EA036445B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-2-(1H-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-3-ИЛ)-6-ОКСО-6,7-ДИГИДРО-5H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ (1H-ИНДАЗОЛ-3-ИЛА) В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ cGMP ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-2-(1H-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-3-ИЛ)-6-ОКСО-6,7-ДИГИДРО-5H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ (1H-ИНДАЗОЛ-3-ИЛА) В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ cGMP ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Download PDF

Info

Publication number
EA036445B1
EA036445B1 EA201891303A EA201891303A EA036445B1 EA 036445 B1 EA036445 B1 EA 036445B1 EA 201891303 A EA201891303 A EA 201891303A EA 201891303 A EA201891303 A EA 201891303A EA 036445 B1 EA036445 B1 EA 036445B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
amino
oxo
pyrimidin
dihydro
Prior art date
Application number
EA201891303A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891303A1 (ru
Inventor
Рафелл Берджер
И-Хэн Чэнь
Гоцин Ли
Джои Гарфанкл
Хун Ли
Шоуву Мяо
Субхарекха Рагхаван
Камерон Дж. Смит
Джон Стелмач
Алан Уайтхед
Жуй Чжан
Юн Чжан
Цзяньминь Фу
Ган Цзи
Фалун Цзян
Original Assignee
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп И Доум Корп.
Publication of EA201891303A1 publication Critical patent/EA201891303A1/ru
Publication of EA036445B1 publication Critical patent/EA036445B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где X, Y, Z, R1, R2, R4, Ra и m, р и q имеют значения, раскрытые в настоящем описании. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут модулировать в организме продуцирование циклического гуанозинмонофосфата ("cGMP") и в целом подходят для терапии и профилактики заболеваний, которые связаны с нарушенным балансом cGMP, таких как сердечно-сосудистое заболевание, фиброз, нарушение эректильной функции, астма, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), хроническая почечная недостаточность, серповидноклеточная анемия, склеродермия, синдром Рейно, диабет, диабетическая ретинопатия, цирроз печени, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), острое повреждение легких или интерстициальное заболевание легких. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение также относится к применению соединений или их фармацевтически приемлемых солей в терапии и профилактике вышеуказанных заболеваний и для получения фармацевтических средств с этой целью.

Description

Предпосылки изобретения
Циклический GMP (cGMP) является важным внутриклеточным мессенджером, который запускает множество различных эффектов через модуляцию cGMP-зависимых протеинкиназ, фосфодиэстераз и ионных каналов. Примерами являются расслабление гладких мышц, ингибирование активации тромбоцитов и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток и адгезии лейкоцитов. cGMP образуют нерастворимые и растворимые гуанилатциклазы в качестве ответа на многие внеклеточные и внутриклеточные стимулы. В случае нерастворимых гуанилатциклаз стимуляцию по существу вызывают пептидные мессенджеры, такие как предсердный натрийуретический пептид или мозговой натрийуретический пептид. Растворимые гуанилатциклазы (sGC), которые представляют собой цитозольные гетеродимерные гемовые белки, в отличие от этого, по существу находятся под управлением семейства низкомолекулярных факторов, которые образуются ферментативно. Наиболее важным стимулятором является монооксид азота (NO) или близко родственные частицы. Функция других факторов, таких как монооксид углерода или гидроксильный радикал, в целом до сих пор не ясна. Связывание NO с геном с образованием пентакоординатного гем-нитрозилового комплекса предложено в качестве механизма активации с помощью NO. Ассоциированное высвобождение гистидина, который связан в базовом состоянии с железом, превращает фермент в активную конформацию.
Каждая из активных растворимых гуанилатциклаз состоит из α- и β-субъединицы. Описано несколько подтипов субъединиц, которые отличаются друг от друга в отношении последовательности, тканеспецифического распределения и экспрессии на различных этапах развития. Подтипы α1 и β1 преимущественно экспрессированы в головном мозге и легких, тогда как β2 находят, в частности, в печени и почках. Показано, что подтип α2 присутствует в головном мозге плода человека. Субъединицы, обозначаемые как α3 и β3, выделяли из головного мозга человека, и они гомологичны α1 и β1. Более свежие работы указывают на субъединицу α21, которая содержит вставку в каталитическом домене. Все субъединицы показывают высокую гомологию с областью каталитического домена. Ферменты предположительно содержат один гем на гетеродимер, который связан через e1-Cys-78 и/или e1-HIs-105 и представляет собой часть регуляторного центра.
