacción después se diluyó con MeOH (20 ml) y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH:DCM (0-5 %) para proporcionar el producto del título.
Etapa C-(S)-4-am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-¡l)et¡l]fen¡l}-5,7-d¡hidro-6H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-6-ona. En un matraz que contenía (S)-3-(4-{4-amino-2-[6- cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanon¡tr¡lo (170 mg, 0,31 mmol) y dibutilestanona (15,3 mg, 0,062 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió azidotrimetilsilano (177 mg, 1,54 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a 100 °C, después la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó en primer lugar por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-5 %), después por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de NH4HCO3) para proporcionar el compuesto del título Ej-112B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 8,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,35-7,05 (m, 9H), 5,76 (s, 2H), 3,16-2,96 (m, 4H), 1,83 (s, 3H); m/z = 595 (M 1).
EJEMPLO 113A
Ác¡do 4-(4-{4-ammo-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3- d]pir¡m¡d¡n-5-¡l}fenil)butano¡co
Figure imgf000108_0001
Etapa A- 4-Ammo-5-(4-bromofeml)-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-3-il]-5-metil-5,7-dihidro-6H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡m¡dm-6-ona. Un matraz que contenía I-A16 (250 mg, 0,82 mmol), I-21A (263 mg, 0,82 mmol) y bicarbonato potásico (180 mg, 1,80 mmol) en f-BuOH (10 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10 %) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 546 (M+1).
Etapa B- 4-(4-{4-ammo-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}feml)butanoato de etilo. En un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía 4-am¡no-5-(4-bromofen¡l)-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1H-p¡razolo[3,4-8]p¡r¡d¡n-3-¡l]-5-met¡l-5,7-d¡h¡dro-6H-pirrolo^^-tflpirimidin^-ona (150 mg, 0,28 mmol) y precatalizador Xphos de segunda generación (43 mg, 0,055 mmol) en THF (0,5 ml) se añadió bromuro de 4-etoxi-4-oxobutilcinc (3,3 ml, 1,65 mmol). La mezcla resultante se agitó a 55 °C durante 16 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat., se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa C- Ácido 4-(4-{4-ammo-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-6] piridin-3-il] -5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}feml)butanoico. En un matraz que contenía 4-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-p¡razolo[3,4-£)]p¡^d¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡^m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)butanoato de etilo (100 mg, 0,17 mmol) en THF (4 ml) se añadió LiOH (72 mg, 1,72 mmol) en agua (4 ml). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA antes de concentrarse al vacío. El residuo se diluyó con ácido clorhídrico (0,1 N, 17,2 ml), el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el producto del título Ej-113A. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 89,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,5 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,40­ 7,06 (m, 9H), 5,92 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,98-1,85 (m, 5H); m/z = 552 (M 1).
EJEMPLO 114A
Ácido (4-{4-ammo-2-[1-(2-fluorobencM)-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-3-M]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)acético
Figure imgf000109_0001
Etapa A- 2-(4-(4-Ammo-2-{1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-3-M}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)feml)acetato de íerc-butilo. En un vial para microondas se pusieron 4-amino-5-(4-bromofenil)-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (Ej-113A, etapa A, isómero A) (150 mg, 0,28 mmol), b¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)palad¡o (32 mg, 0,055 mmol), tetrafluoroborato de triferc-butilfosfonio (32 mg, 0,11 mmol) y bromuro de (2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)cinc(N) (1,07 g, 4,13 mmol) en THF(15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA y después se sometió a microondas durante 1 h a 120 °C. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat., se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr., se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de NH4HCO3) para proporcionarle! compuesto del título.
Etapa B- Ácido (4-{4-ammo-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-3-M]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}feml)acético. En un matraz se pusieron 2-(4-(4-amino-2-{1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)acetato de ferc-butilo (65 mg, 0,11 mmol), DCM (5 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La reacción se concentró al vacío después se diluyó con agua. El valor del pH se ajustó a pH 10 mediante la adición de hidróxido sódico (1 N) y después, el valor de pH se ajustó a pH 6 con ácido clorhídrico (1 N), el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el producto del título Ej-114A. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 69,04 (dd, J = 1,8 Hz, 8,4 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 1,8 Hz, 4,5 Hz, 1H), 7,39-7,24 (m, 6H), 7,13-7,01 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,86 (s, 3H); m/z = 524 (M 1).
Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en los ejemplos 113A y 114A se prepararon los siguientes compuestos en la Tabla 17.
Tabla 17
Figure imgf000109_0002
(continuación)
Figure imgf000110_0002
EJEMPLO 119B
Ácido 3-(6-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazo1-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}p¡r¡dm-3-¡l)propano¡co
Figure imgf000110_0001
Etapa A- 4-am¡no-5-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-met¡l-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-6-ona. Un matraz que contenía I-A1 (200 mg, 0,59 mmol), I-19 (189 mg, 0,587 mmol) y bicarbonato potásico (88 mg, 0,88 mmol) en f-BuOH (10 ml) se agitó durante 16 h a 75 °C. La mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B-met¡l-3-(6-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}p¡r¡dm-3-¡l)acr¡lato. En un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, se pusieron 4-amino-5-(5-bromopiridin-2-il)-2-(6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil- 5,7 dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (300 mg, 0,49 mmol), acetato de paladio (II) (22 mg, 0,097 mmol), tritercbutilfosfina (394 mg, 0,20 mmol), trietilamina (0,14 ml, 0,97 mmol) y acrilato de metilo (126 mg, 1,46 mmol) en DMF (8 ml). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 100 °C. La reacción se enfrió a TA y se interrumpió mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc: éter de petróleo (20%-100%) para proporcionar el producto del título.
Etapa B- 3-(6-{4-Ammo-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-mdazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}p¡r¡dm-3-¡l)propanoato de metilo. Un matraz que contenía -3-(6-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)acrilato de metilo (300 mg, 0,48 mmol), 4-metilbencenosulfonhidrazida (269 mg, 1,45 mmol), trihidrato de acetato sódico (328 mg, 2,41 mmol) en una mezcla agua (1 ml) y dimetoxietano (10 ml) se agitó durante 16 h a 80 °C. La reacción se enfrió a TA y se interrumpió mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc: éter de petróleo (30 %-70 %), después por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05% de modificador de NH4HCO3) para proporcionar el compuesto del título racémico. El material racémico se resolvió usando SFC quiral (columna CHIRALPAK® IC) para proporcionar el isómero A (de elusión más rápida) y el isómero B (de elusión más lenta).
Etapa C- Ác¡do 3-(6-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}p¡r¡dm-3-¡l)propano¡co. En un matraz que contenía 3-(6-{4-amino- 2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-il}piridin-3-il)propanoato de metilo, isómero B (70 mg, 0,11 mmol) en MeOH (2 ml) se añadió LiOH (13 mg, 0,56 mmol) en agua (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA antes de concentrarse al vacío. El residuo se diluyó con ácido clorhídrico (0,1 N, 5,6 ml), el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el producto del título Ej-119B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 68,64 (dd, J = 8,7, 3,3 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,01-2,84 (m, 4H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,89 (s, 3H); m/z = 610 (M 1).
EJEMPLO 120B
Ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}-2-c¡anofeml)propano¡co
Figure imgf000111_0001
Etapa A- 3-(4-{4-Am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-bromofen¡l)propanoato de met¡lo. Un matraz que contenía I-A1 (550 mg, 1,61 mmol), I-14 (657 mg, 1,61 mmol) y bicarbonato potásico (485 mg, 4,84 mmol) en t-BuOH (25 ml) se agitó durante 16 h a 70 °C. La reacción se enfrió a TA y se interrumpió mediante la adición de salmuera. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH:DCM (0-2 %) para proporcionar el producto del título racémico. El material racémico se resolvió usando SFC quiral (columna Kromasil (R,R)WHELK-01 5/100) para proporcionar el isómero A (de elusión más rápida) y el isómero B (de elusión más lenta). m/z = 703 (M+1).
Etapa B- 3-(4-{4-Am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-c¡anofen¡l)propanoato de met¡lo. Un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno que contenía 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-bromofenil)propanoato de metilo, isómero B (120 mg, 0,17 mmol), cianuro de cinc (26 mg, 0,22 mmol), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo (17,7 mg, 0,017 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (19 mg, 0,034 mmol) y cinc (11 mg, 0,17 mmol) en DMF (10 ml) se agitó durante 1 h a 120 °C. La reacción se enfrió a TA y se interrumpió mediante la adición de salmuera. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH:DCM (0-2 %) para proporcionar el producto del título.
