UA122264C2 - ПОХІДНІ 4-АМІНО-2-(1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ)-6-ОКСО-6,7-ДИГІДРО-5H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ І ВІДПОВІДНІ ПОХІДНІ (1H-ІНДАЗОЛ-3-ІЛУ) ЯК МОДУЛЯТОРИ CGMP ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ - Google Patents
ПОХІДНІ 4-АМІНО-2-(1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ)-6-ОКСО-6,7-ДИГІДРО-5H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ І ВІДПОВІДНІ ПОХІДНІ (1H-ІНДАЗОЛ-3-ІЛУ) ЯК МОДУЛЯТОРИ CGMP ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ Download PDFInfo
- Publication number
- UA122264C2 UA122264C2 UAA201808060A UAA201808060A UA122264C2 UA 122264 C2 UA122264 C2 UA 122264C2 UA A201808060 A UAA201808060 A UA A201808060A UA A201808060 A UAA201808060 A UA A201808060A UA 122264 C2 UA122264 C2 UA 122264C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- dihydro
- oxo
- pyrrolo
- Prior art date
Links
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- -1 1h-indazol-3-yl Chemical group 0.000 title description 84
- ATSCLNXOTFEDBO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one Chemical class NC=1C2=C(N=C(N=1)C1=NNC3=NC=CC=C31)NC(C2)=O ATSCLNXOTFEDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 422
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 3
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 claims abstract 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims abstract 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 220
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 198
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 198
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 4
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 claims description 2
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 abstract 3
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 251
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 166
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 142
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 125
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 120
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 119
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 108
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 100
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 94
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 94
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 93
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 82
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 74
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 65
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- 125000004245 indazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 45
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 38
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 36
- 239000000463 material Substances 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 34
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 34
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 30
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 26
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IXTRPMISSRBBIN-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3-bromo-2-oxopropyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound BrCC(CC1(CC1)C(=O)OC)=O IXTRPMISSRBBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 26
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 21
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 19
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical group O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 15
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 13
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 11
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 10
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 10
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 10
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 7
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 7
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 6
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102100033668 Cartilage matrix protein Human genes 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 5
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 5
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010015847 Non-Receptor Type 1 Protein Tyrosine Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 102100033001 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Human genes 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- VXCRDBPAGROVON-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2,2-dimethyl-4-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CC(=O)CBr VXCRDBPAGROVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) Substances [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- DANLZOIRUUHIIX-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[2-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoyl]indazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F DANLZOIRUUHIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 3
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001090074 Homo sapiens Small nuclear protein PRAC1 Proteins 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700010041 Nicotinic acid receptor Proteins 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034766 Small nuclear protein PRAC1 Human genes 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIHRVXYXORIINI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanopropionate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C#N MIHRVXYXORIINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- GZPHSAQLYPIAIN-DOMIDYPGSA-N pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#[14C]c1cccnc1 GZPHSAQLYPIAIN-DOMIDYPGSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- RWBLWXCGQLZKLK-USVTTYPOSA-N (2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxob Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN)C(C)C)C1=CN=CN1 RWBLWXCGQLZKLK-USVTTYPOSA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PPXVPFPTMXFUDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-iodobutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCI PPXVPFPTMXFUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;2-methyl-1h-imidazole Chemical compound ClCC1CO1.CC1=NC=CN1 DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102100039164 Acetyl-CoA carboxylase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100021641 Acetyl-CoA carboxylase 2 Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N Insulin degludec Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N 0.000 description 2
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 2
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Chemical class 0.000 description 2
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000657469 Spermacoce capitata Species 0.000 description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 2
- 101150070966 eta gene Proteins 0.000 description 2
- SHXJAGLEMPLMHH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-dicyano-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C(C#N)C#N SHXJAGLEMPLMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFGBECWLMBMOGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)CBr UFGBECWLMBMOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFBAVWUZINXDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-5-ethoxy-3-methyl-2-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C(C(NC=1OCC)=O)(C(=O)OCC)C ZAFBAVWUZINXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N ethyl isobutyrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 108010050259 insulin degludec Proteins 0.000 description 2
- 229960004225 insulin degludec Drugs 0.000 description 2
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 2
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical class O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCXVBUZHUHPAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-iodophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(I)C=C1 LDCXVBUZHUHPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silane Chemical compound C[SiH](C)C(C)(C)C QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 2
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001851 vibrational circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- AKMIQWTXAIHKPK-UHFFFAOYSA-N (2-trityltetrazol-5-yl)methanamine Chemical compound N1=C(CN)N=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AKMIQWTXAIHKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIONDZDPPYHYKY-SNAWJCMRSA-N (2E)-hexenoic acid Chemical compound CCC\C=C\C(O)=O NIONDZDPPYHYKY-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- REGZQZHKIFOMRK-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[(4-amino-3-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=C(I)C(N)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 REGZQZHKIFOMRK-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 1
- QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N (2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)C1CCCCC1 QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N 0.000 description 1
- BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N (2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- JZRLVLTXLPBSJJ-UHFFFAOYSA-N (4-bromocyclohexyl)methanol Chemical compound OCC1CCC(Br)CC1 JZRLVLTXLPBSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M (e,3r)-7-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)C[C@@H](O)CC([O-])=O SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUGRTVJQTFZHOM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-tribromo-2-methylpropan-2-ol Chemical group CC(C)(O)C(Br)(Br)Br JUGRTVJQTFZHOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSHGVIPHMOTDCS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoropentyl)-n-(2-phenylpropan-2-yl)indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1N(CCCCCF)C2=CC=CC=C2C=1C(=O)NC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XSHGVIPHMOTDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCFGOHSKKJYJIA-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-difluorophenyl)methyl]indazole Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)CN1N=CC2=CC=CC=C12 DCFGOHSKKJYJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JISUKSIZKHHUBC-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]indazole Chemical compound FC1=C(CN2N=CC3=CC=CC=C23)C(=CC=C1)F JISUKSIZKHHUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZLDEWUNJADINV-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]indazole-3-carboximidamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=N)N)=NN1CC1=CC=CC=C1F JZLDEWUNJADINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 1-cyano-2-[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)[C@H](C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZIYRTZAYQIAHW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-8-(2-methylpropyl)-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=C(CC(C)C)N2 MZIYRTZAYQIAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-N-[2-(4-methylpentan-2-yl)-3-thienyl]-3-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound S1C=CC(NC(=O)C=2C(=NN(C)C=2)C(F)(F)F)=C1C(C)CC(C)C PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSUGQXMRKOKBFI-UHFFFAOYSA-N 1-methylindazole Chemical compound C1=CC=C2N(C)N=CC2=C1 CSUGQXMRKOKBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004277 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000874 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromoprop-1-ene Chemical compound BrCC(Br)=C YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YUHHBTFHHCASIC-UHFFFAOYSA-N 2-(triazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CN=N1 YUHHBTFHHCASIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYHJGZMSKTAMF-UHFFFAOYSA-N 2-(triazol-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N1C=CN=N1 UZYHJGZMSKTAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- 108010092861 2-acylglycerol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- CRRMIKBAPPOPNW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)N=C1 CRRMIKBAPPOPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCPTXJJVVDAEMW-XVFCMESISA-N 3',5'-cyclic CMP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2OP(O)(=O)OC[C@H]2O1 WCPTXJJVVDAEMW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- IBGQUVPGDASTRT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Br IBGQUVPGDASTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDTLYCJCBJVYIX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-4-iodophenyl)propanoic acid Chemical compound OC1=C(C=CC(=C1)I)CCC(=O)O MDTLYCJCBJVYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMRZGIIQIWIFS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-iodophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(I)C=C1 SJMRZGIIQIWIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYRJJCYFYLLOSC-LXFBAYGMSA-N 3-[[4-[(1r,2s)-1-(4-chlorophenyl)-1-(7-fluoro-5-methyl-1h-indol-3-yl)pentan-2-yl]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1([C@H](C=2C3=CC(C)=CC(F)=C3NC=2)[C@H](CCC)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NCCC(O)=O)=CC=C(Cl)C=C1 FYRJJCYFYLLOSC-LXFBAYGMSA-N 0.000 description 1
- DNTVJEMGHBIUMW-IBGZPJMESA-N 3-[[4-[(1s)-1-[3-(3,5-dichlorophenyl)-5-(6-methoxynaphthalen-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1([C@H](C)N2N=C(C=C2C2=CC3=CC=C(C=C3C=C2)OC)C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=CC=C(C(=O)NCCC(O)=O)C=C1 DNTVJEMGHBIUMW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylmorpholine Chemical compound CCC1COCCN1 JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRQIMWBIZLRLSV-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O BRQIMWBIZLRLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVGYSEIWAOOIJR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1C=O UVGYSEIWAOOIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NENLLFGJFVVZEU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CC(O)=O NENLLFGJFVVZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1N WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRNJSRAGRIZIHD-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)-2-oxoethoxy]phenyl]methyl]thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1C(=O)COC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 IRNJSRAGRIZIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C(O)C2=CC(N)=CC=C21 HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UURANFWTYQPVQY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-indazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C2C(C#N)=NNC2=C1 UURANFWTYQPVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXUITJUHAMRSPJ-UHFFFAOYSA-N 7-iodo-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound IC1=CC=C2CCC(OC2=C1)=O QXUITJUHAMRSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710190443 Acetyl-CoA carboxylase 1 Proteins 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000004261 Ascorbyl stearate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000005672 Baia Species 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 1
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 1
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXDOJUZXBXEBQV-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CC[Zn+])=O Chemical compound C(C)OC(CC[Zn+])=O XXDOJUZXBXEBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- PDUDLPLFOHKCIG-UHFFFAOYSA-N COC(C(CC(=O)N)(C)C)=O Chemical compound COC(C(CC(=O)N)(C)C)=O PDUDLPLFOHKCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 101100225548 Caenorhabditis elegans ehn-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 229920000230 Colestilan Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101000785259 Crocosmia x crocosmiiflora Myricetin 3-O-glucosyl 1,2-rhamnoside 6'-O-caffeoyltransferase AT2 Proteins 0.000 description 1
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010001348 Diacylglycerol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000002148 Diacylglycerol O-acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- MCIACXAZCBVDEE-CUUWFGFTSA-N Ertugliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@@]23O[C@@](CO)(CO2)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)=CC=C1Cl MCIACXAZCBVDEE-CUUWFGFTSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 108010039731 Fatty Acid Synthases Proteins 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012195 Fructose-1,6-bisphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 102000008015 Hemeproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089792 Hemeproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000677540 Homo sapiens Acetyl-CoA carboxylase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000894929 Homo sapiens Bcl-2-related protein A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000578774 Homo sapiens MAP kinase-activated protein kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 102100030643 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710125793 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002310 Isopropyl citrate Substances 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Chemical class 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220496565 MAGUK p55 subfamily member 3_I21A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102100028396 MAP kinase-activated protein kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical class [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001214257 Mene Species 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100049053 Mus musculus Vash1 gene Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 241000428909 Nastus <beetle> Species 0.000 description 1
- OKJHGOPITGTTIM-DEOSSOPVSA-N Naveglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1OCCCOC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OKJHGOPITGTTIM-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N Orthoform Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004520 Passiflora ligularis Species 0.000 description 1
- 235000013744 Passiflora ligularis Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000644027 Perideridia lemmonii Species 0.000 description 1
- ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N Phosphoramidon Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000208474 Protea Species 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 240000005481 Salvia hispanica Species 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001575049 Sonia Species 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000777492 Stichodactyla helianthus DELTA-stichotoxin-She4b Proteins 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000186561 Swietenia macrophylla Species 0.000 description 1
- 235000013584 Tabebuia pallida Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 1
- 240000003243 Thuja occidentalis Species 0.000 description 1
- 235000008109 Thuja occidentalis Nutrition 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZXOCGDDVNPDRIW-NHFZGCSJSA-N Tofogliflozin Chemical compound O.C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(CO[C@@]23[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 ZXOCGDDVNPDRIW-NHFZGCSJSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- WSEYRYIQSMUYMG-UHFFFAOYSA-N [3-iodo-2-(2,2,2-trifluoroacetyl)oxyphenyl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC1=CC=CC(I)=C1OC(=O)C(F)(F)F WSEYRYIQSMUYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQQVFCKUDYMWGV-UHFFFAOYSA-N [5-[1-(phenylmethyl)-3-indazolyl]-2-furanyl]methanol Chemical compound O1C(CO)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1 OQQVFCKUDYMWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYQFWWGYYWTPDK-UHFFFAOYSA-N [Mg].CCl Chemical compound [Mg].CCl SYQFWWGYYWTPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N aflatoxin M1 Chemical compound C=1([C@]2(O)C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N aleglitazar Chemical compound C1=2C=CSC=2C(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229950010157 aleglitazar Drugs 0.000 description 1
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940093740 amino acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- PBLJCNOEDTVFLD-UHFFFAOYSA-N amino(chloromethyl)aluminum Chemical compound N[Al]CCl PBLJCNOEDTVFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N anacetrapib Chemical compound COC1=CC(F)=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)O[C@H](C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@@H]1C MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N 0.000 description 1
- 229950000285 anacetrapib Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010663 balaglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 1
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLPGKOIQZWUPL-UHFFFAOYSA-M bromocopper;triphenylphosphane Chemical compound Br[Cu].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QXLPGKOIQZWUPL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N bromocriptine methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N 0.000 description 1
- OWVBKVUUDMFVCR-UHFFFAOYSA-M bromozinc(1+);tert-butyl acetate Chemical compound Br[Zn+].CC(C)(C)OC([CH2-])=O OWVBKVUUDMFVCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- JQRZBPFGBRIWSN-YOTVLOEGSA-N cilazapril monohydrate Chemical compound O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 JQRZBPFGBRIWSN-YOTVLOEGSA-N 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 229960000674 colesevelam hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004095 colestilan Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 1
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KBLWLMPSVYBVDK-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC1CCCCC1 KBLWLMPSVYBVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VROBVTOKXNHTBI-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1CCCC1 VROBVTOKXNHTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVQGTNFYPJQJNM-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylmethanamine Chemical compound C1CCCCC1C(N)C1CCCCC1 QVQGTNFYPJQJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- NGZRJAQXUXWFAB-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dicyanomethyl)-2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C(C#N)C#N)C(=O)OCC NGZRJAQXUXWFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 1
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 1
- MZYVOFLIPYDBGD-MLZQUWKJSA-N enalaprilat dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MZYVOFLIPYDBGD-MLZQUWKJSA-N 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 1
- 229950006535 ertugliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-M ethenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJYRGPKYMNBPIX-PHDIDXHHSA-N ethyl (1R,2R)-2-(2-bromoacetyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound BrCC(=O)[C@H]1[C@@H](C1)C(=O)OCC IJYRGPKYMNBPIX-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- JWHOQERPMUIEOY-NKWVEPMBSA-N ethyl (1r,2r)-2-acetylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C(C)=O JWHOQERPMUIEOY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- WAUWZWAYXBMTDS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-bromophenyl)-3,3-dicyano-2-methylpropanoate Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)C(C(=O)OCC)(C(C#N)C#N)C WAUWZWAYXBMTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUNIVTOYIVFKSP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-bromophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=CC(Br)=C1 BUNIVTOYIVFKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMFQOXOPERGCRO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromophenyl)-3,3-dicyano-2-methylpropanoate Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)OCC)(C(C#N)C#N)C LMFQOXOPERGCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNBIRCJWQMENU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=C(Br)C=C1 WHNBIRCJWQMENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZRFWJTSHNOQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chlorophenyl)-3,3-dicyano-2-methylpropanoate Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)OCC)(C(C#N)C#N)C GOZRFWJTSHNOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFKXJOMCJPISBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(Br)C=N1 QFKXJOMCJPISBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAEXREVBJUCFGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-(4-bromophenyl)propanoate Chemical compound BrC(C(=O)OCC)(C)C1=CC=C(C=C1)Br IAEXREVBJUCFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVJQEKBSGPOPLO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-cyclopropylacetate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)C1CC1 FVJQEKBSGPOPLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJMUPNGJJMCEO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-dicyano-2-(3-cyanophenyl)-2-methylpropanoate Chemical compound C(#N)C(C(C(=O)OCC)(C)C1=CC(=CC=C1)C#N)C#N MGJMUPNGJJMCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONTSIRVWYGHLDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-dicyano-2-[1-(3-methoxy-3-oxopropyl)triazol-4-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(#N)C(C(C(=O)OCC)(C)C=1N=NN(C=1)CCC(=O)OC)C#N ONTSIRVWYGHLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONYXIAWYDMAFED-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-dicyano-2-[4-(3-methoxy-3-oxopropyl)phenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(#N)C(C(C(=O)OCC)(C)C1=CC=C(C=C1)CCC(=O)OC)C#N ONYXIAWYDMAFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMJADADQGZSSIX-JXMROGBWSA-N ethyl 3,3-dicyano-2-[4-[(E)-3-methoxy-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C(C#N)C#N)C1=CC=C(\C=C\C(=O)OC)C=C1 YMJADADQGZSSIX-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- FQRHTHWOLLQFQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-dicyano-2-methyl-2-[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]phenyl]propanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)OCC)(C(C#N)C#N)C)=O FQRHTHWOLLQFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXLQXZHESVFNW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-iodophenyl)-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound IC=1C=C(C=CC=1)CC(C(=O)OCC)(C)C TXXLQXZHESVFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDBSEYZYGIYJML-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-2-cyclopropyl-3-oxopropanoate Chemical compound NC(C(C(=O)OCC)C1CC1)=O LDBSEYZYGIYJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTLCGTYMXOOFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-2-methyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(N)=O KZTLCGTYMXOOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSQDXOUJTRKJEX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-2-methyl-3-sulfanylidenepropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(N)=S LSQDXOUJTRKJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHMFMSVBWJZLBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-piperidin-4-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1CCNCC1 XHMFMSVBWJZLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAJJYCKXBUKIF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-3-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1CCNC1 GJAJJYCKXBUKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDZAJONGSPUNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(Br)CC1 GRDZAJONGSPUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVXCDNNMZJAPOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2,2-dimethyl-4-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CC(=O)CBr LVXCDNNMZJAPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXPXCCAOKXGQQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl diethoxyphosphorylmethanesulfonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CS(=O)(=O)OCC CXPXCCAOKXGQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- GRKSQRAVWODMGW-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound [CH2]CP(O)(O)=O GRKSQRAVWODMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIUGIVXARLYHP-YBXDKENTSA-N evacetrapib Chemical compound C1([C@@H](N(CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C2=NN(C)N=N2)CCC2)=CC(C)=CC(C)=C1N2C[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 IHIUGIVXARLYHP-YBXDKENTSA-N 0.000 description 1
- 229950000005 evacetrapib Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N fenofibric acid Chemical class C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002050 hydrofluoric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 1
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 1
- 229960000696 insulin glulisine Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N ipragliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(F)C(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)=C1 AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N 0.000 description 1
- 229950000991 ipragliflozin Drugs 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DXDRHHKMWQZJHT-FPYGCLRLSA-N isoliquiritigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(O)C=C1O DXDRHHKMWQZJHT-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- JBQATDIMBVLPRB-UHFFFAOYSA-N isoliquiritigenin Natural products OC1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC=C2C(=O)C1 JBQATDIMBVLPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008718 isoliquiritigenin Nutrition 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methanidylpropane Chemical compound [Li+].CC(C)[CH2-] CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N lobeglitazone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC(N(C)CCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=NC=N1 CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007685 lobeglitazone Drugs 0.000 description 1
- UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N loprazolam Chemical compound C1CN(C)CCN1\C=C/1C(=O)N2C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCC2=N\1 UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N 0.000 description 1
- 229960003019 loprazolam Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 102220602191 m7GpppX diphosphatase_I83A_mutation Human genes 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKMZJTZAMCFSPK-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(azidomethyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC1(CC1)C(=O)OC AKMZJTZAMCFSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPFGVZAQKJPYAT-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(bromomethyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(CBr)CC1 GPFGVZAQKJPYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDTQEKSCNKGNCD-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dimethyl-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QDTQEKSCNKGNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPIFZUBEVBZOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dimethyl-5-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CCC(C)=O SVPIFZUBEVBZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAFFLLDQVVGPDR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-bromopyridin-4-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=NC(Br)=C1 UAFFLLDQVVGPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHASLPFPNYDKFH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromophenyl)-3,3-dicyano-2-cyclopropylpropanoate Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)OC)(C(C#N)C#N)C1CC1 OHASLPFPNYDKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRQXELZJPSQSBI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-azido-2-methylpropanoate Chemical compound N(=[N+]=[N-])C(C(=O)OC)(C)C XRQXELZJPSQSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQUSVJVVRXWKDG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)Br PQUSVJVVRXWKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOUVOWJKZUPSAA-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dicyano-2-(5-cyanopyridin-2-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound C(#N)C(C(C(=O)OC)(C)C1=NC=C(C=C1)C#N)C#N JOUVOWJKZUPSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CATUSIYANNLRHM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-bromo-4-iodophenyl)propanoate Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)I)CCC(=O)OC CATUSIYANNLRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYKUOFDZWCFLBQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-bromo-4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])CCC(=O)OC VYKUOFDZWCFLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMAHTUAJPXRLID-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-amino-2-bromophenyl)propanoate Chemical compound NC1=CC(=C(C=C1)CCC(=O)OC)Br NMAHTUAJPXRLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRKWLOGDCFQCJG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-iodo-2-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound IC1=CC(=C(C=C1)CCC(=O)OC)OC BRKWLOGDCFQCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXRWTYSKLIWJOB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-iodophenyl)-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound IC1=CC=C(C=C1)CC(C(=O)OC)(C)C TXRWTYSKLIWJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKLKRCNOLVXRA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-iodophenyl)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)CC1=CC=C(I)C=C1 FGKLKRCNOLVXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKJLZIIOFHKLMN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(1-ethoxy-1-oxopropan-2-yl)-1,3-oxazol-4-yl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C(C)OC(C(C)C=1OC=C(N=1)CC(C(=O)OC)(C)C)=O PKJLZIIOFHKLMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTUMZEBTZNXLHC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(1-ethoxy-1-oxopropan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C(C)OC(C(C)C=1SC=C(N=1)CC(C(=O)OC)(C)C)=O RTUMZEBTZNXLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDKXOSIDXUYAJO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(2-bromo-1-ethoxy-1-oxopropan-2-yl)-1,3-oxazol-4-yl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound BrC(C(=O)OCC)(C)C=1OC=C(N=1)CC(C(=O)OC)(C)C LDKXOSIDXUYAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIEABZRKBHBVBI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(2-bromo-1-ethoxy-1-oxopropan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound BrC(C(=O)OCC)(C)C=1SC=C(N=1)CC(C(=O)OC)(C)C WIEABZRKBHBVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAVBRCVMNIBBSA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-sulfanylbenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=C(S)C(N)=C1 CAVBRCVMNIBBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFCUSBLNCKWABU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-azidopropanoate Chemical compound COC(=O)CCN=[N+]=[N-] UFCUSBLNCKWABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIPOVKMRRAQKGV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1,1-dicyano-3-methoxy-2-methyl-3-oxopropan-2-yl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(=CC=N1)C(C)(C(C#N)C#N)C(=O)OC GIPOVKMRRAQKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKVPGUNAUGPPOG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1-methoxy-1-oxopropan-2-yl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(C(C)C1=CC(=NC=C1)C(=O)OC)=O LKVPGUNAUGPPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVHQJOYLMYISBH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-bromo-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(=CC=N1)C(C)(Br)C(=O)OC KVHQJOYLMYISBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKBJVCKKEBWZHW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methoxy-2-oxoethyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(CC1=CC(=NC=C1)C(=O)OC)=O IKBJVCKKEBWZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIIRFAVPXOUDDX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2,2-dimethyl-4-sulfanylidenebutanoate Chemical compound NC(CC(C(=O)OC)(C)C)=S QIIRFAVPXOUDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBJREJCHBBOCPM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2,2-dimethylhex-4-enoate Chemical compound COC(C(CC(=CC)Br)(C)C)=O LBJREJCHBBOCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMIYZQVNXZOOPF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2,2-dimethylpent-4-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CC(Cl)=C NMIYZQVNXZOOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCNAOVLGKIOWGD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2,2-dimethyl-4-oxohexanoate Chemical compound BrC(C(CC(C(=O)OC)(C)C)=O)C FCNAOVLGKIOWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBOSDQEBGTEBV-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-2,2-difluoro-5-oxohexanoate Chemical compound BrCC(CCC(C(=O)OC)(F)F)=O QEBOSDQEBGTEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJENFRUJIQPCNO-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-2,2-dimethyl-5-oxohexanoate Chemical compound BrCC(CCC(C(=O)OC)(C)C)=O IJENFRUJIQPCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006549 moveltipril Drugs 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229950003494 naveglitazar Drugs 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N niludipine Chemical compound CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOCCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000109 niludipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BNYHRGTXRPWASY-UHFFFAOYSA-N nonylsulfonylurea Chemical compound CCCCCCCCCS(=O)(=O)NC(N)=O BNYHRGTXRPWASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N omarigliptin Chemical compound C1([C@H]2OC[C@@H](C[C@@H]2N)N2CC3=CN(N=C3C2)S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=C1F MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N 0.000 description 1
- 229950000074 omarigliptin Drugs 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006098 orthocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical class OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N phosphoramidon Chemical compound O([P@@](O)(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(O)=O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N 0.000 description 1
- 108010072906 phosphoramidon Proteins 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002310 pinacidil Drugs 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003375 plant hormone Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- DLSOCVWDXFSIDM-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CN=CN=C1 DLSOCVWDXFSIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN=C1 QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 201000011303 renal artery atheroma Diseases 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 description 1
- 108010048573 taspoglutide Proteins 0.000 description 1
- 229950007151 taspoglutide Drugs 0.000 description 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVWOTUDBCFBGFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)(C)C KVWOTUDBCFBGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZSMDSAXWQQXSA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(1h-imidazol-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=CC1=CN=CN1 TZSMDSAXWQQXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFUXQLUIRXDRJF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(6-bromopyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound BrC1=CC=C(C=N1)CC(C(=O)OC(C)(C)C)(C)C WFUXQLUIRXDRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl alcohol Substances CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTEAAYMAQFBUJJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CC1 FTEAAYMAQFBUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229950006667 tofogliflozin Drugs 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 125000005289 uranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 230000001196 vasorelaxation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XPARCVGSTPKNNR-UHFFFAOYSA-M zinc;ethyl butanoate;bromide Chemical compound [Zn+2].[Br-].CCOC(=O)CC[CH2-] XPARCVGSTPKNNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, де X, Y, Z, R1, R2, R4, Ra і нижні індекси m, p і q являють собою те, що розкрито в даному описі. Сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі можуть модулювати в організмі продукування циклічного гуанозинмонофосфату (cGMP) і загалом придатні для терапії і профілактики захворювань, які пов'язані з порушеним балансом cGMP, таких як серцево-судинне захворювання, порушення ендотеліальної функції, порушення діастолічної функції, атеросклероз, гіпертензія, серцева недостатність, легенева гіпертензія (групи І, II, III, IV по WHO), стенокардія, тромбоз, рестеноз, інфаркт міокарда, інсульт, серцева декомпенсація, фіброз, легенева гіпертонія, порушення еректильної функції, астма, гострий респіраторний дистрес-синдром (ARDS), хронічна ниркова недостатність, кістозний фіброз, серпоподібноклітинна анемія, склеродермія, синдром Рейно, діабет, діабетична ретинопатія, цироз печінки, хронічне обструктивне захворювання легенів (COPD), гостре ушкодження легенів, фіброз легенів або інтерстиціальне захворювання легенів. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі. Винахід також стосується сполук або їх фармацевтично прийнятних солей для використання в терапії і профілактиці вищевказаних захворювань і для одержання фармацевтичних засобів із цією метою.
Description
еректильної функції, астма, гострий респіраторний дистрес-синдром (АНО5), хронічна ниркова недостатність, кістозний фіброз, серпоподібноклітинна анемія, склеродермія, синдром Рейно, діабет, діабетична ретинопатія, цироз печінки, хронічне обструктивне захворювання легенів (СОРБ), гостре ушкодження легенів, фіброз легенів або інтерстиціальне захворювання легенів.
Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі. Винахід також стосується сполук або їх фармацевтично прийнятних солей для використання в терапії і профілактиці вищевказаних захворювань і для одержання фармацевтичних засобів із цією метою.
ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ
Циклічний СМР (СОМР) є важливим внутрішньоклітинним месенджером, який запускає множину різних ефектів через модуляцію СОМР-залежних протеїнкіназ, фосфодіестераз і іонних каналів. Прикладами є розслаблення гладких м'язів, інгібування активації тромбоцитів і інгібування проліферації гладком'язових клітин і адгезії лейкоцитів. СЗМР утворюють нерозчинні і розчинні гуанілатциклази як відповідь на багато які позаклітинні і внутрішньоклітинні стимули.
У випадку нерозчинних гуанілатциклаз, стимуляцію по суті викликають пептидні месенджери, такі як передсердний натрійуретичний пептид або мозковий натрійуретичний пептид. Розчинні гуанілатциклази (555), які являють собою цитозольні гетеродимерні гемові білки, на відміну від цього, по суті знаходяться під керуванням сімейства низькомолекулярних факторів, які утворюються ферментативно. Найбільш важливим стимулятором є монооксид азоту (МО) або близькоспоріднені частинки. Функція інших факторів, таких як монооксид вуглецю або гідроксильний радикал, у цілому дотепер не ясна. Зв'язування МО з геном з утворенням пентакоординатного гем-нітрозилового комплексу запропоноване як механізм активації за допомогою МО. Асоційоване вивільнення гістидину, який зв'язаний у базовому стані із залізом, перетворює фермент в активну конформацію.
Кожна з активних розчинних гуанілатциклаз складається з а- і В-субодиниці. Описано декілька підтипів субодиниць, які відрізняються одна від одної відносно послідовності, тканиноспецифічного розподілу і експресії на різних етапах розвитку. Підтипи а: і Ві: переважно експресовані в головному мозку і легенях, тоді як ДВ» знаходять, зокрема, у печінці і нирках.
Показано, що підтип со2 присутній у головному мозку плода людини. Субодиниці, позначувані як аз ії Вз, виділяли з головного мозку людини, і вони гомологічні с: і Ві. Більш свіжі роботи вказують на субодиницю сг, яка містить вставку в каталітичному домені. Усі субодиниці показують високу гомологію з областю каталітичного домену. Ферменти передбачувано містять один гем на гетеродимер, який зв'язаний через рі-Сув-78 і/або ВД1-Нів-105 і являє собою частину регуляторного центру.
При патологічних станах можна знижувати формування активуючих гуанілатциклазу факторів або можна сприяти їх руйнуванню внаслідок підвищеної зустрічальності вільних радикалів. Одержувана знижена активація 55С веде, через ослаблення відповідної СОМР- опосередкованої клітинної реакції, наприклад, до збільшення кров'яного тиску, до активації тромбоцитів або до збільшеної клітинної проліферації і клітинної адгезії. Як наслідок, виникає формування порушення ендотеліальної функції, атеросклероз, гіпертензія, стабільна або нестабільна стенокардія, тромбоз, інфаркт міокарда, інсульти або порушення еректильної функції. Фармакологічна стимуляція 55С дає можливість нормалізувати продукування СсСОМР і, отже, може робити можливим лікування і/або запобігання таким порушенням.
Для фармакологічної стимуляції 53 використовували сполуки, активність яких основана на проміжному вивільненні МО, наприклад органічні нітрати. Недоліком цього лікування є розвиток толерантності і зниження активності, а також більш висока доза, яка необхідна у зв'язку з цим.
Різні стимулятори 50С, які не діють через вивільнення МО, описані Мезеїу у серії публікацій.
Однак сполуки, більшість з яких являють собою гормони, рослинні гормони, вітаміни або природні сполуки, такі як, наприклад, отрути ящірок, переважно виявляють тільки слабкі ефекти на утворення СОМР у клітинних лізатах. Мезеїу О.Г., Еиг. 9. Сііп. Іпмеві., том 15, 1985, стор. 258;
Мезеїу 0.С., Віоспет. Віорпуб5. Ке5. Сотют., том 88, 1979, стор. 1244. Стимуляцію гуанілатциклази, що не містить гем, за допомогою протопорфірину ІХ демонстрували Ідпаїто еї аІ., Адм. Ріпаптасої., том 26, 1994, стор. 35. Реціропе еї аї., Еиг. У. Рпагтасої., том 116, 1985 стор. 307, яка описана як антигіпертензивна дія гексафторфосфату дифенілйиодинію, і цьому приписана стимуляція 503. Згідно з Ми еї аї., Вгйї. У. Рпаптасої, том 114, 1995, стор. 1587, ізоліквіритигенін, який має розслаблюючу дію, що надається на виділену аорту щура, також активує 500. Ко еї аї., Віосд, том 84, 1994, стор. 4226, Ми еї аІ., Віоспет. 9., том 306, 1995, стор. 787, і УМи еї аї., Вій. У. Рпаптасої. том 116, 1995, стор. 1973, демонстрували 50С-стимулюючу активність 1-бензил-3-(5-гідроксиметил-2-фурил)індазолу і демонстрували антипроліферативну і інгібуючу тромбоцити дію. Піразоли і конденсовані піразоли, які демонструють 50560- стимулюючу активність, описані в європейському патенті Мо 908,456 і німецькій патентній заявці
Мо 19744027.
На даний момент виявлено, що сполуки за даним винаходом викликають сильну активацію розчинної гуанілатциклази й, отже, можуть бути придатні для терапії і профілактики порушень, які пов'язані з низьким рівнем СМР.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується сполук, які активують розчинну гуанілатциклазу і можуть являти бо собою корисні фармацевтично активні сполуки для терапії і профілактики захворювань,
наприклад серцево-судинних захворювань, таких як гіпертензія, серцева недостатність, легенева гіпертензія, стенокардія, діабет, серцева декомпенсація, тромбоз, хронічна ниркова недостатність, фіброз або атеросклероз. Сполуки формули (І) ре Ту р в о
НЬМ ї ун
Ся т бе М -
З (0) здатні модулювати продукування циклічного гуанозинмонофосфату (СОМР) в організмі і можуть бути придатні для терапії і профілактики захворювань, які пов'язані з порушеним балансом сОМР. Винахід, крім того, стосується процесів одержання сполук формули (1), використання таких сполук для терапії і профілактики зазначених вище захворювань і для одержання сполук із цією метою, а також фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули (І).
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У варіанті здійснення Мо 1, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І): (ее Ше; р во о
ЛІ МН
. сн ' нс т -к й (0) або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Х являє собою С(Н) або М; кожний К' незалежно являє собою галогено, гідрокси, Сі-Сз-алкіл, Сз-Свє-циклоалкіл або -О-
С1-Сз-алкіл;
В? являє собою: (а) Сі-Св-алкіл, де зазначений Сі-Св-алкіл з К? є незаміщеним або заміщеним за допомогою від 1 до 6 фрагментів, незалежно вибраних із фтору або -0-С1-Сз-алкілу; (Б) кільце С-, де кільце С? являє собою: () Сз-С1і2-циклоалкіл; (ії) феніл; (її) 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, який містить від ї до 2 гетероатомів, вибраних з М, О або 5; або (м) 5- або б-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О або 5;
де кільце С- є незаміщеним або заміщеним за допомогою від 1 до З фрагментів, незалежно вибраних з галогено, ціано, Сі-Сз-алкілу, -0-С1-Сз-алкілу або оксо;
В" являє собою Сі-Св-алкіл, СЕз або Сз-Св-циклоалкіл; кільце СЗ являє собою: (а) феніл; (р) 5- або б--ленний моноциклічний гетероарил або 9-10-членний біциклічний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5; (с) 5- або б-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить від ї до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5; або (а) Сз-Св-циклоалкіл; кожний Ба незалежно вибирають із галогено, ціано, С1-Сз-алкілу, -0О-С1-Сз-алкілу, оксо або гідрокси;
У являє собою: (а) зв'язок; в вурври ру (Б) групу формули ; де В" ї "2 незалежно являють собою Н, С1-Сз-алкіл, гідрокси, фтор, С1-Сз-гідроксіалкіл або аміно; або альтернативно Б" і В?, разом з атомом вуглецю, до якого їх прикріплюють, утворюють Сз-Св-циклоалкіл;
ВАЗ ї В'я незалежно являють собою Н, С:1-Сз-алкіл, гідрокси, фтор або С:-Сз-гідроксіалкіл; або альтернативно ВЗ і КЕ, разом з атомом вуглецю, до якого їх прикріплюють, утворюють Сз-
Св-циклоалкіл; ; н о те
МК. (с) групу формули ; (4) кільце АН, де кільце АН являє собою Сз-Свє-циклоалкіл або феніл, де кільце АН є незаміщеним або заміщеним за допомогою від 1 до З фрагментів, незалежно вибраних з галогено або С:-Сз-алкілу; (є) групу -СН-СН-; або боту () групу ; 7 являє собою:
Ех те їх й нм |в; Ех щк
МН т -он (а) -СОН; (в) -Ч(О)М(НІОЮН; (с) й ; (а) ; (є) ЩІ ; (5 -зОзН; (9) -РІ-ОХОН)»; або (п) -Ф(О)М(Н)ІЗ(О)2СНз; нижній індекс т являє собою 0, 1 або 2; нижній індекс р являє собою 0, 1, 2 або 3; нижній індекс д являє собою 0 або 1; нижній індекс /1 являє собою 0, 1,2, З або 4 і нижній індекс г2 являє собою 0 або 1. в вв р ес,
У сполуках формули (І), коли М являє собою групу формули х " ; атом вуглецю, що несе ВЗ і В" (зазначений стрілкою в структурній формулі нижче),
«я рт вчи в': а з ЕЗ! я , зв'язують з кільцевим атомом кільця С, і атом вуглецю, що несе К"7 і К"?, зв'язують з 7.
Аналогічним чином, у сполуках формули (І), коли М являє собою групу формули
Е Н в ве
Мне ва г с ; найбільш лівий атом вуглецю (зазначений стрілкою в структурній формулі нижче) з Н зе в мое зв'язують з кільцевим атомом кільця С, і атом вуглецю, що несе К"7 і К"?, зв'язують з 7.
Аналогічним чином, у сполуках формули (І), коли М являє собою групу формули боту , атом кисню із групи У зв'язують з кільцевим атомом кільця СУ, і атом вуглецю в групі У зв'язують з 7.
У варіанті здійснення Мо 2, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій кільце СЗ являє собою: (а) феніл; (5) 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5; (с) 5- або б-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить від ї до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5; або (а) Сз-Св-циклоалкіл; кожний Ка незалежно вибирають з галогено, ціано, Сі-Сз-алкілу, -0-С1-Сз-алкілу або оксо;
У являє собою: (а) зв'язок; виз доза ви в
Ме Є (5) групу формули х "і я. де В" ї "2 незалежно являють собою Н, С1-Сз-алкіл, гідрокси, фтор або С.1-Сз-гідроксіалкіл; або альтернативно В" і КЕ", разом з атомом вуглецю, до якого їх прикріплюють, утворюють Сз-
Св-циклоалкіл;
ВАЗ ї В'я незалежно являють собою Н, С:1-Сз-алкіл, гідрокси, фтор або С:-Сз-гідроксіалкіл; або альтернативно КЗ і КЕ", разом з атомом вуглецю, до якого їх прикріплюють, утворюють Сз-
Св-циклоалкіл; ; Н в'я в'є кое. ту я -Е
Зо (с) групу формули ; або (4) кільце АН, де кільце АМ являє собою Сз-Свє-циклоалкіл або феніл, де кільце АН є незаміщеним або заміщеним за допомогою від 1 до З фрагментів, незалежно вибраних з галогено або С:-Сз-алкілу; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 1.
У варіанті здійснення Мо 3, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій нижній індекс д являє собою 1, і К2 являє собою С2-Сз-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним за допомогою від 1 до 5 фторів; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Ко 2.
У варіанті здійснення Мо 4, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу да ит Хв (), у якій нижній індекс д являє собою 1, і групу вибирають із -«СНаСНоСг»С», -
СНаСН.НоСЕ», -СНаСНоСНз, -СНаСНа.СН».СНоСН:І або -СНаСНгОСсСнН»; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 5, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу ай (І), у якій нижній індекс д являє собою 1, і група являє собою -СНа.СНеС Р»; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 6, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій нижній індекс д являє собою 1;
Вгявляє собою кільце С; кільце С? являє собою феніл, циклогексил, адамантил, піридил або тетрагідропіраніл; де кільце С? є незаміщеним або незалежно заміщеним за допомогою від 1 до З фторів або метилів; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 7, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій кільце С являє собою феніл, тіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, триазоліл або піридил; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 8, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій кільце СЗ являє собою феніл; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 9, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій кільце СЗ являє собою тіазоліл; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 10, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій кільце ССЗ являє собою оксазоліл; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Ко 2.
У варіанті здійснення Мо 11, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу р в'я в в'я
Ме. о. із Ши У пан
Зо (І), у якій Х являє собою групу формули І інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 12, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу
Н ей рт
Ех реве ва е с; (І), у якій Х являє собою групу формули , і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 13, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій М являє собою те, що викладено у варіантах здійснення МоМо 11 або 12, нижній індекс г1 являє собою 1; нижній індекс г2 являє собою 0 (де присутній, як у варіанті здійснення Мо 11);
ВУ ї БУ? незалежно являють собою Н або Сі-Сз-алкіл; інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 14, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу
; то зе нм
Мн
Мем У (І), у якій 7 являє собою (а) -СО2Н; (в) -С(О)М(НОН; (с) ; або (4) ;і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 15, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (), у якій 7 являє собою -СО2Н, і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 16, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій нижній індекс т являє собою 0 або 1, і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Ко 2.
У варіанті здійснення Мо 17, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій КЕ" являє собою хлор або фтор, і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 18, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій Х являє собою С(Н); і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 19, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій Х являє собою М; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення
Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 20, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (Ї), у якій Е" являє собою метил або циклопропіл, і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Ко 2.
У варіанті здійснення Мо 21, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (), у якій Б" являє собою метил, і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 22, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій
В2 являє собою С2-Сз-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним за допомогою від 1 до 5 фторів: кільце СЗ являє собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 7;
У являє собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 11; 7 являє собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 14;
В' являє собою хлор або фтор;
Х являє собою С(Н) або М;
В" являє собою метил або циклопропіл; нижній індекс т являє собою 0 або 1; нижній індекс д являє собою 1; і
Ве, АТ, В", НУ, дя і нижні індекси р, г1 і г2 являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 23, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій ри
М де о група являє собою -СНаСНаСгЕ»С з; кільце СЗ являє собою те, що викладено у варіантах здійснення МеМе 8, 9 або 10;
Ве являє собою фтор, хлор, ціано, метил, метокси або оксо; ви Б'є
У являє собою су ;
ВИ ї Е"2 незалежно являють собою Н або С1-Сз-алкіл; 7 являє собою -СО2Н;
В' являє собою хлор або фтор;
Х являє собою С(Н) або М;
В" являє собою метил; нижній індекс т являє собою 0 або 1;
нижній індекс р являє собою 0, 1 або 2; нижній індекс д являє собою 1; і нижній індекс г1 являє собою 1.
У варіанті здійснення Мо 24, сполука формули (І) має формулу (ІА) (Ф) їв З он
І р с вив не о
Н.А. усу Ан й і їх (тн х х
Е
РИЕя в ( ІА) у якій
Х являє собою С(Н) або М;
В' являє собою метил або галогено;
Сз являє собою феніл або тіазоліл;
Ве являє собою метил, ціано або галогено;
В ї Е"2 незалежно являють собою Н або метил; нижній індекс т являє собою 0 або 1; і нижній індекс р являє собою 0 або 1.
У варіанті здійснення Мо 25, сполука формули (І) має формулу (ІВ) (о) ва он
Кір р руг
НС. о
НьМ
ЛІ М сій | їх (е КИМ т іч -ра (в), у якій
Х являє собою С(Н) або М;
А! являє собою метил або галогено;
В2 являє собою кільце С, де кільце С являє собою: () Сз-С1і2-циклоалкіл; (ії) феніл; (її) 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, який містить від ї до 2 гетероатомів, вибраних з М, О або 5; або (м) 5- або б-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О або 5; де кільце С2 є незаміщеним або заміщеним за допомогою від 1 до З фрагментів, незалежно вибраних з галогено, ціано, Сі-Сз-алкілу, -0-С1-Сз-алкілу або оксо;
Сз являє собою феніл, тіазоліл або оксазоліл;
Ве являє собою метил, ціано або галогено;
ВИ ї Е"2 незалежно являють собою Н або метил; нижній індекс т являє собою 0 або 1; і нижній індекс р являє собою 0 або 1.
У варіанті здійснення Мо 26, даний винахід передбачає сполуку, яка має формулу (ІВ), у якій
В? являє собою феніл, який є незаміщеним або заміщеним за допомогою від 1 до З фрагментів, незалежно вибраних з галогено, ціано, Сі-Сз-алкілу або -0-С1-Сз-алкілу; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 25.
У варіанті здійснення Мо 27, даний винахід передбачає сполуку, яка має формулу (ІА), у якій
А! являє собою галогено;
Сз являє собою феніл, тіазоліл, оксазоліл або бензотіазоліл;
В ї "2 незалежно являють собою Н, метил або аміно; і
Х, Ве і нижні індекси п і р являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 24.
У варіанті здійснення Мо 28, даний винахід передбачає сполуку, яка має формулу (ІВ), у якій
В' являє собою галогено;
ССЗ являє собою феніл, тіазоліл, оксазоліл або бензотіазоліл;
ВИ ї Е"2 незалежно являють собою Н, метил або аміно; і
Х, ВУ, Ве і нижні індекси т і р являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 25.
У варіанті здійснення Мо 29, даний винахід передбачає сполуку, яка має формулу (ІВ), у якій
В2 являє собою феніл; і
Х, В, С, Ва, ВМ, В, нижні індекси т і р являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 25.
В іншому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку, вибрану з: 3-(2-ї4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти;
Зо 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-бромфеніл)пропанової кислоти; 3-1А4-І(А-аміно-2-16-хлор-1-(4-метилциклогексил)метил|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; 3-14-(4-аміно-2-16-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметилі|-1 Н-індазол-3-іл)у-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(6--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇЗ3,4-б|піридин-З-іл|- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іліпіридин-3-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигідро-1 Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(3--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(1-бутил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-о--метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-піразоло|З3,4-б|піридин-З-ілі|-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-піразоло|З3,4-б|піридин-З-ілі|-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-піразоло|З3,4-б|піридин-З-ілі|-6,7- бо дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти;
3-(4--4-аміно-2-(Б5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-5-метил-2-|б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-ілі|-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(3--4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(Б5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(3--4-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілубензойної кислоти; 3-(3--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (4--4-аміно-2-І(Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)оцтової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)упропанової кислоти; 2-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-метилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 1-К4-4-аміно-2-І(Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7-
Зо дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил|циклопропанкарбонової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти; 2-А-І(ІД-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілюцтової кислоти; 3-А4-І(ІД-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілупропанової кислоти; 3-А4-І(ІД-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-А4-І(ІД-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; 3-(3-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-метоксіетил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5ІН- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-метоксіетил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5ІН- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро- 5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-14-(4-аміно-2-(6б-хлор-1-пентил-1 Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; 3-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-14-(4-аміно-2-(6б-хлор-1-гексил-1 Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; бо 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н-
піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(3--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 4-(2--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілугіазол-4-іл)бутанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуоксазол-4-іл)упропанової кислоти; 2-(2-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5|Н- піроло|(2,3-4|Іпіримідин-5-ілуоксазол-4-іл)оцтової кислоти; 3-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4-диметилпентил)-1Н-індазол-з3-іл|-5-метил-6-оксо-б, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(3--4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(2-ї(4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілюксазол-4-іл)/пропанової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- дФпіримідин-5-ілутіазол-4-іл)бутанової кислоти; 3-(2-ї(4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілюксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4-(4-аміно-2-16-хлор-1-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілІфеніл)пропанової кислоти; 3-(4-(4-аміно-2-16-хлор-1-(4,4-дифторциклогексил)метилі-1 Н-індазол-з-ілу-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-6-метил-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(3--4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти;
Зо 3-(2-ї4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(4-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(З-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(4-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--2-П1-(адамантан-1-ілметил)-б-хлор-1Н-індазол-3-іл|-4-аміно-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(2-ї(4-аміно-2-(Б5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(5-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(5-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілугіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- бо д9|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти;
3-(2--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (2--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-іл|- б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)оцтової кислоти; 3-(2--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)у-3-метилбутанової кислоти; 2-(2--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти; 1-(2-ї4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3- іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-ілуметил|циклопропанкарбонової кислоти; 3-(2--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)упропанової кислоти; (2--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-4-метил-1,3-тіазол-5-іл)оцтової кислоти; 3-(2-(4-аміно-2-(Б5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-і4-аміно-2-(5-фтор-1-(3,3,3-трифторпропіл)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-2-Ід-аміно-2-(1-бутил-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-ілі|-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-ілі|-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)упропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
Зо БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї(4-аміно-2-(Б5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)бензойної кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілу-5-метил-1,3-тіазол-4-ілубензойної кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; 3-(2--4-аміно-5-циклопропіл-2-(5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3- іл|-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-«|піримідин-5-ілугіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-М-гідрокси-2,2-диметилпропанаміду;
І5-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|оцтової кислоти; 2-І5-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|-2-метилпропанової кислоти; (3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)гліцину; 2-(3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)/пропанамідо)-2-метилпропанової кислоти; (3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-аланіну; (3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл) -І -аланіну; (28)-2-(3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)упропанамідо)бутанової кислоти; бо (25)-2-(3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7-
дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)упропанамідо)бутанової кислоти; (3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-серину; (3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-треоніну;
М-(2Н-тетразол-5-іл)метил)-3-(4-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3- іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанаміду; 3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гідроксі-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-4-І(ІД-аміно-2-(1-бутил-б-метил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілфенілупропанової кислоти; 4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-5-4-(2-(2Н-тетразол-5- іл)етил|феніл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|(2,3-4|піримідин-6б-ону; 4-(4--4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; (4--4-аміно-2-І1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; 4-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; 4-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-іл|- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; 2-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; 2-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; 3-(6-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іліпіридин-3-іл)упропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-ілу-2-ціанофеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-метилфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-гідроксифеніл)пропанової кислоти; (55)-3-2-(4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-11-Ітгетрагідро-2Н-піран-2-ілметилі|-1 Н-піразоло|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-тіазол-4-іл)-2,2- диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-5-метил-6-оксо-2-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил|-1 Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-
З-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (55)-3-2-(4-аміно-5-метил-2-11-(4-метилциклогексилметилі|-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілІ|-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-5-метил-2-11-(4-метилциклогексилметилі)|-1 Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл)-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-дифторбутанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(6-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іліпіридин-3-іл)упропанової кислоти; 2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-бензотіазол-5-карбонової кислоти; 3-(6-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-12-І(д-аміно-2-16-хлор-1-(4-метилциклогексилметилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (55)-3-2-(4-аміно-2-(6-фтор-1-(гетрагідро-2Н-піран-2-ілметилі|-1Н-індазол-3-ілу-5-метил-6- 60 оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілІ|-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти;
3-(2-(4-аміно-2-16-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил|-1 Н-індазол-3-іл)у-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілІ|-1,3-оксазол-4-ілу-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-дифторбутанової кислоти; (55)-3-22-(4-аміно-2-(6-фтор-1-(4-метилциклогексилметилі-1 Н-індазол-3-іл)у-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-2-16-фтор-1-(4-метилциклогексилметилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-циклопропіл-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2--4-аміно-5-циклопропіл-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|(2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 2-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-метилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-2-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іліпіридин-2-карбонової кислоти; 3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(2-їі4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)убензойної кислоти; 4-(2-їі4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-ілубензойної кислоти; 3-(4--4-аміно-5-циклопропіл-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-6-оксо-6,7-
Зо дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(11-(3-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-11-(3-фторбензил)-1 Н-піразоло|Ї3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-/1-(циклогексилметил)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-і4-аміно-2-/1-(циклогексилметил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-2о-метил-6-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(1-(циклопентилметил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-і4-аміно-2-П1-(циклопентилметил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|І-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілубензойної кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)бензойної кислоти; (2Е)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)проп-2-енової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-циклопропіл-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(2-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(циклопентилметил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(2-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(циклопентилметил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-14-(4-аміно-2-(6-хлор-1-(3,3-дифторциклобутил)метил|-1Н-індазол-З3-іл/у.5-метил-6- бо оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|феніл)пропанової кислоти;
4-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)бензойної кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-ілубензойної кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; 2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілІ-1,3-бензоксазол-5-карбонової кислоти; 3-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілібензойної кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілу-5-метил-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-ЮО-аланіну; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(4-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілу-5-метил-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2,4-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н-
Зо піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-|б-хлор-1-(2,4-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2,3-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(2,3-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-2-/6-хлор-1-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-І(4-аміно-2-(6б-хлор-1-(3-фторпіридин-2-ілуметилі/і-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(З-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фтор-3-метилбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фтор-3-метилбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2,3,6-трифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(2,3,6-трифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілібензойної кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- бо піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти;
(5)-3-(2-14-аміно-2-Іб-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілу-5-метил-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-(4-аміно-2-(1-(2,3-дифторбензил)-6-фтор-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(1-(2,3-дифторбензил)-6-фтор-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-/1-(циклогексилметил)-6-фтор-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-і4-аміно-2-П1-(циклогексилметил)-6-фтор-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (2-ї4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)оцтової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; 4-(2-їі4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; 4-(2-(4-аміно-2-16-хлор-1-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4д|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3-диметилбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Зо піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілібензойної кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(1-(3,3-диметилбутил)-1Н-піразолої|Ї3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фтор-3-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї(4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фтор-3-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фтор-5-метилбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фтор-5-метилбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-і4-аміно-2-(б-хлор-1-((3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)метил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)метил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил- б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (2Е)-3-(4-ї4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)проп-2-енової кислоти; (2Е)-3-(4-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)проп-2-енової кислоти; 2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іліпіридин-4-карбонової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(1-(4-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-|1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї(4-аміно-2-1П1-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 60 Ч|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти;
(5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(2,3,6-трифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-5-метил-2-11-(З-метилбензил)-1Н-індазол-3-іл|-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(2--4-аміно-5-метил-2-(1-(З-метилбензил)-1Н-індазол-3-іл|-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|1-(циклопентилметил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(2-і4-аміно-2-|/1-(циклогексилметил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (55)-3-2-(4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-11-Ігетрагідро-2Н-піран-2-ілметилі|-1 Н-індазол-З3-іл)-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-тіазол-4-іл)я-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-5-метил-6-оксо-2-11-І(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил|-1 Н-індазол-З-іл)-б, 7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-5-метил-2-11-(4-метилциклогексилметилі-1 Н-індазол-З3-іл)-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-11-(З-фторпіридин-2-іл)метилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; 3-(2-ї(4-аміно-2-П1-(2-фтор-3-метилбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-Ю-аланіну; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-імідазол-4-іл)упропанової кислоти; (5)-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-5-14-(2-метил-2-(2Н-тетразол-5- іл)пропіл|тіазол-2-іл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-ону; (5)-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-5-14-(2-(2Н- тетразол-5-іл)етил|феніл)-5,7-дигідро-6бН-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; (5)-4-аміно-2-(|б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-(4-(2-метил-2-(2Н-
Зо тетразол-5-іл)пропіл|-1,3-тіазол-2-іл)у-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-ону; 4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-5-4-(2-метил-2-(2Н-тетразол-5- іл)упропіл|-1,3-оксазол-2-іл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-ону; (5)-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|І-5-метил-5-14-(2-(2Н- тетразол-5-іл)етил|феніл)-5,7-дигідро-6бН-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; (5)-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|І-5-метил-5-4-(2-метил-2-(2Нн- тетразол-5-іл)пропіл|-1,3-тіазол-2-іл)у-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-ону; (5)-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-5-14-(2-(2Н-тетразол-5- іл)етил|феніл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|(2,3-4|піримідин-6б-ону; 5-І(4-(2Н-тетразол-5-іл)піридин-2-іл|-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5- метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; 5-4-(2Н-тетразол-5-іл)метил|феніл)-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; (5)-5-14-(2-(2Н-тетразол-5-іл)етил|Іфеніл)-4-аміно-2-11-(3-фторпіридин-2-іл)метилі-1 Н- індазол-3-ілу-5-метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; 5-15-(2-(2Н-тетразол-5-іл)/етил|піридин-2-іл)-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5- метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; 5-15-(2-(2Н-тетразол-5-іл)/етил|піридин-2-іл)-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-
З-іл|-5-метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-ону; 4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-5-14-(2-метил-2-(2Н-тетразол-5- іл)упропіл|оксазол-2-іл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|(2,3-4|піримідин-6б-ону; 4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-5-(3-(1Н-тетразол-5-іл)уфеніл|- 5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; 4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-5-(4-(1Н-тетразол-5-іл)уфеніл|- 5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; 4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-метил-5-(3-(1Н-тетразол-5- іл)/феніл|-5, 7-дигідро-6бН-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; 4-аміно-5-метил-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-ІЗ-(2Н- тетразол-5-іл)феніл|-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б-ону; 5-(6-(2Н-тетразол-5-іл)піридин-2-іл|-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5- 60 метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону;
6-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іліпіридин-3-карбонової кислоти; 6-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)піколінової кислоти; (5)-4-аміно-2-(|Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-(4-(2-(5-оксо-4,5-дигідро- 1,2,4-оксадіазол-3-іл)етил|феніл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6-ону; (2-(4-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)етилІфосфонової кислоти; 2-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)етансульфонової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-М-(метилсульфоніл)пропанаміду; (4--4-аміно-2-І(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеноксі)оцтової кислоти; 3-11-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)іпіролідин-3-іл|Іпропанової кислоти; 3-(1--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іліпіперидин-4-іл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуциклогексил)упропанової кислоти; або її фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку, вибрану з: (8)-3-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|І-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (2)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7-
Зо дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-бромфеніл)пропанової кислоти; (58)-3-14-(А4-аміно-2-16-хлор-1-(4-метилциклогексил)метил|-1 Н-індазол-3-іл)у-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; (8)-3-14-(4-аміно-2-(6-хлор-1-(гетрагідро-2Н-піран-2-ілметилі|-1 Н-індазол-3-іл)у-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|феніл)іпропанової кислоти; (8)-3-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(6-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигідро-1 Н-піразолої3,4-
БІпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (2)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(3-14-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(1-бутил-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-ілі|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-ілі|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (58)-3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4 4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; бо (8)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-
оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4--4-аміно-5-метил-2-|б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-ілі|- б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|І-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(3-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-хХ-метил-6б-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (2)-3-(3-14-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-хХ-метил-6б-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-14-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілубензойної кислоти; (2)-3-(3-14-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-(4-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)оцтової кислоти; (2)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)упропанової кислоти; (8)-2-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-метилпропанової кислоти; (2)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-1-К4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил|циклопропанкарбонової кислоти; (2)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7-
Зо дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (58)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5--метил-6-оксо- б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти; (8)-2-14-І(4-аміно-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілюцтової кислоти; (8)-3-(4-(4-аміно-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілупропанової кислоти; (8)-3-(4-(4-аміно-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(4-(4-аміно-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл|фенілупропанової кислоти; (Н)-3-(3-14-аміно-2-(б-хлор-1-(2-метоксіетил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (Н)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-метоксіетил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (2)-3-14-(4-аміно-2-(6-хлор-1-пентил-1 Н-індазол-3-іл)-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл|фенілупропанової кислоти; (Н)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (2)-3-14-(4-аміно-2-(6б-хлор-1-гексил-1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-БН- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл|фенілупропанової кислоти; (8)-3-(4-(4-аміно-2-(6б-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(3-14-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- бо піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти;
(8)-4-(2-14-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілугіазол-4-іл)бутанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуоксазол-4-іл)упропанової кислоти; (8)-2-(2-14-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|(2,3-4|Іпіримідин-5-ілуоксазол-4-іл)оцтової кислоти; (Н)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4-диметилпентил)-1 Н-індазол-З-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(3-14-аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуоксазол-4-іл)упропанової кислоти; (8)-4-(2-14-аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілугіазол-4-іл)бутанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (2)-3-(4-(4-аміно-2-16-хлор-1-(З-фторпіридин-2-іл)метил|)|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІфеніл)пропанової кислоти; (2)-3-(4-(4-аміно-2-16-хлор-1-(4,4-дифторциклогексил)метил!|-1 Н-індазол-З-ілу-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|феніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-і4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-6-метил-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-(4-аміно-2-(6-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(3-14-аміно-2-(6-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(6-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(6-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Зо піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-і4-аміно-2-(Іб-хлор-1-(З-метилбензил)-1Н-індазол-З-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-і4-аміно-2-(Іб-хлор-1-(4-метилбензил)-1Н-індазол-З-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-і4-аміно-2-(Іб-хлор-1-(2-метилбензил)-1Н-індазол-З-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (Н)-3-(4--2-/1-(адамантан-1-ілметил)-6-хлор-1Н-індазол-3-іл|-4-аміно-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло(2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілугіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(4-і4-аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(2-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-ілІ|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; бо (8)-(2-ї4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-
іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)оцтової кислоти; (8)-3-(2-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-З3-метилбутанової кислоти; (58)-2-(2--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1 ,3-тіазол-4-іл)уциклопропанкарбонової кислоти; (8)-1-(2-4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піролої|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-ілуметил|циклопропанкарбонової кислоти; (8)-3-(2-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)упропанової кислоти; (8)-(2-ї4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-3- іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-4-метил-1 ,3-тіазол-5-іл)оцтової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-(4-аміно-2-(5-фтор-1-(3,3,3-трифторпропіл)-1 Н-піразоло!|З3,4-р|піридин-3-іл|-5-метил- б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-(4-аміно-2-(1-бутил-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-ілі|- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-ілі|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)упропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|І-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-хХ-метил-6б-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)бензойної кислоти; (8)-4-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілу-5-метил-1,3-тіазол-4-ілубензойної кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-і4-аміно-5-циклопропіл-2-І5-фтор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-
З-іл|-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-М-гідрокси-2, 2- диметилпропанаміду; (2)-(5-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5о-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|оцтової кислоти; (8)-2-(5-і4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|-2-метилпропанової кислоти; (8)-(3-(4-ї4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)гліцину; (8)-2-(3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)/пропанамідо)-2-метилпропанової кислоти; (58)-(3-(4-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-аланіну; (58)-(3-(4-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл) -І -аланіну; (58)-(28)-2-(3-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)/пропанамідо)бутанової кислоти; бо (58)-(25)-2-(3-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-
оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)/пропанамідо)бутанової кислоти; (58)-(3-(4-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-серину; (58)-(3-(4-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-треоніну; (8)-М-(2Н-тетразол-5-іл)метил)-3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанаміду; (8)-3-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гідроксі-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (2)-3-14-(4-аміно-2-(1-бутил-6-метил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; (8)-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-4-(2-(2Н-тетразол-5- іл)етил|феніл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|(2,3-4|піримідин-6б-ону; (8)-4-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|І-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; (8)-(4-ї4-аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; (8)-4-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; (8)-4-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; (8)-2-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; (8)-2-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; (2)-3-(6-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іліпіридин-3-іл)упропанової кислоти; (2)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-ілу-2-ціанофеніл)пропанової кислоти; (2)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-метилфеніл)пропанової кислоти; (2)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4|піримідин-5-ілу-2-гідроксифеніл)пропанової кислоти; або її фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку, вибрану з: (5)-3-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-бромфеніл)пропанової кислоти; (55)-3-14-(4-аміно-2-(6б-хлор-1-((4-метилциклогексил)метилі-1 Н-індазол-3-іл)у-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; (5)-3-14-(4-аміно-2-(6-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|феніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(6-і4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигідро-1Н-піразоло|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(3-14-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин- бо З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти;
(5)-3-(4--4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-о--метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-2-(1-бутил-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-5|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-5|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (55)-3-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-ілі|- б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-І5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|І-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-5-метил-2-(б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-З-іл|- б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(3-14-аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(3-14-аміно-2-І5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-2-(1-(-2,3-дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1 Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-З-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-14-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-
Зо дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілубензойної кислоти; (5)-3-(3-14-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-(4-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5о-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)оцтової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)упропанової кислоти; (5)-2-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-1-К4-(4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил|циклопропанкарбонової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (55)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-2-14-І(4-аміно-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілюцтової кислоти; (5)-3-(4-І(4-аміно-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілупропанової кислоти; (5)-3-(4-І(4-аміно-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-І(4-аміно-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл|фенілупропанової кислоти; (5)-3-(3-14-аміно-2-(б-хлор-1-(2-метоксіетил)-1 Н-індазол-3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-метоксіетил)-1Н-індазол-3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; бо (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-
дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-пентил-1Н-індазол-3-іл)-5--метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл|фенілупропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-гексил-1 Н-індазол-З-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл|фенілупропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-І6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(3-14-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-4-(2-14-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілугіазол-4-іл)бутанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуоксазол-4-іл)упропанової кислоти; (5)-2-(2-14-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|(2,3-4|Іпіримідин-5-ілуоксазол-4-іл)оцтової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4-диметилпентил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(3-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуоксазол-4-іл)упропанової кислоти; (5)-4-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілугіазол-4-іл)бутанової кислоти;
Коо) (5)-3-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторпіридин-2-ілуметилі/і-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-/6-хлор-1-(4,4-дифторциклогексил)метилі|-1 Н-індазол-3-іл)у-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|феніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-індазол-З-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-Іб-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(3-14-аміно-2-Іб-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-Іб-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-Іб-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(З-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(4-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(3З-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-(2-/1-(адамантан-1-ілметил)-6-хлор-1Н-індазол-3-іл|-4-аміно-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; бо (5)-3-(4--4-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н-
піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-І(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(1-(-2,3-дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1 Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-З-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілугіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-і4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-ілІ|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-(2-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3- іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)оцтової кислоти; (5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-3-метилбутанової кислоти; (55)-2-(2-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-бІ|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1 ,3-тіазол-4-іл)уциклопропанкарбонової кислоти; (5)-1-К2-14-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-В|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піролої|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-ілуметил|циклопропанкарбонової кислоти; (5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло(|(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)упропанової кислоти; (5)-(2-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3- іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-4-метил-1 ,3-тіазол-5-іл)оцтової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-І5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-І5-фтор-1-(3,3,3-трифторпропіл)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил- б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-(4-аміно-2-(1-бутил-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-о--метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-5|піридин-З-іл|- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-5|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)упропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|І-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-І(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)бензойної кислоти; (5)-4-(2-14-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілу-5-метил-1,3-тіазол-4-ілубензойної кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-і4-аміно-5-циклопропіл-2-(5-фтор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-М-гідрокси-2, 2- диметилпропанаміду; 60 (5)-(5-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-
дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|оцтової кислоти; (5)-2-(5-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|-2-метилпропанової кислоти; (5)-(3-(4--4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)гліцину; (5)-2-(3-(4--4-аміно-2-11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)/пропанамідо)-2-метилпропанової кислоти; (55)-(3-(4-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-аланіну; (55)-(3-(4-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл) -І -аланіну; (55)-(28)-2-(3-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)/пропанамідо)бутанової кислоти; (55)-(25)-2-(3-(4-і4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)/пропанамідо)бутанової кислоти; (55)-(3-(4-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-серину; (55)-(3-(4-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-треоніну; (5)-М-(2Н-тетразол-5-іл)метил)-3-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанаміду; (5)-3-(4--4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гідроксі-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-14-(4-аміно-2-(1-бутил-6-метил-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; (5)-4-аміно-2-(|б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-5-(4-(2-(2Н-тетразол-5-
Зо іл)етил|феніл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|(2,3-4|піримідин-6б-ону; (5)-4-(4-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; (5)-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; (5)-4-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; (5)-4-(4--4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; (5)-2-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; (5)-2-(4--4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; (5)-3-(6-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іліпіридин-3-іл)упропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-ілу-2-ціанофеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-метилфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-гідроксифеніл)пропанової кислоти; або її фармацевтично прийнятну сіль.
