UA122264C2 - ПОХІДНІ 4-АМІНО-2-(1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ)-6-ОКСО-6,7-ДИГІДРО-5H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ І ВІДПОВІДНІ ПОХІДНІ (1H-ІНДАЗОЛ-3-ІЛУ) ЯК МОДУЛЯТОРИ CGMP ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ - Google Patents

ПОХІДНІ 4-АМІНО-2-(1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ)-6-ОКСО-6,7-ДИГІДРО-5H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ І ВІДПОВІДНІ ПОХІДНІ (1H-ІНДАЗОЛ-3-ІЛУ) ЯК МОДУЛЯТОРИ CGMP ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ Download PDF

Info

Publication number
UA122264C2
UA122264C2 UAA201808060A UAA201808060A UA122264C2 UA 122264 C2 UA122264 C2 UA 122264C2 UA A201808060 A UAA201808060 A UA A201808060A UA A201808060 A UAA201808060 A UA A201808060A UA 122264 C2 UA122264 C2 UA 122264C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
amino
dihydro
oxo
pyrrolo
Prior art date
Application number
UAA201808060A
Other languages
English (en)
Inventor
Рафелл Берджер
І-Хен Чень
И-Хен Чень
Гоцин Лі
Гоцин Ли
Джоі Гарфанкл
Джои Гарфанкл
Хун Лі
Хун Ли
Шоуву Мяо
Субхарекха Рагхаван
Камерон Дж. Сміт
Камерон Дж. Смит
Джон Стелмач
Алан Уайтхед
Жуй Чжан
Юн Чжан
Цзяньмінь Фу
Цзяньминь Фу
Ган Цзи
Фалун Цзян
Original Assignee
Мерк Шарп І Доум Корп.
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп І Доум Корп., Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп І Доум Корп.
Publication of UA122264C2 publication Critical patent/UA122264C2/uk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, де X, Y, Z, R1, R2, R4, Ra і нижні індекси m, p і q являють собою те, що розкрито в даному описі. Сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі можуть модулювати в організмі продукування циклічного гуанозинмонофосфату (cGMP) і загалом придатні для терапії і профілактики захворювань, які пов'язані з порушеним балансом cGMP, таких як серцево-судинне захворювання, порушення ендотеліальної функції, порушення діастолічної функції, атеросклероз, гіпертензія, серцева недостатність, легенева гіпертензія (групи І, II, III, IV по WHO), стенокардія, тромбоз, рестеноз, інфаркт міокарда, інсульт, серцева декомпенсація, фіброз, легенева гіпертонія, порушення еректильної функції, астма, гострий респіраторний дистрес-синдром (ARDS), хронічна ниркова недостатність, кістозний фіброз, серпоподібноклітинна анемія, склеродермія, синдром Рейно, діабет, діабетична ретинопатія, цироз печінки, хронічне обструктивне захворювання легенів (COPD), гостре ушкодження легенів, фіброз легенів або інтерстиціальне захворювання легенів. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі. Винахід також стосується сполук або їх фармацевтично прийнятних солей для використання в терапії і профілактиці вищевказаних захворювань і для одержання фармацевтичних засобів із цією метою.

Description

еректильної функції, астма, гострий респіраторний дистрес-синдром (АНО5), хронічна ниркова недостатність, кістозний фіброз, серпоподібноклітинна анемія, склеродермія, синдром Рейно, діабет, діабетична ретинопатія, цироз печінки, хронічне обструктивне захворювання легенів (СОРБ), гостре ушкодження легенів, фіброз легенів або інтерстиціальне захворювання легенів.
Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі. Винахід також стосується сполук або їх фармацевтично прийнятних солей для використання в терапії і профілактиці вищевказаних захворювань і для одержання фармацевтичних засобів із цією метою.
ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ
Циклічний СМР (СОМР) є важливим внутрішньоклітинним месенджером, який запускає множину різних ефектів через модуляцію СОМР-залежних протеїнкіназ, фосфодіестераз і іонних каналів. Прикладами є розслаблення гладких м'язів, інгібування активації тромбоцитів і інгібування проліферації гладком'язових клітин і адгезії лейкоцитів. СЗМР утворюють нерозчинні і розчинні гуанілатциклази як відповідь на багато які позаклітинні і внутрішньоклітинні стимули.
У випадку нерозчинних гуанілатциклаз, стимуляцію по суті викликають пептидні месенджери, такі як передсердний натрійуретичний пептид або мозковий натрійуретичний пептид. Розчинні гуанілатциклази (555), які являють собою цитозольні гетеродимерні гемові білки, на відміну від цього, по суті знаходяться під керуванням сімейства низькомолекулярних факторів, які утворюються ферментативно. Найбільш важливим стимулятором є монооксид азоту (МО) або близькоспоріднені частинки. Функція інших факторів, таких як монооксид вуглецю або гідроксильний радикал, у цілому дотепер не ясна. Зв'язування МО з геном з утворенням пентакоординатного гем-нітрозилового комплексу запропоноване як механізм активації за допомогою МО. Асоційоване вивільнення гістидину, який зв'язаний у базовому стані із залізом, перетворює фермент в активну конформацію.
Кожна з активних розчинних гуанілатциклаз складається з а- і В-субодиниці. Описано декілька підтипів субодиниць, які відрізняються одна від одної відносно послідовності, тканиноспецифічного розподілу і експресії на різних етапах розвитку. Підтипи а: і Ві: переважно експресовані в головному мозку і легенях, тоді як ДВ» знаходять, зокрема, у печінці і нирках.
Показано, що підтип со2 присутній у головному мозку плода людини. Субодиниці, позначувані як аз ії Вз, виділяли з головного мозку людини, і вони гомологічні с: і Ві. Більш свіжі роботи вказують на субодиницю сг, яка містить вставку в каталітичному домені. Усі субодиниці показують високу гомологію з областю каталітичного домену. Ферменти передбачувано містять один гем на гетеродимер, який зв'язаний через рі-Сув-78 і/або ВД1-Нів-105 і являє собою частину регуляторного центру.
При патологічних станах можна знижувати формування активуючих гуанілатциклазу факторів або можна сприяти їх руйнуванню внаслідок підвищеної зустрічальності вільних радикалів. Одержувана знижена активація 55С веде, через ослаблення відповідної СОМР- опосередкованої клітинної реакції, наприклад, до збільшення кров'яного тиску, до активації тромбоцитів або до збільшеної клітинної проліферації і клітинної адгезії. Як наслідок, виникає формування порушення ендотеліальної функції, атеросклероз, гіпертензія, стабільна або нестабільна стенокардія, тромбоз, інфаркт міокарда, інсульти або порушення еректильної функції. Фармакологічна стимуляція 55С дає можливість нормалізувати продукування СсСОМР і, отже, може робити можливим лікування і/або запобігання таким порушенням.
Для фармакологічної стимуляції 53 використовували сполуки, активність яких основана на проміжному вивільненні МО, наприклад органічні нітрати. Недоліком цього лікування є розвиток толерантності і зниження активності, а також більш висока доза, яка необхідна у зв'язку з цим.
Різні стимулятори 50С, які не діють через вивільнення МО, описані Мезеїу у серії публікацій.
Однак сполуки, більшість з яких являють собою гормони, рослинні гормони, вітаміни або природні сполуки, такі як, наприклад, отрути ящірок, переважно виявляють тільки слабкі ефекти на утворення СОМР у клітинних лізатах. Мезеїу О.Г., Еиг. 9. Сііп. Іпмеві., том 15, 1985, стор. 258;
Мезеїу 0.С., Віоспет. Віорпуб5. Ке5. Сотют., том 88, 1979, стор. 1244. Стимуляцію гуанілатциклази, що не містить гем, за допомогою протопорфірину ІХ демонстрували Ідпаїто еї аІ., Адм. Ріпаптасої., том 26, 1994, стор. 35. Реціропе еї аї., Еиг. У. Рпагтасої., том 116, 1985 стор. 307, яка описана як антигіпертензивна дія гексафторфосфату дифенілйиодинію, і цьому приписана стимуляція 503. Згідно з Ми еї аї., Вгйї. У. Рпаптасої, том 114, 1995, стор. 1587, ізоліквіритигенін, який має розслаблюючу дію, що надається на виділену аорту щура, також активує 500. Ко еї аї., Віосд, том 84, 1994, стор. 4226, Ми еї аІ., Віоспет. 9., том 306, 1995, стор. 787, і УМи еї аї., Вій. У. Рпаптасої. том 116, 1995, стор. 1973, демонстрували 50С-стимулюючу активність 1-бензил-3-(5-гідроксиметил-2-фурил)індазолу і демонстрували антипроліферативну і інгібуючу тромбоцити дію. Піразоли і конденсовані піразоли, які демонструють 50560- стимулюючу активність, описані в європейському патенті Мо 908,456 і німецькій патентній заявці
Мо 19744027.
На даний момент виявлено, що сполуки за даним винаходом викликають сильну активацію розчинної гуанілатциклази й, отже, можуть бути придатні для терапії і профілактики порушень, які пов'язані з низьким рівнем СМР.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується сполук, які активують розчинну гуанілатциклазу і можуть являти бо собою корисні фармацевтично активні сполуки для терапії і профілактики захворювань,
наприклад серцево-судинних захворювань, таких як гіпертензія, серцева недостатність, легенева гіпертензія, стенокардія, діабет, серцева декомпенсація, тромбоз, хронічна ниркова недостатність, фіброз або атеросклероз. Сполуки формули (І) ре Ту р в о
НЬМ ї ун
Ся т бе М -
З (0) здатні модулювати продукування циклічного гуанозинмонофосфату (СОМР) в організмі і можуть бути придатні для терапії і профілактики захворювань, які пов'язані з порушеним балансом сОМР. Винахід, крім того, стосується процесів одержання сполук формули (1), використання таких сполук для терапії і профілактики зазначених вище захворювань і для одержання сполук із цією метою, а також фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули (І).
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У варіанті здійснення Мо 1, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І): (ее Ше; р во о
ЛІ МН
. сн ' нс т -к й (0) або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Х являє собою С(Н) або М; кожний К' незалежно являє собою галогено, гідрокси, Сі-Сз-алкіл, Сз-Свє-циклоалкіл або -О-
С1-Сз-алкіл;
В? являє собою: (а) Сі-Св-алкіл, де зазначений Сі-Св-алкіл з К? є незаміщеним або заміщеним за допомогою від 1 до 6 фрагментів, незалежно вибраних із фтору або -0-С1-Сз-алкілу; (Б) кільце С-, де кільце С? являє собою: () Сз-С1і2-циклоалкіл; (ії) феніл; (її) 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, який містить від ї до 2 гетероатомів, вибраних з М, О або 5; або (м) 5- або б-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О або 5;
де кільце С- є незаміщеним або заміщеним за допомогою від 1 до З фрагментів, незалежно вибраних з галогено, ціано, Сі-Сз-алкілу, -0-С1-Сз-алкілу або оксо;
В" являє собою Сі-Св-алкіл, СЕз або Сз-Св-циклоалкіл; кільце СЗ являє собою: (а) феніл; (р) 5- або б--ленний моноциклічний гетероарил або 9-10-членний біциклічний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5; (с) 5- або б-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить від ї до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5; або (а) Сз-Св-циклоалкіл; кожний Ба незалежно вибирають із галогено, ціано, С1-Сз-алкілу, -0О-С1-Сз-алкілу, оксо або гідрокси;
У являє собою: (а) зв'язок; в вурври ру (Б) групу формули ; де В" ї "2 незалежно являють собою Н, С1-Сз-алкіл, гідрокси, фтор, С1-Сз-гідроксіалкіл або аміно; або альтернативно Б" і В?, разом з атомом вуглецю, до якого їх прикріплюють, утворюють Сз-Св-циклоалкіл;
ВАЗ ї В'я незалежно являють собою Н, С:1-Сз-алкіл, гідрокси, фтор або С:-Сз-гідроксіалкіл; або альтернативно ВЗ і КЕ, разом з атомом вуглецю, до якого їх прикріплюють, утворюють Сз-
Св-циклоалкіл; ; н о те
МК. (с) групу формули ; (4) кільце АН, де кільце АН являє собою Сз-Свє-циклоалкіл або феніл, де кільце АН є незаміщеним або заміщеним за допомогою від 1 до З фрагментів, незалежно вибраних з галогено або С:-Сз-алкілу; (є) групу -СН-СН-; або боту () групу ; 7 являє собою:
Ех те їх й нм |в; Ех щк
МН т -он (а) -СОН; (в) -Ч(О)М(НІОЮН; (с) й ; (а) ; (є) ЩІ ; (5 -зОзН; (9) -РІ-ОХОН)»; або (п) -Ф(О)М(Н)ІЗ(О)2СНз; нижній індекс т являє собою 0, 1 або 2; нижній індекс р являє собою 0, 1, 2 або 3; нижній індекс д являє собою 0 або 1; нижній індекс /1 являє собою 0, 1,2, З або 4 і нижній індекс г2 являє собою 0 або 1. в вв р ес,
У сполуках формули (І), коли М являє собою групу формули х " ; атом вуглецю, що несе ВЗ і В" (зазначений стрілкою в структурній формулі нижче),
«я рт вчи в': а з ЕЗ! я , зв'язують з кільцевим атомом кільця С, і атом вуглецю, що несе К"7 і К"?, зв'язують з 7.
Аналогічним чином, у сполуках формули (І), коли М являє собою групу формули
Е Н в ве
Мне ва г с ; найбільш лівий атом вуглецю (зазначений стрілкою в структурній формулі нижче) з Н зе в мое зв'язують з кільцевим атомом кільця С, і атом вуглецю, що несе К"7 і К"?, зв'язують з 7.
Аналогічним чином, у сполуках формули (І), коли М являє собою групу формули боту , атом кисню із групи У зв'язують з кільцевим атомом кільця СУ, і атом вуглецю в групі У зв'язують з 7.
У варіанті здійснення Мо 2, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій кільце СЗ являє собою: (а) феніл; (5) 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5; (с) 5- або б-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить від ї до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5; або (а) Сз-Св-циклоалкіл; кожний Ка незалежно вибирають з галогено, ціано, Сі-Сз-алкілу, -0-С1-Сз-алкілу або оксо;
У являє собою: (а) зв'язок; виз доза ви в
Ме Є (5) групу формули х "і я. де В" ї "2 незалежно являють собою Н, С1-Сз-алкіл, гідрокси, фтор або С.1-Сз-гідроксіалкіл; або альтернативно В" і КЕ", разом з атомом вуглецю, до якого їх прикріплюють, утворюють Сз-
Св-циклоалкіл;
ВАЗ ї В'я незалежно являють собою Н, С:1-Сз-алкіл, гідрокси, фтор або С:-Сз-гідроксіалкіл; або альтернативно КЗ і КЕ", разом з атомом вуглецю, до якого їх прикріплюють, утворюють Сз-
Св-циклоалкіл; ; Н в'я в'є кое. ту я -Е
Зо (с) групу формули ; або (4) кільце АН, де кільце АМ являє собою Сз-Свє-циклоалкіл або феніл, де кільце АН є незаміщеним або заміщеним за допомогою від 1 до З фрагментів, незалежно вибраних з галогено або С:-Сз-алкілу; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 1.
У варіанті здійснення Мо 3, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій нижній індекс д являє собою 1, і К2 являє собою С2-Сз-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним за допомогою від 1 до 5 фторів; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Ко 2.
У варіанті здійснення Мо 4, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу да ит Хв (), у якій нижній індекс д являє собою 1, і групу вибирають із -«СНаСНоСг»С», -
СНаСН.НоСЕ», -СНаСНоСНз, -СНаСНа.СН».СНоСН:І або -СНаСНгОСсСнН»; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 5, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу ай (І), у якій нижній індекс д являє собою 1, і група являє собою -СНа.СНеС Р»; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 6, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій нижній індекс д являє собою 1;
Вгявляє собою кільце С; кільце С? являє собою феніл, циклогексил, адамантил, піридил або тетрагідропіраніл; де кільце С? є незаміщеним або незалежно заміщеним за допомогою від 1 до З фторів або метилів; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 7, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій кільце С являє собою феніл, тіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, триазоліл або піридил; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 8, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій кільце СЗ являє собою феніл; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 9, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій кільце СЗ являє собою тіазоліл; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 10, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій кільце ССЗ являє собою оксазоліл; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Ко 2.
У варіанті здійснення Мо 11, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу р в'я в в'я
Ме. о. із Ши У пан
Зо (І), у якій Х являє собою групу формули І інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 12, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу
Н ей рт
Ех реве ва е с; (І), у якій Х являє собою групу формули , і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 13, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій М являє собою те, що викладено у варіантах здійснення МоМо 11 або 12, нижній індекс г1 являє собою 1; нижній індекс г2 являє собою 0 (де присутній, як у варіанті здійснення Мо 11);
ВУ ї БУ? незалежно являють собою Н або Сі-Сз-алкіл; інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 14, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу
; то зе нм
Мн
Мем У (І), у якій 7 являє собою (а) -СО2Н; (в) -С(О)М(НОН; (с) ; або (4) ;і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 15, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (), у якій 7 являє собою -СО2Н, і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 16, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій нижній індекс т являє собою 0 або 1, і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Ко 2.
У варіанті здійснення Мо 17, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій КЕ" являє собою хлор або фтор, і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 18, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій Х являє собою С(Н); і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 19, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій Х являє собою М; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення
Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 20, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (Ї), у якій Е" являє собою метил або циклопропіл, і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Ко 2.
У варіанті здійснення Мо 21, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (), у якій Б" являє собою метил, і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 22, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій
В2 являє собою С2-Сз-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним за допомогою від 1 до 5 фторів: кільце СЗ являє собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 7;
У являє собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 11; 7 являє собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 14;
В' являє собою хлор або фтор;
Х являє собою С(Н) або М;
В" являє собою метил або циклопропіл; нижній індекс т являє собою 0 або 1; нижній індекс д являє собою 1; і
Ве, АТ, В", НУ, дя і нижні індекси р, г1 і г2 являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 2.
У варіанті здійснення Мо 23, даний винахід передбачає сполуку, яка має структурну формулу (І), у якій ри
М де о група являє собою -СНаСНаСгЕ»С з; кільце СЗ являє собою те, що викладено у варіантах здійснення МеМе 8, 9 або 10;
Ве являє собою фтор, хлор, ціано, метил, метокси або оксо; ви Б'є
У являє собою су ;
ВИ ї Е"2 незалежно являють собою Н або С1-Сз-алкіл; 7 являє собою -СО2Н;
В' являє собою хлор або фтор;
Х являє собою С(Н) або М;
В" являє собою метил; нижній індекс т являє собою 0 або 1;
нижній індекс р являє собою 0, 1 або 2; нижній індекс д являє собою 1; і нижній індекс г1 являє собою 1.
У варіанті здійснення Мо 24, сполука формули (І) має формулу (ІА) (Ф) їв З он
І р с вив не о
Н.А. усу Ан й і їх (тн х х
Е
РИЕя в ( ІА) у якій
Х являє собою С(Н) або М;
В' являє собою метил або галогено;
Сз являє собою феніл або тіазоліл;
Ве являє собою метил, ціано або галогено;
В ї Е"2 незалежно являють собою Н або метил; нижній індекс т являє собою 0 або 1; і нижній індекс р являє собою 0 або 1.
У варіанті здійснення Мо 25, сполука формули (І) має формулу (ІВ) (о) ва он
Кір р руг
НС. о
НьМ
ЛІ М сій | їх (е КИМ т іч -ра (в), у якій
Х являє собою С(Н) або М;
А! являє собою метил або галогено;
В2 являє собою кільце С, де кільце С являє собою: () Сз-С1і2-циклоалкіл; (ії) феніл; (її) 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, який містить від ї до 2 гетероатомів, вибраних з М, О або 5; або (м) 5- або б-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О або 5; де кільце С2 є незаміщеним або заміщеним за допомогою від 1 до З фрагментів, незалежно вибраних з галогено, ціано, Сі-Сз-алкілу, -0-С1-Сз-алкілу або оксо;
Сз являє собою феніл, тіазоліл або оксазоліл;
Ве являє собою метил, ціано або галогено;
ВИ ї Е"2 незалежно являють собою Н або метил; нижній індекс т являє собою 0 або 1; і нижній індекс р являє собою 0 або 1.
У варіанті здійснення Мо 26, даний винахід передбачає сполуку, яка має формулу (ІВ), у якій
В? являє собою феніл, який є незаміщеним або заміщеним за допомогою від 1 до З фрагментів, незалежно вибраних з галогено, ціано, Сі-Сз-алкілу або -0-С1-Сз-алкілу; і інші змінні являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 25.
У варіанті здійснення Мо 27, даний винахід передбачає сполуку, яка має формулу (ІА), у якій
А! являє собою галогено;
Сз являє собою феніл, тіазоліл, оксазоліл або бензотіазоліл;
В ї "2 незалежно являють собою Н, метил або аміно; і
Х, Ве і нижні індекси п і р являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 24.
У варіанті здійснення Мо 28, даний винахід передбачає сполуку, яка має формулу (ІВ), у якій
В' являє собою галогено;
ССЗ являє собою феніл, тіазоліл, оксазоліл або бензотіазоліл;
ВИ ї Е"2 незалежно являють собою Н, метил або аміно; і
Х, ВУ, Ве і нижні індекси т і р являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 25.
У варіанті здійснення Мо 29, даний винахід передбачає сполуку, яка має формулу (ІВ), у якій
В2 являє собою феніл; і
Х, В, С, Ва, ВМ, В, нижні індекси т і р являють собою те, що викладено у варіанті здійснення Мо 25.
В іншому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку, вибрану з: 3-(2-ї4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти;
Зо 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-бромфеніл)пропанової кислоти; 3-1А4-І(А-аміно-2-16-хлор-1-(4-метилциклогексил)метил|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; 3-14-(4-аміно-2-16-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметилі|-1 Н-індазол-3-іл)у-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(6--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇЗ3,4-б|піридин-З-іл|- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іліпіридин-3-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигідро-1 Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(3--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(1-бутил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-о--метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-піразоло|З3,4-б|піридин-З-ілі|-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-піразоло|З3,4-б|піридин-З-ілі|-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-піразоло|З3,4-б|піридин-З-ілі|-6,7- бо дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти;
3-(4--4-аміно-2-(Б5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-5-метил-2-|б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-ілі|-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(3--4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(Б5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(3--4-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілубензойної кислоти; 3-(3--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (4--4-аміно-2-І(Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)оцтової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)упропанової кислоти; 2-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-метилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 1-К4-4-аміно-2-І(Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7-
Зо дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил|циклопропанкарбонової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти; 2-А-І(ІД-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілюцтової кислоти; 3-А4-І(ІД-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілупропанової кислоти; 3-А4-І(ІД-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-А4-І(ІД-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; 3-(3-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-метоксіетил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5ІН- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-метоксіетил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5ІН- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро- 5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-14-(4-аміно-2-(6б-хлор-1-пентил-1 Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; 3-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-14-(4-аміно-2-(6б-хлор-1-гексил-1 Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; бо 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н-
піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(3--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 4-(2--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілугіазол-4-іл)бутанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуоксазол-4-іл)упропанової кислоти; 2-(2-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5|Н- піроло|(2,3-4|Іпіримідин-5-ілуоксазол-4-іл)оцтової кислоти; 3-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4-диметилпентил)-1Н-індазол-з3-іл|-5-метил-6-оксо-б, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(3--4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(2-ї(4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілюксазол-4-іл)/пропанової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- дФпіримідин-5-ілутіазол-4-іл)бутанової кислоти; 3-(2-ї(4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілюксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4-(4-аміно-2-16-хлор-1-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілІфеніл)пропанової кислоти; 3-(4-(4-аміно-2-16-хлор-1-(4,4-дифторциклогексил)метилі-1 Н-індазол-з-ілу-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-6-метил-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(3--4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти;
Зо 3-(2-ї4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(4-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(З-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(4-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--2-П1-(адамантан-1-ілметил)-б-хлор-1Н-індазол-3-іл|-4-аміно-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(2-ї(4-аміно-2-(Б5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(5-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(5-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілугіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- бо д9|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти;
3-(2--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (2--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-іл|- б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)оцтової кислоти; 3-(2--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)у-3-метилбутанової кислоти; 2-(2--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти; 1-(2-ї4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3- іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-ілуметил|циклопропанкарбонової кислоти; 3-(2--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)упропанової кислоти; (2--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-4-метил-1,3-тіазол-5-іл)оцтової кислоти; 3-(2-(4-аміно-2-(Б5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-і4-аміно-2-(5-фтор-1-(3,3,3-трифторпропіл)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-2-Ід-аміно-2-(1-бутил-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-ілі|-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-ілі|-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)упропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
Зо БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї(4-аміно-2-(Б5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)бензойної кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілу-5-метил-1,3-тіазол-4-ілубензойної кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; 3-(2--4-аміно-5-циклопропіл-2-(5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3- іл|-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-«|піримідин-5-ілугіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-М-гідрокси-2,2-диметилпропанаміду;
І5-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|оцтової кислоти; 2-І5-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|-2-метилпропанової кислоти; (3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)гліцину; 2-(3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)/пропанамідо)-2-метилпропанової кислоти; (3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-аланіну; (3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл) -І -аланіну; (28)-2-(3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)упропанамідо)бутанової кислоти; бо (25)-2-(3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7-
дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)упропанамідо)бутанової кислоти; (3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-серину; (3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-треоніну;
М-(2Н-тетразол-5-іл)метил)-3-(4-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3- іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанаміду; 3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гідроксі-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-4-І(ІД-аміно-2-(1-бутил-б-метил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілфенілупропанової кислоти; 4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-5-4-(2-(2Н-тетразол-5- іл)етил|феніл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|(2,3-4|піримідин-6б-ону; 4-(4--4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; (4--4-аміно-2-І1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; 4-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; 4-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-іл|- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; 2-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; 2-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; 3-(6-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іліпіридин-3-іл)упропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-ілу-2-ціанофеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-метилфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-гідроксифеніл)пропанової кислоти; (55)-3-2-(4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-11-Ітгетрагідро-2Н-піран-2-ілметилі|-1 Н-піразоло|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-тіазол-4-іл)-2,2- диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-5-метил-6-оксо-2-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил|-1 Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-
З-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (55)-3-2-(4-аміно-5-метил-2-11-(4-метилциклогексилметилі|-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілІ|-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-5-метил-2-11-(4-метилциклогексилметилі)|-1 Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл)-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-дифторбутанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(6-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іліпіридин-3-іл)упропанової кислоти; 2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-бензотіазол-5-карбонової кислоти; 3-(6-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-12-І(д-аміно-2-16-хлор-1-(4-метилциклогексилметилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (55)-3-2-(4-аміно-2-(6-фтор-1-(гетрагідро-2Н-піран-2-ілметилі|-1Н-індазол-3-ілу-5-метил-6- 60 оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілІ|-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти;
3-(2-(4-аміно-2-16-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил|-1 Н-індазол-3-іл)у-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілІ|-1,3-оксазол-4-ілу-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-дифторбутанової кислоти; (55)-3-22-(4-аміно-2-(6-фтор-1-(4-метилциклогексилметилі-1 Н-індазол-3-іл)у-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-2-16-фтор-1-(4-метилциклогексилметилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-циклопропіл-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2--4-аміно-5-циклопропіл-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|(2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 2-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-метилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-2-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іліпіридин-2-карбонової кислоти; 3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(2-їі4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)убензойної кислоти; 4-(2-їі4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-ілубензойної кислоти; 3-(4--4-аміно-5-циклопропіл-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-6-оксо-6,7-
Зо дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(11-(3-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-11-(3-фторбензил)-1 Н-піразоло|Ї3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-/1-(циклогексилметил)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-і4-аміно-2-/1-(циклогексилметил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-2о-метил-6-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(1-(циклопентилметил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-і4-аміно-2-П1-(циклопентилметил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|І-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілубензойної кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)бензойної кислоти; (2Е)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)проп-2-енової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-циклопропіл-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(2-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(циклопентилметил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(2-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(циклопентилметил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-14-(4-аміно-2-(6-хлор-1-(3,3-дифторциклобутил)метил|-1Н-індазол-З3-іл/у.5-метил-6- бо оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|феніл)пропанової кислоти;
4-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)бензойної кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-ілубензойної кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; 2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілІ-1,3-бензоксазол-5-карбонової кислоти; 3-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілібензойної кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілу-5-метил-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-ЮО-аланіну; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(4-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілу-5-метил-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2,4-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н-
Зо піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-|б-хлор-1-(2,4-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2,3-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(2,3-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-2-/6-хлор-1-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-І(4-аміно-2-(6б-хлор-1-(3-фторпіридин-2-ілуметилі/і-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(З-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фтор-3-метилбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фтор-3-метилбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2,3,6-трифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(2,3,6-трифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілібензойної кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- бо піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти;
(5)-3-(2-14-аміно-2-Іб-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-(б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілу-5-метил-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-(4-аміно-2-(1-(2,3-дифторбензил)-6-фтор-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(1-(2,3-дифторбензил)-6-фтор-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-/1-(циклогексилметил)-6-фтор-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-і4-аміно-2-П1-(циклогексилметил)-6-фтор-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (2-ї4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)оцтової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; 4-(2-їі4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; 4-(2-(4-аміно-2-16-хлор-1-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4д|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3-диметилбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Зо піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілібензойної кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(1-(3,3-диметилбутил)-1Н-піразолої|Ї3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фтор-3-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї(4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фтор-3-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фтор-5-метилбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фтор-5-метилбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-і4-аміно-2-(б-хлор-1-((3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)метил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)метил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил- б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (2Е)-3-(4-ї4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)проп-2-енової кислоти; (2Е)-3-(4-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)проп-2-енової кислоти; 2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іліпіридин-4-карбонової кислоти; 4-(2-ї4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилбутанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(1-(4-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-|1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-ї(4-аміно-2-1П1-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 60 Ч|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти;
(5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(2,3,6-трифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-5-метил-2-11-(З-метилбензил)-1Н-індазол-3-іл|-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(2--4-аміно-5-метил-2-(1-(З-метилбензил)-1Н-індазол-3-іл|-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|1-(циклопентилметил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; 3-(2-і4-аміно-2-|/1-(циклогексилметил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (55)-3-2-(4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-11-Ігетрагідро-2Н-піран-2-ілметилі|-1 Н-індазол-З3-іл)-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-тіазол-4-іл)я-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-5-метил-6-оксо-2-11-І(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил|-1 Н-індазол-З-іл)-б, 7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 3-(2-(4-аміно-5-метил-2-11-(4-метилциклогексилметилі-1 Н-індазол-З3-іл)-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-11-(З-фторпіридин-2-іл)метилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; 3-(2-ї(4-аміно-2-П1-(2-фтор-3-метилбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-Ю-аланіну; 3-(2-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-імідазол-4-іл)упропанової кислоти; (5)-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-5-14-(2-метил-2-(2Н-тетразол-5- іл)пропіл|тіазол-2-іл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-ону; (5)-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-5-14-(2-(2Н- тетразол-5-іл)етил|феніл)-5,7-дигідро-6бН-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; (5)-4-аміно-2-(|б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-(4-(2-метил-2-(2Н-
Зо тетразол-5-іл)пропіл|-1,3-тіазол-2-іл)у-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-ону; 4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-5-4-(2-метил-2-(2Н-тетразол-5- іл)упропіл|-1,3-оксазол-2-іл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-ону; (5)-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|І-5-метил-5-14-(2-(2Н- тетразол-5-іл)етил|феніл)-5,7-дигідро-6бН-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; (5)-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|І-5-метил-5-4-(2-метил-2-(2Нн- тетразол-5-іл)пропіл|-1,3-тіазол-2-іл)у-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-ону; (5)-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-5-14-(2-(2Н-тетразол-5- іл)етил|феніл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|(2,3-4|піримідин-6б-ону; 5-І(4-(2Н-тетразол-5-іл)піридин-2-іл|-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5- метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; 5-4-(2Н-тетразол-5-іл)метил|феніл)-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; (5)-5-14-(2-(2Н-тетразол-5-іл)етил|Іфеніл)-4-аміно-2-11-(3-фторпіридин-2-іл)метилі-1 Н- індазол-3-ілу-5-метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; 5-15-(2-(2Н-тетразол-5-іл)/етил|піридин-2-іл)-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5- метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; 5-15-(2-(2Н-тетразол-5-іл)/етил|піридин-2-іл)-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-
З-іл|-5-метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-ону; 4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-5-14-(2-метил-2-(2Н-тетразол-5- іл)упропіл|оксазол-2-іл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|(2,3-4|піримідин-6б-ону; 4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-5-(3-(1Н-тетразол-5-іл)уфеніл|- 5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; 4-аміно-2-(б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-5-(4-(1Н-тетразол-5-іл)уфеніл|- 5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; 4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-метил-5-(3-(1Н-тетразол-5- іл)/феніл|-5, 7-дигідро-6бН-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону; 4-аміно-5-метил-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-ІЗ-(2Н- тетразол-5-іл)феніл|-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б-ону; 5-(6-(2Н-тетразол-5-іл)піридин-2-іл|-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5- 60 метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-б-ону;
6-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іліпіридин-3-карбонової кислоти; 6-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)піколінової кислоти; (5)-4-аміно-2-(|Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-(4-(2-(5-оксо-4,5-дигідро- 1,2,4-оксадіазол-3-іл)етил|феніл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6-ону; (2-(4-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)етилІфосфонової кислоти; 2-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)етансульфонової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-М-(метилсульфоніл)пропанаміду; (4--4-аміно-2-І(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеноксі)оцтової кислоти; 3-11-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)іпіролідин-3-іл|Іпропанової кислоти; 3-(1--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іліпіперидин-4-іл)пропанової кислоти; 3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуциклогексил)упропанової кислоти; або її фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку, вибрану з: (8)-3-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|І-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (2)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7-
Зо дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-бромфеніл)пропанової кислоти; (58)-3-14-(А4-аміно-2-16-хлор-1-(4-метилциклогексил)метил|-1 Н-індазол-3-іл)у-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; (8)-3-14-(4-аміно-2-(6-хлор-1-(гетрагідро-2Н-піран-2-ілметилі|-1 Н-індазол-3-іл)у-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|феніл)іпропанової кислоти; (8)-3-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(6-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигідро-1 Н-піразолої3,4-
БІпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (2)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(3-14-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(1-бутил-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-ілі|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-ілі|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (58)-3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4 4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; бо (8)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-
оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4--4-аміно-5-метил-2-|б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-ілі|- б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|І-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(3-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-хХ-метил-6б-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (2)-3-(3-14-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-хХ-метил-6б-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-14-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілубензойної кислоти; (2)-3-(3-14-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-(4-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)оцтової кислоти; (2)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)упропанової кислоти; (8)-2-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-метилпропанової кислоти; (2)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-1-К4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил|циклопропанкарбонової кислоти; (2)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7-
Зо дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (58)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5--метил-6-оксо- б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти; (8)-2-14-І(4-аміно-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілюцтової кислоти; (8)-3-(4-(4-аміно-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілупропанової кислоти; (8)-3-(4-(4-аміно-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(4-(4-аміно-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл|фенілупропанової кислоти; (Н)-3-(3-14-аміно-2-(б-хлор-1-(2-метоксіетил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (Н)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-метоксіетил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (2)-3-14-(4-аміно-2-(6-хлор-1-пентил-1 Н-індазол-3-іл)-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл|фенілупропанової кислоти; (Н)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (2)-3-14-(4-аміно-2-(6б-хлор-1-гексил-1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-БН- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл|фенілупропанової кислоти; (8)-3-(4-(4-аміно-2-(6б-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(3-14-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- бо піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти;
(8)-4-(2-14-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілугіазол-4-іл)бутанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуоксазол-4-іл)упропанової кислоти; (8)-2-(2-14-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|(2,3-4|Іпіримідин-5-ілуоксазол-4-іл)оцтової кислоти; (Н)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4-диметилпентил)-1 Н-індазол-З-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(3-14-аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуоксазол-4-іл)упропанової кислоти; (8)-4-(2-14-аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілугіазол-4-іл)бутанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (2)-3-(4-(4-аміно-2-16-хлор-1-(З-фторпіридин-2-іл)метил|)|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІфеніл)пропанової кислоти; (2)-3-(4-(4-аміно-2-16-хлор-1-(4,4-дифторциклогексил)метил!|-1 Н-індазол-З-ілу-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|феніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-і4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-6-метил-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-(4-аміно-2-(6-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(3-14-аміно-2-(6-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(6-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(6-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Зо піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-і4-аміно-2-(Іб-хлор-1-(З-метилбензил)-1Н-індазол-З-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-і4-аміно-2-(Іб-хлор-1-(4-метилбензил)-1Н-індазол-З-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-і4-аміно-2-(Іб-хлор-1-(2-метилбензил)-1Н-індазол-З-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (Н)-3-(4--2-/1-(адамантан-1-ілметил)-6-хлор-1Н-індазол-3-іл|-4-аміно-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло(2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(4-4-аміно-2-(5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілугіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(4-і4-аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (8)-3-(2-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-ілІ|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; бо (8)-(2-ї4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-
іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)оцтової кислоти; (8)-3-(2-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-З3-метилбутанової кислоти; (58)-2-(2--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1 ,3-тіазол-4-іл)уциклопропанкарбонової кислоти; (8)-1-(2-4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піролої|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-ілуметил|циклопропанкарбонової кислоти; (8)-3-(2-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)упропанової кислоти; (8)-(2-ї4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-3- іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-4-метил-1 ,3-тіазол-5-іл)оцтової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-(4-аміно-2-(5-фтор-1-(3,3,3-трифторпропіл)-1 Н-піразоло!|З3,4-р|піридин-3-іл|-5-метил- б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-(4-аміно-2-(1-бутил-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-ілі|- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-ілі|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)упропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|І-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-хХ-метил-6б-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)бензойної кислоти; (8)-4-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілу-5-метил-1,3-тіазол-4-ілубензойної кислоти; (8)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-і4-аміно-5-циклопропіл-2-І5-фтор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-
З-іл|-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (8)-3-(2-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-М-гідрокси-2, 2- диметилпропанаміду; (2)-(5-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5о-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|оцтової кислоти; (8)-2-(5-і4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|-2-метилпропанової кислоти; (8)-(3-(4-ї4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)гліцину; (8)-2-(3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)/пропанамідо)-2-метилпропанової кислоти; (58)-(3-(4-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-аланіну; (58)-(3-(4-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл) -І -аланіну; (58)-(28)-2-(3-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)/пропанамідо)бутанової кислоти; бо (58)-(25)-2-(3-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-
оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)/пропанамідо)бутанової кислоти; (58)-(3-(4-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-серину; (58)-(3-(4-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-треоніну; (8)-М-(2Н-тетразол-5-іл)метил)-3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанаміду; (8)-3-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)пропанової кислоти; (8)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гідроксі-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (2)-3-14-(4-аміно-2-(1-бутил-6-метил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; (8)-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-4-(2-(2Н-тетразол-5- іл)етил|феніл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|(2,3-4|піримідин-6б-ону; (8)-4-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|І-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; (8)-(4-ї4-аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; (8)-4-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; (8)-4-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; (8)-2-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; (8)-2-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; (2)-3-(6-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іліпіридин-3-іл)упропанової кислоти; (2)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-ілу-2-ціанофеніл)пропанової кислоти; (2)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-метилфеніл)пропанової кислоти; (2)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4|піримідин-5-ілу-2-гідроксифеніл)пропанової кислоти; або її фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку, вибрану з: (5)-3-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-бромфеніл)пропанової кислоти; (55)-3-14-(4-аміно-2-(6б-хлор-1-((4-метилциклогексил)метилі-1 Н-індазол-3-іл)у-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; (5)-3-14-(4-аміно-2-(6-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|феніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(6-і4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигідро-1Н-піразоло|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(3-14-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин- бо З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти;
(5)-3-(4--4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-о--метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-2-(1-бутил-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-5|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-5|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (55)-3-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-ілі|- б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-І5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|І-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-5-метил-2-(б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-З-іл|- б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(3-14-аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(3-14-аміно-2-І5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4--4-аміно-2-(1-(-2,3-дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1 Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-З-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-14-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-
Зо дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілубензойної кислоти; (5)-3-(3-14-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-(4-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл|-5о-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)оцтової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)упропанової кислоти; (5)-2-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-1-К4-(4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил|циклопропанкарбонової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (55)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-2-14-І(4-аміно-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілюцтової кислоти; (5)-3-(4-І(4-аміно-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілупропанової кислоти; (5)-3-(4-І(4-аміно-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-І(4-аміно-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл|фенілупропанової кислоти; (5)-3-(3-14-аміно-2-(б-хлор-1-(2-метоксіетил)-1 Н-індазол-3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-метоксіетил)-1Н-індазол-3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; бо (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-
дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-пентил-1Н-індазол-3-іл)-5--метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл|фенілупропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-гексил-1 Н-індазол-З-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл|фенілупропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-І6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(3-14-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-4-(2-14-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілугіазол-4-іл)бутанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуоксазол-4-іл)упропанової кислоти; (5)-2-(2-14-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|(2,3-4|Іпіримідин-5-ілуоксазол-4-іл)оцтової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4-диметилпентил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(3-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуоксазол-4-іл)упропанової кислоти; (5)-4-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілугіазол-4-іл)бутанової кислоти;
Коо) (5)-3-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторпіридин-2-ілуметилі/і-1 Н-індазол-3-ілу-5-метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-/6-хлор-1-(4,4-дифторциклогексил)метилі|-1 Н-індазол-3-іл)у-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|феніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-індазол-З-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-Іб-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(3-14-аміно-2-Іб-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-Іб-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-Іб-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(З-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(4-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(3З-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-(2-/1-(адамантан-1-ілметил)-6-хлор-1Н-індазол-3-іл|-4-аміно-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4д|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; бо (5)-3-(4--4-аміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н-
піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-І(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-(5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(1-(-2,3-дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1 Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-З-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілугіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(4-і4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-ілІ|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-(2-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3- іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)оцтової кислоти; (5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-3-метилбутанової кислоти; (55)-2-(2-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-бІ|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1 ,3-тіазол-4-іл)уциклопропанкарбонової кислоти; (5)-1-К2-14-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-В|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піролої|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-ілуметил|циклопропанкарбонової кислоти; (5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло(|(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)упропанової кислоти; (5)-(2-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3- іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-4-метил-1 ,3-тіазол-5-іл)оцтової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-І5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-І5-фтор-1-(3,3,3-трифторпропіл)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил- б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-(4-аміно-2-(1-бутил-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-о--метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл|-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-5|піридин-З-іл|- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-5|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)упропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|І-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-І(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)бензойної кислоти; (5)-4-(2-14-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілу-5-метил-1,3-тіазол-4-ілубензойної кислоти; (5)-3-(2-14-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2, 2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-і4-аміно-5-циклопропіл-2-(5-фтор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-М-гідрокси-2, 2- диметилпропанаміду; 60 (5)-(5-і4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-
дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|оцтової кислоти; (5)-2-(5-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|-2-метилпропанової кислоти; (5)-(3-(4--4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)гліцину; (5)-2-(3-(4--4-аміно-2-11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)/пропанамідо)-2-метилпропанової кислоти; (55)-(3-(4-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-аланіну; (55)-(3-(4-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл) -І -аланіну; (55)-(28)-2-(3-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)/пропанамідо)бутанової кислоти; (55)-(25)-2-(3-(4-і4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)/пропанамідо)бутанової кислоти; (55)-(3-(4-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-серину; (55)-(3-(4-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)-ЮО-треоніну; (5)-М-(2Н-тетразол-5-іл)метил)-3-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанаміду; (5)-3-(4--4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гідроксі-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-14-(4-аміно-2-(1-бутил-6-метил-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілІфенілупропанової кислоти; (5)-4-аміно-2-(|б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-5-(4-(2-(2Н-тетразол-5-
Зо іл)етил|феніл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|(2,3-4|піримідин-6б-ону; (5)-4-(4-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; (5)-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; (5)-4-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; (5)-4-(4--4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)бутанової кислоти; (5)-2-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; (5)-2-(4--4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)оцтової кислоти; (5)-3-(6-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іліпіридин-3-іл)упропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-ілу-2-ціанофеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-метилфеніл)пропанової кислоти; (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-гідроксифеніл)пропанової кислоти; або її фармацевтично прийнятну сіль.
Даний винахід включає фармацевтично прийнятні солі сполук, які визначені в даному описі, у тому числі фармацевтично прийнятні солі всіх структурних формул, варіантів здійснення і класів, які визначені в даному описі. Відсилання до сполук структурної формули (І) включає сполуки інших типових структурних формул і варіанти здійснення, які входять в обсяг формули (І), включаючи як необмежувальні приклади сполуки формул (ІА) або (ІВ). "Алкіл", а також інші групи, що мають префікс "алк", такі як алкокси і т. п., позначає вуглецеві ланцюги, які можуть бути лінійними або розгалуженими, або їх комбінації, які містять зазначене число атомів вуглецю. Якщо число не визначене, 1-6 атомів вуглецю передбачені бо для лінійних і 3-7 атомів вуглецю для розгалужених алкільних груп. Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор- і трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл і т. п. "Алкокси" і "алкіл-0О-- використовують взаємозамінно, і вони стосуються алкільної групи, зв'язаної з киснем. "Алкіл-МН-" стосується алкільної групи, зв'язаної з МН-групою. Приклади алкіл-МН- включають метиламіно або метил-МН- і етиламіно або етил-МН-. "Арил" позначає феніл або нафтил. "Галонегоалкіл" включає алкільні групи, заміщені одним, а також декількома галогенами, аж до пергалогенозаміщеного алкілу. Наприклад, включені галогенометил, 1,1-дифторетил, трифторметил або 1,1,1,2,2-пентафторбутил. "Галогеноалкокси" і "галогеноалкіл-0О" використовують взаємозамінно, і вони стосуються галогенозаміщених алкільних груп або "галогеноалкілу", зв'язаного через атом кисню.
Галогеноалкокси включає алкоксильні групи, заміщені одним, а також декількома галогенами, аж до пергалогенозаміщеного алкокси. Наприклад, включений трифторметокси. "Циклоалкіл" позначає насичений циклічний вуглеводневий радикал, який має множину передбачених атомів вуглецю, якщо число атомів не визначено точно, передбачають 3-12 атомів вуглецю, які утворюють 1-3 карбоциклічних кільця, які конденсовані. "Циклоалкіл" також включає моноциклічні кільця, конденсовані з арильною групою, у якій точка прикріплення знаходиться на неароматичній частині. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагідронафтил, адамантил, декагідронафтил, інданіл і т. п. "Циклоалкокси" і "циклоалкіл-0О" використовують взаємозамінно, і вони стосуються циклоалкільної групи, як визначено вище, зв'язаної з киснем. "Гетероцикліл", "гетероцикл" або "гетероциклічний" стосуються неароматичних моноциклічних кільцевих структур, у яких один або декілька атомів у кільці, гетероатомів, являють собою елемент, відмінний від вуглецю. Такі неароматичні циклічні кільцеві структури можуть бути насиченими або ненасиченими. Гетероатоми звичайно являють собою атоми 0, 5 або М. Приклади гетероциклільних груп включають: піперидин, піперазиніл, морфолініл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, азетидиніл, оксираніл або азиридиніл і т. п.
Зо "Гетероарил" стосується ароматичних моноциклічних і біциклічних кільцевих структур, у яких один або декілька атомів у кільці, гетероатомів, являють собою елемент, відмінний від вуглецю. Гетероатоми звичайно являють собою атоми 0, 5, або М. Приклади гетероароматичних груп включають: піридиніл, піримідиніл, піроліл, піридазиніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, індоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл або імідазоліл. "Галоген" (або "галогено"), якщо не зазначене інше, включає фтор (фторо), хлор (хлоро), бром (бромо) і йод (йодо). В одному з варіантів здійснення галогено являє собою фтор (-Е) або хлор (-СІ).
Коли будь-яка змінна (наприклад, КЕ", В: і т. д.) зустрічається більше ніж один раз у будь-якій складовій або у формулі (І) або інших типових формулах у даному описі, її визначення при кожній появі незалежне від її визначення при кожній іншій появі. Комбінації замісників і/або змінних припустимі, тільки якщо такі комбінації ведуть до стабільних сполук. При виборі сполук за даним винаходом, фахівець у даній галузі визнає, що різні замісники, тобто К", В2г і т. д., слід вибирати відповідно до загальновідомих принципів утворення зв'язків і стабільності в хімічних структурах. Поки в явній формі не встановлене інше, заміщення за допомогою названого замісника дозволене по будь-якому атому в кільці (наприклад, арильному, гетероарильному кільці або насиченому гетероциклічному кільці), за умови, що таке заміщення по кільцю хімічно можливе і веде до стабільної сполуки. "Стабільна" сполука являє собою сполуку, яку можна одержувати і виділяти і структура і властивості якої зберігаються або можна забезпечити їх збереження по суті без змін протягом визначеного періоду часу, достатнього для того, щоб зробити можливим використання сполуки для цілей, описаних у даному документі (наприклад, терапевтичне або профілактичне введення суб'єкту).
Слід вважати, що термін "заміщений" включає множину ступенів заміщення за допомогою названого замісника. Коли розкриті або заявлені декілька фрагментів замісників, заміщену сполуку можна заміщати незалежно за допомогою одного або декількох з розкритих або заявлених фрагментів замісників, окремо або в сукупності. Під незалежно заміщеним розуміють те, що замісники (два або більше) можуть являти собою одне і те ж або різне.
Поки в явній формі не зображене або не описане інше, змінні, представлені в структурній формулі з "плаваючим" зв'язком, такі як КЕ" у формулі (І), можуть знаходитися на будь-якому доступному атомі вуглецю в кільці, до якого прикріплюють змінну. Коли фрагмент позначають як
"необов'язково заміщений" у формулі (І) або будь-якому її варіанті здійснення, це означає, що формула (І) або її варіант здійснення охоплює сполуки, які містять зазначений замісник (або замісники) на фрагменті, а також сполуки, які не містять зазначений замісник (або замісники) на фрагменті.
Сполуки формули (І) можуть містити один або декілька асиметричних центрів і можуть, таким чином, зустрічатися у вигляді рацематів і рацемічних сумішей, окремих енантіомерів, діастереоїзомерних сумішей і індивідуальних діастереоізомерів. Усі центри асиметрії, які присутні в сполуках формули (І), можуть незалежно один від одного мати 5-конфігурацію або К- конфігурацію. Сполуки за даним винаходом включають усі можливі енантіомери і діастереомери і суміші двох або більше стереоізомерів, наприклад суміші енантіомерів і/або діастереомерів, у всіх співвідношеннях. Таким чином, енантіомери є об'єктом винаходу в енантіомерно чистій формі, як у вигляді лівообертальних, так і у вигляді правообертальних антиподів, у формі рацематів і у формі сумішей двох енантіомерів у всіх співвідношеннях. У випадку цис/транс- ізомерії винахід включає як цис-форму, так і транс-форму, а також суміші цих форм у всіх співвідношеннях. Зрозуміло, що даний винахід охоплює всі такі стереоїзомерні форми сполук формули (І). Коли структурна формула або хімічна назва точно визначає конкретну конфігурацію в стереоцентрі, передбачений енантіомер або стереоіїзомер сполуки, який є наслідком цього точно визначеного стереоцентру. Коли структурна формула сполук формули (І) містить пряму лінію в хіральному центрі, структурна формула включає як 5-, так і К- стереоізомери, зв'язані з хіральним центром, а також їх суміші.
Сполуки формули (І) можна розділяти на їх індивідуальні діастереоізомери, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації з придатного розчинника, наприклад метанолу або етилацетату або їх суміші, або через хіральну хроматографію з використанням оптично активної стаціонарної фази. Абсолютну стереохімію можна визначати за допомогою рентгенівської кристалографії кристалічних продуктів або кристалічних проміжних сполук, з яких, у випадку необхідності, одержують похідне з використанням реактиву, що містить асиметричний центр із відомою абсолютною конфігурацією. Коливальний круговий дихроїзм (МСО) також можна використовувати для того, щоб визначати абсолютну стереохімію. Альтернативно, будь-який стереоїзомер або ізомери сполуки формули (І) можна одержувати за допомогою
Зо стереоспецифічного синтезу з використанням оптично чистих вихідних матеріалів або реактивів з відомою абсолютною конфігурацією.
При бажанні, рацемічні суміші сполук можна розділяти для того, щоб виділяти індивідуальні енантіомери. Розділення можна здійснювати способами, добре відомими в даній галузі, такими як сполучення рацемічної суміші сполук з енантіомерно чистою сполукою для того, щоб формувати діастереоїзомерну суміш, після чого їде розділення індивідуальних діастереоїзомерів стандартними способами, такими як фракційна кристалізація або хроматографія. Реакція сполучення часто являє собою утворення солей з використанням енантіомерно чистої кислоти або основи. Потім діастереоізомерні похідні можна перетворювати в чисті енантіомери за допомогою відщіплення доданого хірального залишку. Рацемічну суміш сполук також можна розділяти безпосередньо за допомогою хроматографічних способів, використовуючи хіральні стаціонарні фази, ці способи добре відомі в даній галузі.
Для сполук формули (І), описаних у даному документі, які містять олефінові подвійні зв'язки, поки точно не визначене інше, передбачають, що вони включають як Е, так і 7 геометричні ізомери.
Деякі зі сполук, описаних у даному документі, можуть існувати у вигляді таутомерів, які мають різні точки прикріплення водню, яке супроводжується зміщенням одного або декількох подвійних зв'язків. Наприклад, кетон і його енольна форма являють собою кето-енольні таутомери. Індивідуальні таутомери, а також їх суміші, включені в сполуки формули І за даним винаходом.