Etapa C- Ácido 3-(4-{4-ammo-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-mdazol-3-M]-5-metM-6-oxo-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-c(]pmm¡dm-5-M}-2-c¡anofeml)propano¡co. En un matraz que contenía 3-(4-{4-ami- no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-cianofenil)propanoato de metilo (58 mg, 0,090 mmol) en THF (2 ml) se añadió LiOH (38 mg, 0,90 mmol) en agua (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a TA antes de concentrarse al vacío. El residuo se diluyó con ácido clorhídrico (0,1 N, 8,9 ml), el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el producto del título Ej-120B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 68,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,82-4,76 (m, 2H), 3,10 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00-2,82 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 1,87 (s, 3H); m/z = 634 (M 1).
EJEMPLO 121B
Ácido 3-(4-{4-ammo-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutM)-1H-mdazol-3-N]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirro lop^-c^pirim idm ^-il^-m etilfem ^propanoico
Figure imgf000112_0001
Etapa A- 3-(4-{4-Ammo-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutM)-1H-mdazol-3-N]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}-2-metMfeml)propanoato de metilo. En un tubo para microondas, en una atmósfera inerte de nitrógeno, se añadió 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-bromofenil)propanoato de metilo, isómero B (100 mg, 0,14 mmol), 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (9,3 mg, 0,014 mmol) carbonato potásico (197 mg, 1,43 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (322 mg, 1,28 mmol) y dioxano (10 ml). El tubo se lavó abundantemente con nitrógeno durante 4 min, después se sometió a microondas durante 2 h a 70 °C. La reacción se enfrió a TA y se interrumpió mediante la adición de salmuera. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH:DCM (0-2 %) para proporcionar el producto del título.
Etapa B- Ácido 3-(4-{4-ammo-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-mdazol-3-M]-5-metM-6-oxo-6,7-dihidro^H-pirrolop^-cQpmmidm^-M^-metilfem^propanoico. En un matraz que contenía 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-metilfenil)propanoato de metilo (55 mg, 0,086 mmol) en THF (2 ml) se añadió LiOH (36 mg, 0,86 mmol) en agua (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a TA antes de concentrarse al vacío. El residuo se diluyó con ácido clorhídrico (0,1 N, 8,6 ml), el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el producto del título Ej-121B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 68,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17-7,07 (m, 3H), 4,80-4,76 (m, 2H), 3,00-2,82 (m, 4H), 2,51 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,87 (s, 3H); m/z = 623 (M 1).
EJEMPLO 122B
Ácido 3-(4-{4-ammo-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutM)-1H-mdazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolop^-cQpirim idm ^-il^-hidroxifem ^propanoico
Figure imgf000113_0001
Etapa A- 3-(4-{4-Amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}-2-metox¡feml)propanoato de metilo. Un matraz que contenía I-A1 (143 mg, 0,42 mmol), I-17 (150 mg, 0,42 mmol) y bicarbonato potásico (51 mg, 0,51 mmol) en f-BuOH (5 ml) se agitó durante 16 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10 %) para proporcionar el compuesto del título racémico. El material racémico se resolvió usando SFC quiral (Phenomenex Lux 5u Cellulose-4) para proporcionar el isómero A (de elusión más rápida) y el isómero B (de elusión más lenta).
Etapa B- 4-ammo-2-(6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-mdazol-3-¡l)-5-met¡l-5-(2-oxocroman-7-¡l)- 5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[2,3-d|p¡r¡m¡d¡n-6-ona. En un matraz que contenía 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro- 1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-metoxifenil)propanoato de metilo, isómero A (60 mg, 0,092 mmol) en DCM (1 ml) a 0 °C se añadió gota a gota tribromoborano (0,2 ml, 2,11 mmol). La mezcla resultante se agitó 1 h a 0 °C, después 16 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de hidróxido sódico. El valor del pH de la solución se ajustó a pH 6 mediante la adición de ácido clorhídrico (2 N). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío para proporcionar el producto del título.
Etapa C- 3-(4-14-Am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}-2-h¡drox¡feml)propanoato de met¡lo. Un matraz que contenía 4-amino-2-(6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-5-(2-oxocroman-7-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (60 mg, 0,099 mmol) en MeOH (4 ml) se agitó durante 3 h a 110 °C. La mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío para proporcionar el producto del título.
Etapa D- Ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}-2-h¡drox¡feml)propano¡co. En un matraz que contenía 3-(4-{4- amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-hidroxifenil)propanoato de metilo (60 mg, 0,094 mmol) en THF (4 ml) se añadió hidróxido sódico (19 mg, 0,47 mmol) en agua (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 6 h a TA, después se concentró a sequedad al vacío. El residuo se diluyó con agua y el pH se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico (1 N). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc: DCM: hexano (1:1:4) y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar el producto del título Ej-122B. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 68,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,03-2,86 (m, 4H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H); m/z = 625 (M 1).
EJEMPLOS 123A-139B
Usando esencialmente el mismo procedimiento que de describe en el Ej-1A, se prepararon los siguientes compuestos en la Tabla 18.
Tabla 18
Figure imgf000113_0002
(continuación)
Figure imgf000114_0001
(continuación)
Figure imgf000115_0001
(continuación)
Figure imgf000116_0001
(continuación)
Figure imgf000117_0001
(continuación)
Figure imgf000118_0001
(continuación)
Figure imgf000119_0002
EJEMPLO 140A
Ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c/]pirimidm-5-il}-lH-1,2,3-triazol-1 -il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000119_0001
Etapa A- 3-(4-{4-Ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-mdazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoato de etilo. Una mezcla que contenía I-60 (460 mg, 1,273 mmol), I-A15 (432 mg, 1,273 mmol) y bicarbonato potásico (637 mg, 6,36 mmol) en f-BuOH (10 ml) en un matraz se agitó a 70 °C durante 48 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con (3:1 de EtOAc:EtOH): hexano para proporcionar el compuesto del título. m/z = 418 (M+1).
Etapa B- Ácido 3-(4-{4-ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-mdazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoico. Un matraz, que contenía 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (470 mg, 0,760 mmol) y LiOH (91 mg, 3,80 mmol) en una mezcla de MeCN (5 ml) y agua (5 ml) se agitó a 40 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y KH2PO4 ac. sat., se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título racémicoEj-140. El material racémico se resolvió usando SFC quiral (CHIRALPAK® AD) para proporcionar el isómero Ej-140A (de elusión más rápida) y el isómero Ej-140B (de elusión más lenta). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 812,73 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,36 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 1,24 (s, 3H), 1,07 (d, J = 15,1 Hz, 6H), m/z = 590 (M+1).
EJEMPLO 141A
Ácido 2-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-ilj-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c/jpirimidin-5-il}-lH-1,2,3-triazol-1 -il)-2-metilpropanoico
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El Ej-141A se preparó siguiendo esencialmente el mismo procedimiento al descrito en el Ej-140A, usando I-61 como material de partida. El material racémico se resolvió usando SFC quiral (CHIRALCEL® OZ) para proporcionar el isómero Ej-141A (de elusión más rápida) y el isómero Ej-141B (de elusión más lenta).
EJEMPLOS 142B-219A
Usando esencialmente el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 9B, el Ej-10B y el Ej-11B, se prepararon los siguientes compuestos en la Tabla 19.
Tabla 19
Figure imgf000120_0002
(continuación)
Figure imgf000121_0001
(continuación)
Figure imgf000122_0001
(continuación)
Figure imgf000123_0001
(continuación)
Figure imgf000124_0001
(continuación)
Figure imgf000125_0001
(continuación)
Figure imgf000126_0001
(continuación)
Figure imgf000127_0001
(continuación)
Figure imgf000128_0001
(continuación)
Figure imgf000129_0001
(continuación)
Figure imgf000130_0001
(continuación)
Figure imgf000131_0001
continuación
Figure imgf000132_0001
(continuación)
Figure imgf000133_0001
EJEMPLOS 220B-233A
Usando esencialmente el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 76B, se prepararon los siguientes compuestos en la Tabla 20.
Tabla 20
Figure imgf000133_0002
(continuación)
Figure imgf000134_0001
(continuación)
Figure imgf000135_0001
(continuación)
Figure imgf000136_0002
EJEMPLO 234B
(S)-3-(2-{4-Ammo-2-[6-doro-1-(2-fluorobendl)-1H-mdazol-3-M]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-D-alanma
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El Ejemplo 234B se preparó usando esencialmente los mismos procedimientos que los descritos en el ejemplo 77B, usando I-40B como material de partida y 1-47 como la bromocetona. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,43-7,28 (m, 3H), 7,17-7,11 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 4,38 (dd, J = 7,2, 5,4 Hz, 1H), 3,51-3,32 (m, 2H), 2,00 (s, 3H); m/z = 593 (M 1).
EJEMPLO 235B
Ácido 3-(2-{4-ammo-2-[6-doro-1-(2-fluorobendl)-1H-mdazol-3-M]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}-ÍH-imidazol-4-M)propanoico
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Etapa A- 3-(2-{4-Ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-mdazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}-1-(4-metox¡benc¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)propanoato de íerc-butilo. Un matraz que contenía I-A15 (136 mg, 0,45 mmol), I-77 (180 mg, 0,38 mmol) y bicarbonato potásico (375 mg, 3,75 mmol) en t-BuOH (15 ml) se agitó durante 16 h a 80 °C, después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10 %) para proporcionar el compuesto del título racémico. El material racémico se resolvió usando HPLC quiral (CHIRALPAK® IC) para proporcionar el isómero A (de elusión más rápida) y el isómero B (de elusión más lenta).