Даний винахід включає фармацевтично прийнятні солі сполук, які визначені в даному описі, у тому числі фармацевтично прийнятні солі всіх структурних формул, варіантів здійснення і класів, які визначені в даному описі. Відсилання до сполук структурної формули (І) включає сполуки інших типових структурних формул і варіанти здійснення, які входять в обсяг формули (І), включаючи як необмежувальні приклади сполуки формул (ІА) або (ІВ). "Алкіл", а також інші групи, що мають префікс "алк", такі як алкокси і т. п., позначає вуглецеві ланцюги, які можуть бути лінійними або розгалуженими, або їх комбінації, які містять зазначене число атомів вуглецю. Якщо число не визначене, 1-6 атомів вуглецю передбачені бо для лінійних і 3-7 атомів вуглецю для розгалужених алкільних груп. Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор- і трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл і т. п. "Алкокси" і "алкіл-0О-- використовують взаємозамінно, і вони стосуються алкільної групи, зв'язаної з киснем. "Алкіл-МН-" стосується алкільної групи, зв'язаної з МН-групою. Приклади алкіл-МН- включають метиламіно або метил-МН- і етиламіно або етил-МН-. "Арил" позначає феніл або нафтил. "Галонегоалкіл" включає алкільні групи, заміщені одним, а також декількома галогенами, аж до пергалогенозаміщеного алкілу. Наприклад, включені галогенометил, 1,1-дифторетил, трифторметил або 1,1,1,2,2-пентафторбутил. "Галогеноалкокси" і "галогеноалкіл-0О" використовують взаємозамінно, і вони стосуються галогенозаміщених алкільних груп або "галогеноалкілу", зв'язаного через атом кисню.
Галогеноалкокси включає алкоксильні групи, заміщені одним, а також декількома галогенами, аж до пергалогенозаміщеного алкокси. Наприклад, включений трифторметокси. "Циклоалкіл" позначає насичений циклічний вуглеводневий радикал, який має множину передбачених атомів вуглецю, якщо число атомів не визначено точно, передбачають 3-12 атомів вуглецю, які утворюють 1-3 карбоциклічних кільця, які конденсовані. "Циклоалкіл" також включає моноциклічні кільця, конденсовані з арильною групою, у якій точка прикріплення знаходиться на неароматичній частині. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагідронафтил, адамантил, декагідронафтил, інданіл і т. п. "Циклоалкокси" і "циклоалкіл-0О" використовують взаємозамінно, і вони стосуються циклоалкільної групи, як визначено вище, зв'язаної з киснем. "Гетероцикліл", "гетероцикл" або "гетероциклічний" стосуються неароматичних моноциклічних кільцевих структур, у яких один або декілька атомів у кільці, гетероатомів, являють собою елемент, відмінний від вуглецю. Такі неароматичні циклічні кільцеві структури можуть бути насиченими або ненасиченими. Гетероатоми звичайно являють собою атоми 0, 5 або М. Приклади гетероциклільних груп включають: піперидин, піперазиніл, морфолініл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, азетидиніл, оксираніл або азиридиніл і т. п.
Зо "Гетероарил" стосується ароматичних моноциклічних і біциклічних кільцевих структур, у яких один або декілька атомів у кільці, гетероатомів, являють собою елемент, відмінний від вуглецю. Гетероатоми звичайно являють собою атоми 0, 5, або М. Приклади гетероароматичних груп включають: піридиніл, піримідиніл, піроліл, піридазиніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, індоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл або імідазоліл. "Галоген" (або "галогено"), якщо не зазначене інше, включає фтор (фторо), хлор (хлоро), бром (бромо) і йод (йодо). В одному з варіантів здійснення галогено являє собою фтор (-Е) або хлор (-СІ).
Коли будь-яка змінна (наприклад, КЕ", В: і т. д.) зустрічається більше ніж один раз у будь-якій складовій або у формулі (І) або інших типових формулах у даному описі, її визначення при кожній появі незалежне від її визначення при кожній іншій появі. Комбінації замісників і/або змінних припустимі, тільки якщо такі комбінації ведуть до стабільних сполук. При виборі сполук за даним винаходом, фахівець у даній галузі визнає, що різні замісники, тобто К", В2г і т. д., слід вибирати відповідно до загальновідомих принципів утворення зв'язків і стабільності в хімічних структурах. Поки в явній формі не встановлене інше, заміщення за допомогою названого замісника дозволене по будь-якому атому в кільці (наприклад, арильному, гетероарильному кільці або насиченому гетероциклічному кільці), за умови, що таке заміщення по кільцю хімічно можливе і веде до стабільної сполуки. "Стабільна" сполука являє собою сполуку, яку можна одержувати і виділяти і структура і властивості якої зберігаються або можна забезпечити їх збереження по суті без змін протягом визначеного періоду часу, достатнього для того, щоб зробити можливим використання сполуки для цілей, описаних у даному документі (наприклад, терапевтичне або профілактичне введення суб'єкту).
Слід вважати, що термін "заміщений" включає множину ступенів заміщення за допомогою названого замісника. Коли розкриті або заявлені декілька фрагментів замісників, заміщену сполуку можна заміщати незалежно за допомогою одного або декількох з розкритих або заявлених фрагментів замісників, окремо або в сукупності. Під незалежно заміщеним розуміють те, що замісники (два або більше) можуть являти собою одне і те ж або різне.
Поки в явній формі не зображене або не описане інше, змінні, представлені в структурній формулі з "плаваючим" зв'язком, такі як КЕ" у формулі (І), можуть знаходитися на будь-якому доступному атомі вуглецю в кільці, до якого прикріплюють змінну. Коли фрагмент позначають як
"необов'язково заміщений" у формулі (І) або будь-якому її варіанті здійснення, це означає, що формула (І) або її варіант здійснення охоплює сполуки, які містять зазначений замісник (або замісники) на фрагменті, а також сполуки, які не містять зазначений замісник (або замісники) на фрагменті.
Сполуки формули (І) можуть містити один або декілька асиметричних центрів і можуть, таким чином, зустрічатися у вигляді рацематів і рацемічних сумішей, окремих енантіомерів, діастереоїзомерних сумішей і індивідуальних діастереоізомерів. Усі центри асиметрії, які присутні в сполуках формули (І), можуть незалежно один від одного мати 5-конфігурацію або К- конфігурацію. Сполуки за даним винаходом включають усі можливі енантіомери і діастереомери і суміші двох або більше стереоізомерів, наприклад суміші енантіомерів і/або діастереомерів, у всіх співвідношеннях. Таким чином, енантіомери є об'єктом винаходу в енантіомерно чистій формі, як у вигляді лівообертальних, так і у вигляді правообертальних антиподів, у формі рацематів і у формі сумішей двох енантіомерів у всіх співвідношеннях. У випадку цис/транс- ізомерії винахід включає як цис-форму, так і транс-форму, а також суміші цих форм у всіх співвідношеннях. Зрозуміло, що даний винахід охоплює всі такі стереоїзомерні форми сполук формули (І). Коли структурна формула або хімічна назва точно визначає конкретну конфігурацію в стереоцентрі, передбачений енантіомер або стереоіїзомер сполуки, який є наслідком цього точно визначеного стереоцентру. Коли структурна формула сполук формули (І) містить пряму лінію в хіральному центрі, структурна формула включає як 5-, так і К- стереоізомери, зв'язані з хіральним центром, а також їх суміші.
Сполуки формули (І) можна розділяти на їх індивідуальні діастереоізомери, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації з придатного розчинника, наприклад метанолу або етилацетату або їх суміші, або через хіральну хроматографію з використанням оптично активної стаціонарної фази. Абсолютну стереохімію можна визначати за допомогою рентгенівської кристалографії кристалічних продуктів або кристалічних проміжних сполук, з яких, у випадку необхідності, одержують похідне з використанням реактиву, що містить асиметричний центр із відомою абсолютною конфігурацією. Коливальний круговий дихроїзм (МСО) також можна використовувати для того, щоб визначати абсолютну стереохімію. Альтернативно, будь-який стереоїзомер або ізомери сполуки формули (І) можна одержувати за допомогою
Зо стереоспецифічного синтезу з використанням оптично чистих вихідних матеріалів або реактивів з відомою абсолютною конфігурацією.
При бажанні, рацемічні суміші сполук можна розділяти для того, щоб виділяти індивідуальні енантіомери. Розділення можна здійснювати способами, добре відомими в даній галузі, такими як сполучення рацемічної суміші сполук з енантіомерно чистою сполукою для того, щоб формувати діастереоїзомерну суміш, після чого їде розділення індивідуальних діастереоїзомерів стандартними способами, такими як фракційна кристалізація або хроматографія. Реакція сполучення часто являє собою утворення солей з використанням енантіомерно чистої кислоти або основи. Потім діастереоізомерні похідні можна перетворювати в чисті енантіомери за допомогою відщіплення доданого хірального залишку. Рацемічну суміш сполук також можна розділяти безпосередньо за допомогою хроматографічних способів, використовуючи хіральні стаціонарні фази, ці способи добре відомі в даній галузі.
Для сполук формули (І), описаних у даному документі, які містять олефінові подвійні зв'язки, поки точно не визначене інше, передбачають, що вони включають як Е, так і 7 геометричні ізомери.
Деякі зі сполук, описаних у даному документі, можуть існувати у вигляді таутомерів, які мають різні точки прикріплення водню, яке супроводжується зміщенням одного або декількох подвійних зв'язків. Наприклад, кетон і його енольна форма являють собою кето-енольні таутомери. Індивідуальні таутомери, а також їх суміші, включені в сполуки формули І за даним винаходом.
У сполуках формули (І), атоми можуть демонструвати свій природний відносний вміст ізотопів, або один або декілька атомів можна штучно збагачувати по конкретному ізотопу, що має те ж атомне число, але атомну масу або масове число, які відмінні від атомної маси або масового числа, що переважно зустрічаються в природі. Мають на увазі, що даний винахід, як описано і заявлено в даному описі, включає всі придатні ізотопні варіації сполук формули (І) і їх варіантів здійснення. Наприклад, різні ізотопні форми водню (Н) включають протій (НН) і дейтерій (2Н, також позначуваний у даному описі як 0). Протій являє собою переважний ізотоп водню, що зустрічається в природі. Збагачення по дейтерію може давати певні терапевтичні переваги, такі як збільшення часу напівжиття іп мімо або зниження вимог до дози, або може надавати сполуку, яку можна використовувати як стандарт для визначення характеристик 60 біологічних зразків. ІзЗотопно збагачені сполуки формули (І) можна одержувати без зайвих експериментів загальноприйнятими способами, добре відомими фахівцям у даній галузі, або за допомогою процесів, аналогічних тим, що описані в схемах і прикладах у даному описі, використовуючи придатні ізотопно збагачені реактиви і/або проміжні сполуки.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей, одержуваних з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот. Коли сполука за даним винаходом є кислою, відповідну їй сіль з метою зручності можна одержувати з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ, у тому числі неорганічних основ і органічних основ. Солі, одержувані з таких неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, мідікІ ї Ії), заліза(ІІ), заліза(), літію, магнію, марганцю(мі! і ІІ), калію, натрію, цинку і т. п. Переважними є солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію. Солі, одержувані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, одержувані як з тих, що зустрічаються в природі, так і з синтетичних джерел. Фармацевтично прийнятні органічні нетоксичні основи, з яких можна формувати солі, включають, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М,М'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, дициклогексиламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і т. п.
Коли сполука за даним винаходом є основною, відповідну їй сіль з метою зручності можна одержувати з фармацевтично прийнятних нетоксичних неорганічних і органічних кислот. Такі кислоти включають, наприклад, оцтову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етансульфонову, фумарову, глюконову, глутамінову, бромистоводневу, соляну, ізетіонову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдальну, метансульфонову, муцинову, азотну, памоєву, пантотенову, фосфорну, бурштинову, сірчану, винну, п-толуолсульфонову кислоту і т. п. Переважними є лимонна, бромистоводнева, соляна, малеїнова, фосфорна, сірчана і винна кислоти. Якщо сполуки формули (І) одночасно містять кислі і основні групи в молекулі, винахід також включає, на доповнення до зазначених сольових форм, внутрішні солі або бетаїни (цвітер-іони). Солі можна одержувати зі сполук формули (І) звичайними способами, які відомі фахівцю в даній галузі, наприклад, за допомогою об'єднання з органічною або неорганічною
Зо кислотою або основою в розчиннику або дисперсанті або за допомогою аніонного обміну або катіонного обміну з інших солей. Даний винахід також стосується всіх солей сполук формули (І), які, внаслідок низької фізіологічної сумісності, не є безпосередньо придатними для використання у фармацевтичних засобах, але які можна використовувати, наприклад, як проміжні сполуки для хімічних реакцій або для одержання фармацевтично прийнятних солей.
Крім того, сполуки за даним винаходом можуть існувати в аморфній формі і/або одній або декількох кристалічних формах, і по суті всі аморфні і кристалічні форми і суміші цих сполук формули (І), у тому числі приклади, призначені для включення в обсяг даного винаходу. Крім того, деякі зі сполук за даним винаходом можуть формувати сольвати з водою (тобто гідрат) або звичайними органічними розчинниками, такими як, але не обмежуючись цим, етилацетат.
Такі сольвати і гідрати, зокрема фармацевтично прийнятні сольвати і гідрати, даних сполук аналогічним чином включені в обсяг даного винаходу, поряд з несольватованими і безводними формами.
Будь-яка фармацевтично прийнятна пролікарська модифікація сполуки за даним винаходом, яка веде до перетворення іп мімо у сполуку, що входить в обсяг даного винаходу, також входить в обсяг даного винаходу. Наприклад, необов'язково можна одержувати складні ефіри за допомогою етерифікації доступної групи карбонової кислоти (-СООН) або за допомогою утворення складного ефіру на доступній гідроксигрупі в сполуці. Аналогічним чином, можна одержувати лабільні аміди. Фармацевтично прийнятні складні ефіри або аміди сполук за даним винаходом можна одержувати для того, щоб вони діяли як пролікарські засоби, які можна гідролізувати зворотно у кислоту (або -200- залежно від рН текучої речовини або тканини, де перетворення має місце) або гідроксильну форму, зокрема іп мімо, і по суті вони включені в обсяг даного винаходу. Включені ті складні ефіри і ацильні групи, які відомі в даній галузі для модифікації характеристик розчинності або гідролізу для застосування як складів з уповільненим вивільненням або пролікарських засобів. Також, у випадку групи карбонової кислоти (-СООН) або спирту, присутньої у сполуках за даним винаходом, можна використовувати фармацевтично прийнятні складні ефіри похідних карбонових кислот, таких як метильні, етильні або півалоїлоксиметильні або ацильні похідні спиртів, наприклад О-ацетил, О- півалоїл, О-бензоїл і О-аміноацил.
Даний винахід також стосується процесів одержання сполук формули (І), які описані надалі і 60 за допомогою яких сполуки за винаходом можуть бути одержані.
Сполуки формули (І) відповідно до винаходу викликають збільшення концентрації СМР через активацію розчинної гуанілатциклази (555), і, отже, вони можуть являти собою ефективні засоби для терапії і профілактики порушень, які пов'язані з низьким або зниженим рівнем СМР або які викликані цим, або для тих, кому бажана терапія або профілактика збільшенням рівня присутнього СОМР. Активацію 509С за допомогою сполук формули (І) можна досліджувати, наприклад, у функціональному аналізі 503С на основі клітин, який описаний далі в біологічних аналізах.
Сполуки формули (І) зв'язуються з 502С 3 високою активністю. Високоактивні сполуки переважні для того, щоб зробити можливим введення низьких доз для людини. Для додатків з інгаляційною доставкою високоактивні сполуки можуть робити можливим використання низьких доз для людини і передбачати склад в межах обмежень пристроїв для інгаляційної доставки.
Зв'язувальні активності сполук формули (І) можна визначати в аналізі конкурентного зв'язування, у якому використовують мічений ліганд 505С. У розділі про біологічні аналізи, який наведений далі, описаний приклад аналізу конкурентного зв'язування, використовуваного для того, щоб визначати здатність сполук витісняти радіоактивний ліганд, який зв'язується з очищеною рекомбінантною 5550.
Активність сполук іп мімо можна оцінювати в різних тваринних моделях гіпертензії, наприклад, за допомогою вимірювання їх швидкого ефекту у щурів зі спонтанною гіпертензією (ЗНК). Крім того, активність сполук можна оцінювати за допомогою вимірювання легеневого і систолічного кров'яного тиску в моделі гіпертензії у щурів, індукованої гіпоксією, після інтратрахеального введення сполук-стимуляторів 50С. В одному з варіантів здійснення переважні сполуки формули (І) досягають мінімального зниження легеневого артеріального тиску 215 мм рт. ст. для відповідного меншого зниження систолічного кров'яного тиску в моделі легеневої гіпертензії у щурів, індукованої гіпоксією. Наприклад, в одному з варіантів здійснення переважні сполуки формули (І) досягають мінімального зниження легеневого артеріального тиску 215 мм рт. ст. для відповідного зниження систолічного кров'яного тиску, це зниження становить «10 мм рт. ст. у цьому аналізі. У розділі про біологічні аналізи, наведеному далі, описані ці моделі гіпертензії іп мімо.
Терміни "терапевтично ефективна (або ефективна) кількість" і схожі описи, такі як "кількість,
Зо ефективна для лікування", призначені для того, щоб позначати ту кількість фармацевтичного лікарського засобу, яка буде викликати біологічну або медичну відповідь тканини, системи, тварини або людини, шукану дослідником, ветеринаром, медичним доктором або іншим клініцистом. У переважному варіанті здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" позначає кількість фармацевтичного лікарського засобу, яка полегшує щонайменше один клінічний симптом у пацієнта-людини. Терміни "профілактично ефективна (або ефективна) кількість" і схожі описи, такі як "кількість, ефективна для запобігання", призначені для того, щоб позначати ту кількість фармацевтичного лікарського засобу, яка буде запобігати або знижувати ризик настання біологічної або медичної події, яку намагається попередити в тканині, системі, у тварини або людини дослідник, ветеринар, медичний доктор або інший клініцист. Як приклад, дозу, яку одержує пацієнт, можна вибирати для того, щоб досягати бажаного зниження кров'яного тиску; дозу, яку одержує пацієнт, також можна титрувати з перебігом часу для того, щоб досягати цільового кров'яного тиску. Схему дозування з використанням сполуки за даним винаходом вибирають відповідно до різних факторів, включаючи тип, вид, вік, масу, стать і медичний стан пацієнта; тяжкість стану, що підлягає лікуванню; активність вибраної сполуки, що підлягає введенню; шлях введення і ниркову і печінкову функцію пацієнта. Урахування цих факторів явно входить у компетенцію середнього клініциста 3 метою визначення кількості терапевтично ефективної або профілактично ефективної дози, необхідної для того, щоб запобігати, протидіяти або затримувати прогресування стану. Зрозуміло, що конкретна кількість добової дози одночасно може бути як терапевтично ефективною кількістю, наприклад для лікування гіпертензії, так і профілактично ефективною кількістю, наприклад для запобігання інфаркту міокарда.
Порушення і патологічні стани, які пов'язані з низьким рівнем СОМР або при яких збільшення рівня СОМР є бажаним і для терапії і профілактики яких можливо використовувати сполуки формули (І), наприклад, являють собою серцево-судинні захворювання, такі як порушення ендотеліальної функції, порушення діастолічної функції, атеросклероз, гіпертензія, серцева недостатність, легенева гіпертензія (групи 1-5 по М/НО), яка включає легеневу артеріальну гіпертензію (РАН), стабільна і нестабільна стенокардія, тромбози, рестенози, інфаркт міокарда, інсульти, серцева декомпенсація, фіброз або легенева гіпертонія, або, наприклад, порушення еректильної функції, астма (наприклад, бронхіальна астма), гострий респіраторний дистрес- бо синдром (АКО5), гостре ушкодження легенів, фіброз легенів, хронічна ниркова недостатність,
хронічна недостатність нирок, кістозний фіброз, інтерстиціальне захворювання легенів, серпоподібноклітинна анемія, склеродермія, синдром Рейно і діабет. Сполуки формули (І) додатково можна використовувати при терапії цирозу печінки, а також для поліпшення обмеженої продуктивності пам'яті або здатності до навчання.
В одному з варіантів здійснення винаходу сполуки формули (І) можна використовувати для лікування серцево-судинного захворювання, порушення ендотеліальної функції, порушення діастолічної функції, атеросклерозу, гіпертензії, серцевої недостатності, легеневої гіпертензії (групи І, ІП, Ш, ІМ по УУНО), стенокардії, тромбозу, рестенозу, інфаркту міокарда, інсульту, серцевої декомпенсації, фіброзу, легеневої гіпертонії, порушення еректильної функції, астми, хронічної ниркової недостатності, діабету, діабетичної ретинопатії, цирозу печінки, хронічного обструктивного захворювання легенів (СОРО), гострого респіраторного дистрес-синдрому, гострого ушкодження легенів, фіброзу легенів, кістозного фіброзу або інтерстиціального захворювання легенів.
Сполуки формули (І) ії їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити тваринам, переважно ссавцям, зокрема людині, як фармацевтичні засоби самостійно, у сумішах з іншим засобом або у формі фармацевтичних композицій. Термін "пацієнт" включає тварин, переважно ссавців, зокрема людину, які використовують дані активні засоби для запобігання або лікування медичного стану. Введення лікарського засобу пацієнту включає як самостійне введення, так і введення пацієнту іншою людиною. Пацієнт може бажати або потребувати лікування існуючого захворювання або медичного стану або може бажати або потребувати профілактичного лікування для того, щоб запобігати або знижувати ризик виникнення зазначеного захворювання або медичного стану. Як використовують у даному описі, пацієнт, "що потребує" лікування існуючого стану або профілактичного лікування, охоплює як визначення необхідності за допомогою медичного професіонала, так і бажання пацієнта відносно такого лікування.
Об'єктами даного винаходу, отже, також є сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі для застосування як фармацевтичних засобів, їх використання для активації розчинної гуанілатциклази, для нормалізації порушеного балансу СОМР і, зокрема, їх використання в терапії і профілактиці зазначених вище синдромів, а також їх використання для одержання лікарських засобів для цих цілей.
Зо Крім того, об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, які містять як активний компонент ефективну дозу щонайменше однієї сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятної солі і звичайний фармацевтично прийнятний носій, тобто одну або декілька речовин фармацевтично прийнятних носіїв і/або добавок.
Таким чином, об'єкт винаходу являє собою, наприклад, зазначену сполуку і її фармацевтично прийнятні солі для застосування як фармацевтичного засобу, фармацевтичні композиції, які містять як активний компонент ефективну дозу сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятної солі і звичайний фармацевтично прийнятний носій, і використання зазначеної сполуки і/або її фармацевтично прийнятної солі в терапії або профілактиці вищевказаних синдромів, а також їх використання для одержання лікарських засобів для цих цілей.
Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можна вводити перорально, наприклад у формі пігулок, таблеток, лакованих таблеток, покритих цукром таблеток, гранул, твердих і м'яких желатинових капсул, водних, спиртових або масляних розчинів, сиропів, емульсій або суспензій, або ректально, наприклад у формі супозиторіїв. Введення також можна здійснювати парентерально, наприклад підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно, у формі розчинів для ін'єкцій або інфузій.
Фармацевтичні композиції також можна вводити інгаляційним шляхом. Дозовані форми для інгаляційного введення з метою зручності можна формулювати у вигляді аерозолів або сухих порошків. Для композицій, придатних і/або адаптованих для інгаляційного введення, переважно, щоб сполука формули (І) мала форму частинок зменшеного розміру, і більш переважно форму зменшеного розміру одержують або можуть одержувати за допомогою мікронізації.
Аерозольні склади, наприклад для інгаляційного введення, можуть містити розчин або дрібну суспензію активної речовини у фармацевтично прийнятному водному або неводному розчиннику. Аерозольні склади можна представляти в кількості однієї або декількох доз у стерильній формі в закупореному контейнері, який може приймати форму картриджа, або повторно заповнювати для застосування з використанням атомізуючого пристрою або інгалятора. Альтернативно, закупорений контейнер може являти собою одиничний дозуючий пристрій, такий як назальний інгалятор з однократною дозою або аерозольний дозатор, забезпечений дозуючим клапаном (інгалятор відміряних доз), який призначений для викидання, бо коли вміст контейнера буде вичерпаний.
Зо
Коли дозована форма містить аерозольний дозатор, вона переважно містить придатний пропелент під тиском, такий як стиснене повітря, діоксид вуглецю або органічний пропелент, такий як гідрофторвуглець (НЕС). Придатні НЕС-пропеленти включають 1,1,1,2,3,3,3- гептафторпропан і 1,1,1,2-тетрафторетан. Аерозольні дозовані форми також можуть приймати форму атомізатора з насосом. Аерозоль під тиском може містити розчин або суспензію активної сполуки. Це може вимагати включення додаткових ексципієнтів, наприклад співрозчинників і/або поверхнево-активних засобів, щоб удосконалити характеристики дисперсії і однорідність суспензійних складів. Склади-розчини також можуть вимагати додавання співрозчинників, таких як етанол. Також можна включати інші модифікатори ексципієнтів, щоб удосконалити, наприклад, стабільність і/або смак, і/або характеристики маси дрібних частинок (кількість і/або профіль) у складі.
Фармацевтичні композиції, придатні для інгаляційного введення, також можуть приймати форму сухої порошкової інгальованої композиції. Така композиція може містити порошкову основу, таку як лактоза, глюкоза, трегалоза, маніт або крохмаль, сполуку формули (1) (переважно у формі частинок зменшеного розміру, наприклад у микронізованій формі) і необов'язково модифікатор ефективності, такий як І -лейцин або інша амінокислота, і/або солі металів і стеаринової кислоти, такі як стеарат магнію або кальцію. У деяких варіантах здійснення суха порошкова інгальована композиція містить суху порошкову суміш лактози і сполуки формули (І) або її солі.
Необов'язково, зокрема, для сухих порошкових інгальованих композицій, фармацевтичну композицію для інгаляційного введення можна поміщати в множину закупорених контейнерів доз (які, наприклад, містять суху порошкову композицію), установлених подовжньо в смужці або стрічці усередині придатного інгаляційного пристрою. Контейнер розривають або відкривають відшаровуванням на вимогу і дозу, наприклад, сухої порошкової композиції можна вводити за допомогою інгаляції через пристрій, такий як пристрій БІЗКОБФО (СіахоЗІтййКіІїпе). Інші інгалятори сухого порошку добре відомі фахівцям у даній галузі, і багато які такі пристрої комерційно доступні, де репрезентативні пристрої включають АегоїїгегФ (Момапів), Аіптах"м (ІМАХ), СііїсКНаїег Ф (Іппомаїа Віотеа), бізКнаїіетю (СіахозтійНКІЇїпе), АссиНаїег (СіахозтЙНКІЇпе),
ЕазупаіегФ (Опоп Ріапта), Есіїрзе"М (Амепіїв), РомжСарв Ф (Номіопе), Напаїнаіегє (Воепгіпдег
ІпдеІйеєїт), Риїміпа!(Ф (СпНієзі), Воїапаіетю (СтіахобтіїнКіїпе), ЗКуеНаіє" М або Сепіна|егтм (ЗКуеРНагта), Гмізінаег (Мегск 5 Со., Іпс.), Тигринаіего (Азіга/епеса), Шигана|етгФ (Амепії5) і т. п.
Інші придатні форми введення являють собою, наприклад, черезшкірне або топічне введення, наприклад, у формі мазей, настойок, спреїв або трансдермальних терапевтичних систем, або, наприклад, мікрокапсул, імплантів або стрижнів. Переважна форма введення залежить, наприклад, від захворювання, що підлягає лікуванню, і від його тяжкості.
Кількість активної сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей у фармацевтичній композиції звичайно становить від 0,01 до 200 мг, наприклад від 0,1 до 200 мг, переважно від 1 до 200 мг, на дозу, але, залежно від типу фармацевтичної композиції, також вона може бути вище. У деяких варіантах здійснення кількість активної сполуки формули (1) і/або її фармацевтично прийнятних солей у фармацевтичній композиції становить від 0,01 до 10 мг на дозу. Фармацевтичні композиції звичайно містять від 0,5 до 90 95 по масі сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей. Одержання фармацевтичних композицій можна здійснювати таким чином, який відомий рег 5е. Із цією метою, одну або декілька сполук формули (І) і/або їх фармацевтично прийнятні солі, разом з однією або декількома твердими або рідкими речовинами фармацевтичних носіїв і/або добавками (або допоміжними речовинами) і, при бажанні, у комбінації з іншими фармацевтично активними сполуками, що мають терапевтичну або профілактичну дію, перетворюють у придатну для введення форму або дозовану форму, яку потім можна використовувати як фармацевтичний засіб у людини або у ветеринарії.
Для одержання пігулок, таблеток, покритих цукром таблеток і твердих желатинових капсул можна використовувати, наприклад, лактозу, крохмаль, наприклад кукурудзяний крохмаль або похідні крохмалю, тальк, стеаринову кислоту або їх солі і т. д. Носії для м'яких желатинових капсул і супозиторіїв являють собою, наприклад, жири, воски, напівтверді і рідкі поліоли, природні або отверджені масла і т. д. Придатні носії для одержання розчинів, наприклад розчинів для ін'єкцій, або емульсій, або сиропів являють собою, наприклад, воду, фізіологічно прийнятний розчин хлориду натрію, спирти, такі як етанол, гліцерин, поліоли, сахарозу, інвертований цукор, глюкозу, маніт, рослинні олії і т. д. Також можна ліофілізувати сполуки формули (І) ії їх фармацевтично прийнятні солі і використовувати одержувані ліофілізати, бо наприклад, для одержання препаратів для ін'єкції або інфузії. Придатні носії для мікрокапсул,
імплантів або стрижнів являють собою, наприклад, співполімери гліколевої кислоти і молочної кислоти.
Крім активних сполук і носіїв фармацевтичні композиції також можуть містити звичайні добавки, наприклад наповнювачі, розпушувачі, зв'язуючі засоби, мастильні засоби, змочувальні засоби, стабілізатори, емульсифікатори, дисперсанти, консерванти, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, віддушки, загусники, розріджувачі, буферні речовини, розчинники, солюбілізатори, засоби для досягнення ефекту депо, солі для зміни осмотичного тиску, покривні засоби або антиоксиданти.
Доза активної сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятної солі, що підлягає введенню, залежить від індивідуального випадку й, як буває звичайно, підлягає адаптації до індивідуальних обставин для досягнення оптимального ефекту. Таким чином, це залежить від природи і тяжкості порушення, що підлягає лікуванню, а також від статі, віку, маси і індивідуальної чутливості людини або тварини, що підлягає лікуванню, від ефекту і тривалості дії використовуваних сполук, від того, чи є терапія екстреною, хронічною або профілактичною, або від того, чи вводять інші активні сполуки на доповнення до сполук формули (І). Загалом, добова доза приблизно від 0,0001 до 100 мг/кг, зокрема від 0,0001 до 0,30 мг/кг або від 0,01 до 0,03 мг/кг (у кожному випадку мг на кг маси тіла), придатна для введення дорослій людині, що важить приблизно 75 кг, для досягнення бажаних результатів. Добову дозу можна вводити в однократній дозі або, зокрема, коли вводять більш високі кількості можна доставляти декількома, наприклад двома, трьома або чотирма, індивідуальними дозами. У деяких випадках, залежно від індивідуальної відповіді, може бути необхідно відхилятися в більшу або меншу сторону від заданої добової дози. Переважною є одна добова доза.
Сполуки формули (І) активують розчинну гуанілатциклазу. Завдяки цій властивості, крім використання як фармацевтично активних сполук у медицині людини і ветеринарії, також їх можна використовувати як науковий інструмент або як допоміжний засіб для біохімічних досліджень, у яких передбачають такий ефект, надаваний на розчинну гуанілатциклазу, і також для діагностичних цілей, наприклад при діагностуванні клітинних зразків або тканинних зразків іп міго. Сполуки формули (І) і їх солі, крім того, додатково можна використовувати, як вже зазначено вище, як проміжні сполуки для одержання інших фармацевтично активних сполук.
Один або декілька додаткових фармакологічно активних засобів можна вводити в комбінації зі сполукою формули (І). Додатковий активний засіб (або засоби) призначений для того, щоб позначати фармацевтично активний засіб (або засоби), який активний в організмі, у тому числі пролікарські засоби, які перетворюють у фармацевтично активну форму після введення, які відрізняються від сполуки формули (І), і також включають вільні кислоти, вільні основи і фармацевтично прийнятні солі зазначених додаткових активних засобів. Загалом, будь-який придатний додатковий активний засіб або засоби, включаючи як необмежувальні приклади антигіпертензивні засоби, антиатеросклеротичні засоби, такі як модифікуюча ліпіди сполука, антидіабетичні засоби і/або засоби проти ожиріння, можна використовувати в будь-якій комбінації зі сполукою формули (І) у єдиному дозованому складі (комбінації лікарських засобів з фіксованою дозою) або можна вводити пацієнту в одному або декількох роздільних дозованих складах, що передбачає паралельне або послідовне введення активних засобів (спільне введення окремих активних засобів). Приклади додаткових активних засобів, які можна використовувати, включають, але не обмежуючись цим, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (наприклад, алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, еналаприл, еналаприлат, фозиноприл, |імідаприл, лізиноприл, мовелтиприл, периндоприл, хінаприл, раміприл, спіраприл, темокаприл або трандолаприл), антагоністи рецептора ангіотензину ІІ (наприклад, лозартан, тобто СО7ААНФ, валсартан, кандесартан, олмесартан, телмесартан і будь-які із цих лікарських засобів, використовувані в комбінації з гідрохлоротіазидом, наприклад НУ2ААКФ); інгібітори нейтральних ендопептидаз (наприклад, тіорфан і фосфорамідон), антагоністи альдостерону, інгібітори синтази альдостерону, інгібітори реніну (наприклад, похідні сечовини і ди- і трипептидів (див. патент США Мо 5116835), амінокислоти і похідні (патенти США МоМо 5095119 і 5104869), амінокислотні ланцюжки, зв'язані непептидними зв'язками (патент США Ме 5114937), ди- і трипептидні похідні (патент США Мо 5106835), пептидиламінодіоли (патенти США МоМо 5063208 і 4845079) і пептидил-ВД-аміноациламінодіолкарбамати (патент США Мо 5089471); також різні інші пептидні аналоги, як розкрито в наступних патентах США МоМо 5071837; 5064965; 5063207; 5036054; 5036053; 5034512 і 4894437, і низькомолекулярні інгібітори реніну (у тому числі діолсульфонаміди і сульфініли (патент США Мо 5098924), похідні М-морфоліно (патент
США Мо 5055466), М-гетероциклічні спирти (патент США Мо 4885292) і піролімідазолони (патент бо США Ме 5075451); також похідні пепстатину (патент США Мо 4980283) і фтор- і хлорпохідні статонвмісних пептидів (патент США Мо 5066643), еналкреїн, КО 42-5892, А 65317, СР 80794,
ЕЗ 1005, Е5 8891, 50 34017, аліскірен (2(5),4(5),5(5),7(5)-М-(2-карбамоїл-2-метилпропіл)-5- аміно-4-гідрокси-2, 7-дізопропіл-8-(4-метокси-3-(З-метоксипропокси)-феніл|-октанаміду геміфумарат) 5РРБбБОО, ЗРРБЗО і 5РРбБЗ5, антагоністи рецепторів ендотеліну, інгібітори фосфодіестерази-5 (наприклад, силденафіл, тадалфіл і варденафіл), судинорозширювальні засоби, блокатори кальцієвих каналів (наприклад, амлодипін, ніфедипін, верапарміл, дилтіазем, галопаміл, нілудипін, німодипіни, нікардипін), активатори калієвих каналів (наприклад, нікорандил, пінацидил, кромакалім, міноксидил, априлкалім, лопразолам), діуретики (наприклад, гідрохлоротіазид), симпатолітичні засоби, лікарські В-адренергічні блокатори (наприклад, пропранолол, атенолол, бісопролол, карведилол, метопролол або метопрололу тартат), лікарські а-адренергічні блокатори (наприклад, доксазозин, празосин або а-метилдопа), центральні а-адренергічні агоністи, периферичні судинорозширювальні засоби (наприклад, гідралазин); засоби, що знижують ліпіди, наприклад інгібітори НМОа-СоА-редуктази, такі як симвастатин і ловастатин, які представлені на ринку як 2ОСОКФ і МЕМАСОКФОФ у лактоновій пролікарській формі і виконують функцію інгібіторів після введення, і фармацевтично прийнятні солі кислих дигідроксиінгібіторів НМа-СоА-редуктази з відкритим кільцем, таких як аторвастатин (зокрема, сіль кальцію, що продається як ГІРІТОКФ)), розувастатин (зокрема, сіль кальцію, що продається як СКЕБТОКФ), правастатин (зокрема, сіль натрію, що продається як
РААМАСНОЇ Ф) і флувастатин (зокрема, сіль натрію, що продається як ЇЕЗСОЇ Ф); інгібітор абсорбції холестерину, такий як езетиміб (7ЕТІАФ) і езетиміб у комбінації з будь-якими іншими засобами, що знижують ліпіди, такими як інгібітори НМа-СоА-редуктази, відзначені вище, і, зокрема, із симвастатином (МУТОКІМФ) або з аторвастатином кальцію; ніадин у формах з негайним вивільненням або контрольованим вивільненням і/або з інгібітором НМа-СоА- редуктази; агоністи рецепторів ніацину, такі як аципімокс і ацифран, а також часткові агоністи рецепторів ніацину;, змінюючі метаболізм засоби, включаючи інсулін і міметики інсуліну (наприклад, інсулін деглудек, інсулін гларгін, інсулін лізпро), інгібітори дипептидилпептидази-ЇМ (ОРР-4) (наприклад, ситагліптин, алогліптин, омаригліптин, лінагліптин, вілдагліптин); підсилювачі чутливості до інсуліну, у тому числі (ії) агоністи РРАКУ, такі як глітазони (наприклад, піоглітазон, АМО 131, МВХ2044, мітоглітазон, лобеглітазон, ІОМК-105, росиглітазон і
Зо балаглітазон), і інші ліганди РРАК, у тому числі (1) подвійні агоністи РРАКа/у (наприклад, 7УН2, 2УНІ, СЕТ505, чиглітазар, мураглітазар, алеглітазар, содеглітазар і навеглітазар); (2) агоністи
РРАКАа, такі як похідні фенофібрової кислоти (наприклад, гемфіброзил, клофібрат, ципрофібрат, фенофібрат, безафібрат), (3) вибіркові модулятори РРАКУ (ЗРРАКУМ) (наприклад, такі як ті, які розкриті в УМО 02/060388, УМО 02/08188, УМО 2004/019869, УМО 2004/020409, УМО 2004/020408 і
УМО 2004/066963); і (4) часткові агоністи РРАКУ; (її) бігуаніди, такі як метформін і його фармацевтично прийнятні солі, зокрема метформіну гідрохлорид, і їх склади з тривалим вивільненням, такі як СІштеїга"М РопатеїйМ і СіІсорпнадехА'"М; і (ії) інгібітори протеїнтирозинфосфатази-1В (РТР-1В) (наприклад, ІЗІЗ-113715 і ТТР814); інсулін або аналоги інсуліну (наприклад, інсулін детемір, інсулін глулізин, інсулін деглудек, інсулін гларгін, інсулін лізпро і інгаляційні склади кожного); лептин і похідні і агоністи лептину; амілін і аналоги аміліну (наприклад, прамлінтид); сульфонілсечовину і несульфонілсечовинні підсилювачі секреції інсуліну (наприклад, толбутамід, глібурид, гліпізид, глімепірид, мітиглінід, меглітиніди, натеглінід і репаглінід); інгібітори а-глюкозидази (наприклад, акарбоза, воглібоза і міглітол); антагоністи рецепторів глюкагону (наприклад, МК-3577, МК-0893, І У-2409021 і КТб6-971); міметики інкретину, такі як (сі Р-1, аналоги, похідні і міметики сі Р-1; і агоністи рецепторів с Р-1 (наприклад, дулаглутид, семаглутид, албіглутид, ексенатид, ліраглутид, ліксисенатид, таспоглутид, СОС-1131 ї ВІМ-51077, у тому числі їх інтраназальні, трансдермальні і щотижневі склади); засоби, що знижують ГО -холестерин, такі як (ї) інгібітори НМа-СоА-редуктази (наприклад, симвастатин, ловастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин і розувастатин), (ії) хелати жовчних кислот (наприклад, колестилан, колестимід, колесевеламу гідрохлорид, колестипол, холестирамін і діалкіламіноалкілові похідні зшитого декстрану), (її) інгібітори абсорбції холестерину, (наприклад, езетиміб), і (їм) інгібітори ацил-
СоА:холестеринацилтрансферази, (наприклад, авазиміб); підвищуючі НОЇ лікарські засоби (наприклад, ніацин і агоністи рецепторів нікотинової кислоти, а також їх версії із тривалим вивільненням); сполуки проти ожиріння; засоби, призначені для використання в запальних станах, такі як аспірин, нестероїдні протизапальні лікарські засоби або НПЗП, глюкокортикоїди і селективні інгібітори циклооксигенази-2 або ЦОГ-2; активатори глюкокінази (ОКА) (наприклад,
А70О6370); інгібітори 11р-гідроксистероїддегідрогенази І типу (наприклад, такі як ті, які розкриті в патенті США Мо 6730690, і І У-2523199); інгібітори СЕТР (наприклад, анацетрапіб, евацетрапіб і 60 торцетрапіб); інгібітори фруктозо-1,6-бісфосфатази (наприклад, такі як ті, які розкриті в патентах
США МоМо 6054587; 6110903; 6284748; 6399782 і 6489476); інгібітори ацетил-СоА-карбоксилази 1 або 2 (АСС1 або АСС2); активатори АМФ-активованих протеїнкіназ (АМРК); інші агоністи рецепторів, сполучених з с-білком: (ї) ЗРЕ-109, (ії) СРВА-119 (наприклад, МВХ2982 і РЗМ821), і (її) аРА-40; антагоністи З5ТКЗ (наприклад, такі як ті, які розкриті в УМО 2009/001836); агоністи рецепторів нейромедину Ш (наприклад, такі як ті, які розкриті в УМО 2009/042053, включаючи як необмежувальні приклади нейромедин 5 (ММ5)); модулятори 5СО; антагоністи СРА-105 (наприклад, такі як ті, які розкриті в МО 2009/000087); інгібітори 50 Т (наприклад, АЗР1941,
ЗИ Т-3, емпагліфлозин, дапагліфлозин, ертугліфлозин, канагліфлозин, ВІ-10773, РЕ-04971729, ремоглофлозин, 715-071, тофогліфлозин, іпрагліфлозин і І Х-4211); інгібітори ацил-коферменту
А:діацилгліцеринацилтрансферази 1 і 2 (ОСБАТ-1 і ОСАТ-2); інгібітори синтази жирних кислот; інгібітори ацил-коферменту А:моноацилгліцеринацилтрансферази 1 і 2 (МОАТ-1 і МОАТ-2); агоністи рецептора ТОК (також відомі як СРВАКІ, ВО37, ОРСК19, ОРК131 і М-ВАК); інгібітори клубових переносників жовчних кислот; РАСАР, міметики РАСАР і агоністи рецептора З РАСАР; агоністи РРАК; інгібітори протеїнтирозинфосфатази-1В (РТР-1В); антитіла ІЇ-15 (наприклад,
ХОМАОЗБ2 і канакінумаб) і бромокриптину мезилат і його склади зі швидким вивільненням; або з іншими лікарськими засобами, корисними для запобігання або лікування зазначених вище захворювань, включаючи нітропрусид і діазоксид, форми вільних кислот, вільних основ і фармацевтично прийнятних солей вищевказаних активних засобів, де хімічно можливо.
Наступні приклади надані для того, щоб винахід можна було зрозуміти більш повно. Якщо не зазначене інше, вихідні матеріали комерційно доступні. Їх не слід тлумачити як обмеження винаходу яким-небудь чином.
Деякі способи одержання сполук за даним винаходом описані в наступних схемах і прикладах. Вихідні матеріали і проміжні сполуки придбавають, одержують за допомогою відомих процедур або іншим способом, як проілюстровано. Деякі часто застосовувані шляхи до сполук формули (І) також описані за допомогою наступних схем. У деяких випадках порядок здійснення стадій схем реакції може варіювати для того, щоб сприяти реакції, або для того, щоб уникати небажаних продуктів реакції. Групи "НВ" їі "Х" у схемах відповідають змінним, які визначені у формулі (І) у тих же положеннях на структурах.
Схема 1 описує загальний підхід до складання сполук типу 5-14. Починаючи з амідину 5-1аї
Зо сполучаючи з малононітрилом 5-15 або лактамом 5-1с, у присутності неорганічної основи (наприклад, КНСО»з) або амінної основи (наприклад, МЕЇїЇв), відповідно, одержують піримідинвмісні субстрати 5-14.
Схема 1 4 й з
Ге нм пом з-ї -МН; дз но їж «МН і Ку ссв в Основа і Що (ян г зм У Ї о о І ІН СТ - ее метом мо и
У -я Ко в Ху ій зЗ-їа 8-в З-їс «й ї
ГК
І 1- У. 7 являє собою 7 ( наприклад СО. Н) дені: бороді? або ( Фу або попередник для 2 (СОН) -
Партнери сполучення типу малононітрилу можна збирати, як зображено на схемі 2, лінії А і
В. Проміжну сполуку 5-2а можна або придбавати (К"-Ме), або створювати за одну стадію з діетилоксалату через обробку реактивом Гриньяра або іншими органометалевими реактивами.
Конденсація малононітрилу з проміжною сполукою 5-2а, аналогічно умовам, описаним у літературі (Надімага еї. аІ. Зупіпеві5, 1974, 9, 669), дає проміжну сполуку 5-20. Подальше 1,4- приєднання з використанням реактиву Гриньяра або літіату в розчиннику, такому як ТНЕ, при температурі від кімнатної до -78 "С дає функціоналізований малононітрил 5-16.
Альтернативний підхід до похідних малононітрилів, у які групу КЕ" вводять пізніше, описаний у лінії В. Починаючи з діалкілоксалату, конденсація з малононітрилом, аналогічно умовам, описаним у літературі (Зепітап еї. аї. У. Огд. Спет. 1982, 47, 4577), дає проміжну сполуку 5-2.
Наступна обробка реактивом Гриньяра дає проміжну сполуку 5-2е, аналогічну проміжній сполуці
95-16, коли КЗ-СО289,
Схема 2
А. ї мо. см ї в що Теу ої ра в. хз вд і СО. ре ЛО ов Мов -- : Основа ' або й мечем ді Ммолзем 5-га 5-28 5-1
В. уче до шля вб'є. бо МО. СМ держ соя о вгмов; шо
Її Основа «Ж мечем
З 5-2а 8-22
Альтернативний спосіб збирання реактивів типу малононітрилу наведений далі на схемі 3.