У сполуках формули (І), атоми можуть демонструвати свій природний відносний вміст ізотопів, або один або декілька атомів можна штучно збагачувати по конкретному ізотопу, що має те ж атомне число, але атомну масу або масове число, які відмінні від атомної маси або масового числа, що переважно зустрічаються в природі. Мають на увазі, що даний винахід, як описано і заявлено в даному описі, включає всі придатні ізотопні варіації сполук формули (І) і їх варіантів здійснення. Наприклад, різні ізотопні форми водню (Н) включають протій (НН) і дейтерій (2Н, також позначуваний у даному описі як 0). Протій являє собою переважний ізотоп водню, що зустрічається в природі. Збагачення по дейтерію може давати певні терапевтичні переваги, такі як збільшення часу напівжиття іп мімо або зниження вимог до дози, або може надавати сполуку, яку можна використовувати як стандарт для визначення характеристик 60 біологічних зразків. ІзЗотопно збагачені сполуки формули (І) можна одержувати без зайвих експериментів загальноприйнятими способами, добре відомими фахівцям у даній галузі, або за допомогою процесів, аналогічних тим, що описані в схемах і прикладах у даному описі, використовуючи придатні ізотопно збагачені реактиви і/або проміжні сполуки.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей, одержуваних з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот. Коли сполука за даним винаходом є кислою, відповідну їй сіль з метою зручності можна одержувати з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ, у тому числі неорганічних основ і органічних основ. Солі, одержувані з таких неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, мідікІ ї Ії), заліза(ІІ), заліза(), літію, магнію, марганцю(мі! і ІІ), калію, натрію, цинку і т. п. Переважними є солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію. Солі, одержувані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, одержувані як з тих, що зустрічаються в природі, так і з синтетичних джерел. Фармацевтично прийнятні органічні нетоксичні основи, з яких можна формувати солі, включають, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М,М'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, дициклогексиламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і т. п.
Коли сполука за даним винаходом є основною, відповідну їй сіль з метою зручності можна одержувати з фармацевтично прийнятних нетоксичних неорганічних і органічних кислот. Такі кислоти включають, наприклад, оцтову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етансульфонову, фумарову, глюконову, глутамінову, бромистоводневу, соляну, ізетіонову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдальну, метансульфонову, муцинову, азотну, памоєву, пантотенову, фосфорну, бурштинову, сірчану, винну, п-толуолсульфонову кислоту і т. п. Переважними є лимонна, бромистоводнева, соляна, малеїнова, фосфорна, сірчана і винна кислоти. Якщо сполуки формули (І) одночасно містять кислі і основні групи в молекулі, винахід також включає, на доповнення до зазначених сольових форм, внутрішні солі або бетаїни (цвітер-іони). Солі можна одержувати зі сполук формули (І) звичайними способами, які відомі фахівцю в даній галузі, наприклад, за допомогою об'єднання з органічною або неорганічною
Зо кислотою або основою в розчиннику або дисперсанті або за допомогою аніонного обміну або катіонного обміну з інших солей. Даний винахід також стосується всіх солей сполук формули (І), які, внаслідок низької фізіологічної сумісності, не є безпосередньо придатними для використання у фармацевтичних засобах, але які можна використовувати, наприклад, як проміжні сполуки для хімічних реакцій або для одержання фармацевтично прийнятних солей.
Крім того, сполуки за даним винаходом можуть існувати в аморфній формі і/або одній або декількох кристалічних формах, і по суті всі аморфні і кристалічні форми і суміші цих сполук формули (І), у тому числі приклади, призначені для включення в обсяг даного винаходу. Крім того, деякі зі сполук за даним винаходом можуть формувати сольвати з водою (тобто гідрат) або звичайними органічними розчинниками, такими як, але не обмежуючись цим, етилацетат.
Такі сольвати і гідрати, зокрема фармацевтично прийнятні сольвати і гідрати, даних сполук аналогічним чином включені в обсяг даного винаходу, поряд з несольватованими і безводними формами.
Будь-яка фармацевтично прийнятна пролікарська модифікація сполуки за даним винаходом, яка веде до перетворення іп мімо у сполуку, що входить в обсяг даного винаходу, також входить в обсяг даного винаходу. Наприклад, необов'язково можна одержувати складні ефіри за допомогою етерифікації доступної групи карбонової кислоти (-СООН) або за допомогою утворення складного ефіру на доступній гідроксигрупі в сполуці. Аналогічним чином, можна одержувати лабільні аміди. Фармацевтично прийнятні складні ефіри або аміди сполук за даним винаходом можна одержувати для того, щоб вони діяли як пролікарські засоби, які можна гідролізувати зворотно у кислоту (або -200- залежно від рН текучої речовини або тканини, де перетворення має місце) або гідроксильну форму, зокрема іп мімо, і по суті вони включені в обсяг даного винаходу. Включені ті складні ефіри і ацильні групи, які відомі в даній галузі для модифікації характеристик розчинності або гідролізу для застосування як складів з уповільненим вивільненням або пролікарських засобів. Також, у випадку групи карбонової кислоти (-СООН) або спирту, присутньої у сполуках за даним винаходом, можна використовувати фармацевтично прийнятні складні ефіри похідних карбонових кислот, таких як метильні, етильні або півалоїлоксиметильні або ацильні похідні спиртів, наприклад О-ацетил, О- півалоїл, О-бензоїл і О-аміноацил.
Даний винахід також стосується процесів одержання сполук формули (І), які описані надалі і 60 за допомогою яких сполуки за винаходом можуть бути одержані.
Сполуки формули (І) відповідно до винаходу викликають збільшення концентрації СМР через активацію розчинної гуанілатциклази (555), і, отже, вони можуть являти собою ефективні засоби для терапії і профілактики порушень, які пов'язані з низьким або зниженим рівнем СМР або які викликані цим, або для тих, кому бажана терапія або профілактика збільшенням рівня присутнього СОМР. Активацію 509С за допомогою сполук формули (І) можна досліджувати, наприклад, у функціональному аналізі 503С на основі клітин, який описаний далі в біологічних аналізах.
Сполуки формули (І) зв'язуються з 502С 3 високою активністю. Високоактивні сполуки переважні для того, щоб зробити можливим введення низьких доз для людини. Для додатків з інгаляційною доставкою високоактивні сполуки можуть робити можливим використання низьких доз для людини і передбачати склад в межах обмежень пристроїв для інгаляційної доставки.
Зв'язувальні активності сполук формули (І) можна визначати в аналізі конкурентного зв'язування, у якому використовують мічений ліганд 505С. У розділі про біологічні аналізи, який наведений далі, описаний приклад аналізу конкурентного зв'язування, використовуваного для того, щоб визначати здатність сполук витісняти радіоактивний ліганд, який зв'язується з очищеною рекомбінантною 5550.
Активність сполук іп мімо можна оцінювати в різних тваринних моделях гіпертензії, наприклад, за допомогою вимірювання їх швидкого ефекту у щурів зі спонтанною гіпертензією (ЗНК). Крім того, активність сполук можна оцінювати за допомогою вимірювання легеневого і систолічного кров'яного тиску в моделі гіпертензії у щурів, індукованої гіпоксією, після інтратрахеального введення сполук-стимуляторів 50С. В одному з варіантів здійснення переважні сполуки формули (І) досягають мінімального зниження легеневого артеріального тиску 215 мм рт. ст. для відповідного меншого зниження систолічного кров'яного тиску в моделі легеневої гіпертензії у щурів, індукованої гіпоксією. Наприклад, в одному з варіантів здійснення переважні сполуки формули (І) досягають мінімального зниження легеневого артеріального тиску 215 мм рт. ст. для відповідного зниження систолічного кров'яного тиску, це зниження становить «10 мм рт. ст. у цьому аналізі. У розділі про біологічні аналізи, наведеному далі, описані ці моделі гіпертензії іп мімо.
Терміни "терапевтично ефективна (або ефективна) кількість" і схожі описи, такі як "кількість,
Зо ефективна для лікування", призначені для того, щоб позначати ту кількість фармацевтичного лікарського засобу, яка буде викликати біологічну або медичну відповідь тканини, системи, тварини або людини, шукану дослідником, ветеринаром, медичним доктором або іншим клініцистом. У переважному варіанті здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" позначає кількість фармацевтичного лікарського засобу, яка полегшує щонайменше один клінічний симптом у пацієнта-людини. Терміни "профілактично ефективна (або ефективна) кількість" і схожі описи, такі як "кількість, ефективна для запобігання", призначені для того, щоб позначати ту кількість фармацевтичного лікарського засобу, яка буде запобігати або знижувати ризик настання біологічної або медичної події, яку намагається попередити в тканині, системі, у тварини або людини дослідник, ветеринар, медичний доктор або інший клініцист. Як приклад, дозу, яку одержує пацієнт, можна вибирати для того, щоб досягати бажаного зниження кров'яного тиску; дозу, яку одержує пацієнт, також можна титрувати з перебігом часу для того, щоб досягати цільового кров'яного тиску. Схему дозування з використанням сполуки за даним винаходом вибирають відповідно до різних факторів, включаючи тип, вид, вік, масу, стать і медичний стан пацієнта; тяжкість стану, що підлягає лікуванню; активність вибраної сполуки, що підлягає введенню; шлях введення і ниркову і печінкову функцію пацієнта. Урахування цих факторів явно входить у компетенцію середнього клініциста 3 метою визначення кількості терапевтично ефективної або профілактично ефективної дози, необхідної для того, щоб запобігати, протидіяти або затримувати прогресування стану. Зрозуміло, що конкретна кількість добової дози одночасно може бути як терапевтично ефективною кількістю, наприклад для лікування гіпертензії, так і профілактично ефективною кількістю, наприклад для запобігання інфаркту міокарда.
Порушення і патологічні стани, які пов'язані з низьким рівнем СОМР або при яких збільшення рівня СОМР є бажаним і для терапії і профілактики яких можливо використовувати сполуки формули (І), наприклад, являють собою серцево-судинні захворювання, такі як порушення ендотеліальної функції, порушення діастолічної функції, атеросклероз, гіпертензія, серцева недостатність, легенева гіпертензія (групи 1-5 по М/НО), яка включає легеневу артеріальну гіпертензію (РАН), стабільна і нестабільна стенокардія, тромбози, рестенози, інфаркт міокарда, інсульти, серцева декомпенсація, фіброз або легенева гіпертонія, або, наприклад, порушення еректильної функції, астма (наприклад, бронхіальна астма), гострий респіраторний дистрес- бо синдром (АКО5), гостре ушкодження легенів, фіброз легенів, хронічна ниркова недостатність,
хронічна недостатність нирок, кістозний фіброз, інтерстиціальне захворювання легенів, серпоподібноклітинна анемія, склеродермія, синдром Рейно і діабет. Сполуки формули (І) додатково можна використовувати при терапії цирозу печінки, а також для поліпшення обмеженої продуктивності пам'яті або здатності до навчання.
В одному з варіантів здійснення винаходу сполуки формули (І) можна використовувати для лікування серцево-судинного захворювання, порушення ендотеліальної функції, порушення діастолічної функції, атеросклерозу, гіпертензії, серцевої недостатності, легеневої гіпертензії (групи І, ІП, Ш, ІМ по УУНО), стенокардії, тромбозу, рестенозу, інфаркту міокарда, інсульту, серцевої декомпенсації, фіброзу, легеневої гіпертонії, порушення еректильної функції, астми, хронічної ниркової недостатності, діабету, діабетичної ретинопатії, цирозу печінки, хронічного обструктивного захворювання легенів (СОРО), гострого респіраторного дистрес-синдрому, гострого ушкодження легенів, фіброзу легенів, кістозного фіброзу або інтерстиціального захворювання легенів.
Сполуки формули (І) ії їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити тваринам, переважно ссавцям, зокрема людині, як фармацевтичні засоби самостійно, у сумішах з іншим засобом або у формі фармацевтичних композицій. Термін "пацієнт" включає тварин, переважно ссавців, зокрема людину, які використовують дані активні засоби для запобігання або лікування медичного стану. Введення лікарського засобу пацієнту включає як самостійне введення, так і введення пацієнту іншою людиною. Пацієнт може бажати або потребувати лікування існуючого захворювання або медичного стану або може бажати або потребувати профілактичного лікування для того, щоб запобігати або знижувати ризик виникнення зазначеного захворювання або медичного стану. Як використовують у даному описі, пацієнт, "що потребує" лікування існуючого стану або профілактичного лікування, охоплює як визначення необхідності за допомогою медичного професіонала, так і бажання пацієнта відносно такого лікування.
Об'єктами даного винаходу, отже, також є сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі для застосування як фармацевтичних засобів, їх використання для активації розчинної гуанілатциклази, для нормалізації порушеного балансу СОМР і, зокрема, їх використання в терапії і профілактиці зазначених вище синдромів, а також їх використання для одержання лікарських засобів для цих цілей.
Зо Крім того, об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, які містять як активний компонент ефективну дозу щонайменше однієї сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятної солі і звичайний фармацевтично прийнятний носій, тобто одну або декілька речовин фармацевтично прийнятних носіїв і/або добавок.
Таким чином, об'єкт винаходу являє собою, наприклад, зазначену сполуку і її фармацевтично прийнятні солі для застосування як фармацевтичного засобу, фармацевтичні композиції, які містять як активний компонент ефективну дозу сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятної солі і звичайний фармацевтично прийнятний носій, і використання зазначеної сполуки і/або її фармацевтично прийнятної солі в терапії або профілактиці вищевказаних синдромів, а також їх використання для одержання лікарських засобів для цих цілей.
Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можна вводити перорально, наприклад у формі пігулок, таблеток, лакованих таблеток, покритих цукром таблеток, гранул, твердих і м'яких желатинових капсул, водних, спиртових або масляних розчинів, сиропів, емульсій або суспензій, або ректально, наприклад у формі супозиторіїв. Введення також можна здійснювати парентерально, наприклад підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно, у формі розчинів для ін'єкцій або інфузій.
Фармацевтичні композиції також можна вводити інгаляційним шляхом. Дозовані форми для інгаляційного введення з метою зручності можна формулювати у вигляді аерозолів або сухих порошків. Для композицій, придатних і/або адаптованих для інгаляційного введення, переважно, щоб сполука формули (І) мала форму частинок зменшеного розміру, і більш переважно форму зменшеного розміру одержують або можуть одержувати за допомогою мікронізації.
Аерозольні склади, наприклад для інгаляційного введення, можуть містити розчин або дрібну суспензію активної речовини у фармацевтично прийнятному водному або неводному розчиннику. Аерозольні склади можна представляти в кількості однієї або декількох доз у стерильній формі в закупореному контейнері, який може приймати форму картриджа, або повторно заповнювати для застосування з використанням атомізуючого пристрою або інгалятора. Альтернативно, закупорений контейнер може являти собою одиничний дозуючий пристрій, такий як назальний інгалятор з однократною дозою або аерозольний дозатор, забезпечений дозуючим клапаном (інгалятор відміряних доз), який призначений для викидання, бо коли вміст контейнера буде вичерпаний.
Зо
Коли дозована форма містить аерозольний дозатор, вона переважно містить придатний пропелент під тиском, такий як стиснене повітря, діоксид вуглецю або органічний пропелент, такий як гідрофторвуглець (НЕС). Придатні НЕС-пропеленти включають 1,1,1,2,3,3,3- гептафторпропан і 1,1,1,2-тетрафторетан. Аерозольні дозовані форми також можуть приймати форму атомізатора з насосом. Аерозоль під тиском може містити розчин або суспензію активної сполуки. Це може вимагати включення додаткових ексципієнтів, наприклад співрозчинників і/або поверхнево-активних засобів, щоб удосконалити характеристики дисперсії і однорідність суспензійних складів. Склади-розчини також можуть вимагати додавання співрозчинників, таких як етанол. Також можна включати інші модифікатори ексципієнтів, щоб удосконалити, наприклад, стабільність і/або смак, і/або характеристики маси дрібних частинок (кількість і/або профіль) у складі.
Фармацевтичні композиції, придатні для інгаляційного введення, також можуть приймати форму сухої порошкової інгальованої композиції. Така композиція може містити порошкову основу, таку як лактоза, глюкоза, трегалоза, маніт або крохмаль, сполуку формули (1) (переважно у формі частинок зменшеного розміру, наприклад у микронізованій формі) і необов'язково модифікатор ефективності, такий як І -лейцин або інша амінокислота, і/або солі металів і стеаринової кислоти, такі як стеарат магнію або кальцію. У деяких варіантах здійснення суха порошкова інгальована композиція містить суху порошкову суміш лактози і сполуки формули (І) або її солі.
Необов'язково, зокрема, для сухих порошкових інгальованих композицій, фармацевтичну композицію для інгаляційного введення можна поміщати в множину закупорених контейнерів доз (які, наприклад, містять суху порошкову композицію), установлених подовжньо в смужці або стрічці усередині придатного інгаляційного пристрою. Контейнер розривають або відкривають відшаровуванням на вимогу і дозу, наприклад, сухої порошкової композиції можна вводити за допомогою інгаляції через пристрій, такий як пристрій БІЗКОБФО (СіахоЗІтййКіІїпе). Інші інгалятори сухого порошку добре відомі фахівцям у даній галузі, і багато які такі пристрої комерційно доступні, де репрезентативні пристрої включають АегоїїгегФ (Момапів), Аіптах"м (ІМАХ), СііїсКНаїег Ф (Іппомаїа Віотеа), бізКнаїіетю (СіахозтійНКІЇїпе), АссиНаїег (СіахозтЙНКІЇпе),
ЕазупаіегФ (Опоп Ріапта), Есіїрзе"М (Амепіїв), РомжСарв Ф (Номіопе), Напаїнаіегє (Воепгіпдег
ІпдеІйеєїт), Риїміпа!(Ф (СпНієзі), Воїапаіетю (СтіахобтіїнКіїпе), ЗКуеНаіє" М або Сепіна|егтм (ЗКуеРНагта), Гмізінаег (Мегск 5 Со., Іпс.), Тигринаіего (Азіга/епеса), Шигана|етгФ (Амепії5) і т. п.
Інші придатні форми введення являють собою, наприклад, черезшкірне або топічне введення, наприклад, у формі мазей, настойок, спреїв або трансдермальних терапевтичних систем, або, наприклад, мікрокапсул, імплантів або стрижнів. Переважна форма введення залежить, наприклад, від захворювання, що підлягає лікуванню, і від його тяжкості.
Кількість активної сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей у фармацевтичній композиції звичайно становить від 0,01 до 200 мг, наприклад від 0,1 до 200 мг, переважно від 1 до 200 мг, на дозу, але, залежно від типу фармацевтичної композиції, також вона може бути вище. У деяких варіантах здійснення кількість активної сполуки формули (1) і/або її фармацевтично прийнятних солей у фармацевтичній композиції становить від 0,01 до 10 мг на дозу. Фармацевтичні композиції звичайно містять від 0,5 до 90 95 по масі сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей. Одержання фармацевтичних композицій можна здійснювати таким чином, який відомий рег 5е. Із цією метою, одну або декілька сполук формули (І) і/або їх фармацевтично прийнятні солі, разом з однією або декількома твердими або рідкими речовинами фармацевтичних носіїв і/або добавками (або допоміжними речовинами) і, при бажанні, у комбінації з іншими фармацевтично активними сполуками, що мають терапевтичну або профілактичну дію, перетворюють у придатну для введення форму або дозовану форму, яку потім можна використовувати як фармацевтичний засіб у людини або у ветеринарії.
Для одержання пігулок, таблеток, покритих цукром таблеток і твердих желатинових капсул можна використовувати, наприклад, лактозу, крохмаль, наприклад кукурудзяний крохмаль або похідні крохмалю, тальк, стеаринову кислоту або їх солі і т. д. Носії для м'яких желатинових капсул і супозиторіїв являють собою, наприклад, жири, воски, напівтверді і рідкі поліоли, природні або отверджені масла і т. д. Придатні носії для одержання розчинів, наприклад розчинів для ін'єкцій, або емульсій, або сиропів являють собою, наприклад, воду, фізіологічно прийнятний розчин хлориду натрію, спирти, такі як етанол, гліцерин, поліоли, сахарозу, інвертований цукор, глюкозу, маніт, рослинні олії і т. д. Також можна ліофілізувати сполуки формули (І) ії їх фармацевтично прийнятні солі і використовувати одержувані ліофілізати, бо наприклад, для одержання препаратів для ін'єкції або інфузії. Придатні носії для мікрокапсул,
імплантів або стрижнів являють собою, наприклад, співполімери гліколевої кислоти і молочної кислоти.
Крім активних сполук і носіїв фармацевтичні композиції також можуть містити звичайні добавки, наприклад наповнювачі, розпушувачі, зв'язуючі засоби, мастильні засоби, змочувальні засоби, стабілізатори, емульсифікатори, дисперсанти, консерванти, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, віддушки, загусники, розріджувачі, буферні речовини, розчинники, солюбілізатори, засоби для досягнення ефекту депо, солі для зміни осмотичного тиску, покривні засоби або антиоксиданти.
Доза активної сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятної солі, що підлягає введенню, залежить від індивідуального випадку й, як буває звичайно, підлягає адаптації до індивідуальних обставин для досягнення оптимального ефекту. Таким чином, це залежить від природи і тяжкості порушення, що підлягає лікуванню, а також від статі, віку, маси і індивідуальної чутливості людини або тварини, що підлягає лікуванню, від ефекту і тривалості дії використовуваних сполук, від того, чи є терапія екстреною, хронічною або профілактичною, або від того, чи вводять інші активні сполуки на доповнення до сполук формули (І). Загалом, добова доза приблизно від 0,0001 до 100 мг/кг, зокрема від 0,0001 до 0,30 мг/кг або від 0,01 до 0,03 мг/кг (у кожному випадку мг на кг маси тіла), придатна для введення дорослій людині, що важить приблизно 75 кг, для досягнення бажаних результатів. Добову дозу можна вводити в однократній дозі або, зокрема, коли вводять більш високі кількості можна доставляти декількома, наприклад двома, трьома або чотирма, індивідуальними дозами. У деяких випадках, залежно від індивідуальної відповіді, може бути необхідно відхилятися в більшу або меншу сторону від заданої добової дози. Переважною є одна добова доза.
Сполуки формули (І) активують розчинну гуанілатциклазу. Завдяки цій властивості, крім використання як фармацевтично активних сполук у медицині людини і ветеринарії, також їх можна використовувати як науковий інструмент або як допоміжний засіб для біохімічних досліджень, у яких передбачають такий ефект, надаваний на розчинну гуанілатциклазу, і також для діагностичних цілей, наприклад при діагностуванні клітинних зразків або тканинних зразків іп міго. Сполуки формули (І) і їх солі, крім того, додатково можна використовувати, як вже зазначено вище, як проміжні сполуки для одержання інших фармацевтично активних сполук.
Один або декілька додаткових фармакологічно активних засобів можна вводити в комбінації зі сполукою формули (І). Додатковий активний засіб (або засоби) призначений для того, щоб позначати фармацевтично активний засіб (або засоби), який активний в організмі, у тому числі пролікарські засоби, які перетворюють у фармацевтично активну форму після введення, які відрізняються від сполуки формули (І), і також включають вільні кислоти, вільні основи і фармацевтично прийнятні солі зазначених додаткових активних засобів. Загалом, будь-який придатний додатковий активний засіб або засоби, включаючи як необмежувальні приклади антигіпертензивні засоби, антиатеросклеротичні засоби, такі як модифікуюча ліпіди сполука, антидіабетичні засоби і/або засоби проти ожиріння, можна використовувати в будь-якій комбінації зі сполукою формули (І) у єдиному дозованому складі (комбінації лікарських засобів з фіксованою дозою) або можна вводити пацієнту в одному або декількох роздільних дозованих складах, що передбачає паралельне або послідовне введення активних засобів (спільне введення окремих активних засобів). Приклади додаткових активних засобів, які можна використовувати, включають, але не обмежуючись цим, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (наприклад, алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, еналаприл, еналаприлат, фозиноприл, |імідаприл, лізиноприл, мовелтиприл, периндоприл, хінаприл, раміприл, спіраприл, темокаприл або трандолаприл), антагоністи рецептора ангіотензину ІІ (наприклад, лозартан, тобто СО7ААНФ, валсартан, кандесартан, олмесартан, телмесартан і будь-які із цих лікарських засобів, використовувані в комбінації з гідрохлоротіазидом, наприклад НУ2ААКФ); інгібітори нейтральних ендопептидаз (наприклад, тіорфан і фосфорамідон), антагоністи альдостерону, інгібітори синтази альдостерону, інгібітори реніну (наприклад, похідні сечовини і ди- і трипептидів (див. патент США Мо 5116835), амінокислоти і похідні (патенти США МоМо 5095119 і 5104869), амінокислотні ланцюжки, зв'язані непептидними зв'язками (патент США Ме 5114937), ди- і трипептидні похідні (патент США Мо 5106835), пептидиламінодіоли (патенти США МоМо 5063208 і 4845079) і пептидил-ВД-аміноациламінодіолкарбамати (патент США Мо 5089471); також різні інші пептидні аналоги, як розкрито в наступних патентах США МоМо 5071837; 5064965; 5063207; 5036054; 5036053; 5034512 і 4894437, і низькомолекулярні інгібітори реніну (у тому числі діолсульфонаміди і сульфініли (патент США Мо 5098924), похідні М-морфоліно (патент
США Мо 5055466), М-гетероциклічні спирти (патент США Мо 4885292) і піролімідазолони (патент бо США Ме 5075451); також похідні пепстатину (патент США Мо 4980283) і фтор- і хлорпохідні статонвмісних пептидів (патент США Мо 5066643), еналкреїн, КО 42-5892, А 65317, СР 80794,
ЕЗ 1005, Е5 8891, 50 34017, аліскірен (2(5),4(5),5(5),7(5)-М-(2-карбамоїл-2-метилпропіл)-5- аміно-4-гідрокси-2, 7-дізопропіл-8-(4-метокси-3-(З-метоксипропокси)-феніл|-октанаміду геміфумарат) 5РРБбБОО, ЗРРБЗО і 5РРбБЗ5, антагоністи рецепторів ендотеліну, інгібітори фосфодіестерази-5 (наприклад, силденафіл, тадалфіл і варденафіл), судинорозширювальні засоби, блокатори кальцієвих каналів (наприклад, амлодипін, ніфедипін, верапарміл, дилтіазем, галопаміл, нілудипін, німодипіни, нікардипін), активатори калієвих каналів (наприклад, нікорандил, пінацидил, кромакалім, міноксидил, априлкалім, лопразолам), діуретики (наприклад, гідрохлоротіазид), симпатолітичні засоби, лікарські В-адренергічні блокатори (наприклад, пропранолол, атенолол, бісопролол, карведилол, метопролол або метопрололу тартат), лікарські а-адренергічні блокатори (наприклад, доксазозин, празосин або а-метилдопа), центральні а-адренергічні агоністи, периферичні судинорозширювальні засоби (наприклад, гідралазин); засоби, що знижують ліпіди, наприклад інгібітори НМОа-СоА-редуктази, такі як симвастатин і ловастатин, які представлені на ринку як 2ОСОКФ і МЕМАСОКФОФ у лактоновій пролікарській формі і виконують функцію інгібіторів після введення, і фармацевтично прийнятні солі кислих дигідроксиінгібіторів НМа-СоА-редуктази з відкритим кільцем, таких як аторвастатин (зокрема, сіль кальцію, що продається як ГІРІТОКФ)), розувастатин (зокрема, сіль кальцію, що продається як СКЕБТОКФ), правастатин (зокрема, сіль натрію, що продається як
РААМАСНОЇ Ф) і флувастатин (зокрема, сіль натрію, що продається як ЇЕЗСОЇ Ф); інгібітор абсорбції холестерину, такий як езетиміб (7ЕТІАФ) і езетиміб у комбінації з будь-якими іншими засобами, що знижують ліпіди, такими як інгібітори НМа-СоА-редуктази, відзначені вище, і, зокрема, із симвастатином (МУТОКІМФ) або з аторвастатином кальцію; ніадин у формах з негайним вивільненням або контрольованим вивільненням і/або з інгібітором НМа-СоА- редуктази; агоністи рецепторів ніацину, такі як аципімокс і ацифран, а також часткові агоністи рецепторів ніацину;, змінюючі метаболізм засоби, включаючи інсулін і міметики інсуліну (наприклад, інсулін деглудек, інсулін гларгін, інсулін лізпро), інгібітори дипептидилпептидази-ЇМ (ОРР-4) (наприклад, ситагліптин, алогліптин, омаригліптин, лінагліптин, вілдагліптин); підсилювачі чутливості до інсуліну, у тому числі (ії) агоністи РРАКУ, такі як глітазони (наприклад, піоглітазон, АМО 131, МВХ2044, мітоглітазон, лобеглітазон, ІОМК-105, росиглітазон і
Зо балаглітазон), і інші ліганди РРАК, у тому числі (1) подвійні агоністи РРАКа/у (наприклад, 7УН2, 2УНІ, СЕТ505, чиглітазар, мураглітазар, алеглітазар, содеглітазар і навеглітазар); (2) агоністи
РРАКАа, такі як похідні фенофібрової кислоти (наприклад, гемфіброзил, клофібрат, ципрофібрат, фенофібрат, безафібрат), (3) вибіркові модулятори РРАКУ (ЗРРАКУМ) (наприклад, такі як ті, які розкриті в УМО 02/060388, УМО 02/08188, УМО 2004/019869, УМО 2004/020409, УМО 2004/020408 і
УМО 2004/066963); і (4) часткові агоністи РРАКУ; (її) бігуаніди, такі як метформін і його фармацевтично прийнятні солі, зокрема метформіну гідрохлорид, і їх склади з тривалим вивільненням, такі як СІштеїга"М РопатеїйМ і СіІсорпнадехА'"М; і (ії) інгібітори протеїнтирозинфосфатази-1В (РТР-1В) (наприклад, ІЗІЗ-113715 і ТТР814); інсулін або аналоги інсуліну (наприклад, інсулін детемір, інсулін глулізин, інсулін деглудек, інсулін гларгін, інсулін лізпро і інгаляційні склади кожного); лептин і похідні і агоністи лептину; амілін і аналоги аміліну (наприклад, прамлінтид); сульфонілсечовину і несульфонілсечовинні підсилювачі секреції інсуліну (наприклад, толбутамід, глібурид, гліпізид, глімепірид, мітиглінід, меглітиніди, натеглінід і репаглінід); інгібітори а-глюкозидази (наприклад, акарбоза, воглібоза і міглітол); антагоністи рецепторів глюкагону (наприклад, МК-3577, МК-0893, І У-2409021 і КТб6-971); міметики інкретину, такі як (сі Р-1, аналоги, похідні і міметики сі Р-1; і агоністи рецепторів с Р-1 (наприклад, дулаглутид, семаглутид, албіглутид, ексенатид, ліраглутид, ліксисенатид, таспоглутид, СОС-1131 ї ВІМ-51077, у тому числі їх інтраназальні, трансдермальні і щотижневі склади); засоби, що знижують ГО -холестерин, такі як (ї) інгібітори НМа-СоА-редуктази (наприклад, симвастатин, ловастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин і розувастатин), (ії) хелати жовчних кислот (наприклад, колестилан, колестимід, колесевеламу гідрохлорид, колестипол, холестирамін і діалкіламіноалкілові похідні зшитого декстрану), (її) інгібітори абсорбції холестерину, (наприклад, езетиміб), і (їм) інгібітори ацил-
СоА:холестеринацилтрансферази, (наприклад, авазиміб); підвищуючі НОЇ лікарські засоби (наприклад, ніацин і агоністи рецепторів нікотинової кислоти, а також їх версії із тривалим вивільненням); сполуки проти ожиріння; засоби, призначені для використання в запальних станах, такі як аспірин, нестероїдні протизапальні лікарські засоби або НПЗП, глюкокортикоїди і селективні інгібітори циклооксигенази-2 або ЦОГ-2; активатори глюкокінази (ОКА) (наприклад,
А70О6370); інгібітори 11р-гідроксистероїддегідрогенази І типу (наприклад, такі як ті, які розкриті в патенті США Мо 6730690, і І У-2523199); інгібітори СЕТР (наприклад, анацетрапіб, евацетрапіб і 60 торцетрапіб); інгібітори фруктозо-1,6-бісфосфатази (наприклад, такі як ті, які розкриті в патентах
США МоМо 6054587; 6110903; 6284748; 6399782 і 6489476); інгібітори ацетил-СоА-карбоксилази 1 або 2 (АСС1 або АСС2); активатори АМФ-активованих протеїнкіназ (АМРК); інші агоністи рецепторів, сполучених з с-білком: (ї) ЗРЕ-109, (ії) СРВА-119 (наприклад, МВХ2982 і РЗМ821), і (її) аРА-40; антагоністи З5ТКЗ (наприклад, такі як ті, які розкриті в УМО 2009/001836); агоністи рецепторів нейромедину Ш (наприклад, такі як ті, які розкриті в УМО 2009/042053, включаючи як необмежувальні приклади нейромедин 5 (ММ5)); модулятори 5СО; антагоністи СРА-105 (наприклад, такі як ті, які розкриті в МО 2009/000087); інгібітори 50 Т (наприклад, АЗР1941,
ЗИ Т-3, емпагліфлозин, дапагліфлозин, ертугліфлозин, канагліфлозин, ВІ-10773, РЕ-04971729, ремоглофлозин, 715-071, тофогліфлозин, іпрагліфлозин і І Х-4211); інгібітори ацил-коферменту
А:діацилгліцеринацилтрансферази 1 і 2 (ОСБАТ-1 і ОСАТ-2); інгібітори синтази жирних кислот; інгібітори ацил-коферменту А:моноацилгліцеринацилтрансферази 1 і 2 (МОАТ-1 і МОАТ-2); агоністи рецептора ТОК (також відомі як СРВАКІ, ВО37, ОРСК19, ОРК131 і М-ВАК); інгібітори клубових переносників жовчних кислот; РАСАР, міметики РАСАР і агоністи рецептора З РАСАР; агоністи РРАК; інгібітори протеїнтирозинфосфатази-1В (РТР-1В); антитіла ІЇ-15 (наприклад,
ХОМАОЗБ2 і канакінумаб) і бромокриптину мезилат і його склади зі швидким вивільненням; або з іншими лікарськими засобами, корисними для запобігання або лікування зазначених вище захворювань, включаючи нітропрусид і діазоксид, форми вільних кислот, вільних основ і фармацевтично прийнятних солей вищевказаних активних засобів, де хімічно можливо.
Наступні приклади надані для того, щоб винахід можна було зрозуміти більш повно. Якщо не зазначене інше, вихідні матеріали комерційно доступні. Їх не слід тлумачити як обмеження винаходу яким-небудь чином.
Деякі способи одержання сполук за даним винаходом описані в наступних схемах і прикладах. Вихідні матеріали і проміжні сполуки придбавають, одержують за допомогою відомих процедур або іншим способом, як проілюстровано. Деякі часто застосовувані шляхи до сполук формули (І) також описані за допомогою наступних схем. У деяких випадках порядок здійснення стадій схем реакції може варіювати для того, щоб сприяти реакції, або для того, щоб уникати небажаних продуктів реакції. Групи "НВ" їі "Х" у схемах відповідають змінним, які визначені у формулі (І) у тих же положеннях на структурах.
Схема 1 описує загальний підхід до складання сполук типу 5-14. Починаючи з амідину 5-1аї
Зо сполучаючи з малононітрилом 5-15 або лактамом 5-1с, у присутності неорганічної основи (наприклад, КНСО»з) або амінної основи (наприклад, МЕЇїЇв), відповідно, одержують піримідинвмісні субстрати 5-14.
Схема 1 4 й з
Ге нм пом з-ї -МН; дз но їж «МН і Ку ссв в Основа і Що (ян г зм У Ї о о І ІН СТ - ее метом мо и
У -я Ко в Ху ій зЗ-їа 8-в З-їс «й ї
ГК
І 1- У. 7 являє собою 7 ( наприклад СО. Н) дені: бороді? або ( Фу або попередник для 2 (СОН) -
Партнери сполучення типу малононітрилу можна збирати, як зображено на схемі 2, лінії А і
В. Проміжну сполуку 5-2а можна або придбавати (К"-Ме), або створювати за одну стадію з діетилоксалату через обробку реактивом Гриньяра або іншими органометалевими реактивами.
Конденсація малононітрилу з проміжною сполукою 5-2а, аналогічно умовам, описаним у літературі (Надімага еї. аІ. Зупіпеві5, 1974, 9, 669), дає проміжну сполуку 5-20. Подальше 1,4- приєднання з використанням реактиву Гриньяра або літіату в розчиннику, такому як ТНЕ, при температурі від кімнатної до -78 "С дає функціоналізований малононітрил 5-16.
Альтернативний підхід до похідних малононітрилів, у які групу КЕ" вводять пізніше, описаний у лінії В. Починаючи з діалкілоксалату, конденсація з малононітрилом, аналогічно умовам, описаним у літературі (Зепітап еї. аї. У. Огд. Спет. 1982, 47, 4577), дає проміжну сполуку 5-2.
Наступна обробка реактивом Гриньяра дає проміжну сполуку 5-2е, аналогічну проміжній сполуці
95-16, коли КЗ-СО289,
Схема 2
А. ї мо. см ї в що Теу ої ра в. хз вд і СО. ре ЛО ов Мов -- : Основа ' або й мечем ді Ммолзем 5-га 5-28 5-1
В. уче до шля вб'є. бо МО. СМ держ соя о вгмов; шо
Її Основа «Ж мечем
З 5-2а 8-22
Альтернативний спосіб збирання реактивів типу малононітрилу наведений далі на схемі 3.
Функціоналізовані складні ефіри 5-3а можна або придбавати, або збирати за допомогою каталізованих міддю реакцій перехресного сполучення, після чого іде декарбоксилювання, як наведено в лінії В схеми 3. 5-3а також можна одержувати з відповідної карбонової кислоти за допомогою обробки триметилсилілдіазометаном або метанолом з каталітичною сірчаною кислотою. З5-3а можна одержувати за допомогою альфа-арилування/гетероарилування складних ефірів, як описано в Виспуаїйсй 5... еї аІ. Огдапіс І ецеге, 2009, 11(8), 1773; або в Зпеп
Н.С. ег а. Огдапіс І ецЦег5, 2006, 8(7), 1447. Додаткова функціоналізація 5-За через алкілування в присутності основи, такої як ГІНМО5, Мманмо5, Ман або І бА, у розчиннику, такому як ТНЕ або
ОМЕ, дає проміжну сполуку 5-36. Сполуку 5-3с одержують за допомогою обробки сполуки 5-35 бромуючим реактивом, таким як МВ5 ії АІВМ, у розчиннику, такому як тетрахлорид вуглецю, при температурах рефлюксу. Альтернативно, сполуку 5-3с можна одержувати за допомогою реакції з МВ5 і перхлоратом магнію в розчиннику ацетонітрилі при кімнатній температурі, як описано в
Уапа 0. еї аїЇ. доигпа! ої Огдапіс Спетівігу, 2002, 67(21), 7429. Сполуку 5-3с також можна одержувати за допомогою обробки сполуки 5-36 основою, такою як гідрид натрію, після чого іде обробка з використанням МВ5. Сполуку 5-15 одержують з 5-3с за допомогою реакції з малононітрилом і основою, такою як гідрид натрію, 1-ВИШОК, К»СбОз або ОВИ, у розчиннику, такому як ТНЕ або ОМЕ, при температурах від навколишнього середовища до підвищених температур.
Схема З
А. 3: я се чи5 З Щй де ак з дос НМ ра фам; ні дІВМ до З сож Ме. см що ро де ськ 5 знала ту пплаалківня и о плов в т Н ча щі де Основа й - мете М 5-8 З-3 З-ас щ.-їв
В. Т. Сі, піколінова кислота що, СО хи: ші Ди 8-38 2. ОМВО, Мас: 5-За
Малононітрили типу 5-16 можна циклізувати у присутності основ типу алкоксидів, таких як
Зо метоксид натрію в метанолі або етоксид натрію в етанолі, щоб формувати лактами 5-1с, як показано на схемі 4. Додатково, функціоналізований алкінвмісний малононітрил 5-4а можна піддавати 1,3-диполярному циклоприєднанню з функціоналізованими вуглецьзв'язаними азидами в присутності мідного реактиву, щоб одержувати 1,2,3-триазоли 5-46.
Схема 4
А. до з о пр ваш З АХ
Ве. лину мА
Хх ш Ма" МС Ко -рв3 5-15 З
ІК!
В. Й нки
Ї о до М а до Й Си 4 . ж - Ма то -
Ме СМ бе Ме с
За 8-5
Гетероцикли типу 5-5е і 5-50 можна створювати, як показано на схемі 5, лінії А і В. 5-56 можна одержувати, як показано в лінії А, починаючи з комерційно доступного етил-2- ціанопропаноату 5-5а, де обробка хлортриметилсиланом у воді дає амід 5-50. Наступне замикання кільця з функціоналізованим са-бромкетоновим реактивом, таким як 5-5с, у присутності трифлату срібла веде до 5-54. Звідси бромування з використанням МВ5 і ГІНМО5, після чого іде обробка малононітрилом, дає цільові субстрати, такі як 5-56. 5-5п можна одержувати, як показано в лінії В, починаючи з комерційно доступного тіоаміду 5-51. Обробка а- бромкетонами, такими як 5-5с, після чого іде бромування з використанням КВг і пероксиду водню й, нарешті, іде обробка малононітрилом, дає субстрати типу 5-50.
Схема 5 о Е
А о ооо ВК Ї ої й доме
В ве і | 8 рН
Ме тре» ТМЕНО набортен» 5-5 | о и од» 1. в С Во зов
АТ вол ом Мел отоМм
З-за 5-Яв в-ва щ-ве о в в! й в Й З ув, х в. й з ве АК ди д-м а 1. ної ж ро ме?
Х ЦД Зевс 4 й Е й , дя Ж що на т ож ВИ овеи ТЕ й Т ок ! молотом мес
З-ЯЕ 8-59 щ-5В
Загальний підхід для амідинів 5-1а представлений далі на схемі 6. Починаючи з 2- фторбензальдегіду загального типу 5-ба, конденсація з гідразином при нагріванні в розчиннику, такому як ОМА, дає індазол 5-60. Наступне йодування з використанням реактиву для йодування, такого як МІ5, у розчиннику, такому як ОСМ або ОМА, після чого іде каталізоване паладієм перехресне сполучення з ціанідом цинку, використовуючи каталізатор, такий як
Раг(ара)з і ОРРЕ, у розчиннику, такому як ОМА, дає нітрилову проміжну сполуку 5-64.
Алкілування індазолу бром- або йодгалогенідом з використанням основи, такої як карбонат цезію, гідрид натрію або К»СОз, у розчиннику, такому як ОМЕ, ОМА або ацетонітрил, при температурі від навколишнього середовища до 100 "С дає 5-бе. Перетворення нітрилу в амідини типу 5-1їа можна виконувати з використанням такого реактиву як аміно(хлор)метилалюміній, одержуваний із триметилалюмінію і хлориду амонію, у неполярному
Зо розчиннику, такому як толуол, при нагріванні, як описано в Сагідіраїі К.5. еї а). Теїйгапедгоп
Гецегв5, 1990, 31(14), 1969. В альтернативних умовах використовують метоксид натрію, після чого іде обробка хлоридом амонію в присутності оцтової кислоти.
Схема 6 г я се І ок мур еф и Вон а ан шк
ОК ря І Мк! і КК не ем і ВК ек уз х гадотен тн М
З-Би щ-5в за: з-83 сю пут, , сто лк Ан. МНИЯ р ія Не нини Ж Ме НЄ
М лав КО г Тниаа МНОСЯ, 3 ко десни ві
З-йе ва
Як описано на схемі 7, азаіндазольні субстрати 5-7а додатково можна функціоналізувати за допомогою окиснення піридину з використанням тсРВА у розчиннику оцтовій кислоті для того, щоб одержувати М-оксид, після чого іде обробка з використанням РОСіз для того, щоб одержувати а-хлорзаміщену проміжну сполуку 5-7с, яку надалі можна перетворювати в амідин 5-79.
Схема 7 см ом ом ун; я 7 (ор пУСЕВА Г. ее ось (Сом Вам НАС сну г зад ша ди мим | ие . ра дну
З 5 2 У ооомааме ЯМ я? З о де Твеа МН, й дсон Кк щ-та в-е 5-їє ва
Деякі загальні шляхи для синтезу кінцевої сполуки представлені далі в схемах 8, 9 і 10.
Один підхід, як загалом показано на схемі 8, являє собою сполучення функціоналізованого малононітрилу 5-8с або лактаму 5-86 з амідинами для того, щоб одержувати проміжні сполуки типу 5-84, що несуть складний ефір. Сполучення амідину з малононітриловими реактивами типу 5-8с звичайно здійснюють у спиртовому розчиннику, такому як ІЇВиОН, при температурі від
КТ до 80 "С і використовують основу, таку як КНСО», хоча реакції також можна проводити за відсутності основи. Сполучення амідинів з активованими лактамовими структурами, такими як 5-86, звичайно проводять у розчинниках, таких як ТНЕ, при температурі від кімнатної до 80 "С з алкіламінною основою, такою як ЕївМ. Подальший гідроліз з використанням основи, такої як гідроксид літію, у суміші розчинників, що містить полярний органічний розчинник, такий як діоксан або ацетонітрил, у комбінації з водою дає кінцеві продукти 5-8е. Хіральне розділення енантіомерів може відбуватися на будь-якому з етапів, аж до і включаючи формування 5-8е після гідролізу. Це розділення включає хіральне розділення функціоналізованих малононітрилів 5-68с або лактамів 5-86 або після конденсації з амідинами в складноефірній проміжній сполуці 5- ва або розділення кислоти 5-8е після гідролізу.
Зо Схема 8 а
Н до 7 их убчн ебзон ме) яв Еш:
Ї . - ех ВУ жк в Й що ще иа оо оо насту ММ нам «ий ва
М, ій ЯН у цк чин яо ут ун ; зав Основа Мі Пароліз ШЕ ен У ех ппткачначноучначначяк: у пучках ше» пз КИ і 7
УС АкВ ро й у ог о шк пух во ув що з паці Ме Зк демо. ер»
Ю Ж о ну Олю ьу де те о В; у 3 побу т 85-48 в-ва ї із її іх в в
НЯ меж
Ве моде рн в
Ук ГУ ще
Інший спосіб синтезу функціоналізованих кислот, з'єднаних з тіазолами, представлений на схемі 9. Починаючи від хіральної або рацемічної 5-9а (зібраної, як загалом показано на схемі 1), перетворення в амід з використанням аміаку в метанолі, після чого іде обробка реактивом
Лоуссона в толуолі при підвищених температурах, дає тіоамідну проміжну сполуку 5-90.
Сполучення з бромфункціоналізованими складними рВ-кетоефірами в спирті, такому як етанол, при підвищених температурах, після чого іде гідроліз, дає кислоту 5-96. На доповнення до одержання хіральної 5-9а з використанням хіральних реактивів типу 5-1с або розділення складного ефіру 5-9а, хіральне розділення може відбуватися по тіоаміду 5-96 або подальшому складному ефіру або кислоті 5-9с.
Схема 9
В - що Б в 5--а еле За. МН, і;
Ша не а Й щ | о і о о реа вдо -й нов -ЩИ: ек ї ще . Зе- щН ан ас не мох чн вЗ.МН», меОМ ЦЯ а щу ! ї
ЙО 7 у В. ві! Ко;
М дрон М й шко -й
Ха чиктія пня птн ння пттнння няття НМ ке в. реактив На рн й ке З Лоуссона "они АК р. гідролів 0 Ху і іні Ім (я і й ? м ях - 7 зу Н р; У ге ня я в і аашк я ко к дк. « х в-за --ов -ї 5-Зе
Додатково, сполуки типу 5-1065 можна одержувати з більш активних окремих енантіомерів типу 5-8е (загальний синтез представлений на схемі 8) з використанням звичайних реактивів сполучення, таких як О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронійтетрафторборат, для сполучення зі складними аміноефірами. Потім складноефірну проміжну сполуку 5-10а можна гідролізувати, щоб надавати 5-10р.
Схема 10 о а зу сен Фе ки А Ж (Кк В ай 7 | в худу м Мк й же і НОМ БУ дує | ст МН вт ох зу ! / о ка ик
ЩЕ що ве ува ща я ном р-н до Ма Ї Кк мам Я дня ще о - В гідроліз
І й амідне сполучення заей
У
?
Ї
1 Я вх 4 г ШЕ: Я и сжи ОИ Ш (її нд сити кит
С В ще ве --е 5-08 ге. Гу гегу В. Ї ; Ї дя Д
Що дю тя кю тон
Що. М вті хз
Во ва и
Я гу ММ
С у их «5 см т : г. ! у ч ві 5-05
Сполуки типу 5-115 можна формувати з типу 5-8е (загальний синтез представлений на схемі 8). Нітрилові сполуки типу 5-11а можна одержувати за допомогою перетворення карбонової кислоти у відповідний амід з використанням реактиву, такого як Вос-ангідрид і ТЕА, після чого іде дегідратація аміду для того, щоб одержувати нітрил, з використанням реактивів, таких як трифтороцтовий ангідрид. Обробка сполук типу 5-11а азидом натрію або ТМ5-азидом надає тетразольні сполуки типу 5-1160.
Схема 11 шо н я Я саше : чи; тї Ж в ; Ж с пе се г ом пока: у, їв Я 4 х Яр й Х їв рі й М
Ї шо бр р -М 2 Її Її щі кв тік МИ нуХ - Я Бас знипом не - но Кал - Мун й ще Н тося Іри, її ж Не х тоди ін « зу І патію ТЕА Ку ТУТ вак» збо ТМИБМ, Ко ук о н пи ник В пан липи
Її й 2. ТЕВА ук у й ня ж мим. Її й он чис Кан іт ще не Ох і кр Го
У йт у з кдие У йв ви
Гея -З - їх й ї "в х 15
З-Яе віта в-Не
Сполуки за даним винаходом містять асиметричний центр при вуглеці, що несе замісники КЗ і КУ, який може знаходитися в Е- або 5-конфігурації. Ці енантіомерні суміші можна розділяти або розрізнювати на окремі енантіомери з використанням хіральної 5ЕС-хроматографії. Рацемічний матеріал можна розділяти на енантіомерно чисті сполуки на кінцевій стадії або одній з більш ранніх стадій на шляху, як показано на схемах 8, 9 і 10. Наприклад, проміжні сполуки 5-16 і 5-1с можна піддавати хіральному розділенню для того, щоб одержувати енантіочисті ізомери, які можна використовувати далі при сполученні з амідинами для одержання енантіомерно чистих сполук. Альтернативно, енантіомерне розділення можна здійснювати після одержання загальної проміжної сполуки 5-14. Наприклад, хіральне розділення проміжних сполук типу 5-84, 5-96 або 5-10а на окремі енантіомери додатково можна розробляти для енантіочистих сполук або можна розділяти на кінцевих сполуках типу 5-86, 5-9с, 5-1065. Якщо не зазначене інше, приклади в даному винаході являють собою енантіомерно чисті ізомери (БК або 5). Дані біохімічного аналізу наведені для більш активного енантіомера, якщо тільки один з енантіомерів активний.
Незалежного синтезу діастереомерів і енантіомерів або їх хроматографічного розділення можна досягати з використанням способів, відомих фахівцям у даній галузі, і за допомогою придатної модифікації способу, розкритого в даному описі. Їх абсолютну стереохімію можна визначати за допомогою рентгенівської кристалографії кристалічних продуктів або кристалічних проміжних сполук, похідні яких одержують, у випадку необхідності, з використанням реактиву, що містить асиметричний центр з відомою абсолютною стереохімією, або за допомогою спектроскопії коливального кругового дихроїзму (МС).
На всьому протязі схем синтезу і прикладів можуть бути використані скорочення і акроніми з наступними значеннями, якщо не зазначене інше:
АІВМ-2,2!-азобісізобутиронітрил; безводн.-безводний; водн.-водний; атм.-атмосфера; тк, т. к.-точка кипіння; ушир. с-уширений синглет; Ви-бутил; І1-Ви-трет-бутил; Ви і-бутиллітій; 1-
ВиОнН, їеп-ВиОНе-трет-бутанол; ІВИОК:-трет-бутоксид калію; СОСІз-дейтерований хлороформ;
СОозОО-тетрадейтерометанол; СЕ! ІТЕ-діатомова земля; СЕз-трифторметил; СОМР.циклічний гуанозинмонофосфат; конц, конц.-концентрований, концентрат, концентрати; ОВИО-1,8- діазабіцикло(4,3.О01ундец-7-ен; ОСМе-дихлорметан; 1,2-ОСЕ, ОСЕ-1,2-дихлоретан; ОЕТА-
МО:-аддукт діетилентриаміну/оксиду азоту(І); ОМА, ОМАС-М,М-диметилацетамід;. ОМЕ-М,М- диметилформамід; ОМ5О-диметилсульфоксид; арріе1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен;
РТТе-дитіотреїтол; ЕАВ-яєчний альбумін; ЕВЗ5-збалансований сольовий розчин Ерла; еквів., екв.-еквівалент(и); Ес етил; ЕвМ-триетиламін; ЕЮАс-етилацетат; ЕН: етанол;
СсТР-гуанозинтрифосфат; год.-година; НРІ С-рідинна хроматографія високого тиску; Пром. спол.-проміжна сполука; іРг-ізопропіл; ІРА, ІР-точка перегину; і-РгОНг-ізопропанол;
ІГ-інтратрахеальн.; ІСМ5, І С/М5-рідинна хроматографія-мас-спектрометрія;
ГОА:діїзопропіламід літію; ГІНМО5, ГНМО5-біс(триметилсиліл)амід літію; хв, хв.-хвилина;
Ме-молярн.; Ме-метил; МесмМм, АСМ-ацетонітрил; МеІ-метилиодид; МеОН-метанол; тр, т. р.-температура плавлення; трК-міліграми на кілограм; М-нормальн.; Ме-азот; маОМе-метоксид натрію; Мо5-М-хлорсукцинімід; МВЗАМ-бромсукцинімід; манмо5:-біс(триметилсиліл)уамід натрію; ЯМР-ядерний магнітний резонанс; М.0О.-не визначено; МІЗ-М-йодсукцинімід; РОА-фотодіодний масив;
Рагз(ава)з-трис(дибензиліденацетон)-дипаладій(0); Рі-феніл; Рі-пропіл; рзід-фунти на квадратний дюйм, манометричне; РТІС, препаративн. ТІ С-препаративна тонкошарова хроматографія; гас-рацемічний; п-час утримання; КР-НРІС-НРІС з оберненою фазою;
КТ-кімнатна температура; насич.-насичений; ЗЕС-надкритична рідинна хроматографія; 5осС-розчинна гуанілатциклаза; ТЕА-трифтороцтова кислота; ТЕАА-трифтороцтовий ангідрид;
ТГС-тонкошарова хроматографія; ТНЕ:-тетрагідрофуран; ТМ5-триметилсиліл;
МСО-коливальний круговий дихроїзм; 0б., об./0б.-об'єм, в об'ємному співвідношенні; мас., мас./мас.-маса, у ваговому співвідношенні.