Etapa B- Ác¡do 3-(2-{4-ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-mdazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}-1H-¡m¡dazol-4-¡l)propano¡co. Un matraz que contenía 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro- 1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1-(4-metoxibencil)-1H-imidazol-4-il)propanoato de tere-butilo, isómero B (70 mg, 0,095 mmol) y ácido trifluoroacético (3 ml) se agitó durante 16 h a 100 °C, después se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 88,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,41-7,28 (m, 4H), 7,17-7,12 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 2,97 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H); m/z = 561 (M 1).
EJEMPLO 236A
(S)-4-Am¡no-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-5-{4-[2-met¡l-2-(2H-tetrazol-5-¡l)prop¡l]t¡azol-2-¡l}-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-6-ona
Figure imgf000137_0002
Etapa A- 3-(2-{4-Am¡no-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de (S)-et¡lo. Un matraz, que contenía I-A40 (130 mg, 0,49 mmol), I- 35A (183 mg, 0,49 mmol) y bicarbonato potásico (97 mg, 0,97 mmol) en t-BuOH (3 ml), se agitó a 75 °C durante 16 h, después se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH:DCM (0-5 %) para proporcionar el producto del título. m/z = 600 (M 1)
Etapa B- Ác¡do (S)-3-(2-{4-am¡no-2-[l-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3- d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co. En un matraz que contenía 3-(2{4-amino-2-[1-(2- fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-etilo (225 mg, 0,38 mmol) en MeOH (5 ml) y agua (2,5 ml) a TA se añadió LiOH (180 mg, 7,50 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 16 h. A la mezcla se le añadió HCl (7,5 ml, 1 N) y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (20 ml) y se secó en un horno para proporcionar el compuesto del título. m/z = 572 (M 1).
Etapa C- (S)-3-(2-{4-Am¡no-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanam¡da. En un matraz que contenía ácido (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2
dimetilpropanoico (190 mg, 0,33 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (160 mg, 0,731 mmol) en DCM (3 ml) a TA se añadió piridina (58 mg, 0,73 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. A esto se le añadió bicarbonato de amonio (79 mg, 0,99 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h a TA. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. Al residuo se añadió diclorometano (4 ml) y TFA (2 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a TA antes de añadir agua (10 ml) y el pH de la mezcla se ajustó a pH = 7 con NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 X), las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH:DCM (0-5 %) para proporcionar el producto del título. m/z = 571 (M 1).
Etapa D-(S)-3-(2-{4-Ammo-2-[1-(2-fluorobencN)-1H-mdazol-3-N]-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo. En un matraz, que contenía (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanamida (180 mg, 0,32 mmol) y piridina (0,5 ml, 6,18 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C se añadió gota a gota TFAA (0,5 ml, 3,54 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a TA antes de añadir MeOH (20 ml) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH:DCM (0-5 %) para proporcionar el producto del título. m/z = 553 (M 1).
Etapa E- (S)-4-Amino-2-[1 -(2-fluorobencM)-1H-mdazol-3-M]-5-metil-5-{4-[2-metM-2-(2H-tetrazol-5-N)propN]tiazol-2-N}-5H-pirrolo[2,3-C]pmmidm-6(7H)-ona. Un tubo cerrado herméticamente que contenía (S)-3-(2-{4-amino-2[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (100 mg, 0,181 mmol), azida sódica (118 mg, 1,81 mmol) y cloruro de amonio (97 mg, 1,81 mmol) en DMA (3 ml) se agitó a 120 °C durante 16 h. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de NH4HCO3) para proporcionar el compuesto del título Ej-236A. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 58,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,16-7,04 (m, 4H), 5,81 (s, 2H), 3,22 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,48 (s, 3H); m/z = 596 (M+1).
Usando esencialmente el mismo procedimiento que se describe en Ej-112B y Ej-236A, se prepararon los siguientes compuestos en la Tabla 20.
Tabla 20
Figure imgf000138_0001
(continuación)
Figure imgf000139_0001
(continuación)
Figure imgf000140_0002
EJEMPLO 248B
4-Amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)propil]oxazol-2-il}- 5,7­ dihidro-6H-pirrolo[2,3-cflpirimidm-6-ona
Figure imgf000140_0001
Un matraz que contenía Ej-239A (60 mg, 0,098 mmol) y paladio sobre carbono (80 mg, 0,068 mmol, 10 %p) en MeOH (2 ml) se evacuó y se purgó (3 x) con nitrógeno, seguido de purga con hidrógeno. La mezcla se agitó durante 5 h a TA en una atmósfera de hidrógeno (1,5 atm). El paladio sobre carbono se retiró por filtración y se lavó con MeOH (3 x), EtOAc (3 x) y DCM (3 x). El filtrado combinado se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de NH4HCO3) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 58,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,14-7,00 (m, 4H), 5,78 (s, 2H), 2,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); m/z = 580 (M 1).
EJEMPLO 249B
4-Ammo-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencN)-1H-mdazol-3-N]-5-metN-5-[3-(1H-tetrazol-5-N)feml]-5,7-dihidro- 6H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona
Figure imgf000141_0001
Etapa A- 3-{4-ammo-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencN)-1H-mdazol-3-N]-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-M}benzomtrMo. Un matraz que contenía I-A23 (126 mg, 0,44 mmol), I-69B (98 mg, 0,37 mmol) y bicarbonato potásico (110 mg, 1,10 mmol) en f-BuOH (1,8 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. Después, la mezcla se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando (3:1 de EtOAc:EtOH): hexano (0-30 %) para proporcionar el producto del título.
Etapa B- 4-Ammo-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencN)-1H-mdazol-3-N]-5-metN-5-[3-(1H-tetrazol-5-N)feml]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-6-ona: En un matraz que contenía 3-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-5-il}benzonitrilo (120 mg, 0,24 mmol) en tolueno (1 ml) se añadió óxido de dibutilestaño (6,0 mg, 0,02 mmol) y TMS azida (0,06 ml, 0,47 mmol). La mezcla resultante se agitó a 130 °C durante 2 días y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título Ej-249B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 511,15 (s, 1H), 8,74 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 7,95-7,88 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 7,49-7,08 (m, 7H), 6,57 (s a, 2H), 5,77 (s, 2H), 1,83 (s, 3H); m/z = 551 (M 1).
Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 249B, se prepararon los siguientes compuestos de la Tabla 21
Tabla 21
Figure imgf000141_0002
continuación
Figure imgf000142_0002
EJEMPLO 254A
Ácido 6-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-carboxílico
Figure imgf000142_0001
Etapa A - 6-{4-Amino-2-[6-cloro-1 -(2-fluorobencN)-1H-indazol-3-N]-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}nicotinonitrilo. Un matraz que contenía I-71A (89 mg, 0,33 mmol), I-A15 (100 mg, 0,33 mmol) y bicarbonato potásico (49 mg, 0,49 mmol) en f-BuOH (5 ml) se agitó durante 16 h a 70 °C y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B- 6-{4-Amino-2-[6-cloro-1 -(2-fluorobencN)-1H-indazol-3-N]-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}nicotinato de metilo. En un matraz que contenía 6-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)- 1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-C]pirimidin-5-il}nicotinonitrilo (120 mg, 0,23 mmol) en MeOH (10 ml) a TA se añadió gota a gota dicloruro de azufre (3 ml). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 80 °C, después se concentró al vacío. Al residuo se añadió NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0­ 10 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa C- Ácido 6-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencN)-1H-indazol-3-N]-5-metN-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}nicotínico. Un matraz que contenía 6-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-C]pirimidin-5-il}nicotinato de metilo (90 mg, 0,16 mmol), hidróxido de litio (1,6 ml, 1 M en agua, 1,6 mmol) en MeOH (5 ml) se agitó durante 16 h a TA y después se concentró al vacío. Se añadieron agua (3 ml) y cloruro de hidrógeno (1 N, 1,6 ml). El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (3 x). El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título Ej-254A. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) S 9,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,1,2,1 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 H, 1H), 7,37­ 7,29 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 7,18-7,07 (m, 3H), 5,77 (s, 2H), 1,92 (s, 3H); m/z = 544 (M 1).
EJEMPLO 255A
Ácido 6-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}picolmico
Figure imgf000143_0001
Etapa A- 6-[4-Ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-5-il}picolinonitrilo. Un matraz que contenía I-72 (430 mg, 1,60 mmol), I-A15 (510 mg, 1,68 mmol) y bicarbonato potásico (802 mg, 8,01 mmol) en f-BuOH (10 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10%) para proporcionar el compuesto del título racémico. El material racémico se resolvió usando HPLC quiral (CHIRALPAK® IA) para proporcionar el isómero A (de elusión más rápida) y el isómero B (de elusión más lenta).