Функціоналізовані складні ефіри 5-3а можна або придбавати, або збирати за допомогою каталізованих міддю реакцій перехресного сполучення, після чого іде декарбоксилювання, як наведено в лінії В схеми 3. 5-3а також можна одержувати з відповідної карбонової кислоти за допомогою обробки триметилсилілдіазометаном або метанолом з каталітичною сірчаною кислотою. З5-3а можна одержувати за допомогою альфа-арилування/гетероарилування складних ефірів, як описано в Виспуаїйсй 5... еї аІ. Огдапіс І ецеге, 2009, 11(8), 1773; або в Зпеп
Н.С. ег а. Огдапіс І ецЦег5, 2006, 8(7), 1447. Додаткова функціоналізація 5-За через алкілування в присутності основи, такої як ГІНМО5, Мманмо5, Ман або І бА, у розчиннику, такому як ТНЕ або
ОМЕ, дає проміжну сполуку 5-36. Сполуку 5-3с одержують за допомогою обробки сполуки 5-35 бромуючим реактивом, таким як МВ5 ії АІВМ, у розчиннику, такому як тетрахлорид вуглецю, при температурах рефлюксу. Альтернативно, сполуку 5-3с можна одержувати за допомогою реакції з МВ5 і перхлоратом магнію в розчиннику ацетонітрилі при кімнатній температурі, як описано в
Уапа 0. еї аїЇ. доигпа! ої Огдапіс Спетівігу, 2002, 67(21), 7429. Сполуку 5-3с також можна одержувати за допомогою обробки сполуки 5-36 основою, такою як гідрид натрію, після чого іде обробка з використанням МВ5. Сполуку 5-15 одержують з 5-3с за допомогою реакції з малононітрилом і основою, такою як гідрид натрію, 1-ВИШОК, К»СбОз або ОВИ, у розчиннику, такому як ТНЕ або ОМЕ, при температурах від навколишнього середовища до підвищених температур.
Схема З
А. 3: я се чи5 З Щй де ак з дос НМ ра фам; ні дІВМ до З сож Ме. см що ро де ськ 5 знала ту пплаалківня и о плов в т Н ча щі де Основа й - мете М 5-8 З-3 З-ас щ.-їв
В. Т. Сі, піколінова кислота що, СО хи: ші Ди 8-38 2. ОМВО, Мас: 5-За
Малононітрили типу 5-16 можна циклізувати у присутності основ типу алкоксидів, таких як
Зо метоксид натрію в метанолі або етоксид натрію в етанолі, щоб формувати лактами 5-1с, як показано на схемі 4. Додатково, функціоналізований алкінвмісний малононітрил 5-4а можна піддавати 1,3-диполярному циклоприєднанню з функціоналізованими вуглецьзв'язаними азидами в присутності мідного реактиву, щоб одержувати 1,2,3-триазоли 5-46.
Схема 4
А. до з о пр ваш З АХ
Ве. лину мА
Хх ш Ма" МС Ко -рв3 5-15 З
ІК!
В. Й нки
Ї о до М а до Й Си 4 . ж - Ма то -
Ме СМ бе Ме с
За 8-5
Гетероцикли типу 5-5е і 5-50 можна створювати, як показано на схемі 5, лінії А і В. 5-56 можна одержувати, як показано в лінії А, починаючи з комерційно доступного етил-2- ціанопропаноату 5-5а, де обробка хлортриметилсиланом у воді дає амід 5-50. Наступне замикання кільця з функціоналізованим са-бромкетоновим реактивом, таким як 5-5с, у присутності трифлату срібла веде до 5-54. Звідси бромування з використанням МВ5 і ГІНМО5, після чого іде обробка малононітрилом, дає цільові субстрати, такі як 5-56. 5-5п можна одержувати, як показано в лінії В, починаючи з комерційно доступного тіоаміду 5-51. Обробка а- бромкетонами, такими як 5-5с, після чого іде бромування з використанням КВг і пероксиду водню й, нарешті, іде обробка малононітрилом, дає субстрати типу 5-50.
Схема 5 о Е
А о ооо ВК Ї ої й доме
В ве і | 8 рН
Ме тре» ТМЕНО набортен» 5-5 | о и од» 1. в С Во зов
АТ вол ом Мел отоМм
З-за 5-Яв в-ва щ-ве о в в! й в Й З ув, х в. й з ве АК ди д-м а 1. ної ж ро ме?
Х ЦД Зевс 4 й Е й , дя Ж що на т ож ВИ овеи ТЕ й Т ок ! молотом мес
З-ЯЕ 8-59 щ-5В
Загальний підхід для амідинів 5-1а представлений далі на схемі 6. Починаючи з 2- фторбензальдегіду загального типу 5-ба, конденсація з гідразином при нагріванні в розчиннику, такому як ОМА, дає індазол 5-60. Наступне йодування з використанням реактиву для йодування, такого як МІ5, у розчиннику, такому як ОСМ або ОМА, після чого іде каталізоване паладієм перехресне сполучення з ціанідом цинку, використовуючи каталізатор, такий як
Раг(ара)з і ОРРЕ, у розчиннику, такому як ОМА, дає нітрилову проміжну сполуку 5-64.
Алкілування індазолу бром- або йодгалогенідом з використанням основи, такої як карбонат цезію, гідрид натрію або К»СОз, у розчиннику, такому як ОМЕ, ОМА або ацетонітрил, при температурі від навколишнього середовища до 100 "С дає 5-бе. Перетворення нітрилу в амідини типу 5-1їа можна виконувати з використанням такого реактиву як аміно(хлор)метилалюміній, одержуваний із триметилалюмінію і хлориду амонію, у неполярному
Зо розчиннику, такому як толуол, при нагріванні, як описано в Сагідіраїі К.5. еї а). Теїйгапедгоп
Гецегв5, 1990, 31(14), 1969. В альтернативних умовах використовують метоксид натрію, після чого іде обробка хлоридом амонію в присутності оцтової кислоти.
Схема 6 г я се І ок мур еф и Вон а ан шк
ОК ря І Мк! і КК не ем і ВК ек уз х гадотен тн М
З-Би щ-5в за: з-83 сю пут, , сто лк Ан. МНИЯ р ія Не нини Ж Ме НЄ
М лав КО г Тниаа МНОСЯ, 3 ко десни ві
З-йе ва
Як описано на схемі 7, азаіндазольні субстрати 5-7а додатково можна функціоналізувати за допомогою окиснення піридину з використанням тсРВА у розчиннику оцтовій кислоті для того, щоб одержувати М-оксид, після чого іде обробка з використанням РОСіз для того, щоб одержувати а-хлорзаміщену проміжну сполуку 5-7с, яку надалі можна перетворювати в амідин 5-79.
Схема 7 см ом ом ун; я 7 (ор пУСЕВА Г. ее ось (Сом Вам НАС сну г зад ша ди мим | ие . ра дну
З 5 2 У ооомааме ЯМ я? З о де Твеа МН, й дсон Кк щ-та в-е 5-їє ва
Деякі загальні шляхи для синтезу кінцевої сполуки представлені далі в схемах 8, 9 і 10.
Один підхід, як загалом показано на схемі 8, являє собою сполучення функціоналізованого малононітрилу 5-8с або лактаму 5-86 з амідинами для того, щоб одержувати проміжні сполуки типу 5-84, що несуть складний ефір. Сполучення амідину з малононітриловими реактивами типу 5-8с звичайно здійснюють у спиртовому розчиннику, такому як ІЇВиОН, при температурі від
КТ до 80 "С і використовують основу, таку як КНСО», хоча реакції також можна проводити за відсутності основи. Сполучення амідинів з активованими лактамовими структурами, такими як 5-86, звичайно проводять у розчинниках, таких як ТНЕ, при температурі від кімнатної до 80 "С з алкіламінною основою, такою як ЕївМ. Подальший гідроліз з використанням основи, такої як гідроксид літію, у суміші розчинників, що містить полярний органічний розчинник, такий як діоксан або ацетонітрил, у комбінації з водою дає кінцеві продукти 5-8е. Хіральне розділення енантіомерів може відбуватися на будь-якому з етапів, аж до і включаючи формування 5-8е після гідролізу. Це розділення включає хіральне розділення функціоналізованих малононітрилів 5-68с або лактамів 5-86 або після конденсації з амідинами в складноефірній проміжній сполуці 5- ва або розділення кислоти 5-8е після гідролізу.
Зо Схема 8 а
Н до 7 их убчн ебзон ме) яв Еш:
Ї . - ех ВУ жк в Й що ще иа оо оо насту ММ нам «ий ва
М, ій ЯН у цк чин яо ут ун ; зав Основа Мі Пароліз ШЕ ен У ех ппткачначноучначначяк: у пучках ше» пз КИ і 7
УС АкВ ро й у ог о шк пух во ув що з паці Ме Зк демо. ер»
Ю Ж о ну Олю ьу де те о В; у 3 побу т 85-48 в-ва ї із її іх в в
НЯ меж
Ве моде рн в
Ук ГУ ще
Інший спосіб синтезу функціоналізованих кислот, з'єднаних з тіазолами, представлений на схемі 9. Починаючи від хіральної або рацемічної 5-9а (зібраної, як загалом показано на схемі 1), перетворення в амід з використанням аміаку в метанолі, після чого іде обробка реактивом
Лоуссона в толуолі при підвищених температурах, дає тіоамідну проміжну сполуку 5-90.
Сполучення з бромфункціоналізованими складними рВ-кетоефірами в спирті, такому як етанол, при підвищених температурах, після чого іде гідроліз, дає кислоту 5-96. На доповнення до одержання хіральної 5-9а з використанням хіральних реактивів типу 5-1с або розділення складного ефіру 5-9а, хіральне розділення може відбуватися по тіоаміду 5-96 або подальшому складному ефіру або кислоті 5-9с.
Схема 9
В - що Б в 5--а еле За. МН, і;
Ша не а Й щ | о і о о реа вдо -й нов -ЩИ: ек ї ще . Зе- щН ан ас не мох чн вЗ.МН», меОМ ЦЯ а щу ! ї
ЙО 7 у В. ві! Ко;
М дрон М й шко -й
Ха чиктія пня птн ння пттнння няття НМ ке в. реактив На рн й ке З Лоуссона "они АК р. гідролів 0 Ху і іні Ім (я і й ? м ях - 7 зу Н р; У ге ня я в і аашк я ко к дк. « х в-за --ов -ї 5-Зе
Додатково, сполуки типу 5-1065 можна одержувати з більш активних окремих енантіомерів типу 5-8е (загальний синтез представлений на схемі 8) з використанням звичайних реактивів сполучення, таких як О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронійтетрафторборат, для сполучення зі складними аміноефірами. Потім складноефірну проміжну сполуку 5-10а можна гідролізувати, щоб надавати 5-10р.
Схема 10 о а зу сен Фе ки А Ж (Кк В ай 7 | в худу м Мк й же і НОМ БУ дує | ст МН вт ох зу ! / о ка ик
ЩЕ що ве ува ща я ном р-н до Ма Ї Кк мам Я дня ще о - В гідроліз
І й амідне сполучення заей
У
?
Ї
1 Я вх 4 г ШЕ: Я и сжи ОИ Ш (її нд сити кит
С В ще ве --е 5-08 ге. Гу гегу В. Ї ; Ї дя Д
Що дю тя кю тон
Що. М вті хз
Во ва и
Я гу ММ
С у их «5 см т : г. ! у ч ві 5-05
Сполуки типу 5-115 можна формувати з типу 5-8е (загальний синтез представлений на схемі 8). Нітрилові сполуки типу 5-11а можна одержувати за допомогою перетворення карбонової кислоти у відповідний амід з використанням реактиву, такого як Вос-ангідрид і ТЕА, після чого іде дегідратація аміду для того, щоб одержувати нітрил, з використанням реактивів, таких як трифтороцтовий ангідрид. Обробка сполук типу 5-11а азидом натрію або ТМ5-азидом надає тетразольні сполуки типу 5-1160.
Схема 11 шо н я Я саше : чи; тї Ж в ; Ж с пе се г ом пока: у, їв Я 4 х Яр й Х їв рі й М
Ї шо бр р -М 2 Її Її щі кв тік МИ нуХ - Я Бас знипом не - но Кал - Мун й ще Н тося Іри, її ж Не х тоди ін « зу І патію ТЕА Ку ТУТ вак» збо ТМИБМ, Ко ук о н пи ник В пан липи
Її й 2. ТЕВА ук у й ня ж мим. Її й он чис Кан іт ще не Ох і кр Го
У йт у з кдие У йв ви
Гея -З - їх й ї "в х 15
З-Яе віта в-Не
Сполуки за даним винаходом містять асиметричний центр при вуглеці, що несе замісники КЗ і КУ, який може знаходитися в Е- або 5-конфігурації. Ці енантіомерні суміші можна розділяти або розрізнювати на окремі енантіомери з використанням хіральної 5ЕС-хроматографії. Рацемічний матеріал можна розділяти на енантіомерно чисті сполуки на кінцевій стадії або одній з більш ранніх стадій на шляху, як показано на схемах 8, 9 і 10. Наприклад, проміжні сполуки 5-16 і 5-1с можна піддавати хіральному розділенню для того, щоб одержувати енантіочисті ізомери, які можна використовувати далі при сполученні з амідинами для одержання енантіомерно чистих сполук. Альтернативно, енантіомерне розділення можна здійснювати після одержання загальної проміжної сполуки 5-14. Наприклад, хіральне розділення проміжних сполук типу 5-84, 5-96 або 5-10а на окремі енантіомери додатково можна розробляти для енантіочистих сполук або можна розділяти на кінцевих сполуках типу 5-86, 5-9с, 5-1065. Якщо не зазначене інше, приклади в даному винаході являють собою енантіомерно чисті ізомери (БК або 5). Дані біохімічного аналізу наведені для більш активного енантіомера, якщо тільки один з енантіомерів активний.
Незалежного синтезу діастереомерів і енантіомерів або їх хроматографічного розділення можна досягати з використанням способів, відомих фахівцям у даній галузі, і за допомогою придатної модифікації способу, розкритого в даному описі. Їх абсолютну стереохімію можна визначати за допомогою рентгенівської кристалографії кристалічних продуктів або кристалічних проміжних сполук, похідні яких одержують, у випадку необхідності, з використанням реактиву, що містить асиметричний центр з відомою абсолютною стереохімією, або за допомогою спектроскопії коливального кругового дихроїзму (МС).
На всьому протязі схем синтезу і прикладів можуть бути використані скорочення і акроніми з наступними значеннями, якщо не зазначене інше:
АІВМ-2,2!-азобісізобутиронітрил; безводн.-безводний; водн.-водний; атм.-атмосфера; тк, т. к.-точка кипіння; ушир. с-уширений синглет; Ви-бутил; І1-Ви-трет-бутил; Ви і-бутиллітій; 1-
ВиОнН, їеп-ВиОНе-трет-бутанол; ІВИОК:-трет-бутоксид калію; СОСІз-дейтерований хлороформ;
СОозОО-тетрадейтерометанол; СЕ! ІТЕ-діатомова земля; СЕз-трифторметил; СОМР.циклічний гуанозинмонофосфат; конц, конц.-концентрований, концентрат, концентрати; ОВИО-1,8- діазабіцикло(4,3.О01ундец-7-ен; ОСМе-дихлорметан; 1,2-ОСЕ, ОСЕ-1,2-дихлоретан; ОЕТА-
МО:-аддукт діетилентриаміну/оксиду азоту(І); ОМА, ОМАС-М,М-диметилацетамід;. ОМЕ-М,М- диметилформамід; ОМ5О-диметилсульфоксид; арріе1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен;
РТТе-дитіотреїтол; ЕАВ-яєчний альбумін; ЕВЗ5-збалансований сольовий розчин Ерла; еквів., екв.-еквівалент(и); Ес етил; ЕвМ-триетиламін; ЕЮАс-етилацетат; ЕН: етанол;
СсТР-гуанозинтрифосфат; год.-година; НРІ С-рідинна хроматографія високого тиску; Пром. спол.-проміжна сполука; іРг-ізопропіл; ІРА, ІР-точка перегину; і-РгОНг-ізопропанол;
ІГ-інтратрахеальн.; ІСМ5, І С/М5-рідинна хроматографія-мас-спектрометрія;
ГОА:діїзопропіламід літію; ГІНМО5, ГНМО5-біс(триметилсиліл)амід літію; хв, хв.-хвилина;
Ме-молярн.; Ме-метил; МесмМм, АСМ-ацетонітрил; МеІ-метилиодид; МеОН-метанол; тр, т. р.-температура плавлення; трК-міліграми на кілограм; М-нормальн.; Ме-азот; маОМе-метоксид натрію; Мо5-М-хлорсукцинімід; МВЗАМ-бромсукцинімід; манмо5:-біс(триметилсиліл)уамід натрію; ЯМР-ядерний магнітний резонанс; М.0О.-не визначено; МІЗ-М-йодсукцинімід; РОА-фотодіодний масив;
Рагз(ава)з-трис(дибензиліденацетон)-дипаладій(0); Рі-феніл; Рі-пропіл; рзід-фунти на квадратний дюйм, манометричне; РТІС, препаративн. ТІ С-препаративна тонкошарова хроматографія; гас-рацемічний; п-час утримання; КР-НРІС-НРІС з оберненою фазою;
КТ-кімнатна температура; насич.-насичений; ЗЕС-надкритична рідинна хроматографія; 5осС-розчинна гуанілатциклаза; ТЕА-трифтороцтова кислота; ТЕАА-трифтороцтовий ангідрид;
ТГС-тонкошарова хроматографія; ТНЕ:-тетрагідрофуран; ТМ5-триметилсиліл;
МСО-коливальний круговий дихроїзм; 0б., об./0б.-об'єм, в об'ємному співвідношенні; мас., мас./мас.-маса, у ваговому співвідношенні.
Далі в прикладах наведені наступні колонки, використовувані при хіральному розділенні стереоізомерів: АБ-СНІКАГ РАКФ АЮ; АО-Н-СНІВАЇ РАК АО-Н; АБ-СНІВАІЇ РАКФ АБ; АБ-
Н-СНІВАІ РАКФ А5Б-Н; ІА-СНІВАГ РАКФ А; ІС-СНІВАГ РАКФ ІС; 00-Н-СНІВАГ СЕЇ Ф. О0-Н і 0Оо-н-СНІВАЇ СЕЇ Ф 02-Н.
Наступні приклади наведені для того, щоб більш повно ілюструвати даний винахід, і їх не слід тлумачити як обмеження обсягу яким-небудь чином. Якщо не встановлене інше, використовували наступні умови. Усі операції здійснювали при кімнатній температурі або температурі навколишнього середовища (КТ), тобто при температурі в діапазоні 18-25 "С.
Реакції загалом виконували з використанням комерційно доступних безводних розчинників в інертній атмосфері, азоті або аргоні. Мікрохвильові реакції виконували з використанням
ВІОТАСЕ Іпйаю""М або системи СЕМ ЕХРІ ОКЕКФ. Випаровування розчинника здійснювали з використанням роторного випарника при зниженому тиску (4,5-30 мм рт. ст.) при температурі 60 бані аж до 50 "С. Після реакції йшла тонкошарова хроматографія (ТІ С) і/або тандемна високоефективна рідинна хроматографія (НРІ С), після чого йшла мас-спектроскопія (М5) електророзпиленням, у даному описі називана ГСМ5, і щоразу реакції наведені лише як ілюстрації. Структуру всіх кінцевих сполук підтверджували за допомогою щонайменше одного з наступних способів: М5 або спектрометрія протонного ядерного магнітного резонансу (Н-ЯМР), а чистоту підтверджували за допомогою щонайменше одного з наступних способів: ТІ С або
НРІ С. "Н-ЯМР-спектри реєстрували на приладі Магіап Опйу або Магіап Іпома на 300, 400, 500 або 600 МГц з використанням зазначеного розчинника. При перерахуванні в рядок, ЯМР-дані представлені у формі дельта-значень для головних діагностичних протонів, наведених у частинах на мільйон (ч./млн.) відносно піків залишкового розчинника (мультиплетність і число воднів). Стандартні скорочення, використовувані для геометричної форми сигналу, являють собою: с - синглет; д - дублет (видимий); т - триплет (видимий); м - мультиплет; ушир. - уширений, і т. д. Дані М5 реєстрували на блоці М/аїег5 Місготав5 або У/аіег570О, сполученому з
НРІ С-приладом НеулЛей-РасКага (АСІГЕМТ 1100) і працюючому на програмному забезпеченні
МАББ5БІ ММХ/Орепі упх. Використовували іонізацію електророзпиленням з виявленням позитивних (Еб-ж) або негативних (Е5-) іонів і виявленням на діодному масиві. Очищення сполук за допомогою препаративної НРС з оберненою фазою здійснювали в системі СІ ЗОМ з використанням колонки УМО-Раск Рго С18 (150х20 мм внутр. діаметр), елююючи на 20 мл/хв. з градієнтом вода/ацетонітрил (0,1 95 ТЕА) (звичайно від 5 95 ацетонітрилу до 95 95 ацетонітрилу), або з використанням колонки 5ИМЕЇКЕ Ргер С18 ОВО 5иИМ (100х30 мм внутр. діаметр), елююючи на 50 мл/хв. з градієнтом вода/ацетонітрил (0,1 906 ТЕА). Очищення сполук за допомогою препаративної НРІ С, що запускається по масі, з оберненою фазою здійснювали на
Ргерагайме са НРІС під керуванням УМаїесє: М5. Очищення сполук за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії (РТІ С) проводили на 20х20 см скляних пластинах, покритих силікагелем, комерційно доступним в АпамМйесій; або Е. МегскК. Колонкову флеш- хроматографію здійснювали на скляній силікагелевій колонці з використанням Кіезеїде! 60, 0,063-0,200 мм (5102) або в системі з картриджами ВІОТАСЕ 510», використовуючи системи
ВІОТАСЕ Нотгігоп і ВІОТАСЕ 5Р-1; або 5іОг-картриджі ТеІедупе І5со, використовуючи систему
СОМВІНГАБН КУ. Хімічні символи мають своє звичайне значення, і також використані наступні скорочення: год. (години), хв. (хвилини), 00. (об'єм), мас. (маса), т. к. (точка кипіння), т. пл.
Зо (температура плавлення), л (літр(и)), мл (мілілітри), г (грам(и)), мг (міліграм(и)), моль (молі), ммоль (мілімолі), екв. або еквів. (еквівалент(и)), мкМ (мікромолярн.), нМ (наномолярн.), прибл. (приблизно).
Далі представлені репрезентативні процедури для одержання проміжних сполук, використовуваних для того, щоб одержувати кінцеві продукти, описані в прикладах, які ідуть далі. Ці приклади надані тільки з метою додаткової ілюстрації і не призначені для обмеження розкритого винаходу.
Зрозуміло, що хіральний центр у сполуці може існувати в "5"- або "В"-стереоконфігураціях або у вигляді суміші обох. У деяких із прикладів для проміжних сполук і кінцевих сполук, такі сполуки, що містять рацемічний хіральний центр, розділяли на індивідуальні стереоізомери, наприклад, позначувані як ізомер А (або енантіомер А або тому подібне), що належить до спостережуваного більш швидко елюйованого ізомеру, і ізомер В (або енантіомер В або тому подібне), що належить до спостережуваного більш повільно елюйованого ізомеру, і кожний такий ізомер може бути зазначений у прикладі як швидко або повільно елюйований ізомер. Коли використовують один ізомер "А" або "В" проміжної сполуки для того, щоб одержувати наступну сполуку, подальша сполука може одержувати позначення "А" або "В", що відповідає попередньо використаній проміжній сполуці.
Будь-які проміжні сполуки, описані далі, можна позначати в даному описі за допомогою їх номера, якому передує "1І-". Для ілюстрації, рацемічну вихідну зазначену в заголовку сполуку позначають як проміжну сполуку 37 (1-37 або гас І-37), а розділені стереоізомери позначають як проміжні сполуки 37А і 37В (або І-37А і І-37В). У деяких прикладах, сполуки, що мають хіральний центр, одержували синтезом з одного ізомеру проміжної сполуки; наприклад приклад 13В виконували з використанням стереоіїзомера І-118. У деяких випадках проміжні сполуки або приклади містять більше ніж один хіральний центр. У таких випадках, розділення ізомерів може вимагати більше ніж одного хірального розділення. У таких випадках, за номером проміжної сполуки або прикладу можуть іти 2 букви (наприклад, І-3ЗВАВ або Ех-5ВА). Для цих проміжних сполук і прикладів перша буква представляє ізомер А або В після першого розділення і друга буква позначає ізомер А або В після другого розділення. Абсолютну стереохімію окремих стереоізомерів у прикладах і проміжних сполуках не визначали, якщо не встановлене інше в прикладі або синтезі проміжної сполуки. У зображенні хімічної структури можна використовувати бо зірочку С), яка вказує місце розташування хірального центру.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 1
Метил-3-(4-йодфеніл)-2-метилпропаноат о лу /
У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить розчин метил-3-(4-йодфеніл)пропаноату (2 г, 6,89 ммоль) в 27 мл ТНЕ, при -78 "С повільно додавали розчин біс(триметилсиліл)аміду калію (1М в ТНЕ, 8,3 мл, 8,3 ммоль). Одержуваний розчин перемішували 30 хв. при -78 "С перш, ніж додавали метилиодид (0,560 мл, 8,96 ммоль). Реакцію перемішували 2 год. при -78 "С, потім гасили з використанням 1М водн. розчину соляної кислоти. Суміш екстрагували з використанням ЕТОАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. М9505, фільтрували і концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта Е(ОАс:гексан для того, щоб одержувати рацемічний зазначений у заголовку продукт І-1. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІзв) б 7,66-7,60 (м, 2Н), 6,94 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,99 (дд, У-13,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,73 (гепт, У-7,0 Гу, 1Н), 2,64 (дд, уУ13,4, 7,4 Гц, 1Н), 1,18 (д, 9-6,9 Гц, ЗН); т/2-305 (М.н1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 2
Метил-3-(4-йодфеніл)-2,2-диметилпропаноат о і /
У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить розчин метилізобутирату (1,16 мл, 10,1 ммоль) в ТНЕ (34 мл), при -78 "С повільно додавали розчин діїзопропіламіду літію (1М в ТНЕ, 11,1 мл, 11,1 ммоль). Одержуваний розчин перемішували 1 год. при -78 "С перш, ніж додавали розчин 4-йодбензилброміду (З г, 10,10 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Реакцію залишали нагріватися аж до КТ і перемішували 2 год., потім гасили за допомогою додавання насич. водн. МНаАСІ. Суміш екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. М95О», фільтрували і концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта ЕАс:гексан для того, щоб одержувати рацемічний зазначений у заголовку продукт І-2. "Н-ЯМР (500 МГц, СОсСіз) б 7,65-7,54 (м, 2Н), 6,94-6,81 (м, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 2,82 (с, 2Н), 1,20 (с, 6Н); т/2-319 (М.н1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА З
Етил-3-(З-йодфеніл)-2,2-диметилпропаноат
Коо)
Зазначену в заголовку сполуку І-3 одержували з використанням по суті тих же процедур, які описані для проміжної сполуки 2, використовуючи З-йодбензилбромід і етилізобутират як вихідний матеріал; т/27-333 (М--1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 4
Трет-бутил-3-(6-бромпіридин-3-іл)-2,2-диметилпропаноат од;
Х Оіву
Зазначену в заголовку сполуку І-4 одержували з використанням по суті тих же процедур, які описані для проміжної сполуки 2, використовуючи 2-бром-5-(бромметил)піридин і жт- бутилізобутират як вихідний матеріал; т/2-316 (М--1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 5
Метил-3-(2-бром-4-йодфеніл)пропаноат
ВІ о -0-75 ; /
Стадія А - 3-(2-бром-4-нітрофеніл)упропанова кислота. У колбу, що містить 3-(4- нітрофеніл)пропанову кислоту (8 г, 41,0 ммоль) у воді (40 мл) і концентровану сірчану кислоту (40 мл), при 0 "С повільно додавали М-бромсукцинімід (9,48 г, 53,3 ммоль). Одержувану суміш перемішували в темряві протягом 2 год. при 40 "С, потім розводили водою і екстрагували з використанням ЕТОАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо досуха для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - метил-3-(2-бром-4-нітрофеніл)упропаноат. У колбу поміщали 3-(2-бром-4- нітрофеніл)пропанову кислоту (16 г, 40,9 ммоль), концентровану сірчану кислоту (20 мл) і меон (40 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 2 год. при 80 "С, потім охолоджували до КТ, розводили водою і екстрагували з використанням ЕТАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з
ЕЮАс:петролейним ефіром (0-30 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія С - метил-3-(4-аміно-2-бромфеніл)пропаноат. У колбу поміщали метил-3-(2-бром-4- нітрофеніл)пропаноат (10,0 г, 24,3 ммоль), залізо (5,4 г, 97 ммоль) і хлорид амонію (3,9 г, 72,9 ммоль) у суміші етанолу (80 мл) і води (20 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при 90 "С. Тверду речовину відфільтровували і промивали в ЕОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио і залишок розчиняли у воді, рН розчину коректували до 1 з використанням соляної кислоти (1Н). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕЮАсС (2х). рН коректували до 10 з використанням гідроксиду натрію (18). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕОАсС (Зх) і органічний шар об'єднували, сушили над безводн.
Ма?5О», фільтрували і фільтрат концентрували іп масо досуха для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія О - метил-3-(2-бром-4-йодфеніл)пропаноат. У колбу, що містить метил-3-(4-аміно-2- бромфеніл)пропаноат (5,0 г, 19,4 ммоль), концентровану соляну кислоту (15 мл) і воду (13 мл), при 0 "С додавали по краплях розчин нітриту натрію (1,47 г, 21,3 ммоль) у воді (2 мл). Суміш перемішували протягом 1 год. при 0 "С перш, ніж додавали йодид калію (6,43 г, 38,7 ммоль).
Після додаткових 5 хв. при 0 "С суміш розводили в ЕСО і промивали у водн. насич. Манзох.
Органічний шар сушили над безводн. Ма5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з ЕІОАс:петролейним ефіром (0-30 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку 1-5. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОФІ») б 7,85 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 9У-1,8, 8,4 Гц, 1Н), 6,97 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,98 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,60 (т, 9-7,5 Гц, 2Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 6
Метил-3-(4-йод-2-метоксифеніл)пропаноат в» о г /
Стадія А - 7-йодхроман-2-он. У колбу поміщали 3-(4-йодфеніл)пропанову кислоту (6,0 г, 21,7 ммоль), трифтороцтову кислоту (109 мл) і (бісстрифторацетокси)йодібензол (14,0 г, 32,6 ммоль).
Суміш охолоджували до 0 "С і по краплях додавали бортрифторидефірат (4,1 мл, 32,6 ммоль).
Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МанНСоО», екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з ЕАс:петролейним ефіром (0-30 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - 3-(2-гідрокси-4-йодфеніл)пропанова кислота. У колбу, що містить 7-йодхроман-2- он (2,8 г, 10,2 ммоль) у суміші ТНЕ (20 мл) і води (20 мл), додавали ІОН (2,1 г, 51,1 ммоль).
Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. розчину соляної кислоти (2Н) екстрагували з використанням ЕАс (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Ма»5О»х і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо досуха для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія С - метил-3-(4-йод-2-метоксифеніл)/пропаноат. У колбу, що містить 3-(2-гідрокси-4- йодфеніл)пропанову кислоту (3,0 г, 10,3 ммоль) і йодометан (1,9 мл, 30,8 ммоль) в ОМЕ (50 мл), додавали карбонат калію (5,7 г, 41,1 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при 50 "С. Реакцію гасили за допомогою додавання води, екстрагували з використанням ЕЮАсС (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О»4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з ЕІОАс:петролейним ефіром (0-30 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-6. "Н-'ЯМР (300 МГц, СОС»): б 7,49 (дд, 9У-8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,61 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 2,88 (т, 9У-7,5 Гц, 2Н), 2,59 (т, 9-7,5 Гц, 2Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 7
Метил-5-бром-2,2-диметил-4-оксопентаноат о и
У колбу, що містить метил-4-хлор-2,2-диметилпент-4-еноат (19,0 мл, 113 ммоль) у суміші етанолу (100 мл) і води (75 мл), при 0 "С додавали по краплях бром (5,95 мл, 115 ммоль) і реакцію перемішували З год. при 0 "С. Реакцію розводили водою, екстрагували з використанням
ОСМ (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали у водн. насич. МанНнсСоОз (2х) і сольовому розчині (їх), сушили над безводн. Ма5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио досуха для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку 1-7. "Н-'ЯМР (500 МГц, СОС»): б 3,86 (с, 2Н); 3,67 (с, ЗН); 2,93 (с, 2Н У; 1,26 (с, 6Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 8
Транс-етил-2-(2-бромацетил)циклопропан-1-карбоксилат о о видові
У колбу, що містить транс-етил-2-ацетилциклопропанкарбоксилат (700 мг, 4,48 ммоль) в етанолі (14 мл), при 0 "С додавали по краплях бром (0,28 мл, 5,38 ммоль). Одержувану суміш
Зо перемішували протягом З год. при 0 "С і 16 год. при КТ. Реакційний розчин гасили за допомогою додавання води, екстрагували з використанням ОСМ. Органічні шари об'єднували, промивали у водн. насич. МаНсСоз і сольовому розчині, сушили над безводн. Ма5Ох» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо досуха для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт. "Н-
ЯМР (300 МГц, СОС») 6 4,22-4,09 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 2,75-2,68 (м, 1Н), 2,29-2,23 (м, 1Н), 1,59- 1,48 (м, 2Н), 1,32-1,26 (м, ЗН).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 9
Метил-1-(3-бром-2-оксопропіл)циклопропан-1-карбоксилат (о); кут
Стадія А - трет-бутил-1-(2-(бромметил)аліл)уциклопропан-1-карбоксилат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить діїзопропіламін (8,90 г, 88 ммоль) в ТНЕ (75 мл), при -78 "С додавали по краплях н-бутиллітій (32,3 мл, 81 ммоль, 2,5М в ТНЕ). Одержувану суміш повільно нагрівали до КТ і перемішували протягом 30 хв. при КТ, потім знову охолоджували до -78 "С.
Трет-бутилциклопропанкарбоксилат (10 г, 70,3 ммоль) додавали по краплях і одержувану суміш перемішували протягом З год. при -78 "С перш, ніж по краплях додавали 2,3-дибромпроп-1-ен (15,5 г, 77 ммоль). Одержувану суміш повільно нагрівали аж до КТ і перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг25Оа4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕІАс:петролейного ефіру (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - 1-(3-бром-2-оксопропіл)уциклопропан-1-карбонова кислота. У колбу, що містить трет-бутил-1-(2-(бромметил)аліл)уциклопропан-і-карбоксилат (1,0 г, 3,83 ммоль) у суміші етанолу (5 мл) і води (4 мл), при 0 "С додавали бром (673 мг, 4,21 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 4 год. при КТ, потім концентрували іп масцо для того, щоб одержувати неочищений зазначений у заголовку матеріал, який використовували безпосередньо на стадії б.
Стадія С - метил-1-(3-бром-2-оксопропіл)уциклопропан-1-карбоксилат. У колбу, що містить неочищену 1-(3-бром-2-оксопропіл)уциклопропан-і-карбонову кислоту (передбачувано 3,83 ммоль) в Меон (10 мл), додавали сірчану кислоту (0,5 мл, 9,38 ммоль) і одержувану суміш перемішували протягом 2 год. зі зворотним холодильником. Реакційну суміш охолоджували до
ЕТ, розводили в ЕІОАс, промивали у водн. насич. МаНсСоОз (2х) і сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О:4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Е(Ас:петролейного ефіру (5-15 95) для того, щоб одержувати 1-9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 4,00 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,86 (с, 2Н), 1,45-1,35 (м, 2Н), 0,93-0,84 (м, 2Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 10, 10А і 108
Етил-2-(диціанометил)-2-метилбут-3-иноат і його 5- і К-ізомери іа ме 5 ОБ
Мо СМ
У колбу, що містить безводн. ГіСІ (25,8 мг, 0,609 ммоль) в ТНЕ (1 мл), додавали розчин броміду етинілмагнію (1,3 мл, 0,64 ммоль, 0,5М в ТНЕ). Реакцію перемішували при КТ протягом 0,5 год. Потім одержуваний розчин швидко додавали по краплях через шприц у розчин етил-3,3- диціано-2-метилпроп-2-еноату (0,609 мл, 0,609 ммоль, 1М розчин у бензолі) (одержували відповідно до Надімжм'аге еї. аіІ. Зупіпеві5, 1974, 9, 669) в ТНЕ (22,5 мл) при -10 "С. Реакцію перемішували протягом 10 хв., потім гасили з використанням насич. водн. МНАСІ ії розводили водою і ЕІОАс. Шари розділяли і органічний шар сушили над безводн. Маг505 і концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта ЕІОАс:гексани для того, щоб одержувати рацемічний зазначений у заголовку продукт
І-10. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЕС (колонка 0-Н) для того,
Зо щоб одержувати ізомери І-10А (більш швидке елюювання) і І-10В (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз): 6 4,34 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 4,31 (1Н, с), 2,66 (1Н, с), 1,80 (ЗН, с), 1,35 (ЗН, т, УТ,1 Гу).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 11, 11А і 118
Етил-3,З-диціано-2-(4-(3-метоксі-3-оксопропіл)феніл)-2-метилпропаноат і його 5- і К-ізомери о то о ме; тод з5 Ме сю
У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить розчин метил-3-(4-йодфеніл)пропаноату (1,3 г, 4,48 ммоль) в ТНЕ (6 мл), при -40 "С повільно додавали комплекс ізопропілхлориду магнію- хлориду літію (3,9 мл, 5,18 ммоль, 1,3М в ТНЕ). Одержуваний розчин перемішували 1 год. при - "С, потім охолоджували до -50 "С. Повільно додавали етил-3,3-диціано-2-метилпроп-2-еноат (3,0 мл, 3,05 ммоль, 1М у бензолі) (одержували відповідно до Надімаге еї. а)І. Зупіпевів, 1974, 9, 669) і реакцію перемішували протягом 1 год. при -50 "С, потім гасили з використанням насич. водн. МНАСІ і розводили водою і ЕЇОАс. Шари розділяли і органічний шар сушили над безводн.
Ма?5О» і концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта ЕОАс/петролейний ефір (0-30 95) для того, щоб одержувати рацемічний зазначений у заголовку продукт І-11. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної БЗЕС (СНІКАРАКФ АЮ) для того, щоб одержувати ізомери І-11А (більш швидке елюювання) і І-118 (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 7,32-7,19 (м, 4Н), 4,45 (с, 1Н), 4,36-4,14 (м, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,96 (т, 9-7,6 Гц, 2Н), 2,64 (дд, У-8,4, 7,2 Гц, 2Н), 1,97 (с, ЗН), 1,25 (т, 9-71 Гц, ЗН); т/2-329 (М.н1).
Використовуючи схожу процедуру, описану для синтезу проміжної сполуки 10 або 11, наступні сполуки в таблиці 1 одержували з використанням комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури.
Таблиця 1 ме?
З ее
Мо СМ
Колонка для
Пром. спол. хірального в т/2 (М--1) розділення о 12 с 343 г , іо) 1ЗА138 ПА З 357 с /
Вг о 14 ЦІ ть 407 / о
З о ЕЕ 16 о 371 оо 17 357 (М-1) ж, /
НО "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,13- о 8,03 (м, 2Н), 7,62-7,50 (м, 2Н), 4,54 х (с, 1Н), 4,36-4,20 (м, 2Н), 3,94 (с, 18 ' ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,25 (т, У-71 Гу, 4 зн) (о; 2 4 й НУ хе бо 5
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 21, 21А і 218
Етил-2-(4-бромфеніл)-3,3-диціано-2-метилпропаноат і його 5- і К-ізомери то о йо: ов
Мол ем
Стадія А - етил-2-(4-бромфеніл)пропаноат. У колбу, що містить етил-2-(4-бромфеніл)ацетат (20,0 г, 82,9 ммоль) в ТНЕ (200 мл) при 0 "С додавали по краплях розчин біс(триметилсиліл)аміду літію (99,6 мл, 99,6 ммоль, 1М в ТНЕ). Одержуваний розчин перемішували протягом 1 год. при 0 "С, потім додавали по краплях йодометан (11,7 г, 82,4 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш залишали нагріватися аж до КТ протягом 2 год. і гасили за допомогою додавання насич. водн. МНАСІ. Одержуваний розчин екстрагували з використанням
ЕОдс (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О»54, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - етил-2-бром-2-(4-6бромфеніл)упропаноат. У колбу поміщали етил-2-(4- бромфеніл)пропаноат (19,5 г, 75,8 ммоль), 2,2'-азобісізобутиронітрил (1,25 г, 7,61 ммоль) і М- бромсукцинімід (16 г, 89,9 ммоль) у тетрахлорметані (100 мл). Одержуваний розчин перемішували протягом З год. при 80 "С, потім гасили за допомогою додавання насич. водн. пентагідрату тіосульфату натрію. Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕЮАсС (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О»:, фільтрували і фільтрат концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія С - етил-2-(4-бромфеніл)-3,3-диціано-2-метилпропаноат. У колбу, що містить гідрид натрію (1,5 г, 62,5 ммоль) в ОМЕ (200 мл), при 0 "С додавали частинами пропандинітрил (2.4 г, 36,3 ммоль). Одержуваний розчин перемішували протягом 30 хв. при 0 "С перш, ніж додавали частинами етил-2-бром-2-(4-бромфеніл)пропаноат (10,0 г, 29,8 ммоль). Одержуваний розчин перемішували додаткові 30 хв. при 0 "С, потім 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання сольового розчину, екстрагували з використанням ЕТАс (Зх). Органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг25О., фільтрували і фільтрат концентрували іп масио
Зо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку рацемічну сполуку
І-21. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної ЗЕС (СНІКАГРАКФ 0)-Н) для того, щоб одержувати ізомери І-21А (більш швидке елюювання) і І--18 (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») б 7,57 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,25 (д, 9-7,8 Гц, 2Н), 4,44 (с, 1Н), 4,33-4,20 (м, 2Н), 1,98 (с, ЗН), 1,25 (д, 957,2 Гц, ЗН); т/2-319 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 22
Метил-1-(азидометил)циклопропан-1-карбоксилат о
Щи» Ж
Од
У закритий флакон, що містить розчин азиду натрію (471 мг, 7,25 ммоль) в ОМ5О (40 мл), при КТ додавали метил-1-(бромметил)циклопропанкарбоксилат (1 г, 5,18 ммоль). Одержуваний розчин перемішували 48 год. при 45 "С. Реакцію залишали остигати до КТ і гасили за допомогою додавання води. Суміш екстрагували з використанням ЕСО (2х). Органічний шар сушили над безводн. М950О:5, фільтрували і концентрували іп масо досуха для того, щоб одержувати 1-22; т/2-156 (М--1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 23
Метил-2-азидо-2-метилпропаноат 6)
У флакон, що містить розчин азиду натрію (2,6 г, 40 ммоль) і метил-2-бром-2-
метилпропаноат (1,3 мл, 10 ммоль) в 10 мл суміші ЮОСМ:вода 1:11, при КТ додавали гідросульфат тетрабутиламонію (700 мг, 2,0 ммоль). Одержуваний розчин перемішували 48 год. при КТ. Органічний шар промивали водою (2х), сушили над безводн. М950О», фільтрували і концентрували іп масцо досуха для того, щоб одержувати 1-23. "Н-ЯМР (500 МГц, СОС») 6 3,76 (с, ЗН), 1,45 (с, 6Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 248
Етил-3,З-диціано-2-(1-(З-метоксі-3-оксопропіл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-метилпропаноат щі
Й мо -М Її ун че СМ
Колбу в інертній атмосфері азоту заповнювали етил-2-(диціанометил)-2-метилбут-3- иноатом І-108 (300 мг, 1,5 ммоль), бромтрис(трифенілфосфін)міддюй(І) (144 мг, 0,16 ммоль) і
ОМ5О (7,7 мл). Туди додавали метил-З-азидопропаноат (500 мг, 3,1 ммоль) і реакцію перемішували при 50 "С протягом 18 год. Реакційну суміш розводили з використанням ЕОАсС і води. Суміш екстрагували з використанням ЕІАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином (2х), сушили над безводн. Ма5О»5 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕОАс:гексану (0-100 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-248. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІіз) 6 7,77 (с, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,67 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 4,30 (кд, 9-72, 1,3 Гц, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 2,99 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 1,95 (с, ЗН), 1,30 (т, 9-71 Гц, ЗН); т/2-320 (М-1).
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки 1-248, наступні сполуки в таблиці 2 одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури.
Таблиця 2
Й ІФ) до ! ме См (в) -М 25В Ме мой 306 р,
К 4 -ЇЯ 268 ло 334 м 0--
Мей 348 278 шк
М.
Ки 0- ма - 288 Е м. 346 дю
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 30
Діетил-2-(диціанометил)-2-метилмалонат о ІФ) тов
Мо СМ
Використовуючи процедуру, описану в УМО 2015/088885, одержували проміжну сполуку 30. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз): б 4,55 (1Н, с), 4,28-4,39 (АН, м), 1,82 (ЗН, с), 1,34 (6Н, т, 9-7,12 Гц).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 31
Діетилциклопропіл(диціанометил)пропаноат
Мо тре
Мо ем
Використовуючи процедуру, описану в УМО 2015/088885, одержували проміжну сполуку 31. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІіз): б 4,41 (с, 1Н), 4,38-4,26 (м, 4Н), 1,52-1,45 (м, 1Н), 1,33 (т, 9-7,14 Гу, 6Н), 0,86-0,79 (м, 2Н), 0,71-0,66 (м, 2Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 32
Етил-3,3З-диціано-2-(4-(3-метокси-2,2-диметил-3З-оксопропіл)оксазол-2-іл)-2-метилпропаноат /
З | о о де рей
Ме СМ
Стадія А - етил-З-аміно-2-метил-З-оксопропаноат. У колбу, що містить етил-2- ціанопропаноат (20 г, 157 ммоль), при 0 "С додавали по краплях хлортриметилсилан (40,2 мл, 315 ммоль), після чого йшло додавання води (5,7 мл, 315 ммоль) по краплях з підтриманням температури реакції 0 "С. Реакційну суміш залишали нагріватися аж до КТ і перемішували протягом 4 год. Реакційна суміш розділялася на два шари, і супернатант викидали. Туди додавали гексан і супернатант знову викидали. Потім залишок нейтралізували за допомогою додавання насич. водн. МанСОз при 0 "С. Суміш екстрагували з використанням ЕІЮАс (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином (2х), сушили над безводн. Мд5О і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо досуха для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - метил-3-(2-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноат. У колбу, що містить метил-5-бром-2,2-диметил-4-оксопентаноат (8,0 г, 33,7 ммоль), етил-3-аміно- 2-метил-З-оксопропаноат (5,0 г, 34,4 ммоль) в ЕЮАс (20 мл), додавали трифторметансульфонат срібла (8,7 г, 33,7 ммоль). Одержувану суміш перемішували в темряві протягом 2 год. при 90 "С, охолоджували до КТ і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио і залишок наносили на колонку С18 з ацетонітрилом/водоют0О,1 95 ТЕА. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕАс:гексану для того,
Зо щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія (о; - метил-3-(2-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)оксазол-4-іл)-2,2- диметилпропаноат. У колбу, що містить метил-3-(2-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)уоксазол-4-іл)-2,2- диметилпропаноат (9,0 г, 31,8 ммоль) в ТНЕ (300 мл), при 0 "С додавали по краплях розчин біс(триметилсиліл)аміду літію (34,9 мл, 34,9 ммоль, 1М в ТНЕ). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С перш, ніж однією частиною додавали М-бромсукцинімід (6,2 г, 34,9 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання насич. водн. МНАСІ. Суміш екстрагували з використанням Е(АсС (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О», фільтрували і концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта ЕОАс/гексан для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія 0 /- /етил-3,3З-диціано-2-(4-(З-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл)оксазол-2-іл)-2- метилпропаноат. У колбу, що містить метил-3-(2-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)оксазол-4- іл)-2,2-диметилпропаносат (6,16 г, 17,01 ммоль), малононітрил (2,25 г, 34,0 ммоль) в ТНЕ (200 мл), при 0 "С додавали ОВИ (5,13 мл, 34,0 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом
ЗО хв. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання насич. водн. МНАСІ. Суміш екстрагували з використанням ЕТОАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Ма»5О»ї, фільтрували і концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта Е(ОАс/гексан для того, щоб одержувати рацемічну І-32. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,46 (с, 1Н), 4,83 (с, 1Н), 4,31 (к, У-7,2
Гц, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 2,80 (с, 2Н), 2,02 (с, ЗН), 1,29 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,23 (д, У-2,8 Гц, 6Н); т/2-348 (М-н1).
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки 32, наступні сполуки в таблиці З одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЕС (колонка, див. таблицю) для того, щоб одержувати ізомери А (більш швидке елюювання) і В (більш повільне елюювання).
Таблиця З о 3
Мо СМ о о
ЗЗАЗ3В А у іх 334 дя
ІМ о
ЗА ЗАВ |АО ру усев 320
Щи рем
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 35, З5А і 358
Етил-3,3З-диціано-2-(4-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропіл)тіазол-2-іл)-2-метилпропаноат |і його 5- і К-ізомери
Мо том
Стадія А - метил-3-(2-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноат. Колбу, що містить етил-3-аміно-2-метил-З-тіоксопропаноат (6,1 г, 37,8 ммоль) і метил-5-бром-2,2- диметил-4-оксопентаноат (9,44 г, 37,8 ммоль) в ЕЮН (95 мл), перемішували при 50 "С протягом 1,5 год. Реакцію охолоджували до КТ, розводили в ОСМ і повільно додавали триетіамін (5,27 мл, 37,8 ммоль), одержувану суміш концентрували іп масио досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнта Е(Ас/гексан для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку. "Н-'ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 7,18 (с, 1Н), 4,17 (к, 9-8,0 Гу, 1Н), 4,08 (к, 9У-8,0 Гц, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 2,88 (с, 2Н), 1,45 (д, 9У-8,0 Гц, ЗН), 1,13 (т, У-8,0 Гц, ЗН), 1,08 (с, 6Н); т/2-300 (М-н1).
Стадія В - метил-3-(2-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноат.
Зо У колбу, що містить метил-3-(2-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноат (10,5 г, 35,1 ммоль) у толуолі (175 мл), по краплях додавали НСІ (9,64 мл, 38,6 ммоль, 4М у діоксані) і одержувану суміш перемішували 10 хв. при КТ. Реакцію охолоджували до 0 "с і додавали КВг (4,59 г, 38,6 ммоль), після чого ішло повільне додавання НгО» (3,99 мл, 45,6 ммоль, 35 95 мас.). Реакцію перемішували при 0 "С протягом 30 хв., потім гасили за допомогою 5О0 додавання тіосульфату натрію (22,2 г, 140 ммоль), розводили водою і екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали у водн. насич. МанНсо»з, сушили над безводн. Мд5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо досуха для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О-ав): б 7,41 (с, 1Н), 4,20 (к, У-8,0 Гц, 2Н), 3,56 (с, ЗН), 2,90 (с, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 1,18 (т, 9У-8,0 Гу, ЗН), 1,08 (с, 6Н); т/2-378 (М--1).
Стадія (Ф) - етил-3,3-диціано-2-(4-(3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл)тіазол-2-іл)-2- метилпропаноат. У колбу, що містить метил-3-(2-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)тіазол-4-іл)- 2,2-диметилпропаноат (520 мг, 1,37 ммоль) і малононітрил (182 мг, 2,75 ммоль) в ТНЕ (14,5 мл), при 0 "С по краплях додавали 1,8-діазабіциклоундец-7-ен (0,41 мл, 2,75 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕТОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маб5О: і фільтрували. фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнта Е(ОАс/гексан для того, щоб одержувати зазначену в заголовку рацемічну сполуку І-35. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної
ЗЕС (колонка СНІКАГРАКФ ІС) для того, щоб одержувати ізомери І-3БА (більш швидке елюювання) і І-35В8 (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 7,45 (с, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,22 (к, У-8,0 Гц, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 2,94 (м, 2Н), 1,86 (с, ЗН), 1,17 (т, У-8,0 Гц, ЗН), 1,11 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН); т/2-364 (М.н1).
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки 35, одержували наступну сполуку в таблиці 4. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЕС (колонка, див. таблицю) для того, щоб одержувати ізомери А (більш швидке елюювання) і В (більш повільне елюювання).
Таблиця 4 ів) ві '
Че
Ме СМ розділення
М йо
З6бАЗ6В |А0-Н ГУ 348 (М-1)
А. лм
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 37 37А і 378
Етил-4-ціано-5-етокси-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-пірол-З-карбоксилат і його 5- і г- ізомери
Го. пт о
АК
- МН
М Ян
Коо) мо Щі
У колбу, що містить розчин І-18 (300 мг, 1,0 ммоль) в 2,0 мл МеонН, при КТ повільно додавали розчин МаОМе (0,27 мл, 1,2 ммоль, 25 96 мас. в Меон). Одержуваний розчин перемішували 6 год. при 65 "С. Реакцію залишали остигати до КТ, потім гасили за допомогою додавання 1М водн. розчину КНеРОх» і ЕІОАс. Суміш екстрагували з використанням ЕАсС (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Муд5О»4, фільтрували і концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта (ЕОАСЕЮН 3:1)хгексан для того, щоб одержувати рацемічний зазначений у заголовку продукт І-37. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної
ЗЕС (СНІВАЇГ РАКФ АБ-Н) для того, щоб одержувати ізомери І-37А (більш швидке елюювання) і
І-478 (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,08 (т, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,00 (дт, 9-7,8, 1,4 Гц, 1), 7,64 (ддд, 9У-7,9, 2,1, 1,2 Гу, 1Н), 7,47 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 4,34 (с,
ЗН), 3,93 (с, ЗН), 1,84 (с, ЗН); т/2-287 (М-н1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 38, З8АА, З8АВ, З8ВА і З8ВВ
Етил-4-ціано-5-етокси-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-пірол-З-карбоксилат і його 55-, 5В-,
В5- і ВВ-ізомери о "в Й / ; й ше» МН
Ме -
У колбу, що містить І-12 (683 мг, 2,0 ммоль) в Меон (4 мл), при КТ додавали метоксид натрію (0,55 мл, 2,4 ммоль, 25 9о мас. в МеонН) і суміш перемішували при 65 "С протягом 2 год.
Реакцію залишали остигати до КТ, потім гасили за допомогою додавання 1М водн. розчину
КНегРО» і ЕІОАс. Суміш екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Муд5О», фільтрували і концентрували іп масцо досуха.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта (ЕОАС:ЕЮН 3:1):гексан для того, щоб одержувати рацемічний зазначений у заголовку продукт
І-38. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної ЕС (колонка СНІКАГ РАКФ АЮО-
Н) для того, щоб одержувати ізомери І-38А (більш швидке елюювання) і І-38А (більш повільне елюювання). Ізомер І-38А розділяли з використанням хіральної 5ЕС (колонка СНІКАІ РАКФ АЮО-
Н) для того, щоб одержувати ізомери І-38ВАА (більш швидке елюювання) і І-3ЗВАВ (більш повільне елюювання). Ізомер І-388 розділяли з використанням хіральної 5ЕС (колонка
СНІВАЇ РАКФ АБ-Н) для того, щоб одержувати ізомери І-38ВА (більш швидке елюювання) і 1- 38ВВ (більш повільне елюювання).
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки 1-37 або І-38, одержували наступні сполуки в таблиці 5.
Таблиця 5 о дз ! де СМн
Мо о-8
Колонка для
Пром. спол. хірального в в Во |т/2 (М-н1) розділення 5 Уо в 394398 |АБ-Н т о Ме Е 371 о 400408 |АБ-Н це Ме Е 239 і), а1АдіВО |АВ-Н се З Ме | 237 о де; в- Зм 42А428 | Ж 1с Ме Ме 334 5. 0 о
АЗА 43 С - га Ме Ме 1348 (М-1)
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 44
Метил-6-бром-2,2-дифтор-5-оксогексаноат о о
Ве
ОоМе
У колбу, що містить етил-2,2-дифтор-5-оксогексаноат (12,0 г, 61,8 ммоль) в Меон (30 мл), при 0 "С додавали по краплях бром (9,9 г, 61,8 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. тіосульфату натрію і екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма»5О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку 1-44. Н-
ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,88 (с, 2Н), 3,23 (с, ЗН), 2,99-2,83 (м, 2Н), 2,71-2,51 (м, 2Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 45
Метил-6-бром-2,2-диметил-5-оксогексаноат о о
ВЕ
ОМе
Проміжну сполуку І-45 одержували, використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки І-44, з використанням метил-2,2-диметил-5-оксогексаноату як вихідного матеріалу. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз») б 3,88 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,67-2,61 (м, 2Н), 1,81- 1,683 (м, 2Н), 1,20 (с, 6Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 46
Метил-5-бром-2,2-диметил-4-оксогексаноат о вана
Н .
Проміжну сполуку І-46 одержували, використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки І-7, з використанням метил-4-бром-2,2-диметилгекс-4-еноату як вихідного матеріалу. "Н-'ЯМР (300 МГц, СОСІіз) б 4,40 (к, 9-5,1 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,09 (д, 9У13,2 Гу, 2Н), 2,94 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н), 1,74 (д, 9-5,1 Гц, ЗН), 1,24 (с, 6Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 47 (В)-метил-2-ЗН-флуорен-9-ілуметокси|карбоніламіно)-5-бром-4-оксопентаноат
Етос
Он вир
Зо Стадія А - (В)-метил-2-Щ(ЗН-флуорен-9-ілуметокси|-карбоніламіно)-4-бромпент-4-еноат.. У колбу, що містить (Н)-2-((9Н-флуорен-9-іл)метокси|карбоніл)аміно)-4-бромпент-4-енову кислоту (1,9 г, 4,56 ммоль) в Меон (30 мл), при 0 "С по краплях додавали сульфурилдихлорид (62 мг, 0,46 ммоль). Одержувану суміш перемішували при КТ протягом 16 год., потім гасили за допомогою додавання води. Суміш екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічний шар промивали з використанням водн. насич. МаНСоОз і сольового розчину, сушили над безводн.