Далі в прикладах наведені наступні колонки, використовувані при хіральному розділенні стереоізомерів: АБ-СНІКАГ РАКФ АЮ; АО-Н-СНІВАЇ РАК АО-Н; АБ-СНІВАІЇ РАКФ АБ; АБ-
Н-СНІВАІ РАКФ А5Б-Н; ІА-СНІВАГ РАКФ А; ІС-СНІВАГ РАКФ ІС; 00-Н-СНІВАГ СЕЇ Ф. О0-Н і 0Оо-н-СНІВАЇ СЕЇ Ф 02-Н.
Наступні приклади наведені для того, щоб більш повно ілюструвати даний винахід, і їх не слід тлумачити як обмеження обсягу яким-небудь чином. Якщо не встановлене інше, використовували наступні умови. Усі операції здійснювали при кімнатній температурі або температурі навколишнього середовища (КТ), тобто при температурі в діапазоні 18-25 "С.
Реакції загалом виконували з використанням комерційно доступних безводних розчинників в інертній атмосфері, азоті або аргоні. Мікрохвильові реакції виконували з використанням
ВІОТАСЕ Іпйаю""М або системи СЕМ ЕХРІ ОКЕКФ. Випаровування розчинника здійснювали з використанням роторного випарника при зниженому тиску (4,5-30 мм рт. ст.) при температурі 60 бані аж до 50 "С. Після реакції йшла тонкошарова хроматографія (ТІ С) і/або тандемна високоефективна рідинна хроматографія (НРІ С), після чого йшла мас-спектроскопія (М5) електророзпиленням, у даному описі називана ГСМ5, і щоразу реакції наведені лише як ілюстрації. Структуру всіх кінцевих сполук підтверджували за допомогою щонайменше одного з наступних способів: М5 або спектрометрія протонного ядерного магнітного резонансу (Н-ЯМР), а чистоту підтверджували за допомогою щонайменше одного з наступних способів: ТІ С або
НРІ С. "Н-ЯМР-спектри реєстрували на приладі Магіап Опйу або Магіап Іпома на 300, 400, 500 або 600 МГц з використанням зазначеного розчинника. При перерахуванні в рядок, ЯМР-дані представлені у формі дельта-значень для головних діагностичних протонів, наведених у частинах на мільйон (ч./млн.) відносно піків залишкового розчинника (мультиплетність і число воднів). Стандартні скорочення, використовувані для геометричної форми сигналу, являють собою: с - синглет; д - дублет (видимий); т - триплет (видимий); м - мультиплет; ушир. - уширений, і т. д. Дані М5 реєстрували на блоці М/аїег5 Місготав5 або У/аіег570О, сполученому з
НРІ С-приладом НеулЛей-РасКага (АСІГЕМТ 1100) і працюючому на програмному забезпеченні
МАББ5БІ ММХ/Орепі упх. Використовували іонізацію електророзпиленням з виявленням позитивних (Еб-ж) або негативних (Е5-) іонів і виявленням на діодному масиві. Очищення сполук за допомогою препаративної НРС з оберненою фазою здійснювали в системі СІ ЗОМ з використанням колонки УМО-Раск Рго С18 (150х20 мм внутр. діаметр), елююючи на 20 мл/хв. з градієнтом вода/ацетонітрил (0,1 95 ТЕА) (звичайно від 5 95 ацетонітрилу до 95 95 ацетонітрилу), або з використанням колонки 5ИМЕЇКЕ Ргер С18 ОВО 5иИМ (100х30 мм внутр. діаметр), елююючи на 50 мл/хв. з градієнтом вода/ацетонітрил (0,1 906 ТЕА). Очищення сполук за допомогою препаративної НРІ С, що запускається по масі, з оберненою фазою здійснювали на
Ргерагайме са НРІС під керуванням УМаїесє: М5. Очищення сполук за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії (РТІ С) проводили на 20х20 см скляних пластинах, покритих силікагелем, комерційно доступним в АпамМйесій; або Е. МегскК. Колонкову флеш- хроматографію здійснювали на скляній силікагелевій колонці з використанням Кіезеїде! 60, 0,063-0,200 мм (5102) або в системі з картриджами ВІОТАСЕ 510», використовуючи системи
ВІОТАСЕ Нотгігоп і ВІОТАСЕ 5Р-1; або 5іОг-картриджі ТеІедупе І5со, використовуючи систему
СОМВІНГАБН КУ. Хімічні символи мають своє звичайне значення, і також використані наступні скорочення: год. (години), хв. (хвилини), 00. (об'єм), мас. (маса), т. к. (точка кипіння), т. пл.
Зо (температура плавлення), л (літр(и)), мл (мілілітри), г (грам(и)), мг (міліграм(и)), моль (молі), ммоль (мілімолі), екв. або еквів. (еквівалент(и)), мкМ (мікромолярн.), нМ (наномолярн.), прибл. (приблизно).
Далі представлені репрезентативні процедури для одержання проміжних сполук, використовуваних для того, щоб одержувати кінцеві продукти, описані в прикладах, які ідуть далі. Ці приклади надані тільки з метою додаткової ілюстрації і не призначені для обмеження розкритого винаходу.
Зрозуміло, що хіральний центр у сполуці може існувати в "5"- або "В"-стереоконфігураціях або у вигляді суміші обох. У деяких із прикладів для проміжних сполук і кінцевих сполук, такі сполуки, що містять рацемічний хіральний центр, розділяли на індивідуальні стереоізомери, наприклад, позначувані як ізомер А (або енантіомер А або тому подібне), що належить до спостережуваного більш швидко елюйованого ізомеру, і ізомер В (або енантіомер В або тому подібне), що належить до спостережуваного більш повільно елюйованого ізомеру, і кожний такий ізомер може бути зазначений у прикладі як швидко або повільно елюйований ізомер. Коли використовують один ізомер "А" або "В" проміжної сполуки для того, щоб одержувати наступну сполуку, подальша сполука може одержувати позначення "А" або "В", що відповідає попередньо використаній проміжній сполуці.
Будь-які проміжні сполуки, описані далі, можна позначати в даному описі за допомогою їх номера, якому передує "1І-". Для ілюстрації, рацемічну вихідну зазначену в заголовку сполуку позначають як проміжну сполуку 37 (1-37 або гас І-37), а розділені стереоізомери позначають як проміжні сполуки 37А і 37В (або І-37А і І-37В). У деяких прикладах, сполуки, що мають хіральний центр, одержували синтезом з одного ізомеру проміжної сполуки; наприклад приклад 13В виконували з використанням стереоіїзомера І-118. У деяких випадках проміжні сполуки або приклади містять більше ніж один хіральний центр. У таких випадках, розділення ізомерів може вимагати більше ніж одного хірального розділення. У таких випадках, за номером проміжної сполуки або прикладу можуть іти 2 букви (наприклад, І-3ЗВАВ або Ех-5ВА). Для цих проміжних сполук і прикладів перша буква представляє ізомер А або В після першого розділення і друга буква позначає ізомер А або В після другого розділення. Абсолютну стереохімію окремих стереоізомерів у прикладах і проміжних сполуках не визначали, якщо не встановлене інше в прикладі або синтезі проміжної сполуки. У зображенні хімічної структури можна використовувати бо зірочку С), яка вказує місце розташування хірального центру.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 1
Метил-3-(4-йодфеніл)-2-метилпропаноат о лу /
У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить розчин метил-3-(4-йодфеніл)пропаноату (2 г, 6,89 ммоль) в 27 мл ТНЕ, при -78 "С повільно додавали розчин біс(триметилсиліл)аміду калію (1М в ТНЕ, 8,3 мл, 8,3 ммоль). Одержуваний розчин перемішували 30 хв. при -78 "С перш, ніж додавали метилиодид (0,560 мл, 8,96 ммоль). Реакцію перемішували 2 год. при -78 "С, потім гасили з використанням 1М водн. розчину соляної кислоти. Суміш екстрагували з використанням ЕТОАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. М9505, фільтрували і концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта Е(ОАс:гексан для того, щоб одержувати рацемічний зазначений у заголовку продукт І-1. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІзв) б 7,66-7,60 (м, 2Н), 6,94 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,99 (дд, У-13,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,73 (гепт, У-7,0 Гу, 1Н), 2,64 (дд, уУ13,4, 7,4 Гц, 1Н), 1,18 (д, 9-6,9 Гц, ЗН); т/2-305 (М.н1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 2
Метил-3-(4-йодфеніл)-2,2-диметилпропаноат о і /
У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить розчин метилізобутирату (1,16 мл, 10,1 ммоль) в ТНЕ (34 мл), при -78 "С повільно додавали розчин діїзопропіламіду літію (1М в ТНЕ, 11,1 мл, 11,1 ммоль). Одержуваний розчин перемішували 1 год. при -78 "С перш, ніж додавали розчин 4-йодбензилброміду (З г, 10,10 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Реакцію залишали нагріватися аж до КТ і перемішували 2 год., потім гасили за допомогою додавання насич. водн. МНаАСІ. Суміш екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. М95О», фільтрували і концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта ЕАс:гексан для того, щоб одержувати рацемічний зазначений у заголовку продукт І-2. "Н-ЯМР (500 МГц, СОсСіз) б 7,65-7,54 (м, 2Н), 6,94-6,81 (м, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 2,82 (с, 2Н), 1,20 (с, 6Н); т/2-319 (М.н1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА З
Етил-3-(З-йодфеніл)-2,2-диметилпропаноат
Коо)
Зазначену в заголовку сполуку І-3 одержували з використанням по суті тих же процедур, які описані для проміжної сполуки 2, використовуючи З-йодбензилбромід і етилізобутират як вихідний матеріал; т/27-333 (М--1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 4
Трет-бутил-3-(6-бромпіридин-3-іл)-2,2-диметилпропаноат од;
Х Оіву
Зазначену в заголовку сполуку І-4 одержували з використанням по суті тих же процедур, які описані для проміжної сполуки 2, використовуючи 2-бром-5-(бромметил)піридин і жт- бутилізобутират як вихідний матеріал; т/2-316 (М--1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 5
Метил-3-(2-бром-4-йодфеніл)пропаноат
ВІ о -0-75 ; /
Стадія А - 3-(2-бром-4-нітрофеніл)упропанова кислота. У колбу, що містить 3-(4- нітрофеніл)пропанову кислоту (8 г, 41,0 ммоль) у воді (40 мл) і концентровану сірчану кислоту (40 мл), при 0 "С повільно додавали М-бромсукцинімід (9,48 г, 53,3 ммоль). Одержувану суміш перемішували в темряві протягом 2 год. при 40 "С, потім розводили водою і екстрагували з використанням ЕТОАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо досуха для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - метил-3-(2-бром-4-нітрофеніл)упропаноат. У колбу поміщали 3-(2-бром-4- нітрофеніл)пропанову кислоту (16 г, 40,9 ммоль), концентровану сірчану кислоту (20 мл) і меон (40 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 2 год. при 80 "С, потім охолоджували до КТ, розводили водою і екстрагували з використанням ЕТАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з
ЕЮАс:петролейним ефіром (0-30 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія С - метил-3-(4-аміно-2-бромфеніл)пропаноат. У колбу поміщали метил-3-(2-бром-4- нітрофеніл)пропаноат (10,0 г, 24,3 ммоль), залізо (5,4 г, 97 ммоль) і хлорид амонію (3,9 г, 72,9 ммоль) у суміші етанолу (80 мл) і води (20 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при 90 "С. Тверду речовину відфільтровували і промивали в ЕОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио і залишок розчиняли у воді, рН розчину коректували до 1 з використанням соляної кислоти (1Н). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕЮАсС (2х). рН коректували до 10 з використанням гідроксиду натрію (18). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕОАсС (Зх) і органічний шар об'єднували, сушили над безводн.
Ма?5О», фільтрували і фільтрат концентрували іп масо досуха для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія О - метил-3-(2-бром-4-йодфеніл)пропаноат. У колбу, що містить метил-3-(4-аміно-2- бромфеніл)пропаноат (5,0 г, 19,4 ммоль), концентровану соляну кислоту (15 мл) і воду (13 мл), при 0 "С додавали по краплях розчин нітриту натрію (1,47 г, 21,3 ммоль) у воді (2 мл). Суміш перемішували протягом 1 год. при 0 "С перш, ніж додавали йодид калію (6,43 г, 38,7 ммоль).
Після додаткових 5 хв. при 0 "С суміш розводили в ЕСО і промивали у водн. насич. Манзох.
Органічний шар сушили над безводн. Ма5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з ЕІОАс:петролейним ефіром (0-30 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку 1-5. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОФІ») б 7,85 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 9У-1,8, 8,4 Гц, 1Н), 6,97 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,98 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,60 (т, 9-7,5 Гц, 2Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 6
Метил-3-(4-йод-2-метоксифеніл)пропаноат в» о г /
Стадія А - 7-йодхроман-2-он. У колбу поміщали 3-(4-йодфеніл)пропанову кислоту (6,0 г, 21,7 ммоль), трифтороцтову кислоту (109 мл) і (бісстрифторацетокси)йодібензол (14,0 г, 32,6 ммоль).
Суміш охолоджували до 0 "С і по краплях додавали бортрифторидефірат (4,1 мл, 32,6 ммоль).
Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МанНСоО», екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з ЕАс:петролейним ефіром (0-30 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - 3-(2-гідрокси-4-йодфеніл)пропанова кислота. У колбу, що містить 7-йодхроман-2- он (2,8 г, 10,2 ммоль) у суміші ТНЕ (20 мл) і води (20 мл), додавали ІОН (2,1 г, 51,1 ммоль).
Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. розчину соляної кислоти (2Н) екстрагували з використанням ЕАс (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Ма»5О»х і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо досуха для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія С - метил-3-(4-йод-2-метоксифеніл)/пропаноат. У колбу, що містить 3-(2-гідрокси-4- йодфеніл)пропанову кислоту (3,0 г, 10,3 ммоль) і йодометан (1,9 мл, 30,8 ммоль) в ОМЕ (50 мл), додавали карбонат калію (5,7 г, 41,1 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при 50 "С. Реакцію гасили за допомогою додавання води, екстрагували з використанням ЕЮАсС (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О»4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з ЕІОАс:петролейним ефіром (0-30 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-6. "Н-'ЯМР (300 МГц, СОС»): б 7,49 (дд, 9У-8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,61 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 2,88 (т, 9У-7,5 Гц, 2Н), 2,59 (т, 9-7,5 Гц, 2Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 7
Метил-5-бром-2,2-диметил-4-оксопентаноат о и
У колбу, що містить метил-4-хлор-2,2-диметилпент-4-еноат (19,0 мл, 113 ммоль) у суміші етанолу (100 мл) і води (75 мл), при 0 "С додавали по краплях бром (5,95 мл, 115 ммоль) і реакцію перемішували З год. при 0 "С. Реакцію розводили водою, екстрагували з використанням
ОСМ (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали у водн. насич. МанНнсСоОз (2х) і сольовому розчині (їх), сушили над безводн. Ма5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио досуха для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку 1-7. "Н-'ЯМР (500 МГц, СОС»): б 3,86 (с, 2Н); 3,67 (с, ЗН); 2,93 (с, 2Н У; 1,26 (с, 6Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 8
Транс-етил-2-(2-бромацетил)циклопропан-1-карбоксилат о о видові
У колбу, що містить транс-етил-2-ацетилциклопропанкарбоксилат (700 мг, 4,48 ммоль) в етанолі (14 мл), при 0 "С додавали по краплях бром (0,28 мл, 5,38 ммоль). Одержувану суміш
Зо перемішували протягом З год. при 0 "С і 16 год. при КТ. Реакційний розчин гасили за допомогою додавання води, екстрагували з використанням ОСМ. Органічні шари об'єднували, промивали у водн. насич. МаНсСоз і сольовому розчині, сушили над безводн. Ма5Ох» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо досуха для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт. "Н-
ЯМР (300 МГц, СОС») 6 4,22-4,09 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 2,75-2,68 (м, 1Н), 2,29-2,23 (м, 1Н), 1,59- 1,48 (м, 2Н), 1,32-1,26 (м, ЗН).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 9
Метил-1-(3-бром-2-оксопропіл)циклопропан-1-карбоксилат (о); кут
Стадія А - трет-бутил-1-(2-(бромметил)аліл)уциклопропан-1-карбоксилат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить діїзопропіламін (8,90 г, 88 ммоль) в ТНЕ (75 мл), при -78 "С додавали по краплях н-бутиллітій (32,3 мл, 81 ммоль, 2,5М в ТНЕ). Одержувану суміш повільно нагрівали до КТ і перемішували протягом 30 хв. при КТ, потім знову охолоджували до -78 "С.
Трет-бутилциклопропанкарбоксилат (10 г, 70,3 ммоль) додавали по краплях і одержувану суміш перемішували протягом З год. при -78 "С перш, ніж по краплях додавали 2,3-дибромпроп-1-ен (15,5 г, 77 ммоль). Одержувану суміш повільно нагрівали аж до КТ і перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг25Оа4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕІАс:петролейного ефіру (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - 1-(3-бром-2-оксопропіл)уциклопропан-1-карбонова кислота. У колбу, що містить трет-бутил-1-(2-(бромметил)аліл)уциклопропан-і-карбоксилат (1,0 г, 3,83 ммоль) у суміші етанолу (5 мл) і води (4 мл), при 0 "С додавали бром (673 мг, 4,21 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 4 год. при КТ, потім концентрували іп масцо для того, щоб одержувати неочищений зазначений у заголовку матеріал, який використовували безпосередньо на стадії б.
Стадія С - метил-1-(3-бром-2-оксопропіл)уциклопропан-1-карбоксилат. У колбу, що містить неочищену 1-(3-бром-2-оксопропіл)уциклопропан-і-карбонову кислоту (передбачувано 3,83 ммоль) в Меон (10 мл), додавали сірчану кислоту (0,5 мл, 9,38 ммоль) і одержувану суміш перемішували протягом 2 год. зі зворотним холодильником. Реакційну суміш охолоджували до
ЕТ, розводили в ЕІОАс, промивали у водн. насич. МаНсСоОз (2х) і сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О:4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Е(Ас:петролейного ефіру (5-15 95) для того, щоб одержувати 1-9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 4,00 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,86 (с, 2Н), 1,45-1,35 (м, 2Н), 0,93-0,84 (м, 2Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 10, 10А і 108
Етил-2-(диціанометил)-2-метилбут-3-иноат і його 5- і К-ізомери іа ме 5 ОБ
Мо СМ
У колбу, що містить безводн. ГіСІ (25,8 мг, 0,609 ммоль) в ТНЕ (1 мл), додавали розчин броміду етинілмагнію (1,3 мл, 0,64 ммоль, 0,5М в ТНЕ). Реакцію перемішували при КТ протягом 0,5 год. Потім одержуваний розчин швидко додавали по краплях через шприц у розчин етил-3,3- диціано-2-метилпроп-2-еноату (0,609 мл, 0,609 ммоль, 1М розчин у бензолі) (одержували відповідно до Надімжм'аге еї. аіІ. Зупіпеві5, 1974, 9, 669) в ТНЕ (22,5 мл) при -10 "С. Реакцію перемішували протягом 10 хв., потім гасили з використанням насич. водн. МНАСІ ії розводили водою і ЕІОАс. Шари розділяли і органічний шар сушили над безводн. Маг505 і концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта ЕІОАс:гексани для того, щоб одержувати рацемічний зазначений у заголовку продукт
І-10. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЕС (колонка 0-Н) для того,
Зо щоб одержувати ізомери І-10А (більш швидке елюювання) і І-10В (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз): 6 4,34 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 4,31 (1Н, с), 2,66 (1Н, с), 1,80 (ЗН, с), 1,35 (ЗН, т, УТ,1 Гу).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 11, 11А і 118
Етил-3,З-диціано-2-(4-(3-метоксі-3-оксопропіл)феніл)-2-метилпропаноат і його 5- і К-ізомери о то о ме; тод з5 Ме сю
У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить розчин метил-3-(4-йодфеніл)пропаноату (1,3 г, 4,48 ммоль) в ТНЕ (6 мл), при -40 "С повільно додавали комплекс ізопропілхлориду магнію- хлориду літію (3,9 мл, 5,18 ммоль, 1,3М в ТНЕ). Одержуваний розчин перемішували 1 год. при - "С, потім охолоджували до -50 "С. Повільно додавали етил-3,3-диціано-2-метилпроп-2-еноат (3,0 мл, 3,05 ммоль, 1М у бензолі) (одержували відповідно до Надімаге еї. а)І. Зупіпевів, 1974, 9, 669) і реакцію перемішували протягом 1 год. при -50 "С, потім гасили з використанням насич. водн. МНАСІ і розводили водою і ЕЇОАс. Шари розділяли і органічний шар сушили над безводн.
Ма?5О» і концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта ЕОАс/петролейний ефір (0-30 95) для того, щоб одержувати рацемічний зазначений у заголовку продукт І-11. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної БЗЕС (СНІКАРАКФ АЮ) для того, щоб одержувати ізомери І-11А (більш швидке елюювання) і І-118 (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 7,32-7,19 (м, 4Н), 4,45 (с, 1Н), 4,36-4,14 (м, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,96 (т, 9-7,6 Гц, 2Н), 2,64 (дд, У-8,4, 7,2 Гц, 2Н), 1,97 (с, ЗН), 1,25 (т, 9-71 Гц, ЗН); т/2-329 (М.н1).
Використовуючи схожу процедуру, описану для синтезу проміжної сполуки 10 або 11, наступні сполуки в таблиці 1 одержували з використанням комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури.
Таблиця 1 ме?
З ее
Мо СМ
Колонка для
Пром. спол. хірального в т/2 (М--1) розділення о 12 с 343 г , іо) 1ЗА138 ПА З 357 с /
Вг о 14 ЦІ ть 407 / о
З о ЕЕ 16 о 371 оо 17 357 (М-1) ж, /
НО "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,13- о 8,03 (м, 2Н), 7,62-7,50 (м, 2Н), 4,54 х (с, 1Н), 4,36-4,20 (м, 2Н), 3,94 (с, 18 ' ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,25 (т, У-71 Гу, 4 зн) (о; 2 4 й НУ хе бо 5
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 21, 21А і 218
Етил-2-(4-бромфеніл)-3,3-диціано-2-метилпропаноат і його 5- і К-ізомери то о йо: ов
Мол ем
Стадія А - етил-2-(4-бромфеніл)пропаноат. У колбу, що містить етил-2-(4-бромфеніл)ацетат (20,0 г, 82,9 ммоль) в ТНЕ (200 мл) при 0 "С додавали по краплях розчин біс(триметилсиліл)аміду літію (99,6 мл, 99,6 ммоль, 1М в ТНЕ). Одержуваний розчин перемішували протягом 1 год. при 0 "С, потім додавали по краплях йодометан (11,7 г, 82,4 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш залишали нагріватися аж до КТ протягом 2 год. і гасили за допомогою додавання насич. водн. МНАСІ. Одержуваний розчин екстрагували з використанням
ЕОдс (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О»54, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - етил-2-бром-2-(4-6бромфеніл)упропаноат. У колбу поміщали етил-2-(4- бромфеніл)пропаноат (19,5 г, 75,8 ммоль), 2,2'-азобісізобутиронітрил (1,25 г, 7,61 ммоль) і М- бромсукцинімід (16 г, 89,9 ммоль) у тетрахлорметані (100 мл). Одержуваний розчин перемішували протягом З год. при 80 "С, потім гасили за допомогою додавання насич. водн. пентагідрату тіосульфату натрію. Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕЮАсС (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О»:, фільтрували і фільтрат концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія С - етил-2-(4-бромфеніл)-3,3-диціано-2-метилпропаноат. У колбу, що містить гідрид натрію (1,5 г, 62,5 ммоль) в ОМЕ (200 мл), при 0 "С додавали частинами пропандинітрил (2.4 г, 36,3 ммоль). Одержуваний розчин перемішували протягом 30 хв. при 0 "С перш, ніж додавали частинами етил-2-бром-2-(4-бромфеніл)пропаноат (10,0 г, 29,8 ммоль). Одержуваний розчин перемішували додаткові 30 хв. при 0 "С, потім 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання сольового розчину, екстрагували з використанням ЕТАс (Зх). Органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг25О., фільтрували і фільтрат концентрували іп масио
Зо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку рацемічну сполуку
І-21. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної ЗЕС (СНІКАГРАКФ 0)-Н) для того, щоб одержувати ізомери І-21А (більш швидке елюювання) і І--18 (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») б 7,57 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,25 (д, 9-7,8 Гц, 2Н), 4,44 (с, 1Н), 4,33-4,20 (м, 2Н), 1,98 (с, ЗН), 1,25 (д, 957,2 Гц, ЗН); т/2-319 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 22
Метил-1-(азидометил)циклопропан-1-карбоксилат о
Щи» Ж
Од
У закритий флакон, що містить розчин азиду натрію (471 мг, 7,25 ммоль) в ОМ5О (40 мл), при КТ додавали метил-1-(бромметил)циклопропанкарбоксилат (1 г, 5,18 ммоль). Одержуваний розчин перемішували 48 год. при 45 "С. Реакцію залишали остигати до КТ і гасили за допомогою додавання води. Суміш екстрагували з використанням ЕСО (2х). Органічний шар сушили над безводн. М950О:5, фільтрували і концентрували іп масо досуха для того, щоб одержувати 1-22; т/2-156 (М--1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 23
Метил-2-азидо-2-метилпропаноат 6)
У флакон, що містить розчин азиду натрію (2,6 г, 40 ммоль) і метил-2-бром-2-
метилпропаноат (1,3 мл, 10 ммоль) в 10 мл суміші ЮОСМ:вода 1:11, при КТ додавали гідросульфат тетрабутиламонію (700 мг, 2,0 ммоль). Одержуваний розчин перемішували 48 год. при КТ. Органічний шар промивали водою (2х), сушили над безводн. М950О», фільтрували і концентрували іп масцо досуха для того, щоб одержувати 1-23. "Н-ЯМР (500 МГц, СОС») 6 3,76 (с, ЗН), 1,45 (с, 6Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 248
Етил-3,З-диціано-2-(1-(З-метоксі-3-оксопропіл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-метилпропаноат щі
Й мо -М Її ун че СМ
Колбу в інертній атмосфері азоту заповнювали етил-2-(диціанометил)-2-метилбут-3- иноатом І-108 (300 мг, 1,5 ммоль), бромтрис(трифенілфосфін)міддюй(І) (144 мг, 0,16 ммоль) і
ОМ5О (7,7 мл). Туди додавали метил-З-азидопропаноат (500 мг, 3,1 ммоль) і реакцію перемішували при 50 "С протягом 18 год. Реакційну суміш розводили з використанням ЕОАсС і води. Суміш екстрагували з використанням ЕІАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином (2х), сушили над безводн. Ма5О»5 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕОАс:гексану (0-100 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-248. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІіз) 6 7,77 (с, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,67 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 4,30 (кд, 9-72, 1,3 Гц, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 2,99 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 1,95 (с, ЗН), 1,30 (т, 9-71 Гц, ЗН); т/2-320 (М-1).
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки 1-248, наступні сполуки в таблиці 2 одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури.
Таблиця 2
Й ІФ) до ! ме См (в) -М 25В Ме мой 306 р,
К 4 -ЇЯ 268 ло 334 м 0--
Мей 348 278 шк
М.
Ки 0- ма - 288 Е м. 346 дю
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 30
Діетил-2-(диціанометил)-2-метилмалонат о ІФ) тов
Мо СМ
Використовуючи процедуру, описану в УМО 2015/088885, одержували проміжну сполуку 30. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз): б 4,55 (1Н, с), 4,28-4,39 (АН, м), 1,82 (ЗН, с), 1,34 (6Н, т, 9-7,12 Гц).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 31
Діетилциклопропіл(диціанометил)пропаноат
Мо тре
Мо ем
Використовуючи процедуру, описану в УМО 2015/088885, одержували проміжну сполуку 31. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІіз): б 4,41 (с, 1Н), 4,38-4,26 (м, 4Н), 1,52-1,45 (м, 1Н), 1,33 (т, 9-7,14 Гу, 6Н), 0,86-0,79 (м, 2Н), 0,71-0,66 (м, 2Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 32
Етил-3,3З-диціано-2-(4-(3-метокси-2,2-диметил-3З-оксопропіл)оксазол-2-іл)-2-метилпропаноат /
З | о о де рей
Ме СМ
Стадія А - етил-З-аміно-2-метил-З-оксопропаноат. У колбу, що містить етил-2- ціанопропаноат (20 г, 157 ммоль), при 0 "С додавали по краплях хлортриметилсилан (40,2 мл, 315 ммоль), після чого йшло додавання води (5,7 мл, 315 ммоль) по краплях з підтриманням температури реакції 0 "С. Реакційну суміш залишали нагріватися аж до КТ і перемішували протягом 4 год. Реакційна суміш розділялася на два шари, і супернатант викидали. Туди додавали гексан і супернатант знову викидали. Потім залишок нейтралізували за допомогою додавання насич. водн. МанСОз при 0 "С. Суміш екстрагували з використанням ЕІЮАс (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином (2х), сушили над безводн. Мд5О і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо досуха для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - метил-3-(2-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)оксазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноат. У колбу, що містить метил-5-бром-2,2-диметил-4-оксопентаноат (8,0 г, 33,7 ммоль), етил-3-аміно- 2-метил-З-оксопропаноат (5,0 г, 34,4 ммоль) в ЕЮАс (20 мл), додавали трифторметансульфонат срібла (8,7 г, 33,7 ммоль). Одержувану суміш перемішували в темряві протягом 2 год. при 90 "С, охолоджували до КТ і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио і залишок наносили на колонку С18 з ацетонітрилом/водоют0О,1 95 ТЕА. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕАс:гексану для того,
Зо щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія (о; - метил-3-(2-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)оксазол-4-іл)-2,2- диметилпропаноат. У колбу, що містить метил-3-(2-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)уоксазол-4-іл)-2,2- диметилпропаноат (9,0 г, 31,8 ммоль) в ТНЕ (300 мл), при 0 "С додавали по краплях розчин біс(триметилсиліл)аміду літію (34,9 мл, 34,9 ммоль, 1М в ТНЕ). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С перш, ніж однією частиною додавали М-бромсукцинімід (6,2 г, 34,9 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання насич. водн. МНАСІ. Суміш екстрагували з використанням Е(АсС (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О», фільтрували і концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта ЕОАс/гексан для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія 0 /- /етил-3,3З-диціано-2-(4-(З-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл)оксазол-2-іл)-2- метилпропаноат. У колбу, що містить метил-3-(2-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)оксазол-4- іл)-2,2-диметилпропаносат (6,16 г, 17,01 ммоль), малононітрил (2,25 г, 34,0 ммоль) в ТНЕ (200 мл), при 0 "С додавали ОВИ (5,13 мл, 34,0 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом
ЗО хв. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання насич. водн. МНАСІ. Суміш екстрагували з використанням ЕТОАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Ма»5О»ї, фільтрували і концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта Е(ОАс/гексан для того, щоб одержувати рацемічну І-32. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,46 (с, 1Н), 4,83 (с, 1Н), 4,31 (к, У-7,2
Гц, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 2,80 (с, 2Н), 2,02 (с, ЗН), 1,29 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,23 (д, У-2,8 Гц, 6Н); т/2-348 (М-н1).
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки 32, наступні сполуки в таблиці З одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЕС (колонка, див. таблицю) для того, щоб одержувати ізомери А (більш швидке елюювання) і В (більш повільне елюювання).
Таблиця З о 3
Мо СМ о о
ЗЗАЗ3В А у іх 334 дя
ІМ о
ЗА ЗАВ |АО ру усев 320
Щи рем
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 35, З5А і 358
Етил-3,3З-диціано-2-(4-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропіл)тіазол-2-іл)-2-метилпропаноат |і його 5- і К-ізомери
Мо том
Стадія А - метил-3-(2-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноат. Колбу, що містить етил-3-аміно-2-метил-З-тіоксопропаноат (6,1 г, 37,8 ммоль) і метил-5-бром-2,2- диметил-4-оксопентаноат (9,44 г, 37,8 ммоль) в ЕЮН (95 мл), перемішували при 50 "С протягом 1,5 год. Реакцію охолоджували до КТ, розводили в ОСМ і повільно додавали триетіамін (5,27 мл, 37,8 ммоль), одержувану суміш концентрували іп масио досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнта Е(Ас/гексан для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку. "Н-'ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 7,18 (с, 1Н), 4,17 (к, 9-8,0 Гу, 1Н), 4,08 (к, 9У-8,0 Гц, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 2,88 (с, 2Н), 1,45 (д, 9У-8,0 Гц, ЗН), 1,13 (т, У-8,0 Гц, ЗН), 1,08 (с, 6Н); т/2-300 (М-н1).
Стадія В - метил-3-(2-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноат.
Зо У колбу, що містить метил-3-(2-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноат (10,5 г, 35,1 ммоль) у толуолі (175 мл), по краплях додавали НСІ (9,64 мл, 38,6 ммоль, 4М у діоксані) і одержувану суміш перемішували 10 хв. при КТ. Реакцію охолоджували до 0 "с і додавали КВг (4,59 г, 38,6 ммоль), після чого ішло повільне додавання НгО» (3,99 мл, 45,6 ммоль, 35 95 мас.). Реакцію перемішували при 0 "С протягом 30 хв., потім гасили за допомогою 5О0 додавання тіосульфату натрію (22,2 г, 140 ммоль), розводили водою і екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали у водн. насич. МанНсо»з, сушили над безводн. Мд5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо досуха для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О-ав): б 7,41 (с, 1Н), 4,20 (к, У-8,0 Гц, 2Н), 3,56 (с, ЗН), 2,90 (с, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 1,18 (т, 9У-8,0 Гу, ЗН), 1,08 (с, 6Н); т/2-378 (М--1).
Стадія (Ф) - етил-3,3-диціано-2-(4-(3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл)тіазол-2-іл)-2- метилпропаноат. У колбу, що містить метил-3-(2-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)тіазол-4-іл)- 2,2-диметилпропаноат (520 мг, 1,37 ммоль) і малононітрил (182 мг, 2,75 ммоль) в ТНЕ (14,5 мл), при 0 "С по краплях додавали 1,8-діазабіциклоундец-7-ен (0,41 мл, 2,75 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕТОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маб5О: і фільтрували. фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнта Е(ОАс/гексан для того, щоб одержувати зазначену в заголовку рацемічну сполуку І-35. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної
ЗЕС (колонка СНІКАГРАКФ ІС) для того, щоб одержувати ізомери І-3БА (більш швидке елюювання) і І-35В8 (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 7,45 (с, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,22 (к, У-8,0 Гц, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 2,94 (м, 2Н), 1,86 (с, ЗН), 1,17 (т, У-8,0 Гц, ЗН), 1,11 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН); т/2-364 (М.н1).
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки 35, одержували наступну сполуку в таблиці 4. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЕС (колонка, див. таблицю) для того, щоб одержувати ізомери А (більш швидке елюювання) і В (більш повільне елюювання).
Таблиця 4 ів) ві '
Че
Ме СМ розділення
М йо
З6бАЗ6В |А0-Н ГУ 348 (М-1)
А. лм
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 37 37А і 378
Етил-4-ціано-5-етокси-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-пірол-З-карбоксилат і його 5- і г- ізомери
Го. пт о
АК
- МН
М Ян
Коо) мо Щі
У колбу, що містить розчин І-18 (300 мг, 1,0 ммоль) в 2,0 мл МеонН, при КТ повільно додавали розчин МаОМе (0,27 мл, 1,2 ммоль, 25 96 мас. в Меон). Одержуваний розчин перемішували 6 год. при 65 "С. Реакцію залишали остигати до КТ, потім гасили за допомогою додавання 1М водн. розчину КНеРОх» і ЕІОАс. Суміш екстрагували з використанням ЕАсС (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Муд5О»4, фільтрували і концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта (ЕОАСЕЮН 3:1)хгексан для того, щоб одержувати рацемічний зазначений у заголовку продукт І-37. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної
ЗЕС (СНІВАЇГ РАКФ АБ-Н) для того, щоб одержувати ізомери І-37А (більш швидке елюювання) і
І-478 (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,08 (т, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,00 (дт, 9-7,8, 1,4 Гц, 1), 7,64 (ддд, 9У-7,9, 2,1, 1,2 Гу, 1Н), 7,47 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 4,34 (с,
ЗН), 3,93 (с, ЗН), 1,84 (с, ЗН); т/2-287 (М-н1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 38, З8АА, З8АВ, З8ВА і З8ВВ
Етил-4-ціано-5-етокси-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-пірол-З-карбоксилат і його 55-, 5В-,
В5- і ВВ-ізомери о "в Й / ; й ше» МН
Ме -
У колбу, що містить І-12 (683 мг, 2,0 ммоль) в Меон (4 мл), при КТ додавали метоксид натрію (0,55 мл, 2,4 ммоль, 25 9о мас. в МеонН) і суміш перемішували при 65 "С протягом 2 год.
Реакцію залишали остигати до КТ, потім гасили за допомогою додавання 1М водн. розчину
КНегРО» і ЕІОАс. Суміш екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Муд5О», фільтрували і концентрували іп масцо досуха.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта (ЕОАС:ЕЮН 3:1):гексан для того, щоб одержувати рацемічний зазначений у заголовку продукт
І-38. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної ЕС (колонка СНІКАГ РАКФ АЮО-
Н) для того, щоб одержувати ізомери І-38А (більш швидке елюювання) і І-38А (більш повільне елюювання). Ізомер І-38А розділяли з використанням хіральної 5ЕС (колонка СНІКАІ РАКФ АЮО-
Н) для того, щоб одержувати ізомери І-38ВАА (більш швидке елюювання) і І-3ЗВАВ (більш повільне елюювання). Ізомер І-388 розділяли з використанням хіральної 5ЕС (колонка
СНІВАЇ РАКФ АБ-Н) для того, щоб одержувати ізомери І-38ВА (більш швидке елюювання) і 1- 38ВВ (більш повільне елюювання).
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки 1-37 або І-38, одержували наступні сполуки в таблиці 5.
Таблиця 5 о дз ! де СМн
Мо о-8
Колонка для
Пром. спол. хірального в в Во |т/2 (М-н1) розділення 5 Уо в 394398 |АБ-Н т о Ме Е 371 о 400408 |АБ-Н це Ме Е 239 і), а1АдіВО |АВ-Н се З Ме | 237 о де; в- Зм 42А428 | Ж 1с Ме Ме 334 5. 0 о
АЗА 43 С - га Ме Ме 1348 (М-1)
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 44
Метил-6-бром-2,2-дифтор-5-оксогексаноат о о
Ве
ОоМе
У колбу, що містить етил-2,2-дифтор-5-оксогексаноат (12,0 г, 61,8 ммоль) в Меон (30 мл), при 0 "С додавали по краплях бром (9,9 г, 61,8 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. тіосульфату натрію і екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма»5О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку 1-44. Н-
ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,88 (с, 2Н), 3,23 (с, ЗН), 2,99-2,83 (м, 2Н), 2,71-2,51 (м, 2Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 45
Метил-6-бром-2,2-диметил-5-оксогексаноат о о
ВЕ
ОМе
Проміжну сполуку І-45 одержували, використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки І-44, з використанням метил-2,2-диметил-5-оксогексаноату як вихідного матеріалу. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз») б 3,88 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,67-2,61 (м, 2Н), 1,81- 1,683 (м, 2Н), 1,20 (с, 6Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 46
Метил-5-бром-2,2-диметил-4-оксогексаноат о вана
Н .
Проміжну сполуку І-46 одержували, використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки І-7, з використанням метил-4-бром-2,2-диметилгекс-4-еноату як вихідного матеріалу. "Н-'ЯМР (300 МГц, СОСІіз) б 4,40 (к, 9-5,1 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,09 (д, 9У13,2 Гу, 2Н), 2,94 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н), 1,74 (д, 9-5,1 Гц, ЗН), 1,24 (с, 6Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 47 (В)-метил-2-ЗН-флуорен-9-ілуметокси|карбоніламіно)-5-бром-4-оксопентаноат
Етос
Он вир
Зо Стадія А - (В)-метил-2-Щ(ЗН-флуорен-9-ілуметокси|-карбоніламіно)-4-бромпент-4-еноат.. У колбу, що містить (Н)-2-((9Н-флуорен-9-іл)метокси|карбоніл)аміно)-4-бромпент-4-енову кислоту (1,9 г, 4,56 ммоль) в Меон (30 мл), при 0 "С по краплях додавали сульфурилдихлорид (62 мг, 0,46 ммоль). Одержувану суміш перемішували при КТ протягом 16 год., потім гасили за допомогою додавання води. Суміш екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічний шар промивали з використанням водн. насич. МаНСоОз і сольового розчину, сушили над безводн.
Маг5О»:, фільтрували і концентрували іп масо для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт; т/2-430, 432 (М--1).
Стадія В - (В)-метил-2--(9Н-флуорен-9-іл)уметокси|-карбоніламіно)-5-бром-4-оксопентаноат.
У колбу, що містить (В)-метил-2-(((9Н-флуорен-9-ілуметокси)карбоніліаміно)-4-бромпент-4- еноат (300 мг, 0,70 ммоль) у суміші ОМЕ (З мл) і води (15 мл), при 0 "С частинами додавали М- бромсукцинімід (136 мг, 0,77 ммоль). Одержувану суміш перемішували при КТ протягом 16 год., потім розводили в ЕТОАс (100 мл), промивали в сольовому розчині, сушили над безводн.
Маг5О»:, фільтрували і концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта ЕЮАс:петролейний ефір для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт 1-47; т/2-446, 448 (М--1).
ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ 48-52
Використовуючи схожу процедуру, описану для синтезу проміжних сполук І-10 або 1-11, наступні сполуки в таблиці 6 одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЕС або НРІС (колонка, див. таблицю) для того, щоб одержувати ізомери А (більш швидке елюювання) і В (більш повільне елюювання).
Таблиця 6 о яз ме) 5 о
Мо СМ
Колонка для хірального розділення о 48А 488 А0-Н 0-6 01
Ме о 49 НОО- 343 (М-1)
Вів о
ОВиу
Б1А БІВ ІЕ нн 344
ХМ й
ВГ
52 Мох 322 хи
ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ 53-57
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки 1-32, наступні сполуки в таблиці 7 одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЗЕС або НРІС (колонка, див. таблицю) для того, щоб одержувати ізомери А (більш швидке елюювання) і В (більш повільне елюювання).
Таблиця 7 о
З
Кк че
ОЕ
Мо СМ розділення
БЗА5ЗВ |А5 і 382 (о) ож 54 Ф. Х Е 384 вом о )-оме
Б5АБ55В | АБ-Н о- зЗб2
З щих о от 4 56АБ56В ОО10-Н і. в Мме зЗб2
Етос
М о
Б7А57В |А0-Н о У 557 ре Ме що
ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ 58-59
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки 1-35, 5 одержували наступні сполуки в таблиці 8. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної ЕС або НРІ С (колонка, див. таблицю) для того, щоб одержувати ізомери А (більш швидке елюювання) і В (більш повільне елюювання).
Таблиця 8 р -
Мо СМ 58А 588 ЦЕ 396 (М-1) «ем М / в
І)
ОоМе
Б9АБОВ |А0-Н в. У 376 (М-1) зо
ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ 60-61
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано для синтезу проміжної сполуки 1-24, наступні сполуки в таблиці 9 одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури.
Таблиця 9 й о в,
Ме СМ о - до рія Й о ма ОБ 61 шк 348 и
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 62
Етил-3,3З-диціано-2-(5-(3-етоксі-3-оксопропіл)піридин-2-іл)-2-метилпропаноат о
Его ОО (о) - !
Її я ОК чо СМ
У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить 1-19 (450 мг, 1,40 ммоль) і передкаталізатор
ХРМпо5 2-го покоління (хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміно-1,1"-біфеніл)|паладій(ІІ), 220 мг, 0,28 ммоль) в ТНЕ (16 мл), додавали бромід (3-етоксі-3- оксопропіл)цинку(!!ї) (16,8 мл, 8,38 ммоль, 0,5М в ТНЕ). Одержувану суміш перемішували протягом б год. при 50 "С, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Мо5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Потім залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 905
МНаНСО:») для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-62. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОСІ») 6 8,41 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 9-81, 2,4 Гц, 1Н), 7,39 (дд, У-8,1, 0,9 Гц, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,25-4,05 (м, 4Н), 2,95 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,61 (т, 9У-7,5 Гц, 2Н), 1,95 (с, ЗН), 1,23-1,17 (м, 6Н); т/2-342 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 63, 63ЗА і 638
Етил-3,З-диціано-2-(1-(3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл)-1 Н-піразол-4-іл|-2- метилпропаноат і його 5- і К-ізомери
МеО Ко М - по о же т ЗЕ
Ме те:
Стадія А - метил-2,2-диметил-3-(1Н-піразол-1-іл)упропаноат. Суміш, що містить 1Н-піразол (5,2 г, 77 ммоль), метил-2,2-диметил-3-(тозилокси)пропаноат (20 г, 69,8 ммоль) і карбонат цезію (29,6 г, 91 ммоль) в ОМЕ (70 мл), перемішували в колбі при 80 "С протягом 48 год. Потім реакцію гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕАСс (Зх).
Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма5бох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Потім залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-183 (М'-1).
Стадія В - метил-3-(4-(2-етоксі-2-оксоацетил)-1 Н-піразол-1-іл|-2,2-диметилпропаноат. Суміш, що містить метил-2,2-диметил-3-(1 Н-піразол-1-іл)/пропаноат (3,6 г, 19,76 ммоль) і етил-2-хлор-2- оксоацетат (10 мл, 89 ммоль), перемішували в колбі протягом 24 год. при 100 "С. Потім реакційну суміш гасили за допомогою додавання льодяної води. рН коректували до 8 за допомогою додавання МаНСоОз. Одержувану суміш екстрагували з використанням ЕІЮАсС (Зх).
Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма5бох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Потім залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; іт/2-283 (М'-1).
Стадіяйд (С - етил-3,3-диціано-2-(1-(З-метокси-2,2-диметил-3З-оксопропіл)-1 Н-піразол-4- іл|акрилат. Колбу, що містить метил-3-(4-(2-етоксі-2-оксоацетил)-1Н-піразол-1-іл|-2,2- диметилпропаноат (1,4 г, 4,96 ммоль), малононітрил (1,31 г, 19,84 ммоль) і піперидин (84 мг, 0,99 ммоль) в ЕЮН (10 мл), перемішували при КТ протягом 16 год. Суміш концентрували іп масчо і потім залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/27-331 (М-.н1).
Стадія ОО - етил-3,3-диціано-2-(/1-(З-метокси-2,2-диметил-3-оксопропіл)-1 Н-піразол-4-іл|-2- метилпропаноат. У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить етил-3,3-диціано-2-(1-(3- метокси-2,2-диметил-3З-оксопропіл)-1 Н-піразол-4-іл|Іакрилат (1,4 г, 4,24 ммоль) і хлорид літію (0,36 г, 8,48 ммоль) в ТНЕ (40 мл), при 0 "С по краплях додавали бромід метилмагнію (8,5 мл, 8,5 ммоль, 1М в ТНЕ). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при 0 "С, потім реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням ЕАсС (Зх).
Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма5бох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Потім залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку рацемічний продукт 1-63. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної БЕС (СНІКАГРАКФ АЮ-Н) для того, щоб одержувати ізомери І-6ЗА (більш швидке елюювання) і І-63В (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 7,50 (д, У-0,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н), 4,41 (с, 1Н), 4,34-4,28 (м, 4Н), 3,73 (с, ЗН), 1,91 (с, ЗН), 1,32 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН); т/2-347 (М-Н1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 64
Етил-3,З-диціано-2-(2-(3-метокси-2,2-диметил-3З-оксопропіл)оксазол-4-іл|-ае-метилпропаноат
Ме ! о о
Ук
М ; ЕЇ
Мо СМ
Стадія А - метил-4-аміно-2,2-диметил-4-оксобутаноат. У колбу, що містить 4-метокси-3,3- диметил-4-оксобутанову кислоту (5 г, 31,2 ммоль) в ОСМ (50 мл), при 0 "С додавали оксалілхлорид (15 мл, 171 ммоль) і краплю ОМЕ. Одержувану суміш перемішували протягом З год. при КТ. Реакційну суміш концентрували іп масо. Залишок розчиняли в ТНЕ (20 мл) і додавали в розчин гідрату аміаку (28 95, 20 мл) в ТНЕ (20 мл) при 0 "С. Одержувану суміш перемішували протягом 15 хв. при 0 "С, потім концентрували іп масио. Залишок розчиняли в
ЕЮОАс, сушили над безводн. Ма»5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В о /- / метил-3-І4-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)оксазол-2-іл|-2,2-диметилпропаноат.
Колбу, що містить метил-4-аміно-2,2-диметил-4-оксобутаноат (4 г, 25,1 ммоль), етил-4-бром-2- метил-3-оксобутаноат (6,7 г, 30,2 ммоль) і трифторметансульфонат срібла (6,78 г, 26,4 ммоль) в
ЕАс (50 мл), перемішували при 90 "С протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія (о; - метил-3-(4-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)уоксазол-2-іл|-2,2- диметилпропаноат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить метил-3-(4-(1-етоксі-1- оксопропан-2-іл)оксазол-2-іл|-2,2-диметилпропаноат (1,2 г, 4,24 ммоль) в ТНЕ (10 мл), при 0 "С додавали по краплях біс(триметилсиліл)амід літію (5,08 мл, 5,08 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С, потім додавали розчин М-бромсукциніміду (0,98 г, 5,51 ммоль) в ТНЕ (5 мл) і суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕАс (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О»х і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія 0 /- /етил-3,3-диціано-2-(2-(З-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл)оксазол-а4-іл|-2- метилпропаноат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить метил-3-(4-(2-бром-1-етоксі-1-
Зо оксопропан-2-іл)оксазол-2-іл|-2,2-диметилпропаноат (750 мг, 2,07 ммоль) і малононітрил (684 мг, 10,35 ммоль) в ОМ5О (100 мл), при 15 "С частинами додавали карбонат калію (715 мг, 5,18 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням ЕАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-64. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІі») б 7,60 (с, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,25 (к, 9-72 Гц, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,99 (с, 2Н), 1,83 (с, ЗН), 1,28-1,22 (м, 9Н); т/2-348 (М.н-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 65, 65А і 658
Етил-3,3З-диціано-2-(2-(3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл)тіазол-4-іл|-2--метилпропаноат |і його 5- і К-ізомери
МеО
З о хі
М 7 тоОє че СМ
Стадія А - метил-4-аміно-2,2-диметил-4-тіоксобутаноат. У колбу, що містить метил-4-аміно- 2,2-диметил-4-оксобутаноат (5,1 г, 32,0 ммоль) в ТНЕ (200 мл), при 0 "С додавали пентасульфід фосфору (21,4 г, 96 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ.
Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕЮАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - метил-3-(4-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)тіазол-2-іл|-2,2-диметилпропаноат. Колбу,
що містить метил-4-аміно-2,2-диметил-4-тіоксобутаноат (1,65 г, 9,42 ммоль) і етил-4-бром-2- метил-3-оксобутаноат (3,50 г, 9,42 ммоль) в ЕН (20 мл), перемішували при 50 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОонН:ОсСМ (0-5 95). Залишок розводили В ЕЮАс і промивали у водн. насич. МаНСОз, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; Іп/27-300 (М-.н1).
Стадія С - метил-3-(4-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)тіазол-2-іл|-2,2-диметилпропаноат.
У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить метил-3-|4-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)тіазол-2- іл|--,2-диметилпропаноат (1,87 г, 6,25 ммоль) в ТНЕ (40 мл), при 0 "С по краплях додавали біс(триметилсиліл)амід літію (6,87 мл, 6,87 ммоль, 1М в ТНЕ). Одержувану суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., потім додавали розчин М-бромсукциніміду (1,223 г, 6,87 ммоль) в ТНЕ (4 мл). Одержувану суміш перемішували при 0 "С протягом ще 30 хв., потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕАс (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О», фільтрували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-378, 380 (М--1).
Стадія р - етил-3,3-диціано-2-(2-(3-метокси-2,2-диметил-3З-оксопропіл)тіазол-4-іл|-2- метилпропаноат. У колбу, що містить метил-3-(4-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)тіазол-2-іл|- 2,2-диметилпропаноат (560 мг, 1,48 ммоль) і малононітрил (489 мг, 7,40 ммоль) в ОМ5О (20 мл), при 15 "С додавали карбонат калію (511 мг, 3,70 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати рацемічну зазначену в заголовку сполуку І-65. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРІ С (СНІКАЇГ РАКФ ІГР) для того, щоб одержувати ізомер
І-65А (більш швидке елюювання) і ізомер І-65В (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц,
Коо) СОСІз) 6 7,27 (с, 1Н), 5,05 (с, 1Н), 4,26 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 3,24 (с, 2Н), 1,97 (с, ЗН), 1,29-1,25 (м, 9Н); т/2-364 (М--1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 66, 66А і 668
Метил-2-(1,1-диціано-3-етокси-2-метил-3З-оксопропан-2-іл)бензо|д|оксазол-5-карбоксилат і його 5- і К-ізомери
ІФ;
У « р-о о
Ме рн 4 ерне
ЗБ Ме СМ
Стадія А - 2-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)бензо|д|оксазол-5-карбоксилат. Колбу, що містить метил-3-аміно-4-гідроксибензоат (5,0 г, 29,9 ммоль) і діетил-2-метилмалонат (15,6 г, 90 ммоль), перемішували при 160 "С протягом 8 год. Туди додавали 4-метилбензолсульфонову кислоту (1,0 г, 5,98 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом додаткових 10 год. при 160 "С, потім фільтрували. Фільтрат застосовували в колонковій хроматографії на силікагелі з
ЕАс:петролейним ефіром для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; Іт/2-278 (М-.н1).
Стадія В - метил-2-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)/бензо|д|оксазол-5-карбоксилат. - У колбу, що містить метил-2-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)/бензо|Ч|оксазол-5-карбоксилат (З г, 10,82 ммоль) в ТНЕ (100 мл), при 0 "С додавали біс(триметилсиліл)амід літію (14,1 мл, 14,10 ммоль, 1М в ТНЕ). Одержувану суміш перемішували протягом 15 хв. при 0 "С, потім додавали розчин
М-бромсукциніміду (2,89 г, 16,23 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/27-356, 358 (М-Н1).