Etapa B- 6-{4-Amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirímidin-5-il}picolinato de metilo. En un matraz que contenía 6-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)- 1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}picolinonitrilo, isómero A (40 mg, 0,076 mmol) en MeOH (10 ml) a TA se añadió gota a gota dicloruro de azufre (1 ml, 13,70 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 80 °C y después la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa C- Ácido 6-{4-ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-M]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}picolmico. Un matraz que contenía 6-(4-amino-2-(6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)picolinato de metilo (40 mg, 0,072 mmol) e hidróxido de litio (69 mg, 2,87 mmol) en una mezcla de agua (1,5 ml): THF (1,5 ml) se agitó durante 16 h a TA. A esto se le añadió ácido clorhídrico (28,7 ml, 0,1 N). El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 5 ml) y se secó en un horno para proporcionar el compuesto del título Ej-255A. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 68,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,36-7,22 (m, 2H), 7,17-7,06 (m, 3H), 5,76 (s, 2H), 1,91 (s, 3H); m/z = 544 (M+ 1).
EJEMPLO 256B
(S)-4-Amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadia- zol-3-il)etil]fenil}-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-6-ona
Etapa A- (S)-3-(4-{4-Ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-mdazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}feml)propanam¡da. En un matraz que contenía Ej-47B (1,0 g, 1,58 mmol) en DMF (l0m l) se añadió di(1H-imidazol-1-il)metanona (1,28 g, 7,88 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 30 min antes de añadir cloruro de amonio (0,17 g, 3,15 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidr., se filtraron y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH:DCM (0-5 %) para proporcionar el producto del título, m/z = 570 (M 1).
Etapa B- (S)-3-(4-{4-Ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-mdazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}feml)propanomtr¡lo. En un matraz que contenía (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamida (0,8 g, 1,40 mmol) y piridina (0,5 ml, 6,18 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C, se añadió gota a gota TfaA (0,5 ml, 3,54 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se diluyó con MeOH y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-5 %) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 552 (M 1).
Etapa C- (S)-3-(4-{4-Am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l)feml}-W-h¡drox¡propamm¡dam¡da. Un matraz, que contenía (S)-3-(4-{4-amino- 2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanonitrilo (150 mg, 0,272 mmol) e hidroxilamina acuosa (7,5 ml, 0,272 mmol, 50%) en EtOH (7,5 ml) se agitó a 30 °C durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se liofilizó para proporcionar el compuesto del título. m/z = 585 (M 1).
Etapa D- (S)-3-(4-{4-Am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}fenet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5(4W)-ona. Un matraz que contenía (S)-3-(4-{4-amino- 2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-A/-hidroxipropanimidamida (120 mg, 0,21 mmol), di(1H-imidazol-1-il)metanona (332 mg, 2,05 mmol), en THF (12 ml) se agitó a TA durante 16 h y a 50 °C durante 24 h. La mezcla se concentró al vacío y se añadió NaHCO3 ac. sat. al residuo. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH: DCM (0-10%) después por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05% de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título Ej-256B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 58,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,33-7,21 (m, 6H), 7,15-7,04 (m, 3H), 4,84 (s, 2H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,98 (s, 3H); m/z = 611 (M 1).
EJEMPLO 257A
Ác¡do [2-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-c(|p¡r¡m¡dm-5-¡l}feml)et¡l]fosfómco
Figure imgf000144_0001
Etapa A- 4-Am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-[4-(d¡etox¡met¡l)fen¡l]-5-met¡l-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-6(7H)-ona. Un matraz que contenía I-A15 (200 mg, 0,66 mmol), I-49 (228 mg, 0,66 mmol) y bicarbonato potásico (79 mg, 0,79 mmol) en f-BuOH (4 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío para proporcionar el compuesto del título. m/z = 601 (M 1).
Etapa B- 4-{4-Am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}benzaldehído. En un matraz que contenía 4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-[4-(dietoximetil)fenil]-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (250 mg, 0,25 mmol) en DCM (10 ml) a TA se añadió gota a gota t Fa (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA después se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 ac. sat., se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0­ 10 %) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 527 (M 1).
Etapa C- 4-{4-Ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-mdazol-3-il]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}est¡r¡lfosfonato de dietilo. Un matraz que contenía 4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzaldehído (120 mg, 0,228 mmol), ((trifenilfosforanilideno)metil)fosfonato de dietilo (470 mg, 1,139 mmol), (preparado siguiendo J. Org. Chem., 1996, 61 (22), 7697) en una mezcla de DMF (2 ml):tolueno (10 ml) se agitó a 90 °C durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10%) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 661 (M 1).
Etapa D- 4-{4-Amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}fenet¡lfosfonato de d¡et¡lo. Un matraz, que contenía 4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2- fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}estirilfosfonato de dietilo (65 mg, 0,098 mmol), acetato sódico (40 mg, 0,492 mmol) y 4-metilbencenosulfonhidrazida (55 mg, 0,295 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (20 ml):agua (2 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10%) para proporcionar el producto del título racémico. El material racémico se resolvió usando HPLC quiral (CHIRALPAK® IA) para proporcionar el isómero A (de elusión más rápida) y el isómero B (de elusión más lenta). m/z = 663 (M 1).
Etapa E- Ácido 4-{4-ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-mdazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}fenet¡lfosfómco. En un matraz que contenía 4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenetilfosfonato de dietilo, isómero A (25 mg, 0,038 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C se añadió gota a gota bromotrimetilsilano (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 5 días a TA. La mezcla se concentró al vacío y se diluyó con MeOH (2 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título Ej-257A. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 88,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,43-7,21 (m, 6H), 7,19-7,08 (m, 3H), 5,82 (s, 2H), 2,91-2,82 (m, 2H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,81 (s, 3H); m/z = 607 (M 1).
EJEMPLO 258B
Ácido 2-(4-{4-ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-mdazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midm-5-¡l}feml)etanosulfómco
Figure imgf000145_0001
Etapa A- 2-(4-{4-Ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-mdazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}feml)etenosulfonato de etilo. En un matraz en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía (dietoxifosforil)metanosulfonato de etilo (3,46 g, 13,28 mmol) en THF (70 ml) a -78 °C se añadió gota a gota n-butillitio (4,3 ml, 10,63 mmol, 2,5 M en hexano). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a -78 °C antes de añadir 4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-il}benzaldehído (700 mg, 1,33 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat., se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0­ 10 %) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 633 (M 1).
Etapa B- Ácido 2-(4-{4-ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-mdazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}feml)etanosulfómco. Un matraz, que contenía 2-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)etenosulfonato de etilo (750 mg, 1,19 mmol), acetato sódico (1,46 g, 17,77 mmol), 4-metilbencenosulfonhidrazida (2,20 mg, 11,85 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (100 ml):agua (20 ml) se agitó a 80 °C durante 6 h. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr., se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua) para proporcionar el compuesto del título racémico Ej-258. El material racémico se resolvió usando SFC quiral (CHIRALPAK® IC) para proporcionar el isómero Ej-258A (de elusión más rápida) y el isómero Ej-258B (de elusión más lenta). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 88,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,41-7,30 (m, 6H), 7,27-7,10 (m, 3H), 5,81 (s, 2H), 3,13-3,00 (m, 4H), 1,89 (s, 3H); m/z = 607 (M 1).
EJEMPLO 259B
(S)-3-(4-{4-Amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}feml)-W-(met¡lsulfoml)propanam¡da
Figure imgf000146_0001
Un matraz que contenía Ej-47B (100 mg, 0,17 mmol), 4-dimetilaminopiridina (26 mg, 0,21 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (47 mg, 0,24 mmol) en DMF (16 ml) se agitó a TA durante 30 min antes de añadir metanosulfonamida (50 mg, 0,52 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr., se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-8 %). El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05% de modificador de NH4HCO3) para proporcionar el compuesto del título Ej-259B. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 88,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,39-7,26 (m, 6H), 7,20-7,11 (m, 3H), 5,81 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,89 (s, 3H); m/z = 648 (M 1).
EJEMPLO 260A
Ácido (4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}fenox¡)acét¡co
Figure imgf000146_0002
Etapa A- 4-Ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-mdazol-3-¡l]-5-(4-metox¡feml)-5-met¡l-5H-p¡rrolo[2,3-c/]pir¡m¡dm-6(7H). Un matraz, que contenía I-A15 (200 mg, 0,59 mmol), I-50A (161 mg, 0,59 mmol) y bicarbonato potásico (177 mg, 1,77 mmol) en f-BuOH (5 ml) se agitó a 75 °C durante 16 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de salmuera y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10 %) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 529 (M 1).