Маг5О»:, фільтрували і концентрували іп масо для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт; т/2-430, 432 (М--1).
Стадія В - (В)-метил-2--(9Н-флуорен-9-іл)уметокси|-карбоніламіно)-5-бром-4-оксопентаноат.
У колбу, що містить (В)-метил-2-(((9Н-флуорен-9-ілуметокси)карбоніліаміно)-4-бромпент-4- еноат (300 мг, 0,70 ммоль) у суміші ОМЕ (З мл) і води (15 мл), при 0 "С частинами додавали М- бромсукцинімід (136 мг, 0,77 ммоль). Одержувану суміш перемішували при КТ протягом 16 год., потім розводили в ЕТОАс (100 мл), промивали в сольовому розчині, сушили над безводн.
Маг5О»:, фільтрували і концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта ЕЮАс:петролейний ефір для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт 1-47; т/2-446, 448 (М--1).
ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ 48-52
Використовуючи схожу процедуру, описану для синтезу проміжних сполук І-10 або 1-11, наступні сполуки в таблиці 6 одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЕС або НРІС (колонка, див. таблицю) для того, щоб одержувати ізомери А (більш швидке елюювання) і В (більш повільне елюювання).
Таблиця 6 о яз ме) 5 о
Мо СМ
Колонка для хірального розділення о 48А 488 А0-Н 0-6 01
Ме о 49 НОО- 343 (М-1)
Вів о
ОВиу
Б1А БІВ ІЕ нн 344
ХМ й
ВГ
52 Мох 322 хи
ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ 53-57
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки 1-32, наступні сполуки в таблиці 7 одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЗЕС або НРІС (колонка, див. таблицю) для того, щоб одержувати ізомери А (більш швидке елюювання) і В (більш повільне елюювання).
Таблиця 7 о
З
Кк че
ОЕ
Мо СМ розділення
БЗА5ЗВ |А5 і 382 (о) ож 54 Ф. Х Е 384 вом о )-оме
Б5АБ55В | АБ-Н о- зЗб2
З щих о от 4 56АБ56В ОО10-Н і. в Мме зЗб2
Етос
М о
Б7А57В |А0-Н о У 557 ре Ме що
ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ 58-59
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки 1-35, 5 одержували наступні сполуки в таблиці 8. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної ЕС або НРІ С (колонка, див. таблицю) для того, щоб одержувати ізомери А (більш швидке елюювання) і В (більш повільне елюювання).
Таблиця 8 р -
Мо СМ 58А 588 ЦЕ 396 (М-1) «ем М / в
І)
ОоМе
Б9АБОВ |А0-Н в. У 376 (М-1) зо
ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ 60-61
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки 1-24, наступні сполуки в таблиці 9 одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури.
Таблиця 9 й о в,
Ме СМ о - до рія Й о ма ОБ 61 шк 348 и
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 62
Етил-3,3З-диціано-2-(5-(3-етоксі-3-оксопропіл)піридин-2-іл)-2-метилпропаноат о
Его ОО (о) - !
Її я ОК чо СМ
У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить 1-19 (450 мг, 1,40 ммоль) і передкаталізатор
ХРМпо5 2-го покоління (хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміно-1,1"-біфеніл)|паладій(ІІ), 220 мг, 0,28 ммоль) в ТНЕ (16 мл), додавали бромід (3-етоксі-3- оксопропіл)цинку(!!ї) (16,8 мл, 8,38 ммоль, 0,5М в ТНЕ). Одержувану суміш перемішували протягом б год. при 50 "С, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Мо5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Потім залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 905
МНаНСО:») для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-62. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОСІ») 6 8,41 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 9-81, 2,4 Гц, 1Н), 7,39 (дд, У-8,1, 0,9 Гц, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,25-4,05 (м, 4Н), 2,95 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,61 (т, 9У-7,5 Гц, 2Н), 1,95 (с, ЗН), 1,23-1,17 (м, 6Н); т/2-342 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 63, 63ЗА і 638
Етил-3,З-диціано-2-(1-(3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл)-1 Н-піразол-4-іл|-2- метилпропаноат і його 5- і К-ізомери
МеО Ко М - по о же т ЗЕ
Ме те:
Стадія А - метил-2,2-диметил-3-(1Н-піразол-1-іл)упропаноат. Суміш, що містить 1Н-піразол (5,2 г, 77 ммоль), метил-2,2-диметил-3-(тозилокси)пропаноат (20 г, 69,8 ммоль) і карбонат цезію (29,6 г, 91 ммоль) в ОМЕ (70 мл), перемішували в колбі при 80 "С протягом 48 год. Потім реакцію гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕАСс (Зх).
Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма5бох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Потім залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-183 (М'-1).
Стадія В - метил-3-(4-(2-етоксі-2-оксоацетил)-1 Н-піразол-1-іл|-2,2-диметилпропаноат. Суміш, що містить метил-2,2-диметил-3-(1 Н-піразол-1-іл)/пропаноат (3,6 г, 19,76 ммоль) і етил-2-хлор-2- оксоацетат (10 мл, 89 ммоль), перемішували в колбі протягом 24 год. при 100 "С. Потім реакційну суміш гасили за допомогою додавання льодяної води. рН коректували до 8 за допомогою додавання МаНСоОз. Одержувану суміш екстрагували з використанням ЕІЮАсС (Зх).
Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма5бох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Потім залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; іт/2-283 (М'-1).
Стадіяйд (С - етил-3,3-диціано-2-(1-(З-метокси-2,2-диметил-3З-оксопропіл)-1 Н-піразол-4- іл|акрилат. Колбу, що містить метил-3-(4-(2-етоксі-2-оксоацетил)-1Н-піразол-1-іл|-2,2- диметилпропаноат (1,4 г, 4,96 ммоль), малононітрил (1,31 г, 19,84 ммоль) і піперидин (84 мг, 0,99 ммоль) в ЕЮН (10 мл), перемішували при КТ протягом 16 год. Суміш концентрували іп масчо і потім залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/27-331 (М-.н1).
Стадія ОО - етил-3,3-диціано-2-(/1-(З-метокси-2,2-диметил-3-оксопропіл)-1 Н-піразол-4-іл|-2- метилпропаноат. У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить етил-3,3-диціано-2-(1-(3- метокси-2,2-диметил-3З-оксопропіл)-1 Н-піразол-4-іл|Іакрилат (1,4 г, 4,24 ммоль) і хлорид літію (0,36 г, 8,48 ммоль) в ТНЕ (40 мл), при 0 "С по краплях додавали бромід метилмагнію (8,5 мл, 8,5 ммоль, 1М в ТНЕ). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при 0 "С, потім реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням ЕАсС (Зх).
Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма5бох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Потім залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку рацемічний продукт 1-63. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної БЕС (СНІКАГРАКФ АЮ-Н) для того, щоб одержувати ізомери І-6ЗА (більш швидке елюювання) і І-63В (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 7,50 (д, У-0,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н), 4,41 (с, 1Н), 4,34-4,28 (м, 4Н), 3,73 (с, ЗН), 1,91 (с, ЗН), 1,32 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН); т/2-347 (М-Н1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 64
Етил-3,З-диціано-2-(2-(3-метокси-2,2-диметил-3З-оксопропіл)оксазол-4-іл|-ае-метилпропаноат
Ме ! о о
Ук
М ; ЕЇ
Мо СМ
Стадія А - метил-4-аміно-2,2-диметил-4-оксобутаноат. У колбу, що містить 4-метокси-3,3- диметил-4-оксобутанову кислоту (5 г, 31,2 ммоль) в ОСМ (50 мл), при 0 "С додавали оксалілхлорид (15 мл, 171 ммоль) і краплю ОМЕ. Одержувану суміш перемішували протягом З год. при КТ. Реакційну суміш концентрували іп масо. Залишок розчиняли в ТНЕ (20 мл) і додавали в розчин гідрату аміаку (28 95, 20 мл) в ТНЕ (20 мл) при 0 "С. Одержувану суміш перемішували протягом 15 хв. при 0 "С, потім концентрували іп масио. Залишок розчиняли в
ЕЮОАс, сушили над безводн. Ма»5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В о /- / метил-3-І4-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)оксазол-2-іл|-2,2-диметилпропаноат.
Колбу, що містить метил-4-аміно-2,2-диметил-4-оксобутаноат (4 г, 25,1 ммоль), етил-4-бром-2- метил-3-оксобутаноат (6,7 г, 30,2 ммоль) і трифторметансульфонат срібла (6,78 г, 26,4 ммоль) в
ЕАс (50 мл), перемішували при 90 "С протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія (о; - метил-3-(4-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)уоксазол-2-іл|-2,2- диметилпропаноат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить метил-3-(4-(1-етоксі-1- оксопропан-2-іл)оксазол-2-іл|-2,2-диметилпропаноат (1,2 г, 4,24 ммоль) в ТНЕ (10 мл), при 0 "С додавали по краплях біс(триметилсиліл)амід літію (5,08 мл, 5,08 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С, потім додавали розчин М-бромсукциніміду (0,98 г, 5,51 ммоль) в ТНЕ (5 мл) і суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕАс (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О»х і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія 0 /- /етил-3,3-диціано-2-(2-(З-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл)оксазол-а4-іл|-2- метилпропаноат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить метил-3-(4-(2-бром-1-етоксі-1-
Зо оксопропан-2-іл)оксазол-2-іл|-2,2-диметилпропаноат (750 мг, 2,07 ммоль) і малононітрил (684 мг, 10,35 ммоль) в ОМ5О (100 мл), при 15 "С частинами додавали карбонат калію (715 мг, 5,18 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням ЕАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-64. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІі») б 7,60 (с, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,25 (к, 9-72 Гц, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,99 (с, 2Н), 1,83 (с, ЗН), 1,28-1,22 (м, 9Н); т/2-348 (М.н-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 65, 65А і 658
Етил-3,3З-диціано-2-(2-(3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл)тіазол-4-іл|-2--метилпропаноат |і його 5- і К-ізомери
МеО
З о хі
М 7 тоОє че СМ
Стадія А - метил-4-аміно-2,2-диметил-4-тіоксобутаноат. У колбу, що містить метил-4-аміно- 2,2-диметил-4-оксобутаноат (5,1 г, 32,0 ммоль) в ТНЕ (200 мл), при 0 "С додавали пентасульфід фосфору (21,4 г, 96 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ.
Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕЮАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - метил-3-(4-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)тіазол-2-іл|-2,2-диметилпропаноат. Колбу,
що містить метил-4-аміно-2,2-диметил-4-тіоксобутаноат (1,65 г, 9,42 ммоль) і етил-4-бром-2- метил-3-оксобутаноат (3,50 г, 9,42 ммоль) в ЕН (20 мл), перемішували при 50 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОонН:ОсСМ (0-5 95). Залишок розводили В ЕЮАс і промивали у водн. насич. МаНСОз, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; Іп/27-300 (М-.н1).
Стадія С - метил-3-(4-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)тіазол-2-іл|-2,2-диметилпропаноат.
У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить метил-3-|4-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)тіазол-2- іл|--,2-диметилпропаноат (1,87 г, 6,25 ммоль) в ТНЕ (40 мл), при 0 "С по краплях додавали біс(триметилсиліл)амід літію (6,87 мл, 6,87 ммоль, 1М в ТНЕ). Одержувану суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., потім додавали розчин М-бромсукциніміду (1,223 г, 6,87 ммоль) в ТНЕ (4 мл). Одержувану суміш перемішували при 0 "С протягом ще 30 хв., потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕАс (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О», фільтрували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-378, 380 (М--1).
Стадія р - етил-3,3-диціано-2-(2-(3-метокси-2,2-диметил-3З-оксопропіл)тіазол-4-іл|-2- метилпропаноат. У колбу, що містить метил-3-(4-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)тіазол-2-іл|- 2,2-диметилпропаноат (560 мг, 1,48 ммоль) і малононітрил (489 мг, 7,40 ммоль) в ОМ5О (20 мл), при 15 "С додавали карбонат калію (511 мг, 3,70 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати рацемічну зазначену в заголовку сполуку І-65. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРІ С (СНІКАЇГ РАКФ ІГР) для того, щоб одержувати ізомер
І-65А (більш швидке елюювання) і ізомер І-65В (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц,
Коо) СОСІз) 6 7,27 (с, 1Н), 5,05 (с, 1Н), 4,26 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 3,24 (с, 2Н), 1,97 (с, ЗН), 1,29-1,25 (м, 9Н); т/2-364 (М--1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 66, 66А і 668
Метил-2-(1,1-диціано-3-етокси-2-метил-3З-оксопропан-2-іл)бензо|д|оксазол-5-карбоксилат і його 5- і К-ізомери
ІФ;
У « р-о о
Ме рн 4 ерне
ЗБ Ме СМ
Стадія А - 2-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)бензо|д|оксазол-5-карбоксилат. Колбу, що містить метил-3-аміно-4-гідроксибензоат (5,0 г, 29,9 ммоль) і діетил-2-метилмалонат (15,6 г, 90 ммоль), перемішували при 160 "С протягом 8 год. Туди додавали 4-метилбензолсульфонову кислоту (1,0 г, 5,98 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом додаткових 10 год. при 160 "С, потім фільтрували. Фільтрат застосовували в колонковій хроматографії на силікагелі з
ЕАс:петролейним ефіром для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; Іт/2-278 (М-.н1).
Стадія В - метил-2-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)/бензо|д|оксазол-5-карбоксилат. - У колбу, що містить метил-2-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)/бензо|Ч|оксазол-5-карбоксилат (З г, 10,82 ммоль) в ТНЕ (100 мл), при 0 "С додавали біс(триметилсиліл)амід літію (14,1 мл, 14,10 ммоль, 1М в ТНЕ). Одержувану суміш перемішували протягом 15 хв. при 0 "С, потім додавали розчин
М-бромсукциніміду (2,89 г, 16,23 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/27-356, 358 (М-Н1).
Стадія Со - метил-2-(1,1-диціано-3-етокси-2-метил-3З-оксопропан-2-іл)бензо|д4|оксазол-5-
карбоксилат. У колбу, що містить метил-2-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)бензо|а| оксазол-
Б-карбоксилат (1,5 г, 4,21 ммоль) і малононітрил (1,39 г, 21,06 ммоль) в ОМ5О (40 мл), при 15 "С додавали карбонат калію (1,46 г, 10,53 ммоль) частинами. Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при КТ, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕЇОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 ТЕА) для того, щоб одержувати рацемічну І-66. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРС (СНІКАГРАКФ ІС) для того, щоб одержувати ізомер І-66А (більш швидке елюювання) і ізомер І-668 (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,51 (с, 1Н), 8,20 (д, 9-88 Гц, 1Н), 7,64 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,35 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,31 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); т/2-342 (М--1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 67
Метил-2-(1,1-диціано-3-етокси-2-метил-З-оксопропан-2-іл)бензо|д|гіазол-о-карбоксилат го); Ксеня м що о мес ре мо СМ
Стадія А - метил-2-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)бензо|4|-тіазол-5--карбоксилат. Колбу в інертній атмосфері азоту, що містить метил-3-аміно-4-меркаптобензоату гідрохлорид (8,4 г, 38,20 ммоль) і етил-2-ціанопропаноат (4,9 г, 38,20 ммоль), перемішували протягом 2 год. при 120 "С. Реакцію гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕАс:петролейного ефіру (0-50 Ус). Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-294 (М--1).
Стадія В - метил-2-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)бензо|дІгіазол-5-карбоксилат. У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить метил-2-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)бензо|д|гіазол-5- карбоксилат (457 мг, 1,56 ммоль) в ТНЕ (20 мл), при 0 "С додавали по краплях розчин біс(триметилсиліл)аміду літію (1,56 ммоль, 1,56 мл, 1М в ТНЕ). Суміш перемішували протягом 15 хв. при 0 "С перш, ніж додавали М-бромсукцинімід (305 мг, 1,714 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання водн. насич.
МНАСІ ії екстрагували з використанням ЕЇОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма»5О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-372, 374 (М.Н1).
Стадія Со - / метил-2-(1,1-диціано-3-етокси-2-метил-З-оксопропан-2-іл)бензо|д|гіазол-5- карбоксилат. У колбу, що містить метил-2-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)бензої|а|-тіазол-5- карбоксилат (269 мг, 0,72 ммоль) і малононітрил (286 мг, 4,34 ммоль) в ОМ5О (5 мл), при 15 С додавали карбонат калію (300 мг, 2,17 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при КТ, потім реакційну суміш гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,76 (д, 9У-1,6
Гц, 1Н), 8,17 (дд, У-1,6, 8,4 Гц, 1Н), 8,09 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 4,38 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,34 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); т/2-358 (М--1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 68
Метил-2-(4--(трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)-циклогексил)-3,3-диціано-2- метилпропаноат бо тво о з ОоМе
ІФ) М
Стадія А - (4-бромциклогексил)метанол. У колбу, що містить ГіАІНа (5,6 г, 148 ммоль) в ТНЕ (200 мл), при 0 "С додавали по краплях розчин етил-4-бромциклогексанкарбоксилату (31,2 г, 133 ммоль) в ТНЕ (50 мл). Одержувану суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш повільно гасили за допомогою додавання води (5,6 мл) при 0 "С. Потім туди додавали гідроксид натрію (15 905, 5,6 мл) і воду (16,8 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 15 хв. Туди додавали безводн. Ма5О4. Одержувану суміш перемішували протягом 15 хв. і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - (4-бромциклогексил)метокси|(трет-бутил)-диметилсилан. У колбу, що містить (4- бромциклогексилуметанол (25,1 г, 130 ммоль) і трет-бутилхлордиметилсилан (21,6 г, 143 ммоль) в ОМЕ (100 мл), при 0 "С частинами додавали імідазол (11,5 г, 169 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом З год. при КТ. Потім реакцію гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. МабО: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта
ЕОАс:петролейний ефір для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія С - метил-2-(4--(трет-бутилдиметилсиліл)окси|-метил)циклогексил)-2-оксоацетат. У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить магнієву стружку (0,79 г, 32,5 ммоль), декілька крапель (4-бромциклогексил)метокси|(трет-бутил)удиметилсилану і йод (0,21 г, 0,81 ммоль) у простому діетиловому ефірі (5 мл), нагрівали зі зворотним холодильником. Розчин (|(4- бромциклогексил)метокси|(трет-бутил)удиметилсилану (5 г, 16,27 ммоль) у простому діетиловому ефірі (40 мл) по краплях додавали в реакцію протягом приблизно 1,5 год., продовжуючи нагрівати реакційну суміш зі зворотним холодильником. Реакцію перемішували зі зворотним холодильником протягом додаткової 1 год., потім охолоджували до КТ. Цю реакційну суміш додавали по краплях у колбу в інертній атмосфері азоту, що містить диметилоксалат (2,50 г, 21,15 ммоль) у суміші простого діетилового ефіру (30 мл) і ТНЕ (50 мл), при 0 "с.
Одержувану суміш перемішували протягом 2 год. при КТ. Потім реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували простим діетиловим ефіром (Зх). Органічні шари
Зо об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. МабО»: і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта ЕМОАс:петролейний ефір для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 3,92-3,88 (м, ЗН), 3,48-3,41 (м, 2Н), 2,10-1,80 (м,
АН), 1,70-1,25 (м, 4Н), 1,10-0,95 (м, 1Н), 0,95-0,90 (м, ТОН), 0,07-0,05 (м, 6Н).
Стадія р - метил-2-(4--(трет-бутилдиметилсиліл)окси|-метил)циклогексил)-3,3- диціаноакрилат. У колбу поміщали метил-2-(4-Мтрет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)циклогексил)-2-оксоацетат (2,7 г, 8,59 ммоль), малононітрил (1,13 г, 17,17 ммоль), З-амінопропанову кислоту (0,23 г, 2,58 ммоль) і воду (20 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 15 хв. при КТ перш, ніж додавали етанол (20 мл), і суміш перемішували при КТ протягом додаткових 2 год. Потім реакцію гасили за допомогою додавання сольового розчину і екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. МабО»х і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта ЕМОАс:петролейний ефір для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Е - метил-2-(4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси|-метил)циклогексил)-3,3-диціано-2- метилпропаноат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить метил-2-(4--«трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)циклогексил)-3,3-диціаноакрилат (2,2 г, 6,07 ммоль) і хлорид літію (0,77 г, 18,20 ммоль) в ТНЕ (30 мл), при 0 "С по краплях додавали бромід метилмагнію (4,1 мл, 12,14 ммоль, ЗМ у простому діетиловому ефірі). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ ії екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Мабох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта ЕЮАс:петролейний ефір для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-68. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 4,34-
4,30 (м, 1Н), 3,83-3,82 (ушир. с, ЗН), 3,41 (д, 9У-6,4 Гц, 2Н), 1,90-1,65 (м, 5Н), 1,57 (с, ЗН), 1,40- 1,35 (м, 1Н), 1,15-0,80 (м, 13Н), 0,06-0,04 (м, 6Н); т/2-377 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 659, 69А і 698
Етил-3,З-диціано-2-(3-ціанофеніл)-2-метилпропаноат і його 5- і К-ізомери о чо ке
Мо СМ
Стадія А - етил-2-бром-2-(3-бромфеніл)пропаноат. Колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить етил-2-(3-бромфеніл)пропаноат (21 г, 73,5 ммоль), М-бромсукцинімід (15,7 г, 88 ммоль) і азодіїзобутиронітрил (1,2 г, 7,35 ммоль) у тетрахлорметані (300 мл), перемішували при 80 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ, гасили за допомогою додавання водн. насич. бісульфату натрію і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру (0-30 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - етил-2-(3-бромфеніл)-3,3-диціано-2-метилпропаноат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить малононітрил (1,24 г, 18,8 ммоль) в ЮОМЕ (30 мл), при 0 "С частинами додавали гідрид натрію (0,56 г, 14,1 ммоль, 60 95). Суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С перш, ніж додавали етил-2-бром-2-(3-бромфеніл)пропаноат (3,5 г, 9,37 ммоль).
Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАс:петролейного ефіру (0-50 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку. "Н-'ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 7,59-7,51 (м, 2Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 4,47 (с, 1Н), 4,34-4,23 (м, 2Н), 1,98 (с, ЗН), 1,26 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
Стадія С - етил-3,3-диціано-2-(3-ціанофеніл)-2-метилпропаноат. Колбу в інертній атмосфері азоту, що містить етил-2-(3-бромфеніл)-3,3-диціано-2-метилпропаноат (2,5 г, 7,39 ммоль), 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен (0,82 г, 1,479 ммоль), ціанід цинку (1,13 г, 9,61 ммоль), цинк (0,24 г, 3,70 ммоль), аддукт трис(дибензиліденацетон)дипаладію хлороформу (0,76 г, 0,739 ммоль) в
Зо ОМА (25 мл), перемішували протягом 16 год. при 120 "С. Суміш охолоджували до КТ, гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕТОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАс:петролейного ефіру (0-50 95) для того, щоб одержувати рацемічну зазначену в заголовку сполуку І-69. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРС (СНІКАССЕЇ 0-Н) для того, щоб одержувати ізомер І-69А (більш швидке елюювання) і ізомер І-698 (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») б 7,76-7,57 (м,
АН), 4,49 (с, 1Н), 4,39-4 23 (м, 2Н), 2,02 (с, ЗН), 1,27 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); т/2-266 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 70А
Етил-3,3З-диціано-2-(4-ціаанофеніл)-2-метилпропаноат че о
МС тоМ
Колбу в інертній атмосфері азоту, що містить І-21А (320 мг, 1,00 ммоль), 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен (50 мг, 0,09 ммоль), порошок цинку (32 мг, 0,49 ммоль), ціанід цинку (150 мг, 1,29 ммоль) і аддукт трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) хлороформу (60 мг, 0,06 ммоль) в ОМА (10 мл), перемішували протягом 2 год. при 120 "С. Реакцію охолоджували до
КТ і гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5Ох і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАс:петролейного ефіру (0-20 95) для того, щоб одержувати
БО зазначену в заголовку сполуку І-70А. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,79 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,55 (д,
98,4 Гц, 2Н), 4,50 (с, 1Н), 4,39-4,26 (м, 2Н), 2,04 (с, ЗН), 1,29 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); т/2-266 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 71, 71А і 718
Метил-3,3-диціано-2-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-метилпропаноат і його 5- і К-ізомери зм фе» чо СМ
Стадія А - етил-2-(5-бромпіридин-2-ілупропаноат. У колбу, що містить етил-2-(5- бромпіридин-2-іл)лацетат (4 г, 16,39 ммоль) в ТНЕ (20 мл), при 0 "С додавали по краплях біс(триметилсиліл)амід літію (18,2 мл, 18,7 ммоль, 1М в ТНЕ). Одержуваний розчин перемішували при 0 "С протягом 30 хв. і додавали йодометан (2,3 г, 16,20 ммоль).
Одержуваний розчин перемішували 2 год. при КТ, потім гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - етил-2-(5-ціанопіридин-2-іл)упропаноат. Колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить етил-2-(5-бромпіридин-2-іл)упропаноат (3,8 г, 14,72 ммоль), диціаноцинк (2,25 г, 19,14 ммоль), цинк (0,48 г, 7,36 ммоль), аддукт трис(дибензиліденацетон)ідипаладію хлороформу (1,52 г, 1,472 ммоль) і 1,1"-фероценбіс(ідифенілфосфін) (1,63 г, 2,94 ммоль) в ОМА (30 мл), перемішували при 120 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували, розводили сумішшю осСМ/Меон (1/1) (100 мл). Тверду речовину відфільтровували і фільтрат концентрували іп масцо. До залишку додавали воду і суміш екстрагували з використанням ЕІОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5Ох і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Меон-Осм (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія С - етил-2-бром-2-(5-ціанопіридин-2-ілупропаноат. Колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить етил-2-(5-ціанопіридин-2-іл)/упропаноат (2,5 г, 12,24 ммоль), М-бромсукцинімід (2,83 г, 15,91 ммоль) і 2,2'-азобісізобутиронітрил (0,20 г, 1,22 ммоль) у вуглецьтетрахлориді (25 мл), перемішували протягом 4 год. при 80 "С. Реакцію охолоджували, гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ОСМ (Зх). Органічні шари об'єднували,
Зо промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАс:петролейного ефіру (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія О - етил-3,3-диціано-2-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-метилпропаноат. У колбу, що містить гідрид натрію (0,28 г, 7,06 ммоль) в ОМЕ (12 мл), при 0 "С додавали по краплях розчин малононітрилу (0,47 г, 7,06 ммоль) в ОМЕ (2 мл). Суміш перемішували протягом 15 хв. при 0 "С, потім додавали етил-2-бром-2-(5-ціанопіридин-2-ілупропаноат (1,0 г, 3,53 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при 0 "С. Реакцію гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру (0-10 95) для того, щоб одержувати рацемічну зазначену в заголовку сполуку І-71. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРІ С (СНІКАГ РАКФ
А5-Н) для того, щоб одержувати ізомер І-71А (більш швидке елюювання) і ізомер І-71В (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 8,85 (дд, 9-21, 0,9 Гц, 1Н), 8,07 (дд, 9У-8,4, 2,1
Гу, 1Н), 7,65 (дд, У-8,4, 0,9 Гц, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 4,29-4,18 (м, 2Н), 2,00 (с, ЗН), 1,23 (т, У-7,2 Гц,
ЗН); т/2-269 (М.Н1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 72
Етил-3,3З-диціано-2-(6-ціанопіридин-2-іл)-2-метилпропаноат й | о мот зм тов
Мо С
Колбу, яку продували і зберігали в інертній атмосфері азоту, що містить 1-52 (197 мг, 1,68 ммоль), аддукт трис(дибензиліденацетон)удипаладію хлороформу (145 мг, 0,14 ммоль), 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен (155 мг, 0,28 ммоль) і цинк (45,7 мг, 0,698 ммоль) в ОМА (15 мл), перемішували протягом 90 хв. при 120 "С. Реакцію охолоджували до КТ, гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма»25О. і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-72. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,02 (дд, 9У-8,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,80-7,76 (м, 2Н), 5,17 (с, 1Н), 4,35-4,25 (м, 2Н), 2,06 (с, ЗН), 1,30 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); т/2-269 (М.-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 73
Етил-3,3-диціано-2-циклопропіл-2-(4-(З-метокси-2,2-диметил-3-оксопропіл)оксазол-2- іл|Іпропаноат мМмео
Гл о ук -і
М со
Ме ОМ
Стадія А - етил-3-аміно-2-циклопропіл-З-оксопропаноат. У колбу, що містить етил-2-ціано-2- циклопропілацетат (20 г, 131 ммоль) і хлортриметилсилан (28,4 г, 261 ммоль), додавали воду (4,7 мл, 261 ммоль) по краплях при 0 "С. Одержувану суміш перемішували протягом 5 год. при
ЕТ. Реакційна суміш розділялася на два шари, і супернатант викидали. Туди додавали гексан (100 мл) і супернатант знову викидали. Водний шар нейтралізували за допомогою додавання водн. насич. МНСОз при 0 "С. Екстрагували з використанням ЕАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масио. Залишок промивали гексаном і сушили для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія в - метил-3-(2-(1-циклопропіл-2-етоксі-2-оксоетил)оксазол-а-іл)-2,2- диметилпропаноат. Колбу, що містить етил-3-аміно-2-циклопропіл-З-оксопропаноат (4,7 г, 27,4 ммоль), метил-5-бром-2,2-диметил-4-оксопентаноат (5,0 Г, 21,09 ммоль) і трифторметансульфонат срібла(І) (5,96 г, 23,20 ммоль) в ЕТАс (10 мл), перемішували протягом 16 год. при 80 "С. Одержувану суміш фільтрували і тверду речовину промивали в
Зо ЕЮОАс. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія (о; - метил-3-(2-(1-бром-1-циклопропіл-2-етоксі-2-оксоетил)оксазол-4-іл|-2,2- диметилпропаноат. У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить метил-3-(2-(1-циклопропіл-2- етоксі-2-оксоетил)оксазол-4-іл|-2,2-диметилпропаноат (3,4 г, 10,99 ммоль) в ТНЕ (60 мл), при 0 "б додавали по краплях біс(триметилсиліл)амід літію (13,19 мл, 13,19 ммоль, 1М в ТНРЕ).
Одержувану суміш перемішували 30 хв. при 0 "С перш, ніж додавали розчин 1-бромпіролідин- 2,5-діону (2,93 г, 16,49 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при 0 "С. Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія р - етил-3,3-диціано-2-циклопропіл-2-І4-(З-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл)оксазол-2-іл|Іпропаноат. У колбу, що містить метил-3-(2-(1-бром-1-циклопропіл-2- етоксі-2-оксоетил)оксазол-4-іл|-2,2-диметилпропаноат (840 мг, 2,16 ммоль) і малононітрил (858 мг, 12,98 ммоль) в ОМ5О (5 мл), при 15 "С частинами додавали карбонат калію (897 мг, 6,49 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 1,5 год. при 15 "С, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНаАСІ, екстрагували з використанням ЕтАс (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О», фільтрували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 956 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-73. "Н-ЯМР (300 МГц, СОсСіз) б 7,44 (с, 1Н), 4,67 (с, 1Н), 4,33 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,68 (с,
ЗН), 2,79 (с, 2Н), 1,67-1,58 (м, 1Н), 1,31 (т, У-7,2 Гу, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 0,85-0,77 (м, 2Н), 0,66-0,57 (м, 2Н); т/2-374 (М--1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 74, 74А і 748
Метил-4-(1,1-диціано-3-метокси-2-метил-З-оксопропан-2-іл)піколінат і його 5- і К-ізомери
Пн | (в; би и и тОМе
Ме
Мо СМ
Стадія А - метил-4-(2-метоксі-2-оксоетил)піколінат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить метил-2-(2-бромпіридин-4-іл)ацетат (2,0 г, 8,69 ммоль), ацетат паладіюй(ії) (0,46 г, 2,09 ммоль) і 1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцен (2,31 г, 4,17 ммоль) в ОМЕ (44 мл), додавали М,М- діізопропілетиламін (7,59 мл, 43,5 ммоль) в Меон (31,7 мл, 782 ммоль). Колбу продували з використанням СО і перемішували 4 год. при 1 атм. СО (балон). Реакцію гасили за допомогою додавання ЕАс і фільтрували. Органічні шари об'єднували, промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:гексану (0-100 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - метил-4-(1-метоксі-1-оксопропан-2-іл)піколінат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить біс(триметилсиліл)амід літію (5,26 мл, 5,26 ммоль, 1М в ТНЕ), при 0 "С повільно додавали розчин метил-4-(2-метоксі-2-оксоетил)піколінату (1,1 г, 5,26 ммоль) в ТНЕ (10 мл), після чого йшов метилйиодид (0,329 мл, 5,26 ммоль). Одержувану суміш перемішували при 0 "С протягом 45 хв., потім концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:гексану (0-100 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Со о- метил-4-(2-бром-1-метоксі-1-оксопропан-2-іл)піколінат. У колбу, що містить метил-4-(1-метоксі-1-оксопропан-2-іл)піколінат (600 мг, 2,15 ммоль) в МесмМ (13 мл), додавали перхлорат магнію (316 мг, 1,42 ммоль). Суміш перемішували 5 хв. при КТ перш, ніж додавали
М-бромсукцинімід (928 мг, 5,16 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом 2 діб, потім
Зо концентрували іп масо. Залишок розводили в ЕІОАс. Органічні шари об'єднували, промивали водою, сушили над безводн. Маг50» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Е(Ас:гексану для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Ю - метил-4-(1,1-диціано-3-метокси-2-метил-3-оксопропан-2-іл)піколінат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить гідрид натрію (53,7 мг, 1,34 ммоль, 60 906 мас.) в ОМЕ (5 мл), при 0 "С додавали по краплях розчин малононітрилу (89 мг, 1,343 ммоль) в ОМЕ (5 мл), після чого йшов розчин метил-4-(2-бром-1-метоксі-1-оксопропан-2-іл)піколінату (390 мг, 1,03 ммоль) в ОМЕ (5 мл). Реакцію залишали нагріватися аж до КТ і перемішували протягом 1 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Мд5О:» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕЮАс:гексану (0-100 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку рацемічну сполуку І-74. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЕС (СНІКАЇГ РАКФ ІС) для того, щоб одержувати ізомер І- 74А (більш швидке елюювання) і ізомер І-74В (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц,
СОСіз): б 2,033 (с, ЗН), 3,820 (с, ЗН), 4,015 (с, ЗН), 4,539 (с, 1Н), 7,454-7,478 (д, 1Н), 8,103-8,108 (с, 1Н), 8,820-8,839 (д, 1Н); т/2-288 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 75А
Метил-3,3-диціано-2-циклопропіл-2-(4-(З-етоксі-3-оксопропіл)феніл|пропаноат о во с Гуз й: ХХ оме молотом
Стадія А - метил-2-(4-бромфеніл)-3,3-диціано-2-циклопропілпропаноат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить 1,4-дибромбензол (4,82 г, 20,43 ммоль) в ТНЕ (60 мл), при -70 "С по краплях додавали втор-бутиллітій (17,0 мл, 22,14 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хв. при -70 "С перш, ніж по краплях додавали розчин метил-3,З3-диціано-2-циклопропілакрилату (З г, 17,03 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при -70 "С. Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при КТ, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру (0-40 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку рацемічну сполуку. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРІ С (СНІКАГРАКФ АО-Н) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,58 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 4,45 (с, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,05-0,98 (м, 1Н), 0,92-0,79 (м, 2Н), 0,53-0,47 (м, 1Н); т/2-331, 333 (М-1).
Стадія В - метил-3,3-диціано-2-циклопропіл-2-І4-(3-етоксі-3-оксопропіл)/феніл|Іпропаноат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить ізомер А метил-2-(4-бромфеніл)-3,3-диціано-2- циклопропілпропаноату (300 мг, 0,900 ммоль) і передкаталізатор ХРпо5 другого покоління (хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|- паладій(ІІ), 142 мг, 0,180 ммоль) в ТНЕ (10 мл), додавали (3-етоксі-3-оксопропіл)цинк(ІІ) (10,8 мл, 5,40 ммоль). Одержувану суміш перемішували при 50 "С протягом 6 год. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ ії екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5Ох і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАс:петролейного ефіру (0-40 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-75А. "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») б 7,34 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,25 (д, 98,4 Гц, 2Н), 4,42 (с, 1Н), 4,10 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 2,95 (т, У-7,8 Гц, 2Н), 2,61 (т, 9У-7,8
Гу, 2Н), 1,67-1,59 (м, 1Н), 1,20 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 1,02-0,78 (м, ЗН), 0,50-0,41 (м, 1Н); т/2-353 (М-
Коо) 1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 76А
Метил-(Е)-3-(4-(1,1-диціано-3-етокси-2-метил-З-оксопропан-2-іл)феніл)акрилат о
Ме до і о й: Ов
М СМ
Колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить етил-2-(4-хлорфеніл)-3,3-диціано-2- метилпропаноат (проміжна сполука 2А в УМО 2016/081668) (500 мг, 1,80 ммоль), метилакрилат (325 мкл, 3,61 ммоль), тетрафторборат три-трет-бутилфосфонію (52,4 мг, 0,181 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (42,2 мг, 0,045 ммоль) і дициклогексилметиламін (464 мкл, 2,168 ммоль) у діоксані (9 мл), перемішували 2 год. при 100 "С. Реакцію охолоджували, гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5Ох і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАс:петролейного ефіру (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-76А. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,67 (д, 9У-16,0 Гц, 1Н), 7,62- 7,56 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 6,47 (д, 9-16,0 Гц, 1Н), 4,48 (с, 1Н), 4,35-4,18 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 1,26 (т, 9-71 Гц, ЗН); т/2-327 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 77
Етил-2-(4-ІЗ-«трет-бутоксі)-3-оксопропіл|-1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-2-іл)-3,3-диціано-
2-метилпропаносат і1Ви о Ко РМ
УСІ ер ме СМ
Стадія А - трет-бутил-3-(1Н-імідазол-4-іллакрилат. У колбу, що містить 1Н-імідазол-4- карбальдегід (10 г, 104 ммоль) і трет-бутил-2-(діегоксифосфорил)ацетат (39,4 г, 156 ммоль) в
ОМЕ (100 мл), при 0 "С частинами додавали гідрид натрію (4,99 г, 208 ммоль, 60 95 маб.).
Одержувану суміш перемішували протягом З год. при 95 "С, потім охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання водн. насич. МаНСОз і екстрагували з використанням ЕЮАсС (Зх).
Органічні шари об'єднували, промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводн.
Ма?5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕІ(ЮАс:петролейного ефіру (0-80 Фо) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - трет-бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-4-іллуакрилат. У колбу, що містить трет-бутил-3-(1Н-імідазол-4-іл)іакрилат (9,3 г, 43,1 ммоль) і карбонат калію (11,9 г, 86 ммоль) в
ОМЕ (100 мл), при 0 "С додавали по краплях 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (10,1 г, 64,6 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 2 год. при КТ, потім гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводн. Ма»5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру (10-60 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Со- трет-бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-4-іл|(пгропаноат. У колбу, що містить трет-бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-4-іллакрилат (10 г, 31,8 ммоль) в Меон (100 мл), додавали паладій на вуглеці (вологий, 1,5 г, 10 95) при КТ. Колбу відкачували і три рази заповнювали азотом, після чого йшло заповнення воднем. Суміш перемішували 4 год. при
КТ в атмосфері водню (1,5 атм.). Суміш фільтрували і залишок споліскували в Меон. Фільтрат концентрували іп масцо для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія ОО 0/0- / трет-бутил-3-(2-(2-етоксі-2-оксоацетил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-4- іл|пропаноат. У колбу, що містить трет-бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-4-іл|Іпропаноат (8,5 г, 26,9 ммоль) в ОСМ (100 мл), при -40 "С додавали по краплях етил-2-хлор-2-оксоацетат (11,0 г, 81 ммоль), після чого йшло додавання М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (10,4 г, 81 ммоль) по краплях при -40 "С. Суміш перемішували протягом 6 год. при КТ, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МаНсСоОз і екстрагували з використанням ОСМ (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5Ох і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру (10-60 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Е - етил-2-(4-(З-трет-бутоксі-З3-оксопропіл)-1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-2-іл|-3,3- диціаноакрилат. У колбу, що містить трет-бутил-3-(2-(2-етоксі-2-оксоацетил)-1-(4- метоксибензил)-1Н-імідазол-4-іл|Ііпропаноат (2,0 г, 4,80 ммоль), малононітрил (1,59 г, 24,01 ммоль) у хлороформі (20 мл), при КТ додавали оксид алюмінію (4,9 г, 486,0 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 2 год. при КТ, потім фільтрували і залишок споліскували в ОСМ.
Фільтрат розводили з використанням водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ОСМ (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕІАс:петролейного ефіру (10-60 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Е - етил-2-14-(3З-(трет-бутоксі)-3-оксопропіл|-1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-2-іл)-3,3- диціано-2-метилпропаноат. Колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить етил-2-4-І3-(трет- бутоксі)-З-оксопропіл|-1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-2-ілу-3,3-диціаноакрилат (550 мг, 1,18 ммоль) і хлорид літію (100 мг, 2,37 ммоль) в ТНЕ (10 мл), перемішували 30 хв. при 0 "С перш, ніж по краплях додавали метилхлорид магнію (0,51 мл, 1,54 ммоль, ЗМ в ТНЕ) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 2 год. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання водн. насич.
МНАСІ ії екстрагували з використанням ЕЇОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма»5О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру (0-50 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку 1- 77. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 6,97 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 6,89 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,29-4,09 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 2,82 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,58 (т, У9-7,2 Гц, 2Н), 1,98 (с, ЗН), 1,41 (с, 9Н), 1,28 (т, 957,2 Гц, ЗН); т/2-479 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 78А
Етил-2-(4-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил)феніл)-3,3-диціано-2-метилпропаноат о с-й Ї (Ф)
ІВ и ов
Мо СМ
Мікрохвильовий флакон, в інертній атмосфері азоту, що містить І-21А (500 мг, 1,56 ммоль), бромід (2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил)цинку(ІЇ) (4,05 Г, 15,57 ММОЛЬ), тетракис- (дибензиліденацетон)ідипаладій (179 мг, 0,16 ммоль) і тетрафторборат три-трет- бутилфосфонію (181 мг, 0,62 ммоль) в ТНЕ (15 мл), перемішували протягом 1 год. при КІ і потім опромінювали мікрохвильовим випромінюванням протягом 1 год. при 120 "С. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ ії екстрагували з використанням ЕЮАсС (Зх).
Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг»5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕІАс:петролейного ефіру (0-20 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-78А. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб), 7,41-7,33 (м, 4Н), 4,86 (с, 1Н), 4,27 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 1,93 (с, ЗН), 1,42 (с, 9Н), 1,23 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); т/2-355 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА А1 б-Хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-карбоксімідамід
М
Мн.
Х я сич у речі
Ба
Стадія А - б-хлор-1 Н-індазол. Оцтовий ангідрид (10,0 мл, 106 ммоль) по краплях додавали в бензоловий розчин (110 мл), що містить 5-хлор-2-метиланілін (5,0 г, 35,3 ммоль) і ацетат калію (3,8 г, 38,7 ммоль), при КТ. Після 10 хвилин реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Протягом 20 хвилин додавали трет-бутилнітрит (6,99 мл, 90 95, 53,0 ммоль). Реакційну суміш тримали при 80 "С протягом ночі, потім охолоджували до КТ і концентрували. Залишок розчиняли в Меон і перемішували протягом 10 хвилин. Розчин концентрували і до залишку додавали МеОН (175
Зо мл), ТНЕ (30 мл), воду (60 мл) і моногідрат ГІОН (8 г, 195 ммоль). Потім розчин перемішували протягом ночі при КТ. Потім розчин концентрували і залишок розподіляли між Е(ОАс і 0,5М
Маон водн. Водну фазу екстрагували з використанням ЕОАс (2х). Об'єднані органічні речовини промивали сольовим розчином, сушили над МдзО», фільтрували і концентрували для того, щоб одержувати зазначений продукт. Матеріал використовували на стадії В без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, СНзСМ-аз): б 11,20 (ушир. с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,13 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н); т/2-153 (М.Н1).
Стадія А, альтернативна, - б-хлор-1Н-індазол. Розчин ОМА (250 мл), що містить 4-хлор-2- фторбензальдегід (50 г, 315 ммоль) і гідразину моногідрат (230 мл, 4730 ммоль), перемішували протягом 30 хвилин при КТ. Потім розчин перемішували при 100 "С протягом 17 годин.
Реакційну суміш, яка являла собою густу суспензію білого кольору, охолоджували до КТ.
Тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія В - б-хлор-3-йод-1Н-індазол. МесмМ-розчин (250 мл), що містить проміжну сполуку зі стадії А (6,14 г, 40,2 ммоль) і МІЗ (9,33 г, 41,4 ммоль), нагрівали при 60 "С протягом З годин.
Реакційний розчин охолоджували до КТ і концентрували приблизно до об'єму 70 мл. Потім реакцію розводили водою, суспензію перемішували протягом 10 хвилин і потім фільтрували.
Тверду речовину сушили повітрям на фільтрі для того, щоб одержувати зазначений продукт.
Матеріал використовували на стадії С без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, СНзСМ-аз): б 1,52 (ушир. с, 1Н), 7,62 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9-8,6 Гу, 1Н), 7,21 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н); т/2-279,0 (М--1).
Стадія С - б-хлор-1Н-індазол-3-карбонітрил. Розчин ОМА (48 мл), що містить проміжну сполуку зі стадії В (4,0 г, 14,36 ммоль), порошок цинку (113 мг, 1,72 ммоль), ціанід цинку (1,01 г, 8,86 ММОЛЬ), 1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцен (318 МГ, 0,58 ммоль) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (263 мг, 0,29 ммоль), нагрівали при 120 "С протягом 45 хвилин. Розчин охолоджували до КТ і розподіляли між ЕЮАс і 0,5М НСЇ водн. Органічну фазу промивали два рази в 0,5М водн. НСІ і сольовому розчині. Потім органічну фазу сушили над
Ма5О», фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта гексани/Е(ОАс для того, щоб одержувати зазначений продукт. "Н-ЯМР (400 МГц, СНзСМ-аз): б 7,83 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,77 (д, У-1,7 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н); т/2-178,1 (М--1).
Стадія О - б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-карбонітрил. Ацетонітриловий розчин (450 мл), що містить проміжну сполуку зі стадії С (30 г, 169 ммоль), карбонат калію (116,6 г, 844 ммоль) і 1,1,1,2,2-пентафтор-4-йодбутан (97,2 г, 354,7 ммоль), нагрівали зі зворотним холодильником протягом 36 годин. Розчин охолоджували до КТ і розподіляли між
ЕАс і водою. Органічну фазу концентрували, і неочищений матеріал фільтрували через пробку силікагелю з використанням 10 95 Е(Ас/гептанів як елюенту. Виділений матеріал надалі перекристалізовували з гептанів для того, щоб одержувати зазначений продукт. "Н-ЯМР. (400
МГц, СНзСМ-аз): б 7,87-7,80 (м, 2Н), 7,40 (дд, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 4,77 (т, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,95-2,78 (м, 2Н); т/2-3241 (М--1).
Стадія Е - б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-карбоксімідамід.
Триметилалюміній (23,17 мл, 46,3 ммоль, 2,0М у толуолі) додавали по краплях у суспензію хлориду амонію (2,49 г, 46,5 ммоль) в 69 мл толуолу при 0 "С. Розчин перемішували при КТ протягом З годин, потім додавали до проміжної сполуки зі стадії О (3,0 г, 9,27 ммоль) і нагрівали при 110 "С протягом 6 годин. Суміш охолоджували до КЛ і виливали в суміш силікагелю і мМеон.
Зо Після перемішування протягом 1,5 год., суспензію фільтрували і фільтрат концентрували, щоб одержувати І-АТ1. "Н-ЯМР (400 МГц, СНзСМ-аз): б 8,26 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 9-8,7, 1,8 Гц, 1Н), 4,67 (т, 9-71 Гу, 2Н), 3,01-2,78 (м, 2Н); т/2-341,1 (М.Н1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА А2 1-(3,3,4,4,4-Пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-карбоксімідамід нк х- МН» со ем М й
Б СЕ
Стадія А - 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-карбонітрил. У колбу, що містить 1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-карбонітрил (5 г, 34,7 ммоль) в ацетонітрилі (75 мл), додавали 1,1,1,2,2-пентафтор-4-йодбутан (9,82 мл, 69,4 ммоль) і карбонат калію (24,0 г, 173 ммоль). Реакцію перемішували при 45 "С протягом 18 годин, потім охолоджували до КТ, розводили водою і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕІАсС:Нех (0- 100 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - /1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-карбоксімідамід. - У колбу, що містить 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-карбонітрил (5,1 г, 17,7 ммоль) в МеонН (11 мл), при КТ додавали МаОМе (1,34 г, 24,7 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом З год. перш, ніж додавали оцтову кислоту (4,05 мл, 70,7 ммоль), після чого йшов хлорид амонію (1,23 г, 23,0 ммоль). Одержувану суспензію нагрівали до 65 С протягом 4 год., потім охолоджували до КТ, гасили за допомогою додавання водн. насич.
Ммансоз і екстрагували з використанням ЕІОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма»5О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнта (ЕЮАсС:Меон 10:1):гексан для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку 1-
Дд2. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 9,45 (с, ЗН), 8,77 (дд, 9У-4,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,56 (дд, У-8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 9У-8,3, 4,5 Гу, 1Н), 4,93 (т, 9У-6,8 Гц, 2Н), 3,06 (тт, У-19,1, 6,9 Гц, 2Н); т/2-308 (М-.н1).
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано в одержанні проміжної сполуки А! і А2, наступні сполуки в таблиці 10 одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури.
Таблиця 10
НМ уз ів р; рій са вна я"
І-АЗ М - Е Н 276
Ез я
ІА М Дрея Е Н 326
Е я
І-АБ5 С(Н) -к Н СІ 251 ай
І-Ав М -щш Н Н 218
Не
І-А7 С(Н) шк Н СІ 253 я
І-АВ С(Н) - Нн СІ 305
СЕЗ я
І-А9 М - Нн Нн 272
СЕ я
І-АТО М - Е Н 290
СЕ. я"
І-АТ1 С(Н) Н СІ 265 я
І-А13 с(н) м Н СІ 279 а
ІАТА с(н) се. Н Е 325
Е Ко
Е
ІАТ5 с(н) КЗ, Н сі оз
КЕ
І-А16 М меч - ; Нн Нн 270 я
ІА17 с(н) х ; Н сі 293
Е
І-АТ8 М як б Е Н 288
ІАТ9 с(н) -5- Н сі 305
Е
І-АгО с(н) яку Н сі 304 хи р
І-А2І с(н) - Н сі 293 я Е
ІАг2 с(н) - ж Н сі 327
Е
І-А23 с(Н) Н Е 287
Е
Ага с(н) КЗ, ОМе сі 333
Е
ІА с(н) кіз, Н Ме 283
Ко
І-А26 С(Н) Нн СІ 343 г
Аг с(н) (З Н сі 303 м
І-А28 С(Н) с Нн СІ ОЗ
Е ей
І-А29 С(Н) Н СІ 321 я
І-АЗ2 С(Н) Нн СІ 299
Е
І-АЗЗ с(Н) З) Е Н 287
Е
І-АЗА с(Н) КЗ СІ Н ОЗ
ПРОМІЖНА СПОЛУКА АЗ5 б-Хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-карбоксімідамід 5. -МН». р сиза М уй
БОС
Стадія А - 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-карбонітрил.
Використовуючи по суті ті ж процедури, які описані на стадіях С і О для І-АТ, зазначену в заголовку сполуку одержували, використовуючи 3-йод-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин як вихідний матеріал; т/27-291 (М.-1).
Стадія В - З-ціано-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридину 7-оксид. У колбу, що містить 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-З-карбонітрил (6,3 г, 21,8 ммоль) і З-хлорпербензойну кислоту (22 г, 98 ммоль), додавали оцтову кислоту (50 мл).
Одержувану суміш перемішували при 80 "С протягом 8 год. перш, ніж суміш охолоджували до
КТ ї концентрували іп масио досуха. Залишок розчиняли в 250 мл суміші гексан:Е(ОАс 2:1 ії рн коректували до 7 за допомогою додавання насич. водн. К»СОз. Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕАс (Зх) і органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма»5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо досуха.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням
ЕЮАс:петролейного ефіру:МНз (2М в Меон) (0-20 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-307 (М--1).
Стадія Со - б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-З3-карбонітрил.. У колбу, що містить З3-ціано-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридину 7-оксид (1,9 г, 1,2 ммоль), додавали оксихлорид фосфору(мМ) (6,9 мл, 74 ммоль). Одержувану суміш перемішували при 80 "С протягом 5 год. Суміш розводили в 250 мл суміші гексану:Е(Ас 21 і рН коректували до 7 за допомогою додавання насич. водн. КгСбОз. Одержуваний розчин екстрагували з використанням суміші гексану:ЕОАс 2:1 (Зх). Органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Ма»5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-:325 (М'Н1).
Стадія О - б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-карбоксімідамід.
Триметилалюміній (19,9 мл, 39,8 ммоль, 2,0М у толуолі) по краплях додавали в суспензію хлориду амонію (2,1 г, 39,8 ммоль) в 24 мл толуолу при 0 "С. Потім розчин перемішували при
ЕТ протягом З годин, потім додавали до б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-
БІпіридин-3-карбонітрилу (2,6 г, 8,0 ммоль) і нагрівали при 75 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання Меон-оОсМмМ (1:1) і діоксиду кремнію.
Після перемішування протягом З годин суспензію фільтрували через діатомову землю і фільтрат концентрували іп масо досуха для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-АЗ5. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,68 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,68 (ушир., ЗН), 4,76 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,07-2,93 (м, 2Н); т/2-342 (М-1).
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано в одержанні проміжної сполуки І-АЗ5, наступні сполуки в таблиці 7 одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури.
Коо)
Таблиця 11
НМ. о Но
Оу, сити М ав рт
І-АЗб -щ 252 й
І-АЗ7 -ш 306
СЕЗ
ПРОМІЖНА СПОЛУКА АЗВ8 6-Метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-карбоксімідамід ни
МН. в;
ЗМ М о
СЕ.
Стадія А - б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолої|Ї3,4-б|піридин-3-карбонітрил.
Використовуючи по суті ті ж процедури, які описані на стадіях з А до С для проміжної сполуки 1- 35, одержували зазначену в заголовку сполуку. "Н-'ЯМР (300 МГц, СОСІіз) б 8,16 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9-8,5 Гу, 1Н), 4,65 (т, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,38-2,09 (м, 4Н); т/2-288 (М--1).
Стадія В - б-метил-1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-З-карбонітрил. - У розчин, що містить б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-карбонітрил (800 мг, 2,77 ммоль) в ТНЕ (10 мл), додавали дихлорид біс(трифенілфосфін)паладіюці!) (195 мг, 0,28 ммоль), одержуваний розчин перемішували при КТ протягом 30 хв. Додавали диметилцинк (8,31 мл, 8,31 ммоль, 1М в ТНЕ) і одержувану суміш перемішували 16 годин при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням ЕАсС (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О»4 і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з ЕАс:петролейним ефіром (0-30 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-269 (М--1).
Стадія Со - б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-3-карбоксімідамід.
Триметилалюміній (4,0 мл, 8,0 ммоль, 2,0М у толуолі) по краплях додавали в суспензію хлориду амонію (570 мг, 10,6 ммоль) в 10 мл толуолу, охолодженого до 0 "С. Потім розчин перемішували при КТ протягом 1 години. У цей розчин додавали б-метил-1-(4,4,4- трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-З-карбонітрил (270 мг, 1,00 ммоль), і одержувану суміш нагрівали при 100 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і гасили за допомогою додавання суміші Меон:ОсСМ (1:1). Після перемішування протягом 1 години, суспензію фільтрували через діатомову землю і фільтрат концентрували іп масио досуха.