Стадія Со - метил-2-(1,1-диціано-3-етокси-2-метил-3З-оксопропан-2-іл)бензо|д4|оксазол-5-
карбоксилат. У колбу, що містить метил-2-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)бензо|а| оксазол-
Б-карбоксилат (1,5 г, 4,21 ммоль) і малононітрил (1,39 г, 21,06 ммоль) в ОМ5О (40 мл), при 15 "С додавали карбонат калію (1,46 г, 10,53 ммоль) частинами. Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при КТ, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕЇОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 ТЕА) для того, щоб одержувати рацемічну І-66. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРС (СНІКАГРАКФ ІС) для того, щоб одержувати ізомер І-66А (більш швидке елюювання) і ізомер І-668 (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,51 (с, 1Н), 8,20 (д, 9-88 Гц, 1Н), 7,64 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,35 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,31 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); т/2-342 (М--1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 67
Метил-2-(1,1-диціано-3-етокси-2-метил-З-оксопропан-2-іл)бензо|д|гіазол-о-карбоксилат го); Ксеня м що о мес ре мо СМ
Стадія А - метил-2-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)бензо|4|-тіазол-5--карбоксилат. Колбу в інертній атмосфері азоту, що містить метил-3-аміно-4-меркаптобензоату гідрохлорид (8,4 г, 38,20 ммоль) і етил-2-ціанопропаноат (4,9 г, 38,20 ммоль), перемішували протягом 2 год. при 120 "С. Реакцію гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕАс:петролейного ефіру (0-50 Ус). Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-294 (М--1).
Стадія В - метил-2-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)бензо|дІгіазол-5-карбоксилат. У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить метил-2-(1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)бензо|д|гіазол-5- карбоксилат (457 мг, 1,56 ммоль) в ТНЕ (20 мл), при 0 "С додавали по краплях розчин біс(триметилсиліл)аміду літію (1,56 ммоль, 1,56 мл, 1М в ТНЕ). Суміш перемішували протягом 15 хв. при 0 "С перш, ніж додавали М-бромсукцинімід (305 мг, 1,714 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання водн. насич.
МНАСІ ії екстрагували з використанням ЕЇОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма»5О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-372, 374 (М.Н1).
Стадія Со - / метил-2-(1,1-диціано-3-етокси-2-метил-З-оксопропан-2-іл)бензо|д|гіазол-5- карбоксилат. У колбу, що містить метил-2-(2-бром-1-етоксі-1-оксопропан-2-іл)бензої|а|-тіазол-5- карбоксилат (269 мг, 0,72 ммоль) і малононітрил (286 мг, 4,34 ммоль) в ОМ5О (5 мл), при 15 С додавали карбонат калію (300 мг, 2,17 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при КТ, потім реакційну суміш гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,76 (д, 9У-1,6
Гц, 1Н), 8,17 (дд, У-1,6, 8,4 Гц, 1Н), 8,09 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 4,38 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,34 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); т/2-358 (М--1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 68
Метил-2-(4--(трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)-циклогексил)-3,3-диціано-2- метилпропаноат бо тво о з ОоМе
ІФ) М
Стадія А - (4-бромциклогексил)метанол. У колбу, що містить ГіАІНа (5,6 г, 148 ммоль) в ТНЕ (200 мл), при 0 "С додавали по краплях розчин етил-4-бромциклогексанкарбоксилату (31,2 г, 133 ммоль) в ТНЕ (50 мл). Одержувану суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш повільно гасили за допомогою додавання води (5,6 мл) при 0 "С. Потім туди додавали гідроксид натрію (15 905, 5,6 мл) і воду (16,8 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 15 хв. Туди додавали безводн. Ма5О4. Одержувану суміш перемішували протягом 15 хв. і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - (4-бромциклогексил)метокси|(трет-бутил)-диметилсилан. У колбу, що містить (4- бромциклогексилуметанол (25,1 г, 130 ммоль) і трет-бутилхлордиметилсилан (21,6 г, 143 ммоль) в ОМЕ (100 мл), при 0 "С частинами додавали імідазол (11,5 г, 169 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом З год. при КТ. Потім реакцію гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. МабО: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта
ЕОАс:петролейний ефір для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія С - метил-2-(4--(трет-бутилдиметилсиліл)окси|-метил)циклогексил)-2-оксоацетат. У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить магнієву стружку (0,79 г, 32,5 ммоль), декілька крапель (4-бромциклогексил)метокси|(трет-бутил)удиметилсилану і йод (0,21 г, 0,81 ммоль) у простому діетиловому ефірі (5 мл), нагрівали зі зворотним холодильником. Розчин (|(4- бромциклогексил)метокси|(трет-бутил)удиметилсилану (5 г, 16,27 ммоль) у простому діетиловому ефірі (40 мл) по краплях додавали в реакцію протягом приблизно 1,5 год., продовжуючи нагрівати реакційну суміш зі зворотним холодильником. Реакцію перемішували зі зворотним холодильником протягом додаткової 1 год., потім охолоджували до КТ. Цю реакційну суміш додавали по краплях у колбу в інертній атмосфері азоту, що містить диметилоксалат (2,50 г, 21,15 ммоль) у суміші простого діетилового ефіру (30 мл) і ТНЕ (50 мл), при 0 "с.
Одержувану суміш перемішували протягом 2 год. при КТ. Потім реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували простим діетиловим ефіром (Зх). Органічні шари
Зо об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. МабО»: і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта ЕМОАс:петролейний ефір для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 3,92-3,88 (м, ЗН), 3,48-3,41 (м, 2Н), 2,10-1,80 (м,
АН), 1,70-1,25 (м, 4Н), 1,10-0,95 (м, 1Н), 0,95-0,90 (м, ТОН), 0,07-0,05 (м, 6Н).
Стадія р - метил-2-(4--(трет-бутилдиметилсиліл)окси|-метил)циклогексил)-3,3- диціаноакрилат. У колбу поміщали метил-2-(4-Мтрет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)циклогексил)-2-оксоацетат (2,7 г, 8,59 ммоль), малононітрил (1,13 г, 17,17 ммоль), З-амінопропанову кислоту (0,23 г, 2,58 ммоль) і воду (20 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 15 хв. при КТ перш, ніж додавали етанол (20 мл), і суміш перемішували при КТ протягом додаткових 2 год. Потім реакцію гасили за допомогою додавання сольового розчину і екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. МабО»х і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта ЕМОАс:петролейний ефір для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Е - метил-2-(4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси|-метил)циклогексил)-3,3-диціано-2- метилпропаноат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить метил-2-(4--«трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)циклогексил)-3,3-диціаноакрилат (2,2 г, 6,07 ммоль) і хлорид літію (0,77 г, 18,20 ммоль) в ТНЕ (30 мл), при 0 "С по краплях додавали бромід метилмагнію (4,1 мл, 12,14 ммоль, ЗМ у простому діетиловому ефірі). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ ії екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Мабох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта ЕЮАс:петролейний ефір для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-68. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 4,34-
4,30 (м, 1Н), 3,83-3,82 (ушир. с, ЗН), 3,41 (д, 9У-6,4 Гц, 2Н), 1,90-1,65 (м, 5Н), 1,57 (с, ЗН), 1,40- 1,35 (м, 1Н), 1,15-0,80 (м, 13Н), 0,06-0,04 (м, 6Н); т/2-377 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 659, 69А і 698
Етил-3,З-диціано-2-(3-ціанофеніл)-2-метилпропаноат і його 5- і К-ізомери о чо ке
Мо СМ
Стадія А - етил-2-бром-2-(3-бромфеніл)пропаноат. Колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить етил-2-(3-бромфеніл)пропаноат (21 г, 73,5 ммоль), М-бромсукцинімід (15,7 г, 88 ммоль) і азодіїзобутиронітрил (1,2 г, 7,35 ммоль) у тетрахлорметані (300 мл), перемішували при 80 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ, гасили за допомогою додавання водн. насич. бісульфату натрію і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру (0-30 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - етил-2-(3-бромфеніл)-3,3-диціано-2-метилпропаноат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить малононітрил (1,24 г, 18,8 ммоль) в ЮОМЕ (30 мл), при 0 "С частинами додавали гідрид натрію (0,56 г, 14,1 ммоль, 60 95). Суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С перш, ніж додавали етил-2-бром-2-(3-бромфеніл)пропаноат (3,5 г, 9,37 ммоль).
Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАс:петролейного ефіру (0-50 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку. "Н-'ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 7,59-7,51 (м, 2Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 4,47 (с, 1Н), 4,34-4,23 (м, 2Н), 1,98 (с, ЗН), 1,26 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
Стадія С - етил-3,3-диціано-2-(3-ціанофеніл)-2-метилпропаноат. Колбу в інертній атмосфері азоту, що містить етил-2-(3-бромфеніл)-3,3-диціано-2-метилпропаноат (2,5 г, 7,39 ммоль), 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен (0,82 г, 1,479 ммоль), ціанід цинку (1,13 г, 9,61 ммоль), цинк (0,24 г, 3,70 ммоль), аддукт трис(дибензиліденацетон)дипаладію хлороформу (0,76 г, 0,739 ммоль) в
Зо ОМА (25 мл), перемішували протягом 16 год. при 120 "С. Суміш охолоджували до КТ, гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕТОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАс:петролейного ефіру (0-50 95) для того, щоб одержувати рацемічну зазначену в заголовку сполуку І-69. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРС (СНІКАССЕЇ 0-Н) для того, щоб одержувати ізомер І-69А (більш швидке елюювання) і ізомер І-698 (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») б 7,76-7,57 (м,
АН), 4,49 (с, 1Н), 4,39-4 23 (м, 2Н), 2,02 (с, ЗН), 1,27 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); т/2-266 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 70А
Етил-3,3З-диціано-2-(4-ціаанофеніл)-2-метилпропаноат че о
МС тоМ
Колбу в інертній атмосфері азоту, що містить І-21А (320 мг, 1,00 ммоль), 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен (50 мг, 0,09 ммоль), порошок цинку (32 мг, 0,49 ммоль), ціанід цинку (150 мг, 1,29 ммоль) і аддукт трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) хлороформу (60 мг, 0,06 ммоль) в ОМА (10 мл), перемішували протягом 2 год. при 120 "С. Реакцію охолоджували до
КТ і гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5Ох і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАс:петролейного ефіру (0-20 95) для того, щоб одержувати
БО зазначену в заголовку сполуку І-70А. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,79 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,55 (д,
98,4 Гц, 2Н), 4,50 (с, 1Н), 4,39-4,26 (м, 2Н), 2,04 (с, ЗН), 1,29 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); т/2-266 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 71, 71А і 718
Метил-3,3-диціано-2-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-метилпропаноат і його 5- і К-ізомери зм фе» чо СМ
Стадія А - етил-2-(5-бромпіридин-2-ілупропаноат. У колбу, що містить етил-2-(5- бромпіридин-2-іл)лацетат (4 г, 16,39 ммоль) в ТНЕ (20 мл), при 0 "С додавали по краплях біс(триметилсиліл)амід літію (18,2 мл, 18,7 ммоль, 1М в ТНЕ). Одержуваний розчин перемішували при 0 "С протягом 30 хв. і додавали йодометан (2,3 г, 16,20 ммоль).
Одержуваний розчин перемішували 2 год. при КТ, потім гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - етил-2-(5-ціанопіридин-2-іл)упропаноат. Колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить етил-2-(5-бромпіридин-2-іл)упропаноат (3,8 г, 14,72 ммоль), диціаноцинк (2,25 г, 19,14 ммоль), цинк (0,48 г, 7,36 ммоль), аддукт трис(дибензиліденацетон)ідипаладію хлороформу (1,52 г, 1,472 ммоль) і 1,1"-фероценбіс(ідифенілфосфін) (1,63 г, 2,94 ммоль) в ОМА (30 мл), перемішували при 120 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували, розводили сумішшю осСМ/Меон (1/1) (100 мл). Тверду речовину відфільтровували і фільтрат концентрували іп масцо. До залишку додавали воду і суміш екстрагували з використанням ЕІОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5Ох і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Меон-Осм (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія С - етил-2-бром-2-(5-ціанопіридин-2-ілупропаноат. Колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить етил-2-(5-ціанопіридин-2-іл)/упропаноат (2,5 г, 12,24 ммоль), М-бромсукцинімід (2,83 г, 15,91 ммоль) і 2,2'-азобісізобутиронітрил (0,20 г, 1,22 ммоль) у вуглецьтетрахлориді (25 мл), перемішували протягом 4 год. при 80 "С. Реакцію охолоджували, гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ОСМ (Зх). Органічні шари об'єднували,
Зо промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАс:петролейного ефіру (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія О - етил-3,3-диціано-2-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-метилпропаноат. У колбу, що містить гідрид натрію (0,28 г, 7,06 ммоль) в ОМЕ (12 мл), при 0 "С додавали по краплях розчин малононітрилу (0,47 г, 7,06 ммоль) в ОМЕ (2 мл). Суміш перемішували протягом 15 хв. при 0 "С, потім додавали етил-2-бром-2-(5-ціанопіридин-2-ілупропаноат (1,0 г, 3,53 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при 0 "С. Реакцію гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру (0-10 95) для того, щоб одержувати рацемічну зазначену в заголовку сполуку І-71. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРІ С (СНІКАГ РАКФ
А5-Н) для того, щоб одержувати ізомер І-71А (більш швидке елюювання) і ізомер І-71В (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 8,85 (дд, 9-21, 0,9 Гц, 1Н), 8,07 (дд, 9У-8,4, 2,1
Гу, 1Н), 7,65 (дд, У-8,4, 0,9 Гц, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 4,29-4,18 (м, 2Н), 2,00 (с, ЗН), 1,23 (т, У-7,2 Гц,
ЗН); т/2-269 (М.Н1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 72
Етил-3,3З-диціано-2-(6-ціанопіридин-2-іл)-2-метилпропаноат й | о мот зм тов
Мо С
Колбу, яку продували і зберігали в інертній атмосфері азоту, що містить 1-52 (197 мг, 1,68 ммоль), аддукт трис(дибензиліденацетон)удипаладію хлороформу (145 мг, 0,14 ммоль), 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен (155 мг, 0,28 ммоль) і цинк (45,7 мг, 0,698 ммоль) в ОМА (15 мл), перемішували протягом 90 хв. при 120 "С. Реакцію охолоджували до КТ, гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма»25О. і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-72. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,02 (дд, 9У-8,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,80-7,76 (м, 2Н), 5,17 (с, 1Н), 4,35-4,25 (м, 2Н), 2,06 (с, ЗН), 1,30 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); т/2-269 (М.-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 73
Етил-3,3-диціано-2-циклопропіл-2-(4-(З-метокси-2,2-диметил-3-оксопропіл)оксазол-2- іл|Іпропаноат мМмео
Гл о ук -і
М со
Ме ОМ
Стадія А - етил-3-аміно-2-циклопропіл-З-оксопропаноат. У колбу, що містить етил-2-ціано-2- циклопропілацетат (20 г, 131 ммоль) і хлортриметилсилан (28,4 г, 261 ммоль), додавали воду (4,7 мл, 261 ммоль) по краплях при 0 "С. Одержувану суміш перемішували протягом 5 год. при
ЕТ. Реакційна суміш розділялася на два шари, і супернатант викидали. Туди додавали гексан (100 мл) і супернатант знову викидали. Водний шар нейтралізували за допомогою додавання водн. насич. МНСОз при 0 "С. Екстрагували з використанням ЕАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масио. Залишок промивали гексаном і сушили для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія в - метил-3-(2-(1-циклопропіл-2-етоксі-2-оксоетил)оксазол-а-іл)-2,2- диметилпропаноат. Колбу, що містить етил-3-аміно-2-циклопропіл-З-оксопропаноат (4,7 г, 27,4 ммоль), метил-5-бром-2,2-диметил-4-оксопентаноат (5,0 Г, 21,09 ммоль) і трифторметансульфонат срібла(І) (5,96 г, 23,20 ммоль) в ЕТАс (10 мл), перемішували протягом 16 год. при 80 "С. Одержувану суміш фільтрували і тверду речовину промивали в
Зо ЕЮОАс. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія (о; - метил-3-(2-(1-бром-1-циклопропіл-2-етоксі-2-оксоетил)оксазол-4-іл|-2,2- диметилпропаноат. У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить метил-3-(2-(1-циклопропіл-2- етоксі-2-оксоетил)оксазол-4-іл|-2,2-диметилпропаноат (3,4 г, 10,99 ммоль) в ТНЕ (60 мл), при 0 "б додавали по краплях біс(триметилсиліл)амід літію (13,19 мл, 13,19 ммоль, 1М в ТНРЕ).
Одержувану суміш перемішували 30 хв. при 0 "С перш, ніж додавали розчин 1-бромпіролідин- 2,5-діону (2,93 г, 16,49 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при 0 "С. Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія р - етил-3,3-диціано-2-циклопропіл-2-І4-(З-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл)оксазол-2-іл|Іпропаноат. У колбу, що містить метил-3-(2-(1-бром-1-циклопропіл-2- етоксі-2-оксоетил)оксазол-4-іл|-2,2-диметилпропаноат (840 мг, 2,16 ммоль) і малононітрил (858 мг, 12,98 ммоль) в ОМ5О (5 мл), при 15 "С частинами додавали карбонат калію (897 мг, 6,49 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 1,5 год. при 15 "С, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНаАСІ, екстрагували з використанням ЕтАс (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О», фільтрували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 956 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-73. "Н-ЯМР (300 МГц, СОсСіз) б 7,44 (с, 1Н), 4,67 (с, 1Н), 4,33 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,68 (с,
ЗН), 2,79 (с, 2Н), 1,67-1,58 (м, 1Н), 1,31 (т, У-7,2 Гу, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 0,85-0,77 (м, 2Н), 0,66-0,57 (м, 2Н); т/2-374 (М--1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 74, 74А і 748
Метил-4-(1,1-диціано-3-метокси-2-метил-З-оксопропан-2-іл)піколінат і його 5- і К-ізомери
Пн | (в; би и и тОМе
Ме
Мо СМ
Стадія А - метил-4-(2-метоксі-2-оксоетил)піколінат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить метил-2-(2-бромпіридин-4-іл)ацетат (2,0 г, 8,69 ммоль), ацетат паладіюй(ії) (0,46 г, 2,09 ммоль) і 1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцен (2,31 г, 4,17 ммоль) в ОМЕ (44 мл), додавали М,М- діізопропілетиламін (7,59 мл, 43,5 ммоль) в Меон (31,7 мл, 782 ммоль). Колбу продували з використанням СО і перемішували 4 год. при 1 атм. СО (балон). Реакцію гасили за допомогою додавання ЕАс і фільтрували. Органічні шари об'єднували, промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:гексану (0-100 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - метил-4-(1-метоксі-1-оксопропан-2-іл)піколінат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить біс(триметилсиліл)амід літію (5,26 мл, 5,26 ммоль, 1М в ТНЕ), при 0 "С повільно додавали розчин метил-4-(2-метоксі-2-оксоетил)піколінату (1,1 г, 5,26 ммоль) в ТНЕ (10 мл), після чого йшов метилйиодид (0,329 мл, 5,26 ммоль). Одержувану суміш перемішували при 0 "С протягом 45 хв., потім концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:гексану (0-100 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Со о- метил-4-(2-бром-1-метоксі-1-оксопропан-2-іл)піколінат. У колбу, що містить метил-4-(1-метоксі-1-оксопропан-2-іл)піколінат (600 мг, 2,15 ммоль) в МесмМ (13 мл), додавали перхлорат магнію (316 мг, 1,42 ммоль). Суміш перемішували 5 хв. при КТ перш, ніж додавали
М-бромсукцинімід (928 мг, 5,16 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом 2 діб, потім
Зо концентрували іп масо. Залишок розводили в ЕІОАс. Органічні шари об'єднували, промивали водою, сушили над безводн. Маг50» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Е(Ас:гексану для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Ю - метил-4-(1,1-диціано-3-метокси-2-метил-3-оксопропан-2-іл)піколінат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить гідрид натрію (53,7 мг, 1,34 ммоль, 60 906 мас.) в ОМЕ (5 мл), при 0 "С додавали по краплях розчин малононітрилу (89 мг, 1,343 ммоль) в ОМЕ (5 мл), після чого йшов розчин метил-4-(2-бром-1-метоксі-1-оксопропан-2-іл)піколінату (390 мг, 1,03 ммоль) в ОМЕ (5 мл). Реакцію залишали нагріватися аж до КТ і перемішували протягом 1 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Мд5О:» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕЮАс:гексану (0-100 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку рацемічну сполуку І-74. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЕС (СНІКАЇГ РАКФ ІС) для того, щоб одержувати ізомер І- 74А (більш швидке елюювання) і ізомер І-74В (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц,
СОСіз): б 2,033 (с, ЗН), 3,820 (с, ЗН), 4,015 (с, ЗН), 4,539 (с, 1Н), 7,454-7,478 (д, 1Н), 8,103-8,108 (с, 1Н), 8,820-8,839 (д, 1Н); т/2-288 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 75А
Метил-3,3-диціано-2-циклопропіл-2-(4-(З-етоксі-3-оксопропіл)феніл|пропаноат о во с Гуз й: ХХ оме молотом
Стадія А - метил-2-(4-бромфеніл)-3,3-диціано-2-циклопропілпропаноат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить 1,4-дибромбензол (4,82 г, 20,43 ммоль) в ТНЕ (60 мл), при -70 "С по краплях додавали втор-бутиллітій (17,0 мл, 22,14 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хв. при -70 "С перш, ніж по краплях додавали розчин метил-3,З3-диціано-2-циклопропілакрилату (З г, 17,03 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при -70 "С. Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при КТ, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру (0-40 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку рацемічну сполуку. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРІ С (СНІКАГРАКФ АО-Н) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,58 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 4,45 (с, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,05-0,98 (м, 1Н), 0,92-0,79 (м, 2Н), 0,53-0,47 (м, 1Н); т/2-331, 333 (М-1).
Стадія В - метил-3,3-диціано-2-циклопропіл-2-І4-(3-етоксі-3-оксопропіл)/феніл|Іпропаноат. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить ізомер А метил-2-(4-бромфеніл)-3,3-диціано-2- циклопропілпропаноату (300 мг, 0,900 ммоль) і передкаталізатор ХРпо5 другого покоління (хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|- паладій(ІІ), 142 мг, 0,180 ммоль) в ТНЕ (10 мл), додавали (3-етоксі-3-оксопропіл)цинк(ІІ) (10,8 мл, 5,40 ммоль). Одержувану суміш перемішували при 50 "С протягом 6 год. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ ії екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5Ох і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАс:петролейного ефіру (0-40 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-75А. "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») б 7,34 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,25 (д, 98,4 Гц, 2Н), 4,42 (с, 1Н), 4,10 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 2,95 (т, У-7,8 Гц, 2Н), 2,61 (т, 9У-7,8
Гу, 2Н), 1,67-1,59 (м, 1Н), 1,20 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 1,02-0,78 (м, ЗН), 0,50-0,41 (м, 1Н); т/2-353 (М-
Коо) 1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 76А
Метил-(Е)-3-(4-(1,1-диціано-3-етокси-2-метил-З-оксопропан-2-іл)феніл)акрилат о
Ме до і о й: Ов
М СМ
Колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить етил-2-(4-хлорфеніл)-3,3-диціано-2- метилпропаноат (проміжна сполука 2А в УМО 2016/081668) (500 мг, 1,80 ммоль), метилакрилат (325 мкл, 3,61 ммоль), тетрафторборат три-трет-бутилфосфонію (52,4 мг, 0,181 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (42,2 мг, 0,045 ммоль) і дициклогексилметиламін (464 мкл, 2,168 ммоль) у діоксані (9 мл), перемішували 2 год. при 100 "С. Реакцію охолоджували, гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5Ох і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАс:петролейного ефіру (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-76А. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,67 (д, 9У-16,0 Гц, 1Н), 7,62- 7,56 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 6,47 (д, 9-16,0 Гц, 1Н), 4,48 (с, 1Н), 4,35-4,18 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 1,26 (т, 9-71 Гц, ЗН); т/2-327 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 77
Етил-2-(4-ІЗ-«трет-бутоксі)-3-оксопропіл|-1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-2-іл)-3,3-диціано-
2-метилпропаносат і1Ви о Ко РМ
УСІ ер ме СМ
Стадія А - трет-бутил-3-(1Н-імідазол-4-іллакрилат. У колбу, що містить 1Н-імідазол-4- карбальдегід (10 г, 104 ммоль) і трет-бутил-2-(діегоксифосфорил)ацетат (39,4 г, 156 ммоль) в
ОМЕ (100 мл), при 0 "С частинами додавали гідрид натрію (4,99 г, 208 ммоль, 60 95 маб.).
Одержувану суміш перемішували протягом З год. при 95 "С, потім охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання водн. насич. МаНСОз і екстрагували з використанням ЕЮАсС (Зх).
Органічні шари об'єднували, промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводн.
Ма?5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕІ(ЮАс:петролейного ефіру (0-80 Фо) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - трет-бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-4-іллуакрилат. У колбу, що містить трет-бутил-3-(1Н-імідазол-4-іл)іакрилат (9,3 г, 43,1 ммоль) і карбонат калію (11,9 г, 86 ммоль) в
ОМЕ (100 мл), при 0 "С додавали по краплях 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (10,1 г, 64,6 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 2 год. при КТ, потім гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводн. Ма»5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру (10-60 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Со- трет-бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-4-іл|(пгропаноат. У колбу, що містить трет-бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-4-іллакрилат (10 г, 31,8 ммоль) в Меон (100 мл), додавали паладій на вуглеці (вологий, 1,5 г, 10 95) при КТ. Колбу відкачували і три рази заповнювали азотом, після чого йшло заповнення воднем. Суміш перемішували 4 год. при
КТ в атмосфері водню (1,5 атм.). Суміш фільтрували і залишок споліскували в Меон. Фільтрат концентрували іп масцо для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія ОО 0/0- / трет-бутил-3-(2-(2-етоксі-2-оксоацетил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-4- іл|пропаноат. У колбу, що містить трет-бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-4-іл|Іпропаноат (8,5 г, 26,9 ммоль) в ОСМ (100 мл), при -40 "С додавали по краплях етил-2-хлор-2-оксоацетат (11,0 г, 81 ммоль), після чого йшло додавання М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (10,4 г, 81 ммоль) по краплях при -40 "С. Суміш перемішували протягом 6 год. при КТ, потім гасили за допомогою додавання водн. насич. МаНсСоОз і екстрагували з використанням ОСМ (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5Ох і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру (10-60 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Е - етил-2-(4-(З-трет-бутоксі-З3-оксопропіл)-1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-2-іл|-3,3- диціаноакрилат. У колбу, що містить трет-бутил-3-(2-(2-етоксі-2-оксоацетил)-1-(4- метоксибензил)-1Н-імідазол-4-іл|Ііпропаноат (2,0 г, 4,80 ммоль), малононітрил (1,59 г, 24,01 ммоль) у хлороформі (20 мл), при КТ додавали оксид алюмінію (4,9 г, 486,0 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 2 год. при КТ, потім фільтрували і залишок споліскували в ОСМ.
Фільтрат розводили з використанням водн. насич. МНАСІ і екстрагували з використанням ОСМ (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕІАс:петролейного ефіру (10-60 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Е - етил-2-14-(3З-(трет-бутоксі)-3-оксопропіл|-1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-2-іл)-3,3- диціано-2-метилпропаноат. Колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить етил-2-4-І3-(трет- бутоксі)-З-оксопропіл|-1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-2-ілу-3,3-диціаноакрилат (550 мг, 1,18 ммоль) і хлорид літію (100 мг, 2,37 ммоль) в ТНЕ (10 мл), перемішували 30 хв. при 0 "С перш, ніж по краплях додавали метилхлорид магнію (0,51 мл, 1,54 ммоль, ЗМ в ТНЕ) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 2 год. при 0 "С, потім гасили за допомогою додавання водн. насич.
МНАСІ ії екстрагували з використанням ЕЇОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма»5О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ЕАс:петролейного ефіру (0-50 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку 1- 77. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 6,97 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 6,89 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,29-4,09 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 2,82 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,58 (т, У9-7,2 Гц, 2Н), 1,98 (с, ЗН), 1,41 (с, 9Н), 1,28 (т, 957,2 Гц, ЗН); т/2-479 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 78А
Етил-2-(4-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил)феніл)-3,3-диціано-2-метилпропаноат о с-й Ї (Ф)
ІВ и ов
Мо СМ
Мікрохвильовий флакон, в інертній атмосфері азоту, що містить І-21А (500 мг, 1,56 ммоль), бромід (2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил)цинку(ІЇ) (4,05 Г, 15,57 ММОЛЬ), тетракис- (дибензиліденацетон)ідипаладій (179 мг, 0,16 ммоль) і тетрафторборат три-трет- бутилфосфонію (181 мг, 0,62 ммоль) в ТНЕ (15 мл), перемішували протягом 1 год. при КІ і потім опромінювали мікрохвильовим випромінюванням протягом 1 год. при 120 "С. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ ії екстрагували з використанням ЕЮАсС (Зх).
Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг»5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕІАс:петролейного ефіру (0-20 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-78А. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб), 7,41-7,33 (м, 4Н), 4,86 (с, 1Н), 4,27 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 1,93 (с, ЗН), 1,42 (с, 9Н), 1,23 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); т/2-355 (М-1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА А1 б-Хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-карбоксімідамід
М
Мн.
Х я сич у речі
Ба
Стадія А - б-хлор-1 Н-індазол. Оцтовий ангідрид (10,0 мл, 106 ммоль) по краплях додавали в бензоловий розчин (110 мл), що містить 5-хлор-2-метиланілін (5,0 г, 35,3 ммоль) і ацетат калію (3,8 г, 38,7 ммоль), при КТ. Після 10 хвилин реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Протягом 20 хвилин додавали трет-бутилнітрит (6,99 мл, 90 95, 53,0 ммоль). Реакційну суміш тримали при 80 "С протягом ночі, потім охолоджували до КТ і концентрували. Залишок розчиняли в Меон і перемішували протягом 10 хвилин. Розчин концентрували і до залишку додавали МеОН (175
Зо мл), ТНЕ (30 мл), воду (60 мл) і моногідрат ГІОН (8 г, 195 ммоль). Потім розчин перемішували протягом ночі при КТ. Потім розчин концентрували і залишок розподіляли між Е(ОАс і 0,5М
Маон водн. Водну фазу екстрагували з використанням ЕОАс (2х). Об'єднані органічні речовини промивали сольовим розчином, сушили над МдзО», фільтрували і концентрували для того, щоб одержувати зазначений продукт. Матеріал використовували на стадії В без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, СНзСМ-аз): б 11,20 (ушир. с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,13 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н); т/2-153 (М.Н1).
Стадія А, альтернативна, - б-хлор-1Н-індазол. Розчин ОМА (250 мл), що містить 4-хлор-2- фторбензальдегід (50 г, 315 ммоль) і гідразину моногідрат (230 мл, 4730 ммоль), перемішували протягом 30 хвилин при КТ. Потім розчин перемішували при 100 "С протягом 17 годин.
Реакційну суміш, яка являла собою густу суспензію білого кольору, охолоджували до КТ.
Тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія В - б-хлор-3-йод-1Н-індазол. МесмМ-розчин (250 мл), що містить проміжну сполуку зі стадії А (6,14 г, 40,2 ммоль) і МІЗ (9,33 г, 41,4 ммоль), нагрівали при 60 "С протягом З годин.
Реакційний розчин охолоджували до КТ і концентрували приблизно до об'єму 70 мл. Потім реакцію розводили водою, суспензію перемішували протягом 10 хвилин і потім фільтрували.
Тверду речовину сушили повітрям на фільтрі для того, щоб одержувати зазначений продукт.
Матеріал використовували на стадії С без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, СНзСМ-аз): б 1,52 (ушир. с, 1Н), 7,62 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9-8,6 Гу, 1Н), 7,21 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н); т/2-279,0 (М--1).
Стадія С - б-хлор-1Н-індазол-3-карбонітрил. Розчин ОМА (48 мл), що містить проміжну сполуку зі стадії В (4,0 г, 14,36 ммоль), порошок цинку (113 мг, 1,72 ммоль), ціанід цинку (1,01 г, 8,86 ММОЛЬ), 1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцен (318 МГ, 0,58 ммоль) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (263 мг, 0,29 ммоль), нагрівали при 120 "С протягом 45 хвилин. Розчин охолоджували до КТ і розподіляли між ЕЮАс і 0,5М НСЇ водн. Органічну фазу промивали два рази в 0,5М водн. НСІ і сольовому розчині. Потім органічну фазу сушили над
Ма5О», фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта гексани/Е(ОАс для того, щоб одержувати зазначений продукт. "Н-ЯМР (400 МГц, СНзСМ-аз): б 7,83 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,77 (д, У-1,7 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н); т/2-178,1 (М--1).
Стадія О - б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-карбонітрил. Ацетонітриловий розчин (450 мл), що містить проміжну сполуку зі стадії С (30 г, 169 ммоль), карбонат калію (116,6 г, 844 ммоль) і 1,1,1,2,2-пентафтор-4-йодбутан (97,2 г, 354,7 ммоль), нагрівали зі зворотним холодильником протягом 36 годин. Розчин охолоджували до КТ і розподіляли між
ЕАс і водою. Органічну фазу концентрували, і неочищений матеріал фільтрували через пробку силікагелю з використанням 10 95 Е(Ас/гептанів як елюенту. Виділений матеріал надалі перекристалізовували з гептанів для того, щоб одержувати зазначений продукт. "Н-ЯМР. (400
МГц, СНзСМ-аз): б 7,87-7,80 (м, 2Н), 7,40 (дд, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 4,77 (т, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,95-2,78 (м, 2Н); т/2-3241 (М--1).
Стадія Е - б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-карбоксімідамід.
Триметилалюміній (23,17 мл, 46,3 ммоль, 2,0М у толуолі) додавали по краплях у суспензію хлориду амонію (2,49 г, 46,5 ммоль) в 69 мл толуолу при 0 "С. Розчин перемішували при КТ протягом З годин, потім додавали до проміжної сполуки зі стадії О (3,0 г, 9,27 ммоль) і нагрівали при 110 "С протягом 6 годин. Суміш охолоджували до КЛ і виливали в суміш силікагелю і мМеон.
Зо Після перемішування протягом 1,5 год., суспензію фільтрували і фільтрат концентрували, щоб одержувати І-АТ1. "Н-ЯМР (400 МГц, СНзСМ-аз): б 8,26 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 9-8,7, 1,8 Гц, 1Н), 4,67 (т, 9-71 Гу, 2Н), 3,01-2,78 (м, 2Н); т/2-341,1 (М.Н1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА А2 1-(3,3,4,4,4-Пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-карбоксімідамід нк х- МН» со ем М й
Б СЕ
Стадія А - 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-карбонітрил. У колбу, що містить 1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-карбонітрил (5 г, 34,7 ммоль) в ацетонітрилі (75 мл), додавали 1,1,1,2,2-пентафтор-4-йодбутан (9,82 мл, 69,4 ммоль) і карбонат калію (24,0 г, 173 ммоль). Реакцію перемішували при 45 "С протягом 18 годин, потім охолоджували до КТ, розводили водою і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕІАсС:Нех (0- 100 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - /1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-карбоксімідамід. - У колбу, що містить 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-карбонітрил (5,1 г, 17,7 ммоль) в МеонН (11 мл), при КТ додавали МаОМе (1,34 г, 24,7 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом З год. перш, ніж додавали оцтову кислоту (4,05 мл, 70,7 ммоль), після чого йшов хлорид амонію (1,23 г, 23,0 ммоль). Одержувану суспензію нагрівали до 65 С протягом 4 год., потім охолоджували до КТ, гасили за допомогою додавання водн. насич.
Ммансоз і екстрагували з використанням ЕІОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма»5О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнта (ЕЮАсС:Меон 10:1):гексан для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку 1-
Дд2. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 9,45 (с, ЗН), 8,77 (дд, 9У-4,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,56 (дд, У-8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 9У-8,3, 4,5 Гу, 1Н), 4,93 (т, 9У-6,8 Гц, 2Н), 3,06 (тт, У-19,1, 6,9 Гц, 2Н); т/2-308 (М-.н1).
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано в одержанні проміжної сполуки А! і А2, наступні сполуки в таблиці 10 одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури.
Таблиця 10
НМ уз ів р; рій са вна я"
І-АЗ М - Е Н 276
Ез я
ІА М Дрея Е Н 326
Е я
І-АБ5 С(Н) -к Н СІ 251 ай
І-Ав М -щш Н Н 218
Не
І-А7 С(Н) шк Н СІ 253 я
І-АВ С(Н) - Нн СІ 305
СЕЗ я
І-А9 М - Нн Нн 272
СЕ я
І-АТО М - Е Н 290
СЕ. я"
І-АТ1 С(Н) Н СІ 265 я
І-А13 с(н) м Н СІ 279 а
ІАТА с(н) се. Н Е 325
Е Ко
Е
ІАТ5 с(н) КЗ, Н сі оз
КЕ
І-А16 М меч - ; Нн Нн 270 я
ІА17 с(н) х ; Н сі 293
Е
І-АТ8 М як б Е Н 288
ІАТ9 с(н) -5- Н сі 305
Е
І-АгО с(н) яку Н сі 304 хи р
І-А2І с(н) - Н сі 293 я Е
ІАг2 с(н) - ж Н сі 327
Е
І-А23 с(Н) Н Е 287
Е
Ага с(н) КЗ, ОМе сі 333
Е
ІА с(н) кіз, Н Ме 283
Ко
І-А26 С(Н) Нн СІ 343 г
Аг с(н) (З Н сі 303 м
І-А28 С(Н) с Нн СІ ОЗ
Е ей
І-А29 С(Н) Н СІ 321 я
І-АЗ2 С(Н) Нн СІ 299
Е
І-АЗЗ с(Н) З) Е Н 287
Е
І-АЗА с(Н) КЗ СІ Н ОЗ
ПРОМІЖНА СПОЛУКА АЗ5 б-Хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-карбоксімідамід 5. -МН». р сиза М уй
БОС
Стадія А - 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-карбонітрил.
Використовуючи по суті ті ж процедури, які описані на стадіях С і О для І-АТ, зазначену в заголовку сполуку одержували, використовуючи 3-йод-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин як вихідний матеріал; т/27-291 (М.-1).
Стадія В - З-ціано-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридину 7-оксид. У колбу, що містить 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-З-карбонітрил (6,3 г, 21,8 ммоль) і З-хлорпербензойну кислоту (22 г, 98 ммоль), додавали оцтову кислоту (50 мл).
Одержувану суміш перемішували при 80 "С протягом 8 год. перш, ніж суміш охолоджували до
КТ ї концентрували іп масио досуха. Залишок розчиняли в 250 мл суміші гексан:Е(ОАс 2:1 ії рн коректували до 7 за допомогою додавання насич. водн. К»СОз. Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕАс (Зх) і органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма»5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо досуха.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням
ЕЮАс:петролейного ефіру:МНз (2М в Меон) (0-20 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-307 (М--1).
Стадія Со - б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-З3-карбонітрил.. У колбу, що містить З3-ціано-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридину 7-оксид (1,9 г, 1,2 ммоль), додавали оксихлорид фосфору(мМ) (6,9 мл, 74 ммоль). Одержувану суміш перемішували при 80 "С протягом 5 год. Суміш розводили в 250 мл суміші гексану:Е(Ас 21 і рН коректували до 7 за допомогою додавання насич. водн. КгСбОз. Одержуваний розчин екстрагували з використанням суміші гексану:ЕОАс 2:1 (Зх). Органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Ма»5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-:325 (М'Н1).
Стадія О - б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-карбоксімідамід.
Триметилалюміній (19,9 мл, 39,8 ммоль, 2,0М у толуолі) по краплях додавали в суспензію хлориду амонію (2,1 г, 39,8 ммоль) в 24 мл толуолу при 0 "С. Потім розчин перемішували при
ЕТ протягом З годин, потім додавали до б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-
БІпіридин-3-карбонітрилу (2,6 г, 8,0 ммоль) і нагрівали при 75 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання Меон-оОсМмМ (1:1) і діоксиду кремнію.
Після перемішування протягом З годин суспензію фільтрували через діатомову землю і фільтрат концентрували іп масо досуха для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-АЗ5. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,68 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,68 (ушир., ЗН), 4,76 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,07-2,93 (м, 2Н); т/2-342 (М-1).
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано в одержанні проміжної сполуки І-АЗ5, наступні сполуки в таблиці 7 одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури.
Коо)
Таблиця 11
НМ. о Но
Оу, сити М ав рт
І-АЗб -щ 252 й
І-АЗ7 -ш 306
СЕЗ
ПРОМІЖНА СПОЛУКА АЗВ8 6-Метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-карбоксімідамід ни
МН. в;
ЗМ М о
СЕ.
Стадія А - б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолої|Ї3,4-б|піридин-3-карбонітрил.
Використовуючи по суті ті ж процедури, які описані на стадіях з А до С для проміжної сполуки 1- 35, одержували зазначену в заголовку сполуку. "Н-'ЯМР (300 МГц, СОСІіз) б 8,16 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9-8,5 Гу, 1Н), 4,65 (т, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,38-2,09 (м, 4Н); т/2-288 (М--1).
Стадія В - б-метил-1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-З-карбонітрил. - У розчин, що містить б-хлор-1-(4,4 4-трифторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-карбонітрил (800 мг, 2,77 ммоль) в ТНЕ (10 мл), додавали дихлорид біс(трифенілфосфін)паладіюці!) (195 мг, 0,28 ммоль), одержуваний розчин перемішували при КТ протягом 30 хв. Додавали диметилцинк (8,31 мл, 8,31 ммоль, 1М в ТНЕ) і одержувану суміш перемішували 16 годин при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням ЕАсС (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О»4 і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з ЕАс:петролейним ефіром (0-30 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-269 (М--1).
Стадія Со - б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-3-карбоксімідамід.
Триметилалюміній (4,0 мл, 8,0 ммоль, 2,0М у толуолі) по краплях додавали в суспензію хлориду амонію (570 мг, 10,6 ммоль) в 10 мл толуолу, охолодженого до 0 "С. Потім розчин перемішували при КТ протягом 1 години. У цей розчин додавали б-метил-1-(4,4,4- трифторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-З-карбонітрил (270 мг, 1,00 ммоль), і одержувану суміш нагрівали при 100 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і гасили за допомогою додавання суміші Меон:ОсСМ (1:1). Після перемішування протягом 1 години, суспензію фільтрували через діатомову землю і фільтрат концентрували іп масио досуха.
Залишок розводили в ЕОАс і рН коректували до 10 за допомогою додавання 1М Маон (водний розчин). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-АЗ8В. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 5 8,50 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9-84 Гц, 1Н), 6,48 (ушир., ЗН), 4,52 (т, 9-72
Гу, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 2,45-2,28 (м, 2Н), 2,16-2,06 (м, 2Н); т/2-286 (М--1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА АЗ39
Зо 1-(2,3-Дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1 Н-піразоло|Ї3,4-б|Іпіридин-3-карбоксімідамід
НМ, МН. ех
ММ й шах - у
Зазначену в заголовку сполуку одержували з використанням протоколу, опублікованого в
МО 2015-004105-А1.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА А40 1-(2-Фторбензил)-1Н-індазол-3-карбоксімідамід
НМ
5-А-МН вад т уч
Колбу під азотом, що містить 1-А15 (1,0 г, 2,95 ммоль) і паладій на вуглеці (1,0 г, 10 95 мас.) в
Меон (50 мл), продували воднем. Суміш перемішували при КТ протягом 0,5 год. в атмосфері водню (-2 атм.) Тверду речовину відфільтровували і промивали в Меон (Зх). Фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці С18 з ацетонітрилом:водою:0,1 95 трифтороцтовою кислотою (20-40 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-А40. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,40-9,30 (ушир., 4Н), 8,04 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,95 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,64-7,59 (м, 1Н), 7,47-7,37 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, 2Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 5,92 (с, 2Н); т/2-269 (М.н1).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА А41 б-Хлор-1-(циклопентилметил)-1 Н-індазол-3-карбоксімідамід нм
МН. в, й. сі М -7
Стадія А - 6б-хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-індазол-З-карбонітрил. У колбу, що містить 6- хлор-1Н-індазол-3-карбонітрил (1,0 Г, 5,63 ммоль) і циклопентилметил-4- метилбензолсульфонат (1,9 г, 7,32 ммоль) в ОМЕ (10 мл), додавали фосфат калію (2,4 г, 11,26 ммоль) і одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при 70 "С. Реакцію охолоджували до
КТ, гасили за допомогою додавання сольового розчину і екстрагували з використанням ЕЮАсС (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О»4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з ЕЮОАс:петролейним ефіром (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-:301 (М-'-1).
Стадія В - б-хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-індазол-З-карбоксімідамід. У колбу, в інертній атмосфері азоту, що містить б-хлор-1-(циклопентилметил)-1 Н-індазол-3-карбонітрил (1,0 г, 3,85 ммоль) в МеонН (10 мл), додавали МаОМе (0,42 г, 7,70 ммоль). Розчин перемішували протягом 2 год. при КТ і додавали хлорид амонію (0,62 г, 11,55 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом З год. при 7 "С. Суміш охолоджували до КТ і концентрували іп масцо досуха. Залишок виливали у воду (100 мл). Додавали 2Н розчин НСІ, щоб досягати рН 1-2, одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕСО (2х) і зберігали водний шар. Потім значення рН водного шару коректували до 11-12 з використанням Маон (ІН). Одержуваний водний розчин екстрагували з використанням ЕОАс (Зх), Органічний шар сушили над безводн. Маг»5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку І-А41. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) 5 8,08 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 8,68 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 98,7, 1,68 Гц, 1Н), 4,31 (д, 97,5 Гц, 2Н), 2,57-2,48 (м, 1Н), 1,73-1,47 (м, 6Н), 1,39-1,21 (м, 2Н); т/2-277 (М-н1).
Використовуючи процедуру, схожу з тим, що описано в одержанні проміжної сполуки АТ, І-
А2 і І-А41, наступні сполуки в таблиці 12 одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури.
Таблиця 12
НМ
МН. рі: вія" хї М
Мого
Е
І-Ад2 с(н) я 5 кН сі 321
Е е
І-АЯЗ с(н) я, Н с 321
Е Е о
ІА с(н) Н сі 339
Е
І-Ад5 с(н) «З Н сі 317 и
І-А46 с(н) Кк Н Е 301
Е
І-А47 С(н) о Н СІ 317 як
І-АЯВ8 с(н) - Н Е 277
Е
І-А49 с(н) З Н Е 287
Е Е
І-АБО с(н) ко Н Е 305
Е
І-АБІ М КЗ Н Н 270 я
І-АБ2 М - Н Н 258 я Е
І-АБЗ с(н) - Н с 299 оч
І-АБА с(н) -3 Н Е 275 во
І-АБ5 с(н) -0- Н Е 289 я
АБ М -077 нон 244 я
І-Аб57 М Н Н 260 и
І-А5В М Н Нн 272
М г
І-Аб1 с(Н) що Н Н 270 хи
Е
І-Аб2 С(Н) шо Н СІ 318
М и
ПРИКЛАД ТА
3-(2-14-Аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-хХ-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанова кислота 9: 3-4 о і
МН. я що в ї Ми вах з лу М я і Е а, в Шк
Стадія А - метил-3-(2-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил- б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілюксазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноат. У колбу поміщали І-А16 (200 мг, 0,74 ммоль), І-32 (258 мг, 0,74 ммоль), бікарбонат калію (112 мг, 1,11 ммоль) ії І-«ВиОН (10 мл). Одержувану суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год., потім концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням МеонН-:ОсСМ для того, щоб одержувати рацемічний зазначений у заголовку продукт. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної БЕС (СНІКАСРАКФ АЮ-Н) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання); т/2-571 (М--1).
Стадія В - 3-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іліоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанова кислота. У колбу, що містить ізомер А метил-3-(2-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілюксазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноату (160 мг, 0,280 ммоль) в МеонН (5 мл), додавали ГІОН (67 мг, 2,80 ммоль) в 1 мл води.
Одержувану суміш перемішували 48 год. при КТ. Реакцію концентрували іп масио досуха.
Залишок розводили з використанням концентрованого насич. МагбОз і екстрагували з використанням ЕТОАс (Зх). рН водної фази коректували до б з використанням НСІ (1М), одержувану тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-ТА. "Н-ЯМР (300
МГц, СОзО0) б 9,06 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 8,61 (дд, 9У-4,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,40-7,27 (м, 2Н), 7,16-7,06 (м, ЗН), 5,91 (с, 2Н), 2,86-2,72(м, 2Н), 1,92 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 1,19 (с, ЗН); т/2-557 (М-4).
Використовуючи по суті ту ж процедуру, яка описана в Ех-ТА, одержували наступні сполуки в таблиці 13.
Таблиця 13
Пром Колонка для
ЕХ. спол. М Хірального Структура Назва т/2 (М-А1) розділення 020 |3-2-4-аміно-2-І6- ох рн |хлор-1-(33,4АД-
Ме, Па |пентафтор-бутил)- ше Чи а 1Н-індазол-3-іл|-5-
АХ ї в: метил-б-оксо-6,7- 2А 11-32 ІА і: ки ТМ дигідро-5Н- 628 я піроло|2,3- ц д|Іпіримідин-5- є у ілюксазол-4-іл)- ра 2,2-диметил-
Й пропанова кислота оон |9-(2-(4-аміно-2-|6- -. хлор-1-(2-
Мн, ол з, фторбензил)-1 Н- х АД індазол-3-ілІ-5- се | р метил-6-оксо-6,7-
ЗА 11-32 ІА їх зни ти дигідро-5Н- 590 бу-й піроло|2,3-
КЕ д9|піримідин-5-
У- ілуоксазол-4-іл)- в; 2,2-диметил-
Що пропанова кислота
І ЇЇ 3-(4-(4-аміно-2-|6-
Ди нов | хлор-1-(3,3,4,4,4-
СК пентафтор-бутил)- з щу 1Н-індазол-3-іл|-5- (вне 9 в Кр метил-6-оксо-6,7-
Й ; ше с ди дигідро-5Н- ав а К-01 14 шк я піроло|2,3- 6589
Ах а|піримідин-5-іл)-2- х бромфеніл)- еЩ пропанова кислота вок,
К! (55)-3-(4-І(4-аміно- я он. |2-(6-хлор-1-(4- ще гак метилцикло- й и гексил)-метилід-1 Н- ситу М ух що індазол-З-іл)-5-
БВА (ЧІВ ОСА фани метил-б-оксо-б,7- 0 573 що Її н дигідро-5ІН-
Но піроло|2,3-
К. д9|піримідин-5-
У ілфеніл)-
А пропанова кислота о (55)-3-14-І(4-аміно-
Щ ри 2-(6-хлор-1-((4- р метилцикло- їмо Єр гексил)-метилі|-1 Н- вх м з» де індазол-З-іл)-5- мон І рі до метил-6-оксо-6,7-
БВВ ОІВ ОСА у фе -К обіді 573 к-й піроло|2,3-
К д|Іпіримідин-5-
Й іл|феніл)-
ЧО, пропанова кислота
А
Ге: (55)-3-14-І(4-аміно- пря 2-(6-хпор-1- и жк (гетрагідро-2Н-
Мн; ї-и піран-2-ілметил|- ве 1Н-індазол-З-ілі-5- я ви М йо до 6ВА ІВ ОС ше ря а нед метил-б-оксо-6,7- | вві с-г ми Ме дигідро-5|Н- м-й піроло|2,3- і аІпіримідин-5- шк іл|феніл)- чі, пропанова кислота о (5)-3-(4-(4-аміно-5- ри АК он метил-6-оксо-2-|1- щН я ентафто б ) и пентафтор-бутил)-
Ху 1Н-піразоло|3 4-
З КЕ йо ехо рІпіридин-З-іл|-6,7- 7ТА 1-11 А ак а дигідро-5Н- 576 і й піроло|2,3-
А дІпіримідин-5- х ілуфеніл)-
ЕЕ. ); пропанова кислота всю, ів; 3-(6-(4-аміно-5- он метил-6-оксо-2-11-
І і (3,3,4,4,4- мн. р пентафтор-бутил)-
Що ев 1Н-піразоло!|3,4- сао ро рІпіридин-3-іл|-6,7- вво0го с с ІМ дигідро-5Н- 638 ше й піроло|2, 3- т а|піримідин-5- у ілупіридин-3З-іл)-
Б. 2,2-диметил- вк. пропанова кислота "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 12,23 (с, 1Н), 11,39 (с, 1Н), 8,68 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 8,04 (д, 2А |90-1,7 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,28 (дд, У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 6,65 (с, 2Н), 4,84 (т, 9-6,9 Гц, 2Н), 2,91 (тт, У-19,4, 6,9 Гу, 2Н), 2,76-2,56 (м, 2Н), 1,81 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 12,22 (с, 1Н), 11,37 (с, 1Н), 8,69 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 8,01 (д,
ЗА |9-1,7 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,42-7,11 (м, 5Н), 6,64 (с, 2Н), 5,81 (с, 2Н), 2,71-2,57 (м, 2Н), 1,80 (с, ЗН), 1,09 (д, 9-8,7 Гц, вН "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОБ) 5 8,70 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,56 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 7,41- 7.21 (м, ЗНУ, 4,83 (т, 94-72. Гц, 2Н), 3,12-2,84 (м, АН), 2,68-2,45 (м, 2Н), 1,87 (с, ЗН "Н-ЯМР (300 МГц, СОЗзОБ) 5 8,66 (д, 4-9,0 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,34-7,21 (м, 5Н), 4,42 (д, -7,5 Гц, 2Н), 2,91 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,59 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,33-2,21 (м, 1Н), 1,87 (с, ЗН),
000011,69-1,67 (м, 1Н), 1,55-1,43 (м, 8Н), 1,00 (д, 9-6,9 Гц, ЗН "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОБ) б 8,66 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,31-7,21 (м, 5Н), 4,31 (д, 5ВВ 19У-7,2 Гу, 2Н), 2,91 (т, 957,5 Гц, 2Н), 2,57 (т, У927,5 Гц, 2Н), 2,09-1,95 (м, 1Н), 1,87 (с, ЗН), 1,72-1,69 (м, 2Н), 1,61-1,57 (м, 2Н), 1,43-1,29 (м, 1Н), 1,21-1,09 (м, 2Н), 0,96-0,88 (м, 5Н "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОБ) 6 8,61 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н), 7,30-7,17 (м, 5Н), 6ВА /4,52-4,38 (м, 2Н), 3,88-3,84 (м, 2Н), 3,36-3,28 (м, 1Н), 2,88 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,55 (т, У-7,5
Гц, 2Н), 1,89-1,80 (м, 4Н), 1,68-1,64 (м, 1Н), 1,57-1,30 (м, 4Н "Н-ЯМР (500 МГц, СОзО0) б 9,07 (дд, 9У-8,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,64 (дд, 9-46, 1,6 Гц, 1Н), 7,38
ТА |(дд, 9-8,1, 4,6 Гу, 1Н), 7,35-7,21 (м, 4Н), 4,98 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 3,01 (тд, У-18,4, 9,2 Гц, 2Н), 2,93 (т, У-:7,6 Гц, 2Н), 2,61 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 1,90 (с, ЗН "Н-ЯМР (СОзО0, 300 МГц) б 8,60 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,71 (дд, 8в 19-8,1,21 Гу, 1Н), 7,49 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 98,7, 1,5 Гц, 1Н), 4,88-4,83 (м, 2Н), 3,09- 2,87 (м, 4Н), 1,93 (с, ЗН), 1,20 (с, 6Н
ПРИКЛАД 98 3-(4--4-Аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигідро-1 Н-піразоло|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанова кислота о он с ц й ме» " и с Мох - ре кор в в КЕ св,
Стадія А - метил-3-(4-ї4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигідро- 1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2- диметилпропаноат. У колбу поміщали І-13В (50 мг, 0,14 ммоль), І-А2 (48 мг, 0,14 ммоль), бікарбонат калію (42 мг, 0,42 ммоль) і 1-ВиОнН (1,4 мл). Одержувану суміш нагрівали при 65 "С протягом 16 год. Реакцію охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання води.
Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕОАс (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг50О», фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта (ЕЮАСЕЮН 3:1):гексан для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт; Іт/2-618,2 (М--1).
Стадія В - /3-(4--4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигідро-1 Н- піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2- диметилпропанова кислота. У колбу поміщали метил-3-(4-(4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигідро-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропаноат (61 мг, 0,10 ммоль), ГІОН (24 мг, 0,98 ммоль), діоксан (2,5 мл) і воду (2,5 мл). Одержувану суміш нагрівали при 65 "С протягом 16 год.
Реакцію охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання оцтової кислоти (73 мкл, 1,3 ммоль). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕТОАс (Зх), органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Му95О».:, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцио досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта (ЕОАсС:ЕЮН 3:1):гексан для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-9В. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,24 (с, 1Н), 11,11 (с, 1Н), 9,03 (дд, 9У-8,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,63 (дд, у-4,5, 1,6 Гц, 1ТН), 7,37 (дд, 9У-8,1, 4,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,11 (д, 9-8,3 Гц, 2Н), 6,56 (с, 2Н), 4,87 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,97 (тт, 9У-19,1, 6,8 Гц, 2Н), 2,74 (с, 2Н), 1,77 (с, ЗН), 1,04 (с, 6Н); т/2-604 (М--1).
Коо) ПРИКЛАД ТОВ (5)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)/пропанова кислота о і ан я
МН. І
Ки ! пивна
СИ ро с мим в,
Е Ез
Стадія А - (5)-метил-3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідин-5-іл/уфенілупропаноат. Колбу, що містить І-
А1 (91 мг, 0,27 ммоль), І-118 (80 мг, 0,24 ммоль) і бікарбонат калію (73,2 мг, 0,73 ммоль) в 1-
ВиОнН (2,4 мл), перемішували при 80 "С протягом 16 год. Реакцію охолоджували до КТ, розводили в ЕОАс і воді і екстрагували з використанням ЕАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масио і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням (ЕТОАСІЕН 3:1):гексану (0-40 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-623 (М.'-1).
Стадія В - (5)-3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил- б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанова кислота. У колбу, що містить (5)-метил-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5--метил-6-оксо- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропаноат (120 мг, 0,19 ммоль) в діоксані (8,7 мл), додавали ГіІОН (46 мг, 1,93 ммоль) у воді (1 мл). Реакцію перемішували 2 год. при 50 "С.
Реакцію охолоджували до КТ, концентрували іп масио і розводили в ЕІЮАс. Додавали оцтову кислоту (132 мкл, 2,31 ммоль) і суміш екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині (2х), сушили над безводн. Мд5О» і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням (ЕТОАСЕОН 3:1)гексану (0-100 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-108. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 12,12 (с, 1Н), 11,09 (с, 1Н), 8,69 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 9У-8,7, 1,7 Гу, 1Н), 7,22-7,11 (м, 4Н), 6,54 (с, 2Н), 4,82 (т, 9У-6,68 Гц, 2Н), 2,90 (тт, У-19,4, 6,9 Гц, 2Н), 2,77 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 2,52-2,49 (м, 2Н), 1,76 (с, ЗН); т/2-609 (М--н1).
ПРИКЛАД 118 3-(3--4-Аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанова кислота : о!
Мн. с я - ми й бн ра і Н щ-АМ
Е ;
Кок,
Стадія А - метил-3-(3-(4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-
Зо піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2- диметилпропаноат. У колбу, що містить проміжну сполуку А2 (45,6 мг, 0,15 ммоль) і І-39В (50 мг, 0,14 ммоль) в ТНЕ (2,7 мл), додавали триетиламін (56 мкл, 0,40 ммоль). Одержувану суміш перемішували при 80 "С протягом 6 год., потім 24 год. при 60 "С. Реакцію охолоджували до КТ, розводили в ЕОАс і воді. Одержувану суміш екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх),
органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Мао, фільтрували і фільтрат концентрували іп масио досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням (ЕАС:ЕЮН 3:1):гексану (0-40 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-632 (М.--1).
Стадія В - /3-(3-4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-з3-іл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанова кислота.
У колбу, що містить метил-3-(3--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2- диметилпропаноат (80 мг, 0,13 ммоль) в суміші діоксану (5,8 мл) і води (0,6 мл), додавали (ІОН (30 мг, 1,28 ммоль), одержувану суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. Реакцію охолоджували до КТ, розводили в ЕОАсС і воді і гасили за допомогою додавання оцтової кислоти (87 мкл, 1,52 ммоль). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕЮАС (Зх) і органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма5оОх, фільтрували і фільтрат концентрували іп масио досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням (ЕФАС:ЕЮН 3:1):гексану (10-70 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-118. "Н-ЯМР (500 МГц, Меоб) 5 9,03 (дд, 9-81, 1,6 Гц, 1Н), 8,60 (дд, У-4,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,35 (дд, У-8,1, 4,5 Гц, 1Н), 7,30-7,18 (м, ЗН), 7,18-7,11 (м, 1Н), 4,95 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 3,05-2,93 (м, 2Н), 2,91 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 2,79 (д, 9-13,2 Гц, 1Н), 1,88 (с, ЗН), 1,18 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН); т/2-604 (М--1).
Використовуючи по суті ту ж процедуру, яка описана в прикладах 9, 10 і 11, одержували наступні сполуки в таблиці 14.
Таблиця 14 рі 3-(4-(4-аміно-5-метил-6-оксо-2- щей, тон (1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-
Мне, нед 1Н-піразолої!3,4-бІпіридин-З-іл|- ши че 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
С ї р аІпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3- 128 | 1-248 ме ФВ к триазол-1-іл)упропанова кислота! 267
ВУ
К що
Ки дв, о (5)-3-(4-(4-аміно-2-(1-бутил-6- ну тон |хлор-1Н-піразоло|3,4-р|піридин-
Кк й З-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-
ЧА о. дигідро-5Н-піроло|2,3- оси и а|піримідин-5- - с МИ ЧИ ШЕ о ілуфеніл)пропанова кислота 138 П-л1в х йч в --у )феніл)пр 520 мВ ; х о (5)-3-(4-14-аміно-2-(1-бутил-1 Н-
ДЖ піразолоїЗ А-біпіридин-З-іл)-5- я метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- мн, -е піроло|2,3-4|піримідин-5-
Й м А іл)феніл)пропанова кислота - ЄВ жо 148 111-118 і! ун 486 ще о (5)-3-(4-(4-аміно-5-метил-6-
М дно оксо-2-(1-(4,4 4-трифторбутил)- и а 1Н-піразоло|3,4-бІпіридин-З-іл|-
Мне ; 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ре ч хо а|піримідин-5-
І с у | Ж ре ілуфеніл)пропанова кислота тво|нів | гр 5АО є и
Же м 3-(4-44-аміно-5-метил-6б-оксо-2- ню ТОН ЦП -(4,4,4-трифторбутил)-1 Н- мн ел НЕ піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-6,7- ме ре дигідро-5Н-піроло|2,3- ря ро а|Іпіримідин-5-іл)феніл)-2,2- 168 | 1-138 х ре -М диметилпропанова кислота 568 шо н м ); ей і 3-(4-і4-аміно-5-метил-6-оксо-2- шу тено ГИ-(44,4-трифторбутил)-1 Н- чн Су Х піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іліІ-6,7-
Р Ду дигідро-5Н-піроло|2,3- р нав но Й аІпіримідин-5-ілуфеніл)-2- 17АВ |І-З3ВАВ і. У оби метилпропанова кислота 554
Мо її М і-й ч (8 84-(А-аміно-2-І5-фтор-1- раї (4,4,4-трифторбутил)-1 Н- а піразоло!3,4-б|піридин-3-іл|-5- в Мн; - метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- і: гу піроло(|2,3-4|піримідин-5-
Ше шу ре іл)уфеніл)/упропанова кислота 188. П-тВ і й 558 -К ,
У с (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-
Ша (4,4,4-трифторбутил)-1Н- щ ет піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-5- р б метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- тро М и піроло(|2,3-4|піримідин-5- 198 2 /|1І-118 шк рив Щі ілуфеніл)пропанова кислота 574 її
Ах х /
М їх (5)-3-(4-(4-аміно-5-метил-2-І6- ра: метил-1-(4,4,4-трифторбутил)- гак 1Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-
Мн, хх
Гі со б-оксо-6,7-дигідро-5Н- иа о піроло|2,3-4д|піримідин-5- 208 (111-118 Щ: ра У іл)уфеніл)пропанова кислота 5БА ри М і-й ; х, / ев (5)-3-(4-(4-аміно-2-11-(2- оАЖКон фторбензил)-1Н-піразолої3,4- ж БІпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-
МН, м-н 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- в ме, Ме і аІпіримідин-5- 2388-1418 во; ілуфеніл)пропанова кислота 538 - н я -К / Е .ч; г дих ши о 183-(3-44-аміно-2-11-(2- м хи фторбензил)-1Н-піразолої|3,4- роя р Щ ОТ рвІпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо- 5 Аня що 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 22А 11-15А ії яв а|Іпіримідин-5- 538 ; То ілуфеніл)/пропанова кислота
Б ук чи я (5)-3-(4-(4-аміно-2-(Б-фтор-1-(2- ц Аон фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4- ж рІпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-
Е мн. Си 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Щ ча й а|піримідин-5- гав лів у Ї Я о іл)уфеніл)пропанова кислота 5ББб яр
Я й Е
У-
У ой чик яку оз 13-(3-(4-аміно-2-(5-фтор-1-(2- ї і ;
Е І Сини фторбензил)-1Н-піразоло!|3,4- ре мах, он Іві|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-
Її я І под 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 24А БА я а|піримідин-5- 556
МО в іл)уфеніл)/упропанова кислота їй
Й о (5)-3-(4-(4-аміно-2-11-(2,3- с УЙ-ОН дифтор-4-метилбензил)-6-
Су метил-1Н-піразоло!|3,4- пи А, рІпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-
А їх : шещро Мб чо 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 258. ПІВ що Же Й 9|піримідин-о- 5ВА що й н ілуфеніл)/пропанова кислота --
ЧИ ша ак а 3-Г4-аміно-2-(б-хлор-1- гі с (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- сце мех пн |індазол-3-іл| 5-метил-б-оксо-
ЩЕ КА у 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 268 /)1-378 ря а|піримідин-5-ілубензойна 581
КУ кислота і в р і ло | 3-(3-(4-аміно-2-|б-хлор-1- че КИ | (33 А А-пентафторбутил)-1Н- т не щя он | індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- се ат 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 278. 1398 Фі Я а|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2- 638 о диметилпропанова кислота х в. Й
А (4-44-аміно-2-(б-хлор-1- її» (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- й ке індазол-3-іл|-5--метил-6-оксо- у фу 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- лящ тр й д|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3- 288 /|1-2г58В побу з й триазол-1-іл)уоцтова кислота 586
КУ п х Я
В: - у вач
Чу сон 3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1- і /3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- і 3,3,4,4,4 фторб )1Нн т індазол-З-іл|-5-метил-6-оксо- чн. гм 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- й Ми ЯІпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3- ех М т -і 298. 1248 я ро триазол-1-іл)упропанова кислота -й Ка те
МА? ,
ЕХ и 2-(4-(4-аміно-2-|б-хлор-1- ту ча (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-
Й щі індазол-З-іл|-5-метил-6-оксо- 1" Ж б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ооо МАК а|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3- зов | -26в ше Дуо триазол-1-іл)-2- 614 - М метилпропанова кислота
А
Ї що, емо | 3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1- щ (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- й і індазол-З-іл|-5-метил-6б-оксо- мн. Її 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 4 Причн ЯІпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3- зів 111-278 а ро триазол-1-іл)-2,2- вв ер М диметилпропанова кислота
Б кох, бо ЦА-(А-аміно-2-(б-хлор-1-
КО 1(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- по індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- чн. г 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- т Мж а|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3- ов |Г28в прик тр й триазол-1-іл)уметилі-
З 8 ан бе циклопропанкарбонова кислота 626 -й ; що; кою, а 3-(4-(4-аміно-2-|б-хлор-1- й их-еон | (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- мч є 7 індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо- 7? зби б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- спи аа д9|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-
ЗЗ3В 111-138 щ Фр я диметилпропанова кислота 637 т Ці й щ--М
І косе, ге 3-(4-(4-аміно-2-|б-хлор-1- си Тон (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- це ЕК індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-
То б 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ше й Кк д9|піримідин-5-іл)уфеніл)-2-
З4АА | І-ЗВАА я У о метилпропанова кислота 623 к-7 у і 3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1- ри он |(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- че. ех 3 індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-
Р б 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- шоиче ро ФІпіримідин-5-ілуфеніл)-2- 34АВ |1І-З38АВ У» ша метилпропанова кислота 623 тк у М і
У -й що; ок, оно 12-4-|4-аміно-2-(1-бутил-б-хлор- т 1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6- й КО оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Ми а|піримідин-5-іл/|-1 Н-1,2,3- соте ня й й триазол-1-ілюцтова кислота мч нн Н Е пп -25В ОА Ху 496 щ-й б сюмо | 3-4-І(4-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-
В, 1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6- й оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|(2,3- ми. Ї. з а|піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-
Ж і триазол-1-ілупропанова кислота 36в | -248 се т | 50 де в во ш с
З 3-(4-І(4-аміно-2-(1-бутил-б-хлор- р 1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6- щ ку ПЕ оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- р и а|піримідин-5-іл|феніл)-2,2- з7в. ЗВ ситу /й 7 но диметилпропанова кислота БТ - у и зем -у -К / );
ХМ а (5)-3-4-(4-аміно-2-(1-бутил-6- рак хлор-1Н-індазол-З-іл)-5-метил- ки Я 6-оксо-6,7-дигідро-5Н- чно ії . . . й зини піроло|2,3-4д|піримідин-5- соя си р ілфеніліпропанова кислота з8в ЛІВ бр 519 м ; у;
У й 1 3-(3-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-
Мне пр М ї метоксіетил)-1 Н-індазол-З-іл|-5- що ше оно |метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- не М А КГ се піроло(2,3-4|піримідин-5- 398 1-398 о ї жов ілуфеніл)-2,9- 59 йо диметилпропанова кислота
У у;
ЕВ х 9 (5)-3-(4-(4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- р; метоксіетил)-1Н-індазол-З-іл|-5- ки. СА метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- її КУ піроло|2,3-4|піримідин-5- ; жде Мен іл)феніл)пропанова кислота дово нів 9-4 ко Кфеніл)пр Бої де а м-й
Й ух, 4 о (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1- ри (4,4,4-трифторбутил)-1 Н- ми ак індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- 4 зи 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- кра нь чи а|піримідин-5- дів 11-118 НА іл)уфеніл)пропанова кислота 573 ; ї й Не у у;
У |ЗчаЧ(ааміно-21б-хлор-1-(444- оя-ц теНн | трифторбутил)-1Н-індазол-3- ми ск їх іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро- й М 5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5- вки М Ки що ілуфеніл)-2,2- 428 111-138 що ра диметилпропанова кислота бО1
КА: « ); ск. їх (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1- прак, пентил-1Н-індазол-З-іл)-5- мн, Є ї метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
ЇЇ М піроло|2,3-4д|піримідин-5- оцих вени но ілфенілупропанова кислота 438. ПВ іч ср 533 ч-Я ( у;
М о (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1- що ння ТОН (циклогексилметил)-1 Н- мн. є ї індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-
І" зи 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ви що а|піримідин-5- 448 |в ї ие ілуфеніл)пропанова кислота 559 і-й 7 жк
БИК а (5)-3-44-І4-аміно-2-(б-хлор-1- я тон | гексил-1Н-індазол-3-іл)-5-
Мн, - метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н-
А фея піроло(|2,3-4|піримідин-5- ши р: ілфенілупропанова кислота
М у щі р-ни 45В. ПІВ кети БА
М ї у; х / у Й у (5)-3-(4-(4-аміно-2-Іб-фтор-1- сонний Тон 1(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- чн. ак індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- т з 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ши; НИ мас ен а|піримідин-5- 468 118 о рих о ілуфеніл)пропанова кислота 5ОЗ щ-й й ї м
Е кою, (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2- он фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- кн аку метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- дини піроло(2,3-4|піримідин-5- сроинкя м ш-о ілуфеніл)пропанова кислота 478 11-18 шк й А, сяк 571 кити ж -К г ЕЕ з кі
ГУ дл це. 009 13-(3-(4-аміно-2-(6-хлор-1-(2- ши ак фторбензил)-1Н-індазол-З-іл)- на Коб Б-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- вро кан піроло|2,3-4д|піримідин-5-
ВА БА диву іл)уфеніл)пропанова кислота Б і-й й г З
З бу он14-(2-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-
Шо фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)- чн. злу Б-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Не М піроло|2,3-4|піримідин-5- шоу Мая чи ілугіазол-4-іл)бутанова кислота 49А | І-ЗбА я ОО ще БО? и ле а жи
Ам
С в і
Я 13-(2-4-аміно-2-(в-хлор-1-(2- ах як фторбензил)-1Н-індазол-З-іл)-
Мн и 5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5ІН- зр Те піроло(2,3-4|піримідин-5- у на ві о і -4-іл)упропанова - ря пиши ілюксазол р
БОА |1І-ЗЗА Со с н кислота 562 (й шк гу бо ц 12-2-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2- щ обу. І фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)- чн хнм Б-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Щі де кр піроло|2,3-4д|піримідин-5- вів -з4В ше Є ря семи о ілюксазол-4-іл)оцтова кислота БАВ
С Е
- ди о (5)-3-(4-44-аміно-2-Іб-хлор-1- дн-чон (4,4-диметилпентил)-1 Н- що індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- вач 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ки М сви ЧИН а|піримідин-5-
БВ 1І-118 п га акя з ілуфеніл)пропанова кислота БВ м-й ня 3-(3-Т4-аміно-2-|(1-(2- ау фторбензил)-1Н-індазол-3-іл/|-5-
Мн, щу
КК и и метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- -що МИ Щи піроло|2,3-4|піримідин-5-
БЗА БА кити у ? ілуфеніл)пропанова кислота 537 -
І: г
В,
ся Т32-4-аміно-2-(1-(2- ох У фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-
Мч, СИ метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- де тр їй піроло|2,3-4|піримідин-5-
Й ЧЕ уко ілуоксазол-4-іл)упропанова
БДА | -ЗЗА ср М кйслова 528 чик, і беовно | 4-2-4-аміно-2-114(2- 0/0 |фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- чн п метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- р у ие піроло|2,3-4|піримідин-5- ж М ух Й ілугіазол-4-іл)бутанова кислота
А І- : х ц В І
ББА | 1-З6А С ре й 558 ря ? м-й а: р
У
МВ
18 1842-(А-аміно-2-11-(2- о р фторбензил)-1Н-індазол-3-ілІ-5-
Мне, пл й метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- ре бро піроло(2,3-4|піримідин-5- о ОК о ілюксазол-4-іл)-2,2- 5бА 0 11-42А Ки ій диметилпропанова кислота 556 іч ЕК
ГУ ай г (5)-3-(4-І4-аміно-2-(6-хлор-1-((3- ра. фторпіридин-2-іл)метилі-1 Н- кн. я індазол-3-ілу-5-метил-6б-оксо-
Ве ре 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- сойка МмОлеюю -о д9|піримідин-5- 57В |І-118 У ран іл|реніл)пропанова кислота 572 й мч
У
М Я
Мей о (5)-3-(4-І4-аміно-2-(6-хлор-1- сич тон | (4,4-дифторциклогексил)- що є метилі|-1Н-індазол-3-іл)-5-
А нки метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- не ШЕ ач піроло|2,3-4|піримідин-5-
ВВ 1-18 М йчиинк ілфеніл)/упропанова кислота БОБ щ-й й
Мн г й ї-
їх (5)-3-(4-(4-аміно-2-11-(2-
А ан фторбензил)-6-метил-1 Н- ук індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо- и 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- шо ча чі 9|піримідин-5- вов 111-118 - с Хе о ілуфеніл)пропанова кислота 5ББІ н в. ще
У ; 1(5)-3ч4ч(а-аміно-216-фтор-1-(2- ра том | фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5- кн са ІЧ метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
А ач піроло|2,3-4|піримідин-5- в с о о ілуфеніл)пропанова кислота 60 11-118 шк М 555 ср -М я гу нн а о 1343-4-аміно-2-І6-фтор-1-2-
Ве М у в фторбензил)-1Н-індазол-З-іл1|-5- не оно |метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- - хи» Ак СГ -о піроло|2,3-4Іпіримідин-5- б1А | -15А - кн ілуфеніл)пропанова кислота 555 к- 5 в
Щ Ї (8)3 очі аміно 26-фтор-12- каш фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-
Мн; ца он метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- в с хе піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- ви Ії пк тіазол-4-іл)-2,2- в2А | І-ЗБА ро. 90 -35 ш- й ми диметилпропанова кислота 5 - ния ;
ГУ
М слі ро 1352-4-аміно-2-Іб-фтор-1-(2- о-й вла фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- мн; у, ле о |метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- ро піроло(|2,3-д|піримідин-5- й Й І о ілюксазол-4-іл)-2,2- - й Мк з б3А | 14гА Кука й диметилпропанова кислота 574 щ-й
К ув м)
6 1(5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1- ра: (2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол- пиши ак З-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- п дигідро-5Н-піроло|2,3- вро ин ми шк д9|Іпіримідин-5- 648 | лтв ще он іл)уфеніл)пропанова кислота 589 я
Я ьо о (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(4- чн ТОН фторбензил)-1Н-індазол-3-ілІ|-5- щ- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- г ти піроло|2,3-4Іпіримідин-5- ст ТО но іл)уфеніл)пропанова кислота ша 658 /)1-118 Ки М 57
Н іч і о (5)-3-(4-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(3-
Щ рик метилбензил)-1Н-індазол-З-іл|- мн. є х 5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- і Фо піроло(|2,3-4|піримідин-5- сич МИТЬ о ілуфеніл)пропанова кислота вв тв -й ро. ях 567
КЕ Ох й
У ф-н « у
ГУ.
В
(5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(4-
Й оч-итон метилбензил)-1Н-індазол-З-іл|- мн, І-Й ї 5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5ІН-
Що зни піроло|2,3-4|піримідин-5- він ве о ілуфеніл)пропанова кислота 67 /|1І-118 ХМ нт М 567
ЧИ
ГУ вчу;
У о (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2- р. метилбензил)-1Н-індазол-З-іл|- кн З 5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- у зи піроло(2,3-4|піримідин-5- ме Ше ЛЬ ілуфеніл)пропанова кислота 688 Ц1-118 Шк М А у о 567
А й тн г ї с чо
ГУ тий
З (5)-3-(4-(4-аміно-2-|б-хлор-1-(3- шу том | фторбензил)-1Н-індазол-3-ілІ|-5- ща жі метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
І ти піроло(|2,3-д|піримідин-5- по осн іл)уфеніл)пропанова кислота вев Пнів о 9-47 и БТ
Й М ак -ф« н мА , ів іч (5)-3-(4-(2-/1-(адамантан-1- й реж ілметил)-б-хлор-1Н-індазол-3- шщ- іл|-4-аміно-5-метил-6-оксо-6,7- 4 й ди дигідро-5Н-піроло|2,3- скоуттх й СГ уко д9|Іпіримідин-5- 708 111-118 і чут ілуфеніл)/пропанова кислота 611
Мік ї Ко.
ЩА т ц У» ху ії (5)-3-(4-(4-аміно-2-(5-фтор-1-(2- рр фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- чн ке | метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Е ше -шОя піроло|2,3-4д|піримідин-5- уч п Си ілуфеніл)пропанова кислота тв |нив 35 ря Ї Ї реа БББ
М у им М - н -й щ--
Е ху
У
«й дет
Роб 13-(2-4-аміно-2-|5-фтор-1-(2- ох, р фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- к ми и а метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- а ро піроло|2,3-4|піримідин-5- " Ор іл)уоксазол-4-іл)-2,2- т2А | 4гА у каси 7 диметилпропанова кислота 974 щ-
Ще
ГУ дій г (5)-3-(4-(4-аміно-2-|5-хлор-1-(2-
Ан фторбензил)-1Н-індазол-З-іл1|-5- о метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- - пе зни піроло|2,3-4|піримідин-5- 0 Мк мч іл)уфеніл)/упропанова кислота 738. ПВ і. р пк 57
Х ра в - -к м ши
СО г
Х ь шві рон 3-(2-і4-аміно-2-(5-хлор-1-(2- о, вл фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- се Мне, ї- 7 метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- ра ак ! піроло(2,3-4|піримідин-5- й Ро ужо ілюксазол-4-іл)-2,2-
ТАКА агА й т ти диметилпропанова кислота 590
С Ні
ГУ
Уудилй й (5)-3-(2-14-аміно-2-(11-(2,3- де вд дифтор-4-метилбензил)-6-
Мне в о метил-1Н-піразоло|3,4-
А Ве рІпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо- щу - - - І жо 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 75А 1І-43А М. з в д9|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-| 619 ще В диметилпропанова кислота г: / га. ва
ПРИКЛАД 768 (5)-3-(4-і4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)упропанова кислота о їм
А-ОН в)
МА,
ДА де . Ше:
ДО у ра сне - т н м-х
З
ЖЕ
Стадія А - (5)-метил-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноат. Зазначену в заголовку сполуку одержували, використовуючи по суті ті ж процедури, які описані на стадії А прикладу 11, використовуючи проміжну сполуку 1І-А15 і І-118 як вихідний матеріал.
Стадія В - (5)-метил-3-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфенілупропаноат. Колбу під азотом, що містить (5)- метил-3-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропаноат (100 мг, 0,17 ммоль) і паладій на вуглеці (50 мг, 10 до мас.) в МеонН (8 мл), продували воднем. Суміш перемішували при КТ протягом 6 год. в атмосфері водню (-2 атм.) Тверду речовину відфільтровували і промивали в Меон (Зх).
Фільтрат концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Меон:ОСсМ (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-551 (М--1).
Стадія С - (5)-3-(4--4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)упропанова кислота. У колбу, що містить (5)-метил-3-(4-(4- аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілуфеніл)-пропаноат (80 мг, 0,145 ммоль) в Меон (5 мл), додавали ГІОН (35 мг, 1,45 ммоль) в 1 мл води. Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ перш, ніж концентрували іп масо. Залишок розводили соляною кислотою (14,5 мл, 01Н), тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили іп масцо. Потім залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 905
ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-768. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОбр) б 8,63 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,57 (дд, У-8,0, 7,6 Гц, 1Н), 7,45-7,28 (м, 6Н), 7,22-7,11 (м, ЗН), 5,92 (с, 2Н), 2,93 (т, 9д-7,2 Гц, 2Н), 2,61 (т, 9д9-7,2 Гц, 2Н), 1,95 (с, ЗН); т/2-537 (М-Н1).
ПРИКЛАД 778 (5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанова кислота о - ї
МН. 1-3 й
У М о ува ці й Ез
Стадія А - (5)-етил-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоксилат. У суміш І-А2 (1,0 г, 3,2 ммоль) ї І-40В (1,16 г, 4,88 ммоль) в ТНЕ (65 мл) при КТ додавали триєтиламін (1,3 мл, 9,76 ммоль). Одержувану суміш нагрівали при 65 "С протягом 16 год. Реакцію охолоджували до КІ і концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням МеОонН:ОСМ (1-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-500 (М--1).
Стадія В - /(5)-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоксамід. У запаяну пробірку, що містить (5)-етил-4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої3,4-
БІпіридин-3-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-карбоксилат (1,5 г, 3,00 ммоль), додавали аміак (30 мл, ЗН у МеоН). Одержувану суміш нагрівали при 40 "С протягом 16 год.
Реакцію охолоджували до КТ і концентрували іп масио досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням Меон:ОсСМ (5 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-471 (М--1).
Стадія Со - /(5)-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карботіоамід. У колбу поміщали (5)-4- аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-З-іл)-6,7- дигідро-5Н-піролоїЇ2,3-д|Іпіримідин-5-карбоксамід (1,1 г, 2,34 ммоль), реактив Лоуссона (1,1 г,
Зо 2,81 ммоль) і толуол (67 мл). Одержувану суміш нагрівали при 80 "С протягом 16 год. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МансСоОз, екстрагували з використанням ЕАсС (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Ма?5Ох4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Меон:ОсСМ (5 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-487 (М'-1).
Стадія 0 0-00 (5)-етил-3-(2-(4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)тіазол-4-іл)-2,2- диметилпропаноат. Запаяну пробірку, що містить (5)-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5- карботіоамід (60 мг, 0,123 ммоль) і етил-5-бром-2,2-диметил-4-оксопентаноат (48,9 мг, 0,185 ммоль) в ЕН (1,2 мл), нагрівали при 80 "С протягом 16 год. Реакцію охолоджували до КІ і концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням (ЕОАсС:ЕЮН 3:1):гексану для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; іт/2-639 (М'-1).
Стадія Е - (5)-3-(2-14-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанова кислота. У колбу поміщали (5)-етил-3-(2-(4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5- ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноат (130 мг, 0,12 ммоль), ГІОН (29 мг, 1,22 ммоль), діоксан (2,2 мл) і воду (2,2 мл). Одержувану суміш перемішували при 60 "С протягом 16 год. Реакцію охолоджували до КТ, конц. іп масио потім розводили в Е(ОАсС і воді і додавали оцтову кислоту (84 мкл, 1,46 ммоль). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕЮАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Муд5О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням (ЕАС:ЕН 3:1):гексану для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-77В. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О-ав) б 12,23 (с, 1Н), 11,45 (с, 1Н), 9,02 (дд, 981, 1,7 Гц, 1Н), 8,63 (дд, 9У-4,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 9У-8,1, 4,5 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 6,96 (с, 2Н), 4,87 (т, 9-6,8 Гц, 2Н), 3,06-2,85 (м, 4Н), 1,80 (с, ЗН), 1,08 (с, 6Н); т/2-611 (М-н1).
ПРИКЛАД 78А (2--4-Аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)/оцтова кислота о у он хх
Солоу -М й що,
Ко рв, (2--4-Аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)/оцтову кислоту одержували, використовуючи по суті ті ж процедури, які описані в прикладі 77, використовуючи рацемічну 1- 30 як вихідний матеріал, щоб одержувати рацемічний етил-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9Іпіримідин-5-карбоксилат.
Стадія А - етил-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-3-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоксилат. У колбу поміщали І1-А2 (1,0 г, 3,2 ммоль), І-30 (0,85 г, 3,6 ммоль), бікарбонат калію (390 мг, 3,9 ммоль) і 1-ВиИОН (100 мл).
Одержувану суміш нагрівали при 70 "С протягом 8 год. Реакцію охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання води. Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕІОАсС (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О4, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з
Зо використанням МеОН:ОСМ (1-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Рацемічний метил-2-(2-і4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілутгіазол-4-іл)лацетат одержували, як описано на стадії В ії С для Ех-77В, використовуючи етил-4-аміно-5-метил-6- оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9Іпіримідин-5-карбоксилат як вихідний матеріал.
Стадія О - рацемічний метил-2-(2-4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- 1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілугіазол-4-іл)ацетат розділяли з використанням хіральної ЗЕС (СНІКАРАКФ АЮО-Н) для того, щоб одержувати ізомери А (більш швидке елюювання) і В (більш повільне елюювання). Потім ізомер А гідролізували з використанням раніше описаних умов (стадія Е для Ех-77В) для того, щоб одержувати Ех-78А. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 10,45 (ушир. с, 1Н), 11,43 (с, 1Н), 9,04 (дд, уУЕ8,1, 1,5 ГЦ, 1Н), 8,64 (дд, 9У-4,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,38 (дд, У-8,1, 4,5 Гц, 1Н), 6,94 (ушир. с, 2Н), 4,88 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 3,73 (с, 1Н), 3,4-2,91 (м, 2Н), 1,84 (с, ЗН); т/2-569 (М.н1).
Використовуючи по суті ті ж процедури, які описані в прикладах 77В і 78А, одержували наступні сполуки в таблиці 10. Хіральність сполук у таблиці 15 є результатом використання хіральної проміжної сполуки і/або розділення ізомерів, яке виконували на стадії О або Е.
Таблиця 15
Пром. спол.
ЗМ/
Ех. | стадія моді. Бромєтон Структура/т/я (М-1) Назва лення/ колонка 2 |(8)-3-2-(4-аміно-5- шЮОИТА 0 |метил-б-оксо-2-(1- нн; -ї- он | (3,344 4-пентафтор- чо бутил)-ТН- о а ті то піразоло|3,4- 798 1-40В/ хіральна)| в». Ж А ов пра БІпіридин-З-іл|-6,7- пром. спол. А І -й дигідро-5Н- / піроло|2,3-
Е у д9|піримідин-5-іл)-1,3- врач тіазол-4-іл)-3- се, метилбутанова 611 кислота була | (55)-2-(2-(4-аміно-5- ден метил око и -
Мн. зу (3,3,4,4,4-пентафтор-
АДМ бутил)-1Н- во Є ї й ко піразоло!|3,4-
І-40В/ - А М 1 ро «ми еМ рІпіридин-З-ілІ-6,7-
ВОВА стадія О/АО ак й шо ї дигідро-5Н- / піроло|2,3-
У а|піримідин-5-іл)-1,3- й тіазол-4-іл)уциклопро-
ЕК св, панкарбонова 595 кислота лою (8)-Ко-ій-аміно-5-
І ря метил-6-оксо-2-|1- км, ву мо |(3,3,4,4,4-пентафтор- і ем правопо А ре м ро піразоло що й З оок- ми що ВІпіридин-3-ілі|-6,7- 81В І-408В/ хіральна з а ме Кер ще ї ен ! пром. спол. Її м піроло/2,3- і дІпіримідин-5-іл)-1,3-
А тіазол-4-іл)метилі- кв, циклопро- 609 й панкарбонова кислота 0 1(5)-3-(2-14-аміно-5- дик он метил-6-оксо-2-|1- мн, 0 (3,3,4,4,4-пентафтор- що ч А бутил)-1Н- «оди хе Й : о Я и о піразоло|3,4- 82в І-40В/ хіральна лу ія Е т вх БІпіридин-з3-іл|-6,7- пром. спол. Ї дигідро-5Н- ц піроло|2,3- о: д9|піримідин-5-іл)-1,3- кА | тіазол-4-іл)упропанова ста кислота 583 о 5)-(2-(4-аміно-5- і
А метил-6-оксо-2-11- ! НО |(3,3,4,4,4-пентафтор-
Мн. пу бутил)-ТН- ее піразолої|З 4 о с у ; з БІпіридин-З-ілі|-6,7-
І-40В/ хіральна| | сме | 5 а дигідро-5ІН- 83В пром. спол. ре в. , піроло|2,3- я - 9|піримідин-5-іл)-4- ц метил-1,3-тіазол-5-
У іл)уоцтова кислота йо 7 СЕз 583 1000 |842-4-аміно-2-(5- що ул фтор-1-(3,3,4,4.А- в Мн, ПО не 77 | ппентафтор-бутил)- у пара 1Н-піразоло|3 4-
А, у ко рІпіридин-3-іл|-5- о й Х КА, А. но ч вад 30/ в. ЯМ, -ер ник метил-6-оксо-6,7- стадія Е/АО ї Ме дигідро-5Н-
Н піроло|2,3- ще аІпіримідин-5-ілу-1,3-
ДЯ тіазол-4-іл)-2,2- ше: диметил-пропанова 629 кислота бе |3-(2-(А-аміно-2-(5- й фтор-1-(3,3,3- ма. 87 ж | трифтор-пропіл)-1 Н-
ЕЙ Хе піразоло!|3,4- во ре р БІпіридин-З-іл|-5- вБА 1 З0/ М ов| У ан А метил-б-оксо-6,7- стадія ОЛА у Ше й ЩІ дигідро-5Н- й у піроло|2,3-.. х д9|піримідин-5-іл)-1,3- в тіазол-4-іл)-2,2-
Й диметил-пропанова 579 кислота - ї 3-(2-Ід-аміно-2-(1- 8-7 жа | бутил-1Н-
Щ У і
Мне у щих 77 піразоло|3,А- ие р рІпіридин-3-іл)-5- бі, У че пт метил-6-оксо-6,7- - ;, оме х й СУ и . з
ВбА стадія ОА вику ей М; дигідро З: м піроло(|2,3- у аІпіримідин-5-ілІ|-1,3- ц тіазол-4-іл)-2,2- х диметил-пропанова 521 кислота рОйО001(8)-3-(2-14-аміно-5- в-3 де метил-6-оксо-2-|1-
Мн; о (4,4,4-трифторбутил)- о ЖАШТ 1Н-піразоло|3,4- в «а А Ж. хо рІпіридин-З-ілІ-6,7- 87в І-40В/ хіральна я. М оме -р Ве дигідро-5Н- пром. спол. т -К піроло|2, 3- й К дІпіримідин-5-іл)-1,3- / тіазол-4-іл)-2,2- ка диметил-пропанова 7 кислота 575
В; (5)-3-(2-(4-аміно-5- ут я; | метил-6-оксо-2-|1-
МН, е-- он (4,4,4-трифторбутил)-
АН 1Н-піразоло|3,4- ; и 00 жо рІпіридин-3-ілІ-6,7- : З щ х х як - 88в І-40В/ хіральна в /ОМе й зим й дигідро-5Н- пром. спол. В: щм-й піроло|2,3- 4 а|піримідин-5-іл)-1,3- р; тіазол-4-іл)упропанова
ХХ кислота
СЕ
547 (8)-3-2-(4-аміно-2-І6- 0 |хлор-1-44- мн. зл он трифторбутил)-1 Нн- «А. дт піразоло!Ї3,4- в ш- о у в: рІпіридин-З-іл|-5-
Я и ї ре са 89в І-40В/ хіральна в ет -6у ми метил-б-оксо-6,7- пром. спол. З дигідро-5Н- й щ піроло|2, 3- / д9|піримідин-5-іл)-1,3- ек, тіазол-4-іл)-2,2- 609 І диметил-пропанова кислота и (8)-3-(2-(4-аміно-2-(1- 8-х й м (2-фторбензил)-1 Н-
І" ' кед піразоло|3,4- що Мб й рІпіридин-3-іл|-5-
І-408В/ хіральна!| з; Її Мо ом ря А метил-б-оксо-6,7- 908 пром. спол зи у її н дигідро-5Н-
І І З щ- піроло|2,3-
ЧИ аІпіримідин-5-іл)-1,3- їх У тіазол-4-іл)-2,2-
Хрдшнй диметил-пропанова 57З кислота 2800 1(8)-3-(2-(4-аміно-2-І5- сАОТІХ у |фтор-1-2- мно У он | фторбензил)-1Н-
Ах о ща ві піразоло|3,4- в, С й Щі - рІпіридин-3-ілІ-5- 918 І-40В/ хіральна ря оме у Деу нею метил-б-оксо-6,7- пром. спол. Г шк дигідро-5Н-
ГО піроло|2,3- -- аІпіримідин-5-іл)-1,3-
Є У тіазол-4-іл)-2,2- нен диметил-пропанова 591 кислота
58 1(5)-3-(2-(4-аміно-2-(6- чи хлор-1-(3,3,4,44-
К дині і пентафтор-бутил)- ооо М 1Н-індазол-3-іл|-5- о о око в. од дово 40В/ хіральна| в Мов СА метил бокс 6,7 пром. спол. тр м-й дипідро ( піроло|2,3- є У д9|піримідин-5-іл)-1,3- пра тіазол-4-іл)-2,2-
М диметил-пропанова б44 кислота ро 3-(2-(4-аміно-2-І6- ще |хлор-1-(3,3,4АА- мн, ей й пентафтор-бутил)- ба ОВ мен. в 1Н-індазол-З-іл/|-5- . о Бе | г й метил-6б-оксо-6,7- 9ЗА І-30/ стадія г М и В дигідро-5Н-
ЛА вт М-ї піроло|2,3- о х д9|піримідин-5-іл)-1,3- й тіазол-4-іл)бензойна боку кислота 664
Роощщов 4244 аміно-2-(6- шов |хлор-1-(3,3,4,4,4-
А А - ха пентафтор-бутил)- ї слечи Ж ре 1Н-індазол-3-іл|-5- 948 І-30/ стадія рі ог а ї вя метил-6-оксо-6,7- р/А5 ве ж А дигідро-5Н- с У піролої|2,3- ре аІпіримідин-5-іл)-5- 678 й метил-1,3-тіазол-4- іл)бензойна кислота - щі (5)-3-(2-(4-аміно-2-І6- нн. 87.00 вно |хлор-1-(2- х ри , іч тим фторбензил)-1 н- о, 0 т й ие індазол-З-іл|-5-метил-
І-408/ хіральна| в; М оме їх нт б-оксо-6,7-дигідро- пром. спол. а т - й БН-піроло|2, 3- «( Й д9|піримідин-5-іл)-1,3-
ГУ тіазол-4-іл)-2,2- нні диметил-пропанова 606 кислота рон |32-(а-аміно-5-
І пр циклопропіл-2-|5-
Е чу 79 |фторичамя- х ман им трифторбутил)-1Н- о | СУ : ї с- піразоло|3,4- о6в І-41В/ хіральна нику оту -М БІпіридин-З-іл|-6-оксо- пром. спол. І щ-й 6,7-дигідро-5Н-
Н піроло|2,3-
У д9|піримідин-5-
С ілугіазол-4-іл)-2,2-
СЕ; диметил-пропанова 619 кислота
ПРИКЛАД 978 (5)-3-(2-і4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-М-гідрокси-2, 2- 5 диметилпропанамід
; Ба вд
З щ-ОМ
МН. З
Ки ; М
А й
Є св,
Колбу, що містить приклад 77В (80 мг, 0,13 ммоль), триетиламін (53 мг, 0,52 ммоль), 1-
Ібіс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-б|Іпіридинію З-оксидгексафторфосфат (100 мг, 0,26 ммоль) в ОМЕ (5 мл), перемішували протягом 10 хв. при КТ перш, ніж додавали хлорид гідроксиламонію (18 мг, 0,26 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при КТ, потім концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОН:ОСМ (2-4 95), потім за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 МНАНСО»з) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-97В. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОБ) б 9,00 (дд, 9-1,5, 8,1 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 9-1,5, 4,5 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 9У-4,5, 8,1 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 4,91 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 3,11- 2,82 (м, 4Н), 1,83 (с, ЗН), 1,18 (с, ЗН), 1,14 (с, ЗН); т/2-626 (М.н1).
ПРИКЛАД 98А
І5-(4-Аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|оцтова кислота о
МН; 97 о ра: Ше с М Стх но с. х | Іа
М й ; Ме -М с осв,
Стадія А - етил-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-о-карбоксилат одержували з використанням умов, схожих 3 тими, які описані для синтезу етил-4-аміно-5--метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5- карбоксилату, використовуючи 1-А1 і І-30 як вихідний матеріал.
Стадія В - 4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбогідразид. Колбу, що містить етил-4-аміно-2-(6- хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- дІпіримідин-5-карбоксилат (900 мг, 1,69 ммоль) і гідрат гідразину (863 мг, 16,89 ммоль) в МеоНн (10 мл), перемішували протягом 2 год. при 70 "С. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрування для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку, яку використовували на стадії С без очищення.
Стадія Со - 5-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он. Колбу, що містить 4- аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-3-іл)-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-карбогідразид (400 мг, 0,77 ммоль) і М,М'-карбонілдіїмідазол (375 мг, 2,31 ммоль) в ОСМ (25 мл), перемішували протягом 2 год. при КТ. Одержувану суміш концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОН:ОСМ (2-4 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія ОО /- етил-2-(5-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл)-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл)ацетат.
У колбу, що містить 5-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил- б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он (150 мг, 0,28 ммоль) і карбонат калію (19 мг, 0,14 ммоль) в ОМЕ (20 мл), при -20 "С додавали етил-2-бромацетат (41,5 мг, 0,25 ммоль) і суміш перемішували протягом 5 год. при -20 "С. Реакцію концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням
Меон:орсм (2-10 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку рацемічний продукт.
Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної ЗЕС (колонка СНІКАЇ СЕЇ Ф О0-Н) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання).
Стадія Е - |5-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|оцтова кислота.
У колбу, що містить ізомер А етил-2-(5-(4-аміно-2-(6б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- індазол-З-іл)-5--метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-
З(2Н)-іл)ацетату (25 мг, 0,04 ммоль) в ТНЕ (З мл), додавали ГІОН (2,9 мг, 0,12 ммоль) у воді (1 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 2 год. при КТ перш, ніж концентрували іп масио.
Залишок розводили соляною кислотою (0,1Н, 1,1 мл), тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-98А. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) 5 8,64 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 9У-1,8, 8,7 Гц, 1Н), 4,680-4,74 (м, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,06-2,83 (м, 2Н), 1,82 (с, ЗН); т/2-603 (М--1).
ПРИКЛАД 998 2-І5--4-Аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З(2Н)-іл|-2-метилпропанова кислота 2 0-х
Ме Ї. ще
М пе вав Н сь | І о: ре й , з),
Зо з
Зазначену в заголовку сполуку одержували, використовуючи по суті ті ж процедури, які описані в прикладі 98А, використовуючи метил-2-бром-2-метилпропаноат як вихідний матеріал.
Рацемічний Ех-99 розділяли з використанням хіральної 5ЕС (колонка Кгоптавії (К,К)УМНЕК-О01 5/100) для того, щоб одержувати ізомери Ех-99А (більш швидке елюювання) і Ех-998 (більш повільне елюювання) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 8,68 (д, У-8,7
Гц, 1Н), 7,78 (д, 91,5 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 9У-1,5, 8,7 Гц, 1Н), 4,95-4,80 (м, 2Н), 3,11-2,86 (м, 2Н), 1,686 (с, ЗН), 1,75 (с, ЗН), 1,74 (с, ЗН); т/2-631 (М--1).
ПРИКЛАД 1008 (5)-(3-(4--4-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)гліцин о Он о ві
К ,
М й й
Кен
МО» сою
ЩА му
М щ-
Кк а
Стадія А - (5)-трет-бутил-(3-(4-ї4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-
Б-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4Я|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропаноїл)гліцинат. У колбу, що містить Ех-2188 (20 мг, 0,037 ммоль) і О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'-тетраметилуронію тетрафторборат (12,19 мг, 0,04 ммоль) в ОМЕ (300 мкл), при ЕТ додавали триетиламін (52 мкл, 0,37 ммоль). Потім додавали гідрохлорид складного трет-бутилового ефіру гліцину (18 мг, 0,112 ммоль). Одержувану суміш перемішували 20 хв. при КТ. Леткі речовини видаляли іп масцио і потім додавали воду, і тверду речовину збирали і сушили під вакуумом. Неочищений матеріал використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія В - (5)-(3-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоЇ3,4-б|піридин-3-іл)-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)уфеніл)пропаноїл) гліцин. До неочищеного продукту зі стадії А додавали трифтороцтову кислоту (250 мкл, 3,24 ммоль) і ОСМ (0,7 мл), і реакцію перемішували протягом 2 год. при КТ. Потім реакційну суміш концентрували іп масио досуха. Суміш фільтрували і очищали за допомогою НРІС, що запускається по масі, з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-100В у вигляді солі ТРА. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 9,06 (дд, У-8,0, 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (дд, 9У-4,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 7,43-7,31 (м, 2Н), 7,23-7,10 (м, 7Н), 6,55 (с, 2Н), 5,83 (с, 2Н), 3,71 (д, У-5,8 Гц, 2Н), 2,79 (т, 9-7,9 Гц, 2Н), 2,41 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 1,77 (с, ЗН); т/2-595,3 (М.Н1).
Використовуючи процедуру, схожу з тією, яка описана в Ех-100В, наступні сполуки в таблиці 16 одержували з комерційних вихідних реактивів або сполук, відомих з літератури. Складні метилові ефіри гідролізували з використанням умов з гідроксидом літію, які описані раніше.
Таблиця 16 б (5)-2-(3-(4--4-аміно-2-(1-
З Ух | (2-фторбензил)-1 Н- ; мех піразолої|3,4-б|піридин- ди Й : ' чн є ї З-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-
Її ме пе дигідро-оН-піроло|2,3- 1018 Зрове т и, по а9|піримідин-5-ілуфеніл)- 623 т у ри. ще пропанамідо)-2- ее Ї н метилпропанова
Кт кислота а дтй ди 1 (58)-(3-(4-(4-аміно-2-1- о М (2-фторбензил)-1 Н-
М піразолої|3,4-б|піридин- са се тон 3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- о мн зни дигідро-5Н-піроло|2,3- не. межи, аІпіримідин-5-ілуфеніл)-
Кіно и се ММ х ї Ще. ще и
ГУ
ЧІ; дя сти | 55)-(3-(4-(4-аміно-2-11- у (2-фторбензил)-1 Н- ро й 7 | піразоло|3,4-б|Іпіридин- чи гак ! З-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- о | В и дигідро-5Н-піроло|2,3- 1038 тре ПО ие но Оіпіримідин' вл хреніл) в, ит пропаноїл)-І -аланін щ-
У ситй ої 8 |Ц58,28)-2-(3-(4-(4-аміно- е7000312-11-(2-фторбензил)-1Н- ра -піразолої|3,4-б|піридин- я Ще З-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- о Ме, о. дигідро-5Н-піроло|2, 3- 1048 ра Не) що в А аІпіримідин-5-ілуфеніл)-| вод дя і ра пропанамідо)-бутанова ян. В мм еф Її в кислота мА і Е
МИ; о. вн. | (58,25)-2-(3-(4-(4-аміно- о Ще 2-М1-(2-фторбензил)-1 Н-
Жомл | піразоло|3,4-б|піридин- уж ЧИ в 3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7-
Й Мн й дигідро-5Н-піроло|2,3-
Х У ш кб» Х й аІпіримідин-5-ілуфеніл)- 1058 ща! Ое че Е ре ре пропанамідо)-бутанова б23
НН ки В кислота м-й щу -ї о хати
Оу ом (55)-(3-(4-14-аміно-2-(1- п (2-фторбензил)-1 Н- ши ту, піразолої|3,4-б|піридин- чн. ак 77 13-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- о | 7 зи дигідро-5Н-піроло|2,3- 1068 ней омеї тн У ре о аІпіримідин-5-ілуфеніл)- 625 йно Х яр -ї пропаноїл)-О-серин ж
Се
ГУ іс би (55)-(3-(4-(4-аміно-2-(1- о р! | (2-фторбензил)-1Н- щ сни де піразолої|3,4-б|піридин- о м й С |3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- ; Да ШУ дигідро-5Н-піроло|2, 3- 1078 чи й пу по д9|піримідин-5-ілуфеніл)- 639 ян, о т мини пропаноїл)-О-треонін м-х чи
У
Си
ПРИКЛАД 1088 (5)-М-(2Н-тетразол-5-іл)метил)-3-(4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-
З-іл|-5-метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанамід нМм-М,
Ми зу
М
С
МН. ух я мн х, рон ? - тя М
М й Ї М Я ок
І дл
У колбу, що містить Ех-2188 (20 мг, 0,037 ммоль) і О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуронію тетрафторборат (29,9 мг, 0,093 ммоль) в ОМЕ (300 мкл), при КТ додавали триетиламін (26 мкл, 0,186 ммоль). Потім додавали (2-тритил-2Н-тетразол-5-іл)метанамін (40 мг, 0,11 ммоль). Одержувану суміш перемішували 20 хв. при КТ. Реакцію концентрували іп масцо досуха, потім додавали воду і тверду речовину збирали і сушили під вакуумом. Залишок обробляли з використанням НСІ (1 мл, 4М у діоксані) і одержувану суміш перемішували при 80 "С, потім концентрували іп масо досуха і залишок очищали за допомогою НРІС, що запускається по масі, з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТРА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-10888 у вигляді солі ТЕА. "Н-ЯМР (500 МГЦ,
ОМ50-дв) б 11,10 (с, 1Н), 9,06 (дд, 9У-8,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,65 (дд, У-4,5, 1,6 Гц, 1Н), 8,58 (т, 9-5,7
Гц, 1Н), 7,43-7,32 (м, 2Н), 7,29-7,11 (м, 7Н), 6,55 (с, 2Н), 5,84 (с, 2Н), 4,53 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,81 (т, У9-8,0 Гц, 2Н), 2,44 (т, 9-8,0 Гц, 2Н), 1,78 (с, ЗН); т/2-619 (М-н1).
ПРИКЛАД 1098 3-(4--4-Аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|- 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)упропанова кислота он
Ка мн, С - пет Ме
А й о
І ЇЇ М н -К що; кою,
Стадія А /0/- / 4-аміно-5-етиніл-5-метил-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-3-іл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6-он. У колбу, що містить І-А2 (400 мг, 1,30 ммоль) і І-108 (272 мг, 1,43 ммоль) в І-ВиОН (10 мл), додавали бікарбонат калію (130 мг, 1,30 ммоль). Одержувану суміш перемішували при 70 "С протягом 16 год., потім гасили за допомогою додавання сольового розчину і екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх).
Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг2505 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо, залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеонН:ОсСМ для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - 4-аміно-5-метил-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-З-іл)-5- (1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б6-он. У мікрохвильовий флакон, що містить 4-аміно-5-етиніл-о-метил-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-
З-іл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-он (500 мг, 1,11 ммоль) і бромтрис(трифенілфосфін)мідь() (103 мг, 0,11 ммоль) в ОМ5О (22 мл), додавали азидотриметилсилан (770 мкл, 5,54 ммоль). Реакційну суміш обробляли мікрохвилями при 120 "С протягом 1 год. Одержувану суміш охолоджували до КТ і розводили в ЕІ(Ас і сольовому розчині. В органічну фазу додавали водн. розчин гідроксиду амонію і одержувану суміш перемішували 16 год. Водний розчин екстрагували з використанням ЕОАс (Зх), сушили над безводн. Мо950.:, фільтрували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнта (ЕКАСЕЮН 37) гексан для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія (Ф) - етил-3-(4-(4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)упропаноат. У колбу, що містить 4-аміно-5-метил-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-5-(1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6б-он (160 мг, 0,29 ммоль) і К»СОз (121 мг, 0,87 ммоль) в ОМЕ (2,9 мл), додавали етилакрилат (38 мкл, 0,35 ммоль). Одержувану суміш перемішували 2 год. при КТ, потім розводили в Е(Ас і сольовому розчині. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн.
Зо Ма5О і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо і залишок спочатку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням (ЕАсС:ЕН 3:1):гексану, потім за допомогою НРІС, що запускається по масі, з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку у вигляді солі ТЕА.
Стадія ОО /- 3-(4--4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-з3-іл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)упропанова кислота. У колбу, що містить етил-3-(4-(4-аміно-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- 1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)упропаноат (22 мг, 0,037 ммоль) в МесмМ (1,8 мл) і воді (1,8 мл), додавали ГІОН (5 мг, 0,18 ммоль). Одержувану суміш перемішували 30 хв. при КТ, потім розводили в Е(Ас і оцтовій кислоті (13 мкл, 0,22 ммоль). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕЮАс.
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Мд5О»: і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масо і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням (ЕАС:ЕН 3:1):гексану для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-1098. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) б 11,24 (с, 1Н), 9,02 (дд, 9-81, 1,7 Гц, 1Н), 8,63 (дд, уУ-4,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,37 (дд, 9-81, 4,5 Гц, 1Н), 6,62 (с, 2Н), 4,87 (т, 96,7 Гу, 2Н), 4,49 (т, 957,2 Гц, 2Н), 2,94 (дт, 9У-19,1, 6,8 Гц, ЗН), 2,71 (т, 9-71 Гц, 2Н), 1,75 (с,
ЗН); т/2-567,1 (М.Н1).
ПРИКЛАД 1108 (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гідроксі-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)/пропанова кислота о
Х. он їй
МН. но , Же й МА
С х 7 | ІФ) що ден ра р і
Е
,/ дж
Стадія А - (5)-метил-3-(4-(4-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-5-метоксі-1 Н-індазол-З-іл)-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідин-5-ілуфенілупропаноат. Колбу, що містить І-
А24 (100 мг, 0,30 ммоль), І-118 (99 мг, 0,30 ммоль) і бікарбонат калію (90 мг, 0,90 ммоль) в 1-
ВиОн (10 мл), перемішували протягом 16 год. при 70 "С. Реакційну суміш концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Меон:ОСмМ (0-5 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - (5)-3-(4--4-аміно-2-І|Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гідроксі-1 Н-індазол-З-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іліуфенілупропанова кислота. У колбу, що містить (5)-метил-(4-(4-аміно-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-5-метоксі-1 Н-індазол-3-іл)-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-іл)уфеніл)пропаноат (105 мг, 0,17 ммоль) в ОСМ (10 мл), при 0 "С по краплях додавали трибромборан (1,0 мл, 10,6 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання води з льодом і значення рн суміші коректували до 7-8 за допомогою додавання МанСоОз. Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕТАс (Зх), органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Ма?»25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОонН'ОСМ (1-6 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-1108. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8,10 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,30-7,20 (м, 5Н), 7,15-7,06 (м, ЗН), 5,70 (с, 2Н), 2,87 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 2,56 (т,
У 7,2 Гц, 2Н), 1,84 (с, ЗН); т/2-587 (М-Н1).
ПРИКЛАД 1118 (5)-3-14-(4-аміно-2-(1-бутил-6-метил-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-іл|фенілупропанова кислота о
Абн ме 7 ди ох М - Ї Мити
Стадія А - (5)-метил-3-(4-(4-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-5-метил-
Зо б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропаноат. Колбу, що містить І-АЗб (50 мг, 0,20 ммоль), І-118 (65 мг, 0,20 ммоль) і бікарбонат калію (60 мг, 0,60 ммоль) в 1-ВИОН (5 мл),
перемішували протягом 16 год. при 75 "С. Реакцію охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання води. Одержуваний розчин екстрагували з використанням ОСМ (Зх), органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг25О»., фільтрували і фільтрат концентрували іп масцио досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням
Меон:осм (0-3 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія В - (5)-метил-3-(4-(4-аміно-2-(1-бутил-6-метил-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-З-іл)-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфенілупропаноат. У колбу в інертній атмосфері азоту поміщали (5)-метил-3-(4-(4-аміно-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-
З-іл)у-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)упропаноат (140 мг, 0,26 ммоль), хлорид біс(трифенілфосфін)паладіюці!) (28 мг, 0,039 ммоль) і ТНЕ (10 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. перш, ніж додавали диметилцинк (1,57 мл, 1,57 ммоль, 1М в ТНЕ). Суміш перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням ЕАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо і залишок спочатку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОоНн:ОсСМ (0-10 95), потім за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 МНАНСО:») для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Со - (5)-3-14-(4-аміно-2-(1-бутил-б-метил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілІфенілупропанова кислота. У колбу, що містить (5)-метил-3-(4-(4-аміно-2-(1-бутил-6-метил-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-о--метил-6б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-іл)уфеніл)упропаноат (70 мг, 0,14 ммоль) в ТНЕ (8 мл), додавали ГІОН (16 мг, 0,68 ммоль) у воді (0,5 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ перш, ніж концентрували іп масцо. Залишок розводили водою (2 мл) і додавали соляну кислоту (6,8 мл, 0,1Н). Тверду речовину збирали за допомогою фільтрування і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-1118. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзОБр) б 8,88 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,30-7,20 (м, 5Н), 4,59 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,90 (т, 9-7,6 Гц, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 2,58 (т, 9-7,6 Гц, 2Н), 2,02-1,95 (м, 2Н), 1,87 (с, ЗН), 1,40-1,34 (м, 2Н), 0,97 (т, 97,6 Гц, ЗН); т/2-500 (М-Н1).
ПРИКЛАД 1128
Зо (5)-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-14-(2-(2Н-тетразол-5- іл)етил|феніл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-он
М
Ме кн
Лем
Птн мь 21 я ле ФО тре ве; / Е а.
Уся
Стадія А - (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанамід. У колбу, що містить Ех-47В (1,0 г, 1,58 ммоль) в ОМЕ (10 мл), додавали М,М'-карбонілдіїмідазол (1,28 г, 7,88 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хв. при КТ і додавали МНАСІ (0,17 г, 3,15 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ, потім виливали у воду і екстрагували з використанням
ЕЮАс (Зх). Органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О», фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням МеОН:ОСМ (0-5 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)упропаннітрил. У колбу, що містить (5)-3-(4-14- аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілуфеніл)-пропанамід (800 мг, 1,40 ммоль) і піридин (0,5 мл, 6,18 ммоль) в ОСМ (5 мл), при 0 "С додавали по краплях 2,2,2-трифтороцтовий ангідрид (0,5 мл, 3,54 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год. при КТ. Потім реакцію розводили в МеоН (20 мл) і концентрували іп масцо. Залишок розводили водою, екстрагували з використанням ЕОАсС (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О4, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням МеОон:оОСсСмМ (0-5 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія Сб о- /(5)-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-5-14-(2-(2Н- тетразол-5-ілуетил|Іфеніл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б-он. У колбу, що містить (5)-3- (4--4-аміно-2-І(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-пропаннітрил (170 мг, 0,31 ммоль) і дибутилстананон (15,3 мг, 0,062 ммоль) у толуолі (10 мл), додавали азидотриметилсилан (177 мг, 1,54 ммоль). Суміш перемішували протягом 16 год. при 100 "С, потім суміш концентрували іп масцо. Залишок спочатку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням мМеон:орсм (0-5 95), потім за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 МНАНСО:») для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-1128. "Н-ЯМР (з00 МГц, СОзОб) б 8,66 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,35-7,05 (м, 9Н), 5,76 (с, 2Н), 3,16-2,96 (м, 4Н), 1,83 (с, ЗН); т/2-595 (М.Н1).
ПРИКЛАД 113А 4-(4--4-Аміно-2-(11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-хХ-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)бутанова кислота
Й г он чн. с м коре
Й Н
- ші
З
Стадія А - 4-аміно-5-(4-бромфеніл)-2-11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5- метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6-он. Колбу, що містить І-А16 (250 мг, 0,82 ммоль),
І21А (263 мг, 0,82 ммоль) і бікарбонат калію (180 мг, 1,80 ммоль) в І-ВиОН (10 мл), перемішували при 70 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували іп масо досуха.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
Меон:осм (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; пт/2-546 (М--1).
Стадія В - етил-4-(4-ї4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-З3-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)бутаноат. У колбу у інертній атмосфері азоту, що містить 4-аміно-5-(4-бромфеніл)-2-(11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-
Б-метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б6-он (150 мг, 0,28 ммоль) і передкаталізатор
ХРІПо5 другого покоління (43 мг, 0,055 ммоль) в ТНЕ (0,5 мл), додавали бромід 4-етоксі-4- оксобутилцинку (3,3 мл, 1,65 ммоль). Одержувану суміш перемішували при 55 "С протягом 16 год. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням
ЕЮАс (Зх). Органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О54 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеонОсСмМ (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія С - 4-(4-ї4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)бутанова кислота. У колбу, що містить етил-4- (4-ї4-аміно-2-І1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілуфеніл)бутаноат (100 мг, 0,17 ммоль) в ТНЕ (4 мл), додавали ГіІОН (72 мг, 1,72 ммоль) у воді (4 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ перш, ніж концентрували іп масио. Залишок розводили соляною кислотою (0,1Н, 17,2 мл), тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-113А. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 9,10 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 8,61 (дд, 9У-4,5 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,40-7,06 (м, 9Н), 5,92 (с, 2Н), 2,65 (т, 9-72
Гу, 2Н), 2,28 (т, 9-7,2 Гу, 2Н), 1,98-1,85 (м, 5Н); т/2-552 (М.Н1).
ПРИКЛАД 114А
(4--4-Аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-хХ-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілуфеніл)оцтова кислота о т мн. М ен хи под не у ден
У мч
Стадія А - трет-бутил-2-(4-(4-аміно-2-11-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-З3-іл)-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл/уфеніл)ацетат. У мікрохвильовий флакон поміщали 4-аміно-5-(4-бромфеніл)-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-З3-іл|-5-метил- 5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б-он. (Ех-113А, стадія А, ізомер А) (150 мг, 0,28 ммоль), біс(ідибензиліденацетон)паладій (32 мг, 0,055 ммоль), три-трет-бутилфосфонію тетрафторборат (32 мг, 0,11 ммоль) і бромід (2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил)цинкуції) (1,07 г, 4,13 ммоль) в ТНЕ (15 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при КТ і потім обробляли мікрохвилями протягом 1 год. при 120 "С. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О.:, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95
МНАНСО:) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - (4-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-іл|-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)оцтова кислота. У колбу поміщали трет-бутил- 2-(4-(4-аміно-2-11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)у-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)уфеніл)лацетат (65 мг, 0,11 ммоль), ОСМ (5 мл) і трифтороцтову кислоту (1 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію концентрували іп масио, потім розводили водою. Значення рН коректували до 10 за допомогою додавання гідроксиду натрію (1Н) і потім значення рН коректували до б з використанням соляної кислоти (1Н), тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-114А. "|Н-
ЯМР (300 МГц, СОзОБ) б 9,04 (дд, 9У-1,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 8,60 (дд, 9У-1,8 Гц, 4,5 Гц, 1Н), 7,39-7,24 (м, 6Н), 7,13-7,01 (м, ЗН), 5,90 (с, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 1,86 (с, ЗН); т/2-524 (М-н1).
Використовуючи по суті ту ж процедуру, яка описана в прикладах 113А ії 114А, одержували наступні сполуки в таблиці 17.
Таблиця 17
Структура
ЩО 14-(4-44-аміно-2-|6-хлор-1-(2- ди У фторбензил)-1Н-індазол-З-ілі|-5-
Мн, й р. метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- що чі рак піроло|2,3-4|піримідин-5- ни ИН й ке ілуфеніл)бутанова кислота 115А у дру БВ й «ОК ух жи що 4-(4--4-аміно-5-метил-6-оксо-2-|1- и а х (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- мн, Є р. піразоло!|3,4-б|піридин-3-ілі|-6,7- ра дигідро-5Н-піроло|2,3-а|піримідин-
Є у фо ї--о Б-ілуфеніл)бутанова кислота 116А да 590 й «( о, ри Кі 2-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-
Кл чи аз - .
Й оон фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-
Ми. БІ вай ї хі М метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- й сих р о піроло|2,3-4|Іпіримідин-5- гано ї ! хх . . 117А у ілуфеніл)оцтова кислота ББ7
ГУ
Мей що 2-(4-(4-аміно-5-метил-б-оксо-2-(1-
Й як у, (3,3,4,4.4-пентафторбутил)-1 Н- ро, піразоло|3,4-бІпіридин-3-іл|-6,7- но еру дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин- у о Б-ілуфеніл)оцтова кислота 118А бр» що уфеніп)оц 5в2 ; ви
ПРИКЛАД 1198 3-(6-4-Аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іліпіридин-3-іл)упропанова кислота о
Х
Он й
Мн; ; у ї ем кино М Ше: ши ре о
Х я с ЕЙ у г 1-М і
КЕ св,
Стадія А - 4-аміно-5-(5-бромпіридин-2-іл)-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-
З-іл)-5-метил-5, 7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б6-он. Колбу, що містить І-АТ (200 мг, 0,59 ммоль), І-19 (189 мг, 0,587 ммоль) і бікарбонат калію (88 мг, 0,88 ммоль) в І-ВиОН (10 мл), перемішували протягом 16 год. при 75 "С. Реакційну суміш концентрували іп масио досуха.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
Меон:осм (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - метил-3-(6-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідин-5-іл)іпіридин-З-іллакрилат. У колбу в інертній атмосфері азоту поміщали 4-аміно-5-(5-бромпіридин-2-іл)-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл)-о-метил-5,7-дигідро-6Н-піроло(2,3-д|Іпіримідин-б6-он (300 мг,
0,49 ммоль), ацетат паладію(І) (22 мг, 0,097 ммоль), три-трет-бутилфосфін (394 мг, 0,20 ммоль), триетиламін (0,14 мл, 0,97 ммоль) і метилакрилат (126 мг, 1,46 ммоль) в ОМЕ (8 мл).
Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при 100 "С. Реакцію охолоджували до КІ і гасили за допомогою додавання води. Одержуваний розчин екстрагували з використанням
ЕОдс (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О54, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕАс:петролейного ефіру (20-100 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія В - метил-3-(6-4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)піридин-3-іл)пропаноат. Колбу, що містить метил-3-(6-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іліпіридин-З-іл)яуакрилат (300 мг, 0,48 ммоль), 4- метилбензолсульфонгідразид (269 мг, 1,45 ммоль), тригідрат ацетату натрію (328 мг, 2,41 ммоль) в суміші води (1 мл) і диметоксієетану (10 мл), перемішували протягом 16 год. при 80 "С.
Реакцію охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання води. Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕОАс (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн.
Ма?5О., фільтрували і фільтрат концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕІЮАс:петролейного ефіру (30-70 95), потім за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 МНАНСО») для того, щоб одержувати рацемічну зазначену в заголовку сполуку. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЕС (колонка СНІКАГ РАКФ ІС) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання).
Стадія СоО- 3-(6-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іліпіридин-З-ілупропанова кислота. У колбу, що містить ізомер В метил-3-(6-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілупіридин-З-іл)упропаноату (70 мг, 0,11 ммоль) в МеонН (2 мл), додавали ГІОН (13 мг, 0,56 ммоль) у воді (1 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ перш, ніж концентрували іп масо. Залишок розводили соляною кислотою (0,1Н, 5,6 мл), тверду речовину збирали за допомогою фільтрування,
Зо промивали водою і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-1198. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 8,64 (дд, 9-8,7, 3,3 Гц, 1Н), 8,50 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,70 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,41 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 4,79 (т, У-6,6 Гу, 2Н), 3,01-2,84 (м, 4Н), 2,64 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 1,89 (с, ЗН); т/2-610 (М--1).
ПРИКЛАД 1208 3-(4--4-Аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4|піримідин-5-ілу-2-ціанофеніл)пропанова кислота 8;
Ме
А он і
Мосс, щ- ва
М о ною я ін в,
ЕК ов,
Стадія А - метил-3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідин-5-іл)-2-бромфеніл)упропаноат. Колбу, що містить І-АТ (550 мг, 1,61 ммоль), І-14 (657 мг, 1,61 ммоль) і бікарбонат калію (485 мг, 4,84 ммоль) в 1-«ВиОН (25 мл), перемішували протягом 16 год. при 70 "С. Реакцію охолоджували до
КТ і гасили за допомогою додавання сольового розчину. Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕТОАс (З3х) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг»5Ох, фільтрували і фільтрат концентрували іп масио досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням МеонН:ОсСМ (0-2 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку рацемічний продукт. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЕС (колонка Кгоптавії (К,КОУМУНЕЇ К-01 5/100) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання); пт/2-703 (М-н1).
Стадія В - метил-3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілу-2-ціанофеніл)пропаноат. Колбу у інертній атмосфері азоту, що містить ізомер В метил-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-Х-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-2- бромфеніл)пропаноату (120 мг, 0,17 ммоль), ціанід цинку (26 мг, 0,22 ммоль), аддукт трис(ідибензиліденацетон)удипаладію хлороформу (17,7 МГ, 0,017 ммоль), 1,1 - бісідифенілфосфіно)фероцен (19 мг, 0,034 ммоль) і цинк (11 мг, 0,17 ммоль) в ОМЕ (10 мл), перемішували протягом 1 год. при 120 "С. Реакцію охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання сольового розчину. Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕгОАсС (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг5О4, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням МеОН:ОСМ (0-2 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія СоО- 3-(4-ї4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілу-2-ціанофеніл)упропанова кислота. У колбу, що містить метил-3-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-ціанофеніл)пропаноат (58 мг, 0,090 ммоль) в
ТНЕ (2 мл), додавали ГІОН (38 мг, 0,90 ммоль) у воді (2 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при КТ перш, ніж концентрували іп масио. Залишок розводили соляною кислотою (0,1Н, 8,9 мл), тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех- 1208. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0) б 8,64 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,52-7,42 (м, 2Н),7,24 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 4,82-4,76 (м, 2Н), 3,10 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,00-2,82 (м, 2Н), 2,70-2,60 (м, 2Н), 1,87 (с, ЗН); т/2-634 (М.н1).
ПРИКЛАД 1218 3-(4--4-Аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілу-2-метилфеніл)пропанова кислота о оди он ак
Мн, р ! й с. З ро їі Ї мем щі; косе,
Стадія А - метил-3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5- метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-ілу-2-метилфеніл)пропаноат. У мікрохвильову пробірку в інертній атмосфері азоту додавали ізомер В метил-3-(4-(4-аміно-2-(6- хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- дІпіримідин-5-іл)-2-бромфеніл)пропаноату (100 МГ, 0,14 ммоль), 1,1"-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероцен|-дихлорпаладій(І!) (9,3 мг, 0,014 ммоль), карбонат калію (197 мг, 1,43 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (322 мг, 1,28 ммоль) і діоксан (10 мл).
Пробірку заповнювали азотом протягом 4 хв., потім обробляли мікрохвилями протягом 2 год. при 70 "С. Реакцію охолоджували до КТ і гасили за допомогою додавання сольового розчину.
Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕІЮАс (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг50О», фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням МеоОн:ООсСмМ (0-2 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія В - 3-(4-ї4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-2-метилфеніл)упропанова кислота. У колбу, що містить метил-3-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-метилфеніл)пропаноат (55 мг, 0,086 ммоль) в
ТНЕ (2 мл), додавали ГІОН (36 мг, 0,86 ммоль) у воді (2 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 1 год. при КТ перш, ніж концентрували іп масио. Залишок розводили соляною кислотою (0,1Н, 8,6 мл), тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех- 1218. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0) б 8,64 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,24 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,17- 7,07 (м, ЗН), 4,80-4,76 (м, 2Н), 3,00-2,82 (м, 4Н), 2,51 (т, У-7,8 Гц, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 1,87 (с, ЗН); т/2-623 (М-Н1).
ПРИКЛАД 1228 3-(4--4-Аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілу-2-гідроксифеніл)пропанова кислота о но
Он
Ак
МН, , |, 4 нон з Ме а у М - Ї и: 5)
КЕ Ез
Стадія А - метил-3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідин-5-іл)-2-метоксифеніл)пропаноат. Колбу, що містить І-А1 (143 мг, 0,42 ммоль), І-17 (150 мг, 0,42 ммоль) і бікарбонат калію (51 мг, 0,51 ммоль) в І-ВиОН (5 мл), перемішували протягом 16 год. при 70 "С. Реакційну суміш концентрували іп масцо досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОонН:ОСсМ (0-10 95) для того, щоб одержувати рацемічну зазначену в заголовку сполуку. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної 5ЕС (Рпепотепех их 5и
Сей Іміозе-4) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання).
Стадія В - 4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл)-5-метил-5-(2- оксохроман-7-іл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-б6-он. У колбу, що містить ізомер А метил-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілу-2-метоксифеніл)пропаноату (60 мг, 0,092 ммоль) в ОСМ (1 мл), при 0 "С по краплях додавали трибромборан (0,2 мл, 2,11 ммоль). Одержувану суміш перемішували 1 год. при 0 "С, потім 16 год. при КТ. Потім реакцію гасили за допомогою додавання гідроксиду натрію. Значення рН розчину коректували до 6 за допомогою додавання соляної кислоти (2Н). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕОАсС (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг25О.:, фільтрували і фільтрат концентрували іп
Зо масцо досуха для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія Со - метил-3-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5- метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідин-5-іл)-2-гідроксифеніл)упропаноат. Колбу, що містить 4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-індазол-З3-іл)-5-метил-5-(2- оксохроман-7-іл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-он (60 мг, 0,099 ммоль) в Меон (4 мл), перемішували протягом З год. при 110 "С. Реакційну суміш концентрували іп масио досуха для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія Ю - 3-(4-ї4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іл)-2-гідроксифеніл)пропанова кислота. У колбу, що містить метил-3-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-гідроксифеніл)пропаноат (60 мг, 0,094 ммоль) в ТНЕ (4 мл), додавали гідроксид натрію (19 мг, 0,47 ммоль) у воді (0,5 мл). Одержувану суміш перемішували протягом б год. при КТ, потім концентрували іп масио досуха. Залишок розводили водою і рН коректували до 4 з використанням соляної кислоти (1Н). Одержуваний розчин екстрагували з використанням ЕОАс (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг505, фільтрували і фільтрат концентрували іп масо досуха. Залишок розводили в
ЕЮАСсС:ОСМ:гексані (1:1:4) і тверду речовину збирали за допомогою фільтрування і сушили під вакуумом для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-1228. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзО0): б 8,70 (д, 9-88 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,29 (д, 9-88 Гц, 1Н), 7,14 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 7,04 (дд, У-8,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,78 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,84 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,03-2,86 (м, 4Н), 2,60 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,85 (с, ЗН); т/2-625 (М-н1).
ПРИКЛАДИ 123А-1398
Використовуючи по суті ту ж процедуру, як описано в Ех-1А, одержували наступні сполуки в таблиці 18.
Таблиця 18
Пром. Колонка для т/г
ЕХ. спол. 5М /Хірального Структура Назва (Мч) розділення
С он (55)-3-2-(І4-аміно- вл Б-метил-6-оксо-2- чн в (П1-(тетра-гідро-2Н- з рем піран-2-ілметилі- сте пра 1Н-піразоло!їЇ3,4-
Гих Сеїи- чи; | щи БІпіридин-3-іл)у-б, 7- 123АА |І-3БА Ове-4 чия ї дигідро-5Н- 563 -В піроло|2,3-
Ї дІпіримідин-5-іл|- р 1,3-тіазол-4-іл)-2,2-
З ); диметил- -- пропанова кислота
І у (55)-3-22-(4-аміно- щи ле Б-метил-6-оксо-2- ми, ї и ОО 1-Ітетра-гідро-2Н-
М піран-2-ілметилі|- птн во 1Н-піразоло|3,4-
ГихСеїй- 55 А ї - рІпіридин-3-іл)-6,7- 123АВ |1І-35А Іо5е-4 КО М Й дигідро-5Н- 563 що піроло|2,3- й д9|піримідин-5-іл|- шт 1,3-тіазол-4-іл)-2,2- й ЩІ диметил- пропанова кислота сон |3-(2-(4-аміно-5- вл метил-6-оксо-2-(11- в М Ітетрагідро-2Н-
А хм піран-2-ілметилі- оку її р: 1Н-піразоло!|3,4- чаш ар Б|Іпіридин-3-іл)-6, 7- 124АА |І42А СС С ее мем дигідро БН- 547 ще піроло|2,3- щі д9|піримідин-5-іл|- / 1,3-оксазол-4-іл)- "Шу іч, 2,2-диметил- пропанова кислота
Он |3-2-|І4-аміно-5- мл метил-6-оксо-2-(1- мн. у (тетрагідро-2Н- бр пане.
Мак: т з -піразолої|3,4- 124АВ |1-42А ІС Х - п БІпіридин-З-іл)-6,7-| 547 ше н дигідро-5Н- піроло|2,3- д9|піримідин-5-іл|- 1,3-оксазол-4-іл)- кн. 2,2-диметил-
11111111 (пропановакислота77/7/ он (55)-3-2-(І4-аміно-
І. Б-метил-2-(1-|4- в Й метил.
Мн, з циклогексил- лек рас метилі-1 Н- й ще ч кі піразоло|3,4- 125АА |1-З35А А0-Н А в БІпіридин-З-іл)-6- 575 - оксо-6,7-дигідро- у БН-піроло|2,3- д9|піримідин-5-іл|-
ЧО, 1,3-тіазол-4-іл)-2,2- ех диметил- пропанова кислота (55)-3-2-(І4-аміно- 24 | 5Б-метил-2-(1-І4- вет лю метил-
МА; іш циклогексил- - Мн метил)|-1Н- т ХУ пра піразоло!|3,4- 125АВ /|1-З35А АР-Н шо БИ БІпіридин-З-іл)-6- 575 - оксо-6,7-дигідро- є 5Н-піроло|2,3- т д|піримідин-5-іл|-
Кй 1,3-тіазол-4-іл)-2,2- шк диметил- пропанова кислота сен |342-іА-аміно-5- - и метил-2-11-І|4- от ук метил- мне, ї-и циклогексил- ех р метилд|-1 Н- « і Шини піразоло!|3,4- 1І26АА |І42А А й бури рІпіридин-З-іл)-6- | 559 й оксо-6,7-дигідро- ща 5Н-піроло|2, 3- й д9|піримідин-5-іл|- о, 1,3-оксазол-4-іл)- ч 2,2-диметил- пропанова кислота п ду |342-ІА-аміно-б- й метил-2-11-І|4- оте 5-5 метил- й ща І циклогексил- ск два метиліІ-ї Н- у у А оно піразоло!|3,4- 126АВ |І-42А дО АД ті рІпіридин-З-іл)-6- 559
Я оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-
У д9|піримідин-5-іл|- кч І; 1,3-оксазол-4-іл)-
У 2,2-диметил- пропанова кислота й 4-(2-44-аміно-2-І6- он | хлор-1-(2- от яко | фторбензил)-1Н- не, пероні Е індазол-3-іл|-5- од мед ве метил-6-оксо-6, 7- 127А |1-54 ІА Ше є в: дигідро-БН- 612
М; піроло(2,3- г в д|піримідин-5-іл)- ей 1,3-оксазол-4-іл)-
В; 2,2-дифтор-
Що бутанова кислота шви | 3-(4-4-аміно-2-(6- ач хлор-1-(2- мн, ї ре ях | фторбензил)-1Н- дум індазол-З-іл|-5- ск. че ва метил-б-оксо-6,7- 12ВА 11-64 ІА М буки дигідро-5Н- 590
Шк: і піроло|2,3- іч КЕ д9|піримідин-5-іл)- р, ту 1,3-оксазол-2-іл)- дней 2,2-диметил- пропанова кислота
Пенеенннннненнннсненннсттттеде | 3-(6-(4-аміно-2-|6- «А он |хлор-1-(2- кл ШИ фторбензил)-1Н- те п індазол-3-іл|-5- . опи а о Й метил-б-оксо-6,7- тА ва 00 опаве о МА дигідро-БН- 572 шк Н піролої|2,3-
В; є д9|піримідин-5-іл)- - піридин-3- й В; іл)упропанова й кислота вет ї |2-(4-аміно-2-(6- 2 ов |хлор-1-(2-
Мне, ї- т | фторбензил)-1 Н- ну ГГ (| індазол-З-іл|-5- мон М оо (| метил-б-оксо-6,7- 1З30А І-67 і Га і | дигідро-5Н- й. | піроло|2,3-
У Й; (| д|Іпіримідин-5-іл)-
У (|11,3-бензотіазол-5- 4 1, одесі | карбонова кислота а 3-(6-44-аміно-2-І6-
Ж у |хлор-1-(2- сту Ту 000 | фторбензил)-1 Н- я індазол-З-іл|-5- вро, ва щ метил-6-оксо-6,7- 1318. |1-20 Іс рон дигідро-БН-
ТАК й піроло|2,3- п: д9|піримідин-5-іл)- р піридин-3-іл)-2,2- ч. диметил- пропанова кислота
3-(2-(4-аміно-2-(6-
ЦИ) хлор-1-|4- дет - метилцикло- и гексилметилі-1 Н- сроостнк сш на Й індазол-З3-іл)-5- 18 АА | АгА Спіга! Сепш-| у КК метил-б-оксо-6,7- Бо?
Й Іозе-5В вч. й дигідро-5Н-
Її піроло|2,3- рек д9|піримідин-5-іл|-
І 1,9-оксазол-4-іл)- й 2,2-диметил- пропанова кислота оч 3-(2-(4-аміно-2-(6- мне хлор-1-|4- ча. 07707075 |метилцикло- д зі гексилметилі-1 Н- сю Є и со індазол-З-іл)-5- 132АВ | І-АгА Спіга! Сеїи- і в метил-б-оксо-6,7- БО?
Іозе-5В АВ дигідро-5Н- , піроло|2,3- с пи . рт д9|піримідин-5-іл|-
С. / 1,3-оксазол-4-іл)-
Ще 2,2-диметил- пропанова кислота он (55)-3-22-(4-аміно- и 12-16-фтор-1- вт З Ітетрагідро-2Н- ве Ям піран-2-ілметилі- в тех Її ка 1Н-індазол-3-іл)-5- тк А шен метил-6-оксо-6, 7- 1З3ЗАА /|1-З35А ІС ш- Я ж дигідро-5Н- 580 щ-! . ; піроло|2,3- - д9Іпіримідин-5-іл|- й» 1,3-тіазол-4-іл)-2,2- м диметил- пропанова кислота я (55)-3-2-(І4-аміно-
Й |2-(6-фтор-1- в-. ЗА І(тетрагідро-2Н- ма ДИ піран-2-ілметилі- ше я " 1Н-індазол-З-ілі-5-
Ше ШО р они метил-б-оксо-6,7- 1І33АВ |-ЗБА СС Кг що й дигідро-БН- 5ВО в- піроло|2,3-
Мч аІпіримідин-5-іл|- й У 1,8-тіазол-4-іл)-2,2-
Ко -й диметил- пропанова кислота см 3-(2-(4-аміно-2-(6- -ї, фтор-1- о р І(тетрагідро-2Н- й ше піран-2-ілметил). ки, а: потндазот ВК.
Ше р у а метил-6-оксо-6,7- 134АА |1-42А ІС не Я М дигідро-5Н- 564 т піролої|2,3- х. ЯІпіримідин-5-іл|- ні У 1,93-оксазол-4-іл)- мк 2,2-диметил- пропанова кислота си ІЗЧ2Ч а аміно-2-(6- фтор-1- ок тут Ігетрагідро-2Н- не; : ї-у піран-2-ілметил|- ц он но етуно 1Н-індазол-3-іл)-5-
ІЗ4АВ 142А ССС У оту дідо 1564 р піроло|2,3- вчи д9|піримідин-5-іл|- 4 У 1,3-оксазол-4-іл)- х 2,2-диметил- пропанова кислота 9014-24 аміно-2-І6- и | фтор-1-(3- се ше фторбензил)-1 Н- пише індазол-З-іл|-5- коуч ака чІЙ метил-6-оксо-6,7-
ІЗБА 015400 А Оу дигідро-БН- 596 й її н . й піроло|2,3- х д9|піримідин-5-іл)- 1,3-оксазол-4-іл)- ув й з
Є у 2,2-дифтор- й бутанова кислота (55)-3-2-(І4-аміно-
Ой 2-(6-фтор-1-І4- 4; щем Я метил- й с- і; ми ше циклогексил- ви вав метилі|-1 Н-індазол-
ІЗ6АА (І-ЗБА ОО АО-Н ор мету кс 6 7 Дитідро- 59? м БН-піроло|2,3- рн д9|піримідин-5-іл|- к. і; 1,3-тіазол-4-іл)-2,2-
Х диметил- пропанова кислота , он (55)-3-2-(І4-аміно- в 2-16-фтор-1-|4- мн. в » | метил-
Ом циклогексил-
Кк. С йо о метилі-1 Н-індазол-
Й Й ХК си чем З-іл)-5-метил-6- 1ІЗ6АВ |І-ЗБА 0/0 |А-Н о оксо-б7-дигідро- і 5Н-піроло|2, 3-
У д9|піримідин-5-іл|-
В, 1,8-тіазол-4-іл)-2,2- -К диметил- й пропанова кислота дн |3-2-ІА-аміно-2-(6- -- фтор-1-|4- мн. б З | метилцикло- роз -еМ гексилметилі-1 Н- щі ї но індазол-З-іл)-5-
Й Рацемічна У очне метил-6-оксо-6,7- 187АА 2А ств о ї дигідро-5Н- 576 : піроло|2,3- д9|піримідин-5-іл|-
Й 1,3-оксазол-4-іл)-
А 2,2-диметилпро- панова кислота у Он 3-2-Ід-аміно-2-16- 0) фтор-1-І4- ма. от ми-й о | метилцикло-
АТ гексилметилі-1 Н- коле 00 2 індазол-З3-іл)-5- й Еш у | Я о)
Рацемічна ХМ хи метил-6б-оксо-6, 7- 137АВ |1-42А сі8 Ме Н дигідро-5Н- 576 ; піроло|2,3- мк д9|піримідин-5-іл|- і ); 1,3-оксазол-4-іл)-
М 2,2-диметил-
І пропанова кислота іон |9-(2-14-аміно-2-|6- -. хлор-1-(2- м В, й фторбензил)-1Н-
А дя індазол-З-іл|-5- я МО у - б А М: З циклопропіл-б- 1388. 1-73 кої Ж иеу оксо-6,7-дигідро- | 616 дей БН-піроло|2,3- чі Ч|Іпіримідин-5-іл)- у 1,3-оксазол-4-іл)- о; 2,2-диметил- пропанова кислота їовно| З-(2-(4-аміно-о- -Щ.Ж 00 | циклопропіл-2-|6- рату, у фтор-1-(2- м НЯ й чн
Що Вч ем фторбензил)-1Н- (В,В8) ві ТУ роко індазол-З-іл1|-6- тзево(з 0 Ко у ичу оксо-6,7-дигідро- р-й БН-піроло|2,3- ц ї д9|піримідин-5-іл)- гу 1,93-оксазол-4-іл)-
В, 2,2-диметил- пропанова кислота
ПРИКЛАД 140А 3-(4--4-Аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилпропанова кислота о й; 5-6 мн; б й
До : і мех:
Оу
ФІ М
( Е / й й С
Стадія А - етил-3-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилпропаноат. Суміш, що містить 1І-60 (460 мг, 1,273 ммоль), І-АТ15 (432 мг, 1,273 ммоль) і бікарбонат калію (637 мг, 6,36 ммоль) в І-ВИОН (10 мл), у колбі перемішували при 70 "С протягом 48 годин. Реакцію розводили водою і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. М95О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
(ЕОАС:ЕЮН 3:1):гексану для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-418 (М-.н1).
Стадія В - /3-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилпропанова кислота.
Колбу, що містить етил-3-(4-ї4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилпропаносат (470 мг, 0,760 ммоль) і ПОН (91 мг, 3,80 ммоль) у суміші МесСмМм (5 мл) і води (5 мл), перемішували при 40 "С протягом З годин. Суміш охолоджували до КТ, розводили в ЕОАсС і водн. насич. КНоРО», екстрагували з використанням ЕТАс, органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма5О: і фільтрували. фільтрат концентрували іп масцо для того, щоб одержувати рацемічну зазначену в заголовку сполуку Ех- 140. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної БЕС (СНІКАГРАКФ АЮ) для того, щоб одержувати ізомер Ех-140А (більш швидке елюювання) і ізомер Ех-140В (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 12,73 (с, 1Н), 11,25 (с, 1Н), 8,69 (д, У-8,7
Гу, 1Н), 8,01 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,36 (т, 9У-7,0 Гц, 1Н), 7,29 (дд, У-8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,27- 7,20 (м, 1Н), 7,19-7,10 (м, 2Н), 6,73 (с, 2Н), 5,81 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 1,24 (с, ЗН), 1,07 (д, 9-15,1
Гу, 6Н); т/2-590 (М.н1).
ПРИКЛАД 141А 2-(4--4-Аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-метилпропанова кислота о ма що мн. М 7 п
С яв о
І
Ех-141А одержували, додержуючись по суті тієї ж процедури, яка описана в Ех-140А, використовуючи І-61 як вихідний матеріал. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної БЗЕС (СНІКАСЕЇ Ф 07) для того, щоб одержувати ізомер Ех-141А (більш швидке елюювання) і ізомер Ех-141В8 (більш повільне елюювання).
ПРИКЛАДИ 1428-219А
Використовуючи по суті ту ж процедуру, як описано в прикладі 9В, Ех-10В ї Ех-118, одержували наступні сполуки в таблиці 19.
Таблиця 19
Пром.
ЩЕ ок 18-(4-(4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- в ТАТУ |фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-
Мне, КУ 7 метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- соня ше піроло|2,3-а|Іпіримідин-5-іл)-1,3- 1428 |1-658 у р що тіазол-2-іл)-2,2- що к диметилпропанова кислота ни дня й М
Улей в й по)4-(4-аміно-2-|б-хлор-1-(2-
Її я у т 00 |фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5- срок вих о Би метил-6-оксо-б,7-дигідро-5Н- т ра Й піроло|2,3-аІпіримідин-5- 1438 |1-748 ше й ілупіридин-2-карбонова кислота | 544
ЧІ,
Гл дей
ШИ 18-(4-(4-аміно-5-метил-6-оксо-2- ей -К (1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- чне х шк 1Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|- -- а ЧИ 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
У и ще ти д9Іпіримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1- 144А |1-63А А в іл)-2,2-диметилпропанова 594 м-й кислота ї х в шя
Я 194(4-4-аміно-2-11-(2- й, ту фторбензил)-1Н-піразоло!|3,4-
Ме у шк 7 Тв|піридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо- - ак оч 6. 7дитідро вн пролог,
І «У їі ; піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1- 145А |-63А а ШК й щі іл)-2,2-диметилпропанова 596 т, кислота «
Ні стей, я ЙО 14244 аміно-2-11-(2- мне, ви: фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-
М мен М Б|Іпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо- че р по: 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 146А |1-5ЗА мае М д9|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- 577 - й ілубензойна кислота
М ,
У
Гах в У ою 4(2-4-аміно-2-11-(2- чну ший зон фторбензил)-1Н-піразоло|3,4- ще мб БІпіридин-З3-іл|-5-метил-6б-оксо- й Я и 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 147А | І-БВА я у а|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- 593
С и іл)бензойна кислота / /й У дей
З 3-(4-14-аміно-5-циклопропіл-2- и- я тен ЦП -(2-фторбензил)-1Н- ча77 кт піразоло|3,4-бІпіридин-3-іл1|-6- пи оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- лк Мт а|піримідин-5- 148А |1-75А у М Ку о іл)феніл)/упропанова кислота 564 я ОО Нн
У р-й г -- й З
З
Й (5)-3-(2-(4-аміно-2-(1-(3- де Ян фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4- мн, -и І БІпіридин-3-іл|-5-метил-6б-оксо- шо пече 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- "М А я ЯІпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- 149А П-З5А Ти ШЕ іл)-2,2-диметилпропанова 573 їй кислота р: ЧИ
Й ук
С і ре 3-(2-і4-аміно-2-11-(3-
ОТАК 00 фторбензил)-1Н-піразоло!|3,4-
Ол ши я мн, ши 7 ВІпіридин-З-іл|-5-метил-6-оксо-
Й ме м 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Тв но аІпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- 150А |1-42А В. пу М іл)-2,2-диметилпропанова 997 -й кислота де 187 | (8)-3-2-(4-аміно-2-(1- дет ви з | (циклогексилметил)-1 Н-
Мн» щи 0 піразоло|3,4-бІпіридин-3-іл|-5- - в І метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Мина и пе - - - -
Й КА Ж піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- 1ІБТА | І-35А і ак о тіазол-4-іл)-2,2- БІ
М- диметилпропанова кислота у я
В; 76 |8-2-4-аміно-2-(1- су р (циклогексилметил)-1 Н- мне 07700700 піразоло|3,4-бІпіридин-З-іл|-5- нАшй се метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- й п Ї ! шо піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- 1Б2А | І-42А Кит оксазол-4-іл)-2,2- БАБ ху -й диметилпропанова кислота у о, 00 1(8)-3-(2-(4-аміно-2-(1- дет а (циклопентилметил)-1 Н-
Мн; "я С |піразоло|3,4-бІпіридин-З-іл|-5- що чо їй метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Й ча Ї а піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- 1БЗА |І-3БА Ки чу тіазол-4 іл)-2,2- 547 -я диметилпропанова кислота
Н х г
С.
200 194244-аміно-2-П- се У ан (циклопентилметил)-1 Н- ях у ЦИ о |піразолої|3,4-б|Іпіридин-З-ілІ|-5- до пе Й метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
А І до иа піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- 154А | 1-42А уче М оксазол-4-іл)-2,2- 531
МАК диметилпропанова кислота
Й ї ів; 9 4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(3,3,4,4,4- ву 5оон пентафторбутил)-1Н-індазол-3-
Мн. (й х іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-
Ас ча 5Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-5- с йо о іл)бензойна кислота 1558 /1-4883 ут ту 581
М
Її
Х є у; вок ви я 14-(2-14-аміно-2-|б-хлор-1- мА Йон (33,4, А А -пентафторбутил)-1Н- оо ни індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо- шк Ка А о 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 156А |1І-58А в я аІпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- 664 с іл)бензойна кислота в. вок, 1ФЕУЗ44-(4-аміно-2-|б-хлор-1- сови ТОН 1(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- мн, мк індазол-З-іл|-5-метил-6-оксо-
А іч 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- на: І а|піримідин-5-ілуфеніл)проп-2- 157А | -76А еле ев я енова кислота 607 у вЙ кою,
КІ 3-(4-(4-аміно-2-|б-хлор-1- пон ТОН 1 (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н- мит індазол-3-іл|-5-циклопропіл-б-
А до оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Фр ї й дно ФІпіримідин-5- 158А 11-75А кими іл)уфеніл)пропанова кислота 635 -й ( кій
0 13-(2-(4-аміно-2-|б-хлор-1- й о вл (циклогексилметил)-1Н-індазол- ра нич я |3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- вот ув дигідро-5Н-піроло|2, 3-
Й Ше , рел д9|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- 159А (Я2А Ку Он іл)-2,2-диметилпропанова 578 - кислота і
У
Я
577 8)-3-(4-(4-аміно-2-|б-хлор-1- ся ТОН (циклопентилметил)-1 Н- меч, ка індазол-З-іл|-5-метил-6-оксо-
АНЯ 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Й А ; ! шо Ч|Іпіримідин-5- 1608 |В че ілуфеніл)пропанова кислота 545
І Н
Щ- « о 1 194244-аміно-2-|б-хлор-1- дит он (циклопентилметил)-1 Н- ки індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо- 0 кл АК 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 161А 1-АгА Ше Я МД а|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- 0 вв
У Он іл)-2,2-диметилпропанова
С кислота
У о) ; з и
Ко |(5)-9-(2-4-аміно-2-|6б-хлор-1- дет вла (циклопентилметил)-1 Н-
Мне, у уж індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо- ши них | 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- тво ОзБА ОС и аІпіримідин-5-ілу1 З-тіазол-4- | сво ше МИ іл)-2,2-диметилпропанова - кислота що)
З (5)-3-4-(4-аміно-2-(6-хлор-1- дити Тов І(3,З-дифторциклобутил)- ме метиліІ-1Н-індазол-З-іл)-5- ме.
А Вяше метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- с Ії г га піроло|2,3-4|піримідин-5- 1638. 1-118в почутті ілфенілупропанова кислота 567
Ам с їн у пд |4-(2-а-аміно-2-|б-хлор-1-(2- мне. ав фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- ско я метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- 7 кА АЖ ке лНи піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- 164А | 5ЗА й ши оксазол-4-іл)бензойна кислота 610
Кі
ГУ
Мой ши Аа аміно-2-Іб-хлор-1-(2- че АГ "он | фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- оостща в метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Ше Пр Ор и піроло|2,3-а|піримідин-5-іл)-1,3- тв5А вва я ШЕ тіазол-4-іл)бензойна кислота 626 ж: я
Кштй ген 4-(2-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2- ей фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5- ме Я метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н- ей піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-
А І2,3-9| в-іл)-1,3 ву ую тіазол-4-іл)-2,2- 16бА ЗА и диметилбутанова кислота 620 і-й й
У, о; дали бусон | 4-2-4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- й фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5- ме б метил-6-оксо-б,7-дигідро-5Н-
І КА піроло|2,3-а|Іпіримідин-5-іл)-1,3- 1678 І-ББВ ше: і-й о оксазол-4-іл)-2,2- 604
М Ї моя диметилбутанова кислота
Ще су
С щ 50 |2-4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- рі т ов | фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- в. ї й метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- чу нії піроло(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-
Фі З І і пе) б -3- б вв вв ки І сензокоазол-з'кароонова ВА хо я т чи
Й ТУ в 13-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2- їли 7. |фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- 0 мВт Он |метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- ше М, А я- шо піроло(2,3-4Іпіримідин-5- 169802 /|1-378 й я іл)бензойна кислота БАЗ щ-- у ій ї
У, г т
Ще) 787 |342-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2- ве де фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5- пе у їн метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- п ше: шк піроло(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-5- 1708 1 1-56ВВ а ХК метил-1,3-оксазол-4-іл)-2,2- 604
ТА АК н диметилпропанова кислота (7
КО Т8-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- т. ле фторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5-
Мн и метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н- що мА І піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1 Н- с че Ка кто піразол-1-іл)-2,2- 171А Ц1-63А й ря диметилпропанова кислота 589
Ма іч; у
У дя
Бі р 3-(2-14-аміно-2-|б-хлор-1-(2- сет 7 дн | фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-
Ме пня Сл метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н- рол ки й піроло(2,3-а4|піримідин-5-іл)-1,3- 172А 1|-Б7А оо, оксазол-4-іл)-ЮО-аланін 577 їх І м-й мч і |342-4-аміно-2-І(б-хлор-1-(4- я ди Йон фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5- мае ше метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- рол піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- ше од оксазол-4-іл)-2,2- 173А |1-42А АК н диметилпропанова кислота 590
М ц
У
- 50201(5)-3-(2-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(4- мя д-, р фторбензил)-1Н-індазол-3-ілІ-5- як; Я метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н- протя ой піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- ше Ци ЧО тіазол-4-іл)-2,2- 174А |І-ЗБА - М диметилпропанова кислота « р но 240 13-2-(4-аміно-2-|б-хлор-1-(3- вн | фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- мно ; и 7 метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- й ик і піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- не ШИ І не ккд оксазол-4-іл)-2,2- 175А )1-42А Ме г ше диметилпропанова кислота 290
М ка
ОЗ Е й для
С
210 Т83-2-4-аміно-2-І(б-хлор-1-(3- щі ук фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- чне ; код метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- -о мк, піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-5- ше ШО ЩЕ пани метил-1,3-оксазол-4-іл)-2,2- 1768 )1-568 не мя диметилпропанова кислота 604 мМ /
Й я ї ний булон | 424 аміно-2-Ів-хлор-1-(3- н-й. фторбензил)-1Н-індазол-З-іл1|-5- ма ббшнй1700|метил-в-оксо-6,7-дигідро-5Н- г пе піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- сук Ми, - се з ТОЇ обо оксазол-4-іл)-2,2- 1778. | 55в Ко ечу диметилбутанова кислота бра і-й ч
Се -4 й 13-(2-4-аміно-2-|б-хлор-1-(2,4- ит он дифторбензил)-1Н-індазол-3- мн и 7 ПлІб5-метил-6-оксо-6,7-дигідро- лк пе й 5Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)- не ШИ Он 1,3-оксазол-4-іл)-2,2- 178А /|1-42А ме Се диметилпропанова кислота 608 щ- , т й
ШО 1(5)-9-(2-(4-аміно-2-|б-хлор-1- дет У он (2,4-дифторбензил)-1Н-індазол-
Мн у я о 18-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- ра ча І дигідро-5Н-піроло|2,3- шк ще А ни о дІпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- 179А |1І-3БА ш- ШИ ШИН іл)-2,2-диметилпропанова 624
С, кислота
У
Бе 128 1342-(4-аміно-2-|Іб-хлор-1-(2,3- ас ї Я
Ще у дифторбензил)-1Н-індазол-3- чн, і-й іл|-я-метил-б-оксо-6,7-дигідро- - па БН-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-іл)- ше ШО На 1,3-оксазол-4-іл)-2,2-
ТВ0А 11-42А - мя диметилпропанова кислота 608 м-М ще
У- /й буде нний і р (5)-3-(2-(4-аміно-2-|б-хлор-1- в- пли (2,3-дифторбензил)-1Н-індазол-
Мн ши 13-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- - вав дигідро-5Н-піроло|2,3- ми: ШИ ША о аІпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-
ТВА ЕВ5А ши ту іл)-2,2-диметилпропанова 624 м-н я кислота ї че
Й вч
Мідний 78 |842-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2,6- по ря дифторбензил)-1Н-індазол-3- мне й іл "Тіл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро- до Мих, 5Н-піроло|2,3-4д|піримідин-5-іл)- сін РО ржко Й сте в.