Etapa B- 4-Ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-mdazol-3-¡l]-5-(4-hidrox¡feml)-5-met¡l-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡dm-6(7H)-ona. En un matraz que contenía 4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-(4-metoxifenil)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H) (255 mg, 0,48 mmol) y tribromoborano (1 ml) en DCM (5 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua helada. El pH de la mezcla resultante se ajustó a pH 8 con NaHCO3 y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió con ácido bromhídrico (40 %, 8 ml) y se agitó durante 16 h a 80 °C. La reacción se vertió en agua enfriada con hielo. El pH de la solución resultante se ajustó a pH 8 con NaHCO3, se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10 %) para proporcionar el compuesto del título m/z = 515 (M 1).
Etapa C- 2-(4-{4-Ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-mdazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}fenox¡)acetato de etilo. En un matraz envuelto en papel de aluminio, se pusieron 4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-(4-hidroxifenil)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 6(7H)-ona (80 mg, 0,16 mmol), carbonato de plata (880 mg, 3,20 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (7 ml) en acetonitrilo (80 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. El sólido se retiró por filtración y se lavó con dimetilsulfóxido (3 x). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de NH4HCO3) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 601 (M 1).
Etapa D- Ácido 2-(4-[4-mmo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-mdazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}fenox¡)acét¡co. Un matraz que contenía 2-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenoxi)acetato de etilo (55 mg, 0,09 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (110 mg, 2,62 mmol) en una mezcla de THF (4 ml): agua (4 ml): MeOH (2 ml) se agitó a TA durante 16 h. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de NH4HCO3). Las fracciones se combinaron y se concentraron al vacío. El pH de la solución resultante se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico (1 N). El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x) y se secó en un horno para proporcionar el producto del título Ej-260A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 13,01 (s a, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,40­ 7,30 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 2H), 7,18-7,14 (m, 4H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60-6,50 (a, 2H), 5,81 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 1,75 (s, 3H); m/z = 573 (M 1).
EJEMPLO 261C
Ácido 3-[1-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}p¡rrol¡dm-3-¡l]propano¡co
Figure imgf000147_0001
Etapa A- 4-Ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-mdazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-carbox¡lato de etilo. Un matraz que contenía I-A15 (1 g, 2,95 mmol), I-30 (0,84 g, 3,54 mmol) y bicarbonato potásico (1,47 g, 14,74 mmol) en f-BuOH (15 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla resultante se concentró al vacío. Se añadieron DCM y MeOH al residuo y los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recristalizó en EtOAc: éter de petróleo. m/z = 495 (M 1).
Etapa B- 4-Ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-mdazol-3-il]-5-metil-5H-pirrolo[2,3-c/]pirimidm- 6(7H)-ona. En un matraz que contenía 4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo (1,3 g, 2,63 mmol) en EtOH (50 ml) a 0 °C se añadió gota a gota hidróxido sódico (6,6 ml, 13,2 mmol, 2 M). La mezcla resultante se agitó durante 10min a 0 °C antes de interrumpir la reacción mediante la adición de NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título. m/z = 423 (M 1).
Etapa C- 3-(1-£4-Ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-mdazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5Hp¡rrolo[2,3-cf]p¡r¡m¡dm-5-M}p¡rrol¡dm-3-¡l)propanoato de etilo. En un matraz que contenía 4-amino-2-[6-cloro-1-(2- fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (300 mg, 0,71 mmol) en DCM (10 ml) se añadió bromo (227 mg, 1,42 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 3 h antes de añadir 3-(pirrolidin-3-il)propanoato de etilo (1460 mg, 8,51 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a TA, después se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10%) para proporcionar el compuesto del título racémico. El material racémico se resolvió usando HPLC quiral (CHIRALPAk IA) para proporcionar 4 picos, isómero A (de elusión más rápida), isómero B (segundo en eluirse), isómero C (tercero en eluirse) e isómero D (de elusión más lenta). m/z = 592 (M 1).
Etapa D- Ác¡do 3-(1-{4-ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-mdazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}p¡rrol¡dm-3-¡l)propano¡co. Un matraz que contenía 3-(1-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}pirrolidin-3-il)propanoato de etilo, isómero C (47 mg, 0,079 mmol) e hidróxido de litio (2 ml, 2 M en agua) en t Hf (6 ml) se agitó durante 16 h a TA. La mezcla se concentró al vacío, se añadieron agua (3 ml) y cloruro de hidrógeno (2 ml, 2 M en agua) al residuo. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con agua (3 x) y se secaron para proporcionar el producto del título Ej-261C. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,17-7,08 (m, 3H), 5,79 (s, 2H), 3,48-3,30 (m, 1H), 3,27-2,98 (m, 3H), 2,33-2,21 (m, 3H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,77-1,64 (m, 2H), 1,58-1,53 (m, 1H); m/z = 564 (M 1).
EJEMPLO 261D
Ác¡do 3-[1-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-c(|p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}p¡rrol¡d¡n-3-¡l]propano¡co
Figure imgf000148_0001
El Ejemplo 261D se preparó usando el mismo procedimiento que el Ej-261C usando 3-(1-{4-amino-2-[6-cloro- 1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}pirrolidin-3-il)propanoato de etilo, isómero D, como intermedio. m/z = 564 (M 1).
EJEMPLO 262B
Ác¡do 3-(1-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}p¡per¡dm-4-¡l)propano¡co
El Ej-262B se preparó usando el mismo protocolo que Ej-261C, acoplando 4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)- 1H-indazol-3-il]-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona con 3-(piperidin-4-il)propanoato de etilo para proporcionar 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}ciclohexil)propanoato de etilo racémico, que se resolvió usando HPLC quiral (CHIRALPAK IC) para proporcionar el isómero A (de elusión más rápida) y el isómero B (de elusión más lenta). El isómero B se usó para preparar el Ej-262B, m/z = 578 (M+1)
EJEMPLO 263AA
Ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l}c¡clohex¡l)propano¡co
Figure imgf000149_0001
Etapa A- 4-Ammo-5-(4-{[(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]met¡l}c¡clohex¡l)-2-[6-cloro-1-(3-fluorobenc¡l)- 1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-5H-p¡rrolo[2,3-c(]p¡r¡m¡dm-6(7H)-ona. Un matraz que contenía I-A27 (0,8 g, 2,64 mmol), I- 68 (1 g, 2,64 mmol) y bicarbonato potásico (0,4 g, 3,96 mmol) en f-BuOH (20 ml) se agitó durante 16 h a 70 °C. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH:DCM (0-10%) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 649 (M 1).
Etapa B- 4-Ammo-2-[6-cloro-1-(3-fluorobenc¡l)-1H-mdazol-3-¡l]-5-[4-(h¡drox¡met¡l)c¡clohex¡l]-5-met¡l-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-6(7H)-ona. Un matraz que contenía 4-amino-5-(4-{[(fercbutildimetilsilil)oxi]metil}ciclohexil)-2-[6-cloro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (0,61 g, 0,940 mmol), fluroruro de fefra-n-butilamonio (1,3 g, 4,97 mmol) en THF (20 ml) se agitó durante 16 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de salmuera y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (60-100 %) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 535 (M 1).
Etapa C- 4-(4-Am¡no-2-(6-cloro-1-(3-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dm-5-¡l)c¡clohexanocarbaldehído. En un matraz, en una atmósfera inerte de nitrógeno, que contenía d Ms O (0,14 ml, 1,97 mmol) y DCM (20 ml) a -78 °C se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,14 ml, 1,65 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, antes de añadir gota a gota una solución de 4-amino-2-[6-cloro-1-(3- fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-[4-(hidroximetil)ciclohexil]-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (440 mg, 0,82 mmol) en DCM (2 ml) y DMs O (0,5 ml) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a -78 °C, después se añadió una solución de trietilamina (0,57 ml, 4,11 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a -78 °C, después se calentó a TA durante 30 min. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidr. y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (60-100 %) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 533 (M 1).