Залишок розводили в ЕОАс і рН коректували до 10 за допомогою додавання 1М Маон (водний розчин). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-АЗ8В. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 5 8,50 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9-84 Гц, 1Н), 6,48 (ушир., ЗН), 4,52 (т, 9-72
Гу, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 2,45-2,28 (м, 2Н), 2,16-2,06 (м, 2Н); т/2-286 (М--1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА АЗ39
Зо 1-(2,3-Дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1 Н-піразоло|Ї3,4-б|Іпіридин-3-карбоксімідамід
НМ, МН. ех
ММ й шах - у
Зазначену в заголовку сполуку одержували з використанням протоколу, опублікованого в
МО 2015-004105-А1.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА А40 1-(2-Фторбензил)-1Н-індазол-3-карбоксімідамід
НМ
5-А-МН вад т уч
Колбу під азотом, що містить 1-А15 (1,0 г, 2,95 ммоль) і паладій на вуглеці (1,0 г, 10 95 мас.) в
Меон (50 мл), продували воднем. Суміш перемішували при КТ протягом 0,5 год. в атмосфері водню (-2 атм.) Тверду речовину відфільтровували і промивали в Меон (Зх). Фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці С18 з ацетонітрилом:водою:0,1 95 трифтороцтовою кислотою (20-40 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-А40. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,40-9,30 (ушир., 4Н), 8,04 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,95 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,64-7,59 (м, 1Н), 7,47-7,37 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, 2Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 5,92 (с, 2Н); т/2-269 (М.н1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА А41 б-Хлор-1-(циклопентилметил)-1 Н-індазол-3-карбоксімідамід нм
МН. в, й. сі М -7
Стадія А - 6б-хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-індазол-З-карбонітрил. У колбу, що містить 6- хлор-1Н-індазол-3-карбонітрил (1,0 Г, 5,63 ммоль) і циклопентилметил-4- метилбензолсульфонат (1,9 г, 7,32 ммоль) в ОМЕ (10 мл), додавали фосфат калію (2,4 г, 11,26 ммоль) і одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при 70 "С. Реакцію охолоджували до
КТ, гасили за допомогою додавання сольового розчину і екстрагували з використанням ЕЮАсС (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О»4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з ЕЮОАс:петролейним ефіром (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-:301 (М-'-1).
Стадія В - б-хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-індазол-З-карбоксімідамід. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить б-хлор-1-(циклопентилметил)-1 Н-індазол-3-карбонітрил (1,0 г, 3,85 ммоль) в МеонН (10 мл), додавали МаОМе (0,42 г, 7,70 ммоль). Розчин перемішували протягом 2 год. при КТ і додавали хлорид амонію (0,62 г, 11,55 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом З год. при 7 "С. Суміш охолоджували до КТ і концентрували іп масцо досуха. Залишок виливали у воду (100 мл). Додавали 2Н розчин НСІ, щоб досягати рН 1-2, одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕСО (2х) і зберігали водний шар. Потім значення рН водного шару коректували до 11-12 з використанням Маон (ІН). Одержуваний водний розчин екстрагували з використанням ЕОАс (Зх), Органічний шар сушили над безводн. Маг»5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-А41. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) 5 8,08 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 8,68 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 98,7, 1,68 Гц, 1Н), 4,31 (д, 97,5 Гц, 2Н), 2,57-2,48 (м, 1Н), 1,73-1,47 (м, 6Н), 1,39-1,21 (м, 2Н); т/2-277 (М-н1).
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано в одержанні проміжної сполуки АТ, І-
А2 і І-А41, наступні сполуки в таблиці 12 одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури.
Таблиця 12
НМ
МН. рі: вія" хї М
Мого
Е
І-Ад2 с(н) я 5 кН сі 321
Е е
І-АЯЗ с(н) я, Н с 321
Е Е о
ІА с(н) Н сі 339
Е
І-Ад5 с(н) «З Н сі 317 и
І-А46 с(н) Кк Н Е 301
Е
І-А47 С(н) о Н СІ 317 як
І-АЯВ8 с(н) - Н Е 277
Е
І-А49 с(н) З Н Е 287
Е Е
І-АБО с(н) ко Н Е 305
Е
І-АБІ М КЗ Н Н 270 я
І-АБ2 М - Н Н 258 я Е
І-АБЗ с(н) - Н с 299 оч
І-АБА с(н) -3 Н Е 275 во
І-АБ5 с(н) -0- Н Е 289 я
АБ М -077 нон 244 я
І-Аб57 М Н Н 260 и
І-А5В М Н Нн 272
М г
І-Аб1 с(Н) що Н Н 270 хи
Е
І-Аб2 С(Н) шо Н СІ 318
М и
ПРИКЛАД ТА
3-(2-14-Аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-хХ-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанова кислота 9: 3-4 о і
МН. я що в ї Ми вах з лу М я і Е а, в Шк
Стадія А - метил-3-(2-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил- б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілюксазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноат. У колбу поміщали І-А16 (200 мг, 0,74 ммоль), І-32 (258 мг, 0,74 ммоль), бікарбонат калію (112 мг, 1,11 ммоль) ії І-«ВиОН (10 мл). Одержувану суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год., потім концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням МеонН-:ОсСМ для того, щоб одержувати рацемічний зазначений у заголовку продукт. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної БЕС (СНІКАСРАКФ АЮ-Н) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання); т/2-571 (М--1).
Стадія В - 3-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанова кислота. У колбу, що містить ізомер А метил-3-(2-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілюксазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноату (160 мг, 0,280 ммоль) в МеонН (5 мл), додавали ГІОН (67 мг, 2,80 ммоль) в 1 мл води.
Одержувану суміш перемішували 48 год. при КТ. Реакцію концентрували іп масио досуха.
Залишок розводили з використанням концентрованого насич. МагбОз і екстрагували з використанням ЕТОАс (Зх). рН водної фази коректували до б з використанням НСІ (1М), одержувану тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-ТА. "Н-ЯМР (300
МГц, СОзО0) б 9,06 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 8,61 (дд, 9У-4,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,40-7,27 (м, 2Н), 7,16-7,06 (м, ЗН), 5,91 (с, 2Н), 2,86-2,72(м, 2Н), 1,92 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 1,19 (с, ЗН); т/2-557 (М-4).
Використовуючи по суті ту ж процедуру, яка описана в Ех-ТА, одержували наступні сполуки в таблиці 13.
Таблиця 13
Пром Колонка для
ЕХ. спол. М Хірального Структура Назва т/2 (М-А1) розділення 020 |3-2-4-аміно-2-І6- ох рн |хлор-1-(33,4АД-
Ме, Па |пентафтор-бутил)- ше Чи а 1Н-індазол-3-іл|-5-
АХ ї в: метил-б-оксо-6,7- 2А 11-32 ІА і: ки ТМ дигідро-5Н- 628 я піроло|2,3- ц д|Іпіримідин-5- є у ілюксазол-4-іл)- ра 2,2-диметил-
Й пропанова кислота оон |9-(2-(4-аміно-2-|6- -. хлор-1-(2-
Мн, ол з, фторбензил)-1 Н- х АД індазол-3-ілІ-5- се | р метил-6-оксо-6,7-
ЗА 11-32 ІА їх зни ти дигідро-5Н- 590 бу-й піроло|2,3-
КЕ д9|піримідин-5-
У- ілуоксазол-4-іл)- в; 2,2-диметил-
Що пропанова кислота
І ЇЇ 3-(4-(4-аміно-2-|6-
Ди нов | хлор-1-(3,3,4,4,4-
СК пентафтор-бутил)- з щу 1Н-індазол-3-іл|-5- (вне 9 в Кр метил-6-оксо-6,7-
Й ; ше с ди дигідро-5Н- ав а К-01 14 шк я піроло|2,3- 6589
Ах а|піримідин-5-іл)-2- х бромфеніл)- еЩ пропанова кислота вок,
К! (55)-3-(4-І(4-аміно- я он. |2-(6-хлор-1-(4- ще гак метилцикло- й и гексил)-метилід-1 Н- ситу М ух що індазол-З-іл)-5-
БВА (ЧІВ ОСА фани метил-б-оксо-б,7- 0 573 що Її н дигідро-5ІН-
Но піроло|2,3-
К. д9|піримідин-5-
У ілфеніл)-
А пропанова кислота о (55)-3-14-І(4-аміно-
Щ ри 2-(6-хлор-1-((4- р метилцикло- їмо Єр гексил)-метилі|-1 Н- вх м з» де індазол-З-іл)-5- мон І рі до метил-6-оксо-6,7-
БВВ ОІВ ОСА у фе -К обіді 573 к-й піроло|2,3-
К д|Іпіримідин-5-
Й іл|феніл)-
ЧО, пропанова кислота
А
Ге: (55)-3-14-І(4-аміно- пря 2-(6-хпор-1- и жк (гетрагідро-2Н-
Мн; ї-и піран-2-ілметил|- ве 1Н-індазол-З-ілі-5- я ви М йо до 6ВА ІВ ОС ше ря а нед метил-б-оксо-6,7- | вві с-г ми Ме дигідро-5|Н- м-й піроло|2,3- і аІпіримідин-5- шк іл|феніл)- чі, пропанова кислота о (5)-3-(4-(4-аміно-5- ри АК он метил-6-оксо-2-|1- щН я ентафто б ) и пентафтор-бутил)-
Ху 1Н-піразоло|3 4-
З КЕ йо ехо рІпіридин-З-іл|-6,7- 7ТА 1-11 А ак а дигідро-5Н- 576 і й піроло|2,3-
А дІпіримідин-5- х ілуфеніл)-
ЕЕ. ); пропанова кислота всю, ів; 3-(6-(4-аміно-5- он метил-6-оксо-2-11-
І і (3,3,4,4,4- мн. р пентафтор-бутил)-
Що ев 1Н-піразоло!|3,4- сао ро рІпіридин-3-іл|-6,7- вво0го с с ІМ дигідро-5Н- 638 ше й піроло|2, 3- т а|піримідин-5- у ілупіридин-3З-іл)-
Б. 2,2-диметил- вк. пропанова кислота "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 12,23 (с, 1Н), 11,39 (с, 1Н), 8,68 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 8,04 (д, 2А |90-1,7 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,28 (дд, У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 6,65 (с, 2Н), 4,84 (т, 9-6,9 Гц, 2Н), 2,91 (тт, У-19,4, 6,9 Гу, 2Н), 2,76-2,56 (м, 2Н), 1,81 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 12,22 (с, 1Н), 11,37 (с, 1Н), 8,69 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 8,01 (д,
ЗА |9-1,7 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,42-7,11 (м, 5Н), 6,64 (с, 2Н), 5,81 (с, 2Н), 2,71-2,57 (м, 2Н), 1,80 (с, ЗН), 1,09 (д, 9-8,7 Гц, вН "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОБ) 5 8,70 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,56 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 7,41- 7.21 (м, ЗНУ, 4,83 (т, 94-72. Гц, 2Н), 3,12-2,84 (м, АН), 2,68-2,45 (м, 2Н), 1,87 (с, ЗН "Н-ЯМР (300 МГц, СОЗзОБ) 5 8,66 (д, 4-9,0 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,34-7,21 (м, 5Н), 4,42 (д, -7,5 Гц, 2Н), 2,91 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,59 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,33-2,21 (м, 1Н), 1,87 (с, ЗН),
000011,69-1,67 (м, 1Н), 1,55-1,43 (м, 8Н), 1,00 (д, 9-6,9 Гц, ЗН "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОБ) б 8,66 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,31-7,21 (м, 5Н), 4,31 (д, 5ВВ 19У-7,2 Гу, 2Н), 2,91 (т, 957,5 Гц, 2Н), 2,57 (т, У927,5 Гц, 2Н), 2,09-1,95 (м, 1Н), 1,87 (с, ЗН), 1,72-1,69 (м, 2Н), 1,61-1,57 (м, 2Н), 1,43-1,29 (м, 1Н), 1,21-1,09 (м, 2Н), 0,96-0,88 (м, 5Н "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОБ) 6 8,61 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н), 7,30-7,17 (м, 5Н), 6ВА /4,52-4,38 (м, 2Н), 3,88-3,84 (м, 2Н), 3,36-3,28 (м, 1Н), 2,88 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,55 (т, У-7,5
Гц, 2Н), 1,89-1,80 (м, 4Н), 1,68-1,64 (м, 1Н), 1,57-1,30 (м, 4Н "Н-ЯМР (500 МГц, СОзО0) б 9,07 (дд, 9У-8,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,64 (дд, 9-46, 1,6 Гц, 1Н), 7,38
ТА |(дд, 9-8,1, 4,6 Гу, 1Н), 7,35-7,21 (м, 4Н), 4,98 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 3,01 (тд, У-18,4, 9,2 Гц, 2Н), 2,93 (т, У-:7,6 Гц, 2Н), 2,61 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 1,90 (с, ЗН "Н-ЯМР (СОзО0, 300 МГц) б 8,60 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,71 (дд, 8в 19-8,1,21 Гу, 1Н), 7,49 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 98,7, 1,5 Гц, 1Н), 4,88-4,83 (м, 2Н), 3,09- 2,87 (м, 4Н), 1,93 (с, ЗН), 1,20 (с, 6Н
ПРИКЛАД 98 3-(4--4-Аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигідро-1 Н-піразоло|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанова кислота о он с ц й ме» " и с Мох - ре кор в в КЕ св,
Стадія А - метил-3-(4-ї4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигідро- 1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2- диметилпропаноат. У колбу поміщали І-13В (50 мг, 0,14 ммоль), І-А2 (48 мг, 0,14 ммоль), бікарбонат калію (42 мг, 0,42 ммоль) і 1-ВиОнН (1,4 мл). Одержувану суміш нагрівали при 65 "С протягом 16 год. Реакцію охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання води.
Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕОАс (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг50О», фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта (ЕЮАСЕЮН 3:1):гексан для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт; Іт/2-618,2 (М--1).
Стадія В - /3-(4--4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигідро-1 Н- піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2- диметилпропанова кислота. У колбу поміщали метил-3-(4-(4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигідро-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропаноат (61 мг, 0,10 ммоль), ГІОН (24 мг, 0,98 ммоль), діоксан (2,5 мл) і воду (2,5 мл). Одержувану суміш нагрівали при 65 "С протягом 16 год.
Реакцію охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання оцтової кислоти (73 мкл, 1,3 ммоль). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕТОАс (Зх), органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Му95О».:, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцио досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта (ЕОАсС:ЕЮН 3:1):гексан для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-9В. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,24 (с, 1Н), 11,11 (с, 1Н), 9,03 (дд, 9У-8,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,63 (дд, у-4,5, 1,6 Гц, 1ТН), 7,37 (дд, 9У-8,1, 4,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,11 (д, 9-8,3 Гц, 2Н), 6,56 (с, 2Н), 4,87 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,97 (тт, 9У-19,1, 6,8 Гц, 2Н), 2,74 (с, 2Н), 1,77 (с, ЗН), 1,04 (с, 6Н); т/2-604 (М--1).
Коо) ПРИКЛАД ТОВ (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)/пропанова кислота о і ан я
МН. І
Ки ! пивна
СИ ро с мим в,
Е Ез
Стадія А - (5)-метил-3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідин-5-іл/уфенілупропаноат. Колбу, що містить І-
А1 (91 мг, 0,27 ммоль), І-118 (80 мг, 0,24 ммоль) і бікарбонат калію (73,2 мг, 0,73 ммоль) в 1-
ВиОнН (2,4 мл), перемішували при 80 "С протягом 16 год. Реакцію охолоджували до КТ, розводили в ЕОАс і воді і екстрагували з використанням ЕАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масио і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням (ЕТОАСІЕН 3:1):гексану (0-40 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-623 (М.'-1).
Стадія В - (5)-3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил- б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанова кислота. У колбу, що містить (5)-метил-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5--метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропаноат (120 мг, 0,19 ммоль) в діоксані (8,7 мл), додавали ГіІОН (46 мг, 1,93 ммоль) у воді (1 мл). Реакцію перемішували 2 год. при 50 "С.
Реакцію охолоджували до КТ, концентрували іп масио і розводили в ЕІЮАс. Додавали оцтову кислоту (132 мкл, 2,31 ммоль) і суміш екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині (2х), сушили над безводн. Мд5О» і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням (ЕТОАСЕОН 3:1)гексану (0-100 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-108. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 12,12 (с, 1Н), 11,09 (с, 1Н), 8,69 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 9У-8,7, 1,7 Гу, 1Н), 7,22-7,11 (м, 4Н), 6,54 (с, 2Н), 4,82 (т, 9У-6,68 Гц, 2Н), 2,90 (тт, У-19,4, 6,9 Гц, 2Н), 2,77 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 2,52-2,49 (м, 2Н), 1,76 (с, ЗН); т/2-609 (М--н1).
ПРИКЛАД 118 3-(3--4-Аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанова кислота : о!
Мн. с я - ми й бн ра і Н щ-АМ
Е ;
Кок,
Стадія А - метил-3-(3-(4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-
Зо піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2- диметилпропаноат. У колбу, що містить проміжну сполуку А2 (45,6 мг, 0,15 ммоль) і І-39В (50 мг, 0,14 ммоль) в ТНЕ (2,7 мл), додавали триетиламін (56 мкл, 0,40 ммоль). Одержувану суміш перемішували при 80 "С протягом 6 год., потім 24 год. при 60 "С. Реакцію охолоджували до КТ, розводили в ЕОАс і воді. Одержувану суміш екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх),
органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Мао, фільтрували і фільтрат концентрували іп масио досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням (ЕАС:ЕЮН 3:1):гексану (0-40 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-632 (М.--1).
Стадія В - /3-(3-4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-з3-іл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанова кислота.
У колбу, що містить метил-3-(3--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2- диметилпропаноат (80 мг, 0,13 ммоль) в суміші діоксану (5,8 мл) і води (0,6 мл), додавали (ІОН (30 мг, 1,28 ммоль), одержувану суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. Реакцію охолоджували до КТ, розводили в ЕОАсС і воді і гасили за допомогою додавання оцтової кислоти (87 мкл, 1,52 ммоль). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕЮАС (Зх) і органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма5оОх, фільтрували і фільтрат концентрували іп масио досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням (ЕФАС:ЕЮН 3:1):гексану (10-70 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-118. "Н-ЯМР (500 МГц, Меоб) 5 9,03 (дд, 9-81, 1,6 Гц, 1Н), 8,60 (дд, У-4,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,35 (дд, У-8,1, 4,5 Гц, 1Н), 7,30-7,18 (м, ЗН), 7,18-7,11 (м, 1Н), 4,95 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 3,05-2,93 (м, 2Н), 2,91 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 2,79 (д, 9-13,2 Гц, 1Н), 1,88 (с, ЗН), 1,18 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН); т/2-604 (М--1).
Використовуючи по суті ту ж процедуру, яка описана в прикладах 9, 10 і 11, одержували наступні сполуки в таблиці 14.
Таблиця 14 рі 3-(4-(4-аміно-5-метил-6-оксо-2- щей, тон (1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-
Мне, нед 1Н-піразолої!3,4-бІпіридин-З-іл|- ши че 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
С ї р аІпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3- 128 | 1-248 ме ФВ к триазол-1-іл)упропанова кислота! 267
ВУ
К що
Ки дв, о (5)-3-(4-(4-аміно-2-(1-бутил-6- ну тон |хлор-1Н-піразоло|3,4-р|піридин-
Кк й З-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-
ЧА о. дигідро-5Н-піроло|2,3- оси и а|піримідин-5- - с МИ ЧИ ШЕ о ілуфеніл)пропанова кислота 138 П-л1в х йч в --у )феніл)пр 520 мВ ; х о (5)-3-(4-14-аміно-2-(1-бутил-1 Н-
ДЖ піразолоїЗ А-біпіридин-З-іл)-5- я метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- мн, -е піроло|2,3-4|піримідин-5-
Й м А іл)феніл)пропанова кислота - ЄВ жо 148 111-118 і! ун 486 ще о (5)-3-(4-(4-аміно-5-метил-6-
М дно оксо-2-(1-(4,4 4-трифторбутил)- и а 1Н-піразоло|3,4-бІпіридин-З-іл|-
Мне ; 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ре ч хо а|піримідин-5-
І с у | Ж ре ілуфеніл)пропанова кислота тво|нів | гр 5АО є и
Же м 3-(4-44-аміно-5-метил-6б-оксо-2- ню ТОН ЦП -(4,4,4-трифторбутил)-1 Н- мн ел НЕ піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-6,7- ме ре дигідро-5Н-піроло|2,3- ря ро а|Іпіримідин-5-іл)феніл)-2,2- 168 | 1-138 х ре -М диметилпропанова кислота 568 шо н м ); ей і 3-(4-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2- шу тено ГИ-(44,4-трифторбутил)-1 Н- чн Су Х піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іліІ-6,7-
Р Ду дигідро-5Н-піроло|2,3- р нав но Й аІпіримідин-5-ілуфеніл)-2- 17АВ |І-З3ВАВ і. У оби метилпропанова кислота 554
Мо її М і-й ч (8 84-(А-аміно-2-І5-фтор-1- раї (4,4,4-трифторбутил)-1 Н- а піразоло!3,4-б|піридин-3-іл|-5- в Мн; - метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- і: гу піроло(|2,3-4|піримідин-5-
Ше шу ре іл)уфеніл)/упропанова кислота 188. П-тВ і й 558 -К ,
У с (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-
Ша (4,4,4-трифторбутил)-1Н- щ ет піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-5- р б метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- тро М и піроло(|2,3-4|піримідин-5- 198 2 /|1І-118 шк рив Щі ілуфеніл)пропанова кислота 574 її
Ах х /
М їх (5)-3-(4-(4-аміно-5-метил-2-І6- ра: метил-1-(4,4,4-трифторбутил)- гак 1Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-
Мн, хх
Гі со б-оксо-6,7-дигідро-5Н- иа о піроло|2,3-4д|піримідин-5- 208 (111-118 Щ: ра У іл)уфеніл)пропанова кислота 5БА ри М і-й ; х, / ев (5)-3-(4-(4-аміно-2-11-(2- оАЖКон фторбензил)-1Н-піразолої3,4- ж БІпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-
МН, м-н 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- в ме, Ме і аІпіримідин-5- 2388-1418 во; ілуфеніл)пропанова кислота 538 - н я -К / Е .ч; г дих ши о 183-(3-44-аміно-2-11-(2- м хи фторбензил)-1Н-піразолої|3,4- роя р Щ ОТ рвІпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо- 5 Аня що 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 22А 11-15А ії яв а|Іпіримідин-5- 538 ; То ілуфеніл)/пропанова кислота
Б ук чи я (5)-3-(4-(4-аміно-2-(Б-фтор-1-(2- ц Аон фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4- ж рІпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-
Е мн. Си 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Щ ча й а|піримідин-5- гав лів у Ї Я о іл)уфеніл)пропанова кислота 5ББб яр
Я й Е
У-
У ой чик яку оз 13-(3-(4-аміно-2-(5-фтор-1-(2- ї і ;
Е І Сини фторбензил)-1Н-піразоло!|3,4- ре мах, он Іві|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-
Її я І под 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 24А БА я а|піримідин-5- 556
МО в іл)уфеніл)/упропанова кислота їй
Й о (5)-3-(4-(4-аміно-2-11-(2,3- с УЙ-ОН дифтор-4-метилбензил)-6-
Су метил-1Н-піразоло!|3,4- пи А, рІпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-
А їх : шещро Мб чо 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 258. ПІВ що Же Й 9|піримідин-о- 5ВА що й н ілуфеніл)/пропанова кислота --
ЧИ ша ак а 3-Г4-аміно-2-(б-хлор-1- гі с (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- сце мех пн |індазол-3-іл| 5-метил-б-оксо-
ЩЕ КА у 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 268 /)1-378 ря а|піримідин-5-ілубензойна 581
КУ кислота і в р і ло | 3-(3-(4-аміно-2-|б-хлор-1- че КИ | (33 А А-пентафторбутил)-1Н- т не щя он | індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- се ат 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 278. 1398 Фі Я а|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2- 638 о диметилпропанова кислота х в. Й
А (4-44-аміно-2-(б-хлор-1- її» (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- й ке індазол-3-іл|-5--метил-6-оксо- у фу 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- лящ тр й д|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3- 288 /|1-2г58В побу з й триазол-1-іл)уоцтова кислота 586
КУ п х Я
В: - у вач
Чу сон 3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1- і /3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- і 3,3,4,4,4 фторб )1Нн т індазол-З-іл|-5-метил-6-оксо- чн. гм 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- й Ми ЯІпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3- ех М т -і 298. 1248 я ро триазол-1-іл)упропанова кислота -й Ка те
МА? ,
ЕХ и 2-(4-(4-аміно-2-|б-хлор-1- ту ча (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-
Й щі індазол-З-іл|-5-метил-6-оксо- 1" Ж б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ооо МАК а|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3- зов | -26в ше Дуо триазол-1-іл)-2- 614 - М метилпропанова кислота
А
Ї що, емо | 3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1- щ (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- й і індазол-З-іл|-5-метил-6б-оксо- мн. Її 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 4 Причн ЯІпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3- зів 111-278 а ро триазол-1-іл)-2,2- вв ер М диметилпропанова кислота
Б кох, бо ЦА-(А-аміно-2-(б-хлор-1-
КО 1(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- по індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- чн. г 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- т Мж а|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3- ов |Г28в прик тр й триазол-1-іл)уметилі-
З 8 ан бе циклопропанкарбонова кислота 626 -й ; що; кою, а 3-(4-(4-аміно-2-|б-хлор-1- й их-еон | (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- мч є 7 індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо- 7? зби б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- спи аа д9|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-
ЗЗ3В 111-138 щ Фр я диметилпропанова кислота 637 т Ці й щ--М
І косе, ге 3-(4-(4-аміно-2-|б-хлор-1- си Тон (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- це ЕК індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-
То б 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ше й Кк д9|піримідин-5-іл)уфеніл)-2-
З4АА | І-ЗВАА я У о метилпропанова кислота 623 к-7 у і 3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1- ри он |(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- че. ех 3 індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-
Р б 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- шоиче ро ФІпіримідин-5-ілуфеніл)-2- 34АВ |1І-З38АВ У» ша метилпропанова кислота 623 тк у М і
У -й що; ок, оно 12-4-|4-аміно-2-(1-бутил-б-хлор- т 1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6- й КО оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Ми а|піримідин-5-іл/|-1 Н-1,2,3- соте ня й й триазол-1-ілюцтова кислота мч нн Н Е пп -25В ОА Ху 496 щ-й б сюмо | 3-4-І(4-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-
В, 1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6- й оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|(2,3- ми. Ї. з а|піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-
Ж і триазол-1-ілупропанова кислота 36в | -248 се т | 50 де в во ш с
З 3-(4-І(4-аміно-2-(1-бутил-б-хлор- р 1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6- щ ку ПЕ оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- р и а|піримідин-5-іл|феніл)-2,2- з7в. ЗВ ситу /й 7 но диметилпропанова кислота БТ - у и зем -у -К / );
ХМ а (5)-3-4-(4-аміно-2-(1-бутил-6- рак хлор-1Н-індазол-З-іл)-5-метил- ки Я 6-оксо-6,7-дигідро-5Н- чно ії . . . й зини піроло|2,3-4д|піримідин-5- соя си р ілфеніліпропанова кислота з8в ЛІВ бр 519 м ; у;
У й 1 3-(3-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-
Мне пр М ї метоксіетил)-1 Н-індазол-З-іл|-5- що ше оно |метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- не М А КГ се піроло(2,3-4|піримідин-5- 398 1-398 о ї жов ілуфеніл)-2,9- 59 йо диметилпропанова кислота
У у;
ЕВ х 9 (5)-3-(4-(4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- р; метоксіетил)-1Н-індазол-З-іл|-5- ки. СА метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- її КУ піроло|2,3-4|піримідин-5- ; жде Мен іл)феніл)пропанова кислота дово нів 9-4 ко Кфеніл)пр Бої де а м-й
Й ух, 4 о (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1- ри (4,4,4-трифторбутил)-1 Н- ми ак індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- 4 зи 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- кра нь чи а|піримідин-5- дів 11-118 НА іл)уфеніл)пропанова кислота 573 ; ї й Не у у;
У |ЗчаЧ(ааміно-21б-хлор-1-(444- оя-ц теНн | трифторбутил)-1Н-індазол-3- ми ск їх іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро- й М 5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5- вки М Ки що ілуфеніл)-2,2- 428 111-138 що ра диметилпропанова кислота бО1
КА: « ); ск. їх (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1- прак, пентил-1Н-індазол-З-іл)-5- мн, Є ї метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
ЇЇ М піроло|2,3-4д|піримідин-5- оцих вени но ілфенілупропанова кислота 438. ПВ іч ср 533 ч-Я ( у;
М о (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1- що ння ТОН (циклогексилметил)-1 Н- мн. є ї індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-
І" зи 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ви що а|піримідин-5- 448 |в ї ие ілуфеніл)пропанова кислота 559 і-й 7 жк
БИК а (5)-3-44-І4-аміно-2-(б-хлор-1- я тон | гексил-1Н-індазол-3-іл)-5-
Мн, - метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н-
А фея піроло(|2,3-4|піримідин-5- ши р: ілфенілупропанова кислота
М у щі р-ни 45В. ПІВ кети БА
М ї у; х / у Й у (5)-3-(4-(4-аміно-2-Іб-фтор-1- сонний Тон 1(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- чн. ак індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- т з 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ши; НИ мас ен а|піримідин-5- 468 118 о рих о ілуфеніл)пропанова кислота 5ОЗ щ-й й ї м
Е кою, (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2- он фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- кн аку метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- дини піроло(2,3-4|піримідин-5- сроинкя м ш-о ілуфеніл)пропанова кислота 478 11-18 шк й А, сяк 571 кити ж -К г ЕЕ з кі
ГУ дл це. 009 13-(3-(4-аміно-2-(6-хлор-1-(2- ши ак фторбензил)-1Н-індазол-З-іл)- на Коб Б-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- вро кан піроло|2,3-4д|піримідин-5-
ВА БА диву іл)уфеніл)пропанова кислота Б і-й й г З
З бу он14-(2-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-
Шо фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)- чн. злу Б-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Не М піроло|2,3-4|піримідин-5- шоу Мая чи ілугіазол-4-іл)бутанова кислота 49А | І-ЗбА я ОО ще БО? и ле а жи
Ам
С в і
Я 13-(2-4-аміно-2-(в-хлор-1-(2- ах як фторбензил)-1Н-індазол-З-іл)-
Мн и 5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5ІН- зр Те піроло(2,3-4|піримідин-5- у на ві о і -4-іл)упропанова - ря пиши ілюксазол р
БОА |1І-ЗЗА Со с н кислота 562 (й шк гу бо ц 12-2-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2- щ обу. І фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)- чн хнм Б-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Щі де кр піроло|2,3-4д|піримідин-5- вів -з4В ше Є ря семи о ілюксазол-4-іл)оцтова кислота БАВ
С Е
- ди о (5)-3-(4-44-аміно-2-Іб-хлор-1- дн-чон (4,4-диметилпентил)-1 Н- що індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- вач 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ки М сви ЧИН а|піримідин-5-
БВ 1І-118 п га акя з ілуфеніл)пропанова кислота БВ м-й ня 3-(3-Т4-аміно-2-|(1-(2- ау фторбензил)-1Н-індазол-3-іл/|-5-
Мн, щу
КК и и метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- -що МИ Щи піроло|2,3-4|піримідин-5-
БЗА БА кити у ? ілуфеніл)пропанова кислота 537 -
І: г
В,
ся Т32-4-аміно-2-(1-(2- ох У фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-
Мч, СИ метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- де тр їй піроло|2,3-4|піримідин-5-
Й ЧЕ уко ілуоксазол-4-іл)упропанова
БДА | -ЗЗА ср М кйслова 528 чик, і беовно | 4-2-4-аміно-2-114(2- 0/0 |фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- чн п метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- р у ие піроло|2,3-4|піримідин-5- ж М ух Й ілугіазол-4-іл)бутанова кислота
А І- : х ц В І
ББА | 1-З6А С ре й 558 ря ? м-й а: р
У
МВ
18 1842-(А-аміно-2-11-(2- о р фторбензил)-1Н-індазол-3-ілІ-5-
Мне, пл й метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- ре бро піроло(2,3-4|піримідин-5- о ОК о ілюксазол-4-іл)-2,2- 5бА 0 11-42А Ки ій диметилпропанова кислота 556 іч ЕК
ГУ ай г (5)-3-(4-І4-аміно-2-(6-хлор-1-((3- ра. фторпіридин-2-іл)метилі-1 Н- кн. я індазол-3-ілу-5-метил-6б-оксо-
Ве ре 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- сойка МмОлеюю -о д9|піримідин-5- 57В |І-118 У ран іл|реніл)пропанова кислота 572 й мч
У
М Я
Мей о (5)-3-(4-І4-аміно-2-(6-хлор-1- сич тон | (4,4-дифторциклогексил)- що є метилі|-1Н-індазол-3-іл)-5-
А нки метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- не ШЕ ач піроло|2,3-4|піримідин-5-
ВВ 1-18 М йчиинк ілфеніл)/упропанова кислота БОБ щ-й й
Мн г й ї-
їх (5)-3-(4-(4-аміно-2-11-(2-
А ан фторбензил)-6-метил-1 Н- ук індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо- и 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- шо ча чі 9|піримідин-5- вов 111-118 - с Хе о ілуфеніл)пропанова кислота 5ББІ н в. ще
У ; 1(5)-3ч4ч(а-аміно-216-фтор-1-(2- ра том | фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5- кн са ІЧ метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
А ач піроло|2,3-4|піримідин-5- в с о о ілуфеніл)пропанова кислота 60 11-118 шк М 555 ср -М я гу нн а о 1343-4-аміно-2-І6-фтор-1-2-
Ве М у в фторбензил)-1Н-індазол-З-іл1|-5- не оно |метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- - хи» Ак СГ -о піроло|2,3-4Іпіримідин-5- б1А | -15А - кн ілуфеніл)пропанова кислота 555 к- 5 в
Щ Ї (8)3 очі аміно 26-фтор-12- каш фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-
Мн; ца он метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- в с хе піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- ви Ії пк тіазол-4-іл)-2,2- в2А | І-ЗБА ро. 90 -35 ш- й ми диметилпропанова кислота 5 - ния ;
ГУ
М слі ро 1352-4-аміно-2-Іб-фтор-1-(2- о-й вла фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- мн; у, ле о |метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- ро піроло(|2,3-д|піримідин-5- й Й І о ілюксазол-4-іл)-2,2- - й Мк з б3А | 14гА Кука й диметилпропанова кислота 574 щ-й
К ув м)
6 1(5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1- ра: (2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол- пиши ак З-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- п дигідро-5Н-піроло|2,3- вро ин ми шк д9|Іпіримідин-5- 648 | лтв ще он іл)уфеніл)пропанова кислота 589 я
Я ьо о (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(4- чн ТОН фторбензил)-1Н-індазол-3-ілІ|-5- щ- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- г ти піроло|2,3-4Іпіримідин-5- ст ТО но іл)уфеніл)пропанова кислота ша 658 /)1-118 Ки М 57
Н іч і о (5)-3-(4-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(3-
Щ рик метилбензил)-1Н-індазол-З-іл|- мн. є х 5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- і Фо піроло(|2,3-4|піримідин-5- сич МИТЬ о ілуфеніл)пропанова кислота вв тв -й ро. ях 567
КЕ Ох й
У ф-н « у
ГУ.
В
(5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(4-
Й оч-итон метилбензил)-1Н-індазол-З-іл|- мн, І-Й ї 5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5ІН-
Що зни піроло|2,3-4|піримідин-5- він ве о ілуфеніл)пропанова кислота 67 /|1І-118 ХМ нт М 567
ЧИ
ГУ вчу;
У о (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2- р. метилбензил)-1Н-індазол-З-іл|- кн З 5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- у зи піроло(2,3-4|піримідин-5- ме Ше ЛЬ ілуфеніл)пропанова кислота 688 Ц1-118 Шк М А у о 567
А й тн г ї с чо
ГУ тий
З (5)-3-(4-(4-аміно-2-|б-хлор-1-(3- шу том | фторбензил)-1Н-індазол-3-ілІ|-5- ща жі метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
І ти піроло(|2,3-д|піримідин-5- по осн іл)уфеніл)пропанова кислота вев Пнів о 9-47 и БТ
Й М ак -ф« н мА , ів іч (5)-3-(4-(2-/1-(адамантан-1- й реж ілметил)-б-хлор-1Н-індазол-3- шщ- іл|-4-аміно-5-метил-6-оксо-6,7- 4 й ди дигідро-5Н-піроло|2,3- скоуттх й СГ уко д9|Іпіримідин-5- 708 111-118 і чут ілуфеніл)/пропанова кислота 611
Мік ї Ко.
ЩА т ц У» ху ії (5)-3-(4-(4-аміно-2-(5-фтор-1-(2- рр фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- чн ке | метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Е ше -шОя піроло|2,3-4д|піримідин-5- уч п Си ілуфеніл)пропанова кислота тв |нив 35 ря Ї Ї реа БББ
М у им М - н -й щ--
Е ху
У
«й дет
Роб 13-(2-4-аміно-2-|5-фтор-1-(2- ох, р фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- к ми и а метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- а ро піроло|2,3-4|піримідин-5- " Ор іл)уоксазол-4-іл)-2,2- т2А | 4гА у каси 7 диметилпропанова кислота 974 щ-
Ще
ГУ дій г (5)-3-(4-(4-аміно-2-|5-хлор-1-(2-
Ан фторбензил)-1Н-індазол-З-іл1|-5- о метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- - пе зни піроло|2,3-4|піримідин-5- 0 Мк мч іл)уфеніл)/упропанова кислота 738. ПВ і. р пк 57
Х ра в - -к м ши
СО г
Х ь шві рон 3-(2-і4-аміно-2-(5-хлор-1-(2- о, вл фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- се Мне, ї- 7 метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- ра ак ! піроло(2,3-4|піримідин-5- й Ро ужо ілюксазол-4-іл)-2,2-
ТАКА агА й т ти диметилпропанова кислота 590
С Ні
ГУ
Уудилй й (5)-3-(2-14-аміно-2-(11-(2,3- де вд дифтор-4-метилбензил)-6-
Мне в о метил-1Н-піразоло|3,4-
А Ве рІпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо- щу - - - І жо 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 75А 1І-43А М. з в д9|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-| 619 ще В диметилпропанова кислота г: / га. ва
ПРИКЛАД 768 (5)-3-(4-і4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)упропанова кислота о їм
А-ОН в)
МА,
ДА де . Ше:
ДО у ра сне - т н м-х
З
ЖЕ
Стадія А - (5)-метил-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноат. Зазначену в заголовку сполуку одержували, використовуючи по суті ті ж процедури, які описані на стадії А прикладу 11, використовуючи проміжну сполуку 1І-А15 і І-118 як вихідний матеріал.
Стадія В - (5)-метил-3-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфенілупропаноат. Колбу під азотом, що містить (5)- метил-3-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропаноат (100 мг, 0,17 ммоль) і паладій на вуглеці (50 мг, 10 до мас.) в МеонН (8 мл), продували воднем. Суміш перемішували при КТ протягом 6 год. в атмосфері водню (-2 атм.) Тверду речовину відфільтровували і промивали в Меон (Зх).
Фільтрат концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Меон:ОСсМ (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-551 (М--1).
Стадія С - (5)-3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)упропанова кислота. У колбу, що містить (5)-метил-3-(4-(4- аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілуфеніл)-пропаноат (80 мг, 0,145 ммоль) в Меон (5 мл), додавали ГІОН (35 мг, 1,45 ммоль) в 1 мл води. Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ перш, ніж концентрували іп масо. Залишок розводили соляною кислотою (14,5 мл, 01Н), тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили іп масцо. Потім залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 905
ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-768. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОбр) б 8,63 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,57 (дд, У-8,0, 7,6 Гц, 1Н), 7,45-7,28 (м, 6Н), 7,22-7,11 (м, ЗН), 5,92 (с, 2Н), 2,93 (т, 9д-7,2 Гц, 2Н), 2,61 (т, 9д9-7,2 Гц, 2Н), 1,95 (с, ЗН); т/2-537 (М-Н1).
ПРИКЛАД 778 (5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанова кислота о - ї
МН. 1-3 й
У М о ува ці й Ез
Стадія А - (5)-етил-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоксилат. У суміш І-А2 (1,0 г, 3,2 ммоль) ї І-40В (1,16 г, 4,88 ммоль) в ТНЕ (65 мл) при КТ додавали триєтиламін (1,3 мл, 9,76 ммоль). Одержувану суміш нагрівали при 65 "С протягом 16 год. Реакцію охолоджували до КІ і концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням МеОонН:ОСМ (1-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-500 (М--1).
Стадія В - /(5)-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоксамід. У запаяну пробірку, що містить (5)-етил-4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-
БІпіридин-3-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-карбоксилат (1,5 г, 3,00 ммоль), додавали аміак (30 мл, ЗН у МеоН). Одержувану суміш нагрівали при 40 "С протягом 16 год.
Реакцію охолоджували до КТ і концентрували іп масио досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням Меон:ОсСМ (5 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-471 (М--1).
Стадія Со - /(5)-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карботіоамід. У колбу поміщали (5)-4- аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-З-іл)-6,7- дигідро-5Н-піролоїЇ2,3-д|Іпіримідин-5-карбоксамід (1,1 г, 2,34 ммоль), реактив Лоуссона (1,1 г,
Зо 2,81 ммоль) і толуол (67 мл). Одержувану суміш нагрівали при 80 "С протягом 16 год. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МансСоОз, екстрагували з використанням ЕАсС (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Ма?5Ох4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Меон:ОсСМ (5 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-487 (М'-1).
Стадія 0 0-00 (5)-етил-3-(2-(4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)тіазол-4-іл)-2,2- диметилпропаноат. Запаяну пробірку, що містить (5)-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5- карботіоамід (60 мг, 0,123 ммоль) і етил-5-бром-2,2-диметил-4-оксопентаноат (48,9 мг, 0,185 ммоль) в ЕН (1,2 мл), нагрівали при 80 "С протягом 16 год. Реакцію охолоджували до КІ і концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням (ЕОАсС:ЕЮН 3:1):гексану для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; іт/2-639 (М'-1).
Стадія Е - (5)-3-(2-14-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанова кислота. У колбу поміщали (5)-етил-3-(2-(4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5- ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноат (130 мг, 0,12 ммоль), ГІОН (29 мг, 1,22 ммоль), діоксан (2,2 мл) і воду (2,2 мл). Одержувану суміш перемішували при 60 "С протягом 16 год. Реакцію охолоджували до КТ, конц. іп масио потім розводили в Е(ОАсС і воді і додавали оцтову кислоту (84 мкл, 1,46 ммоль). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕЮАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Муд5О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням (ЕАС:ЕН 3:1):гексану для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-77В. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О-ав) б 12,23 (с, 1Н), 11,45 (с, 1Н), 9,02 (дд, 981, 1,7 Гц, 1Н), 8,63 (дд, 9У-4,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 9У-8,1, 4,5 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 6,96 (с, 2Н), 4,87 (т, 9-6,8 Гц, 2Н), 3,06-2,85 (м, 4Н), 1,80 (с, ЗН), 1,08 (с, 6Н); т/2-611 (М-н1).
ПРИКЛАД 78А (2--4-Аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)/оцтова кислота о у он хх
Солоу -М й що,
Ко рв, (2--4-Аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)/оцтову кислоту одержували, використовуючи по суті ті ж процедури, які описані в прикладі 77, використовуючи рацемічну 1- 30 як вихідний матеріал, щоб одержувати рацемічний етил-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9Іпіримідин-5-карбоксилат.
Стадія А - етил-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоксилат. У колбу поміщали І1-А2 (1,0 г, 3,2 ммоль), І-30 (0,85 г, 3,6 ммоль), бікарбонат калію (390 мг, 3,9 ммоль) і 1-ВиИОН (100 мл).
Одержувану суміш нагрівали при 70 "С протягом 8 год. Реакцію охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання води. Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕІОАсС (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О4, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з
Зо використанням МеОН:ОСМ (1-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Рацемічний метил-2-(2-і4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілутгіазол-4-іл)лацетат одержували, як описано на стадії В ії С для Ех-77В, використовуючи етил-4-аміно-5-метил-6- оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9Іпіримідин-5-карбоксилат як вихідний матеріал.
Стадія О - рацемічний метил-2-(2-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- 1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілугіазол-4-іл)ацетат розділяли з використанням хіральної ЗЕС (СНІКАРАКФ АЮО-Н) для того, щоб одержувати ізомери А (більш швидке елюювання) і В (більш повільне елюювання). Потім ізомер А гідролізували з використанням раніше описаних умов (стадія Е для Ех-77В) для того, щоб одержувати Ех-78А. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 10,45 (ушир. с, 1Н), 11,43 (с, 1Н), 9,04 (дд, уУЕ8,1, 1,5 ГЦ, 1Н), 8,64 (дд, 9У-4,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,38 (дд, У-8,1, 4,5 Гц, 1Н), 6,94 (ушир. с, 2Н), 4,88 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 3,73 (с, 1Н), 3,4-2,91 (м, 2Н), 1,84 (с, ЗН); т/2-569 (М.н1).
Використовуючи по суті ті ж процедури, які описані в прикладах 77В і 78А, одержували наступні сполуки в таблиці 10. Хіральність сполук у таблиці 15 є результатом використання хіральної проміжної сполуки і/або розділення ізомерів, яке виконували на стадії О або Е.
Таблиця 15
Пром. спол.
ЗМ/
Ех. | стадія моді. Бромєтон Структура/т/я (М-1) Назва лення/ колонка 2 |(8)-3-2-(4-аміно-5- шЮОИТА 0 |метил-б-оксо-2-(1- нн; -ї- он | (3,344 4-пентафтор- чо бутил)-ТН- о а ті то піразоло|3,4- 798 1-40В/ хіральна)| в». Ж А ов пра БІпіридин-З-іл|-6,7- пром. спол. А І -й дигідро-5Н- / піроло|2,3-
Е у д9|піримідин-5-іл)-1,3- врач тіазол-4-іл)-3- се, метилбутанова 611 кислота була | (55)-2-(2-(4-аміно-5- ден метил око и -
Мн. зу (3,3,4,4,4-пентафтор-
АДМ бутил)-1Н- во Є ї й ко піразоло!|3,4-
І-40В/ - А М 1 ро «ми еМ рІпіридин-З-ілІ-6,7-
ВОВА стадія О/АО ак й шо ї дигідро-5Н- / піроло|2,3-
У а|піримідин-5-іл)-1,3- й тіазол-4-іл)уциклопро-
ЕК св, панкарбонова 595 кислота лою (8)-Ко-ій-аміно-5-
І ря метил-6-оксо-2-|1- км, ву мо |(3,3,4,4,4-пентафтор- і ем правопо А ре м ро піразоло що й З оок- ми що ВІпіридин-3-ілі|-6,7- 81В І-408В/ хіральна з а ме Кер ще ї ен ! пром. спол. Її м піроло/2,3- і дІпіримідин-5-іл)-1,3-
А тіазол-4-іл)метилі- кв, циклопро- 609 й панкарбонова кислота 0 1(5)-3-(2-14-аміно-5- дик он метил-6-оксо-2-|1- мн, 0 (3,3,4,4,4-пентафтор- що ч А бутил)-1Н- «оди хе Й : о Я и о піразоло|3,4- 82в І-40В/ хіральна лу ія Е т вх БІпіридин-з3-іл|-6,7- пром. спол. Ї дигідро-5Н- ц піроло|2,3- о: д9|піримідин-5-іл)-1,3- кА | тіазол-4-іл)упропанова ста кислота 583 о 5)-(2-(4-аміно-5- і
А метил-6-оксо-2-11- ! НО |(3,3,4,4,4-пентафтор-
Мн. пу бутил)-ТН- ее піразолої|З 4 о с у ; з БІпіридин-З-ілі|-6,7-
І-40В/ хіральна| | сме | 5 а дигідро-5ІН- 83В пром. спол. ре в. , піроло|2,3- я - 9|піримідин-5-іл)-4- ц метил-1,3-тіазол-5-
У іл)уоцтова кислота йо 7 СЕз 583 1000 |842-4-аміно-2-(5- що ул фтор-1-(3,3,4,4.А- в Мн, ПО не 77 | ппентафтор-бутил)- у пара 1Н-піразоло|3 4-
А, у ко рІпіридин-3-іл|-5- о й Х КА, А. но ч вад 30/ в. ЯМ, -ер ник метил-6-оксо-6,7- стадія Е/АО ї Ме дигідро-5Н-
Н піроло|2,3- ще аІпіримідин-5-ілу-1,3-
ДЯ тіазол-4-іл)-2,2- ше: диметил-пропанова 629 кислота бе |3-(2-(А-аміно-2-(5- й фтор-1-(3,3,3- ма. 87 ж | трифтор-пропіл)-1 Н-
ЕЙ Хе піразоло!|3,4- во ре р БІпіридин-З-іл|-5- вБА 1 З0/ М ов| У ан А метил-б-оксо-6,7- стадія ОЛА у Ше й ЩІ дигідро-5Н- й у піроло|2,3-.. х д9|піримідин-5-іл)-1,3- в тіазол-4-іл)-2,2-
Й диметил-пропанова 579 кислота - ї 3-(2-Ід-аміно-2-(1- 8-7 жа | бутил-1Н-
Щ У і
Мне у щих 77 піразоло|3,А- ие р рІпіридин-3-іл)-5- бі, У че пт метил-6-оксо-6,7- - ;, оме х й СУ и . з
ВбА стадія ОА вику ей М; дигідро З: м піроло(|2,3- у аІпіримідин-5-ілІ|-1,3- ц тіазол-4-іл)-2,2- х диметил-пропанова 521 кислота рОйО001(8)-3-(2-14-аміно-5- в-3 де метил-6-оксо-2-|1-
Мн; о (4,4,4-трифторбутил)- о ЖАШТ 1Н-піразоло|3,4- в «а А Ж. хо рІпіридин-З-ілІ-6,7- 87в І-40В/ хіральна я. М оме -р Ве дигідро-5Н- пром. спол. т -К піроло|2, 3- й К дІпіримідин-5-іл)-1,3- / тіазол-4-іл)-2,2- ка диметил-пропанова 7 кислота 575
В; (5)-3-(2-(4-аміно-5- ут я; | метил-6-оксо-2-|1-
МН, е-- он (4,4,4-трифторбутил)-
АН 1Н-піразоло|3,4- ; и 00 жо рІпіридин-3-ілІ-6,7- : З щ х х як - 88в І-40В/ хіральна в /ОМе й зим й дигідро-5Н- пром. спол. В: щм-й піроло|2,3- 4 а|піримідин-5-іл)-1,3- р; тіазол-4-іл)упропанова
ХХ кислота
СЕ
547 (8)-3-2-(4-аміно-2-І6- 0 |хлор-1-44- мн. зл он трифторбутил)-1 Нн- «А. дт піразоло!Ї3,4- в ш- о у в: рІпіридин-З-іл|-5-
Я и ї ре са 89в І-40В/ хіральна в ет -6у ми метил-б-оксо-6,7- пром. спол. З дигідро-5Н- й щ піроло|2, 3- / д9|піримідин-5-іл)-1,3- ек, тіазол-4-іл)-2,2- 609 І диметил-пропанова кислота и (8)-3-(2-(4-аміно-2-(1- 8-х й м (2-фторбензил)-1 Н-
І" ' кед піразоло|3,4- що Мб й рІпіридин-3-іл|-5-
І-408В/ хіральна!| з; Її Мо ом ря А метил-б-оксо-6,7- 908 пром. спол зи у її н дигідро-5Н-
І І З щ- піроло|2,3-
ЧИ аІпіримідин-5-іл)-1,3- їх У тіазол-4-іл)-2,2-
Хрдшнй диметил-пропанова 57З кислота 2800 1(8)-3-(2-(4-аміно-2-І5- сАОТІХ у |фтор-1-2- мно У он | фторбензил)-1Н-
Ах о ща ві піразоло|3,4- в, С й Щі - рІпіридин-3-ілІ-5- 918 І-40В/ хіральна ря оме у Деу нею метил-б-оксо-6,7- пром. спол. Г шк дигідро-5Н-
ГО піроло|2,3- -- аІпіримідин-5-іл)-1,3-
Є У тіазол-4-іл)-2,2- нен диметил-пропанова 591 кислота
58 1(5)-3-(2-(4-аміно-2-(6- чи хлор-1-(3,3,4,44-
К дині і пентафтор-бутил)- ооо М 1Н-індазол-3-іл|-5- о о око в. од дово 40В/ хіральна| в Мов СА метил бокс 6,7 пром. спол. тр м-й дипідро ( піроло|2,3- є У д9|піримідин-5-іл)-1,3- пра тіазол-4-іл)-2,2-
М диметил-пропанова б44 кислота ро 3-(2-(4-аміно-2-І6- ще |хлор-1-(3,3,4АА- мн, ей й пентафтор-бутил)- ба ОВ мен. в 1Н-індазол-З-іл/|-5- . о Бе | г й метил-6б-оксо-6,7- 9ЗА І-30/ стадія г М и В дигідро-5Н-
ЛА вт М-ї піроло|2,3- о х д9|піримідин-5-іл)-1,3- й тіазол-4-іл)бензойна боку кислота 664
Роощщов 4244 аміно-2-(6- шов |хлор-1-(3,3,4,4,4-
А А - ха пентафтор-бутил)- ї слечи Ж ре 1Н-індазол-3-іл|-5- 948 І-30/ стадія рі ог а ї вя метил-6-оксо-6,7- р/А5 ве ж А дигідро-5Н- с У піролої|2,3- ре аІпіримідин-5-іл)-5- 678 й метил-1,3-тіазол-4- іл)бензойна кислота - щі (5)-3-(2-(4-аміно-2-І6- нн. 87.00 вно |хлор-1-(2- х ри , іч тим фторбензил)-1 н- о, 0 т й ие індазол-З-іл|-5-метил-
І-408/ хіральна| в; М оме їх нт б-оксо-6,7-дигідро- пром. спол. а т - й БН-піроло|2, 3- «( Й д9|піримідин-5-іл)-1,3-
ГУ тіазол-4-іл)-2,2- нні диметил-пропанова 606 кислота рон |32-(а-аміно-5-
І пр циклопропіл-2-|5-
Е чу 79 |фторичамя- х ман им трифторбутил)-1Н- о | СУ : ї с- піразоло|3,4- о6в І-41В/ хіральна нику оту -М БІпіридин-З-іл|-6-оксо- пром. спол. І щ-й 6,7-дигідро-5Н-
Н піроло|2,3-
У д9|піримідин-5-
С ілугіазол-4-іл)-2,2-
СЕ; диметил-пропанова 619 кислота
ПРИКЛАД 978 (5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-М-гідрокси-2, 2- 5 диметилпропанамід
; Ба вд
З щ-ОМ
МН. З
Ки ; М
А й
Є св,
Колбу, що містить приклад 77В (80 мг, 0,13 ммоль), триетиламін (53 мг, 0,52 ммоль), 1-
Ібіс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-б|Іпіридинію З-оксидгексафторфосфат (100 мг, 0,26 ммоль) в ОМЕ (5 мл), перемішували протягом 10 хв. при КТ перш, ніж додавали хлорид гідроксиламонію (18 мг, 0,26 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при КТ, потім концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОН:ОСМ (2-4 95), потім за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 МНАНСО»з) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-97В. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОБ) б 9,00 (дд, 9-1,5, 8,1 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 9-1,5, 4,5 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 9У-4,5, 8,1 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 4,91 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 3,11- 2,82 (м, 4Н), 1,83 (с, ЗН), 1,18 (с, ЗН), 1,14 (с, ЗН); т/2-626 (М.н1).
ПРИКЛАД 98А
І5-(4-Аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|оцтова кислота о
МН; 97 о ра: Ше с М Стх но с. х | Іа
М й ; Ме -М с осв,
Стадія А - етил-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-о-карбоксилат одержували з використанням умов, схожих 3 тими, які описані для синтезу етил-4-аміно-5--метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5- карбоксилату, використовуючи 1-А1 і І-30 як вихідний матеріал.
Стадія В - 4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбогідразид. Колбу, що містить етил-4-аміно-2-(6- хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- дІпіримідин-5-карбоксилат (900 мг, 1,69 ммоль) і гідрат гідразину (863 мг, 16,89 ммоль) в МеоНн (10 мл), перемішували протягом 2 год. при 70 "С. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрування для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку, яку використовували на стадії С без очищення.
Стадія Со - 5-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он. Колбу, що містить 4- аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл)-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-карбогідразид (400 мг, 0,77 ммоль) і М,М'-карбонілдіїмідазол (375 мг, 2,31 ммоль) в ОСМ (25 мл), перемішували протягом 2 год. при КТ. Одержувану суміш концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОН:ОСМ (2-4 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія ОО /- етил-2-(5-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл)-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл)ацетат.
У колбу, що містить 5-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил- б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он (150 мг, 0,28 ммоль) і карбонат калію (19 мг, 0,14 ммоль) в ОМЕ (20 мл), при -20 "С додавали етил-2-бромацетат (41,5 мг, 0,25 ммоль) і суміш перемішували протягом 5 год. при -20 "С. Реакцію концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням
Меон:орсм (2-10 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку рацемічний продукт.
Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної ЗЕС (колонка СНІКАЇ СЕЇ Ф О0-Н) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання).
Стадія Е - |5-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|оцтова кислота.
У колбу, що містить ізомер А етил-2-(5-(4-аміно-2-(6б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- індазол-З-іл)-5--метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-
З(2Н)-іл)ацетату (25 мг, 0,04 ммоль) в ТНЕ (З мл), додавали ГІОН (2,9 мг, 0,12 ммоль) у воді (1 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 2 год. при КТ перш, ніж концентрували іп масио.
Залишок розводили соляною кислотою (0,1Н, 1,1 мл), тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-98А. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) 5 8,64 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 9У-1,8, 8,7 Гц, 1Н), 4,680-4,74 (м, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,06-2,83 (м, 2Н), 1,82 (с, ЗН); т/2-603 (М--1).
ПРИКЛАД 998 2-І5--4-Аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|-2-метилпропанова кислота 2 0-х
Ме Ї. ще
М пе вав Н сь | І о: ре й , з),
Зо з
Зазначену в заголовку сполуку одержували, використовуючи по суті ті ж процедури, які описані в прикладі 98А, використовуючи метил-2-бром-2-метилпропаноат як вихідний матеріал.