ІВ А АОА - КА 1,3-оксазол-4-іл)-2,2 ОВ ше н диметилпропанова кислота
Мк- їй ко У
КА ий
Цоя001(8)-3-(2-4-аміно-2-І|б-хлор-1- вон. (2,6-дифторбензил)-1Н-індазол- ее уд З-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7- ше ж ей дигідро-5Н-піроло|2,3-
І83А | -ЗБА АК а|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- ва вч н іл)-2,2-диметилпропанова її к кислота
У
- й ше ЧО), 780 1342-і4-аміно-2-46-хлор-1-((3- ст, ль фторпіридин-2-іл)метилі-1 Н- па ши індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо- пон со ав Й 6,7-дигідро-5Н-піроло|2, 3- ше: ШО ШО Он а|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4- - ки км кв м з
ТВА га й; я іл)-2,2-диметилпропанова 591 т в кислота
У
У
-і я (5)-3-(2-(4-аміно-2-(6-хлор-1-((3- дит» ре фторпіридин-2-іл)метилі-1 Н- ма Ач індазол-З3-іл)-5-метил-6б-оксо- ри аа 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ше ШО аІпіримідин-5-іл/-1,3-тіазол-4- 18БА -ЗБА ие дІпіримідин-в'іл/т, 607
Ту Ні н іл)-2,2-диметилпропанова
С в кислота
У ж 10013424 аміно-2-Іб-хлор-1-(3- дет р метилбензил)-1 Н-індазол-З-іл|- ви 5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- -- чи піроло|2,3-а|піримідин-5-іл)-13- сш А То жо -А-іл)у-? 0- 186А /1-42А ту боучничу оксазол-4 іл) 2,2 586
Б м диметилпропанова кислота «( уже чи сей бо |13-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-
Ге о- ре фтор-3З-метилбензил)-1Н- що фоОтх Й ; ; ве індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо- ооящо 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 187А І-АгА ше Жені аІпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- | вд
АК пов іл)-2,2-диметилпропанова ре кислота чі 4 у дині |(5)-3-(2-(4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- дет ре фтор-3З-метилбензил)-1 Н- мне щі 77 | Індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо- ск Оу І 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ние ШИ ЧНШО На аІпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- 188А |І-ЗБА З пу я іл)-2,2-диметилпропанова 620
Ва й кислота
Її рак
ЙО й 0184244 аміно-2-Іб-хлор-1-(2,3,6- в Ша зон | трифторбензил)-1Н-індазол-3- мах, їн іл|-5-метил-6б-оксо-6, 7-дигідро- проожчо Мь ач БН-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-
Й ме ЧО в ? 1,3-оксазол-4-іл)-2,2- 189А 1 2А М її єн диметилпропанова кислота 626 щ-
Е Е х, у
Хі 001 (8352-4-аміно-2-|б-хлор-1- в вд зон | (2,3,6-трифторбензил)-1Н-
Ма шо індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- сок, в що 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- й Ше ШИ а а|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- 190А БА А р ; іл)-2,2-диметилпропанова бл2 т в кислота зн «МОУ на от 0000013-4-аміно-2-І6-фтор-1-(2- ще, не фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5- нот ма шо би метил-6-оксо-б,7-дигідро-5Н-
ЩЕ Я Донна ка піроло(2,3-4|Іпіримідин-5- 1918 /|1-378 | х ! н іл)бензойна кислота 527
М ї Е шій
Кл є 40013444 аміно-2-(6б-фтор-1-(2- ей В чрн | фторбензил)-1Н-індазол-з-іл|-5-
Мн, ек о |метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- -- чи піроло(2,3-й|піримідин-5-іл)-1 Н- - ПО нн піразол-1-іл)-2,2- 192А | 1-63А пря диметилпропанова кислота 573 в
ГУ
Хддй
Зпи 1-24 аміно-2-І6-фтор-1-(2-
А фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5- мн. ОТ, и метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- й зем піроло|2,3-4д|піримідин-5-іл)-1,3- ви КС оксазол-4-іл)-2,2- 1938. 1558 КА Й диметилбутанова кислота 588 м я
У
М, 10201 (8)-3-2-4-аміно-2-І6-фтор-1-(3- в вл фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-
Мне їі метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- од «КА піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- - ПОШИ ЦО ян тіазол-4-іл)-2,2- 194А |-З5А и у диметилпропанова кислота 590 щ-: х ро у ий 800 18-(2-(4-аміно-2-І6-фтор-1-(3- . сх, де фторбензил)- 1 Н-індазол-З-іл|-5- чу ї- метил-6-оксо-б,7-дигідро-5Н- шк сна й піроло|(2,3-а|піримідин-5-іл)-1,3- 195БА 1І-А?гА ЗА оксазол-4-іл)-2,2- 574 р -й н диметилпропанова кислота г х
Туя
Мостий
З он 4-(2-(4-аміно-2-Іб-фтор-1-(3- шк фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5- ча. вт ШИ 17 метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
А І і піроло|2,3-4Іпіримідин-5-іл)-1,3- воля оо тіазол-4-іл)-2,2- 196А ЛОЗА Щи АК диметилбутанова кислота 604
Меч Її н м ак
Й ух ів, лен | 42-4-аміно-2-І6-фтор-1-(3- -Е. фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5- чч. ат, ша метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Е Кг піроло(2,3-4Іпіримідин-5-іл)-1,3- - ах пити . вія ОТ но оксазол-4-іл)-2,2- 1978. |-558 дна й диметилбутанова кислота 588 м й дей п й 3-2-4-аміно-2-Іб-фтор-1-(3- ай ут дин |фторбензил)-1Н-індазол-З-ілІ-5-
Мн А щу 7 Їметил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- й г» | піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-5- - о метил-1,3-оксазол-4-іл)-2,2- 19880 |1-568 м Ї ту диметилпропанова кислота 588 м - ц
Ся чатині 40 1(8)-3-(2-(4-аміно-2-(1-(2,3- в У дд. |дифторбензил)-6-фтор-1Н- и Я індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- по У 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 199А.|І-3БА т А, й а|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- ОВ кі Ї З іл)-2,2-диметилпропанова й є кислота ад 32-4-аміно-2-11-(2,3- ст, де дифторбензил)-6-фтор-1 Н-
Мн; В ї- Ііндазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- і о 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Ше ооо а|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- г00А 11-42А їй рниу іл)-2,2-диметилпропанова 592 й, кислота чи
Й Лю
Хв 410 1(8)-3-(2-і4-аміно-2-11- вт ук (циклогексилметил)-6-фтор-1Н-
Мне іш |індазол-З-іл|-5-метил-6б-оксо- що ки 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ш- ПИ ШИ о аІпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- 201А1З5А і ка Я іл)-2,2-диметилпропанова 578 м кислота
З ж 775 |342-4-аміно-2-П- от» пло (циклогексилметил)-6-фтор-1Н- чн, щи індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо- шк и 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
І Ше ШО и пн дІпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- 202А 142А еко Я М іл)-2,2-диметилпропанова 9б2
М кислота
У
В;
У он (2-(4-аміно-2-|1-(2-фторбензил)- пай 0700001 Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо- пе ш 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- сли ло а а|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4-
У | й ЖІ . 2038 1-348 я Й ілуоцтова кислота 514 х-
С б оон | -(2-4-аміно-2-11-(2-
Ід фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5- з ШО е метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- чи; хм піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- р пасе тіазол-4-іл)-2,2- 204А |І-Б9Д у М АЖ де диметилбутанова кислота 586
ЯКО вн ко й га
В, оон 14 (2-(4-аміно-2-11-(2-
В о Іфторбензил)-1Н-піразолої3,4- от их БІпіридин-3З-іл|-5-метил-6-оксо- ши 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- в а Й д9|піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- 2068 111-558 ІЗ ря Ж - то іл)-2,2-диметилбутанова 571 -х ї Мов кислота щ-! в лУу ма)
Зусон | 4-2-а-аміно-2-(6-хлор-1-((3- р фторпіридин-2-ілуметилі-1 Н- ща. о ия Е індазол-3-іл)у-5-метил-6б-оксо- м рим 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Й щи Не а|піримідин-5-іл|-1,3-оксазол-4- 2078 | 55В ие іл)-2,2-диметилбутанова 605 з-й кислота
І Е ж х чн
МУ шт щ 2 13-2-4-аміно-2-|(б-хлор-1-(3,3- о-.0027 он диметилбутил)-1Н-індазол-З-ілі|- пише 5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- од гг | піроло|2,3-йІпіримідин-5-іл)-1,3- и Я сх . 208А | 1-42А З кикечу оксазол-я-іл) 2,2: Ббб -й ! диметилпропанова кислота м / -А іх 4-і4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- р Хоч фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-
Мне, ій І! метил-6-оксо-б, 7-дигідро-5Н-
А піроло|2,3-4|піримідин-5- шо іл)бензойна кислота 2098 |1-4883 шана 543 шо н а: мч
ГУ сні
9 (5)-3-(4-(4-аміно-2-(11-(3,3- ит том диметилбутил)-1 Н-піразоло!ї3,4- чн с БІпіридин-З-іл|-5-метил-б-оксо- і ще 6,7-дигідро-5Н-піролої2,3- ря М» я 9|піримідин-5- 2108 |-118 Х ЗХ Же ілуфеніл)пропанова кислота віБ -А ща він 2 13-4-(4-аміно-2-Іб-фтор-1-(2- щ Моб оойр-н 00 | фтор-З-метилбензил)-1Н-
Бооутжх Ге Тан індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- жу 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- 2М1А |1-63А і-й а|піримідин-5-іл)-їН-піразол-ї-. | 987 4 Е іл)-2,2-диметилпропанова
Ух Й кислота
Мосштй 1020 1842-4-аміно-2-(б-фтор-1-(2- а СИ од | фтор-3-метилбензил)-1Н-
Мн; Й іє що Ііндазол-3-іл|-5-метил-б-оксо- й в о о піриміин віл Зоя 4 й ї я піримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- 2121 42А коми Се іл)-2,2-диметилпропанова 588
Май - кислота уд чи й щі 5 1342-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2- ди Ин | фтор-5-метилбензил)-1 Н- тку ї- Щ індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо- 0 ке с нн 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- шк К Хо» аІпіримідин-5-іл)-1,3-оксазол-4- 2г13А |1-42А що пон іл)-2,2-диметилпропанова 604 ; ше кислота мн
У-й й З о 7787 8)-34244-аміно-2-(б-хлор-1-2- щу В» ря фтор-5-метилбензил)-1Н- м ОА ДИ індазол-З-іл|-5-метил-б-оксо- 0о- Дю 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- ше ре я арени а|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4- 214А |І-35А у ї в: іл)-2,2-диметилпропанова 620 іш в кислота й
ГУ рі
Н
-і. я 3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-((3- о-27 ще фтор-4-метилпіридин-2- мах у ї- ілуметил)-1Н-індазол-3-іл|-5- появ меле ХА і метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Й шк ве: піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3- 215А 1 1-42А - т пак оксазол.-4-іл)-2,2- 605 її к диметилпропанова кислота
ЧИ дя чай т -
Ко 1(5)-9-(2-4-аміно-2-(б-хлор-1-((3- в рн | фтор-4-метилпіридин-2- а ше ДН ілуметил)-1Н-індазол-З-іл|-5- 0 ли ми й метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- ог Х Ї 1 до . - . . 216А |І-35А М очи мем піроло(2,3-а|піримідин-5-іл)-1,3- 621 -й й тіазол-4-іл)-2,2- і в диметилпропанова кислота 7 т.
Мсшей іч (2Е)-3-(4-4-аміно-2-11-(2- й М вн фторбензил)-1Н-піразолої3,4- кн с БІпіридин-3-іл|-5-метил-6-оксо-
А 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- р сно дІпіримідин-5-іл)уфеніл)проп-2- 217А |І-76А ге Же енова кислота 5З6
Я ї І.
З і Е
Хати я. (2Е)-3-(4-4-аміно-2-|б-хлор-1- поля Тон | (2-фторбензил)-1Н-індазол-3- че її іл|-5-метил-б-оксо-6,7-дигідро-
К ши 5Н-піроло|2,3-а|піримідин-5- ше: Ше В М ілуфеніл)проп-2-енова кислота 218А | І-76А З КК 509 з с; --й щ му о |2-4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- м: р Я фторбензил)-1Н-індазол-З-іл1|-5- ол мен зи | метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- шк ро: піроло|2,3-4|Іпіримідин-5- 219А 1І-Я1А ТУ ї н іл)упіридин-4-карбонова кислота БА
За їн
ПРИКЛАДИ 2208-233А
Використовуючи по суті ту ж процедуру, як описано в прикладі 76В, одержували наступні сполуки в таблиці 20.
Таблиця 20
Пром. спол.
ЗМ/стадія
ЕХ. хіраль-ного Структура Назва т/2 (М-А1) розді-лення/ колонка о 4-(2-і4-аміно-2-1-(2- й фторбензил)-1 Н- я індазол-З-іл|-5- мн. 97 / метил-6-оксо-6,7- р -щи дигідро-5Н- очко Му піроло(|2,3- 2208 )1-558/- А ща є о а|піримідин-5-іл)-1,9-|. 570 я Її Н оксазол-4-іл)-2,2- хо : диметил-бутанова і Кк кислота 7 о (5)-3-(4-(4-аміно-2-
А. АКоно (14 (4-фторбензил)- ее 1Н-індазол-З-іл|-5-
Мне а М метил-6-оксо-6,7- фо дигідро-5Н- ма Ж що піроло|2,3- х г Ч|Іпіримідин-5- 2218 ЛИТВИ м й й Н ілуфеніл)-пропанова 537
Ат кислота у
З їй (5)-3-(2-(4-аміно-2-
І 6 (1-(З-фторбензил)- чн. вт НО Н-індазол-З-іл|-5- р і. метил-6-оксо-б,7- лк Мох Х дигідро-оН-
У и піроло(2,3- 222А | І-З5А/- у ке нак; ФІпіримідин-5-ілул,3- 00572
Ша: тіазол-4-іл)-2,2- / диметил-пропанова т кислота
Й ук мч 710, 134244 аміно-2-11-(3- вла фторбензил)-1Н-
Мн, об ШИН | індазол-З3-іл|-5- ще ред метил-6-оксо-6, 7-
К: Мер дигідро-5Н- рес ру» піроло!|2,3- г23А | 1-42А/- їі; М У а|піримідин-5-ілу-1,9-| 996 -й І оксазол-4-іл)-2,2- , диметил-пропанова х. кислота р-
ри (5)-3-(2-(4-аміно-5- лає метил-б-оксо-2-(1- мн. 87-00 (2,8,6-трифтор- 7 ї-и бензил)-1Н-індазол- ; м й 3-ілІ|-6,7-дигідро-5Н- и Ве піроло|2,3- 224А |1-З35А/- і бу М дІпіримідин-5-іл)-1,3-І 608
ТУ й тіазол-4-іл)-2,2- зи диметил-пропанова
К , кислота у дж а (5)-3-(4-(4-аміно-5- 2 Жорн |метил-2-11-(3-
ЕК ж ШИ метилбензил)-1 Н- мно М х індазол-З-іл|-6-оксо-
А. вай 6,7-дигідро-5Н- оку Й се З піроло|2,3- 2258 |1-118/- А зн а|Іпіримідин-5- 533 ї бр Н ілуфеніл)-пропанова п кислота тий рю 3-(2-44-аміно-5- вла метил-2-11-(3- ма. бе Но |метилбензил)-1 Н- та індазол-З-іл|-6-оксо- ! З 4 6,7-дигідро-5Н- « М
К пу ру піроло|2,3- г26А | І-а2А- у бує Й аІпіримідин-5-іл)-1,3-| 592 ш- оксазол-4-іл)-2,2- диметил-пропанова кислота
З о (5)-3-(4-(4-аміно-2-
Х он П-«(циклопентил- ну метил)-1Н-індазол- чмь їх й З-іл|-5-метил-6б-оксо- ор 6,7-дигідро-5Н- обхш м: на ЧК піролої|2,3- 2278 | І-118/- ААУ ИтО аІпіримідин-5- 51 їу Ї М Н ілуфеніл)-пропанова щ-М кислота 7 й
27057 Т342-4-аміно-2-й- - ля (циклогексил- от М | метил)-1Н-індазол-
Не що 3-іл|-5-метил-6-оксо- ле Ми ЗА 6,7-дигідро-5Н-
КЗ р о піроло|2,3- г28А | І-42А/- у тр м Й аІпіримідин-5-іл)-1,3-І 9544 у оксазол-4-іл)-2,2- диметил-пропанова
У кислота и о -3-12-ГА-аміно-5-
І (55)-3-22-(4-аміно-5 --ї метил-б-оксо-2-(1- -7 ОН | гетрагідро-2Н- мно х етрапдр ! | ї- піран-2-ілметил|-1 Н- лих гу індазол ЗЛУ,
І-ЗБА/ К ще дигідро-5Н- 229АА І стадія ВЛС прж ти піроло|2,3- 562 -й аІпіримідин-5-іл|-1,3- , тіазол-4-іл)-2,2-
У диметил-пропанова кислота о, ж ш-ї
І і (55)-3-(2-І4-аміно-5- ше метил-6-оксо-2-(1-
Мн. ВТС НО тетрагідро-2Н- де піран-2-ілметил|-1 Н- р МА о індазол-З3-іл)-6,7-
І-ЗБА/ чу | шо дигідро-5Н- 22ЗАВ | стадія ВИС ї уче Я піроло|(2,3- 562 ) й. д9|піримідин-5-іл|-1,3- и тіазол-4-іл)-2,2-
У- диметил-пропанова
ЩО, кислота у 3-(2-(4-аміно-5- вла метил-6-оксо-2-(1- ма. 7 НО | гетрагідро-2Н-
ХХ - . 3 и піран-2-ілметил/і-1 Н- вс во індазол ВЛИВ й ; до дигідро-5Н- ще аІпіримідин-5-іл|-1,3- оксазол-4-іл)-2,2- диметил-пропанова и. кислота ре 3-(2-(Д-аміно-5- г -Х метил-6-оксо-2-(1-
Мн. ик тон Ітетрагідро-2Н- й М піран-2-ілметилі-1 Н- пвх У х о індазол-З-іл)-6,7-
І-А2А/ стадія ншщй | ! дигідро-5Н- і-й Ч|Іпіримідин-5-іл|-1,3- / оксазол-4-іл)-2,2-
М диметил-пропанова
У кислота
Жршнй о 3-(2-(Д-аміно-5- 3-4 метил-2-11-(4-метил- ма. от», ШЯ ОН | циклогексил-метилі- 7 ї- 1Н-індазол-З3-іл)-6- сту м, с оксо-6,7-дигідро-5Н-
І-42А/ х у ще о піроло(2,3- 231АА | стадія В/Спіга! с а аІпіримідин-5-іл|-1,9-| БВ
Сеїшіове-5В -н оксазол-4-іл)-2,2- ; диметил-пропанова у кислота
У
К 4 09 13-42-4-аміно-5-
НЯ метил-2-(1-І(4-метил- ма. 970000 | циклогексил-метилі- зам 1Н-індазол-3-іл)-6- шт Му оксо-6,7-дигідро-5Н- і42А/стадія | ХМ Ла пл піроло(2,3- 231АВ | В/Спігаї КО аІпіримідин-Б-іл|-1,3-| 558
СеїППшозе-5В М оксазол-4-іл)-2,2- ; диметил-пропанова рн кислота ці о (5)-3-(4-І(І4-аміно-2- щ Аен (1-КЗ-фторпіридин- же 2-іл)уметилі-1 Н-
Мн; М. |! індазол-3-іл)-5-
Оу метил-б-оксо-6,7- то й й о дигідро-5Н- 2328 | -118/- че; я піроло|2,3- 5З8 я Й оппіримідин-в- щ- іл|френіл)-пропанова
С Е кислота
У о 3-(2-ї4-аміно-2-(11-(2- о Но |метилбензил)-1 Н- гу індазол-3-іл|-5- лк Фо метил-6-оксо-6,7-
З о. о дигідро-5Н- 233А | І-42А/- М АК є піроло|2,3- 570 ще аІпіримідин-5-іл)-1,3- / Е оксазол-4-іл)-2,2- - диметил-пропанова -- кислота 2 сер
КК)
ПРИКЛАД 2348 (5)-3-(2-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-О-аланін й о
Ту н ; З он мн, 1
АД
МА б Око ї Н му щ-к іч КЕ у й,
Приклад 234В одержували з використанням по суті тих же процедур, які описані в прикладі 778, використовуючи 1-408 як вихідний матеріал і І-47 як бромкетон. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8,48 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,43-7,28 (м, ЗН), 7,17-7,11 (м, 2Н), 5,89 (с, 2Н), 4,38 (дд, 9У-7,2, 5,4 Гц, 1Н), 3,51-3,32 (м, 2Н), 2,00 (с, ЗН); т/2-593 (М--1).
ПРИКЛАД 2358 3-(2-14-Аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-імідазол-4-іл/упропанова кислота о й іт Й й що дод і. Ме ; сі. Ф | --О
Стадія А - трет-бутил-3-(2-14-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5-іл)-1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-4- іл)упропаноат. Колбу, що містить І-АТ5 (136 мг, 0,45 ммоль), І-77 (180 мг, 0,38 ммоль) і бікарбонат калію (375 мг, 3,75 ммоль) в І-ВиОН (15 мл), перемішували протягом 16 год. при 80 "С, потім концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеЕОН:ОСМ (0-10 95) для того, щоб одержувати рацемічну зазначену в заголовку сполуку. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРІС
(СНІВАГ РАКФ ІС) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання).
Стадія В - /3-(2-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1 Н-імідазол-4-ілупропанова кислота. Колбу, що містить ізомер В трет-бутил-3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-1-(4-метоксибензил)-1Н-імідазол-4-ілупропаноату (70 мг, 0,095 ммоль) і трифтороцтову кислоту (З мл), перемішували протягом 16 год. при 100 "С, потім концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 956 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 8,51 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,41-7,28 (м, 4Н), 7,17- 17,12 (м, 2Н), 5,88 (с, 2Н), 2,97 (т, 9-6,9 Гц, 2Н), 2,71 (т, 9-6,9 Гц, 2Н), 2,05 (с, ЗН); т/2-561 (М.н1).
ПРИКЛАД 236А (5)-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-5-14-(2-метил-2-(2Н-тетразол-5- іл)пропіл|тіазол-2-іл)у-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-он у Д-н
Вл щи чн. Н і, во рі; пе кі
Я му щ--М о ів ік,
Стадія А - (5)-етил-3-(2-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноат. Колбу, що містить І-
А40 (130 мг, 0,49 ммоль), І-35А (183 мг, 0,49 ммоль) і бікарбонат калію (97 мг, 0,97 ммоль) в 1-
ВиОн (3 мл), перемішували при 75 "С протягом 16 год., потім концентрували іп масио досуха.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням Меон:ОСсМ (0-5
Фо) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт; Іт/2-600 (М--1).
Стадія В - (5)-3-(2-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанова кислота. У колбу, що містить (5)-етил-3-(214-аміно-2-П1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропаноат (225 мг, 0,38 ммоль) в мМеон (5 мл) і воду (2,5 мл), при КТ додавали ГІОН (180 мг, 7,50 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом 16 год. У суміш додавали НСІ (7,5 мл, 1Н) і тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою (20 мл) і сушили в печі для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-572 (М--1).
Зо Стадія С - (5)-3-(2-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанамід. У колбу, що містить (5)-3-(2- (4-аміно-2-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілугіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанову кислоту (190 мг, 0,33 ммоль) і ди-трет- бутилдикарбонат (160 мг, 0,731 ммоль) в ОСМ (3 мл), при КТ додавали піридин (58 мг, 0,73 ммоль) і одержувану суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Туди додавали бікарбонат амонію (79 мг, 0,99 ммоль) і суміш перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію розводили водою, екстрагували з використанням ЕОАс (Зх) і органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Маг»5О»5, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо досуха. До залишку додавали дихлорметан (4 мл) і ТЕА (2 мл). Суміш перемішували протягом 2 год. при КТ перш, ніж додавали воду (10 мл), ії рН суміші коректували до 7 з використанням МансСоОз. Одержувану суміш екстрагували з використанням ЮСМ (Зх), органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Ма5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням Меон:ОсСмМ (0-5 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт; т/2-571 (М--1).
Стадія О - (5)-3-(2-(4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|2,3-д|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропаннітрил. У колбу, що містить (5)-3- (2-ї4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Ч|Іпіримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанамід (180 мг, 0,32 ммоль) і піридин (0,5 мл, 6,18 ммоль) в ОСМ (5 мл), при 0 "С додавали по краплях ТЕАА (0,5 мл, 3,54 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год. при КТ перш, ніж додавали Мебон (20 мл), і суміш концентрували іп масцо. Залишок розводили водою і екстрагували з використанням ЕАс (Зх). Органічні шари об'єднували, сушили над безводн. Ма?»5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням
Меон:осм (0-5 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт; т/2-553 (М'-1).
Стадія Е - (5)-4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-(4-(2-метил-2-(2Н- тетразол-5-іл)/пропіліІтіазол-2-іл)-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6(7Н)-он. Закупорену пробірку, що містить (5)-3-(2-14-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-ілутіазол-4-іл)-2,2-диметилпропаннітрил (100 мг, 0,181 ммоль), азид натрію (118 мг, 1,81 ммоль) і хлорид амонію (97 мг, 1,81 ммоль) в ОМА (3 мл), перемішували при 120 "С протягом 16 год. Одержувану суміш фільтрували, і фільтрат концентрували іп масио.
Потім залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 МНАНСО») для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-236А. "Н-ЯМР (з300 МГц, СОзОб0) б 8,69 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,57 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,44 (дд, У-7,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,31- 7,26 (м, 2Н), 7,16-7,04 (м, АН), 5,81 (с, 2Н), 3,22 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 1,76 (с, ЗН), 1,52 (с, ЗН), 1,48 (с,
ЗН); т/2-596 (М.Н1).
Використовуючи по суті ту ж процедуру, як описано в Ех-1128 і Ех-236А, одержували наступні сполуки в таблиці 20.
Таблиця 20
Пром. спол. 5М стадія хіраль-
ЕХ. ного розді- Структура Назва т/2 (М-Н1) лення/ колонка
АО01(5)-4-аміно-2-|б-хлор-1- о (353 соя ТМ | пентафторбутил)-1 Н- ма. Є З індазол-3-іл|-5-метил-5-
А й фо (4-(2-(2Н-тетразол-5- ок МО іл)етил|феніл)-5,7- с. Я о 2378 лтв/- А р дигідро-ЄН-піроло|2,3- 00693 -й й а|піримідин-6б-он ( я;
Кв, 0 Векні | (5)-4-аміно-2-|б-хлор-1- шко Туцей (2-фторбензил)-1Н- че, ца но індазол-3-іл|-5-метил-5- су ве Що (А4-(2-метил-2-(2Н- ни ШО ЧІ дно тетразол-5-іл)пропілі- - - «Кит 238А П-З5А/ І ту 1,8-тіазол-2-іл)-5,7- 530 са дигідро-6Н-піроло|2, 3-
КИ а|)піримідин-6б-он к/
Цдмв |4-аміно-2-|б-хлор-1-(2- - У тей фторбензил)-1 Н- иа індазол-3-іл|-5-метил-5- я у (4-|(2-метил-2-(2Н- бю Н дих Що тА. 239А | 1-42А/- Кк ичичиу тетразол-з-іл)пропіл) 614 мч п 1,3-оксазол-2-іл)-5,7- щ- Я . . ге дигідро-6Н-піроло|2,3- і д9|піримідин-6-он нас
М
ОА 1 (8)--аміно-2-11-(2-
М м |фторбензил)-1Н- шт піразоло|3,4-бІпіридин- сл З-іл|-5-метил-5-(4-(2- мн; С (2Н-тетразол-5-
М м ши іл)етил|феніл)-5,7- 2408 11-118/- З А зх дигідро-6Н-піроло|2,3- 562
Х о мим д|Іпіримідин-6-он ше ЧЕ н мА
Е хі
В, 71 Асмн (8)-2-аміно-2-11-(22- ри и я | фторбензил)-1Н- зле й М - :
Мн. їшей піразоло!|3,4-б|піридин-
АЖ 3-іл|-5-метил-5-(4-(2- м Х й о метил-2-(2Н-тетразол- 241А | 1-ЗБА/- В очами Б-іл)пропіл|-1,З-тіазол- | 597 ще 2-іл)-5,7-дигідро-6Н- ; Е піроло|2,3-4|піримідин- ке б-он
ЧИ
ОО 1 (8)-4-аміно-2-11-(2- х. дк | фторбензил)-1н- кН індазол-3-іл|-5-метил-5- ку | (4-(-2-(2Н-тетразол-б- ке що іл)етил|феніл)-5,7-
Щ ме чи дигідро-6Н-піроло|2,3- 2428 1-118/- че ГГ о аІпіримідин-б-он 5бІ1 ор Й н-й
Е чо
В, і бааєт оту, 5-І(4-(2Н-тетразол-5-
Мн; у С ин іл)упіридин-2-іл|-4-аміно- оож-що м Мн |2-Ів-хлор-1-(2- - Ко цио фторбензил)-1Н- 24ЗА | І-БІ1А/- на га Мн індазол-З-іл|-5-метил- 5Б8 ж 5,7-дигідро-6Н- ій піроло(|2,3-4|піримідин-
Й б-он а, ша 5-44-(2Н-тетразол-5- ми. Ж 0 веМм | іл)метил|феніл)-4-
Б фі аміно-2-|б-хлор-1-(2- ск. А фторбензил)-1Н- тод. 5 а Мовне ц індазол-З3-іл|-5-метил- 244А 1-78А/ - метр 5.7 -дигідро-бН- БВІ ( Е р'ролоя,З-сіпіримідин"
В -он а,
Хан
00 1(8)-5-А-2-2Н- ї ;м | тетразол-5-
Щ реа іл)етил|феніл)-4-аміно- ач 2-11-(З-фторпіридин-2-
Яну ілуметил|-1 Н-індазол-3- одБВ. А1В/ ко го іл)у-'5-метил-5,7-дигідро- б? - - че Н то 6Н-піроло|2, 3- і у м а|піримідин-6б-он м-- 7 Е ве
МО 15-5-(2-(2Н-тетразол-5- й "м | іл)етил|піридин-2-іл)-4-
ДОК |аміно-2-11-(2-
Ск Й фторбензил)-1 Н-
Мн; у й індазол-З-іл|-5-метил- і ОМ : й с 5,7-дигідро-6Н- - , х, 2АбА що стадія оз Ко піроло(2,3-д|Іпіримідин- 562
ХМ ними М б-он в!
У
З
С мо 5-5-(2-(2Н-тетразол-5-
М. . . . ї щу іл)/етил|піридин-2-іл)-4- рон аміно-2-І6б-хлор-1-(2- мн фторбензил)-1 Н-
Іво стаді А, зм індазол-3-іл|-5-метил- 2АТА ОА стадія се т шо 5,7-дигідро-6Н- 5Об / ше ви ав піроло(2,3-4|піримідин-
АВ | б-он ж: кі г» дей
ПРИКЛАД 2488 4-Аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-(4-(2-метил-2-(2Н-тетразол-5- іл)упропіл|оксазол-2-іл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-6б-он
МАМмн з о ме"
МА» З : и Шх « Ще ов ; М - Ї ме (в
Колбу, що містить Ех-239А (60 мг, 0,098 ммоль) і паладій на вуглеці (80 мг, 0,068 ммоль, 10 до мас.) в МеонН (2 мл), відкачували і заповнювали (Зх) азотом, після чого йшло заповнення воднем. Суміш перемішували протягом 5 год. при КТ в атмосфері водню (1,5 атм.). Паладій на вуглеці відфільтровували і промивали в Мен (Зх), ЕЮАс (Зх) і ОСМ (Зх). Об'єднаний фільтрат концентрували іп масо. Потім залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 МНАНСО:») для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0) б 8,68 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,41 (дд, уУ7,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,32-7,23 (м, 2Н), 7,14-7,00 (м, 4Н), 5,78 (с, 2Н), 2,91 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 1,83 (с,
ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН); т/2-580 (М.н1).
ПРИКЛАД 2498 4-Аміно-2-І6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-І3-(1 Н-тетразол-5-ілуфеніл|- 5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6б-он
Мн. ох
Б нд - Ви х
М" -Кн . «юр еМ я
Стадія А 0-0 3-(4-аміно-2-Іб-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілубензонітрил. Колбу, що містить І-А23 (126 мг, 0,44 ммоль), І-698 (98 мг, 0,37 ммоль) і бікарбонат калію (110 мг, 1,10 ммоль) в 1-ВиОН (1,8 мл), перемішували при 80 "С протягом 16 год. Потім суміш концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням (Е(АсС:ЕН 3:1):гексану (0-30 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт.
Стадія В - 4-аміно-2-Іб-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-І3-(1 Н-тетразол-5- ілуфеніл|-5,7-дигідро-бН-піроло|2,3-д|піримідин-6-он. У колбу, що містить 3-14-аміно-2-Іб-фтор-1- (2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5- іл)бензонітрил (120 мг, 0,24 ммоль) в толуолі (1 мл), додавали дибутилоксид олова (6,0 мг, 0,02 ммоль) і ТМ5-азид (0,06 мл, 0,47 ммоль). Одержувану суміш перемішували при 130 "С протягом 2 діб і потім концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 мурашиною кислотою) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-2498. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б 11,15 (с, 1Н), 8,74 (дд, 9-10, 5 Гц, 1Н), 7,95-7,88 (м, 2Н), 7,68 (дд, У-10, 5 Гц, 1Н), 7,49-7,08 (м, 7Н), 6,57 (ушир. с, 2Н), 5,77 (с, 2Н), 1,83 (с, ЗН); т/2-551 (М-н1).
Використовуючи по суті ту ж процедуру, яка описана в прикладі 249В, одержували наступні сполуки в таблиці 21.
Таблиця 21
Пром. спол.
ЗМ/ стадія
ЕХ. хірального Структура Назва т/2 (М-Н1) розділення/ колонка ме. 4-аміно-2-Іб-фтор-1- ї. Не (2-фторбензил)-1Н- ей й індазол-З-іл|-5-метил-
Мне. С 5-|Д-(1Н-тетразол-5-
А ї ди ілуфеніліІ-5,7-дигідро- ву у М ри - бН-піроло|2,3- 25ОВ | І-70В/- ча. аІпіримідин-в-он ББІ
М
- к/
М 4-аміно-2-(б-хлор-1- мА и | (33А А А-пентафтор- шо па Мч | бутил)-1Н-індазол-3- с ї | о іл|-5-метил-5-І3-(1 Н-
І-89/ стадія ту Му тетразол-5-іл)фенілі- 2518 |в/дв у-К 5,7-дигідро-БН- 605 / піроло|2,3- х д9|піримідин-6-он
Ей ки ок,
Шк ій 4-аміно-5-метил-2-|1-
Мн М «ом | (33,44, А-пентафтор- док В: зі бутил)-1 Н-
Мак: і Я: ро ши піразоло|3,4- х Ми М ріпіридин-3-іл|-5-|3- 2БоВ І-69/ стадія що й н (2Н-тетразол-5- 572
В/А5 ч- ілуфеніліІ-5,7-дигідро-
К бН-піроло|2,3- ко д9|піримідин-6-он
КЕ св,
Бк: 5-(6-(2Н-тетразол-5-
І" | ее іл)піридин-2-іл|-4-
Й , р чем 0 | аміно-2-Іб-хлор-1-(2- сн тре фторбензил)-1Н- 2БЗА І-72/ стадія куту їх індазол-З-іл|-5--метил- 568
АЛА -й 5,7-дигідро-6Н-
Е піроло|2,3- как, дІпіримідин-6б-он х.Й
ПРИКЛАД 254А 6-14-Аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-5-іліпіридин-3-карбонова кислота о и тОн й
Ма век : Мт»
С | 0 ян
КО
Е х /
Стадія А 0-0 6-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)унікотинонітрил. Колбу, що містить І-71А (89 мг, 0,33 ммоль), І-АТ5 (100 мг, 0,33 ммоль) і бікарбонат калію (49 мг, 0,49 ммоль) в І-ВиОН (5 мл), перемішували протягом 16 год. при 70 "С і потім концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Меон:ОсСМ (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія В - метил-6-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)нікотинат. У колбу, що містить 6-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2- фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5- ілінікотинонітрил (120 мг, 0,ю23 ммоль) в МеоОН (10 мл), при КТ додавали по краплях тіонілхлорид (3 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при 80 "С, потім концентрували іп масо. До залишку додавали водн. насич. МанНСОз і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОНОСМ (0- 10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Со - 0 6-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)унікотинова кислота. Колбу, що містить метил-6-(4-аміно- 2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-
Ч|Іпіримідин-5-іл)нікотинат (90 мг, 0,16 ммоль), гідроксид літію (1,6 мл, 1М у воді, 1,6 ммоль) в
Меон (5 мл), перемішували протягом 16 год. при КТ і потім концентрували іп масо. Додавали воду (3 мл) і хлороводень (1Н, 1,6 мл). Одержувану тверду речовину збирали за допомогою фільтрування і промивали у воді (Зх). Залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-254А. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0) б 9,11 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,67 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 9У-8,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,49 (д, 9-8, 1Н, 1Н), 7,37-7,29 (м, 1Н), 7,25 (дд, 98,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,18-7,07 (м, ЗН), 5,77 (с, 2Н), 1,92 (с, ЗН); т/2-544 (М-1).
ПРИКЛАД 255А
Зо 6-14-Аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)піколінова кислота й
Мн. Мо
М
МИ н
Сі. Ка і о ; р я
І
Стадія А 0-0 6-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-
дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)упіколінонітрил. Колбу, що містить І-72 (430 мг, 1,60 ммоль), І-А15 (510 мг, 1,68 ммоль) і бікарбонат калію (802 мг, 8,01 ммоль) в І-ВиОН (10 мл), перемішували при 70 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОНОСМ (0- 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку рацемічну сполуку. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРІ С (СНІКАГ РАКФ ІА) для того, щоб одержувати ізомер
А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання).
Стадія В - метил-6-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)упіколінат. У колбу, що містить ізомер А 6-/4-аміно-2-(6- 10 хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-д|піримідин-5- ілупіколінонітрилу (40 мг, 0,076 ммоль) в МеонН (10 мл), при КТ додавали по краплях тіонілхлорид (1 мл, 13,70 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при 80 "С і потім суміш концентрували іп масцо. Залишок розводили з використанням водн. насич. МанСОз і екстрагували з використанням ЕТОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Ма»5О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
Меон:осм (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку.
Стадія Со - 0 6-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)піколінова кислота. Колбу, що містить метил-6-(4-аміно-2- (б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-о-метил-б-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-
Б-іл)піколінат (40 мг, 0,072 ммоль) і гідроксид літію (69 мг, 2,87 ммоль) у суміші води (1,5 мл):ТНЕ (1,5 мл), перемішували протягом 16 год. при КТ. Туди додавали соляну кислоту (28,7 мл, 0,1 Н). Тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою (2х5 мл) і сушили в печі для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-255А. "Н-ЯМР (300
МГц, СОзОб) б 8,65 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 8,08 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 9У-7,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, 97,68 Гу, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,36-7,22 (м, 2Н), 7,17-7,06 (м, ЗН), 5,76 (с, 2Н), 1,91 (с, ЗН); т/2-544 (М-.н1).
ПРИКЛАД 2568 (5)-4-аміно-2-(|Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-5-(4-(2-(5-оксо-4,5-дигідро-
Зо 1,2,4-оксадіазол-3-іл)етил|феніл)-5, 7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6-он (Ф)
М ншео ; ї ря у : МИ Же
СІ КА Її о ни оре її
М-З / Е ) ;
Стадія А - (5)-3-(4--4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропанамід. У колбу, що містить Ех-47В (1,0 г, 1,58 ммоль) в ОМЕ (10 мл), додавали ді(1Н-імідазол-1-ілуметанон (1,28 г, 7,88 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом 30 хв. перш, ніж додавали хлорид амонію (0,17 г, 3,15 ммоль).
Одержувану суміш перемішували при КТ протягом 16 год., потім розводили водою і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, сушили над безводн.
Ма?5О»:, фільтрували і фільтрат концентрували іп масо досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням Меон:ОсСмМ (0-5 95) для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт; т/27-570 (М-н1).
Стадія В - (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)упропаннітрил. У колбу, що містить (5)-3-(4-14- аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілуфеніл)-пропанамід (0,8 г, 1,40 ммоль) і піридин (0,5 мл, 6,18 ммоль) в ОСМ (5 мл), при 0 "С додавали по краплях ТЕАА (0,5 мл, 3,54 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш розводили в Меон і концентрували іп масо. Залишок розводили водою, екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОНОСМ (0- 5 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-552 (Ма-1).
Стадія С - (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-М-гідроксипропанімідамід. Колбу, що містить (5)-3- (4--4-аміно-2-І(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)пропаннітрил (150 мг, 0,272 ммоль) і водний гідроксиламін (7,5 мл, 0,272 ммоль, 50 95) в ЕН (7,5 мл), перемішували при 30 "С протягом 16 год. Суміш концентрували іп масцо і залишок ліофілізували для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-585 (М--1).
Стадія О - (5)-3-(4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфенетил)-1,2,4-оксадіазол-5(4Н)-он. Колбу, що містить (5)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-М-гідроксипропанімідамід (120 мг, 0,21 ммоль), ді(1н- імідазол-1-іл)уметанон (332 мг, 2,05 ммоль,) в ТНЕ (12 мл), перемішували при КТ протягом 16 год. і при 50 "С протягом 24 год. Суміш концентрували іп масио і до залишку додавали водн. насич. МанНСоОз. Суміш екстрагували з використанням ЕЇОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОон:ОСМ (0-10 95), потім за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 956 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-2568. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 8,65 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,33-7,21 (м, 6Н), 7,15-7,04 (м, ЗН), 4,84 (с, 2Н), 2,94 (т, 9д-7,2 Гц, 2Н), 2,78 (т, 97,2 Гц, 2Н), 1,98 (с, ЗН); т/2-611 (М-нН1).
ПРИКЛАД 257А (2-(4-4-Аміно-2-(Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)етил|фосфонова кислота о
Б. он
МН с сі о. у й о . яння и Ї ми
У
Я, х х/
Стадія А - 4-аміно-2-(Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-ілІ-5-(4-(діетоксиметил)феніл|-5- метил-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6(7Н)-он. Колбу, що містить І-АТ5 (200 мг, 0,66 ммоль), 1-49 (228 мг, 0,66 ммоль) і бікарбонат калію (79 мг, 0,79 ммоль) в І-ВиОНнН (4 мл), перемішували при 70 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували іп масцо досуха для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-601 (М'-1).
Стадія В о /- /4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)бензальдегід. У колбу, що містить 4-аміно-2-(б-хлор-1-(2- фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-(4-(діетоксиметил)-феніл|-5-метил-5Н-піролої|2,3-4Я|Іпіримідин- 6(7Н)-он (250 мг, 0,ж25 ммоль)» в ОСМ (10 мл), при КТ по краплях додавали ТЕА (1 мл).
Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ, потім концентрували іп масио, розводили в ЕІАс, промивали з використанням водн. насич. МанНСОз, сушили над безводн.
Ма?5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Меон-ОсСМм (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; Іт/2-527 (М'-1).
Стадія С - діетил-4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-
дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілустирилфосфонат. Колбу, що містить 4-/4-аміно-2-І|Іб-хлор- 1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5- іл)бензальдегід (120 мг, 0,228 ммоль), діетил((трифенілфосфораніліден)уметил/фосфонат (470 мг, 1,139 ммоль) (одержували згідно з У. Огд. Спет., 1996, 61 (22), 7697) у суміші ОМЕ (2 мл):толуол (10 мл), перемішували при 90 "С протягом 16 год. Реакцію розводили в Е(АСс, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеоноОсм (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-661 (М-н1).
Стадія О - діетил-4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфенетилфосфонат. Колбу, що містить діетил-4-(4-аміно- 2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|І-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілустирилфосфонат (65 мг, 0,098 ммоль), ацетат натрію (40 мг, 0,492 ммоль) і 4- метилбензолсульфонгідразид (55 мг, 0,295 ммоль) в суміші 1,2-диметоксіетану (20 мл):води (2 мл), перемішували при 80 "С протягом 16 год. Реакцію розводили водою, екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеоОн-ОСсМмМ (0- 10 95) для того, щоб одержувати рацемічний зазначений у заголовку продукт. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРІС (СНІКАГРАКФ ІА) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання); т/2-663 (М--1).
Стадія Е /- /4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфенетилфосфонова кислота. У колбу, що містить ізомер
А дієтил-4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5ІН- піроло|(2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфенетилфосфонату (25 мг, 0,038 ммоль) в ОСМ (20 мл), при 0 "С додавали по краплях бромтриметилсилан (2 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 5 діб при КТ. Суміш концентрували іп масо і розводили в Меон (2 мл). Одержувану суміш перемішували при КТ протягом 30 хв. Потім суміш концентрували іп масио і залишок очищали
Зо за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-257А. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОЮ) б 8,56 (д, У-8,7
Гу, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,43-7,21 (м, 6Н), 7,19-7,08 (м, ЗН), 5,82 (с, 2Н), 2,91-2,82 (м, 2Н), 1,99-1,88 (м, 2Н), 1,81 (с, ЗН); т/2-607 (М.Н1).
ПРИКЛАД 2588 2-(4--4-Аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)уетансульфонова кислота о о
Ха "он г ї мно ї ї с же ї о о
Стадія А - етил-2-(4--4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніллуетенсульфонат. У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить етил(ідіетоксифосфорил)метансульфонат (3,46 г, 13,28 ммоль) в ТНЕ (70 мл), при -78 "С додавали по краплях н-бутиллітій (4,3 мл, 10,63 ммоль, 2,5М у гексані). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при -78 "С перш, ніж додавали 4-/4-аміно-2-|6б-хлор-1-(2- фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5- іл)бензальдегід (700 мг, 1,33 ммоль), і одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при
ЕТ. Реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням
КОС (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн.
Маг5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Меон-ОсСМм (0-10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; Іт/2-633 (М'-1).
Стадія В о - /2-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)уетансульфонова кислота. Колбу, що містить етил- 2-(4--4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)етенсульфонат (750 мг, 1,19 ммоль), ацетат натрію (1,46 г, 17,77 ммоль), 4-метилбензолсульфонгідразид (2,20 мг, 11,85 ммоль) в суміші 1,2- диметоксіетану (100 мл):води (20 мл), перемішували при 80 "С протягом б год. Реакцію розводили водою, екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О4, фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку рацемічну сполуку Ех-258. Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної ЗЕС (СНІКАГРАКФ ІС) для того, щоб одержувати ізомер Ех-258А (більш швидке елюювання) і ізомер Ех-258В (більш повільне елюювання). "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзОб) б 8,71 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,41-7,30 (м, 6Н), 7,27-7,10 (м, ЗН), 5,81 (с, 2Н), 3,13-3,00 (м, 4Н), 1,89 (с, ЗН); т/2-607 (М-н1).
ПРИКЛАД 2598 (5)-3-(4-4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеніл)-М-(метилсульфоніл)пропанамід оо - ее - те
Му поФвох м- о
Колбу, що містить Ех-47В (100 мг, 0,17 ммоль), 4-диметиламінопіридин (26 мг, 0,21 ммоль) і гідрохлорид М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду (47 мг, 0,24 ммоль) в ОМЕ (16 мл), перемішували при КТ протягом 30 хв. перш, ніж додавали метансульфонамід (50 мг, 0,52 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О4, фільтрували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Меон-Осм (0-8 90). Залишок очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 956 МНаАНСО»з) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-2598. "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,71 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,39-7,26 (м, 6Н), 7,20-7,11 (м, ЗН), 5,81 (с, 2Н), 3,06 (с, ЗН), 2,95 (т, У9-7,2 Гу, 1Н), 2,59 (т,
У 7,2 Гц, 2Н), 1,89 (с, ЗН); т/2-648 (М--1).
ПРИКЛАД 260А (4--4-Аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|(2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеноксі)оцтова кислота
К о. он 4
Хо й Мих
Сі у ваг т и Ї Ми / Е о
Стадія А - 4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-(4-метоксифеніл)-5-метил-
БН-піроло|2,3-д|Іпіримідин-6(7Н). Колбу, що містить І-АТ5 (200 мг, 0,59 ммоль), І-50А (161 мг, 0,59 ммоль) і бікарбонат калію (177 мг, 1,77 ммоль) в 1-ВИОН (5 мл), перемішували при 75 С протягом 16 год. Реакцію гасили за допомогою додавання сольового розчину і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОНОСМ (0- 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; Іт/2-529 (М--1). 10 Стадія В - 4-аміно-2-І(Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-(4-гідроксифеніл)-5-метил-
БН-піроло|2,3-д|Іпіримідин-6(7Н)-он. У колбі, що містить 4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н- індазол-З3-іл|-5-(4-метоксифеніл)-5-метил-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-6(7Н) (255 мг, 0,48 ммоль) і трибромборан (1 мл) в ОСМ (5 мл), при 0 "С. Одержувану суміш перемішували при КТ протягом 16 год. Реакцію гасили за допомогою додавання води з льдом. рН одержуваної суміші коректували до 8 з використанням МанНсСоОз і одержувану суміш екстрагували з використанням
КОС (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн.
Маг?5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок розчиняли з використанням бромистоводневої кислоти (40 95, 8 мл) і перемішували протягом 16 год. при 80 "С. Реакцію виливали у воду з льдом. рН одержуваного розчину коректували до 8 з використанням МансСоз. екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОНОСМ (0- 10 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-515 (М--1).
Стадія Со о- етил-2-(4--4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуфеноксі)ацетат. У колбу, обгорнену алюмінієвою фольгою, поміщали 4-аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-(4-гідроксифеніл)-5- метил-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6(7Н)-он (80 мг, 0,16 ммоль), карбонат срібла (880 мг, 3,20 ммоль) і етил-2-бромацетат (7 мл) в ацетонітрилі (80 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. Тверду речовину відфільтровували і промивали в диметилсульфоксиді (Зх).
Зо Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 МНАНСО:») для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; іт/2-601 (М'-1).
Стадія 0 0-0 2-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуфеноксі)оцтова кислота. Колбу, що містить етил-2-(4-(4- аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|піримідин-5-ілуфеноксі)зацетат (55 мг, 0,09 ммоль) і моногідрат гідроксиду літію (110 мг, 2,62 ммоль) в суміші ТНЕ (4 мл):води (4 мл):МеОнН (2 мл), перемішували при КТ протягом 16 год.
Одержувану суміш концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 МНАНСО»). Фракції об'єднували і концентрували іп масцо. рН одержуваного розчину коректували до 4 соляною кислотою (1Н). Тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою (2х) і сушили в печі для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-260А. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-4йв): б 13,01 (ушир. с, 1Н), 11,07 (с, 1Н), 8,71 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (м, 1Н), 7,28 (дд, У-8,8, 1,4 Гц, 2Н), 7,18-7,14 (м, 4Н), 7,87 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,60-6,50 (ушир., 2Н), 5,81 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 1,75 (с, ЗН); т/2-573 (М.Н1).
ПРИКЛАД 261С 3-11-4-Аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)іпіролідин-3-іл|Іпропанова кислота о мн» нд
А і, Го в. : ака ки Ї М і у Е
У
Стадія А - етил-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоксилат. Колбу, що містить 1-А15 (1 г, 2,95 ммоль), І-30 (0,84 г, 3,54 ммоль) і бікарбонат калію (1,47 г, 14,74 ммоль) в І-ВиОН (15 мл), перемішували при 70 "С протягом 16 год. Одержувану суміш концентрували іп масо. До залишку додавали ОСМ і
Меон, їі тверді речовини видаляли за допомогою фільтрування. Фільтрат концентрували іп масцо, і залишок перекристалізовували з ЕІОАс:петролейного ефіру; т/27-495 (М.-1).
Стадія В о /- /4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-5Н-піроло|2,3- дФІпіримідин-6(7Н)-он. У колбу, що містить етил-4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-
З-іл|- 5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-о-карбоксилат (1,3 г, 2,63 ммоль) в
ЕН (50 мл), при 0 "С по краплях додавали гідроксид натрію (6,6 мл, 13,2 ммоль, 2М).
Одержувану суміш перемішували протягом 10 хв. при 0 "С перш, ніж реакцію гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5Ох і фільтрували.
Фільтрат концентрували іп масио і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕІАс:петролейного ефіру для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-423 (М.'-1).
Стадія Со- етил-3-(1-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)іпіролідин-З-ілупропаноат. У колбу, що містить 4-аміно- 2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-Х-метил-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6(7Н)-он (300 мг, 0,71 ммоль) в ОСМ (10 мл), додавали бром (227 мг, 1,42 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом З год. перш, ніж додавали етил-3-(піролідин-3-іл/упропаноат (1460 мг, 8,51 ммоль).
Одержувану суміш перемішували протягом 2 год. при КТ, потім гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
Зо Меон:о;см (0-10 95) для того, щоб одержувати рацемічну зазначену в заголовку сполуку.
Рацемічний матеріал розділяли з використанням хіральної НРІ С (СНІБАГ РАК ІА) для того, щоб одержувати 4 піки, ізомер А (більш швидке елюювання), ізомер В (друге елюювання), ізомер С (третє елюювання) і ізомер О (більш повільне елюювання); т/2-592 (М'-1).
Стадія 0 0-0 3-(1-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)піролідин-З-іл)упропанова кислота. Колбу, що містить ізомер Со етил-3-(1-(4-аміно-2-(Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-іл)іпіролідин-3-іл/пропаноату (47 мг, 0,079 ммоль) і гідроксид літію (2 мл, 2М у воді) в ТНЕ (б мл), перемішували протягом 16 год. при КТ. Суміш концентрували іп масо, до залишку додавали воду (З мл) і хлороводень (2 мл, 2М У воді).
Тверді речовини збирали за допомогою фільтрування і промивали водою (Зх) і сушили для того, щоб одержувати зазначений у заголовку продукт Ех-26160. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,64 (д, 9-88 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,36-7,27 (м, 2Н), 7,17-7,08 (м, ЗН), 5,79 (с, 2Н), 3,48-3,30 (м, 1Н), 3,27-2,98 (м, ЗН), 2,33-2,21 (м, ЗН), 2,17-2,08 (м, 1Н), 1,82 (с, ЗН), 1,77-1,64 (м, 2Н), 1,58-1,53 (м, 1Н); т/2-564 (М.Н1).
ПРИКЛАД 2610 3-11-4-Аміно-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-
піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)іпіролідин-3-іл|Іпропанова кислота
Ге: чн. С м. п Ме сі й | о бр
Х ул Ї М і ї КЕ іч
Приклад 2610 одержували з використанням тієї ж процедури, як Ех-261С, використовуючи ізомер 0 /етил-3-(1-(4-аміно-2-(Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої|2,3-4|піримідин-5-іл)іпіролідин-З-ілупропаноату як проміжну сполуку; пт/2-564 (М-.н1).
ПРИКЛАД 2628 3-(1-4-Аміно-2-Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|піримідин-5-іліпіперидин-4-ілупропанова кислота о наши мА С во
МО с Шк І з-О м-й ц Е
О
Ех-2628 одержували з використанням того ж протоколу, як Ех-261С, об'єднуючи 4-аміно-2-
Іб-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-Х-метил-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6(7Н)-он з етил-3- (піперидин-4-іл)упропаноатом для того, щоб одержувати рацемічний етил-3-(4-(4-аміно-2-І|Іб-хлор- 1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5- іл)уциклогексил)пропаноат, який розділяли з використанням хіральної НРІ С (СНІКАГРАК ІС) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання). Ізомер В використовували для того, щоб одержувати Ех-262В; т/2-578 (М--1).
ПРИКЛАД 263АА 3-(4--4-Аміно-2-Іб-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуциклогексил)пропанова кислота о
А Ж он си о -и
А Ї му щ- 9
Стадія А - 4-аміно-5-(4--Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|-метил)циклогексил)-2-(б-хлор-1-(3- фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-7о-метил-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6(7Н)-он. Колбу, що містить І-
А27 (0,8 г, 2,64 ммоль), 1-68 (1 г, 2,64 ммоль) і бікарбонат калію (0,4 г, 3,96 ммоль) в 1-ВиОН (20 мл), перемішували протягом 16 год. при 70 "С. Реакцію гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням ЕОАс (Зх). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням МеОНОСМ (0- 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; пт/27-649 (М'-1). 10 Стадія в - 4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-(4- (гідроксиметил)циклогексил|-5-метил-5Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-6(7Н)-он. Колбу, що містить 4- аміно-5-(4-4«трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)циклогексил) -2-|б-хлор-1-(3-фторбензил)-1 Н- індазол-3-іл|-5-метил-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-6(7Н)-он (0,61 г, 0,940 ммоль), фторид тетра-н- бутиламонію (1,3 г, 4,97 ммоль) в ТНЕ (20 мл), перемішували протягом 16 год. при КТ. Реакцію гасили за допомогою додавання сольового розчину і екстрагували з використанням Е(АС (Зх).
Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн. Маг5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Е(Ас:петролейного ефіру (60-100 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-:535 (М'Н1).
Стадія Со 0-0 4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуциклогексанкарбальдегід. У колбу в інертній атмосфері азоту, що містить ОМ5О (0,14 мл, 1,97 ммоль) і ОСМ (20 мл), при -78 "С по краплях додавали оксалілхлорид (0,14 мл, 1,65 ммоль) в ОСМ (2 мл). Одержувану суміш перемішували при -78 С протягом 30 хв. перш, ніж додавали розчин 4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|- 5-І(4-(гідроксиметил)-циклогексил|-5-метил-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6(7Н)-ону (440 мг, 0,82 ммоль) в ОСМ (2 мл) ії ОМ5О (0,5 мл) по краплях при -78 "С. Одержувану суміш перемішували протягом 2 год. при -78 "С, потім додавали розчин триетиламіну (0,57 мл, 4,11 ммоль) в ОСМ (2 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 30 хв. при -78 "С, потім нагрівали до КТ протягом 30 хв. Реакцію гасили за допомогою додавання води і екстрагували з використанням
Зо ОСМ (3х). Органічні шари об'єднували, промивали в сольовому розчині, сушили над безводн.
Ма?5О: і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням Е(Ас:петролейного ефіру (60-100 95) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; Іт/2-533 (М--1).
Стадія ОО - етил-3-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуциклогексиллуакрилат. У колбу, що містить етил-2- (діетоксифосфорил)ацетат (1,75 г, 7,81 ммоль) в ЕСО (40 мл), при 0 "С додавали гідрид натрію (311 мг, 7,79 ммоль). Одержувану суміш перемішували протягом 15 хв. при КТ перш, ніж додавали розчин /4-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл)-о-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілуциклогексанкарбальдегіду (415 мг, 0,779 ммоль) в ТНЕ (6 мл). Одержувану суміш перемішували протягом 2 год. при КТ перш, ніж її гасили за допомогою додавання водн. насич. МНАСІ, екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,1 95 ТЕА) для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку; т/2-603 (М--1).
Стадія Е - етил-3-(4-(4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-
дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуциклогексил)упропаноат. Колбу, що містить етил-3-(4-(4- аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- дІпіримідин-5-іл)уциклогексил)акрилат (370 мг, 0,61 ммоль), 4-метилбензолсульфоногідразид (472 мг, 2,53 ммоль) ацетат натрію (347 мг, 4,3 ммоль) в простому діетиленглікольдиметиловому ефірі (10 мл) і воді (1 мл), перемішували при 80 "С протягом 16 год. Реакцію гасили за допомогою додавання води, екстрагували з використанням ЕАсС (Зх).
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О», фільтрували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАс:петролейного ефіру (0-10 95). Залишок очищали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (АСМ/вода з модифікатором 0,05 95 ТРА) для того, щоб одержувати ізомер А (більш швидке елюювання) і ізомер В (більш повільне елюювання).
Рацемічний ізомер А розділяли з використанням хіральної 5ЕС (СНІКАЇ РАК ІС) для того, щоб одержувати ізомер АА (більш швидке елюювання), ізомер АВ (більш повільне елюювання); т/2-605 (М--1).
Стадія Б - /3-(4---4-аміно-2-Іб-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуциклогексилупропанова кислота. Колбу, що містить ізомер АА етил-3-(4-(4-аміно-2-І(Іб-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуциклогексилупропаноату (34 мг, 0,056 ммоль), гідрат гідроксиду літію (34 мг, 0,81 ммоль) в суміші ТНЕ (4 мл):води (3 мл), перемішували при КТ протягом 16 год. Реакцію гасили за допомогою додавання соляної кислоти (8,1 мл, 01Н) екстрагували з використанням ЕЮАс (Зх). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводн. Маг5О:, фільтрували і фільтрат концентрували іп масо для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-263АА. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,46 (д, У-8,4
Гу, 1ТН), 7,86 (с, 1Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,19-7,02 (м, ЗН), 5,87 (с, 2Н), 2,27 (т, 9-6,8 Гу, 2Н), 2,07- 1,84 (м, ЗН), 1,76-1,59 (м, 6Н), 1,49-1,47 (м, 2Н), 1,26-0,89 (м, 4Н); т/2-577 (М.Н1).
ПРИКЛАД 263ВА 3-(4--4-Аміно-2-Іб-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілуциклогексил)/пропанова кислота іо)
ОН
Мн. сі КА "не о м тв -4
У
«5 /
Зо Ізомер В етил-3-(4-(4-аміно-2-І(Іб-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-о-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуциклогексилупропаноату, який одержували, як в Ех- 263АА, розділяли з використанням хіральної 5ЕС (СНІРБАГ РАК ІВ) для того, щоб одержувати ізомер ВА (більш швидке елюювання) і ізомер ВВ (більш повільне елюювання). Етил-3-(4-(4- аміно-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- дІпіримідин-5-іл)уциклогексил)пропаноат ВА гідролізували для того, щоб одержувати зазначену в заголовку сполуку Ех-26ЗВА.
БІОЛОГІЧНІ АНАЛІЗИ
Функціональний аналіз 55С на основі клітин (аналіз циклічного МР для активатора 555: аналіз САБА)
Розчинна гуанілатциклаза (5050) являє собою гемвмісний фермент, який перетворює СТР у вторинний месенджер СОМР. Збільшення рівня СОМР впливає на деякі фізіологічні процеси, включаючи вазорелаксацію, через декілька низхідних шляхів. Швидкість, з якою 5оС каталізує утворення СОМР, значно зростає під дією МО і виявлених останнім часом МО-незалежних активаторів і стимуляторів. Гемзалежні активатори (НОСА) переважно активують 50, що містить групу гему, що містить залізо. Для того, щоб визначати ефект активаторів 55С, надаваний на активність ферменту, розроблений аналіз САБА для моніторингу утворення СОМР у клітинній лінії, яка стабільно експресує гетеродимерний білок 5056.
Способи. Створювали клітинну лінію СНО-КІ, стабільно експресуючу гетеродимер 5050 с1/8Вї, з використанням стандартного протоколу трансфекції. Клітини СНО-КІ одночасно трансфікували плазмідами рІВЕЗНудизИаСаї і рІВЕзпео-псСВІ з використанням реактиву
ЕРОСЕМЕ. Клони, які стабільно експресують обидві субодиниці, відбирали з використанням гігроміцину і неоміцину протягом -2 тижнів. Для аналізу вибирали клон Мо 7, який позначали
СНО-К1Т/50С. Клітини СНО-КІТ/50С підтримували в середовищі ЕБ-К1І2, що містить 10 95 термоінактивовану ембріональну телячу сироватку (ЕВ5), 100 мкг/мл пеніциліну/стрептоміцину, 0,5 мг/мл гігроміцину і 0,25 мг/мл 5418. Потім клітини кріозберігали в І! М2. У добу аналізу, клітини розморожували і ресуспендували в буфері для аналізу ЕВ55 (Зідта, Е3024) з додаванням 5 мМ Масіг, 10 мМ НЕРЕЗ (4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-етансульфонова кислота) і 0,05 95 В5А (бичачий сироватковий альбумін) (ЕАВ) і потім коректували густину клітин для 2,25х10»/мл з використанням ЕАВ. ІВМХ (ізобутил-1-метилксантин, 0,5 мМ) додавали для того, щоб інгібувати руйнування СОМР. Сполуки розводили з ОМ5О стокових розчинів і додавали в аналіз при кінцевій концентрації ОМ5О 2,5 95. Клітини попередньо інкубували в присутності і за відсутності 1 мкМ аддукту діетилентриаміну/оксиду азоту(ІІ) (ОЕТА-МО; 5ідта, 17018) протягом
ЗО хв. при 25 "С. Надалі додавали сполуки і інкубували протягом 1 год. при 37 "С. Наприкінці періоду інкубації реакцію переривали і клітини лізували з використанням реактивів для виявлення з Сіб5ріо Кії. Рівень внутрішньоклітинного СОМР визначали з використанням набору для аналізу на основі НТКЕ (Сіб5Віо, 62ОМ2РЕС), у якому виявляють витиснення флуоресцентно міченого СОМР з антитіла зі специфічністю до нього. СЗМР, продукований за допомогою тестованих сполук, безпосередньо порівнювали з максимальним продукуванням
СОМР (це значення приймали рівним 100 95 активації) опублікованого 5С-НОА сполуки А: и ОМ, кс ем я Ті , ї- ; й й
А зх
Я
(Приклад 1 в УМО 2010/065275, опублікованій 10 червня 2010 року). Потім активність тестованих сполук виражали у вигляді процентної частки від сполуки А, стандарту в кожному експерименті. Цей 95 активації обчислювали в присутності або за відсутності ОЕТА-МО, і його потім наносили на графік. Точки перегину (ІР) і максимальну кратність індукції визначали з
Зо використанням аналітичного програмного забезпечення Абазе для апроксимації 4Р.
Найбільш переважні сполуки мали ІР, яка менше ніж або дорівнює приблизно 1500 нМ. Дані для сполук із прикладів надані в таблиці 22.
Таблиця 22
ЕХ | іР(НМ) | Збактивацї | | ЕХ | ІР(НМ) | Обактивації
ЛА | 409 | щ-/Г7го | | 648 | 302 | лм 2А | 71058. | лі || 65 | 01 | 7196 СГ
ЗА | 183 | 726 | | 668 | 238 | 7107 48 | 294 | 7126 | | 6 В | 384 | 75 5ВА | 132 | - 76 | | 688 | 568. | 709 5ВВ | 330 | 707 | | 69 | 289 | т159.ШСЦС 6А | 71263 | -:( 85 | | 708 | 649. | 120 2 Щ-:: 7А | 71о2б | 98... | | 7в | 7 | 78 88 | 1363 | -(ОлЛо9 | | 72А | 42 | 80 г гФ 98 | 1371 | (лів | | 738 | 85 2 ЮЩ| 87 ( лов | 456. | -( 717 | | 7А | 62 | 94 лів | 5537. | ЮК .89.Ю.БЙ.ЙМ.| 2 ЮЦ(| 75А | 238 | 155
128 | 2877 | -(ВІ | | 768, | 99 | лм 138 | 152 | «Б 86 (| | 778 | 489 | 05 Ж ( 148 | 525 | ВО 171 ВА 17 1741 | 7777934 158 | 1315 | «95 2 ЮЩщЩ | | 7988 1 83 | 124 0 Щ ( 168 | 1473 | -Х 96 | | 80А 17733. | щ щ-Х 98 2 Д Бчш-
ЛАВ | 3781 | --юЙ// | |овів 17504 | ло лев | 2497 | -:( 95 2 щЩщ | | 828 | 1367 | 107 лев | 1042, | -/:(К89 | | 838 | 1421 | 8 ДФ ( 2оВ | 2209, | -(Х 88... | | ВА | 7130 | з 218 | 362 | щ.-М6.93 2 ЮБфжЗ| | ВА | 700 | 130 ( 22А | 423. | ...ЮюЮюЙ81..7777 1 |ОВВА 17171247 |717111102 23В | 203 | -(лЛою | | 878 1 547 | щБ89 ДФ тЗ--"-"« 24А | 210 | лоб | | 888 171247 | 88 ДС 258 | 201. | КМ 147. | | вв 171442 | лов 2бВ | 1922 | -: 102 | | 908 1 7129 | щ-(М2г 278 | 931 | Юр 12го | | вів 1717132 | 123 2г8В | 2173 | -(ло5 | | 928 1 219 | г 298 | 686. | щ -(хБ 82. | | 9ЗА 1 575 | 63 Гр зов | 176 | 693 ЦБ: .| | 948 1 7178 | 71080
ЗВ | 8333 | 130. | | 958 | 157 | 8 б ( 328 | 445 | -гР7УЗ | | 968 31 | 54 (
З | 804 | -( Л1ОО | | 978 | 1146 | 122 (
ЗААА | 437. | -: 8 | | ВА 1717171/7254 | 77/83
ЗАВ | 771 | -.У,иМ5 | | 898 1 7186 | Мо 358 | 2794 | 102 | | л00в | 1803. | ло 368 | 916 | -(ло5 | | л0ів 12338. 378 | 7682 | .-.ХГРю.96 | | л102В 177573 | лою
ЗВ | 220 | -Х«98 .ЮБж2м | | 038 2946 | 104 ( 398 | л091 | --р/82 | | 1048 | 1372 | 106 408 | 2561 | щ-:Х(Х( 894 | | ло58 12159. | щ-ХМ 97..:С: ав | 779. | юю. 85 2 ЮщЦ | | чо6в 1 1499. | щЩщ (ВК 7 ( 428 | 1052 | -/:(8В4 | | 1078, 1 397. | з 438 | 142 | --.ло5 | | лов 17842 | - 122О-ЯС 448 | 245. | -(127. | | 1098 | 1663 | (ХК 78.ЦС 458 | 210 | -. 95 2 щЩ | | пов 'ї 1127 | 780 468 | 647 | -Р95 (| | їв | 9254 | 86 ДФ ( 478 | 218. | -.МУ,н 88777111 | 012 1712516 | 77130
Я8А | 257. | -.1Ог | | зв 1568. | щ-:ХБ 898,70.Й.:С
Я9А | 119 7777771791777711 7111 | 14А 17119340 | 7108
БА | 407. | -.Г(/8В777171С11 | ЛА 171711122 | 77/79
БІВ | 485 | 116 | | ПА 608 | 2 щ-: 78 ГШС:(Ц 528 | 504 | -:(:М 109. | | МА 302 | (698 г (Ке«е
ЗА | 124. | -/(102 | | МВА 17 3510 | 86 2 щД -Б-РрЗВ
БА | 490 | 106 | | пев 839,7. | 2 ЮКх 103
БА | 432 | -: 105 | | 1208 | 1933 | 127 0 Щ (
БА | 134 | -( 16 | | 1218, 238. | 18 5/В | ло83 | -|( 704 | | 1228 | 895 | 15 (
БВ | 1130 | 65 2 2 юЮщЦ | | 12ЗАА 880 | юю
БВ | 858. | юю 116 | | 123АВ | 1957. | щ -( 858 ЖД БВК 608 | 167. | -риЙ128.7 | | Л124АА 1711600 | -:(: 765 6А | 299. | -: 109. | | 125АВ 56 | 1384: вгА | 141 | 77711487 | | Л2бААЇЇ717171774 11171711 890 63 | 104 | -.-(2 | | Л2бАВ 7 199.7. | 2 .-( 1092 ( 12ТА | 52. | 171 | | 194А 17171717 73 77111283
Л1еВА | 137. | 1168 | | 195БА 17771194 | (лоз 1г9А | 51 | 7777985 ..ЮЙЦГ| | 196А 77754 | 7803 2 щЩщ -(«
ЗА | 1228. | 1157 | | 1978.) 7125 | 1062 ( зів | лобі | 1199 | | 1988 | 1071 | 1342 9 Щ
Л32гАА | 125 | 10856 | | 1994. 7-66 | 10855 л3гАВ | 89.7. | 1092 | | г2О0А 1777/7220 | 1204
ОЛЗЗАА | 657. | 2 - 1038 | | 20А 77/39 | щ-( 82 л33АВ | 714 | 7771114 || г0гА 17171212 | 12250 1З4АА | 807. | 10355 | | г203А 1777330 | (1222 9 1ЗБА | 254 | -/:(" 929 | | г2г04А 17/47 | 878 ЮШ
ЛЗ36АА | 711 | 77777782 | | г2гобВв 1549 | 1134 лЗ36АВ | 23 | 714 | | 2078 | 1761 | 00
О137АА | 121 | 77921 | | г20ВА 17774535 | 1014 ЩЦ" 137АВ | 38 | 2 -./ 984 | | 2098 | 2475 | 944 1388 | 375 | 45 | | 20 1 209 | 1030 1398 | 3455 | 1348 | | 2МА 1176 | 962 ДФ БРАІЦ 140А | 798. | 2. .ЮюЙ990 | | 212А 1771119 | 7771349
Л1АЛА | 193. | 2 .-.-ХМРВУ/711| 21ЗА 17171839 | 77848 1428 | 264 | 10858 | | 2мА 320 | 6 1438 | 3379. | щ-(Х в | | 215А 177 3701. | 1188 0 щЩ( 144А | 1219 | 93177711 | 216А 171711678 11113220 145БА | 391. | ..ЮюЮюЮю828 | | 217А 171424 | 1236 146А | 94 | 821 | | 218А 17171301 77711028
Л14ТА | 61 | щющЦл7ЗА | | 2208, 1 82 | 11280 Щ ( 148А | 238. | 878 | | 2218 1777150 | 7 82111 149А | 111 |7777110333 || 2г22А 11117111 104 150А | 294 | 1022 | | 2г23А | 210 | 118800
БА | 194. | (1306 | | 224А 17/14 | 7 113 152А | 120. | 181 | | 2258 | 460 | 1398 2 Щ(-: 15ЗА | 0145 | 189 | | 22бА 17770355 | 1125 ( 154А | 577. | 1039 | | 2278. | 74 | 635 156А | 161 | 77717935 | | 228А 17/64 | 77 850.ЙШ- 157А | 185. | 1434 | | 229АА 7770 | 7711146 158ВА | 353. | 2 - 888 | | г29АВ 179. | 2 щ-::хМрГМ729 .Ш-: 159А 1221 | 1127 | | 2З0АА 17782111 891 16во0в | 111 | 71078 | | 23ТАА 77 113 | 148207
Л1еТА | 291. | 1209. | | 231АВ | 529.7 | 2 -( 1279 2 Щ 1вгА | 69 | --/ 765... | | 2328 | 4154 | вм ге 1638 | 408 | -:/(ОВО8 | | 233А 1777204 | ам 164А | 439, | 1272 | | 2348 | 265 | 1352 Щ 165БА | 48 | 101 | | 2358, | 6256 | 868 2 щЩ «( 166вА | 40 | 864 | | 236А 478 | 1098 2 Щ ( 1678. | 93 | 1073 | | 2378 | 5871 | 933 1688 | 207. | 1412 | | 238А 1 609 | 9955 1698 | 159... ЮК 903 | | 239А 177350. | 2 -(И 623 «( 1708 | 655.2 Ю| 1299 | | 2408 | 749. | 1040 (
ЛА | 1218 | 135 | | 2йЛА 177403. | 2 щ-е 848: 172А | 1034 | 77927... | | 2428 | 3097. | 1073 Щ ( 17ЗА | 557. | (834 | | 2г43А 173601 | 0 174А | 682 | 1209 | | г44А 72726 | 933 17БА | 96 2 | .-(,Рязеї | | о г46бА 17117124 | 711953 1768 | 14656, | 1179 | | г2г47А | 4018 | 868 2 щЩ Ж Р 1778 | 951. | .-(ю1257 | | 2488 | 7116 | лоб 178А | 1429, | 1238 | | 2498 | 2618 | 985 Ж 179А | 2б2 | 1178 | | 2508 | 1704. | 1025 2 Щ ( 180А | 228. | 1214 | | 2528 | 2460 | -( 876 18ТА | 278. | 1179 | | 253А 1 3629 | -( 967 Ж КищК«|/ 18гА | 238. | 2 .-.юЙ9207 | | 254А 1771013 | 771233
Л183А | 88 | 1113 | | 255БА 1771481 | 1084 9 Щ(- 184А | 230. | -.юЙ97/ | | 2568 | 2048 | 1044 Щ( 18БА | 426 | 109655. | | 2574 | 7106. | -( 8/ -:(ЗзЦ 186А | 205. | -( 833 | | 258в | 1732 | 982 2 щФ
187 | 244 | -.--((87 || 259 | 560 | ліб2е7/
Л188А | 109 | 71237. | | 260А | 125 | 19356 1894 | 51 | 77771156 | | 2616 | 293 | 1129 .л190А | 49 | 71196 | | 2610 | 444 | 71038 918 | 133 | Юлі | | 2628 | 27 | 824 2щЩщ -" л192А | 71042 | 7028 | | 2б63АА | 110 | 7 8217 1938 | 69 | 8952 2 Щ | | ЇЇ ЇЇ
Аналіз зв'язування. Зв'язувальні активності для 505С-сполук з рекомбінантним ферментом 509С людини визначали в конкурентному аналізі зв'язування (ЗЕС) за допомогою ексклюзійної хроматографії з використанням (НІЕх-77В як радіоактивного ліганду.
ІЇНІЕХ-77В одержували з використанням стандартизованої процедури тритієвого обміну.
Спочатку вихідну (не мічену) молекулу йодували, потім за допомогою Ра-каталізованого обміну йоду на тритій одержували мічену сполуку.
Спосіб. Зв'язувальний буфер складався з 50 мМ триєетаноламіну, рН 7,4, З мМ Масі», 0,025 до ВА, 2 мМ дитіотреїтолу (ОТ), 300 мкм ОЕТА/МО і 400 мкМ СТР. Аналізи проводили в 96- ямкових планшетах у загальному об'ємі 200 мкл. Рекомбінантний білок 50С людини (40 нг) інкубували з 1,6 нм ІНІЕх-77В протягом 24 годин при 37 "С у присутності і за відсутності різних концентрацій 5оС-тестованих сполук, які доставляли у вигляді ОМ5ЗО-розчинів, щоб досягати загального вмісту органічного розчинника 1 95. Неспецифічне зв'язування визначали за допомогою конкуренції з 1 мкМ Ех-77В. Після періоду інкубації зв'язувальні суміші завантажували на гель-фільтраційний планшет (ТНпептоРізспег, Мо за каталогом 89808), попередньо зрівноважений з використанням зв'язувального буфера і центрифугований на 1000х9 протягом З хв. при 4 "С на настільній центрифузі. Після збирання елюатів в УУпйе Егате
СіІваг М/еїЇ Ізоріайе (Регкіп ЕЇІптег, Мо за каталогом 6005040) одержували 100 мкл сцинтиляційного коктейлю ШШітасоїй. Запечатані планшети енергійно струшували і перекривали, ( підраховували після 6 годин з використанням УмаНас Місгобеїа Ти их 1450 І 560 8, І итіпезсепсе
Соицпіег (Регкіп ЕЇІптег). Дані з конкурентних експериментів аналізували для того, щоб визначати значення К; з використанням рівняння Опе 5іїе - Ріїї Кі.
Найбільш переважні сполуки мали Кі, що менше ніж або дорівнює приблизно 1 нМ. Дані для сполук із прикладів наведені в таблиці 23.
Таблиця 23
ПРИКЛАД, | - К(пм) | | пРИКЛАД, | Км) нини ПЕ У До ПНЯ ПО РО ПО з зо
ВА 1111111119322 || бА11|Ї1111122гс2шС нини т ДО ПНЯ ПО ст: ЗД ПОЛО сс ши: и т Я ПОНЯ ПОТ Я ОО т Го пит: и о ГУ я ПОНЯ ПООНО Ух УДО ПОН МУ ОО ни: : и по У я пОЯ ПООНО 1: Те УДО ПОЛОННЕ КТ ПО ни 7 о ЕЕ То Я ПОН ПОЛО Те УДО ПОЛОН Сх НОЯ ши ги а С З НЯ ПО Те ЗВО ПОЛО: ДО 2129811171711111111974 | | 7777778 | 7777232 пи Ге: З ПО ТТ по ПОЛОН ПОН УЧНЯ ПО: У УДО ши ЕТ: З ПТ Р Я ПОН ПО Те ЗНО ПОТ по 10212В171771111112045. | | 80777777 755.ЙЮЖКС(Є ши: ЗІ ПИ ЕР ОМ ПО ПО: Я ПО Ух ПО ши ЕТ: зи ХГ. ПОН ПО: Те ЗОНИ ПОЛОН РУ ДО и С: З ПО: я ООН ПО У ОО ПОН Се ни Ст: з ПО ЕЕ По ПНЯ ПО У ОО ПОН МТЗ У ДОН ни ЕТ: В ПО: Х То ПОН ПО У ПО Ух ЗО 17 1887777171711111111920 17771177 878 | 77771711 785..ЙЮЙШКС( ни С: зи т: То ПНЯ ПОН Те УДО ОО 7: ОО пит: зи ЕЕ: Я ПНЯ ПО: Те ЗО ПОЛО ЯК ТОНЯ пит: зи я Я ПОТ Те ЗО ПОЛ зх ЛО нн ши: ши Я 1: З ПО КТ о них зи и с пи Я ПО: Р: Зо ПОЛ ОО 7772587 177771717111262 77711777 93А1111171Ї7111602гсшщС пи: : ВИ ПИ: ПНЯ ПОН 1: ЗАОННННЯ НООООННН т ПОНЯ ние т: пи В, т Я ПНЯ ПО 151: ЗОН ПО ЕР ЕТ 77728877 777717171717536 777 | 7717 |7777717178978..|177717171717177998.Ш пи: ЗИ ПИТ: ЗВНЯ ПНЯ ПОН: ТОНЯ ПОЛОННЕ: К-Т ПОН 7308 77750777 | 7777777 лов |177171717171717398 11318111 11171177 лов 17771711 177328. 777111700 | | лов | 77/45 1117338. 77771175Я | | 105 |171717171717142 1111Я4АА 77777171 13877777 | 7777/7777 лоб 117111117581 1117934АВ 77771711 231171 77711717 лов 11111156 17358. 77771717119 77777777 177771ло9в171711171711719980 7368. 7.777908 | | плов 17717116 1117378 | 7777171 484 | | лив 7388. 77711171145. | | п 17777171 66 1 398... юр з652 | | лів |177771717171716401 117408... 4379 | | МА 71777171 с 4Вв1 11111177 мвА111117111111296 пи У: З ПИ: С НЯ ПОЛЯ ПОН ЛЕ ЕЕ УЧИ НООООНННННН Ке ПОНЯ 7438. | 796... | ЮК пл9в 17771292 2 щЩ(- 17448 | 77777123 | 77117177 л1гов 14111114 117458. | ..ЮюЮюр7182 | | гів 17771712 7468. | ..ЮюЮюЮрЮю7р261777117177711228 |171117171113286 неті: ВИ ПИ ЕЛ ПОЛЯ ПО ЕР УСТЯ ПО Ех ПОН 125281 7777171717141311117 77111117 лезАВ 11717171 874 111578 7771717171796 |... | Ле4АА11771717171717171506.ШЩГ 11758871 Ї77171717171717493 | 77717771 ле4АВ 17171716 пис: З ПИ: Е НЯ ПОЛЯ ПОН НУТИ ПОН: х ХНН 7608777 77777117102 | | л25АВ17|1771717171711336 111 ЛевАА/ | 7777771100 | 7 | 77771194 17111111 111 ЛевАВ | 77777771 77117171 195А1117 11111182 11 Ла7ТА | 7777717171757777717 | 77711777 Л96А111171111114680 1 леВА 77117171 17711117117711111978.77717147717171717111162 пи ЕТ ПИ НЯ ПОЛЯ ПОН ТЕ СЕ: ЗАОНННННЯ НООООНННННН Є х ДОН 111 Л30А | 777771711718477777 | 77717771 199А111111111117сСсСщС 111181В 1 7777171117125.. | | г00А117 1111115 111 Л18РАА | 77777105. | | 2МА 71777171 111 Л18гАВ | 77777774 | 77117177 г0гА111171111111186 111 Л3ЗАА777771717115ІЗ37 77177171 2го3А1 111 111 Л3ЗАВ | 77771717117359.....ЮЮ. |... |... 2гощА.77 17717171 2690 111 ЛЯЯАА | 777777173207777 | | 2гобв 7 |1771717171711798 111 Л84АВ | 77777461 | 77171777 2078 |17717171717117185...ШСЩ 1111 Л18БА 77777711 275.....Ю | |... 2г08А.7771717171717171253 111 Л3вАА | 7777771712527771 || 77171711 209811717171р711171711 1642 111 Л3вАВ | 7777/7218 | | 777 2ов 1771171 зи 111 Л137ТАА | 7777771128777 | | 2МА 17771711 258 111 Л137АВ | 777717117204 | | 7111 212А17 14111111
ПЕ ЕТ: НИ ПОН: ПОЛОН ПОН ПОН ЕЕ УЧИ КОН ТИН 1071898... 11477777 24А117 11111267 11ЛЯВАЇ77717171717112271 | 11117171 215А111171111111189 111 ЛАЯТА | 7777771717665.....ЮЮ. | |. 26А.77717717171711пло1 71428 77771711118371 77111111 27А117 11111161 л4381Ї71117171111741 77111717 21ВА1111111151 1 ЛЯЯА 1 |77771717115я471 77117777 219А111171111111183 1111 ЛЯБА 77777171 29977777 || 22го0в 11111187 111 ЛЯВАЇ77717171717171762111171171 11117111 22гів 11111163 1 ЛЯТА 1 |Ї77771111775 | 1 /7| 1 22гА7 1111111 11 ЛЯВАЇ777717171111231 71117111 223А1 11111151 1 ЛЯА111Ї11111111671 ЇЇ 22А111111111161
1 1БбА | 777777771796. 77711177 225в | 7 342
ЛА 1777777111124 17711111 г2бА1111 11111176
БРА 177711111173111111 11111111 227В | 7711146 пи С По ЕЕ: ХО ПОН НОТИ ПО: ХО ни Ст Пот ох ПО НО усу СтИИ ПО т: Ге 1117 155БВ7717717171717171717420 77771177 газ | 2381Ш 1 1БвА771777717111111701111 17111111 2З0АА111 1111111 185..ЙЮКСКЕ ши ств п С: о ОХ ПОН То СТ ЗДО ПОЛОН 1: То Я 111 Л15ВА717777777118647 77711111 2ААГ/ | 7777/7892 щЩ 1 1БЯА 7 177717111111125. 77771177 2гмАВ | 77/87 16077 1777717171717171717621111117 17111112 | 77777785 ни СТ ПО: ПО ПОН НО ХУСТ ПО: х ЗО ши СУТ о ТТ ох ПО ПО МУ уд ПОЛО: 2 До 1171688. 1852 77771777 235В | 77777404 ни СЕТ по З я ПОН ПОЕТИ ПОН М: ЗО пи ГТ ПО: ПО ПОН ПОН о ЗОНИ ПОТ: ХТО 111 16вА777717711111111144 17111111 23ВА11 | 85..ЖЮШСЩС 11116787 17771717171717701117 17711111 23911111 68сСщС 17168877 177717111111164 17771111 гоВв | 7777775 С 1171698. 1771111111104 11111111 МА | 777111 п тт: З ПО ЕЕ: ЗО ПОН ПОЕТ УДО ПОЛО 5 НОЯ ши гів я По ПО ку ПО з У Зо нити ши ши пиши ув пил: х ЗО 1 ЛЯЗА 1 1771111111252 71111111 2а5В | 77717177 3331 нини сто ши г п ПОЯСУ о ПОЛО РТ по ни ЕТ ПТ: Я ПОН ПОТ г ПО те о 7176877 177717171717111130 17777111 2га8в | 77777480 ши г ті: и ПО КЕ ТЯ ПНЯ ПОН ТТ Зоя ПОЛО з ЗВО 11 ЛЯВА/1777171717171711116111 11111111 го | 7777177110811 1 1ЛЯЗА1111117111111111441 17111111 гів | 77777711827 ни С ТТ ПО х ПО ПОН ПОЕТ: УТ ЗДО ПО СУ З
ЛА 17777777171179477777771 17711117 25ЗА111 11111146
ЛА 1777777111124 77111111 25А111|Ї71171711119977741Ш ши ЕТ ПО я ПОН ПОЕТ У ти ПО ЗНО ши гг о: Ро Я ПОТ Я ПОЛО с
ЛА 17777771 165 77771771 257А111|Ї111111105..ЙШС ни ЕС По т о ПОН ПОЕТ ТОННИ ПОЛОН: Те ОН пиши тм и: ло ПО ПО: ТЕ о ПОЛО 5 ПОЛЯ 1 ЛВВА1777771717111100 77777177 2б0А1111Ї11111158С2шщС ши ЕТ По: Я ПОН ПОТ Кози ПО с о пи ТТ ПО х НОЯ ПОН ПОЕТ Ко ОНИ ПОН КУ ДО лев, 771777771717111109 17711111 2вб2В | 77777972 ши СУТ о ЕТ: ПОЯ ПОО ТУ ПО о о леЗВ177777717111752777771 17771117 2б3ВАС |77717111127
Швидкий ефект у щурів зі спонтанною гіпертензією (ЗНЕ)
Щурам зі спонтанною гіпертензією (ЗНЕ, самці, Спапез Кімег) імплантували телеметричний пристрій О5І ТА1Т1РА-С40 (Баїа бсіепсев5, Іпс., 5І. Раш, ММ) під анестезією ізофлураном або кетаміном/метомідином. Катетер телеметричного блока вводили в низхідну аорту через стегнову артерію і телеметричний пристрій імплантували підшкірно в область лівого боку.
Тваринам дозволяли відновлюватися після хірургічного втручання протягом 14 діб перед початком яких-небудь досліджень. Сигнали кров'яного тиску, частоти серцевих скорочень і активності від бадьорих щурів, що вільно переміщаються, безперервно реєстрували протягом секунд кожні 10 хвилин. На добу перед введенням сполуки одну оральну дозу носія (10 95
Тгапзсшіоі/20 95 Стеторпог/70 95 вода) вводили всім тваринам, щоб установлювати контрольні дані базового рівня. Ефект зниження кров'яного тиску, що надається сполукою (Р.О.) або носієм, оцінювали після одного перорального зондового введення. Дані збирали у вигляді часових усереднених значень, а зміни кров'яного тиску обчислювали за допомогою віднімання даних контрольного базового рівня на часовій основі. Тварин тримали на нормальній дієті з 12- годинним циклом світла-темряви.
Надані максимальні пікові зниження систолічного кров'яного тиску (ЗВР) в 5НК при конкретній Р.О. дозі (тркК, міліграми на кілограм) для наступних сполук із прикладів.
Категорія А-зниження ЗВР у ЗНЕ 5-25 мм рт. ст.;
Категорія В-зниження ЗВР у ЗНЕ 25-40 мм рт. ст.;
Категорія С-зниження ЗВР у ЗНЕ 240 мм рт. ст.
Таблиця 24
ВАГІВ ни житнє инші 29881118 ІвВв 2458 11111118 Ів 2ж76Вв1 11181111 ІвВв 89111181 ІВв вв 11111111 Ів1
Швидкий ефект при індукованій гіпоксією легеневій гіпертензії у щурів після інтратрахеального введення
Самцям щурів Спагіеє5 Кімег Зргадие-Оамеу (СО) масою приблизно 350 г імплантували НО-
З21 подвійні телеметричні манометричні передавачі (Оага Зсієпсе5 Іпіегпайопа! (О51)). у легеневу артерію і стегнову артерію. Цей передавач робить можливим одночасне вимірювання як легеневих, так і системних параметрів гемодинаміки у однієї і тієї ж тварини. Після 7-10 діб періоду післяопераційного відновлення, тварин піддавали впливу нормобаричного гіпоксичного (10 95 кисень) середовища з використанням Нідпег Реак Моипіаїп Аїг Сепегаїог (МАС 10), з'єднаного з модифікованою кліткою для гризунів через підігнаний впускний порт. Кисень (10 90), температуру, вологість і СО» контролювали в межах нормального діапазону, і тварин тримали в 12-годинному циклі світла-темряви при вільному доступі до їжі і води. Після двох тижнів впливу гіпоксичного середовища з 10 96 О2 показання систолічного легеневого артеріального тиску зростали від -25 мм рт. ст. до більше ніж 50 мм рт. ст. Використовуючи усереднений 48- годинний базовий рівень, тварин з показаннями між 50 і 110 мм рт. ст. (стандартне відхилення менше 10 мм рт. ст.) і мінімальними змінами в систолічному системному кров'яному тиску вводили в дослідження. Тварин використовували в не більше ніж 2 дослідженнях на тиждень протягом 4 тижнів з мінімальним вимиванням протягом 2 діб між дозами тестового засобу.
Сполуку або носій вводили інтратрахеально під легкою анестезією ізофлураном (5 95 у кисні; швидкість потоку 2,0 л/хв. протягом З хвилин). У стані анестезії щурів поміщали на похилий інтубаційний столик у положенні лежачи на спині і візуалізували трахею з використанням невеликого ларингоскопа. Потім тварини одержували 0,5 мл/кг носія або 0,5 мл/кг носія, що містить сполуку, які інтратрахеально доставляли через мікророзпилювач з використанням Репп-
Сепішгу МісгозргауєгФ з голкою 3" (модель ІА-18-СР), прикріпленою до 1 мл шприца високого тиску (Репп Сепіигу, модель В-5УВ-РІ 1000) (Репп-Сепішигу, РНПааеї!рніа, РА). Наконечник
МістозргауєгФ вставляли в трахею аж до точки, у якій вигин голки знаходився близько до кінчика морди, що розташовує кінчик МісгозргауегФ перед кілем (біфуркацією трахеї на бронхи). Після доставки дози тварину поміщали на спину в домашній клітці для відновлення.
Безперервно реєстрували гемодинамічні вимірювання, і показання консолідували в часові ковзні середні. Кожна тварина одержувала носій на добу 1, після чого йшов носій або тестовий засіб на добу 2. Зміну відносного базового рівня носія обчислювали за допомогою віднімання часової відповіді на носій на добу 1 з часової відповіді на добу 2 і дані групи лікування виражали у вигляді середнього-5ЕМ.
Зниження систолічного кров'яного тиску (5ВР) і систолічного легеневого артеріального тиску (РАР) вимірювали при конкретній ІТ-дозі (трК, міліграми на кілограм) для наступних сполук з прикладів. Сполуки в таблиці 25 досягали мінімального зниження РАР»15 мм рт. ст. для відповідного зниження в перерахованому ЗВР.
Категорія А-зниження ЗВР 0-5 мм рт. ст.;
Категорія В-зниження ВР 5-10 мм рт. ст.;
Категорія С-зниження ЗВР 210 мм рт. ст.
Таблиця 25
С ТА1111111Ї111111111111111блтрк771111 ІВ ши ЕТ: з ПЕ Ж хто З НЕ: ПОЛО нин, : ЗІ Ж ЕТ: З М: ОО пил: ТИ ЖЕ Ох ЗОН В: ВО пит: з ПЕ ЖЕ т ЗНО: ЗО 1111160 Ї77777171717171717171711ббітрк С ІВ них СТ ЕЕ ПОТ НЯ НТ: ВО п Р У: В ЕЕ т Я НЕ: ПОЛО пи Уа ЛЕ т: З М: ОО

Claims (13)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль: о мих у (5 ох урн У Е и ВО Е оіню./ о та кА ше С В іду ХМ С т к ; Е БЕ Е "А в якій Х являє собою С(Н) або М; В' являє собою галогено; Сз являє собою феніл, тіазоліл, оксазоліл або бензотіазоліл; Ве являє собою метил, ціано або галогено; ВМ ї В: незалежно являють собою Н, метил або аміно; нижній індекс т являє собою 0 або 1; і нижній індекс р являє собою 0 або 1.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою: 3-(2-(4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуоксазол-4-іл)-2,2-диметилпропанову кислоту; 3-(4-і4-аміно-2-І(б-хлор-1-(3,3,4,4, 4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-б-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)пропанову кислоту; 3-(3--4-аміно-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метил-6-оксо-6,7- дигідро-5Н-піролоі|2,3-4|піримідин-5-ілуфеніл)-2,2-диметилпропанову кислоту; 3-(2--4-аміно-5-метил-6б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-З-ілі|-6, 7- дигідро-5Н-піролої(2,3-4|піримідин-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилпропанову кислоту.
3. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку формули ту шо «З Мне Я ї Щ аю кі он її ши й Й Ї ее М сади у Ж Мн х в го, або її фармацевтично прийнятну сіль.
4. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку формули р ще пе ся кн ди и Ше еще В й М нн і х КБ Є дк, або її фармацевтично прийнятну сіль.
5. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку формули їв - й Ов мн ООН БО і лев ШИ ох Мох м у Гоожей не о а ще Я ще д й б М ше Не м х Беж КОС, або її фармацевтично прийнятну сіль.
6. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку формули Й Що як біле й сеїх, і; З Мн НН й мех 7 ПК, Ку У А : КК На В дл, шим ная хе о х І о Ко г ков, або її фармацевтично прийнятну сіль.
7. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка додатково містить один або декілька додаткових активних засобів, які вибирають із інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту, антагоніста рецептора ангіотензину ІІ, інгібітора нейтральної ендопептидази, антагоніста альдостерону, інгібітора реніну, антагоніста рецептора ендотеліну, інгібітора альдостеронсинтази, інгібітора фосфодіестерази-5, судинорозширювального засобу, блокатора кальцієвих каналів, активатора калієвих каналів, діуретика, симпатолітика, р-адренергічного блокувального лікарського засобу, со-адренергічного блокувального лікарського засобу, центрального с-адренергічного агоніста, периферичного судинорозширювального засобу, засобу, що знижує ліпіди, або засобу, що змінює метаболізм.
9. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу, який можна використовувати для лікування стану, вибраного із серцево-судинного захворювання, порушення ендотеліальної функції, порушення діастолічної функції, атеросклерозу, гіпертензії, серцевої недостатності, легеневої гіпертензії (групи І, ПІ, ПІ, ЇМ за М/НО), стенокардії, тромбозу, рестенозу, інфаркту міокарда, інсульту, серцевої декомпенсації, фіброзу, легеневої гіпертонії, порушення еректильної функції, астми, гострого респіраторного дистрес-синдрому (АНОБ), хронічної ниркової недостатності, кістозного фіброзу, серпоподібноклітинної анемії, склеродермії, синдрому Рейно, діабету, діабетичної ретинопатії, цирозу печінки, хронічного обструктивного захворювання легенів (СОРО), гострого ушкодження легенів, фіброзу легенів або інтерстиціального захворювання легенів.
10. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для лікування легеневої гіпертензії.
11. Застосування за п. 10, де легенева гіпертензія являє собою легеневу артеріальну гіпертензію.
12. Застосування за п. 10, де легенева гіпертензія являє собою легеневу гіпертензію групи ЇЇ за мно.
13. Застосування за п. 10, де легенева гіпертензія являє собою легеневу гіпертензію групи ІМ за мно.
UAA201808060A 2015-12-22 2016-12-20 ПОХІДНІ 4-АМІНО-2-(1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ)-6-ОКСО-6,7-ДИГІДРО-5H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ І ВІДПОВІДНІ ПОХІДНІ (1H-ІНДАЗОЛ-3-ІЛУ) ЯК МОДУЛЯТОРИ CGMP ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ UA122264C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2015/098251 WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2015-12-22 Soluble guanylate cyclase stimulators
PCT/US2016/067654 WO2017112617A1 (en) 2015-12-22 2016-12-20 4-amino-2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the respective (1h-indazol-3-yl) derivatives as cgmp modulators for treating cardiovascular diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122264C2 true UA122264C2 (uk) 2020-10-12

Family

ID=57758775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201808060A UA122264C2 (uk) 2015-12-22 2016-12-20 ПОХІДНІ 4-АМІНО-2-(1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ)-6-ОКСО-6,7-ДИГІДРО-5H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ І ВІДПОВІДНІ ПОХІДНІ (1H-ІНДАЗОЛ-3-ІЛУ) ЯК МОДУЛЯТОРИ CGMP ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ

Country Status (39)

Country Link
US (2) US10030027B2 (uk)
EP (1) EP3394067B1 (uk)
JP (1) JP6454448B2 (uk)
KR (1) KR102191312B1 (uk)
CN (1) CN108738320B (uk)
AR (1) AR107154A1 (uk)
AU (1) AU2016377364B2 (uk)
BR (1) BR112018012579B1 (uk)
CA (1) CA3009193C (uk)
CL (1) CL2018001671A1 (uk)
CO (1) CO2018006300A2 (uk)
CR (1) CR20180330A (uk)
CY (1) CY1123173T1 (uk)
DK (1) DK3394067T3 (uk)
DO (1) DOP2018000153A (uk)
EA (1) EA036445B1 (uk)
EC (1) ECSP18054606A (uk)
ES (1) ES2794654T3 (uk)
HK (1) HK1255028A1 (uk)
HR (1) HRP20200857T1 (uk)
HU (1) HUE049941T2 (uk)
IL (1) IL260020B (uk)
LT (1) LT3394067T (uk)
ME (1) ME03748B (uk)
MX (2) MX2018007728A (uk)
MY (1) MY194021A (uk)
NI (1) NI201800069A (uk)
PE (1) PE20181802A1 (uk)
PH (1) PH12018501342A1 (uk)
PL (1) PL3394067T3 (uk)
PT (1) PT3394067T (uk)
RS (1) RS60344B1 (uk)
SG (1) SG11201805272XA (uk)
SI (1) SI3394067T1 (uk)
SV (1) SV2018005715A (uk)
TN (1) TN2018000219A1 (uk)
TW (1) TWI724079B (uk)
UA (1) UA122264C2 (uk)
WO (2) WO2017107052A1 (uk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016191334A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2016191335A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
HRP20221035T1 (hr) 2015-11-19 2022-11-11 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017200857A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for using triazolo-pyrazinyl soluble guanylate cyclase activators in fibrotic disorders
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI771305B (zh) 2016-06-20 2022-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PE20200005A1 (es) 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
EP3609883B1 (en) * 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
FI3774791T3 (fi) 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
JP7314173B2 (ja) 2018-04-30 2023-07-25 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 認知障害の治療のためのsGC活性化薬及びsGC刺激薬の使用
BR112020022936A2 (pt) 2018-05-11 2021-02-02 Incyte Corporation derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
CA3126778A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド[3,2-d]ピリミジン化合物
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Pd—1/pd—l1抑制劑之結晶形式
KR20230117573A (ko) 2020-11-06 2023-08-08 인사이트 코포레이션 Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845079A (en) 1985-01-23 1989-07-04 Luly Jay R Peptidylaminodiols
US5066643A (en) 1985-02-19 1991-11-19 Sandoz Ltd. Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use
US4894437A (en) 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
US4885292A (en) 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
US5089471A (en) 1987-10-01 1992-02-18 G. D. Searle & Co. Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents
US4980283A (en) 1987-10-01 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Renin-inhibitory pepstatin phenyl derivatives
US5034512A (en) 1987-10-22 1991-07-23 Warner-Lambert Company Branched backbone renin inhibitors
US5063207A (en) 1987-10-26 1991-11-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them
US5055466A (en) 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
US5036054A (en) 1988-02-11 1991-07-30 Warner-Lambert Company Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
US5036053A (en) 1988-05-27 1991-07-30 Warner-Lambert Company Diol-containing renin inhibitors
DE3841520A1 (de) 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5106835A (en) 1988-12-27 1992-04-21 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5063208A (en) 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
US5098924A (en) 1989-09-15 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors
US5104869A (en) 1989-10-11 1992-04-14 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5114937A (en) 1989-11-28 1992-05-19 Warner-Lambert Company Renin inhibiting nonpeptides
US5064965A (en) 1990-03-08 1991-11-12 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5095119A (en) 1990-03-08 1992-03-10 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5075451A (en) 1990-03-08 1991-12-24 American Home Products Corporation Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors
US5071837A (en) 1990-11-28 1991-12-10 Warner-Lambert Company Novel renin inhibiting peptides
US6110903A (en) 1997-03-07 2000-08-29 Sankyo Company Ltd. Benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19744027A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
AU761267C (en) 1998-09-09 2007-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
DE60128475T2 (de) 2000-07-25 2008-02-07 Merck & Co., Inc. N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
US6852738B2 (en) 2001-01-30 2005-02-08 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
JP4340232B2 (ja) 2002-08-29 2009-10-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病活性を有するインドール類
PT1537078E (pt) 2002-08-29 2010-06-18 Merck Sharp & Dohme Indoles que possuem actividade antidiabética
AU2004207444B2 (en) 2003-01-17 2008-07-31 Merck & Co., Inc. N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives
EP2170883A1 (en) 2007-06-28 2010-04-07 Merck Frosst Canada Ltd. Substituted fused pyrimidines as antagonists of gpr105 activity
KR101404781B1 (ko) 2007-06-28 2014-06-12 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 반도체 장치의 제조 방법
US20100184758A1 (en) 2007-07-19 2010-07-22 Dobbelaar Peter H Beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
JP5298129B2 (ja) 2007-09-06 2013-09-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子
WO2009042053A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
US8741910B2 (en) 2008-11-25 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
AU2010218224B2 (en) 2009-02-26 2013-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
MX2012013774A (es) * 2010-05-27 2012-12-17 Merck Sharp & Dohme Activadores de guanilato ciclasa soluble.
PE20130779A1 (es) 2010-07-09 2013-06-21 Bayer Ip Gmbh Pirimidinas y triazinas condensadas y su uso
WO2012058132A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
CA2833698A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoroalkyl-substituted pyrazolopyridines and use thereof
EP2705037B1 (de) 2011-05-06 2016-06-22 Bayer Intellectual Property GmbH Substituierte imidazopyridine und imidazopyridazine und ihre verwendung
MX2014000029A (es) 2011-07-06 2014-02-17 Bayer Ip Gmbh Pirazolopiridinas sustituidas con heteroarilo y uso de las mismas como estimuladores de guanilato ciclasas solubles.
CN104039784B (zh) * 2011-09-02 2017-08-22 拜耳知识产权有限责任公司 取代的增环嘧啶及其用途
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
DE102012200352A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
MX2016000258A (es) 2013-07-10 2016-04-28 Bayer Pharma AG Bencil-1h-pirazolo[3,4-b]piridinas y su uso.
EP3079700B1 (en) 2013-12-11 2020-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP3079701B1 (en) * 2013-12-11 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
US9796733B2 (en) 2014-06-04 2017-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
JP2017527604A (ja) 2014-09-17 2017-09-21 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド sGC刺激剤
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
WO2016191334A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2016191335A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
KR20180094965A (ko) 2015-12-14 2018-08-24 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 위장 괄약근 기능장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
JP7098214B2 (ja) 2016-02-01 2022-07-11 サイクレリオン・セラピューティクス,インコーポレーテッド 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の処置のためのsGC刺激物質の使用

Also Published As

Publication number Publication date
EA201891303A1 (ru) 2018-11-30
WO2017112617A1 (en) 2017-06-29
BR112018012579B8 (pt) 2023-10-24
PH12018501342A1 (en) 2019-02-18
EP3394067A1 (en) 2018-10-31
NI201800069A (es) 2018-10-05
CA3009193C (en) 2020-09-15
US20180305366A1 (en) 2018-10-25
CR20180330A (es) 2018-08-21
JP2018538333A (ja) 2018-12-27
HUE049941T2 (hu) 2020-11-30
CY1123173T1 (el) 2021-10-29
RS60344B1 (sr) 2020-07-31
DK3394067T3 (da) 2020-06-15
TWI724079B (zh) 2021-04-11
US20170174693A1 (en) 2017-06-22
US10428076B2 (en) 2019-10-01
ES2794654T3 (es) 2020-11-18
SI3394067T1 (sl) 2020-07-31
AU2016377364A1 (en) 2018-06-14
CN108738320A (zh) 2018-11-02
CL2018001671A1 (es) 2018-08-03
ME03748B (me) 2021-04-20
KR20180095904A (ko) 2018-08-28
CA3009193A1 (en) 2017-06-29
EA036445B1 (ru) 2020-11-11
PE20181802A1 (es) 2018-11-19
JP6454448B2 (ja) 2019-01-16
SV2018005715A (es) 2018-10-19
TW201734017A (zh) 2017-10-01
CO2018006300A2 (es) 2018-07-10
KR102191312B1 (ko) 2020-12-15
WO2017107052A1 (en) 2017-06-29
AU2016377364B2 (en) 2019-02-14
IL260020B (en) 2021-05-31
DOP2018000153A (es) 2018-11-30
CN108738320B (zh) 2021-11-19
MY194021A (en) 2022-11-08
EP3394067B1 (en) 2020-04-01
SG11201805272XA (en) 2018-07-30
IL260020A (en) 2018-07-31
MX2018007728A (es) 2018-08-15
HK1255028A1 (zh) 2019-08-02
HRP20200857T1 (hr) 2020-11-13
ECSP18054606A (es) 2018-12-31
BR112018012579B1 (pt) 2023-10-24
AR107154A1 (es) 2018-03-28
PT3394067T (pt) 2020-06-02
US10030027B2 (en) 2018-07-24
TN2018000219A1 (en) 2019-10-04
PL3394067T3 (pl) 2020-08-24
BR112018012579A2 (pt) 2018-12-04
MX2020011080A (es) 2020-11-06
LT3394067T (lt) 2020-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122264C2 (uk) ПОХІДНІ 4-АМІНО-2-(1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ)-6-ОКСО-6,7-ДИГІДРО-5H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ І ВІДПОВІДНІ ПОХІДНІ (1H-ІНДАЗОЛ-3-ІЛУ) ЯК МОДУЛЯТОРИ CGMP ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
JP6289485B2 (ja) Pde4のヘテロアリール阻害剤
CA2763683C (en) Pyrazole oxadiazole derivatives as s1p1 agonists
JP2017535561A (ja) 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤として有用なトリアゾロ−ピラジニル誘導体
EA023254B1 (ru) Активаторы растворимой гуанилатциклазы
JP6454689B2 (ja) Cb2受容体アゴニストとしてのピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体
CA2939793A1 (en) 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
UA125644C2 (uk) ЗАМІЩЕНІ 5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИН-3(2Н)-ОНИ ТА 2,5,6,7-ТЕТРАГІДРО-3Н-ПІРОЛО[2,1-с][1,2,4]ТРИАЗОЛ-3-ОНИ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ
KR20210095143A (ko) Hbv의 치료를 위한 5원 헤테로아릴 카르복스아미드 화합물
US20210179607A1 (en) Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2017197555A1 (en) Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
UA124244C2 (uk) Ароматичні аміди карбонових кислот як антагоністи рецепторів брадикініну b1
KR20230124989A (ko) 신규 디아실글리세리드 o-아실트랜스퍼라제 2 억제제로서의테트라히드로인다졸 유도체의 제조
JP2023545741A (ja) 新規なジアシルグリセリドo-アシルトランスフェラーゼ2阻害剤としてのベンゾイミダゾロン誘導体の製造
AU2012288457B2 (en) Pyrazoline derivatives and their use as selective androgen receptor modulators
JP2017526685A (ja) 置換縮環ピリミジンおよびその使用
KR20130128366A (ko) 아자사이클릭 화합물
NZ742891A (en) 4-amino-2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the respective (1h-indazol-3-yl) derivatives as cgmp modulators for treating cardiovascular diseases
CN118317951A (zh) 作为丙酮酸激酶调节剂的酞嗪衍生物
EA046635B1 (ru) Соединение, содержащее бензольное кольцо, и его применение