Etapa D- 3-(4-{4-Am¡no-2-[6-cloro-1-(3-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}c¡clohex¡l)acr¡lato de et¡lo. En un matraz que contenía 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (1,75 g, 7,81 mmol) en Et2O (40 ml) a 0 °C se añadió hidruro sódico (311 mg, 7,79 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 min a TA antes de añadir una solución de 4-(4-amino-2-(6-cloro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-5-metil- 6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)ciclohexanocarbaldehído (415 mg, 0,779 mmol) en THF (6 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a TA antes de inactivarse mediante la adición de NH4Cl ac. sat., se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr. y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,1 % de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto del título. m/z = 603 (M 1). Etapa E- 3-(4-{4-Am¡no-2-[6-cloro-1-(3-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}ciclohexil)propanoato de etilo. Un matraz que contenía 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3- fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}cidohexil)acrilato de etilo (370 mg, 0,61 mmol), 4-metilbencenosulfonohidrazida (472 mg, 2,53 mmol), acetato sódico (347 mg, 4,23 mmol) en dimetil éter de dietilenglicol (10 ml) y agua (1 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua, se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr., se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc: éter de petróleo (0-10%). El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con 0,05 % de modificador de TFA) para proporcionar el isómero A (de elusión más rápida) y el isómero B (de elusión más lenta). El isómero racémico A se resolvió usando SFC quiral (CHIRALPAK IC) para proporcionarle! isómero AA (de elusión más rápida), isómero AB (de elusión más lenta). m/z = 605 (M 1). Etapa F- Ácido 3-(4-{-4-ammo-2-[6-cloro-1-(3-fluorobencil)-1H-mdazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}ciclohexil)propanoico. Un matraz que contenía 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}ciclohexil)propanoato de etilo, isómero AA (34 mg, 0,056 mmol), hidrato de hidróxido de litio (34 mg, 0,81 mmol) en una mezcla de THF (4 ml):agua (3 ml) se agitó a TA durante 16 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico (8,1 ml, 0,1 N), se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidr., se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título Ej-263AA. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,19-7,02 (m, 3H), 5,87 (s, 2H), 2,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,07-1,84 (m, 3H), 1,76-1,59 (m, 6H), 1,49-1,47 (m, 2H), 1,26-0,89 (m, 4H); m/z = 577 (M 1).
EJEMPLO 263BA
Ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}ciclohexil)propanoico
Figure imgf000150_0001
Se resolvió 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}ciclohexil)propanoato de etilo, isómero B, preparado como en el Ej-263AA usando SFC quiral (CHIRALPAK IB) para proporcionar el isómero BA (de elusión más rápida) y el isómero BB (de elusión más lenta). Se hidrolizó 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3- fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}ciclohexil)propanoato de etilo BA para proporcionar el compuesto del título Ej-263BA.
ENSAYOS BIOLÓGICOS:
Ensayo funcional de GCs basado en células (ensayo de GMP cíclico para el activador de GCs: Ensayo CASA) La guanilato ciclasa soluble (GCs) es una enzima que contiene hemo que convierte GTP en mensajero secundario GMPc. Los aumentos en los niveles de GMPc afectan a varios procesos fisiológicos, incluida la vasorelajación a través de múltiples rutas corriente abajo. La velocidad con la que GCs cataliza la formación de GMPc aumenta considerablemente con el NO y con los activadores y estimuladores independientes del NO recientemente descubiertos. Los activadores dependientes de hemo (HDA) activan, preferentemente, GCs que contiene un grupo hemo ferroso. Para determinar el efecto de los activadores de GCs en la actividad enzimática, el ensayo CASA se desarrolló para controlar la generación de GMPc en una línea celular que expresa de forma estable la proteína GCs heterodimérica.
Métodos: Se generó una línea celular CHO-K1 que expresaba de forma estable el heterodímero GCs a1/p1 utilizando un protocolo de transfección estándar. Las células CHO-K1 se transfectaron con plásmidos pIREShyghGCsa1 y pIRESneo-hGCsp1 simultáneamente utilizando reactivo FUGENE. Los clones que expresan de forma estable ambas subunidades se seleccionaron con higromicina y neomicina durante ~ 2 semanas. Se eligió el clon n.° 7 para el ensayo y se designó CHO-KI/GCs. Las células CHO-KI/GCs se mantuvieron en medio F-K12 que contenía 10 % de suero bovino fetal inactivado por calor (FBS), 100 pg/ml de penicilina/estreptomicina, 0,5 mg/ml de higromicina y 0,25 mg/ml de G418. A continuación, las células se crioconservaron en LN2. El día del ensayo, las células se descongelaron y se resuspendieron en tampón de ensayo EBSS (Sigma, E3024) suplementado con MgCl25 mM, HEPES 10 mM (ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanosulfónico) y 0,05 % de BSA (albúmina de suero bovino) (EAB ) y la densidad celular se ajustó a 2,25 X 105/ml con EAB. Se añadió IBMX (3-isobutil-1-metilxantina, 0,5 mM) para inhibir la degradación de GMPc. Los compuestos se diluyeron a partir de soluciones madre de DMSO y se añadieron al ensayo a una concentración final de DMSO del 2,5 %. Las células se incubaron previamente en presencia y ausencia de aducto 1 pM de dietilentriamina/óxido nítrico (DETA-NO; Sigma, 17018) durante 30 minutos a 25 °C. Los compuestos se añaden posteriormente y se incuban durante 1 hora a 37 °C. Al final del período de incubación, la reacción se terminó y las células se lisaron con los reactivos de detección de Cisbio Kits. El nivel de GMPc intracelular se determinó usando un kit de ensayo basado en HTRF (CisBio, 62GM2PEC), que detecta el desplazamiento de una GMPc marcada con fluorescencia de su anticuerpo específico. El GMPc producido por los compuestos de prueba se comparó directamente con la producción máxima de GMPc (este valor se ajustó al 100 % de activación) del compuesto A de GCs-HDA publicado:
Figure imgf000151_0001
(Ejemplo 1 en el documento WO 2010/065275, publicado el 10 de junio de 2010). A continuación, la actividad de los compuestos se expresó como un porcentaje del compuesto A, el patrón en cada experimento. Este porcentaje de activación se calculó en presencia o ausencia de DETA-NO, que después se representó. Los puntos de inflexión (PI) y la inducción máxima se obtuvieron utilizando el software de análisis Abase para un ajuste 4P.
Los compuestos más preferidos tenían un PI de menos de o igual a aproximadamente 1500 nM. Los datos para los compuestos de los Ejemplos se proporcionan en la Tabla 22.
Tabla 22
Figure imgf000151_0002
(continuación)
Figure imgf000152_0001
continuación
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(continuación)
Figure imgf000154_0001
Ensayo de unión: Las potencias de unión de los compuestos de GCs a la enzima GCs recombinante humana se determinaron en un ensayo de unión por competición en cromatografía de exclusión por tamaño (SEC) usando [3H] Ex-77B como radioligando.
[3H] Ex-77B se preparó usando un procedimiento de intercambio de tritio estandarizado. La molécula original (no marcada) se yodó en primer lugar, a continuación, un intercambio de yodo a tritio catalizado por Pd proporcionó el compuesto marcado.
Método: El tampón de unión estaba compuesto por trietanolamina 50 mM, pH 7,4, MgCh 3 mM, 0,025 % de BSA, ditiotreitol (DTT) 2 mM, DETA/NO 300 |jM y GTP 400 |jM. Los ensayos se realizaron en placas de 96 pocillos en un volumen total de 200 jl. La proteína GCs humana recombinante (40 ng) se incubó con [3H] Ex-77B 1,6 nM durante 24 horas a 37 °C en presencia y ausencia de diversas concentraciones de compuestos de prueba de GCs administrados como soluciones de DMSO para dar un total de 1 % de contenido de disolvente orgánico. La unión no específica se definió por competencia con 1 jM de Ex-77B. Después del período de incubación, las mezclas de unión se cargaron en la placa de filtración en gel (ThermoFischer n.° de cat. 89808) preequilibrado con tampón de unión y se centrifugó a 1.000xg durante 3 minutos a 4 °C en una centrífuga de sobremesa. Las fracciones eluidas recogidas en White Frame Clear Well Isoplates (Perkin Elmer n.° cat. 6005040) recibieron 100 j l de cóctel de centelleo UltimaGold. Las placas selladas se agitaron enérgicamente y se extendieron, y se contaron después de 6 horas con un Wallac Microbeta TriLux 1450 LSC & Luminescence Counter (Perkin Elmer). Los datos de los experimentos de competencia se analizaron para determinar los valores de Ki utilizando una ecuación de Ki ajustada al sitio.
Los compuestos más preferidos tenían un Ki menor o igual a aproximadamente 1 nM. Los datos para los compuestos de los Ejemplos se proporcionan en la Tabla 23.
Tabla 23
Figure imgf000154_0002
(continuación)
Figure imgf000155_0001
continuación
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(continuación)
Figure imgf000157_0001
Eficacia aguda en ratas espontáneamente hipertensas (SHR)
A ratas espontáneamente hipertensas (SHR, machos, Charles River) se les implantó el dispositivo de telemetría DSI TA11PA-C40 (Data Sciences, Inc., St. Paul, MN) bajo anestesia con isoflurano o ketamina/metomidina. El catéter de la unidad de telemetría se insertó en la aorta descendente a través de la arteria femoral y el dispositivo de telemetría se implantó por vía subcutánea en el área del flanco izquierdo. A los animales se les permitió recuperarse de la cirugía durante 14 días antes del inicio de cualquier estudio. La tensión arterial, la frecuencia cardíaca y las señales de actividad de ratas conscientes que se movían libremente se registraron continuamente durante 30 segundos cada 10 minutos. El día anterior a la administración del compuesto, se administró una dosis oral única de vehículo (10 % de transcutol/20 % de Cremophor/70 % de agua) a todos los animales para establecer los datos de control de referencia. La eficacia de disminución de la presión arterial del compuesto (PO) o el vehículo se evaluó después de una sonda oral única. Los datos se recopilaron como promedios por hora, y los cambios en la presión arterial se calcularon restando los datos de basales de control por hora. Los animales se mantuvieron con una dieta normal con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas.