Рацемічний Ех-99 розділяли з використанням хіральної 5ЕС (колонка Кгоптавії (К,К)УМНЕК-О01 5/100) для того, щоб одержувати ізомери Ех-99А (більш швидке елюювання) і Ех-998 (більш повільне елюювання) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 8,68 (д, У-8,7
Гц, 1Н), 7,78 (д, 91,5 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 9У-1,5, 8,7 Гц, 1Н), 4,95-4,80 (м, 2Н), 3,11-2,86 (м, 2Н), 1,686 (с, ЗН), 1,75 (с, ЗН), 1,74 (с, ЗН); т/2-631 (М--1).
ПРИКЛАД 1008 (5)-(3-(4--4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)гліцин о Он о ві
К ,
М й й
Кен
МО» сою
ЩА му
М щ-
Кк а
Стадія А - (5)-трет-бутил-(3-(4-ї4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-
Б-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4Я|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)гліцинат. У колбу, що містить Ех-2188 (20 мг, 0,037 ммоль) і О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'-тетраметилуронію тетрафторборат (12,19 мг, 0,04 ммоль) в ОМЕ (300 мкл), при ЕТ додавали триетиламін (52 мкл, 0,37 ммоль). Потім додавали гідрохлорид складного трет-бутилового ефіру гліцину (18 мг, 0,112 ммоль). Одержувану суміш перемішували 20 хв. при КТ. Леткі речовини видаляли іп масцио і потім додавали воду, і тверду речовину збирали і сушили під вакуумом. Неочищений матеріал використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія В - (5)-(3-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл)-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)уфеніл)пропаноїл) гліцин. До неочищеного продукту зі стадії А додавали трифтороцтову кислоту (250 мкл, 3,24 ммоль) і ОСМ (0,7 мл), і реакцію перемішували протягом 2 год. при КТ. Потім реакційну суміш концентрували іп масио досуха. Суміш фільтрували і очищали за допомогою НРІС, що запускається по масі, з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-100В у вигляді солі ТРА. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 9,06 (дд, У-8,0, 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (дд, 9У-4,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 7,43-7,31 (м, 2Н), 7,23-7,10 (м, 7Н), 6,55 (с, 2Н), 5,83 (с, 2Н), 3,71 (д, У-5,8 Гц, 2Н), 2,79 (т, 9-7,9 Гц, 2Н), 2,41 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 1,77 (с, ЗН); т/2-595,3 (М.Н1).
Використовуючи процедуру, схожу з тією, яка описана в Ех-100В, наступні сполуки в таблиці 16 одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури. Складні метилові ефіри гідролізували з використанням умов з гідроксидом літію, які описані раніше.
Таблиця 16 б (5)-2-(3-(4--4-аміно-2-(1-
З Ух | (2-фторбензил)-1 Н- ; мех піразолої|3,4-б|піридин- ди Й : ' чн є ї З-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-
Її ме пе дигідро-оН-піроло|2,3- 1018 Зрове т и, по а9|піримідин-5-ілуфеніл)- 623 т у ри. ще пропанамідо)-2- ее Ї н метилпропанова
Кт кислота а дтй ди 1 (58)-(3-(4-(4-аміно-2-1- о М (2-фторбензил)-1 Н-
М піразолої|3,4-б|піридин- са се тон 3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- о мн зни дигідро-5Н-піроло|2,3- не. межи, аІпіримідин-5-ілуфеніл)-
Кіно и се ММ х ї Ще. ще и
ГУ
ЧІ; дя сти | 55)-(3-(4-(4-аміно-2-11- у (2-фторбензил)-1 Н- ро й 7 | піразоло|3,4-б|Іпіридин- чи гак ! З-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- о | В и дигідро-5Н-піроло|2,3- 1038 тре ПО ие но Оіпіримідин' вл хреніл) в, ит пропаноїл)-І -аланін щ-
У ситй ої 8 |Ц58,28)-2-(3-(4-(4-аміно- е7000312-11-(2-фторбензил)-1Н- ра -піразолої|3,4-б|піридин- я Ще З-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- о Ме, о. дигідро-5Н-піроло|2, 3- 1048 ра Не) що в А аІпіримідин-5-ілуфеніл)-| вод дя і ра пропанамідо)-бутанова ян. В мм еф Її в кислота мА і Е
МИ; о. вн. | (58,25)-2-(3-(4-(4-аміно- о Ще 2-М1-(2-фторбензил)-1 Н-
Жомл | піразоло|3,4-б|піридин- уж ЧИ в 3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7-
Й Мн й дигідро-5Н-піроло|2,3-
Х У ш кб» Х й аІпіримідин-5-ілуфеніл)- 1058 ща! Ое че Е ре ре пропанамідо)-бутанова б23
НН ки В кислота м-й щу -ї о хати
Оу ом (55)-(3-(4-14-аміно-2-(1- п (2-фторбензил)-1 Н- ши ту, піразолої|3,4-б|піридин- чн. ак 77 13-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- о | 7 зи дигідро-5Н-піроло|2,3- 1068 ней омеї тн У ре о аІпіримідин-5-ілуфеніл)- 625 йно Х яр -ї пропаноїл)-О-серин ж
Се
ГУ іс би (55)-(3-(4-(4-аміно-2-(1- о р! | (2-фторбензил)-1Н- щ сни де піразолої|3,4-б|піридин- о м й С |3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- ; Да ШУ дигідро-5Н-піроло|2, 3- 1078 чи й пу по д9|піримідин-5-ілуфеніл)- 639 ян, о т мини пропаноїл)-О-треонін м-х чи
У
Си
ПРИКЛАД 1088 (5)-М-(2Н-тетразол-5-іл)метил)-3-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-
З-іл|-5-метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанамід нМм-М,
Ми зу
М
С
МН. ух я мн х, рон ? - тя М
М й Ї М Я ок
І дл
У колбу, що містить Ех-2188 (20 мг, 0,037 ммоль) і О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуронію тетрафторборат (29,9 мг, 0,093 ммоль) в ОМЕ (300 мкл), при КТ додавали триетиламін (26 мкл, 0,186 ммоль). Потім додавали (2-тритил-2Н-тетразол-5-іл)метанамін (40 мг, 0,11 ммоль). Одержувану суміш перемішували 20 хв. при КТ. Реакцію концентрували іп масцо досуха, потім додавали воду і тверду речовину збирали і сушили під вакуумом. Залишок обробляли з використанням НСІ (1 мл, 4М у діоксані) і одержувану суміш перемішували при 80 "С, потім концентрували іп масо досуха і залишок очищали за допомогою НРІС, що запускається по масі, з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТРА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-10888 у вигляді солі ТЕА. "Н-ЯМР (500 МГЦ,
ОМ50-дв) б 11,10 (с, 1Н), 9,06 (дд, 9У-8,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,65 (дд, У-4,5, 1,6 Гц, 1Н), 8,58 (т, 9-5,7
Гц, 1Н), 7,43-7,32 (м, 2Н), 7,29-7,11 (м, 7Н), 6,55 (с, 2Н), 5,84 (с, 2Н), 4,53 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,81 (т, У9-8,0 Гц, 2Н), 2,44 (т, 9-8,0 Гц, 2Н), 1,78 (с, ЗН); т/2-619 (М-н1).
ПРИКЛАД 1098 3-(4--4-Аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)упропанова кислота он
Ка мн, С - пет Ме
А й о
І ЇЇ М н -К що; кою,
Стадія А /0/- / 4-аміно-5-етиніл-5-метил-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-3-іл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6-он. У колбу, що містить І-А2 (400 мг, 1,30 ммоль) і І-108 (272 мг, 1,43 ммоль) в І-ВиОН (10 мл), додавали бікарбонат калію (130 мг, 1,30 ммоль). Одержувану суміш перемішували при 70 "С протягом 16 год., потім гасили за допомогою додавання сольового розчину і екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх).
Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг2505 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо, залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеонН:ОсСМ для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - 4-аміно-5-метил-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-З-іл)-5- (1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б6-он. У мікрохвильовий флакон, що містить 4-аміно-5-етиніл-о-метил-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-
З-іл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-он (500 мг, 1,11 ммоль) і бромтрис(трифенілфосфін)мідь() (103 мг, 0,11 ммоль) в ОМ5О (22 мл), додавали азидотриметилсилан (770 мкл, 5,54 ммоль). Реакційну суміш обробляли мікрохвилями при 120 "С протягом 1 год. Одержувану суміш охолоджували до КТ і розводили в ЕІ(Ас і сольовому розчині. В органічну фазу додавали водн. розчин гідроксиду амонію і одержувану суміш перемішували 16 год. Водний розчин екстрагували з використанням ЕОАс (Зх), сушили над безводн. Мо950.:, фільтрували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнта (ЕКАСЕЮН 37) гексан для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія (Ф) - етил-3-(4-(4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)упропаноат. У колбу, що містить 4-аміно-5-метил-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-5-(1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6б-он (160 мг, 0,29 ммоль) і К»СОз (121 мг, 0,87 ммоль) в ОМЕ (2,9 мл), додавали етилакрилат (38 мкл, 0,35 ммоль). Одержувану суміш перемішували 2 год. при КТ, потім розводили в Е(Ас і сольовому розчині. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн.
Зо Ма5О і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо і залишок спочатку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням (ЕАсС:ЕН 3:1):гексану, потім за допомогою НРІС, що запускається по масі, з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку у вигляді солі ТЕА.
Стадія ОО /- 3-(4--4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-з3-іл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)упропанова кислота. У колбу, що містить етил-3-(4-(4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- 1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)упропаноат (22 мг, 0,037 ммоль) в МесмМ (1,8 мл) і воді (1,8 мл), додавали ГІОН (5 мг, 0,18 ммоль). Одержувану суміш перемішували 30 хв. при КТ, потім розводили в Е(Ас і оцтовій кислоті (13 мкл, 0,22 ммоль). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕЮАс.
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Мд5О»: і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масо і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням (ЕАС:ЕН 3:1):гексану для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-1098. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) б 11,24 (с, 1Н), 9,02 (дд, 9-81, 1,7 Гц, 1Н), 8,63 (дд, уУ-4,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,37 (дд, 9-81, 4,5 Гц, 1Н), 6,62 (с, 2Н), 4,87 (т, 96,7 Гу, 2Н), 4,49 (т, 957,2 Гц, 2Н), 2,94 (дт, 9У-19,1, 6,8 Гц, ЗН), 2,71 (т, 9-71 Гц, 2Н), 1,75 (с,
ЗН); т/2-567,1 (М.Н1).
ПРИКЛАД 1108 (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гідроксі-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)/пропанова кислота о
Х. он їй
МН. но , Же й МА
С х 7 | ІФ) що ден ра р і
Е
,/ дж
Стадія А - (5)-метил-3-(4-(4-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-5-метоксі-1 Н-індазол-З-іл)-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідин-5-ілуфенілупропаноат. Колбу, що містить І-
А24 (100 мг, 0,30 ммоль), І-118 (99 мг, 0,30 ммоль) і бікарбонат калію (90 мг, 0,90 ммоль) в 1-
ВиОн (10 мл), перемішували протягом 16 год. при 70 "С. Реакційну суміш концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Меон:ОСмМ (0-5 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - (5)-3-(4--4-аміно-2-І|Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гідроксі-1 Н-індазол-З-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іліуфенілупропанова кислота. У колбу, що містить (5)-метил-(4-(4-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-5-метоксі-1 Н-індазол-3-іл)-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-іл)уфеніл)пропаноат (105 мг, 0,17 ммоль) в ОСМ (10 мл), при 0 "С по краплях додавали трибромборан (1,0 мл, 10,6 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання води з льодом і значення рн суміші коректували до 7-8 за допомогою додавання МанСоОз. Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕТАс (Зх), органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Ма?»25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОонН'ОСМ (1-6 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-1108. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8,10 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,30-7,20 (м, 5Н), 7,15-7,06 (м, ЗН), 5,70 (с, 2Н), 2,87 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 2,56 (т,
У 7,2 Гц, 2Н), 1,84 (с, ЗН); т/2-587 (М-Н1).
ПРИКЛАД 1118 (5)-3-14-(4-аміно-2-(1-бутил-6-метил-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-іл|фенілупропанова кислота о
Абн ме 7 ди ох М - Ї Мити
Стадія А - (5)-метил-3-(4-(4-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-5-метил-
Зо б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноат. Колбу, що містить І-АЗб (50 мг, 0,20 ммоль), І-118 (65 мг, 0,20 ммоль) і бікарбонат калію (60 мг, 0,60 ммоль) в 1-ВИОН (5 мл),
перемішували протягом 16 год. при 75 "С. Реакцію охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання води. Одержуваний розчин екстрагували з використанням ОСМ (Зх), органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг25О»., фільтрували і фільтрат концентрували іп масцио досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням
Меон:осм (0-3 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія В - (5)-метил-3-(4-(4-аміно-2-(1-бутил-6-метил-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-З-іл)-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфенілупропаноат. У колбу в інертній атмосфері азоту поміщали (5)-метил-3-(4-(4-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл)у-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)упропаноат (140 мг, 0,26 ммоль), хлорид біс(трифенілфосфін)паладіюці!) (28 мг, 0,039 ммоль) і ТНЕ (10 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. перш, ніж додавали диметилцинк (1,57 мл, 1,57 ммоль, 1М в ТНЕ). Суміш перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням ЕАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо і залишок спочатку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОоНн:ОсСМ (0-10 95), потім за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 МНАНСО:») для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Со - (5)-3-14-(4-аміно-2-(1-бутил-б-метил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілІфенілупропанова кислота. У колбу, що містить (5)-метил-3-(4-(4-аміно-2-(1-бутил-6-метил-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-о--метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-іл)уфеніл)упропаноат (70 мг, 0,14 ммоль) в ТНЕ (8 мл), додавали ГІОН (16 мг, 0,68 ммоль) у воді (0,5 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ перш, ніж концентрували іп масцо. Залишок розводили водою (2 мл) і додавали соляну кислоту (6,8 мл, 0,1Н). Тверду речовину збирали за допомогою фільтрування і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-1118. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзОБр) б 8,88 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,30-7,20 (м, 5Н), 4,59 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,90 (т, 9-7,6 Гц, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 2,58 (т, 9-7,6 Гц, 2Н), 2,02-1,95 (м, 2Н), 1,87 (с, ЗН), 1,40-1,34 (м, 2Н), 0,97 (т, 97,6 Гц, ЗН); т/2-500 (М-Н1).
ПРИКЛАД 1128
Зо (5)-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-14-(2-(2Н-тетразол-5- іл)етил|феніл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-он
М
Ме кн
Лем
Птн мь 21 я ле ФО тре ве; / Е а.
Уся
Стадія А - (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанамід. У колбу, що містить Ех-47В (1,0 г, 1,58 ммоль) в ОМЕ (10 мл), додавали М,М'-карбонілдіїмідазол (1,28 г, 7,88 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хв. при КТ і додавали МНАСІ (0,17 г, 3,15 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ, потім виливали у воду і екстрагували з використанням
ЕЮАс (Зх). Органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О», фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням МеОН:ОСМ (0-5 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)упропаннітрил. У колбу, що містить (5)-3-(4-14- аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілуфеніл)-пропанамід (800 мг, 1,40 ммоль) і піридин (0,5 мл, 6,18 ммоль) в ОСМ (5 мл), при 0 "С додавали по краплях 2,2,2-трифтороцтовий ангідрид (0,5 мл, 3,54 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год. при КТ. Потім реакцію розводили в МеоН (20 мл) і концентрували іп масцо. Залишок розводили водою, екстрагували з використанням ЕОАсС (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О4, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням МеОон:оОСсСмМ (0-5 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія Сб о- /(5)-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-5-14-(2-(2Н- тетразол-5-ілуетил|Іфеніл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б-он. У колбу, що містить (5)-3- (4--4-аміно-2-І(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-пропаннітрил (170 мг, 0,31 ммоль) і дибутилстананон (15,3 мг, 0,062 ммоль) у толуолі (10 мл), додавали азидотриметилсилан (177 мг, 1,54 ммоль). Суміш перемішували протягом 16 год. при 100 "С, потім суміш концентрували іп масцо. Залишок спочатку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням мМеон:орсм (0-5 95), потім за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 МНАНСО:») для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-1128. "Н-ЯМР (з00 МГц, СОзОб) б 8,66 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,35-7,05 (м, 9Н), 5,76 (с, 2Н), 3,16-2,96 (м, 4Н), 1,83 (с, ЗН); т/2-595 (М.Н1).
ПРИКЛАД 113А 4-(4--4-Аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-хХ-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)бутанова кислота
Й г он чн. с м коре
Й Н
- ші
З
Стадія А - 4-аміно-5-(4-бромфеніл)-2-11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5- метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6-он. Колбу, що містить І-А16 (250 мг, 0,82 ммоль),
І21А (263 мг, 0,82 ммоль) і бікарбонат калію (180 мг, 1,80 ммоль) в І-ВиОН (10 мл), перемішували при 70 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували іп масо досуха.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
Меон:осм (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; пт/2-546 (М--1).
Стадія В - етил-4-(4-ї4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-З3-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)бутаноат. У колбу у інертній атмосфері азоту, що містить 4-аміно-5-(4-бромфеніл)-2-(11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-
Б-метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б6-он (150 мг, 0,28 ммоль) і передкаталізатор
ХРІПо5 другого покоління (43 мг, 0,055 ммоль) в ТНЕ (0,5 мл), додавали бромід 4-етоксі-4- оксобутилцинку (3,3 мл, 1,65 ммоль). Одержувану суміш перемішували при 55 "С протягом 16 год. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням
ЕЮАс (Зх). Органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О54 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеонОсСмМ (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія С - 4-(4-ї4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)бутанова кислота. У колбу, що містить етил-4- (4-ї4-аміно-2-І1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)бутаноат (100 мг, 0,17 ммоль) в ТНЕ (4 мл), додавали ГіІОН (72 мг, 1,72 ммоль) у воді (4 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ перш, ніж концентрували іп масио. Залишок розводили соляною кислотою (0,1Н, 17,2 мл), тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-113А. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 9,10 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 8,61 (дд, 9У-4,5 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,40-7,06 (м, 9Н), 5,92 (с, 2Н), 2,65 (т, 9-72
Гу, 2Н), 2,28 (т, 9-7,2 Гу, 2Н), 1,98-1,85 (м, 5Н); т/2-552 (М.Н1).
ПРИКЛАД 114А
(4--4-Аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-хХ-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)оцтова кислота о т мн. М ен хи под не у ден
У мч
Стадія А - трет-бутил-2-(4-(4-аміно-2-11-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-З3-іл)-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл/уфеніл)ацетат. У мікрохвильовий флакон поміщали 4-аміно-5-(4-бромфеніл)-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-З3-іл|-5-метил- 5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б-он. (Ех-113А, стадія А, ізомер А) (150 мг, 0,28 ммоль), біс(ідибензиліденацетон)паладій (32 мг, 0,055 ммоль), три-трет-бутилфосфонію тетрафторборат (32 мг, 0,11 ммоль) і бромід (2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил)цинкуції) (1,07 г, 4,13 ммоль) в ТНЕ (15 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при КТ і потім обробляли мікрохвилями протягом 1 год. при 120 "С. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О.:, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95
МНАНСО:) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - (4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)оцтова кислота. У колбу поміщали трет-бутил- 2-(4-(4-аміно-2-11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)у-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)уфеніл)лацетат (65 мг, 0,11 ммоль), ОСМ (5 мл) і трифтороцтову кислоту (1 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію концентрували іп масио, потім розводили водою. Значення рН коректували до 10 за допомогою додавання гідроксиду натрію (1Н) і потім значення рН коректували до б з використанням соляної кислоти (1Н), тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-114А. "|Н-
ЯМР (300 МГц, СОзОБ) б 9,04 (дд, 9У-1,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 8,60 (дд, 9У-1,8 Гц, 4,5 Гц, 1Н), 7,39-7,24 (м, 6Н), 7,13-7,01 (м, ЗН), 5,90 (с, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 1,86 (с, ЗН); т/2-524 (М-н1).
Використовуючи по суті ту ж процедуру, яка описана в прикладах 113А ії 114А, одержували наступні сполуки в таблиці 17.
Таблиця 17
Структура
ЩО 14-(4-44-аміно-2-|6-хлор-1-(2- ди У фторбензил)-1Н-індазол-З-ілі|-5-
Мн, й р. метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- що чі рак піроло|2,3-4|піримідин-5- ни ИН й ке ілуфеніл)бутанова кислота 115А у дру БВ й «ОК ух жи що 4-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-|1- и а х (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- мн, Є р. піразоло!|3,4-б|піридин-3-ілі|-6,7- ра дигідро-5Н-піроло|2,3-а|піримідин-
Є у фо ї--о Б-ілуфеніл)бутанова кислота 116А да 590 й «( о, ри Кі 2-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-
Кл чи аз - .
Й оон фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-
Ми. БІ вай ї хі М метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- й сих р о піроло|2,3-4|Іпіримідин-5- гано ї ! хх . . 117А у ілуфеніл)оцтова кислота ББ7
ГУ
Мей що 2-(4-(4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-
Й як у, (3,3,4,4.4-пентафторбутил)-1 Н- ро, піразоло|3,4-бІпіридин-3-іл|-6,7- но еру дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин- у о Б-ілуфеніл)оцтова кислота 118А бр» що уфеніп)оц 5в2 ; ви
ПРИКЛАД 1198 3-(6-4-Аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іліпіридин-3-іл)упропанова кислота о
Х
Он й
Мн; ; у ї ем кино М Ше: ши ре о
Х я с ЕЙ у г 1-М і
КЕ св,
Стадія А - 4-аміно-5-(5-бромпіридин-2-іл)-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-
З-іл)-5-метил-5, 7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б6-он. Колбу, що містить І-АТ (200 мг, 0,59 ммоль), І-19 (189 мг, 0,587 ммоль) і бікарбонат калію (88 мг, 0,88 ммоль) в І-ВиОН (10 мл), перемішували протягом 16 год. при 75 "С. Реакційну суміш концентрували іп масио досуха.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
Меон:осм (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - метил-3-(6-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідин-5-іл)іпіридин-З-іллакрилат. У колбу в інертній атмосфері азоту поміщали 4-аміно-5-(5-бромпіридин-2-іл)-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл)-о-метил-5,7-дигідро-6Н-піроло(2,3-д|Іпіримідин-б6-он (300 мг,
0,49 ммоль), ацетат паладію(І) (22 мг, 0,097 ммоль), три-трет-бутилфосфін (394 мг, 0,20 ммоль), триетиламін (0,14 мл, 0,97 ммоль) і метилакрилат (126 мг, 1,46 ммоль) в ОМЕ (8 мл).
Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при 100 "С. Реакцію охолоджували до КІ і гасили за допомогою додавання води. Одержуваний розчин екстрагували з використанням
ЕОдс (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О54, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕАс:петролейного ефіру (20-100 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія В - метил-3-(6-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)піридин-3-іл)пропаноат. Колбу, що містить метил-3-(6-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іліпіридин-З-іл)яуакрилат (300 мг, 0,48 ммоль), 4- метилбензолсульфонгідразид (269 мг, 1,45 ммоль), тригідрат ацетату натрію (328 мг, 2,41 ммоль) в суміші води (1 мл) і диметоксієетану (10 мл), перемішували протягом 16 год. при 80 "С.
Реакцію охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання води. Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕОАс (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн.
Ма?5О., фільтрували і фільтрат концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕІЮАс:петролейного ефіру (30-70 95), потім за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 МНАНСО») для того, щоб одержувати рацемічну зазначену в заголовку сполуку. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЕС (колонка СНІКАГ РАКФ ІС) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання).
Стадія СоО- 3-(6-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іліпіридин-З-ілупропанова кислота. У колбу, що містить ізомер В метил-3-(6-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілупіридин-З-іл)упропаноату (70 мг, 0,11 ммоль) в МеонН (2 мл), додавали ГІОН (13 мг, 0,56 ммоль) у воді (1 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ перш, ніж концентрували іп масо. Залишок розводили соляною кислотою (0,1Н, 5,6 мл), тверду речовину збирали за допомогою фільтрування,
Зо промивали водою і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-1198. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 8,64 (дд, 9-8,7, 3,3 Гц, 1Н), 8,50 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,70 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,41 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 4,79 (т, У-6,6 Гу, 2Н), 3,01-2,84 (м, 4Н), 2,64 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 1,89 (с, ЗН); т/2-610 (М--1).
ПРИКЛАД 1208 3-(4--4-Аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4|піримідин-5-ілу-2-ціанофеніл)пропанова кислота 8;
Ме
А он і
Мосс, щ- ва
М о ною я ін в,
ЕК ов,
Стадія А - метил-3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідин-5-іл)-2-бромфеніл)упропаноат. Колбу, що містить І-АТ (550 мг, 1,61 ммоль), І-14 (657 мг, 1,61 ммоль) і бікарбонат калію (485 мг, 4,84 ммоль) в 1-«ВиОН (25 мл), перемішували протягом 16 год. при 70 "С. Реакцію охолоджували до
КТ і гасили за допомогою додавання сольового розчину. Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕТОАс (З3х) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг»5Ох, фільтрували і фільтрат концентрували іп масио досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням МеонН:ОсСМ (0-2 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку рацемічний продукт. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЕС (колонка Кгоптавії (К,КОУМУНЕЇ К-01 5/100) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання); пт/2-703 (М-н1).
Стадія В - метил-3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілу-2-ціанофеніл)пропаноат. Колбу у інертній атмосфері азоту, що містить ізомер В метил-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-Х-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-2- бромфеніл)пропаноату (120 мг, 0,17 ммоль), ціанід цинку (26 мг, 0,22 ммоль), аддукт трис(ідибензиліденацетон)удипаладію хлороформу (17,7 МГ, 0,017 ммоль), 1,1 - бісідифенілфосфіно)фероцен (19 мг, 0,034 ммоль) і цинк (11 мг, 0,17 ммоль) в ОМЕ (10 мл), перемішували протягом 1 год. при 120 "С. Реакцію охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання сольового розчину. Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕгОАсС (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О4, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням МеОН:ОСМ (0-2 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія СоО- 3-(4-ї4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілу-2-ціанофеніл)упропанова кислота. У колбу, що містить метил-3-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-ціанофеніл)пропаноат (58 мг, 0,090 ммоль) в
ТНЕ (2 мл), додавали ГІОН (38 мг, 0,90 ммоль) у воді (2 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при КТ перш, ніж концентрували іп масио. Залишок розводили соляною кислотою (0,1Н, 8,9 мл), тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех- 1208. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0) б 8,64 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,52-7,42 (м, 2Н),7,24 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 4,82-4,76 (м, 2Н), 3,10 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,00-2,82 (м, 2Н), 2,70-2,60 (м, 2Н), 1,87 (с, ЗН); т/2-634 (М.н1).
ПРИКЛАД 1218 3-(4--4-Аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілу-2-метилфеніл)пропанова кислота о оди он ак
Мн, р ! й с. З ро їі Ї мем щі; косе,
Стадія А - метил-3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілу-2-метилфеніл)пропаноат. У мікрохвильову пробірку в інертній атмосфері азоту додавали ізомер В метил-3-(4-(4-аміно-2-(6- хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- дІпіримідин-5-іл)-2-бромфеніл)пропаноату (100 МГ, 0,14 ммоль), 1,1"-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероцен|-дихлорпаладій(І!) (9,3 мг, 0,014 ммоль), карбонат калію (197 мг, 1,43 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (322 мг, 1,28 ммоль) і діоксан (10 мл).
Пробірку заповнювали азотом протягом 4 хв., потім обробляли мікрохвилями протягом 2 год. при 70 "С. Реакцію охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання сольового розчину.
Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕІЮАс (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг50О», фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням МеоОн:ООсСмМ (0-2 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія В - 3-(4-ї4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-2-метилфеніл)упропанова кислота. У колбу, що містить метил-3-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-метилфеніл)пропаноат (55 мг, 0,086 ммоль) в
ТНЕ (2 мл), додавали ГІОН (36 мг, 0,86 ммоль) у воді (2 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при КТ перш, ніж концентрували іп масио. Залишок розводили соляною кислотою (0,1Н, 8,6 мл), тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех- 1218. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0) б 8,64 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,24 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,17- 7,07 (м, ЗН), 4,80-4,76 (м, 2Н), 3,00-2,82 (м, 4Н), 2,51 (т, У-7,8 Гц, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 1,87 (с, ЗН); т/2-623 (М-Н1).
ПРИКЛАД 1228 3-(4--4-Аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілу-2-гідроксифеніл)пропанова кислота о но
Он
Ак
МН, , |, 4 нон з Ме а у М - Ї и: 5)
КЕ Ез
Стадія А - метил-3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідин-5-іл)-2-метоксифеніл)пропаноат. Колбу, що містить І-А1 (143 мг, 0,42 ммоль), І-17 (150 мг, 0,42 ммоль) і бікарбонат калію (51 мг, 0,51 ммоль) в І-ВиОН (5 мл), перемішували протягом 16 год. при 70 "С. Реакційну суміш концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОонН:ОСсМ (0-10 95) для того, щоб одержувати рацемічну зазначену в заголовку сполуку. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЕС (Рпепотепех их 5и
Сей Іміозе-4) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання).
Стадія В - 4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-5-(2- оксохроман-7-іл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-б6-он. У колбу, що містить ізомер А метил-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілу-2-метоксифеніл)пропаноату (60 мг, 0,092 ммоль) в ОСМ (1 мл), при 0 "С по краплях додавали трибромборан (0,2 мл, 2,11 ммоль). Одержувану суміш перемішували 1 год. при 0 "С, потім 16 год. при КТ. Потім реакцію гасили за допомогою додавання гідроксиду натрію. Значення рН розчину коректували до 6 за допомогою додавання соляної кислоти (2Н). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕОАсС (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг25О.:, фільтрували і фільтрат концентрували іп
Зо масцо досуха для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія Со - метил-3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідин-5-іл)-2-гідроксифеніл)упропаноат. Колбу, що містить 4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл)-5-метил-5-(2- оксохроман-7-іл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-он (60 мг, 0,099 ммоль) в Меон (4 мл), перемішували протягом З год. при 110 "С. Реакційну суміш концентрували іп масио досуха для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія Ю - 3-(4-ї4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-2-гідроксифеніл)пропанова кислота. У колбу, що містить метил-3-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-гідроксифеніл)пропаноат (60 мг, 0,094 ммоль) в ТНЕ (4 мл), додавали гідроксид натрію (19 мг, 0,47 ммоль) у воді (0,5 мл). Одержувану суміш перемішували протягом б год. при КТ, потім концентрували іп масио досуха. Залишок розводили водою і рН коректували до 4 з використанням соляної кислоти (1Н). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕОАс (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг505, фільтрували і фільтрат концентрували іп масо досуха. Залишок розводили в
ЕЮАСсС:ОСМ:гексані (1:1:4) і тверду речовину збирали за допомогою фільтрування і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-1228. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзО0): б 8,70 (д, 9-88 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,29 (д, 9-88 Гц, 1Н), 7,14 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 7,04 (дд, У-8,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,78 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,84 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,03-2,86 (м, 4Н), 2,60 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,85 (с, ЗН); т/2-625 (М-н1).
ПРИКЛАДИ 123А-1398
Використовуючи по суті ту ж процедуру, як описано в Ех-1А, одержували наступні сполуки в таблиці 18.
Таблиця 18
Пром. Колонка для т/г
ЕХ. спол. 5М /Хірального Структура Назва (Мч) розділення
С он (55)-3-2-(І4-аміно- вл Б-метил-6-оксо-2- чн в (П1-(тетра-гідро-2Н- з рем піран-2-ілметилі- сте пра 1Н-піразоло!їЇ3,4-
Гих Сеїи- чи; | щи БІпіридин-3-іл)у-б, 7- 123АА |І-3БА Ове-4 чия ї дигідро-5Н- 563 -В піроло|2,3-
Ї дІпіримідин-5-іл|- р 1,3-тіазол-4-іл)-2,2-
З ); диметил- -- пропанова кислота
І у (55)-3-22-(4-аміно- щи ле Б-метил-6-оксо-2- ми, ї и ОО 1-Ітетра-гідро-2Н-
М піран-2-ілметилі|- птн во 1Н-піразоло|3,4-
ГихСеїй- 55 А ї - рІпіридин-3-іл)-6,7- 123АВ |1І-35А Іо5е-4 КО М Й дигідро-5Н- 563 що піроло|2,3- й д9|піримідин-5-іл|- шт 1,3-тіазол-4-іл)-2,2- й ЩІ диметил- пропанова кислота сон |3-(2-(4-аміно-5- вл метил-6-оксо-2-(11- в М Ітетрагідро-2Н-
А хм піран-2-ілметилі- оку її р: 1Н-піразоло!|3,4- чаш ар Б|Іпіридин-3-іл)-6, 7- 124АА |І42А СС С ее мем дигідро БН- 547 ще піроло|2,3- щі д9|піримідин-5-іл|- / 1,3-оксазол-4-іл)- "Шу іч, 2,2-диметил- пропанова кислота
Он |3-2-|І4-аміно-5- мл метил-6-оксо-2-(1- мн. у (тетрагідро-2Н- бр пане.
Мак: т з -піразолої|3,4- 124АВ |1-42А ІС Х - п БІпіридин-З-іл)-6,7-| 547 ше н дигідро-5Н- піроло|2,3- д9|піримідин-5-іл|- 1,3-оксазол-4-іл)- кн. 2,2-диметил-
11111111 (пропановакислота77/7/ он (55)-3-2-(І4-аміно-
І. Б-метил-2-(1-|4- в Й метил.
Мн, з циклогексил- лек рас метилі-1 Н- й ще ч кі піразоло|3,4- 125АА |1-З35А А0-Н А в БІпіридин-З-іл)-6- 575 - оксо-6,7-дигідро- у БН-піроло|2,3- д9|піримідин-5-іл|-
ЧО, 1,3-тіазол-4-іл)-2,2- ех диметил- пропанова кислота (55)-3-2-(І4-аміно- 24 | 5Б-метил-2-(1-І4- вет лю метил-
МА; іш циклогексил- - Мн метил)|-1Н- т ХУ пра піразоло!|3,4- 125АВ /|1-З35А АР-Н шо БИ БІпіридин-З-іл)-6- 575 - оксо-6,7-дигідро- є 5Н-піроло|2,3- т д|піримідин-5-іл|-
Кй 1,3-тіазол-4-іл)-2,2- шк диметил- пропанова кислота сен |342-іА-аміно-5- - и метил-2-11-І|4- от ук метил- мне, ї-и циклогексил- ех р метилд|-1 Н- « і Шини піразоло!|3,4- 1І26АА |І42А А й бури рІпіридин-З-іл)-6- | 559 й оксо-6,7-дигідро- ща 5Н-піроло|2, 3- й д9|піримідин-5-іл|- о, 1,3-оксазол-4-іл)- ч 2,2-диметил- пропанова кислота п ду |342-ІА-аміно-б- й метил-2-11-І|4- оте 5-5 метил- й ща І циклогексил- ск два метиліІ-ї Н- у у А оно піразоло!|3,4- 126АВ |І-42А дО АД ті рІпіридин-З-іл)-6- 559
Я оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-
У д9|піримідин-5-іл|- кч І; 1,3-оксазол-4-іл)-
У 2,2-диметил- пропанова кислота й 4-(2-44-аміно-2-І6- он | хлор-1-(2- от яко | фторбензил)-1Н- не, пероні Е індазол-3-іл|-5- од мед ве метил-6-оксо-6, 7- 127А |1-54 ІА Ше є в: дигідро-БН- 612
М; піроло(2,3- г в д|піримідин-5-іл)- ей 1,3-оксазол-4-іл)-
В; 2,2-дифтор-
Що бутанова кислота шви | 3-(4-4-аміно-2-(6- ач хлор-1-(2- мн, ї ре ях | фторбензил)-1Н- дум індазол-З-іл|-5- ск. че ва метил-б-оксо-6,7- 12ВА 11-64 ІА М буки дигідро-5Н- 590
Шк: і піроло|2,3- іч КЕ д9|піримідин-5-іл)- р, ту 1,3-оксазол-2-іл)- дней 2,2-диметил- пропанова кислота
Пенеенннннненнннсненннсттттеде | 3-(6-(4-аміно-2-|6- «А он |хлор-1-(2- кл ШИ фторбензил)-1Н- те п індазол-3-іл|-5- . опи а о Й метил-б-оксо-6,7- тА ва 00 опаве о МА дигідро-БН- 572 шк Н піролої|2,3-
В; є д9|піримідин-5-іл)- - піридин-3- й В; іл)упропанова й кислота вет ї |2-(4-аміно-2-(6- 2 ов |хлор-1-(2-
Мне, ї- т | фторбензил)-1 Н- ну ГГ (| індазол-З-іл|-5- мон М оо (| метил-б-оксо-6,7- 1З30А І-67 і Га і | дигідро-5Н- й. | піроло|2,3-
У Й; (| д|Іпіримідин-5-іл)-
У (|11,3-бензотіазол-5- 4 1, одесі | карбонова кислота а 3-(6-44-аміно-2-І6-
Ж у |хлор-1-(2- сту Ту 000 | фторбензил)-1 Н- я індазол-З-іл|-5- вро, ва щ метил-6-оксо-6,7- 1318. |1-20 Іс рон дигідро-БН-
ТАК й піроло|2,3- п: д9|піримідин-5-іл)- р піридин-3-іл)-2,2- ч. диметил- пропанова кислота
3-(2-(4-аміно-2-(6-
ЦИ) хлор-1-|4- дет - метилцикло- и гексилметилі-1 Н- сроостнк сш на Й індазол-З3-іл)-5- 18 АА | АгА Спіга! Сепш-| у КК метил-б-оксо-6,7- Бо?
Й Іозе-5В вч. й дигідро-5Н-
Її піроло|2,3- рек д9|піримідин-5-іл|-
І 1,9-оксазол-4-іл)- й 2,2-диметил- пропанова кислота оч 3-(2-(4-аміно-2-(6- мне хлор-1-|4- ча. 07707075 |метилцикло- д зі гексилметилі-1 Н- сю Є и со індазол-З-іл)-5- 132АВ | І-АгА Спіга! Сеїи- і в метил-б-оксо-6,7- БО?
Іозе-5В АВ дигідро-5Н- , піроло|2,3- с пи . рт д9|піримідин-5-іл|-
С. / 1,3-оксазол-4-іл)-
Ще 2,2-диметил- пропанова кислота он (55)-3-22-(4-аміно- и 12-16-фтор-1- вт З Ітетрагідро-2Н- ве Ям піран-2-ілметилі- в тех Її ка 1Н-індазол-3-іл)-5- тк А шен метил-6-оксо-6, 7- 1З3ЗАА /|1-З35А ІС ш- Я ж дигідро-5Н- 580 щ-! . ; піроло|2,3- - д9Іпіримідин-5-іл|- й» 1,3-тіазол-4-іл)-2,2- м диметил- пропанова кислота я (55)-3-2-(І4-аміно-
Й |2-(6-фтор-1- в-. ЗА І(тетрагідро-2Н- ма ДИ піран-2-ілметилі- ше я " 1Н-індазол-З-ілі-5-
Ше ШО р они метил-б-оксо-6,7- 1І33АВ |-ЗБА СС Кг що й дигідро-БН- 5ВО в- піроло|2,3-
Мч аІпіримідин-5-іл|- й У 1,8-тіазол-4-іл)-2,2-
Ко -й диметил- пропанова кислота см 3-(2-(4-аміно-2-(6- -ї, фтор-1- о р І(тетрагідро-2Н- й ше піран-2-ілметил). ки, а: потндазот ВК.
Ше р у а метил-6-оксо-6,7- 134АА |1-42А ІС не Я М дигідро-5Н- 564 т піролої|2,3- х. ЯІпіримідин-5-іл|- ні У 1,93-оксазол-4-іл)- мк 2,2-диметил- пропанова кислота си ІЗЧ2Ч а аміно-2-(6- фтор-1- ок тут Ігетрагідро-2Н- не; : ї-у піран-2-ілметил|- ц он но етуно 1Н-індазол-3-іл)-5-
ІЗ4АВ 142А ССС У оту дідо 1564 р піроло|2,3- вчи д9|піримідин-5-іл|- 4 У 1,3-оксазол-4-іл)- х 2,2-диметил- пропанова кислота 9014-24 аміно-2-І6- и | фтор-1-(3- се ше фторбензил)-1 Н- пише індазол-З-іл|-5- коуч ака чІЙ метил-6-оксо-6,7-
ІЗБА 015400 А Оу дигідро-БН- 596 й її н . й піроло|2,3- х д9|піримідин-5-іл)- 1,3-оксазол-4-іл)- ув й з
Є у 2,2-дифтор- й бутанова кислота (55)-3-2-(І4-аміно-
Ой 2-(6-фтор-1-І4- 4; щем Я метил- й с- і; ми ше циклогексил- ви вав метилі|-1 Н-індазол-
ІЗ6АА (І-ЗБА ОО АО-Н ор мету кс 6 7 Дитідро- 59? м БН-піроло|2,3- рн д9|піримідин-5-іл|- к. і; 1,3-тіазол-4-іл)-2,2-
Х диметил- пропанова кислота , он (55)-3-2-(І4-аміно- в 2-16-фтор-1-|4- мн. в » | метил-
Ом циклогексил-
Кк. С йо о метилі-1 Н-індазол-
Й Й ХК си чем З-іл)-5-метил-6- 1ІЗ6АВ |І-ЗБА 0/0 |А-Н о оксо-б7-дигідро- і 5Н-піроло|2, 3-
У д9|піримідин-5-іл|-
В, 1,8-тіазол-4-іл)-2,2- -К диметил- й пропанова кислота дн |3-2-ІА-аміно-2-(6- -- фтор-1-|4- мн. б З | метилцикло- роз -еМ гексилметилі-1 Н- щі ї но індазол-З-іл)-5-
Й Рацемічна У очне метил-6-оксо-6,7- 187АА 2А ств о ї дигідро-5Н- 576 : піроло|2,3- д9|піримідин-5-іл|-
Й 1,3-оксазол-4-іл)-
А 2,2-диметилпро- панова кислота у Он 3-2-Ід-аміно-2-16- 0) фтор-1-І4- ма. от ми-й о | метилцикло-
АТ гексилметилі-1 Н- коле 00 2 індазол-З3-іл)-5- й Еш у | Я о)
Рацемічна ХМ хи метил-6б-оксо-6, 7- 137АВ |1-42А сі8 Ме Н дигідро-5Н- 576 ; піроло|2,3- мк д9|піримідин-5-іл|- і ); 1,3-оксазол-4-іл)-
М 2,2-диметил-
І пропанова кислота іон |9-(2-14-аміно-2-|6- -. хлор-1-(2- м В, й фторбензил)-1Н-
А дя індазол-З-іл|-5- я МО у - б А М: З циклопропіл-б- 1388. 1-73 кої Ж иеу оксо-6,7-дигідро- | 616 дей БН-піроло|2,3- чі Ч|Іпіримідин-5-іл)- у 1,3-оксазол-4-іл)- о; 2,2-диметил- пропанова кислота їовно| З-(2-(4-аміно-о- -Щ.Ж 00 | циклопропіл-2-|6- рату, у фтор-1-(2- м НЯ й чн
Що Вч ем фторбензил)-1Н- (В,В8) ві ТУ роко індазол-З-іл1|-6- тзево(з 0 Ко у ичу оксо-6,7-дигідро- р-й БН-піроло|2,3- ц ї д9|піримідин-5-іл)- гу 1,93-оксазол-4-іл)-
В, 2,2-диметил- пропанова кислота
ПРИКЛАД 140А 3-(4--4-Аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилпропанова кислота о й; 5-6 мн; б й
До : і мех:
Оу
ФІ М
( Е / й й С
Стадія А - етил-3-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилпропаноат. Суміш, що містить 1І-60 (460 мг, 1,273 ммоль), І-АТ15 (432 мг, 1,273 ммоль) і бікарбонат калію (637 мг, 6,36 ммоль) в І-ВИОН (10 мл), у колбі перемішували при 70 "С протягом 48 годин. Реакцію розводили водою і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. М95О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
(ЕОАС:ЕЮН 3:1):гексану для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-418 (М-.н1).
Стадія В - /3-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилпропанова кислота.
Колбу, що містить етил-3-(4-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилпропаносат (470 мг, 0,760 ммоль) і ПОН (91 мг, 3,80 ммоль) у суміші МесСмМм (5 мл) і води (5 мл), перемішували при 40 "С протягом З годин. Суміш охолоджували до КТ, розводили в ЕОАсС і водн. насич. КНоРО», екстрагували з використанням ЕТАс, органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма5О: і фільтрували. фільтрат концентрували іп масцо для того, щоб одержувати рацемічну зазначену в заголовку сполуку Ех- 140. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної БЕС (СНІКАГРАКФ АЮ) для того, щоб одержувати ізомер Ех-140А (більш швидке елюювання) і ізомер Ех-140В (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 12,73 (с, 1Н), 11,25 (с, 1Н), 8,69 (д, У-8,7
Гу, 1Н), 8,01 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,36 (т, 9У-7,0 Гц, 1Н), 7,29 (дд, У-8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,27- 7,20 (м, 1Н), 7,19-7,10 (м, 2Н), 6,73 (с, 2Н), 5,81 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 1,24 (с, ЗН), 1,07 (д, 9-15,1
Гу, 6Н); т/2-590 (М.н1).
ПРИКЛАД 141А 2-(4--4-Аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-метилпропанова кислота о ма що мн. М 7 п
С яв о
І
Ех-141А одержували, додержуючись по суті тієї ж процедури, яка описана в Ех-140А, використовуючи І-61 як вихідний матеріал. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної БЗЕС (СНІКАСЕЇ Ф 07) для того, щоб одержувати ізомер Ех-141А (більш швидке елюювання) і ізомер Ех-141В8 (більш повільне елюювання).
ПРИКЛАДИ 1428-219А
Використовуючи по суті ту ж процедуру, як описано в прикладі 9В, Ех-10В ї Ех-118, одержували наступні сполуки в таблиці 19.
Таблиця 19
Пром.
ЩЕ ок 18-(4-(4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- в ТАТУ |фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-
Мне, КУ 7 метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- соня ше піроло|2,3-а|Іпіримідин-5-іл)-1,3- 1428 |1-658 у р що тіазол-2-іл)-2,2- що к диметилпропанова кислота ни дня й М
Улей в й по)4-(4-аміно-2-|б-хлор-1-(2-
Її я у т 00 |фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5- срок вих о Би метил-6-оксо-б,7-дигідро-5Н- т ра Й піроло|2,3-аІпіримідин-5- 1438 |1-748 ше й ілупіридин-2-карбонова кислота | 544
ЧІ,
Гл дей
ШИ 18-(4-(4-аміно-5-метил-6-оксо-2- ей -К (1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- чне х шк 1Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|- -- а ЧИ 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
У и ще ти д9Іпіримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1- 144А |1-63А А в іл)-2,2-диметилпропанова 594 м-й кислота ї х в шя
Я 194(4-4-аміно-2-11-(2- й, ту фторбензил)-1Н-піразоло!|3,4-
Ме у шк 7 Тв|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо- - ак оч 6. 7дитідро вн пролог,
І «У їі ; піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1- 145А |-63А а ШК й щі іл)-2,2-диметилпропанова 596 т, кислота «
Ні стей, я ЙО 14244 аміно-2-11-(2- мне, ви: фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-
М мен М Б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо- че р по: 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 146А |1-5ЗА мае М д9|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- 577 - й ілубензойна кислота
М ,
У
Гах в У ою 4(2-4-аміно-2-11-(2- чну ший зон фторбензил)-1Н-піразоло|3,4- ще мб БІпіридин-З3-іл|-5-метил-6б-оксо- й Я и 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 147А | І-БВА я у а|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- 593
С и іл)бензойна кислота / /й У дей
З 3-(4-14-аміно-5-циклопропіл-2- и- я тен ЦП -(2-фторбензил)-1Н- ча77 кт піразоло|3,4-бІпіридин-3-іл1|-6- пи оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- лк Мт а|піримідин-5- 148А |1-75А у М Ку о іл)феніл)/упропанова кислота 564 я ОО Нн
У р-й г -- й З
З
Й (5)-3-(2-(4-аміно-2-(1-(3- де Ян фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4- мн, -и І БІпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо- шо пече 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- "М А я ЯІпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- 149А П-З5А Ти ШЕ іл)-2,2-диметилпропанова 573 їй кислота р: ЧИ
Й ук
С і ре 3-(2-і4-аміно-2-11-(3-
ОТАК 00 фторбензил)-1Н-піразоло!|3,4-
Ол ши я мн, ши 7 ВІпіридин-З-іл|-5-метил-6-оксо-
Й ме м 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Тв но аІпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- 150А |1-42А В. пу М іл)-2,2-диметилпропанова 997 -й кислота де 187 | (8)-3-2-(4-аміно-2-(1- дет ви з | (циклогексилметил)-1 Н-
Мн» щи 0 піразоло|3,4-бІпіридин-3-іл|-5- - в І метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Мина и пе - - - -
Й КА Ж піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- 1ІБТА | І-35А і ак о тіазол-4-іл)-2,2- БІ
М- диметилпропанова кислота у я
В; 76 |8-2-4-аміно-2-(1- су р (циклогексилметил)-1 Н- мне 07700700 піразоло|3,4-бІпіридин-З-іл|-5- нАшй се метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- й п Ї ! шо піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- 1Б2А | І-42А Кит оксазол-4-іл)-2,2- БАБ ху -й диметилпропанова кислота у о, 00 1(8)-3-(2-(4-аміно-2-(1- дет а (циклопентилметил)-1 Н-
Мн; "я С |піразоло|3,4-бІпіридин-З-іл|-5- що чо їй метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Й ча Ї а піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- 1БЗА |І-3БА Ки чу тіазол-4 іл)-2,2- 547 -я диметилпропанова кислота
Н х г
С.
200 194244-аміно-2-П- се У ан (циклопентилметил)-1 Н- ях у ЦИ о |піразолої|3,4-б|Іпіридин-З-ілІ|-5- до пе Й метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
А І до иа піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- 154А | 1-42А уче М оксазол-4-іл)-2,2- 531
МАК диметилпропанова кислота
Й ї ів; 9 4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4- ву 5оон пентафторбутил)-1Н-індазол-3-
Мн. (й х іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
Ас ча 5Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-5- с йо о іл)бензойна кислота 1558 /1-4883 ут ту 581
М
Її
Х є у; вок ви я 14-(2-14-аміно-2-|б-хлор-1- мА Йон (33,4, А А -пентафторбутил)-1Н- оо ни індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо- шк Ка А о 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 156А |1І-58А в я аІпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- 664 с іл)бензойна кислота в. вок, 1ФЕУЗ44-(4-аміно-2-|б-хлор-1- сови ТОН 1(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- мн, мк індазол-З-іл|-5-метил-6-оксо-
А іч 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- на: І а|піримідин-5-ілуфеніл)проп-2- 157А | -76А еле ев я енова кислота 607 у вЙ кою,
КІ 3-(4-(4-аміно-2-|б-хлор-1- пон ТОН 1 (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- мит індазол-3-іл|-5-циклопропіл-б-
А до оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Фр ї й дно ФІпіримідин-5- 158А 11-75А кими іл)уфеніл)пропанова кислота 635 -й ( кій
0 13-(2-(4-аміно-2-|б-хлор-1- й о вл (циклогексилметил)-1Н-індазол- ра нич я |3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- вот ув дигідро-5Н-піроло|2, 3-
Й Ше , рел д9|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- 159А (Я2А Ку Он іл)-2,2-диметилпропанова 578 - кислота і
У
Я
577 8)-3-(4-(4-аміно-2-|б-хлор-1- ся ТОН (циклопентилметил)-1 Н- меч, ка індазол-З-іл|-5-метил-6-оксо-
АНЯ 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Й А ; ! шо Ч|Іпіримідин-5- 1608 |В че ілуфеніл)пропанова кислота 545
І Н
Щ- « о 1 194244-аміно-2-|б-хлор-1- дит он (циклопентилметил)-1 Н- ки індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо- 0 кл АК 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 161А 1-АгА Ше Я МД а|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- 0 вв
У Он іл)-2,2-диметилпропанова
С кислота
У о) ; з и
Ко |(5)-9-(2-4-аміно-2-|6б-хлор-1- дет вла (циклопентилметил)-1 Н-
Мне, у уж індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо- ши них | 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- тво ОзБА ОС и аІпіримідин-5-ілу1 З-тіазол-4- | сво ше МИ іл)-2,2-диметилпропанова - кислота що)
З (5)-3-4-(4-аміно-2-(6-хлор-1- дити Тов І(3,З-дифторциклобутил)- ме метиліІ-1Н-індазол-З-іл)-5- ме.
А Вяше метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- с Ії г га піроло|2,3-4|піримідин-5- 1638. 1-118в почутті ілфенілупропанова кислота 567
Ам с їн у пд |4-(2-а-аміно-2-|б-хлор-1-(2- мне. ав фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- ско я метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- 7 кА АЖ ке лНи піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- 164А | 5ЗА й ши оксазол-4-іл)бензойна кислота 610
Кі
ГУ
Мой ши Аа аміно-2-Іб-хлор-1-(2- че АГ "он | фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- оостща в метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Ше Пр Ор и піроло|2,3-а|піримідин-5-іл)-1,3- тв5А вва я ШЕ тіазол-4-іл)бензойна кислота 626 ж: я
Кштй ген 4-(2-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2- ей фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5- ме Я метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н- ей піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-
А І2,3-9| в-іл)-1,3 ву ую тіазол-4-іл)-2,2- 16бА ЗА и диметилбутанова кислота 620 і-й й
У, о; дали бусон | 4-2-4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- й фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5- ме б метил-6-оксо-б,7-дигідро-5Н-
І КА піроло|2,3-а|Іпіримідин-5-іл)-1,3- 1678 І-ББВ ше: і-й о оксазол-4-іл)-2,2- 604
М Ї моя диметилбутанова кислота
Ще су
С щ 50 |2-4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- рі т ов | фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- в. ї й метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- чу нії піроло(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-
Фі З І і пе) б -3- б вв вв ки І сензокоазол-з'кароонова ВА хо я т чи
Й ТУ в 13-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2- їли 7. |фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- 0 мВт Он |метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- ше М, А я- шо піроло(2,3-4Іпіримідин-5- 169802 /|1-378 й я іл)бензойна кислота БАЗ щ-- у ій ї
У, г т
Ще) 787 |342-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2- ве де фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5- пе у їн метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- п ше: шк піроло(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-5- 1708 1 1-56ВВ а ХК метил-1,3-оксазол-4-іл)-2,2- 604
ТА АК н диметилпропанова кислота (7
КО Т8-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- т. ле фторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5-
Мн и метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н- що мА І піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1 Н- с че Ка кто піразол-1-іл)-2,2- 171А Ц1-63А й ря диметилпропанова кислота 589
Ма іч; у
У дя
Бі р 3-(2-14-аміно-2-|б-хлор-1-(2- сет 7 дн | фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-
Ме пня Сл метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н- рол ки й піроло(2,3-а4|піримідин-5-іл)-1,3- 172А 1|-Б7А оо, оксазол-4-іл)-ЮО-аланін 577 їх І м-й мч і |342-4-аміно-2-І(б-хлор-1-(4- я ди Йон фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5- мае ше метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- рол піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- ше од оксазол-4-іл)-2,2- 173А |1-42А АК н диметилпропанова кислота 590
М ц
У
- 50201(5)-3-(2-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(4- мя д-, р фторбензил)-1Н-індазол-3-ілІ-5- як; Я метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н- протя ой піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- ше Ци ЧО тіазол-4-іл)-2,2- 174А |І-ЗБА - М диметилпропанова кислота « р но 240 13-2-(4-аміно-2-|б-хлор-1-(3- вн | фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- мно ; и 7 метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- й ик і піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- не ШИ І не ккд оксазол-4-іл)-2,2- 175А )1-42А Ме г ше диметилпропанова кислота 290
М ка
ОЗ Е й для
С
210 Т83-2-4-аміно-2-І(б-хлор-1-(3- щі ук фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- чне ; код метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- -о мк, піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-5- ше ШО ЩЕ пани метил-1,3-оксазол-4-іл)-2,2- 1768 )1-568 не мя диметилпропанова кислота 604 мМ /
Й я ї ний булон | 424 аміно-2-Ів-хлор-1-(3- н-й. фторбензил)-1Н-індазол-З-іл1|-5- ма ббшнй1700|метил-в-оксо-6,7-дигідро-5Н- г пе піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- сук Ми, - се з ТОЇ обо оксазол-4-іл)-2,2- 1778. | 55в Ко ечу диметилбутанова кислота бра і-й ч
Се -4 й 13-(2-4-аміно-2-|б-хлор-1-(2,4- ит он дифторбензил)-1Н-індазол-3- мн и 7 ПлІб5-метил-6-оксо-6,7-дигідро- лк пе й 5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)- не ШИ Он 1,3-оксазол-4-іл)-2,2- 178А /|1-42А ме Се диметилпропанова кислота 608 щ- , т й
ШО 1(5)-9-(2-(4-аміно-2-|б-хлор-1- дет У он (2,4-дифторбензил)-1Н-індазол-
Мн у я о 18-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- ра ча І дигідро-5Н-піроло|2,3- шк ще А ни о дІпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- 179А |1І-3БА ш- ШИ ШИН іл)-2,2-диметилпропанова 624
С, кислота
У
Бе 128 1342-(4-аміно-2-|Іб-хлор-1-(2,3- ас ї Я
Ще у дифторбензил)-1Н-індазол-3- чн, і-й іл|-я-метил-б-оксо-6,7-дигідро- - па БН-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-іл)- ше ШО На 1,3-оксазол-4-іл)-2,2-
ТВ0А 11-42А - мя диметилпропанова кислота 608 м-М ще
У- /й буде нний і р (5)-3-(2-(4-аміно-2-|б-хлор-1- в- пли (2,3-дифторбензил)-1Н-індазол-
Мн ши 13-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- - вав дигідро-5Н-піроло|2,3- ми: ШИ ША о аІпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-
ТВА ЕВ5А ши ту іл)-2,2-диметилпропанова 624 м-н я кислота ї че
Й вч
Мідний 78 |842-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2,6- по ря дифторбензил)-1Н-індазол-3- мне й іл "Тіл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро- до Мих, 5Н-піроло|2,3-4д|піримідин-5-іл)- сін РО ржко Й сте в.