При патологических состояниях можно снижать формирование активирующих гуанилатциклазу факторов или можно способствовать их разрушению вследствие повышенной встречаемости свободных радикалов. Получаемая сниженная активация sGC ведет через ослабление соответствующей cGMPопосредованной клеточной реакции, например, к увеличению кровяного давления, к активации тромбоцитов или к увеличенной клеточной пролиферации и клеточной адгезии. Как следствие, возникает формирование нарушения эндотелиальной функции, атеросклероз, гипертензия, стабильная или нестабильная стенокардия, тромбоз, инфаркт миокарда, инсульты или нарушение эректильной функции. Фармакологическая стимуляция sGC дает возможность нормализовать продуцирование cGMP и, следовательно, может делать возможным лечение и/или предотвращение таких нарушений.
Для фармакологической стимуляции sGC использовали соединения, активность которых основана на промежуточном высвобождении NO, например, органические нитраты. Недостатком этого лечения является развитие толерантности и снижение активности, а также более высокая доза, которая необходима в силу этого.
Различные стимуляторы sGC, которые не действуют через высвобождение NO, описаны Vesely в серии публикаций. Однако соединения, большинство из которых представляют собой гормоны, растительные гормоны, витамины или природные соединения, такие как, например, яды ящериц, преимущественно оказывают только слабые эффекты на образование cGMP в клеточных лизатах. D.L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest., vol. 15, 1985, p. 258; D.L. Vesely, Biochem. BIophys. Res. Comm., vol. 88, 1979, p. 1244. Стимуляцию не содержащей гема гуанилатциклазы с помощью протопорфирина IX демонстрировали Ignarro et al., Adv. Pharmacol., vol. 26, 1994, p. 35. Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol., vol. 116, 1985 p. 307, которая описана как антигипертензивное действие гексафторфосфата дифенилйодиния, и этому приписана стимуляция sGC. Согласно Yu et al., Brit. J. Pharmacol, vol. 114, 1995, p. 1587, изоликвиритигенин, который обладает расслабляющим действием, оказываемым на выделенную аорту крысы, также активирует sGC. Ko et al., Blood, vol. 84, 1994, p. 4226, Yu et al., Biochem. J., vol. 306, 1995, p. 787 и Wu et al., Brit. J. Pharmacol, vol. 116, 1995, p. 1973 демонстрировали sGC-стимулирующую активность 1-бензил-3-(5гидроксиметил-2-фурил)индазола и демонстрировали антипролиферативное и ингибирующее тромбоциты действие. Пиразолы и конденсированные пиразолы, которые демонстрируют sGC-стимулирующую активность, описаны в европейском патенте № 908456 и германской патентной заявке № 19744027.
На данный момент обнаружено, что соединения по настоящему изобретению вызывают сильную активацию растворимой гуанилатциклазы и, следовательно, могут подходить для терапии и профилактики нарушений, которые связанны с низким уровнем cGMP.
- 1 036445
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые активируют растворимую гуанилатциклазу и могут представлять собой полезные фармацевтически активные соединения для терапии и профилактики заболеваний, например сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия, стенокардия, диабет, сердечная декомпенсация, тромбоз, хроническая почечная недостаточность, фиброз или атеросклероз.
Соединения формулы (I) r4 / ,Ρ η2ν /~~г ^γΝΗ (ρ1)^ζχί (<R2) 1 CD способны модулировать продуцирование циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) в организме и могут подходить для терапии и профилактики заболеваний, которые связаны с нарушенным балансом cGMP.
Изобретение, кроме того, относится к процессам получения соединений формулы (I), к использованию таких соединений для терапии и профилактики указанных выше заболеваний и для получения соединений с этой целью, а также к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения формулы (I).