Se proporcionan las disminuciones pico máximas de la presión arterial sistólica (PAS) en SHR en una dosis P.O. particular (mpk miligramos por kilogramo) para los siguientes compuestos de ejemplo.
Categoría A = disminución de la PAS en SHR 5-25 mmHg;
Categoría B = disminución de la PAS en SHR 25-40 mmHg;
Categoría C = disminución de la PAS en SHR> 40 mmHg.
Tabla 24
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continuación
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Eficacia aguda en hipertensión pulmonar inducida por hipoxia en ratas después de administración intratraqueal
Se implantaron EN ratas macho Charles River Sprague-Dawley (CD) que pesaban aproximadamente 350 g transmisores de telemetría de doble presión HD-S21 (Data Sciences International (DSI)) en la arteria pulmonar y la arteria femoral. Este transmisor permite la medición simultánea de parámetros hemodinámicos pulmonares y sistémicos en el mismo animal. Después de un período de recuperación postoperatorio de 7-10 días, los animales se sometieron a un entorno hipóxico normobárico (10 % de oxígeno) utilizando un generador de aire Higher Peak Mountain Air Generator (MAG-10) conectado a una jaula de roedores modificada a través de un puerto de entrada ajustado. El oxígeno (al 10 %), la temperatura, la humedad y el CO2 se controlaron dentro del intervalo normal y los animales se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas con acceso ad libitum a alimentos y agua. Después de dos semanas de exposición al ambiente hipóxico de O2 al 10 %, las lecturas de presión arterial pulmonar sistólica aumentaron de ~ 25 mmHg a más de 50 mmHg. Usando un promedio basal de 48 horas, se incluyeron en el estudio animales con lecturas entre 50-110 mmHg (desviación estándar de menos de 10 mmHg) y cambios mínimos en la presión arterial sistémica sistólica. Se utilizaron animales para hasta 2 estudios por semana durante 4 semanas con un mínimo de 2 días de lavado entre las dosis del agente de prueba.
El compuesto o vehículo se administró intratraquealmente bajo anestesia con isoflurano ligero (5 % en oxígeno; caudal 2,0 l/min durante 3 minutos). Una vez anestesiadas, las ratas se colocaron en un soporte de intubación en ángulo en posición supina y la tráquea se visualizó usando un pequeño laringoscopio. A continuación, los animales recibieron 0,5 ml/kg de vehículo o 0,5 ml/kg de vehículo que contenía el compuesto administrado por vía intratraqueal a través de un micronebulizador mediante el uso de una aguja Penn-Century Microsprayer® de 3" (Modelo IA-1B-GP) unida a una jeringa a presión alta de 1 ml (Penn Century-Modelo B-SYR-PL1000) (Penn-Century, Filadelfia, PA). La punta Microsprayer® se insertó en la tráquea hasta el punto en que la curva de la aguja estuviera cerca de la punta del hocico, que coloca la punta del Microsprayer® frente a la carina (bifurcación de la tráquea en los bronquios). Después de la administración de la dosis, el animal se coloca boca arriba en la jaula casera para su recuperación.
Las mediciones hemodinámicas se registraron continuamente y las lecturas se consolidaron en promedios móviles por hora. Cada animal recibió un vehículo el día 1 seguido de un vehículo o agente de prueba el día 2. El cambio con respecto al valor basal del vehículo se calculó restando la respuesta horaria del vehículo del día 1 de la respuesta horaria del día 2 y los datos del grupo de tratamiento se expresaron como media ± SEM.
Las disminuciones de la presión arterial sistólica (PAS) y la presión arterial pulmonar sistólica (PAP) se midieron a una dosis IT particular (mpk miligramos por kilogramo) para los siguientes compuestos de ejemplo. Los compuestos en la Tabla 25 lograron una disminución mínima en la PAP de >15 mmHg para la disminución correspondiente de la PAS enumerada.
Categoría A = disminución de la PAS 0-5 mmHg;
Categoría B = disminución de la PAS 5-10 mmHg;
Categoría C = disminución de la PAS > 10 mmHg.
Tabla 25
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Claims (34)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I)
Figure imgf000160_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
X es C(H) o N;
cada R1 es independientemente halo, hidroxi, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 u -O-alquilo C1-C3;
R2 es:
(a.) alquilo C1-C6, en donde dicho alquilo C1-C6 de R2 está sin sustituir o sustituido con 1 a 6 restos seleccionados independientemente entre flúor u -O-alquilo C1-C3;
(b.) el anillo C2, en donde el anillo C2 es:
(i.) cicloalquilo C3-C12;
(ii.) fenilo;
(iii.) un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; o
(iv.) un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;
en donde el anillo C2 está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 restos seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3 u oxo;
R4 es alquilo C1-C6, CF3 o cicloalquilo C3-C6;
el anillo C3 es:
(a.) fenilo;
(b.) un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;
(c.) un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; o
(d.) cicloalquilo C3-C6;
cada Ra se selecciona independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, oxo o hidroxi;
Y es:
(a.) un enlace;
(b.) un grupo de la fórmula
Figure imgf000160_0002
en la que RY1 y RY2 son independientemente H, alquilo C1-C3, hidroxi, flúor, hidroxialquilo C1-C3 o amino; o, como alternativa, RY1 y R , junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6;
R y R son independientemente H, alquilo C1-C3, hidroxi, flúor o hidroxialquilo C1-C3; o, como alternativa, RY3 y RY4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6;
(c.) un grupo de la fórmula
Figure imgf000161_0001
(d.) el anillo AH, en donde el anillo AH es cicloalquilo C3-C6 o fenilo, en donde el anillo AH está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 restos seleccionados independientemente entre halo o alquilo C1-C3;
(e.) un grupo -CH=CH-; o
(f.) un grupo
Figure imgf000161_0002
el subíndice p es 0, 1,2 o 3;
el subíndice q es 0 o 1;
el subíndice r1 es 0, 1, 2, 3 o 4; y
el subíndice r2 es 0 o 1.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
el anillo C3 es:
(a.) fenilo;
(b.) un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;
(c.) un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; o
(d.) cicloalquilo C3-C6;
cada Ra se selecciona independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3 u oxo;
Y es:
(a.) un enlace;
(b.) un grupo de la fórmula
Figure imgf000161_0003
en la que RY1 y RY2 son independientemente H, alquilo C1-C3, hidroxi, flúor o hidroxialquilo C1-C3; o, como alternativa RY1 y RY2, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6; RY3 y Ry4 son independientemente H, alquilo C1-C3, hidroxi, flúor o hidroxialquilo C1-C3; o, como alternativa, RY3 y RY4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6;
(c.) un grupo de la fórmula
Figure imgf000161_0004
sustituido con 1 a 3 restos seleccionados independientemente entre halo o alquilo C1-C3.
3. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el subíndice q es 1, y R2 es alquilo C2-C3 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 flúor.
4. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el subíndice q es 1;
R2 es el anillo C2;
el anillo C2 es fenilo, ciclohexilo, adamantilo, piridilo o tetrahidropiranilo;
en donde el anillo C2 está sin sustituir o sustituido independientemente con 1 a 3 flúor o metilo.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo C3 es fenilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo o piridilo.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es el grupo de la fórmula
Figure imgf000162_0001
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es el grupo de la fórmula
Figure imgf000162_0002
8. El compuesto de la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
el subíndice r1 es 1;
el subíndice r2 es 0; y
RY1 y RY2 son independientemente H o alquilo Cr C3.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es (a.) -C02H; (b.) -C(0)N(H)0H;
í ^. J V. N' .0
N
Nr H
- (c.) N
o (d .) HN^T O
10. El compuesto de la reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es -CO2H.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que X es C(H).
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que X es N.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R4 es metilo o ciclopropilo.
14. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de Fórmula (I) tiene la Fórmula (IA)
Figure imgf000163_0001
en la que
X es C(H) o N;
R1 es metilo o halo;
C3 es fenilo o tiazolilo;
Ra es metilo, ciano o halo;
RY1 y RY2 son independientemente H o metilo;
el subíndice m es 0 o 1; y
el subíndice p es 0 o 1.
15. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de Fórmula (I) tiene la Fórmula (IB)
Figure imgf000163_0002
en la que
X es C(H) o N;
R1 es metilo o halo;
R2 es el anillo C2, en donde el anillo C2 es:
(i.) cicloalquilo C3-C12;
(ii.) fenilo;
(iii.) un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; o
(iv.) un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; en donde el anillo C2 está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 restos seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3 u oxo; C3 es fenilo, tiazolilo u oxazolilo;
Ra es metilo, ciano o halo;
RY1 y RY2 son independientemente H o metilo;
el subíndice m es 0 o 1; y
el subíndice p es 0 o 1.
16. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de Fórmula (I) tiene la Fórmula (IA)
Figure imgf000164_0001
en la que
X es C(H) o N;
R1 es halo;
C3 es fenilo, tiazolilo, oxazolilo o benzotiazolilo;
Ra es metilo, ciano o halo;
RY1 y RY2 son independientemente H, metilo o amino;
el subíndice m es 0 o 1; y
el subíndice p es 0 o 1.
17. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es:
ácido 3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-il)oxazol-4-il}-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-bromofenil)propanoico;
ácido 3-{4-[4-amino-2-{6-cloro-1-[(4-metilciclohexil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanoico;
ácido 3-{4-[4-amino-2-{6-cloro-1-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(6-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-2,3-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(3-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-(1-butil-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-(1-butil-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3 d]pmm¡d¡n-5-¡l}feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ácido 3-(4-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(4,4,4-tnfluorobutil)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l}feml)-2-met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[5-fluoro-1-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-5-met¡l-2-[6-met¡l-1-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(3-(4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(3-{4-am¡no-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[l-(2,3-d¡fluoro-4-met¡lbendl)-6-met¡MH-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}benzo¡co;
ác¡do 3-(3-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (4-(4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)acét¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)propano¡co;
ác¡do 2-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 1-[(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)met¡l] c¡clopropanocarboxíl¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)-2-met¡lpropano¡co;
ác¡do 2-{4-[4-am¡no-2-(1-but¡l-6-doro-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-1H-1.2.3- tr¡azol-1-¡l}acét¡co;
ác¡do 3-{4-[4-am¡no-2-(1-but¡l-6-doro-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-1H-1.2.3- tr¡azol-1-¡l}propano¡co;
ác¡do 3-(4-[4-am¡no-2-(1-but¡l-6-doro-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]fen¡l}-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-{4-[4-am¡no-2-(1-but¡l-6-doro-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡mdo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l]fen¡l}propano¡co;
ác¡do 3-(3-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-metox¡et¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-metox¡et¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-{4-[4-am¡no-2-(6-doro-1-pent¡MH-¡ndazol-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡mdo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l]fen¡l}propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(c¡dohex¡lmet¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-{4-[4-am¡no-2-(6-doro-1-hex¡l-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]fen¡l}propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(3-{4-am¡no-2-(6-doro-1-(2-fluorobendl)-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do 4-(2-{4-am¡no-2-(6-doro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)butanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-(6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)propanoico;
ácido 2-(2-{4-amino-2-(6-doro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)acético;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4,4-dimetilpentil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(3-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(2-(4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)propanoico;
ácido 4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)butanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-[4-amino-2-{6-cloro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)propanoico;
ácido 3-(4-[4-amino-2-{6-cloro-1-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-6-metil-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(3-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(4-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(2-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[6-cloro-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{2-[1-(adamantan-1-ilmetil)-6-cloro-1H-indazol-3-il]-4-amino-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-(4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[5-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[5-cloro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oxazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-2-[1-(2,3-difluoro-4-metilbencil)-6-metiMH-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoico;
ácido 3-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)acético;
ácido 3-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-3-metilbutanoico;
ácido 2-(2-{-4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)ciclopropanocarboxílico;
ácido 1-[(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)metil]ciclopropanocarboxílico;
ácido 3-(2-{4-amino-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)propanoico;
ácido (2-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acético;
ác¡do 3-(2-(4-am¡no-2-[5-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azo1-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(2-{4-am¡no-2-[5-fluoro-1-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(2-[4-am¡no-2-(1-but¡MH-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l]-1,3-t¡azol-4-¡l}-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(2-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(2-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(2-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(2-(4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(2-4{-am¡no-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(2-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azo1-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(2-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)benzo¡co;
ác¡do 4-(2-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-5-met¡l-1,3-t¡azol-4-¡l)benzo¡co;
ác¡do 3-(2-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(2-{4-am¡no-5-ddoprop¡l-2-[5-fluoro-1-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
3- (2-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-W-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lpropanam¡da;
ác¡do [5-(4-am¡no-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-oxo-1,3,4-oxad¡azol-3(2H)-¡l]acét¡co;
ác¡do 2-[5-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-oxo-1,3,4-oxad¡azo1-3(2H)-¡l]-2-met¡lpropano¡co;
(3-(4-(4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡l)gl¡c¡na;
ác¡do 2-(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanam¡do)-2-met¡lpropano¡co;
(3-(4-(4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡l)-D-alan¡na;
(3-(4-(4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡l)-L-alan¡na;
ác¡do (2R)-2-(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanam¡do)butano¡co;
ác¡do (2S)-2-(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanam¡do)butano¡co;
(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡l)-D-ser¡na;
(3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡l)-D-treon¡na;
W-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-3-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propanam¡da;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-fluorobenc¡l)-5-h¡drox¡-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-[4-am¡no-2-(1-but¡l-6-met¡MH-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l)-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]fen¡l}propano¡co;
4- am¡no-2-[6-doro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-¡l)et¡l]fen¡l}-5,7- d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-6-ona;
ác¡do 4-(4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)butano¡co;
ác¡do (4-{4-am¡no-2-[1-(2-fluorobendl)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmd¡n-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)acét¡co;
ác¡do 4-(4-{4-am¡no-2-[6-doro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3d]p¡nm¡d¡n-5-¡l}feml)butano¡co;
ácido 4-(4-{4-ammo-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]p¡ndm-3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanoico;
ác¡do 2-(4-{4-ammo-2-[6-cloro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l}feml)acét¡co;
ác¡do 2-(4-{4-ammo-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]p¡ndm-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)acét¡co;
ác¡do 3-(6-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}p¡r¡d¡n-3-¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-c¡anofen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-met¡lfen¡l)propano¡co; o
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-h¡drox¡fen¡l)propano¡co.
18. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, en donde el compuesto es:
ác¡do 3-(2-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}oxazol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(4-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(3-{4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(2-{4-am¡no-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n- 5- ¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(2-{4-ammo-5-met¡l-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]p¡ndm-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-{2-[4-am¡no-2-{6-cloro-1-[(3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-1H-¡ndazol-3-¡l}-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-1,3-oxazol-4-¡l}-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(2-(4-am¡no-2-[6-cloro-1-(3-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-5-met¡l-1,3-oxazol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(2-{4-am¡no-2-[1-(2,3-d¡fluorobenc¡l)-6-fluoro-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-oxazol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; o
ác¡do 3-(2-{4-am¡no-2-[1-(c¡clohex¡lmet¡l)-6-fluoro-1H-¡ndazol-3-¡l]-5-met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-1,3-oxazol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co.
19. El compuesto de la reivindicación 1, ue es
Figure imgf000168_0001
o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables.
20. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es
Figure imgf000169_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
21. El compuesto de la reivindicación 1, ue es
Figure imgf000169_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
22. El compuesto de la reivindicación 1, ue es
Figure imgf000169_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
23. El compuesto de la reivindicación 1, que es
Figure imgf000170_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
24. El compuesto de la reivindicación 1, que es
Figure imgf000170_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
25. El compuesto de la reivindicación 1, que es
Figure imgf000170_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
26. El compuesto de la reivindicación 1, que es
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
27. El compuesto de la reivindicación 1, que es
Figure imgf000171_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
28. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28, que comprende además uno o más agentes activos adicionales se selecciona de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor neutro de la endopeptidasa, un antagonista de aldosterona, un inhibidor de renina, un antagonista del receptor de endotelina, un inhibidor de la aldosterona sintasa, un inhibidor de la fosfodiesterasa-5, un vasodilatador, un bloqueante de los canales de calcio, un activador de los canales de potasio, un diurético, un simpatolítico, un fármaco bloqueante beta-adrenérgico, un fármaco bloqueante alfa-adrenérgicos, un agonista alfa-adrenérgico central, un vasodilatador periférico, un agente hipolipemiante o un agente alterador metabólico.
30. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada de enfermedad cardiovascular, disfunción endotelial, disfunción diastólica, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar (grupos de la OMS I, II, III, IV), angina de pecho, trombosis, reestenosis, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardíaca, fibrosis, hipertonía pulmonar, disfunción eréctil, asma, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), enfermedad renal crónica, fibrosis quística, anemia de células falciformes, esclerodermia, síndrome de Raynaud, diabetes, retinopatía diabética, cirrosis hepática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lesión pulmonar aguda, fibrosis pulmonar o enfermedad pulmonar intersticial.
31. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
32. El uso de la reivindicación 31, en el que la afección es hipertensión arterial pulmonar.
33. El uso de la reivindicación 31, en el que la afección es hipertensión pulmonar del Grupo III de la OMS.
34. El uso de la reivindicación 31, en el que la afección es hipertensión pulmonar del Grupo IV de la OMS.
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