ІВ А АОА - КА 1,3-оксазол-4-іл)-2,2 ОВ ше н диметилпропанова кислота
Мк- їй ко У
КА ий
Цоя001(8)-3-(2-4-аміно-2-І|б-хлор-1- вон. (2,6-дифторбензил)-1Н-індазол- ее уд З-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- ше ж ей дигідро-5Н-піроло|2,3-
І83А | -ЗБА АК а|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- ва вч н іл)-2,2-диметилпропанова її к кислота
У
- й ше ЧО), 780 1342-і4-аміно-2-46-хлор-1-((3- ст, ль фторпіридин-2-іл)метилі-1 Н- па ши індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо- пон со ав Й 6,7-дигідро-5Н-піроло|2, 3- ше: ШО ШО Он а|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4- - ки км кв м з
ТВА га й; я іл)-2,2-диметилпропанова 591 т в кислота
У
У
-і я (5)-3-(2-(4-аміно-2-(6-хлор-1-((3- дит» ре фторпіридин-2-іл)метилі-1 Н- ма Ач індазол-З3-іл)-5-метил-6б-оксо- ри аа 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ше ШО аІпіримідин-5-іл/-1,3-тіазол-4- 18БА -ЗБА ие дІпіримідин-в'іл/т, 607
Ту Ні н іл)-2,2-диметилпропанова
С в кислота
У ж 10013424 аміно-2-Іб-хлор-1-(3- дет р метилбензил)-1 Н-індазол-З-іл|- ви 5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- -- чи піроло|2,3-а|піримідин-5-іл)-13- сш А То жо -А-іл)у-? 0- 186А /1-42А ту боучничу оксазол-4 іл) 2,2 586
Б м диметилпропанова кислота «( уже чи сей бо |13-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-
Ге о- ре фтор-3З-метилбензил)-1Н- що фоОтх Й ; ; ве індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо- ооящо 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 187А І-АгА ше Жені аІпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- | вд
АК пов іл)-2,2-диметилпропанова ре кислота чі 4 у дині |(5)-3-(2-(4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- дет ре фтор-3З-метилбензил)-1 Н- мне щі 77 | Індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо- ск Оу І 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ние ШИ ЧНШО На аІпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- 188А |І-ЗБА З пу я іл)-2,2-диметилпропанова 620
Ва й кислота
Її рак
ЙО й 0184244 аміно-2-Іб-хлор-1-(2,3,6- в Ша зон | трифторбензил)-1Н-індазол-3- мах, їн іл|-5-метил-6б-оксо-6, 7-дигідро- проожчо Мь ач БН-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-
Й ме ЧО в ? 1,3-оксазол-4-іл)-2,2- 189А 1 2А М її єн диметилпропанова кислота 626 щ-
Е Е х, у
Хі 001 (8352-4-аміно-2-|б-хлор-1- в вд зон | (2,3,6-трифторбензил)-1Н-
Ма шо індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- сок, в що 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- й Ше ШИ а а|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- 190А БА А р ; іл)-2,2-диметилпропанова бл2 т в кислота зн «МОУ на от 0000013-4-аміно-2-І6-фтор-1-(2- ще, не фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5- нот ма шо би метил-6-оксо-б,7-дигідро-5Н-
ЩЕ Я Донна ка піроло(2,3-4|Іпіримідин-5- 1918 /|1-378 | х ! н іл)бензойна кислота 527
М ї Е шій
Кл є 40013444 аміно-2-(6б-фтор-1-(2- ей В чрн | фторбензил)-1Н-індазол-з-іл|-5-
Мн, ек о |метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- -- чи піроло(2,3-й|піримідин-5-іл)-1 Н- - ПО нн піразол-1-іл)-2,2- 192А | 1-63А пря диметилпропанова кислота 573 в
ГУ
Хддй
Зпи 1-24 аміно-2-І6-фтор-1-(2-
А фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5- мн. ОТ, и метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- й зем піроло|2,3-4д|піримідин-5-іл)-1,3- ви КС оксазол-4-іл)-2,2- 1938. 1558 КА Й диметилбутанова кислота 588 м я
У
М, 10201 (8)-3-2-4-аміно-2-І6-фтор-1-(3- в вл фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-
Мне їі метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- од «КА піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- - ПОШИ ЦО ян тіазол-4-іл)-2,2- 194А |-З5А и у диметилпропанова кислота 590 щ-: х ро у ий 800 18-(2-(4-аміно-2-І6-фтор-1-(3- . сх, де фторбензил)- 1 Н-індазол-З-іл|-5- чу ї- метил-6-оксо-б,7-дигідро-5Н- шк сна й піроло|(2,3-а|піримідин-5-іл)-1,3- 195БА 1І-А?гА ЗА оксазол-4-іл)-2,2- 574 р -й н диметилпропанова кислота г х
Туя
Мостий
З он 4-(2-(4-аміно-2-Іб-фтор-1-(3- шк фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5- ча. вт ШИ 17 метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
А І і піроло|2,3-4Іпіримідин-5-іл)-1,3- воля оо тіазол-4-іл)-2,2- 196А ЛОЗА Щи АК диметилбутанова кислота 604
Меч Її н м ак
Й ух ів, лен | 42-4-аміно-2-І6-фтор-1-(3- -Е. фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5- чч. ат, ша метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Е Кг піроло(2,3-4Іпіримідин-5-іл)-1,3- - ах пити . вія ОТ но оксазол-4-іл)-2,2- 1978. |-558 дна й диметилбутанова кислота 588 м й дей п й 3-2-4-аміно-2-Іб-фтор-1-(3- ай ут дин |фторбензил)-1Н-індазол-З-ілІ-5-
Мн А щу 7 Їметил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- й г» | піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-5- - о метил-1,3-оксазол-4-іл)-2,2- 19880 |1-568 м Ї ту диметилпропанова кислота 588 м - ц
Ся чатині 40 1(8)-3-(2-(4-аміно-2-(1-(2,3- в У дд. |дифторбензил)-6-фтор-1Н- и Я індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- по У 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 199А.|І-3БА т А, й а|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- ОВ кі Ї З іл)-2,2-диметилпропанова й є кислота ад 32-4-аміно-2-11-(2,3- ст, де дифторбензил)-6-фтор-1 Н-
Мн; В ї- Ііндазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- і о 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Ше ооо а|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- г00А 11-42А їй рниу іл)-2,2-диметилпропанова 592 й, кислота чи
Й Лю
Хв 410 1(8)-3-(2-і4-аміно-2-11- вт ук (циклогексилметил)-6-фтор-1Н-
Мне іш |індазол-З-іл|-5-метил-6б-оксо- що ки 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ш- ПИ ШИ о аІпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- 201А1З5А і ка Я іл)-2,2-диметилпропанова 578 м кислота
З ж 775 |342-4-аміно-2-П- от» пло (циклогексилметил)-6-фтор-1Н- чн, щи індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо- шк и 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
І Ше ШО и пн дІпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- 202А 142А еко Я М іл)-2,2-диметилпропанова 9б2
М кислота
У
В;
У он (2-(4-аміно-2-|1-(2-фторбензил)- пай 0700001 Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо- пе ш 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- сли ло а а|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-
У | й ЖІ . 2038 1-348 я Й ілуоцтова кислота 514 х-
С б оон | -(2-4-аміно-2-11-(2-
Ід фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- з ШО е метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- чи; хм піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- р пасе тіазол-4-іл)-2,2- 204А |І-Б9Д у М АЖ де диметилбутанова кислота 586
ЯКО вн ко й га
В, оон 14 (2-(4-аміно-2-11-(2-
В о Іфторбензил)-1Н-піразолої3,4- от их БІпіридин-3З-іл|-5-метил-6-оксо- ши 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- в а Й д9|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- 2068 111-558 ІЗ ря Ж - то іл)-2,2-диметилбутанова 571 -х ї Мов кислота щ-! в лУу ма)
Зусон | 4-2-а-аміно-2-(6-хлор-1-((3- р фторпіридин-2-ілуметилі-1 Н- ща. о ия Е індазол-3-іл)у-5-метил-6б-оксо- м рим 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Й щи Не а|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4- 2078 | 55В ие іл)-2,2-диметилбутанова 605 з-й кислота
І Е ж х чн
МУ шт щ 2 13-2-4-аміно-2-|(б-хлор-1-(3,3- о-.0027 он диметилбутил)-1Н-індазол-З-ілі|- пише 5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- од гг | піроло|2,3-йІпіримідин-5-іл)-1,3- и Я сх . 208А | 1-42А З кикечу оксазол-я-іл) 2,2: Ббб -й ! диметилпропанова кислота м / -А іх 4-і4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- р Хоч фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-
Мне, ій І! метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-
А піроло|2,3-4|піримідин-5- шо іл)бензойна кислота 2098 |1-4883 шана 543 шо н а: мч
ГУ сні
9 (5)-3-(4-(4-аміно-2-(11-(3,3- ит том диметилбутил)-1 Н-піразоло!ї3,4- чн с БІпіридин-З-іл|-5-метил-б-оксо- і ще 6,7-дигідро-5Н-піролої2,3- ря М» я 9|піримідин-5- 2108 |-118 Х ЗХ Же ілуфеніл)пропанова кислота віБ -А ща він 2 13-4-(4-аміно-2-Іб-фтор-1-(2- щ Моб оойр-н 00 | фтор-З-метилбензил)-1Н-
Бооутжх Ге Тан індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- жу 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 2М1А |1-63А і-й а|піримідин-5-іл)-їН-піразол-ї-. | 987 4 Е іл)-2,2-диметилпропанова
Ух Й кислота
Мосштй 1020 1842-4-аміно-2-(б-фтор-1-(2- а СИ од | фтор-3-метилбензил)-1Н-
Мн; Й іє що Ііндазол-3-іл|-5-метил-б-оксо- й в о о піриміин віл Зоя 4 й ї я піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- 2121 42А коми Се іл)-2,2-диметилпропанова 588
Май - кислота уд чи й щі 5 1342-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2- ди Ин | фтор-5-метилбензил)-1 Н- тку ї- Щ індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо- 0 ке с нн 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- шк К Хо» аІпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- 2г13А |1-42А що пон іл)-2,2-диметилпропанова 604 ; ше кислота мн
У-й й З о 7787 8)-34244-аміно-2-(б-хлор-1-2- щу В» ря фтор-5-метилбензил)-1Н- м ОА ДИ індазол-З-іл|-5-метил-б-оксо- 0о- Дю 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ше ре я арени а|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- 214А |І-35А у ї в: іл)-2,2-диметилпропанова 620 іш в кислота й
ГУ рі
Н
-і. я 3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-((3- о-27 ще фтор-4-метилпіридин-2- мах у ї- ілуметил)-1Н-індазол-3-іл|-5- появ меле ХА і метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Й шк ве: піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- 215А 1 1-42А - т пак оксазол.-4-іл)-2,2- 605 її к диметилпропанова кислота
ЧИ дя чай т -
Ко 1(5)-9-(2-4-аміно-2-(б-хлор-1-((3- в рн | фтор-4-метилпіридин-2- а ше ДН ілуметил)-1Н-індазол-З-іл|-5- 0 ли ми й метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- ог Х Ї 1 до . - . . 216А |І-35А М очи мем піроло(2,3-а|піримідин-5-іл)-1,3- 621 -й й тіазол-4-іл)-2,2- і в диметилпропанова кислота 7 т.
Мсшей іч (2Е)-3-(4-4-аміно-2-11-(2- й М вн фторбензил)-1Н-піразолої3,4- кн с БІпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-
А 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- р сно дІпіримідин-5-іл)уфеніл)проп-2- 217А |І-76А ге Же енова кислота 5З6
Я ї І.
З і Е
Хати я. (2Е)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1- поля Тон | (2-фторбензил)-1Н-індазол-3- че її іл|-5-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
К ши 5Н-піроло|2,3-а|піримідин-5- ше: Ше В М ілуфеніл)проп-2-енова кислота 218А | І-76А З КК 509 з с; --й щ му о |2-4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- м: р Я фторбензил)-1Н-індазол-З-іл1|-5- ол мен зи | метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- шк ро: піроло|2,3-4|Іпіримідин-5- 219А 1І-Я1А ТУ ї н іл)упіридин-4-карбонова кислота БА
За їн
ПРИКЛАДИ 2208-233А
Використовуючи по суті ту ж процедуру, як описано в прикладі 76В, одержували наступні сполуки в таблиці 20.
Таблиця 20
Пром. спол.
ЗМ/стадія
ЕХ. хіраль-ного Структура Назва т/2 (М-А1) розді-лення/ колонка о 4-(2-і4-аміно-2-1-(2- й фторбензил)-1 Н- я індазол-З-іл|-5- мн. 97 / метил-6-оксо-6,7- р -щи дигідро-5Н- очко Му піроло(|2,3- 2208 )1-558/- А ща є о а|піримідин-5-іл)-1,9-|. 570 я Її Н оксазол-4-іл)-2,2- хо : диметил-бутанова і Кк кислота 7 о (5)-3-(4-(4-аміно-2-
А. АКоно (14 (4-фторбензил)- ее 1Н-індазол-З-іл|-5-
Мне а М метил-6-оксо-6,7- фо дигідро-5Н- ма Ж що піроло|2,3- х г Ч|Іпіримідин-5- 2218 ЛИТВИ м й й Н ілуфеніл)-пропанова 537
Ат кислота у
З їй (5)-3-(2-(4-аміно-2-
І 6 (1-(З-фторбензил)- чн. вт НО Н-індазол-З-іл|-5- р і. метил-6-оксо-б,7- лк Мох Х дигідро-оН-
У и піроло(2,3- 222А | І-З5А/- у ке нак; ФІпіримідин-5-ілул,3- 00572
Ша: тіазол-4-іл)-2,2- / диметил-пропанова т кислота
Й ук мч 710, 134244 аміно-2-11-(3- вла фторбензил)-1Н-
Мн, об ШИН | індазол-З3-іл|-5- ще ред метил-6-оксо-6, 7-
К: Мер дигідро-5Н- рес ру» піроло!|2,3- г23А | 1-42А/- їі; М У а|піримідин-5-ілу-1,9-| 996 -й І оксазол-4-іл)-2,2- , диметил-пропанова х. кислота р-
ри (5)-3-(2-(4-аміно-5- лає метил-б-оксо-2-(1- мн. 87-00 (2,8,6-трифтор- 7 ї-и бензил)-1Н-індазол- ; м й 3-ілІ|-6,7-дигідро-5Н- и Ве піроло|2,3- 224А |1-З35А/- і бу М дІпіримідин-5-іл)-1,3-І 608
ТУ й тіазол-4-іл)-2,2- зи диметил-пропанова
К , кислота у дж а (5)-3-(4-(4-аміно-5- 2 Жорн |метил-2-11-(3-
ЕК ж ШИ метилбензил)-1 Н- мно М х індазол-З-іл|-6-оксо-
А. вай 6,7-дигідро-5Н- оку Й се З піроло|2,3- 2258 |1-118/- А зн а|Іпіримідин-5- 533 ї бр Н ілуфеніл)-пропанова п кислота тий рю 3-(2-44-аміно-5- вла метил-2-11-(3- ма. бе Но |метилбензил)-1 Н- та індазол-З-іл|-6-оксо- ! З 4 6,7-дигідро-5Н- « М
К пу ру піроло|2,3- г26А | І-а2А- у бує Й аІпіримідин-5-іл)-1,3-| 592 ш- оксазол-4-іл)-2,2- диметил-пропанова кислота
З о (5)-3-(4-(4-аміно-2-
Х он П-«(циклопентил- ну метил)-1Н-індазол- чмь їх й З-іл|-5-метил-6б-оксо- ор 6,7-дигідро-5Н- обхш м: на ЧК піролої|2,3- 2278 | І-118/- ААУ ИтО аІпіримідин-5- 51 їу Ї М Н ілуфеніл)-пропанова щ-М кислота 7 й
27057 Т342-4-аміно-2-й- - ля (циклогексил- от М | метил)-1Н-індазол-
Не що 3-іл|-5-метил-6-оксо- ле Ми ЗА 6,7-дигідро-5Н-
КЗ р о піроло|2,3- г28А | І-42А/- у тр м Й аІпіримідин-5-іл)-1,3-І 9544 у оксазол-4-іл)-2,2- диметил-пропанова
У кислота и о -3-12-ГА-аміно-5-
І (55)-3-22-(4-аміно-5 --ї метил-б-оксо-2-(1- -7 ОН | гетрагідро-2Н- мно х етрапдр ! | ї- піран-2-ілметил|-1 Н- лих гу індазол ЗЛУ,
І-ЗБА/ К ще дигідро-5Н- 229АА І стадія ВЛС прж ти піроло|2,3- 562 -й аІпіримідин-5-іл|-1,3- , тіазол-4-іл)-2,2-
У диметил-пропанова кислота о, ж ш-ї
І і (55)-3-(2-І4-аміно-5- ше метил-6-оксо-2-(1-
Мн. ВТС НО тетрагідро-2Н- де піран-2-ілметил|-1 Н- р МА о індазол-З3-іл)-6,7-
І-ЗБА/ чу | шо дигідро-5Н- 22ЗАВ | стадія ВИС ї уче Я піроло|(2,3- 562 ) й. д9|піримідин-5-іл|-1,3- и тіазол-4-іл)-2,2-
У- диметил-пропанова
ЩО, кислота у 3-(2-(4-аміно-5- вла метил-6-оксо-2-(1- ма. 7 НО | гетрагідро-2Н-
ХХ - . 3 и піран-2-ілметил/і-1 Н- вс во індазол ВЛИВ й ; до дигідро-5Н- ще аІпіримідин-5-іл|-1,3- оксазол-4-іл)-2,2- диметил-пропанова и. кислота ре 3-(2-(Д-аміно-5- г -Х метил-6-оксо-2-(1-
Мн. ик тон Ітетрагідро-2Н- й М піран-2-ілметилі-1 Н- пвх У х о індазол-З-іл)-6,7-
І-А2А/ стадія ншщй | ! дигідро-5Н- і-й Ч|Іпіримідин-5-іл|-1,3- / оксазол-4-іл)-2,2-
М диметил-пропанова
У кислота
Жршнй о 3-(2-(Д-аміно-5- 3-4 метил-2-11-(4-метил- ма. от», ШЯ ОН | циклогексил-метилі- 7 ї- 1Н-індазол-З3-іл)-6- сту м, с оксо-6,7-дигідро-5Н-
І-42А/ х у ще о піроло(2,3- 231АА | стадія В/Спіга! с а аІпіримідин-5-іл|-1,9-| БВ
Сеїшіове-5В -н оксазол-4-іл)-2,2- ; диметил-пропанова у кислота
У
К 4 09 13-42-4-аміно-5-
НЯ метил-2-(1-І(4-метил- ма. 970000 | циклогексил-метилі- зам 1Н-індазол-3-іл)-6- шт Му оксо-6,7-дигідро-5Н- і42А/стадія | ХМ Ла пл піроло(2,3- 231АВ | В/Спігаї КО аІпіримідин-Б-іл|-1,3-| 558
СеїППшозе-5В М оксазол-4-іл)-2,2- ; диметил-пропанова рн кислота ці о (5)-3-(4-І(І4-аміно-2- щ Аен (1-КЗ-фторпіридин- же 2-іл)уметилі-1 Н-
Мн; М. |! індазол-3-іл)-5-
Оу метил-б-оксо-6,7- то й й о дигідро-5Н- 2328 | -118/- че; я піроло|2,3- 5З8 я Й оппіримідин-в- щ- іл|френіл)-пропанова
С Е кислота
У о 3-(2-ї4-аміно-2-(11-(2- о Но |метилбензил)-1 Н- гу індазол-3-іл|-5- лк Фо метил-6-оксо-6,7-
З о. о дигідро-5Н- 233А | І-42А/- М АК є піроло|2,3- 570 ще аІпіримідин-5-іл)-1,3- / Е оксазол-4-іл)-2,2- - диметил-пропанова -- кислота 2 сер
КК)
ПРИКЛАД 2348 (5)-3-(2-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-О-аланін й о
Ту н ; З он мн, 1
АД
МА б Око ї Н му щ-к іч КЕ у й,
Приклад 234В одержували з використанням по суті тих же процедур, які описані в прикладі 778, використовуючи 1-408 як вихідний матеріал і І-47 як бромкетон. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8,48 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,43-7,28 (м, ЗН), 7,17-7,11 (м, 2Н), 5,89 (с, 2Н), 4,38 (дд, 9У-7,2, 5,4 Гц, 1Н), 3,51-3,32 (м, 2Н), 2,00 (с, ЗН); т/2-593 (М--1).
ПРИКЛАД 2358 3-(2-14-Аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-імідазол-4-іл/упропанова кислота о й іт Й й що дод і. Ме ; сі. Ф | --О
Стадія А - трет-бутил-3-(2-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-4- іл)упропаноат. Колбу, що містить І-АТ5 (136 мг, 0,45 ммоль), І-77 (180 мг, 0,38 ммоль) і бікарбонат калію (375 мг, 3,75 ммоль) в І-ВиОН (15 мл), перемішували протягом 16 год. при 80 "С, потім концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеЕОН:ОСМ (0-10 95) для того, щоб одержувати рацемічну зазначену в заголовку сполуку. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРІС
(СНІВАГ РАКФ ІС) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання).
Стадія В - /3-(2-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-імідазол-4-ілупропанова кислота. Колбу, що містить ізомер В трет-бутил-3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-4-ілупропаноату (70 мг, 0,095 ммоль) і трифтороцтову кислоту (З мл), перемішували протягом 16 год. при 100 "С, потім концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 956 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 8,51 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,41-7,28 (м, 4Н), 7,17- 17,12 (м, 2Н), 5,88 (с, 2Н), 2,97 (т, 9-6,9 Гц, 2Н), 2,71 (т, 9-6,9 Гц, 2Н), 2,05 (с, ЗН); т/2-561 (М.н1).
ПРИКЛАД 236А (5)-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-5-14-(2-метил-2-(2Н-тетразол-5- іл)пропіл|тіазол-2-іл)у-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-он у Д-н
Вл щи чн. Н і, во рі; пе кі
Я му щ--М о ів ік,
Стадія А - (5)-етил-3-(2-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноат. Колбу, що містить І-
А40 (130 мг, 0,49 ммоль), І-35А (183 мг, 0,49 ммоль) і бікарбонат калію (97 мг, 0,97 ммоль) в 1-
ВиОн (3 мл), перемішували при 75 "С протягом 16 год., потім концентрували іп масио досуха.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням Меон:ОСсМ (0-5
Фо) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт; Іт/2-600 (М--1).
Стадія В - (5)-3-(2-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанова кислота. У колбу, що містить (5)-етил-3-(214-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноат (225 мг, 0,38 ммоль) в мМеон (5 мл) і воду (2,5 мл), при КТ додавали ГІОН (180 мг, 7,50 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом 16 год. У суміш додавали НСІ (7,5 мл, 1Н) і тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою (20 мл) і сушили в печі для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-572 (М--1).
Зо Стадія С - (5)-3-(2-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанамід. У колбу, що містить (5)-3-(2- (4-аміно-2-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілугіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанову кислоту (190 мг, 0,33 ммоль) і ди-трет- бутилдикарбонат (160 мг, 0,731 ммоль) в ОСМ (3 мл), при КТ додавали піридин (58 мг, 0,73 ммоль) і одержувану суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Туди додавали бікарбонат амонію (79 мг, 0,99 ммоль) і суміш перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію розводили водою, екстрагували з використанням ЕОАс (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг»5О»5, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. До залишку додавали дихлорметан (4 мл) і ТЕА (2 мл). Суміш перемішували протягом 2 год. при КТ перш, ніж додавали воду (10 мл), ії рН суміші коректували до 7 з використанням МансСоОз. Одержувану суміш екстрагували з використанням ЮСМ (Зх), органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Ма5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням Меон:ОсСмМ (0-5 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт; т/2-571 (М--1).
Стадія О - (5)-3-(2-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропаннітрил. У колбу, що містить (5)-3- (2-ї4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Ч|Іпіримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанамід (180 мг, 0,32 ммоль) і піридин (0,5 мл, 6,18 ммоль) в ОСМ (5 мл), при 0 "С додавали по краплях ТЕАА (0,5 мл, 3,54 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год. при КТ перш, ніж додавали Мебон (20 мл), і суміш концентрували іп масцо. Залишок розводили водою і екстрагували з використанням ЕАс (Зх). Органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Ма?»5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням
Меон:осм (0-5 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт; т/2-553 (М'-1).
Стадія Е - (5)-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-(4-(2-метил-2-(2Н- тетразол-5-іл)/пропіліІтіазол-2-іл)-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6(7Н)-он. Закупорену пробірку, що містить (5)-3-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропаннітрил (100 мг, 0,181 ммоль), азид натрію (118 мг, 1,81 ммоль) і хлорид амонію (97 мг, 1,81 ммоль) в ОМА (3 мл), перемішували при 120 "С протягом 16 год. Одержувану суміш фільтрували, і фільтрат концентрували іп масио.
Потім залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 МНАНСО») для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-236А. "Н-ЯМР (з300 МГц, СОзОб0) б 8,69 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,57 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,44 (дд, У-7,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,31- 7,26 (м, 2Н), 7,16-7,04 (м, АН), 5,81 (с, 2Н), 3,22 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 1,76 (с, ЗН), 1,52 (с, ЗН), 1,48 (с,
ЗН); т/2-596 (М.Н1).
Використовуючи по суті ту ж процедуру, як описано в Ех-1128 і Ех-236А, одержували наступні сполуки в таблиці 20.
Таблиця 20
Пром. спол. 5М стадія хіраль-
ЕХ. ного розді- Структура Назва т/2 (М-Н1) лення/ колонка
АО01(5)-4-аміно-2-|б-хлор-1- о (353 соя ТМ | пентафторбутил)-1 Н- ма. Є З індазол-3-іл|-5-метил-5-
А й фо (4-(2-(2Н-тетразол-5- ок МО іл)етил|феніл)-5,7- с. Я о 2378 лтв/- А р дигідро-ЄН-піроло|2,3- 00693 -й й а|піримідин-6б-он ( я;
Кв, 0 Векні | (5)-4-аміно-2-|б-хлор-1- шко Туцей (2-фторбензил)-1Н- че, ца но індазол-3-іл|-5-метил-5- су ве Що (А4-(2-метил-2-(2Н- ни ШО ЧІ дно тетразол-5-іл)пропілі- - - «Кит 238А П-З5А/ І ту 1,8-тіазол-2-іл)-5,7- 530 са дигідро-6Н-піроло|2, 3-
КИ а|)піримідин-6б-он к/
Цдмв |4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- - У тей фторбензил)-1 Н- иа індазол-3-іл|-5-метил-5- я у (4-|(2-метил-2-(2Н- бю Н дих Що тА. 239А | 1-42А/- Кк ичичиу тетразол-з-іл)пропіл) 614 мч п 1,3-оксазол-2-іл)-5,7- щ- Я . . ге дигідро-6Н-піроло|2,3- і д9|піримідин-6-он нас
М
ОА 1 (8)--аміно-2-11-(2-
М м |фторбензил)-1Н- шт піразоло|3,4-бІпіридин- сл З-іл|-5-метил-5-(4-(2- мн; С (2Н-тетразол-5-
М м ши іл)етил|феніл)-5,7- 2408 11-118/- З А зх дигідро-6Н-піроло|2,3- 562
Х о мим д|Іпіримідин-6-он ше ЧЕ н мА
Е хі
В, 71 Асмн (8)-2-аміно-2-11-(22- ри и я | фторбензил)-1Н- зле й М - :
Мн. їшей піразоло!|3,4-б|піридин-
АЖ 3-іл|-5-метил-5-(4-(2- м Х й о метил-2-(2Н-тетразол- 241А | 1-ЗБА/- В очами Б-іл)пропіл|-1,З-тіазол- | 597 ще 2-іл)-5,7-дигідро-6Н- ; Е піроло|2,3-4|піримідин- ке б-он
ЧИ
ОО 1 (8)-4-аміно-2-11-(2- х. дк | фторбензил)-1н- кН індазол-3-іл|-5-метил-5- ку | (4-(-2-(2Н-тетразол-б- ке що іл)етил|феніл)-5,7-
Щ ме чи дигідро-6Н-піроло|2,3- 2428 1-118/- че ГГ о аІпіримідин-б-он 5бІ1 ор Й н-й
Е чо
В, і бааєт оту, 5-І(4-(2Н-тетразол-5-
Мн; у С ин іл)упіридин-2-іл|-4-аміно- оож-що м Мн |2-Ів-хлор-1-(2- - Ко цио фторбензил)-1Н- 24ЗА | І-БІ1А/- на га Мн індазол-З-іл|-5-метил- 5Б8 ж 5,7-дигідро-6Н- ій піроло(|2,3-4|піримідин-
Й б-он а, ша 5-44-(2Н-тетразол-5- ми. Ж 0 веМм | іл)метил|феніл)-4-
Б фі аміно-2-|б-хлор-1-(2- ск. А фторбензил)-1Н- тод. 5 а Мовне ц індазол-З3-іл|-5-метил- 244А 1-78А/ - метр 5.7 -дигідро-бН- БВІ ( Е р'ролоя,З-сіпіримідин"
В -он а,
Хан
00 1(8)-5-А-2-2Н- ї ;м | тетразол-5-
Щ реа іл)етил|феніл)-4-аміно- ач 2-11-(З-фторпіридин-2-
Яну ілуметил|-1 Н-індазол-3- одБВ. А1В/ ко го іл)у-'5-метил-5,7-дигідро- б? - - че Н то 6Н-піроло|2, 3- і у м а|піримідин-6б-он м-- 7 Е ве
МО 15-5-(2-(2Н-тетразол-5- й "м | іл)етил|піридин-2-іл)-4-
ДОК |аміно-2-11-(2-
Ск Й фторбензил)-1 Н-
Мн; у й індазол-З-іл|-5-метил- і ОМ : й с 5,7-дигідро-6Н- - , х, 2АбА що стадія оз Ко піроло(2,3-д|Іпіримідин- 562
ХМ ними М б-он в!
У
З
С мо 5-5-(2-(2Н-тетразол-5-
М. . . . ї щу іл)/етил|піридин-2-іл)-4- рон аміно-2-І6б-хлор-1-(2- мн фторбензил)-1 Н-
Іво стаді А, зм індазол-3-іл|-5-метил- 2АТА ОА стадія се т шо 5,7-дигідро-6Н- 5Об / ше ви ав піроло(2,3-4|піримідин-
АВ | б-он ж: кі г» дей
ПРИКЛАД 2488 4-Аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-(4-(2-метил-2-(2Н-тетразол-5- іл)упропіл|оксазол-2-іл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-6б-он
МАМмн з о ме"
МА» З : и Шх « Ще ов ; М - Ї ме (в
Колбу, що містить Ех-239А (60 мг, 0,098 ммоль) і паладій на вуглеці (80 мг, 0,068 ммоль, 10 до мас.) в МеонН (2 мл), відкачували і заповнювали (Зх) азотом, після чого йшло заповнення воднем. Суміш перемішували протягом 5 год. при КТ в атмосфері водню (1,5 атм.). Паладій на вуглеці відфільтровували і промивали в Мен (Зх), ЕЮАс (Зх) і ОСМ (Зх). Об'єднаний фільтрат концентрували іп масо. Потім залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 МНАНСО:») для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0) б 8,68 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,41 (дд, уУ7,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,32-7,23 (м, 2Н), 7,14-7,00 (м, 4Н), 5,78 (с, 2Н), 2,91 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 1,83 (с,
ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН); т/2-580 (М.н1).
ПРИКЛАД 2498 4-Аміно-2-І6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-І3-(1 Н-тетразол-5-ілуфеніл|- 5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6б-он
Мн. ох
Б нд - Ви х
М" -Кн . «юр еМ я
Стадія А 0-0 3-(4-аміно-2-Іб-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілубензонітрил. Колбу, що містить І-А23 (126 мг, 0,44 ммоль), І-698 (98 мг, 0,37 ммоль) і бікарбонат калію (110 мг, 1,10 ммоль) в 1-ВиОН (1,8 мл), перемішували при 80 "С протягом 16 год. Потім суміш концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням (Е(АсС:ЕН 3:1):гексану (0-30 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія В - 4-аміно-2-Іб-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-І3-(1 Н-тетразол-5- ілуфеніл|-5,7-дигідро-бН-піроло|2,3-д|піримідин-6-он. У колбу, що містить 3-14-аміно-2-Іб-фтор-1- (2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5- іл)бензонітрил (120 мг, 0,24 ммоль) в толуолі (1 мл), додавали дибутилоксид олова (6,0 мг, 0,02 ммоль) і ТМ5-азид (0,06 мл, 0,47 ммоль). Одержувану суміш перемішували при 130 "С протягом 2 діб і потім концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 мурашиною кислотою) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-2498. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б 11,15 (с, 1Н), 8,74 (дд, 9-10, 5 Гц, 1Н), 7,95-7,88 (м, 2Н), 7,68 (дд, У-10, 5 Гц, 1Н), 7,49-7,08 (м, 7Н), 6,57 (ушир. с, 2Н), 5,77 (с, 2Н), 1,83 (с, ЗН); т/2-551 (М-н1).
Використовуючи по суті ту ж процедуру, яка описана в прикладі 249В, одержували наступні сполуки в таблиці 21.
Таблиця 21
Пром. спол.
ЗМ/ стадія
ЕХ. хірального Структура Назва т/2 (М-Н1) розділення/ колонка ме. 4-аміно-2-Іб-фтор-1- ї. Не (2-фторбензил)-1Н- ей й індазол-З-іл|-5-метил-
Мне. С 5-|Д-(1Н-тетразол-5-
А ї ди ілуфеніліІ-5,7-дигідро- ву у М ри - бН-піроло|2,3- 25ОВ | І-70В/- ча. аІпіримідин-в-он ББІ
М
- к/
М 4-аміно-2-(б-хлор-1- мА и | (33А А А-пентафтор- шо па Мч | бутил)-1Н-індазол-3- с ї | о іл|-5-метил-5-І3-(1 Н-
І-89/ стадія ту Му тетразол-5-іл)фенілі- 2518 |в/дв у-К 5,7-дигідро-БН- 605 / піроло|2,3- х д9|піримідин-6-он
Ей ки ок,
Шк ій 4-аміно-5-метил-2-|1-
Мн М «ом | (33,44, А-пентафтор- док В: зі бутил)-1 Н-
Мак: і Я: ро ши піразоло|3,4- х Ми М ріпіридин-3-іл|-5-|3- 2БоВ І-69/ стадія що й н (2Н-тетразол-5- 572
В/А5 ч- ілуфеніліІ-5,7-дигідро-
К бН-піроло|2,3- ко д9|піримідин-6-он
КЕ св,
Бк: 5-(6-(2Н-тетразол-5-
І" | ее іл)піридин-2-іл|-4-
Й , р чем 0 | аміно-2-Іб-хлор-1-(2- сн тре фторбензил)-1Н- 2БЗА І-72/ стадія куту їх індазол-З-іл|-5--метил- 568
АЛА -й 5,7-дигідро-6Н-
Е піроло|2,3- как, дІпіримідин-6б-он х.Й
ПРИКЛАД 254А 6-14-Аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іліпіридин-3-карбонова кислота о и тОн й
Ма век : Мт»
С | 0 ян
КО
Е х /
Стадія А 0-0 6-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)унікотинонітрил. Колбу, що містить І-71А (89 мг, 0,33 ммоль), І-АТ5 (100 мг, 0,33 ммоль) і бікарбонат калію (49 мг, 0,49 ммоль) в І-ВиОН (5 мл), перемішували протягом 16 год. при 70 "С і потім концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Меон:ОсСМ (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - метил-6-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)нікотинат. У колбу, що містить 6-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2- фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5- ілінікотинонітрил (120 мг, 0,ю23 ммоль) в МеоОН (10 мл), при КТ додавали по краплях тіонілхлорид (3 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при 80 "С, потім концентрували іп масо. До залишку додавали водн. насич. МанНСОз і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОНОСМ (0- 10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Со - 0 6-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)унікотинова кислота. Колбу, що містить метил-6-(4-аміно- 2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Ч|Іпіримідин-5-іл)нікотинат (90 мг, 0,16 ммоль), гідроксид літію (1,6 мл, 1М у воді, 1,6 ммоль) в
Меон (5 мл), перемішували протягом 16 год. при КТ і потім концентрували іп масо. Додавали воду (3 мл) і хлороводень (1Н, 1,6 мл). Одержувану тверду речовину збирали за допомогою фільтрування і промивали у воді (Зх). Залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-254А. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0) б 9,11 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,67 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 9У-8,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,49 (д, 9-8, 1Н, 1Н), 7,37-7,29 (м, 1Н), 7,25 (дд, 98,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,18-7,07 (м, ЗН), 5,77 (с, 2Н), 1,92 (с, ЗН); т/2-544 (М-1).
ПРИКЛАД 255А
Зо 6-14-Аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)піколінова кислота й
Мн. Мо
М
МИ н
Сі. Ка і о ; р я
І
Стадія А 0-0 6-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-
дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)упіколінонітрил. Колбу, що містить І-72 (430 мг, 1,60 ммоль), І-А15 (510 мг, 1,68 ммоль) і бікарбонат калію (802 мг, 8,01 ммоль) в І-ВиОН (10 мл), перемішували при 70 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОНОСМ (0- 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку рацемічну сполуку. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРІ С (СНІКАГ РАКФ ІА) для того, щоб одержувати ізомер
А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання).
Стадія В - метил-6-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)упіколінат. У колбу, що містить ізомер А 6-/4-аміно-2-(6- 10 хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5- ілупіколінонітрилу (40 мг, 0,076 ммоль) в МеонН (10 мл), при КТ додавали по краплях тіонілхлорид (1 мл, 13,70 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при 80 "С і потім суміш концентрували іп масцо. Залишок розводили з використанням водн. насич. МанСОз і екстрагували з використанням ЕТОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма»5О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
Меон:осм (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Со - 0 6-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)піколінова кислота. Колбу, що містить метил-6-(4-аміно-2- (б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-о-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-
Б-іл)піколінат (40 мг, 0,072 ммоль) і гідроксид літію (69 мг, 2,87 ммоль) у суміші води (1,5 мл):ТНЕ (1,5 мл), перемішували протягом 16 год. при КТ. Туди додавали соляну кислоту (28,7 мл, 0,1 Н). Тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою (2х5 мл) і сушили в печі для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-255А. "Н-ЯМР (300
МГц, СОзОб) б 8,65 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 8,08 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 9У-7,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, 97,68 Гу, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,36-7,22 (м, 2Н), 7,17-7,06 (м, ЗН), 5,76 (с, 2Н), 1,91 (с, ЗН); т/2-544 (М-.н1).
ПРИКЛАД 2568 (5)-4-аміно-2-(|Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-(4-(2-(5-оксо-4,5-дигідро-
Зо 1,2,4-оксадіазол-3-іл)етил|феніл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6-он (Ф)
М ншео ; ї ря у : МИ Же
СІ КА Її о ни оре її
М-З / Е ) ;
Стадія А - (5)-3-(4--4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанамід. У колбу, що містить Ех-47В (1,0 г, 1,58 ммоль) в ОМЕ (10 мл), додавали ді(1Н-імідазол-1-ілуметанон (1,28 г, 7,88 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом 30 хв. перш, ніж додавали хлорид амонію (0,17 г, 3,15 ммоль).
Одержувану суміш перемішували при КТ протягом 16 год., потім розводили водою і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, сушили над безводн.
Ма?5О»:, фільтрували і фільтрат концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням Меон:ОсСмМ (0-5 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт; т/27-570 (М-н1).
Стадія В - (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)упропаннітрил. У колбу, що містить (5)-3-(4-14- аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілуфеніл)-пропанамід (0,8 г, 1,40 ммоль) і піридин (0,5 мл, 6,18 ммоль) в ОСМ (5 мл), при 0 "С додавали по краплях ТЕАА (0,5 мл, 3,54 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш розводили в Меон і концентрували іп масо. Залишок розводили водою, екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОНОСМ (0- 5 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-552 (Ма-1).
Стадія С - (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-М-гідроксипропанімідамід. Колбу, що містить (5)-3- (4--4-аміно-2-І(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропаннітрил (150 мг, 0,272 ммоль) і водний гідроксиламін (7,5 мл, 0,272 ммоль, 50 95) в ЕН (7,5 мл), перемішували при 30 "С протягом 16 год. Суміш концентрували іп масцо і залишок ліофілізували для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-585 (М--1).
Стадія О - (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфенетил)-1,2,4-оксадіазол-5(4Н)-он. Колбу, що містить (5)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-М-гідроксипропанімідамід (120 мг, 0,21 ммоль), ді(1н- імідазол-1-іл)уметанон (332 мг, 2,05 ммоль,) в ТНЕ (12 мл), перемішували при КТ протягом 16 год. і при 50 "С протягом 24 год. Суміш концентрували іп масио і до залишку додавали водн. насич. МанНСоОз. Суміш екстрагували з використанням ЕЇОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОон:ОСМ (0-10 95), потім за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 956 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-2568. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 8,65 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,33-7,21 (м, 6Н), 7,15-7,04 (м, ЗН), 4,84 (с, 2Н), 2,94 (т, 9д-7,2 Гц, 2Н), 2,78 (т, 97,2 Гц, 2Н), 1,98 (с, ЗН); т/2-611 (М-нН1).
ПРИКЛАД 257А (2-(4-4-Аміно-2-(Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)етил|фосфонова кислота о
Б. он
МН с сі о. у й о . яння и Ї ми
У
Я, х х/
Стадія А - 4-аміно-2-(Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-ілІ-5-(4-(діетоксиметил)феніл|-5- метил-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6(7Н)-он. Колбу, що містить І-АТ5 (200 мг, 0,66 ммоль), 1-49 (228 мг, 0,66 ммоль) і бікарбонат калію (79 мг, 0,79 ммоль) в І-ВиОНнН (4 мл), перемішували при 70 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували іп масцо досуха для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-601 (М'-1).
Стадія В о /- /4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)бензальдегід. У колбу, що містить 4-аміно-2-(б-хлор-1-(2- фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-(4-(діетоксиметил)-феніл|-5-метил-5Н-піролої|2,3-4Я|Іпіримідин- 6(7Н)-он (250 мг, 0,ж25 ммоль)» в ОСМ (10 мл), при КТ по краплях додавали ТЕА (1 мл).
Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ, потім концентрували іп масио, розводили в ЕІАс, промивали з використанням водн. насич. МанНСОз, сушили над безводн.
Ма?5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Меон-ОсСМм (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; Іт/2-527 (М'-1).
Стадія С - діетил-4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-
дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілустирилфосфонат. Колбу, що містить 4-/4-аміно-2-І|Іб-хлор- 1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5- іл)бензальдегід (120 мг, 0,228 ммоль), діетил((трифенілфосфораніліден)уметил/фосфонат (470 мг, 1,139 ммоль) (одержували згідно з У. Огд. Спет., 1996, 61 (22), 7697) у суміші ОМЕ (2 мл):толуол (10 мл), перемішували при 90 "С протягом 16 год. Реакцію розводили в Е(АСс, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеоноОсм (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-661 (М-н1).
Стадія О - діетил-4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфенетилфосфонат. Колбу, що містить діетил-4-(4-аміно- 2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілустирилфосфонат (65 мг, 0,098 ммоль), ацетат натрію (40 мг, 0,492 ммоль) і 4- метилбензолсульфонгідразид (55 мг, 0,295 ммоль) в суміші 1,2-диметоксіетану (20 мл):води (2 мл), перемішували при 80 "С протягом 16 год. Реакцію розводили водою, екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеоОн-ОСсМмМ (0- 10 95) для того, щоб одержувати рацемічний зазначений у заголовку продукт. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРІС (СНІКАГРАКФ ІА) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання); т/2-663 (М--1).
Стадія Е /- /4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфенетилфосфонова кислота. У колбу, що містить ізомер
А дієтил-4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5ІН- піроло|(2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфенетилфосфонату (25 мг, 0,038 ммоль) в ОСМ (20 мл), при 0 "С додавали по краплях бромтриметилсилан (2 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 5 діб при КТ. Суміш концентрували іп масо і розводили в Меон (2 мл). Одержувану суміш перемішували при КТ протягом 30 хв. Потім суміш концентрували іп масио і залишок очищали
Зо за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-257А. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОЮ) б 8,56 (д, У-8,7
Гу, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,43-7,21 (м, 6Н), 7,19-7,08 (м, ЗН), 5,82 (с, 2Н), 2,91-2,82 (м, 2Н), 1,99-1,88 (м, 2Н), 1,81 (с, ЗН); т/2-607 (М.Н1).
ПРИКЛАД 2588 2-(4--4-Аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)уетансульфонова кислота о о
Ха "он г ї мно ї ї с же ї о о
Стадія А - етил-2-(4--4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніллуетенсульфонат. У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить етил(ідіетоксифосфорил)метансульфонат (3,46 г, 13,28 ммоль) в ТНЕ (70 мл), при -78 "С додавали по краплях н-бутиллітій (4,3 мл, 10,63 ммоль, 2,5М у гексані). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при -78 "С перш, ніж додавали 4-/4-аміно-2-|6б-хлор-1-(2- фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5- іл)бензальдегід (700 мг, 1,33 ммоль), і одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при
ЕТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням
КОС (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн.
Маг5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Меон-ОсСМм (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; Іт/2-633 (М'-1).
Стадія В о - /2-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)уетансульфонова кислота. Колбу, що містить етил- 2-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)етенсульфонат (750 мг, 1,19 ммоль), ацетат натрію (1,46 г, 17,77 ммоль), 4-метилбензолсульфонгідразид (2,20 мг, 11,85 ммоль) в суміші 1,2- диметоксіетану (100 мл):води (20 мл), перемішували при 80 "С протягом б год. Реакцію розводили водою, екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О4, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку рацемічну сполуку Ех-258. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної ЗЕС (СНІКАГРАКФ ІС) для того, щоб одержувати ізомер Ех-258А (більш швидке елюювання) і ізомер Ех-258В (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзОб) б 8,71 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,41-7,30 (м, 6Н), 7,27-7,10 (м, ЗН), 5,81 (с, 2Н), 3,13-3,00 (м, 4Н), 1,89 (с, ЗН); т/2-607 (М-н1).
ПРИКЛАД 2598 (5)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-М-(метилсульфоніл)пропанамід оо - ее - те
Му поФвох м- о
Колбу, що містить Ех-47В (100 мг, 0,17 ммоль), 4-диметиламінопіридин (26 мг, 0,21 ммоль) і гідрохлорид М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду (47 мг, 0,24 ммоль) в ОМЕ (16 мл), перемішували при КТ протягом 30 хв. перш, ніж додавали метансульфонамід (50 мг, 0,52 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О4, фільтрували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Меон-Осм (0-8 90). Залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 956 МНаАНСО»з) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-2598. "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,71 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,39-7,26 (м, 6Н), 7,20-7,11 (м, ЗН), 5,81 (с, 2Н), 3,06 (с, ЗН), 2,95 (т, У9-7,2 Гу, 1Н), 2,59 (т,
У 7,2 Гц, 2Н), 1,89 (с, ЗН); т/2-648 (М--1).
ПРИКЛАД 260А (4--4-Аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|(2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеноксі)оцтова кислота
К о. он 4
Хо й Мих
Сі у ваг т и Ї Ми / Е о
Стадія А - 4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-(4-метоксифеніл)-5-метил-
БН-піроло|2,3-д|Іпіримідин-6(7Н). Колбу, що містить І-АТ5 (200 мг, 0,59 ммоль), І-50А (161 мг, 0,59 ммоль) і бікарбонат калію (177 мг, 1,77 ммоль) в 1-ВИОН (5 мл), перемішували при 75 С протягом 16 год. Реакцію гасили за допомогою додавання сольового розчину і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОНОСМ (0- 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; Іт/2-529 (М--1). 10 Стадія В - 4-аміно-2-І(Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-(4-гідроксифеніл)-5-метил-
БН-піроло|2,3-д|Іпіримідин-6(7Н)-он. У колбі, що містить 4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н- індазол-З3-іл|-5-(4-метоксифеніл)-5-метил-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-6(7Н) (255 мг, 0,48 ммоль) і трибромборан (1 мл) в ОСМ (5 мл), при 0 "С. Одержувану суміш перемішували при КТ протягом 16 год. Реакцію гасили за допомогою додавання води з льдом. рН одержуваної суміші коректували до 8 з використанням МанНсСоОз і одержувану суміш екстрагували з використанням
КОС (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн.
Маг?5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок розчиняли з використанням бромистоводневої кислоти (40 95, 8 мл) і перемішували протягом 16 год. при 80 "С. Реакцію виливали у воду з льдом. рН одержуваного розчину коректували до 8 з використанням МансСоз. екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОНОСМ (0- 10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-515 (М--1).
Стадія Со о- етил-2-(4--4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеноксі)ацетат. У колбу, обгорнену алюмінієвою фольгою, поміщали 4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-(4-гідроксифеніл)-5- метил-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6(7Н)-он (80 мг, 0,16 ммоль), карбонат срібла (880 мг, 3,20 ммоль) і етил-2-бромацетат (7 мл) в ацетонітрилі (80 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. Тверду речовину відфільтровували і промивали в диметилсульфоксиді (Зх).
Зо Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 МНАНСО:») для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; іт/2-601 (М'-1).
Стадія 0 0-0 2-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеноксі)оцтова кислота. Колбу, що містить етил-2-(4-(4- аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілуфеноксі)зацетат (55 мг, 0,09 ммоль) і моногідрат гідроксиду літію (110 мг, 2,62 ммоль) в суміші ТНЕ (4 мл):води (4 мл):МеОнН (2 мл), перемішували при КТ протягом 16 год.
Одержувану суміш концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 МНАНСО»). Фракції об'єднували і концентрували іп масцо. рН одержуваного розчину коректували до 4 соляною кислотою (1Н). Тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою (2х) і сушили в печі для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-260А. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-4йв): б 13,01 (ушир. с, 1Н), 11,07 (с, 1Н), 8,71 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (м, 1Н), 7,28 (дд, У-8,8, 1,4 Гц, 2Н), 7,18-7,14 (м, 4Н), 7,87 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,60-6,50 (ушир., 2Н), 5,81 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 1,75 (с, ЗН); т/2-573 (М.Н1).
ПРИКЛАД 261С 3-11-4-Аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)іпіролідин-3-іл|Іпропанова кислота о мн» нд
А і, Го в. : ака ки Ї М і у Е
У
Стадія А - етил-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоксилат. Колбу, що містить 1-А15 (1 г, 2,95 ммоль), І-30 (0,84 г, 3,54 ммоль) і бікарбонат калію (1,47 г, 14,74 ммоль) в І-ВиОН (15 мл), перемішували при 70 "С протягом 16 год. Одержувану суміш концентрували іп масо. До залишку додавали ОСМ і
Меон, їі тверді речовини видаляли за допомогою фільтрування. Фільтрат концентрували іп масцо, і залишок перекристалізовували з ЕІОАс:петролейного ефіру; т/27-495 (М.-1).
Стадія В о /- /4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-5Н-піроло|2,3- дФІпіримідин-6(7Н)-он. У колбу, що містить етил-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-
З-іл|- 5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-о-карбоксилат (1,3 г, 2,63 ммоль) в
ЕН (50 мл), при 0 "С по краплях додавали гідроксид натрію (6,6 мл, 13,2 ммоль, 2М).
Одержувану суміш перемішували протягом 10 хв. при 0 "С перш, ніж реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5Ох і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масио і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕІАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-423 (М.'-1).
Стадія Со- етил-3-(1-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)іпіролідин-З-ілупропаноат. У колбу, що містить 4-аміно- 2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-Х-метил-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6(7Н)-он (300 мг, 0,71 ммоль) в ОСМ (10 мл), додавали бром (227 мг, 1,42 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом З год. перш, ніж додавали етил-3-(піролідин-3-іл/упропаноат (1460 мг, 8,51 ммоль).
Одержувану суміш перемішували протягом 2 год. при КТ, потім гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
Зо Меон:о;см (0-10 95) для того, щоб одержувати рацемічну зазначену в заголовку сполуку.
Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРІ С (СНІБАГ РАК ІА) для того, щоб одержувати 4 піки, ізомер А (більш швидке елюювання), ізомер В (друге елюювання), ізомер С (третє елюювання) і ізомер О (більш повільне елюювання); т/2-592 (М'-1).
Стадія 0 0-0 3-(1-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)піролідин-З-іл)упропанова кислота. Колбу, що містить ізомер Со етил-3-(1-(4-аміно-2-(Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-іл)іпіролідин-3-іл/пропаноату (47 мг, 0,079 ммоль) і гідроксид літію (2 мл, 2М у воді) в ТНЕ (б мл), перемішували протягом 16 год. при КТ. Суміш концентрували іп масо, до залишку додавали воду (З мл) і хлороводень (2 мл, 2М У воді).
Тверді речовини збирали за допомогою фільтрування і промивали водою (Зх) і сушили для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-26160. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,64 (д, 9-88 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,36-7,27 (м, 2Н), 7,17-7,08 (м, ЗН), 5,79 (с, 2Н), 3,48-3,30 (м, 1Н), 3,27-2,98 (м, ЗН), 2,33-2,21 (м, ЗН), 2,17-2,08 (м, 1Н), 1,82 (с, ЗН), 1,77-1,64 (м, 2Н), 1,58-1,53 (м, 1Н); т/2-564 (М.Н1).
ПРИКЛАД 2610 3-11-4-Аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-
піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)іпіролідин-3-іл|Іпропанова кислота
Ге: чн. С м. п Ме сі й | о бр
Х ул Ї М і ї КЕ іч
Приклад 2610 одержували з використанням тієї ж процедури, як Ех-261С, використовуючи ізомер 0 /етил-3-(1-(4-аміно-2-(Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4|піримідин-5-іл)іпіролідин-З-ілупропаноату як проміжну сполуку; пт/2-564 (М-.н1).
ПРИКЛАД 2628 3-(1-4-Аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іліпіперидин-4-ілупропанова кислота о наши мА С во
МО с Шк І з-О м-й ц Е
О
Ех-2628 одержували з використанням того ж протоколу, як Ех-261С, об'єднуючи 4-аміно-2-
Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-Х-метил-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6(7Н)-он з етил-3- (піперидин-4-іл)упропаноатом для того, щоб одержувати рацемічний етил-3-(4-(4-аміно-2-І|Іб-хлор- 1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5- іл)уциклогексил)пропаноат, який розділяли з використанням хіральної НРІ С (СНІКАГРАК ІС) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання). Ізомер В використовували для того, щоб одержувати Ех-262В; т/2-578 (М--1).
ПРИКЛАД 263АА 3-(4--4-Аміно-2-Іб-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуциклогексил)пропанова кислота о
А Ж он си о -и
А Ї му щ- 9
Стадія А - 4-аміно-5-(4--Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|-метил)циклогексил)-2-(б-хлор-1-(3- фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-7о-метил-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6(7Н)-он. Колбу, що містить І-
А27 (0,8 г, 2,64 ммоль), 1-68 (1 г, 2,64 ммоль) і бікарбонат калію (0,4 г, 3,96 ммоль) в 1-ВиОН (20 мл), перемішували протягом 16 год. при 70 "С. Реакцію гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОНОСМ (0- 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; пт/27-649 (М'-1). 10 Стадія в - 4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-(4- (гідроксиметил)циклогексил|-5-метил-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-6(7Н)-он. Колбу, що містить 4- аміно-5-(4-4«трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)циклогексил) -2-|б-хлор-1-(3-фторбензил)-1 Н- індазол-3-іл|-5-метил-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-6(7Н)-он (0,61 г, 0,940 ммоль), фторид тетра-н- бутиламонію (1,3 г, 4,97 ммоль) в ТНЕ (20 мл), перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання сольового розчину і екстрагували з використанням Е(АС (Зх).
Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Е(Ас:петролейного ефіру (60-100 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-:535 (М'Н1).
Стадія Со 0-0 4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуциклогексанкарбальдегід. У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить ОМ5О (0,14 мл, 1,97 ммоль) і ОСМ (20 мл), при -78 "С по краплях додавали оксалілхлорид (0,14 мл, 1,65 ммоль) в ОСМ (2 мл). Одержувану суміш перемішували при -78 С протягом 30 хв. перш, ніж додавали розчин 4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|- 5-І(4-(гідроксиметил)-циклогексил|-5-метил-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6(7Н)-ону (440 мг, 0,82 ммоль) в ОСМ (2 мл) ії ОМ5О (0,5 мл) по краплях при -78 "С. Одержувану суміш перемішували протягом 2 год. при -78 "С, потім додавали розчин триетиламіну (0,57 мл, 4,11 ммоль) в ОСМ (2 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при -78 "С, потім нагрівали до КТ протягом 30 хв. Реакцію гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням
Зо ОСМ (3х). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн.
Ма?5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Е(Ас:петролейного ефіру (60-100 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; Іт/2-533 (М--1).
Стадія ОО - етил-3-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуциклогексиллуакрилат. У колбу, що містить етил-2- (діетоксифосфорил)ацетат (1,75 г, 7,81 ммоль) в ЕСО (40 мл), при 0 "С додавали гідрид натрію (311 мг, 7,79 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 15 хв. при КТ перш, ніж додавали розчин /4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-о-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуциклогексанкарбальдегіду (415 мг, 0,779 ммоль) в ТНЕ (6 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 2 год. при КТ перш, ніж її гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-603 (М--1).
Стадія Е - етил-3-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-
дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуциклогексил)упропаноат. Колбу, що містить етил-3-(4-(4- аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- дІпіримідин-5-іл)уциклогексил)акрилат (370 мг, 0,61 ммоль), 4-метилбензолсульфоногідразид (472 мг, 2,53 ммоль) ацетат натрію (347 мг, 4,3 ммоль) в простому діетиленглікольдиметиловому ефірі (10 мл) і воді (1 мл), перемішували при 80 "С протягом 16 год. Реакцію гасили за допомогою додавання води, екстрагували з використанням ЕАсС (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О», фільтрували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру (0-10 95). Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 ТРА) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання).
Рацемічний ізомер А розділяли з використанням хіральної 5ЕС (СНІКАЇ РАК ІС) для того, щоб одержувати ізомер АА (більш швидке елюювання), ізомер АВ (більш повільне елюювання); т/2-605 (М--1).
Стадія Б - /3-(4---4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуциклогексилупропанова кислота. Колбу, що містить ізомер АА етил-3-(4-(4-аміно-2-І(Іб-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуциклогексилупропаноату (34 мг, 0,056 ммоль), гідрат гідроксиду літію (34 мг, 0,81 ммоль) в суміші ТНЕ (4 мл):води (3 мл), перемішували при КТ протягом 16 год. Реакцію гасили за допомогою додавання соляної кислоти (8,1 мл, 01Н) екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О:, фільтрували і фільтрат концентрували іп масо для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-263АА. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,46 (д, У-8,4
Гу, 1ТН), 7,86 (с, 1Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,19-7,02 (м, ЗН), 5,87 (с, 2Н), 2,27 (т, 9-6,8 Гу, 2Н), 2,07- 1,84 (м, ЗН), 1,76-1,59 (м, 6Н), 1,49-1,47 (м, 2Н), 1,26-0,89 (м, 4Н); т/2-577 (М.Н1).
ПРИКЛАД 263ВА 3-(4--4-Аміно-2-Іб-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуциклогексил)/пропанова кислота іо)
ОН
Мн. сі КА "не о м тв -4
У
«5 /
Зо Ізомер В етил-3-(4-(4-аміно-2-І(Іб-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуциклогексилупропаноату, який одержували, як в Ех- 263АА, розділяли з використанням хіральної 5ЕС (СНІРБАГ РАК ІВ) для того, щоб одержувати ізомер ВА (більш швидке елюювання) і ізомер ВВ (більш повільне елюювання). Етил-3-(4-(4- аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- дІпіримідин-5-іл)уциклогексил)пропаноат ВА гідролізували для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-26ЗВА.
БІОЛОГІЧНІ АНАЛІЗИ
Функціональний аналіз 55С на основі клітин (аналіз циклічного МР для активатора 555: аналіз САБА)
Розчинна гуанілатциклаза (5050) являє собою гемвмісний фермент, який перетворює СТР у вторинний месенджер СОМР. Збільшення рівня СОМР впливає на деякі фізіологічні процеси, включаючи вазорелаксацію, через декілька низхідних шляхів. Швидкість, з якою 5оС каталізує утворення СОМР, значно зростає під дією МО і виявлених останнім часом МО-незалежних активаторів і стимуляторів. Гемзалежні активатори (НОСА) переважно активують 50, що містить групу гему, що містить залізо. Для того, щоб визначати ефект активаторів 55С, надаваний на активність ферменту, розроблений аналіз САБА для моніторингу утворення СОМР у клітинній лінії, яка стабільно експресує гетеродимерний білок 5056.
Способи. Створювали клітинну лінію СНО-КІ, стабільно експресуючу гетеродимер 5050 с1/8Вї, з використанням стандартного протоколу трансфекції. Клітини СНО-КІ одночасно трансфікували плазмідами рІВЕЗНудизИаСаї і рІВЕзпео-псСВІ з використанням реактиву
ЕРОСЕМЕ. Клони, які стабільно експресують обидві субодиниці, відбирали з використанням гігроміцину і неоміцину протягом -2 тижнів. Для аналізу вибирали клон Мо 7, який позначали
СНО-К1Т/50С. Клітини СНО-КІТ/50С підтримували в середовищі ЕБ-К1І2, що містить 10 95 термоінактивовану ембріональну телячу сироватку (ЕВ5), 100 мкг/мл пеніциліну/стрептоміцину, 0,5 мг/мл гігроміцину і 0,25 мг/мл 5418. Потім клітини кріозберігали в І! М2. У добу аналізу, клітини розморожували і ресуспендували в буфері для аналізу ЕВ55 (Зідта, Е3024) з додаванням 5 мМ Масіг, 10 мМ НЕРЕЗ (4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-етансульфонова кислота) і 0,05 95 В5А (бичачий сироватковий альбумін) (ЕАВ) і потім коректували густину клітин для 2,25х10»/мл з використанням ЕАВ. ІВМХ (ізобутил-1-метилксантин, 0,5 мМ) додавали для того, щоб інгібувати руйнування СОМР. Сполуки розводили з ОМ5О стокових розчинів і додавали в аналіз при кінцевій концентрації ОМ5О 2,5 95. Клітини попередньо інкубували в присутності і за відсутності 1 мкМ аддукту діетилентриаміну/оксиду азоту(ІІ) (ОЕТА-МО; 5ідта, 17018) протягом
ЗО хв. при 25 "С. Надалі додавали сполуки і інкубували протягом 1 год. при 37 "С. Наприкінці періоду інкубації реакцію переривали і клітини лізували з використанням реактивів для виявлення з Сіб5ріо Кії. Рівень внутрішньоклітинного СОМР визначали з використанням набору для аналізу на основі НТКЕ (Сіб5Віо, 62ОМ2РЕС), у якому виявляють витиснення флуоресцентно міченого СОМР з антитіла зі специфічністю до нього. СЗМР, продукований за допомогою тестованих сполук, безпосередньо порівнювали з максимальним продукуванням
СОМР (це значення приймали рівним 100 95 активації) опублікованого 5С-НОА сполуки А: и ОМ, кс ем я Ті , ї- ; й й
А зх
Я
(Приклад 1 в УМО 2010/065275, опублікованій 10 червня 2010 року). Потім активність тестованих сполук виражали у вигляді процентної частки від сполуки А, стандарту в кожному експерименті. Цей 95 активації обчислювали в присутності або за відсутності ОЕТА-МО, і його потім наносили на графік. Точки перегину (ІР) і максимальну кратність індукції визначали з
Зо використанням аналітичного програмного забезпечення Абазе для апроксимації 4Р.
Найбільш переважні сполуки мали ІР, яка менше ніж або дорівнює приблизно 1500 нМ. Дані для сполук із прикладів надані в таблиці 22.
Таблиця 22
ЕХ | іР(НМ) | Збактивацї | | ЕХ | ІР(НМ) | Обактивації
ЛА | 409 | щ-/Г7го | | 648 | 302 | лм 2А | 71058. | лі || 65 | 01 | 7196 СГ
ЗА | 183 | 726 | | 668 | 238 | 7107 48 | 294 | 7126 | | 6 В | 384 | 75 5ВА | 132 | - 76 | | 688 | 568. | 709 5ВВ | 330 | 707 | | 69 | 289 | т159.ШСЦС 6А | 71263 | -:( 85 | | 708 | 649. | 120 2 Щ-:: 7А | 71о2б | 98... | | 7в | 7 | 78 88 | 1363 | -(ОлЛо9 | | 72А | 42 | 80 г гФ 98 | 1371 | (лів | | 738 | 85 2 ЮЩ| 87 ( лов | 456. | -( 717 | | 7А | 62 | 94 лів | 5537. | ЮК .89.Ю.БЙ.ЙМ.| 2 ЮЦ(| 75А | 238 | 155
128 | 2877 | -(ВІ | | 768, | 99 | лм 138 | 152 | «Б 86 (| | 778 | 489 | 05 Ж ( 148 | 525 | ВО 171 ВА 17 1741 | 7777934 158 | 1315 | «95 2 ЮЩщЩ | | 7988 1 83 | 124 0 Щ ( 168 | 1473 | -Х 96 | | 80А 17733. | щ щ-Х 98 2 Д Бчш-
ЛАВ | 3781 | --юЙ// | |овів 17504 | ло лев | 2497 | -:( 95 2 щЩщ | | 828 | 1367 | 107 лев | 1042, | -/:(К89 | | 838 | 1421 | 8 ДФ ( 2оВ | 2209, | -(Х 88... | | ВА | 7130 | з 218 | 362 | щ.-М6.93 2 ЮБфжЗ| | ВА | 700 | 130 ( 22А | 423. | ...ЮюЮюЙ81..7777 1 |ОВВА 17171247 |717111102 23В | 203 | -(лЛою | | 878 1 547 | щБ89 ДФ тЗ--"-"« 24А | 210 | лоб | | 888 171247 | 88 ДС 258 | 201. | КМ 147. | | вв 171442 | лов 2бВ | 1922 | -: 102 | | 908 1 7129 | щ-(М2г 278 | 931 | Юр 12го | | вів 1717132 | 123 2г8В | 2173 | -(ло5 | | 928 1 219 | г 298 | 686. | щ -(хБ 82. | | 9ЗА 1 575 | 63 Гр зов | 176 | 693 ЦБ: .| | 948 1 7178 | 71080
ЗВ | 8333 | 130. | | 958 | 157 | 8 б ( 328 | 445 | -гР7УЗ | | 968 31 | 54 (
З | 804 | -( Л1ОО | | 978 | 1146 | 122 (
ЗААА | 437. | -: 8 | | ВА 1717171/7254 | 77/83
ЗАВ | 771 | -.У,иМ5 | | 898 1 7186 | Мо 358 | 2794 | 102 | | л00в | 1803. | ло 368 | 916 | -(ло5 | | л0ів 12338. 378 | 7682 | .-.ХГРю.96 | | л102В 177573 | лою
ЗВ | 220 | -Х«98 .ЮБж2м | | 038 2946 | 104 ( 398 | л091 | --р/82 | | 1048 | 1372 | 106 408 | 2561 | щ-:Х(Х( 894 | | ло58 12159. | щ-ХМ 97..:С: ав | 779. | юю. 85 2 ЮщЦ | | чо6в 1 1499. | щЩщ (ВК 7 ( 428 | 1052 | -/:(8В4 | | 1078, 1 397. | з 438 | 142 | --.ло5 | | лов 17842 | - 122О-ЯС 448 | 245. | -(127. | | 1098 | 1663 | (ХК 78.ЦС 458 | 210 | -. 95 2 щЩ | | пов 'ї 1127 | 780 468 | 647 | -Р95 (| | їв | 9254 | 86 ДФ ( 478 | 218. | -.МУ,н 88777111 | 012 1712516 | 77130
Я8А | 257. | -.1Ог | | зв 1568. | щ-:ХБ 898,70.Й.:С
Я9А | 119 7777771791777711 7111 | 14А 17119340 | 7108
БА | 407. | -.Г(/8В777171С11 | ЛА 171711122 | 77/79
БІВ | 485 | 116 | | ПА 608 | 2 щ-: 78 ГШС:(Ц 528 | 504 | -:(:М 109. | | МА 302 | (698 г (Ке«е
ЗА | 124. | -/(102 | | МВА 17 3510 | 86 2 щД -Б-РрЗВ
БА | 490 | 106 | | пев 839,7. | 2 ЮКх 103
БА | 432 | -: 105 | | 1208 | 1933 | 127 0 Щ (
БА | 134 | -( 16 | | 1218, 238. | 18 5/В | ло83 | -|( 704 | | 1228 | 895 | 15 (
БВ | 1130 | 65 2 2 юЮщЦ | | 12ЗАА 880 | юю
БВ | 858. | юю 116 | | 123АВ | 1957. | щ -( 858 ЖД БВК 608 | 167. | -риЙ128.7 | | Л124АА 1711600 | -:(: 765 6А | 299. | -: 109. | | 125АВ 56 | 1384: вгА | 141 | 77711487 | | Л2бААЇЇ717171774 11171711 890 63 | 104 | -.-(2 | | Л2бАВ 7 199.7. | 2 .-( 1092 ( 12ТА | 52. | 171 | | 194А 17171717 73 77111283
Л1еВА | 137. | 1168 | | 195БА 17771194 | (лоз 1г9А | 51 | 7777985 ..ЮЙЦГ| | 196А 77754 | 7803 2 щЩщ -(«
ЗА | 1228. | 1157 | | 1978.) 7125 | 1062 ( зів | лобі | 1199 | | 1988 | 1071 | 1342 9 Щ
Л32гАА | 125 | 10856 | | 1994. 7-66 | 10855 л3гАВ | 89.7. | 1092 | | г2О0А 1777/7220 | 1204
ОЛЗЗАА | 657. | 2 - 1038 | | 20А 77/39 | щ-( 82 л33АВ | 714 | 7771114 || г0гА 17171212 | 12250 1З4АА | 807. | 10355 | | г203А 1777330 | (1222 9 1ЗБА | 254 | -/:(" 929 | | г2г04А 17/47 | 878 ЮШ
ЛЗ36АА | 711 | 77777782 | | г2гобВв 1549 | 1134 лЗ36АВ | 23 | 714 | | 2078 | 1761 | 00
О137АА | 121 | 77921 | | г20ВА 17774535 | 1014 ЩЦ" 137АВ | 38 | 2 -./ 984 | | 2098 | 2475 | 944 1388 | 375 | 45 | | 20 1 209 | 1030 1398 | 3455 | 1348 | | 2МА 1176 | 962 ДФ БРАІЦ 140А | 798. | 2. .ЮюЙ990 | | 212А 1771119 | 7771349
Л1АЛА | 193. | 2 .-.-ХМРВУ/711| 21ЗА 17171839 | 77848 1428 | 264 | 10858 | | 2мА 320 | 6 1438 | 3379. | щ-(Х в | | 215А 177 3701. | 1188 0 щЩ( 144А | 1219 | 93177711 | 216А 171711678 11113220 145БА | 391. | ..ЮюЮюЮю828 | | 217А 171424 | 1236 146А | 94 | 821 | | 218А 17171301 77711028
Л14ТА | 61 | щющЦл7ЗА | | 2208, 1 82 | 11280 Щ ( 148А | 238. | 878 | | 2218 1777150 | 7 82111 149А | 111 |7777110333 || 2г22А 11117111 104 150А | 294 | 1022 | | 2г23А | 210 | 118800
БА | 194. | (1306 | | 224А 17/14 | 7 113 152А | 120. | 181 | | 2258 | 460 | 1398 2 Щ(-: 15ЗА | 0145 | 189 | | 22бА 17770355 | 1125 ( 154А | 577. | 1039 | | 2278. | 74 | 635 156А | 161 | 77717935 | | 228А 17/64 | 77 850.ЙШ- 157А | 185. | 1434 | | 229АА 7770 | 7711146 158ВА | 353. | 2 - 888 | | г29АВ 179. | 2 щ-::хМрГМ729 .Ш-: 159А 1221 | 1127 | | 2З0АА 17782111 891 16во0в | 111 | 71078 | | 23ТАА 77 113 | 148207
Л1еТА | 291. | 1209. | | 231АВ | 529.7 | 2 -( 1279 2 Щ 1вгА | 69 | --/ 765... | | 2328 | 4154 | вм ге 1638 | 408 | -:/(ОВО8 | | 233А 1777204 | ам 164А | 439, | 1272 | | 2348 | 265 | 1352 Щ 165БА | 48 | 101 | | 2358, | 6256 | 868 2 щЩ «( 166вА | 40 | 864 | | 236А 478 | 1098 2 Щ ( 1678. | 93 | 1073 | | 2378 | 5871 | 933 1688 | 207. | 1412 | | 238А 1 609 | 9955 1698 | 159... ЮК 903 | | 239А 177350. | 2 -(И 623 «( 1708 | 655.2 Ю| 1299 | | 2408 | 749. | 1040 (
ЛА | 1218 | 135 | | 2йЛА 177403. | 2 щ-е 848: 172А | 1034 | 77927... | | 2428 | 3097. | 1073 Щ ( 17ЗА | 557. | (834 | | 2г43А 173601 | 0 174А | 682 | 1209 | | г44А 72726 | 933 17БА | 96 2 | .-(,Рязеї | | о г46бА 17117124 | 711953 1768 | 14656, | 1179 | | г2г47А | 4018 | 868 2 щЩ Ж Р 1778 | 951. | .-(ю1257 | | 2488 | 7116 | лоб 178А | 1429, | 1238 | | 2498 | 2618 | 985 Ж 179А | 2б2 | 1178 | | 2508 | 1704. | 1025 2 Щ ( 180А | 228. | 1214 | | 2528 | 2460 | -( 876 18ТА | 278. | 1179 | | 253А 1 3629 | -( 967 Ж КищК«|/ 18гА | 238. | 2 .-.юЙ9207 | | 254А 1771013 | 771233
Л183А | 88 | 1113 | | 255БА 1771481 | 1084 9 Щ(- 184А | 230. | -.юЙ97/ | | 2568 | 2048 | 1044 Щ( 18БА | 426 | 109655. | | 2574 | 7106. | -( 8/ -:(ЗзЦ 186А | 205. | -( 833 | | 258в | 1732 | 982 2 щФ
187 | 244 | -.--((87 || 259 | 560 | ліб2е7/
Л188А | 109 | 71237. | | 260А | 125 | 19356 1894 | 51 | 77771156 | | 2616 | 293 | 1129 .л190А | 49 | 71196 | | 2610 | 444 | 71038 918 | 133 | Юлі | | 2628 | 27 | 824 2щЩщ -" л192А | 71042 | 7028 | | 2б63АА | 110 | 7 8217 1938 | 69 | 8952 2 Щ | | ЇЇ ЇЇ
Аналіз зв'язування. Зв'язувальні активності для 505С-сполук з рекомбінантним ферментом 509С людини визначали в конкурентному аналізі зв'язування (ЗЕС) за допомогою ексклюзійної хроматографії з використанням (НІЕх-77В як радіоактивного ліганду.
ІЇНІЕХ-77В одержували з використанням стандартизованої процедури тритієвого обміну.
Спочатку вихідну (не мічену) молекулу йодували, потім за допомогою Ра-каталізованого обміну йоду на тритій одержували мічену сполуку.
Спосіб. Зв'язувальний буфер складався з 50 мМ триєетаноламіну, рН 7,4, З мМ Масі», 0,025 до ВА, 2 мМ дитіотреїтолу (ОТ), 300 мкм ОЕТА/МО і 400 мкМ СТР. Аналізи проводили в 96- ямкових планшетах у загальному об'ємі 200 мкл. Рекомбінантний білок 50С людини (40 нг) інкубували з 1,6 нм ІНІЕх-77В протягом 24 годин при 37 "С у присутності і за відсутності різних концентрацій 5оС-тестованих сполук, які доставляли у вигляді ОМ5ЗО-розчинів, щоб досягати загального вмісту органічного розчинника 1 95. Неспецифічне зв'язування визначали за допомогою конкуренції з 1 мкМ Ех-77В. Після періоду інкубації зв'язувальні суміші завантажували на гель-фільтраційний планшет (ТНпептоРізспег, Мо за каталогом 89808), попередньо зрівноважений з використанням зв'язувального буфера і центрифугований на 1000х9 протягом З хв. при 4 "С на настільній центрифузі. Після збирання елюатів в УУпйе Егате
СіІваг М/еїЇ Ізоріайе (Регкіп ЕЇІптег, Мо за каталогом 6005040) одержували 100 мкл сцинтиляційного коктейлю ШШітасоїй. Запечатані планшети енергійно струшували і перекривали, ( підраховували після 6 годин з використанням УмаНас Місгобеїа Ти их 1450 І 560 8, І итіпезсепсе
Соицпіег (Регкіп ЕЇІптег). Дані з конкурентних експериментів аналізували для того, щоб визначати значення К; з використанням рівняння Опе 5іїе - Ріїї Кі.
Найбільш переважні сполуки мали Кі, що менше ніж або дорівнює приблизно 1 нМ. Дані для сполук із прикладів наведені в таблиці 23.
Таблиця 23
ПРИКЛАД, | - К(пм) | | пРИКЛАД, | Км) нини ПЕ У До ПНЯ ПО РО ПО з зо
ВА 1111111119322 || бА11|Ї1111122гс2шС нини т ДО ПНЯ ПО ст: ЗД ПОЛО сс ши: и т Я ПОНЯ ПОТ Я ОО т Го пит: и о ГУ я ПОНЯ ПООНО Ух УДО ПОН МУ ОО ни: : и по У я пОЯ ПООНО 1: Те УДО ПОЛОННЕ КТ ПО ни 7 о ЕЕ То Я ПОН ПОЛО Те УДО ПОЛОН Сх НОЯ ши ги а С З НЯ ПО Те ЗВО ПОЛО: ДО 2129811171711111111974 | | 7777778 | 7777232 пи Ге: З ПО ТТ по ПОЛОН ПОН УЧНЯ ПО: У УДО ши ЕТ: З ПТ Р Я ПОН ПО Те ЗНО ПОТ по 10212В171771111112045. | | 80777777 755.ЙЮЖКС(Є ши: ЗІ ПИ ЕР ОМ ПО ПО: Я ПО Ух ПО ши ЕТ: зи ХГ. ПОН ПО: Те ЗОНИ ПОЛОН РУ ДО и С: З ПО: я ООН ПО У ОО ПОН Се ни Ст: з ПО ЕЕ По ПНЯ ПО У ОО ПОН МТЗ У ДОН ни ЕТ: В ПО: Х То ПОН ПО У ПО Ух ЗО 17 1887777171711111111920 17771177 878 | 77771711 785..ЙЮЙШКС( ни С: зи т: То ПНЯ ПОН Те УДО ОО 7: ОО пит: зи ЕЕ: Я ПНЯ ПО: Те ЗО ПОЛО ЯК ТОНЯ пит: зи я Я ПОТ Те ЗО ПОЛ зх ЛО нн ши: ши Я 1: З ПО КТ о них зи и с пи Я ПО: Р: Зо ПОЛ ОО 7772587 177771717111262 77711777 93А1111171Ї7111602гсшщС пи: : ВИ ПИ: ПНЯ ПОН 1: ЗАОННННЯ НООООННН т ПОНЯ ние т: пи В, т Я ПНЯ ПО 151: ЗОН ПО ЕР ЕТ 77728877 777717171717536 777 | 7717 |7777717178978..|177717171717177998.Ш пи: ЗИ ПИТ: ЗВНЯ ПНЯ ПОН: ТОНЯ ПОЛОННЕ: К-Т ПОН 7308 77750777 | 7777777 лов |177171717171717398 11318111 11171177 лов 17771711 177328. 777111700 | | лов | 77/45 1117338. 77771175Я | | 105 |171717171717142 1111Я4АА 77777171 13877777 | 7777/7777 лоб 117111117581 1117934АВ 77771711 231171 77711717 лов 11111156 17358. 77771717119 77777777 177771ло9в171711171711719980 7368. 7.777908 | | плов 17717116 1117378 | 7777171 484 | | лив 7388. 77711171145. | | п 17777171 66 1 398... юр з652 | | лів |177771717171716401 117408... 4379 | | МА 71777171 с 4Вв1 11111177 мвА111117111111296 пи У: З ПИ: С НЯ ПОЛЯ ПОН ЛЕ ЕЕ УЧИ НООООНННННН Ке ПОНЯ 7438. | 796... | ЮК пл9в 17771292 2 щЩ(- 17448 | 77777123 | 77117177 л1гов 14111114 117458. | ..ЮюЮюр7182 | | гів 17771712 7468. | ..ЮюЮюЮрЮю7р261777117177711228 |171117171113286 неті: ВИ ПИ ЕЛ ПОЛЯ ПО ЕР УСТЯ ПО Ех ПОН 125281 7777171717141311117 77111117 лезАВ 11717171 874 111578 7771717171796 |... | Ле4АА11771717171717171506.ШЩГ 11758871 Ї77171717171717493 | 77717771 ле4АВ 17171716 пис: З ПИ: Е НЯ ПОЛЯ ПОН НУТИ ПОН: х ХНН 7608777 77777117102 | | л25АВ17|1771717171711336 111 ЛевАА/ | 7777771100 | 7 | 77771194 17111111 111 ЛевАВ | 77777771 77117171 195А1117 11111182 11 Ла7ТА | 7777717171757777717 | 77711777 Л96А111171111114680 1 леВА 77117171 17711117117711111978.77717147717171717111162 пи ЕТ ПИ НЯ ПОЛЯ ПОН ТЕ СЕ: ЗАОНННННЯ НООООНННННН Є х ДОН 111 Л30А | 777771711718477777 | 77717771 199А111111111117сСсСщС 111181В 1 7777171117125.. | | г00А117 1111115 111 Л18РАА | 77777105. | | 2МА 71777171 111 Л18гАВ | 77777774 | 77117177 г0гА111171111111186 111 Л3ЗАА777771717115ІЗ37 77177171 2го3А1 111 111 Л3ЗАВ | 77771717117359.....ЮЮ. |... |... 2гощА.77 17717171 2690 111 ЛЯЯАА | 777777173207777 | | 2гобв 7 |1771717171711798 111 Л84АВ | 77777461 | 77171777 2078 |17717171717117185...ШСЩ 1111 Л18БА 77777711 275.....Ю | |... 2г08А.7771717171717171253 111 Л3вАА | 7777771712527771 || 77171711 209811717171р711171711 1642 111 Л3вАВ | 7777/7218 | | 777 2ов 1771171 зи 111 Л137ТАА | 7777771128777 | | 2МА 17771711 258 111 Л137АВ | 777717117204 | | 7111 212А17 14111111
ПЕ ЕТ: НИ ПОН: ПОЛОН ПОН ПОН ЕЕ УЧИ КОН ТИН 1071898... 11477777 24А117 11111267 11ЛЯВАЇ77717171717112271 | 11117171 215А111171111111189 111 ЛАЯТА | 7777771717665.....ЮЮ. | |. 26А.77717717171711пло1 71428 77771711118371 77111111 27А117 11111161 л4381Ї71117171111741 77111717 21ВА1111111151 1 ЛЯЯА 1 |77771717115я471 77117777 219А111171111111183 1111 ЛЯБА 77777171 29977777 || 22го0в 11111187 111 ЛЯВАЇ77717171717171762111171171 11117111 22гів 11111163 1 ЛЯТА 1 |Ї77771111775 | 1 /7| 1 22гА7 1111111 11 ЛЯВАЇ777717171111231 71117111 223А1 11111151 1 ЛЯА111Ї11111111671 ЇЇ 22А111111111161
1 1БбА | 777777771796. 77711177 225в | 7 342
ЛА 1777777111124 17711111 г2бА1111 11111176
БРА 177711111173111111 11111111 227В | 7711146 пи С По ЕЕ: ХО ПОН НОТИ ПО: ХО ни Ст Пот ох ПО НО усу СтИИ ПО т: Ге 1117 155БВ7717717171717171717420 77771177 газ | 2381Ш 1 1БвА771777717111111701111 17111111 2З0АА111 1111111 185..ЙЮКСКЕ ши ств п С: о ОХ ПОН То СТ ЗДО ПОЛОН 1: То Я 111 Л15ВА717777777118647 77711111 2ААГ/ | 7777/7892 щЩ 1 1БЯА 7 177717111111125. 77771177 2гмАВ | 77/87 16077 1777717171717171717621111117 17111112 | 77777785 ни СТ ПО: ПО ПОН НО ХУСТ ПО: х ЗО ши СУТ о ТТ ох ПО ПО МУ уд ПОЛО: 2 До 1171688. 1852 77771777 235В | 77777404 ни СЕТ по З я ПОН ПОЕТИ ПОН М: ЗО пи ГТ ПО: ПО ПОН ПОН о ЗОНИ ПОТ: ХТО 111 16вА777717711111111144 17111111 23ВА11 | 85..ЖЮШСЩС 11116787 17771717171717701117 17711111 23911111 68сСщС 17168877 177717111111164 17771111 гоВв | 7777775 С 1171698. 1771111111104 11111111 МА | 777111 п тт: З ПО ЕЕ: ЗО ПОН ПОЕТ УДО ПОЛО 5 НОЯ ши гів я По ПО ку ПО з У Зо нити ши ши пиши ув пил: х ЗО 1 ЛЯЗА 1 1771111111252 71111111 2а5В | 77717177 3331 нини сто ши г п ПОЯСУ о ПОЛО РТ по ни ЕТ ПТ: Я ПОН ПОТ г ПО те о 7176877 177717171717111130 17777111 2га8в | 77777480 ши г ті: и ПО КЕ ТЯ ПНЯ ПОН ТТ Зоя ПОЛО з ЗВО 11 ЛЯВА/1777171717171711116111 11111111 го | 7777177110811 1 1ЛЯЗА1111117111111111441 17111111 гів | 77777711827 ни С ТТ ПО х ПО ПОН ПОЕТ: УТ ЗДО ПО СУ З
ЛА 17777777171179477777771 17711117 25ЗА111 11111146
ЛА 1777777111124 77111111 25А111|Ї71171711119977741Ш ши ЕТ ПО я ПОН ПОЕТ У ти ПО ЗНО ши гг о: Ро Я ПОТ Я ПОЛО с
ЛА 17777771 165 77771771 257А111|Ї111111105..ЙШС ни ЕС По т о ПОН ПОЕТ ТОННИ ПОЛОН: Те ОН пиши тм и: ло ПО ПО: ТЕ о ПОЛО 5 ПОЛЯ 1 ЛВВА1777771717111100 77777177 2б0А1111Ї11111158С2шщС ши ЕТ По: Я ПОН ПОТ Кози ПО с о пи ТТ ПО х НОЯ ПОН ПОЕТ Ко ОНИ ПОН КУ ДО лев, 771777771717111109 17711111 2вб2В | 77777972 ши СУТ о ЕТ: ПОЯ ПОО ТУ ПО о о леЗВ177777717111752777771 17771117 2б3ВАС |77717111127
Швидкий ефект у щурів зі спонтанною гіпертензією (ЗНЕ)
Щурам зі спонтанною гіпертензією (ЗНЕ, самці, Спапез Кімег) імплантували телеметричний пристрій О5І ТА1Т1РА-С40 (Баїа бсіепсев5, Іпс., 5І. Раш, ММ) під анестезією ізофлураном або кетаміном/метомідином. Катетер телеметричного блока вводили в низхідну аорту через стегнову артерію і телеметричний пристрій імплантували підшкірно в область лівого боку.
Тваринам дозволяли відновлюватися після хірургічного втручання протягом 14 діб перед початком яких-небудь досліджень. Сигнали кров'яного тиску, частоти серцевих скорочень і активності від бадьорих щурів, що вільно переміщаються, безперервно реєстрували протягом секунд кожні 10 хвилин. На добу перед введенням сполуки одну оральну дозу носія (10 95
Тгапзсшіоі/20 95 Стеторпог/70 95 вода) вводили всім тваринам, щоб установлювати контрольні дані базового рівня. Ефект зниження кров'яного тиску, що надається сполукою (Р.О.) або носієм, оцінювали після одного перорального зондового введення. Дані збирали у вигляді часових усереднених значень, а зміни кров'яного тиску обчислювали за допомогою віднімання даних контрольного базового рівня на часовій основі. Тварин тримали на нормальній дієті з 12- годинним циклом світла-темряви.
Надані максимальні пікові зниження систолічного кров'яного тиску (ЗВР) в 5НК при конкретній Р.О. дозі (тркК, міліграми на кілограм) для наступних сполук із прикладів.
Категорія А-зниження ЗВР у ЗНЕ 5-25 мм рт. ст.;
Категорія В-зниження ЗВР у ЗНЕ 25-40 мм рт. ст.;
Категорія С-зниження ЗВР у ЗНЕ 240 мм рт. ст.
Таблиця 24
ВАГІВ ни житнє инші 29881118 ІвВв 2458 11111118 Ів 2ж76Вв1 11181111 ІвВв 89111181 ІВв вв 11111111 Ів1
Швидкий ефект при індукованій гіпоксією легеневій гіпертензії у щурів після інтратрахеального введення
Самцям щурів Спагіеє5 Кімег Зргадие-Оамеу (СО) масою приблизно 350 г імплантували НО-
З21 подвійні телеметричні манометричні передавачі (Оага Зсієпсе5 Іпіегпайопа! (О51)). у легеневу артерію і стегнову артерію. Цей передавач робить можливим одночасне вимірювання як легеневих, так і системних параметрів гемодинаміки у однієї і тієї ж тварини. Після 7-10 діб періоду післяопераційного відновлення, тварин піддавали впливу нормобаричного гіпоксичного (10 95 кисень) середовища з використанням Нідпег Реак Моипіаїп Аїг Сепегаїог (МАС 10), з'єднаного з модифікованою кліткою для гризунів через підігнаний впускний порт. Кисень (10 90), температуру, вологість і СО» контролювали в межах нормального діапазону, і тварин тримали в 12-годинному циклі світла-темряви при вільному доступі до їжі і води. Після двох тижнів впливу гіпоксичного середовища з 10 96 О2 показання систолічного легеневого артеріального тиску зростали від -25 мм рт. ст. до більше ніж 50 мм рт. ст. Використовуючи усереднений 48- годинний базовий рівень, тварин з показаннями між 50 і 110 мм рт. ст. (стандартне відхилення менше 10 мм рт. ст.) і мінімальними змінами в систолічному системному кров'яному тиску вводили в дослідження. Тварин використовували в не більше ніж 2 дослідженнях на тиждень протягом 4 тижнів з мінімальним вимиванням протягом 2 діб між дозами тестового засобу.
Сполуку або носій вводили інтратрахеально під легкою анестезією ізофлураном (5 95 у кисні; швидкість потоку 2,0 л/хв. протягом З хвилин). У стані анестезії щурів поміщали на похилий інтубаційний столик у положенні лежачи на спині і візуалізували трахею з використанням невеликого ларингоскопа. Потім тварини одержували 0,5 мл/кг носія або 0,5 мл/кг носія, що містить сполуку, які інтратрахеально доставляли через мікророзпилювач з використанням Репп-
Сепішгу МісгозргауєгФ з голкою 3" (модель ІА-18-СР), прикріпленою до 1 мл шприца високого тиску (Репп Сепіигу, модель В-5УВ-РІ 1000) (Репп-Сепішигу, РНПааеї!рніа, РА). Наконечник
МістозргауєгФ вставляли в трахею аж до точки, у якій вигин голки знаходився близько до кінчика морди, що розташовує кінчик МісгозргауегФ перед кілем (біфуркацією трахеї на бронхи). Після доставки дози тварину поміщали на спину в домашній клітці для відновлення.
Безперервно реєстрували гемодинамічні вимірювання, і показання консолідували в часові ковзні середні. Кожна тварина одержувала носій на добу 1, після чого йшов носій або тестовий засіб на добу 2. Зміну відносного базового рівня носія обчислювали за допомогою віднімання часової відповіді на носій на добу 1 з часової відповіді на добу 2 і дані групи лікування виражали у вигляді середнього-5ЕМ.
Зниження систолічного кров'яного тиску (5ВР) і систолічного легеневого артеріального тиску (РАР) вимірювали при конкретній ІТ-дозі (трК, міліграми на кілограм) для наступних сполук з прикладів. Сполуки в таблиці 25 досягали мінімального зниження РАР»15 мм рт. ст. для відповідного зниження в перерахованому ЗВР.
Категорія А-зниження ЗВР 0-5 мм рт. ст.;
Категорія В-зниження ВР 5-10 мм рт. ст.;
Категорія С-зниження ЗВР 210 мм рт. ст.
Таблиця 25
С ТА1111111Ї111111111111111блтрк771111 ІВ ши ЕТ: з ПЕ Ж хто З НЕ: ПОЛО нин, : ЗІ Ж ЕТ: З М: ОО пил: ТИ ЖЕ Ох ЗОН В: ВО пит: з ПЕ ЖЕ т ЗНО: ЗО 1111160 Ї77777171717171717171711ббітрк С ІВ них СТ ЕЕ ПОТ НЯ НТ: ВО п Р У: В ЕЕ т Я НЕ: ПОЛО пи Уа ЛЕ т: З М: ОО
Claims (13)
1. Сполука формули (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль: о мих у (5 ох урн У Е и ВО Е оіню./ о та кА ше С В іду ХМ С т к ; Е БЕ Е "А в якій Х являє собою С(Н) або М; В' являє собою галогено; Сз являє собою феніл, тіазоліл, оксазоліл або бензотіазоліл; Ве являє собою метил, ціано або галогено; ВМ ї В: незалежно являють собою Н, метил або аміно; нижній індекс т являє собою 0 або 1; і нижній індекс р являє собою 0 або 1.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою: 3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанову кислоту; 3-(4-і4-аміно-2-І(б-хлор-1-(3,3,4,4, 4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанову кислоту; 3-(3--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанову кислоту; 3-(2--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-З-ілі|-6, 7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанову кислоту.
3. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку формули ту шо «З Мне Я ї Щ аю кі он її ши й Й Ї ее М сади у Ж Мн х в го, або її фармацевтично прийнятну сіль.
4. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку формули р ще пе ся кн ди и Ше еще В й М нн і х КБ Є дк, або її фармацевтично прийнятну сіль.
5. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку формули їв - й Ов мн ООН БО і лев ШИ ох Мох м у Гоожей не о а ще Я ще д й б М ше Не м х Беж КОС, або її фармацевтично прийнятну сіль.
6. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку формули Й Що як біле й сеїх, і; З Мн НН й мех 7 ПК, Ку У А : КК На В дл, шим ная хе о х І о Ко г ков, або її фармацевтично прийнятну сіль.
7. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка додатково містить один або декілька додаткових активних засобів, які вибирають із інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту, антагоніста рецептора ангіотензину ІІ, інгібітора нейтральної ендопептидази, антагоніста альдостерону, інгібітора реніну, антагоніста рецептора ендотеліну, інгібітора альдостеронсинтази, інгібітора фосфодіестерази-5, судинорозширювального засобу, блокатора кальцієвих каналів, активатора калієвих каналів, діуретика, симпатолітика, р-адренергічного блокувального лікарського засобу, со-адренергічного блокувального лікарського засобу, центрального с-адренергічного агоніста, периферичного судинорозширювального засобу, засобу, що знижує ліпіди, або засобу, що змінює метаболізм.
9. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу, який можна використовувати для лікування стану, вибраного із серцево-судинного захворювання, порушення ендотеліальної функції, порушення діастолічної функції, атеросклерозу, гіпертензії, серцевої недостатності, легеневої гіпертензії (групи І, ПІ, ПІ, ЇМ за М/НО), стенокардії, тромбозу, рестенозу, інфаркту міокарда, інсульту, серцевої декомпенсації, фіброзу, легеневої гіпертонії, порушення еректильної функції, астми, гострого респіраторного дистрес-синдрому (АНОБ), хронічної ниркової недостатності, кістозного фіброзу, серпоподібноклітинної анемії, склеродермії, синдрому Рейно, діабету, діабетичної ретинопатії, цирозу печінки, хронічного обструктивного захворювання легенів (СОРО), гострого ушкодження легенів, фіброзу легенів або інтерстиціального захворювання легенів.
10. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для лікування легеневої гіпертензії.
11. Застосування за п. 10, де легенева гіпертензія являє собою легеневу артеріальну гіпертензію.
12. Застосування за п. 10, де легенева гіпертензія являє собою легеневу гіпертензію групи ЇЇ за мно.
13. Застосування за п. 10, де легенева гіпертензія являє собою легеневу гіпертензію групи ІМ за мно.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/CN2015/098251 WO2017107052A1 (en) | 2015-12-22 | 2015-12-22 | Soluble guanylate cyclase stimulators |
PCT/US2016/067654 WO2017112617A1 (en) | 2015-12-22 | 2016-12-20 | 4-amino-2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the respective (1h-indazol-3-yl) derivatives as cgmp modulators for treating cardiovascular diseases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA122264C2 true UA122264C2 (uk) | 2020-10-12 |
Family
ID=57758775
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201808060A UA122264C2 (uk) | 2015-12-22 | 2016-12-20 | ПОХІДНІ 4-АМІНО-2-(1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ)-6-ОКСО-6,7-ДИГІДРО-5H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ І ВІДПОВІДНІ ПОХІДНІ (1H-ІНДАЗОЛ-3-ІЛУ) ЯК МОДУЛЯТОРИ CGMP ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10030027B2 (uk) |
EP (1) | EP3394067B1 (uk) |
JP (1) | JP6454448B2 (uk) |
KR (1) | KR102191312B1 (uk) |
CN (1) | CN108738320B (uk) |
AR (1) | AR107154A1 (uk) |
AU (1) | AU2016377364B2 (uk) |
BR (1) | BR112018012579B1 (uk) |
CA (1) | CA3009193C (uk) |
CL (1) | CL2018001671A1 (uk) |
CO (1) | CO2018006300A2 (uk) |
CR (1) | CR20180330A (uk) |
CY (1) | CY1123173T1 (uk) |
DK (1) | DK3394067T3 (uk) |
DO (1) | DOP2018000153A (uk) |
EA (1) | EA036445B1 (uk) |
EC (1) | ECSP18054606A (uk) |
ES (1) | ES2794654T3 (uk) |
HK (1) | HK1255028A1 (uk) |
HR (1) | HRP20200857T1 (uk) |
HU (1) | HUE049941T2 (uk) |
IL (1) | IL260020B (uk) |
LT (1) | LT3394067T (uk) |
ME (1) | ME03748B (uk) |
MX (2) | MX2018007728A (uk) |
MY (1) | MY194021A (uk) |
NI (1) | NI201800069A (uk) |
PE (1) | PE20181802A1 (uk) |
PH (1) | PH12018501342A1 (uk) |
PL (1) | PL3394067T3 (uk) |
PT (1) | PT3394067T (uk) |
RS (1) | RS60344B1 (uk) |
SG (1) | SG11201805272XA (uk) |
SI (1) | SI3394067T1 (uk) |
SV (1) | SV2018005715A (uk) |
TN (1) | TN2018000219A1 (uk) |
TW (1) | TWI724079B (uk) |
UA (1) | UA122264C2 (uk) |
WO (2) | WO2017107052A1 (uk) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016191334A1 (en) | 2015-05-27 | 2016-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
WO2016191335A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
EP3365340B1 (en) | 2015-10-19 | 2022-08-10 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
HRP20221035T1 (hr) | 2015-11-19 | 2022-11-11 | Incyte Corporation | Heterociklički spojevi kao imunomodulatori |
PE20230731A1 (es) | 2015-12-22 | 2023-05-03 | Incyte Corp | Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores |
WO2017107052A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase stimulators |
AR108396A1 (es) | 2016-05-06 | 2018-08-15 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
WO2017197555A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators |
WO2017200857A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for using triazolo-pyrazinyl soluble guanylate cyclase activators in fibrotic disorders |
EP3464279B1 (en) | 2016-05-26 | 2021-11-24 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
TWI771305B (zh) | 2016-06-20 | 2022-07-21 | 美商英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
WO2018013789A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
US20180057486A1 (en) | 2016-08-29 | 2018-03-01 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
PE20200005A1 (es) | 2016-12-22 | 2020-01-06 | Incyte Corp | Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1 |
ES2874756T3 (es) | 2016-12-22 | 2021-11-05 | Incyte Corp | Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores |
WO2018119266A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Benzooxazole derivatives as immunomodulators |
WO2018119221A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Pyridine derivatives as immunomodulators |
EP3609883B1 (en) * | 2017-04-11 | 2022-06-29 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof |
WO2019081456A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT |
EP3498298A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-19 | Bayer AG | The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi) |
FI3774791T3 (fi) | 2018-03-30 | 2023-03-21 | Incyte Corp | Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina |
JP7314173B2 (ja) | 2018-04-30 | 2023-07-25 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 認知障害の治療のためのsGC活性化薬及びsGC刺激薬の使用 |
BR112020022936A2 (pt) | 2018-05-11 | 2021-02-02 | Incyte Corporation | derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1 |
US11508483B2 (en) | 2018-05-30 | 2022-11-22 | Adverio Pharma Gmbh | Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group |
CA3126778A1 (en) | 2019-01-17 | 2020-07-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc) |
WO2021030162A1 (en) | 2019-08-09 | 2021-02-18 | Incyte Corporation | Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor |
JP7559059B2 (ja) | 2019-09-30 | 2024-10-01 | インサイト・コーポレイション | 免疫調節剤としてのピリド[3,2-d]ピリミジン化合物 |
MX2022005651A (es) | 2019-11-11 | 2022-07-27 | Incyte Corp | Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1). |
US11780836B2 (en) | 2020-11-06 | 2023-10-10 | Incyte Corporation | Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor |
TW202233615A (zh) | 2020-11-06 | 2022-09-01 | 美商英塞特公司 | Pd—1/pd—l1抑制劑之結晶形式 |
KR20230117573A (ko) | 2020-11-06 | 2023-08-08 | 인사이트 코포레이션 | Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법 |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4845079A (en) | 1985-01-23 | 1989-07-04 | Luly Jay R | Peptidylaminodiols |
US5066643A (en) | 1985-02-19 | 1991-11-19 | Sandoz Ltd. | Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use |
US4894437A (en) | 1985-11-15 | 1990-01-16 | The Upjohn Company | Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties |
US4885292A (en) | 1986-02-03 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-heterocyclic alcohol renin inhibitors |
US5089471A (en) | 1987-10-01 | 1992-02-18 | G. D. Searle & Co. | Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents |
US4980283A (en) | 1987-10-01 | 1990-12-25 | Merck & Co., Inc. | Renin-inhibitory pepstatin phenyl derivatives |
US5034512A (en) | 1987-10-22 | 1991-07-23 | Warner-Lambert Company | Branched backbone renin inhibitors |
US5063207A (en) | 1987-10-26 | 1991-11-05 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them |
US5055466A (en) | 1987-11-23 | 1991-10-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
US5036054A (en) | 1988-02-11 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids |
US5036053A (en) | 1988-05-27 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Diol-containing renin inhibitors |
DE3841520A1 (de) | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Hoechst Ag | Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
US5106835A (en) | 1988-12-27 | 1992-04-21 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
US5063208A (en) | 1989-07-26 | 1991-11-05 | Abbott Laboratories | Peptidyl aminodiol renin inhibitors |
US5098924A (en) | 1989-09-15 | 1992-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors |
US5104869A (en) | 1989-10-11 | 1992-04-14 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
US5114937A (en) | 1989-11-28 | 1992-05-19 | Warner-Lambert Company | Renin inhibiting nonpeptides |
US5064965A (en) | 1990-03-08 | 1991-11-12 | American Home Products Corporation | Renin inhibitors |
US5095119A (en) | 1990-03-08 | 1992-03-10 | American Home Products Corporation | Renin inhibitors |
US5075451A (en) | 1990-03-08 | 1991-12-24 | American Home Products Corporation | Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors |
US5071837A (en) | 1990-11-28 | 1991-12-10 | Warner-Lambert Company | Novel renin inhibiting peptides |
US6110903A (en) | 1997-03-07 | 2000-08-29 | Sankyo Company Ltd. | Benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase |
AU6691798A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
US6284748B1 (en) | 1997-03-07 | 2001-09-04 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase |
DE19744026A1 (de) | 1997-10-06 | 1999-04-08 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
DE19744027A1 (de) | 1997-10-06 | 1999-04-08 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
AU761267C (en) | 1998-09-09 | 2007-08-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase |
DE60128475T2 (de) | 2000-07-25 | 2008-02-07 | Merck & Co., Inc. | N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes |
US6852738B2 (en) | 2001-01-30 | 2005-02-08 | Merck & Co., Inc. | Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders |
DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
AR040241A1 (es) | 2002-06-10 | 2005-03-23 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia |
JP4340232B2 (ja) | 2002-08-29 | 2009-10-07 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 抗糖尿病活性を有するインドール類 |
PT1537078E (pt) | 2002-08-29 | 2010-06-18 | Merck Sharp & Dohme | Indoles que possuem actividade antidiabética |
AU2004207444B2 (en) | 2003-01-17 | 2008-07-31 | Merck & Co., Inc. | N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives |
EP2170883A1 (en) | 2007-06-28 | 2010-04-07 | Merck Frosst Canada Ltd. | Substituted fused pyrimidines as antagonists of gpr105 activity |
KR101404781B1 (ko) | 2007-06-28 | 2014-06-12 | 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 | 반도체 장치의 제조 방법 |
US20100184758A1 (en) | 2007-07-19 | 2010-07-22 | Dobbelaar Peter H | Beta carboline derivatives as antidiabetic compounds |
JP5298129B2 (ja) | 2007-09-06 | 2013-09-25 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子 |
WO2009042053A2 (en) | 2007-09-21 | 2009-04-02 | Merck & Co., Inc. | Neuromedin u receptor agonists and uses thereof |
US8741910B2 (en) | 2008-11-25 | 2014-06-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
AU2010218224B2 (en) | 2009-02-26 | 2013-06-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
MX2012013774A (es) * | 2010-05-27 | 2012-12-17 | Merck Sharp & Dohme | Activadores de guanilato ciclasa soluble. |
PE20130779A1 (es) | 2010-07-09 | 2013-06-21 | Bayer Ip Gmbh | Pirimidinas y triazinas condensadas y su uso |
WO2012058132A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
CA2833698A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Fluoroalkyl-substituted pyrazolopyridines and use thereof |
EP2705037B1 (de) | 2011-05-06 | 2016-06-22 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituierte imidazopyridine und imidazopyridazine und ihre verwendung |
MX2014000029A (es) | 2011-07-06 | 2014-02-17 | Bayer Ip Gmbh | Pirazolopiridinas sustituidas con heteroarilo y uso de las mismas como estimuladores de guanilato ciclasas solubles. |
CN104039784B (zh) * | 2011-09-02 | 2017-08-22 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的增环嘧啶及其用途 |
DE102012200349A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung |
DE102012200352A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung |
MX2016000258A (es) | 2013-07-10 | 2016-04-28 | Bayer Pharma AG | Bencil-1h-pirazolo[3,4-b]piridinas y su uso. |
EP3079700B1 (en) | 2013-12-11 | 2020-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
EP3079701B1 (en) * | 2013-12-11 | 2021-08-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
US9796733B2 (en) | 2014-06-04 | 2017-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
JP2017527604A (ja) | 2014-09-17 | 2017-09-21 | アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | sGC刺激剤 |
TW201625635A (zh) | 2014-11-21 | 2016-07-16 | 默沙東藥廠 | 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物 |
WO2016191334A1 (en) | 2015-05-27 | 2016-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
WO2016191335A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
KR20180094965A (ko) | 2015-12-14 | 2018-08-24 | 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 위장 괄약근 기능장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도 |
WO2017107052A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase stimulators |
JP7098214B2 (ja) | 2016-02-01 | 2022-07-11 | サイクレリオン・セラピューティクス,インコーポレーテッド | 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の処置のためのsGC刺激物質の使用 |
-
2015
- 2015-12-22 WO PCT/CN2015/098251 patent/WO2017107052A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-12-20 AR ARP160103930A patent/AR107154A1/es unknown
- 2016-12-20 PL PL16823455T patent/PL3394067T3/pl unknown
- 2016-12-20 CA CA3009193A patent/CA3009193C/en active Active
- 2016-12-20 TN TNP/2018/000219A patent/TN2018000219A1/en unknown
- 2016-12-20 SI SI201630769T patent/SI3394067T1/sl unknown
- 2016-12-20 MX MX2018007728A patent/MX2018007728A/es active IP Right Grant
- 2016-12-20 PE PE2018001156A patent/PE20181802A1/es unknown
- 2016-12-20 KR KR1020187020705A patent/KR102191312B1/ko active IP Right Grant
- 2016-12-20 RS RS20200620A patent/RS60344B1/sr unknown
- 2016-12-20 US US15/384,429 patent/US10030027B2/en active Active
- 2016-12-20 CN CN201680075365.8A patent/CN108738320B/zh active Active
- 2016-12-20 AU AU2016377364A patent/AU2016377364B2/en active Active
- 2016-12-20 EA EA201891303A patent/EA036445B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-12-20 LT LTEP16823455.7T patent/LT3394067T/lt unknown
- 2016-12-20 SG SG11201805272XA patent/SG11201805272XA/en unknown
- 2016-12-20 WO PCT/US2016/067654 patent/WO2017112617A1/en active Application Filing
- 2016-12-20 ES ES16823455T patent/ES2794654T3/es active Active
- 2016-12-20 EP EP16823455.7A patent/EP3394067B1/en active Active
- 2016-12-20 MY MYPI2018001031A patent/MY194021A/en unknown
- 2016-12-20 DK DK16823455.7T patent/DK3394067T3/da active
- 2016-12-20 CR CR20180330A patent/CR20180330A/es unknown
- 2016-12-20 PT PT168234557T patent/PT3394067T/pt unknown
- 2016-12-20 BR BR112018012579-2A patent/BR112018012579B1/pt active IP Right Grant
- 2016-12-20 JP JP2018532431A patent/JP6454448B2/ja active Active
- 2016-12-20 HU HUE16823455A patent/HUE049941T2/hu unknown
- 2016-12-20 TW TW105142318A patent/TWI724079B/zh active
- 2016-12-20 UA UAA201808060A patent/UA122264C2/uk unknown
- 2016-12-20 ME MEP-2020-103A patent/ME03748B/me unknown
-
2018
- 2018-06-13 NI NI201800069A patent/NI201800069A/es unknown
- 2018-06-13 IL IL260020A patent/IL260020B/en active IP Right Grant
- 2018-06-18 CO CONC2018/0006300A patent/CO2018006300A2/es unknown
- 2018-06-19 SV SV2018005715A patent/SV2018005715A/es unknown
- 2018-06-19 CL CL2018001671A patent/CL2018001671A1/es unknown
- 2018-06-21 MX MX2020011080A patent/MX2020011080A/es unknown
- 2018-06-21 PH PH12018501342A patent/PH12018501342A1/en unknown
- 2018-06-22 DO DO2018000153A patent/DOP2018000153A/es unknown
- 2018-06-27 US US16/019,964 patent/US10428076B2/en active Active
- 2018-07-19 EC ECSENADI201854606A patent/ECSP18054606A/es unknown
- 2018-11-06 HK HK18114149.1A patent/HK1255028A1/zh unknown
-
2020
- 2020-05-28 HR HRP20200857TT patent/HRP20200857T1/hr unknown
- 2020-06-16 CY CY20201100547T patent/CY1123173T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA122264C2 (uk) | ПОХІДНІ 4-АМІНО-2-(1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ)-6-ОКСО-6,7-ДИГІДРО-5H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ І ВІДПОВІДНІ ПОХІДНІ (1H-ІНДАЗОЛ-3-ІЛУ) ЯК МОДУЛЯТОРИ CGMP ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ | |
JP6289485B2 (ja) | Pde4のヘテロアリール阻害剤 | |
CA2763683C (en) | Pyrazole oxadiazole derivatives as s1p1 agonists | |
JP2017535561A (ja) | 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤として有用なトリアゾロ−ピラジニル誘導体 | |
EA023254B1 (ru) | Активаторы растворимой гуанилатциклазы | |
JP6454689B2 (ja) | Cb2受容体アゴニストとしてのピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体 | |
CA2939793A1 (en) | 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines | |
UA125644C2 (uk) | ЗАМІЩЕНІ 5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИН-3(2Н)-ОНИ ТА 2,5,6,7-ТЕТРАГІДРО-3Н-ПІРОЛО[2,1-с][1,2,4]ТРИАЗОЛ-3-ОНИ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ | |
KR20210095143A (ko) | Hbv의 치료를 위한 5원 헤테로아릴 카르복스아미드 화합물 | |
US20210179607A1 (en) | Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors | |
WO2017197555A1 (en) | Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators | |
UA124244C2 (uk) | Ароматичні аміди карбонових кислот як антагоністи рецепторів брадикініну b1 | |
KR20230124989A (ko) | 신규 디아실글리세리드 o-아실트랜스퍼라제 2 억제제로서의테트라히드로인다졸 유도체의 제조 | |
JP2023545741A (ja) | 新規なジアシルグリセリドo-アシルトランスフェラーゼ2阻害剤としてのベンゾイミダゾロン誘導体の製造 | |
AU2012288457B2 (en) | Pyrazoline derivatives and their use as selective androgen receptor modulators | |
JP2017526685A (ja) | 置換縮環ピリミジンおよびその使用 | |
KR20130128366A (ko) | 아자사이클릭 화합물 | |
NZ742891A (en) | 4-amino-2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the respective (1h-indazol-3-yl) derivatives as cgmp modulators for treating cardiovascular diseases | |
CN118317951A (zh) | 作为丙酮酸激酶调节剂的酞嗪衍生物 | |
EA046635B1 (ru) | Соединение, содержащее бензольное кольцо, и его применение |