Подробное описание изобретения
В варианте осуществления № 1 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, где
X представляет собой С(Н) или N;
каждый R1 независимо представляет собой галогено, гидрокси, С1-С3-алкил, С3-С6-циклоалкил или -O-Ci-C3-cLikui;
R2 представляет собой:
(а) С1-С6-алкил, где указанный С1-С6-алкил из R2 является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 6 фрагментов, независимо выбранных из фтора или -О-С1-С3-алкила;
(b) кольцо С2, где кольцо С2 представляет собой:
(i) С3-С12-циклоалкил;
(ii) фенил;
(iii) 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S; или (iv) 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S;
где кольцо С2 является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 фрагментов, независимо выбранных из галогено, циано, С1-С3-алкила, -О-С1-С3-алкила или оксо;
R4 представляет собой С1-С6-алкил, CF3 или С3-С6-циклоалкил;
кольцо С3 представляет собой:
(а) фенил;
(b) 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 9-10-членный бициклический гетероарил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S;
(с) 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S; или (d) С3-С6-циклоалкил;
- 2 036445 каждый Ra независимо выбирают из галогено, циано, C1-C3-αлкила, -O-C1-C3-алкила, оксо или гидрокси;
Y представляет собой:
(а) связь;
(b) группу формулы
RY3 RY4RY1 RY2 Ш У vVv где RY1 и RY2 независимо представляют собой Н, ^-^-алкил, гидрокси, фтор, C1-C3-гидроксиалкил или амино или, альтернативно, RY1 и R зуют ^-^-циклоалкил;
Y2 вместе с атомом углерода, к которому их прикрепляют, обраRY3 и RY4 независимо представляют собой Н, ^-^-алкил, гидрокси, фтор или ^-^-гидроксиалкил или, альтернативно, RY3 и RY4 вместе с атомом углерода, к которому их прикрепляют, образуют C3-C6-циклоαлкил;
(с) группу формулы
(d) кольцо AH, где кольцо AH представляет собой C3-C6-циклоалкил или фенил, где кольцо AH является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 фрагментов, независимо выбранных из галогено или ^-^-алкила;
(е) группу-СН=СН- или (f) группу
Z представляет собой: (а) -CO2H;
(b) -C(O)N(R)OH;
JT 'NH (c) n-ν' ;
(e) (d)
;
(f) -SO3H;
(g) -Р(=О)(ОН)2 или (h) -C(O)N(H)S(O)2CH3;
нижний индекс m представляет собой 0, 1 или 2;
нижний индекс р представляет собой 0, 1, 2 или 3;
нижний индекс q представляет собой 0 или 1;
нижний индекс r1 представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
нижний индекс r2 представляет собой 0 или 1.
В соединениях формулы (I), когда Y представляет собой группу формулы RY3 RY4 RY1 RY2
атом углерода, несущий RY3 и RY4, (указан стрелкой в структурной формуле ниже) ry4rY4ry1 RY2
связывают с кольцевым атомом кольца С3 и атом углерода, несущий RY1 и RY2, связывают с Z. Аналогичным образом, в соединениях формулы (I), когда Y представляет собой группу формулы
самый левый атом углерода (указан стрелкой в структурной формуле ниже)
- 3 036445 н RX1 RY2 связывают с кольцевым атомом кольца С3 и атом углерода, несущий RY1 и RY2, связывают с Z.
Аналогичным образом, в соединениях формулы (I), когда Y представляет собой группу формулы θ/Χ^, атом кислорода из группы Y связывают с кольцевым атомом кольца С3 и атом углерода в группе Y связывают с Z.
В варианте осуществления № 2 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой кольцо С3 представляет собой:
(а) фенил;
(b) 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S;
(с) 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S; или (d) C3-C6-циклоαлкил;
каждый Ra независимо выбирают из галогено, циано, ^-^-алкила, -O-C1-C3-αлкила или оксо;
Y представляет собой:
(а) связь;
(b) группу формулы
RY3 RY4RY1 RY2
ΛΛγ2 У vVv где RY1 и RY2 независимо представляют собой Н, ^-^-алкил, гидрокси, фтор или СгС^гидроксюлкил или, альтернативно, RY1 и RY2 вместе с атомом углерода, к которому их прикрепляют, образуют ^-^-циклоалкил;
RY3 и RY4 независимо представляют собой Н, ^-^-алкил, гидрокси, фтор или C1-C3-гидроксиалкил или, альтернативно, RY3 и RY4 вместе с атомом углерода, к которому их прикрепляют, образуют ^-^-циклоалкил;
(с) группу формулы
или (d) кольцо AH, где кольцо AH представляет собой ^-^-циклоалкил или фенил, где кольцо AH является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 фрагментов, независимо выбранных из галогено или ^-^-алкила; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 1.
В варианте осуществления № 3 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой нижний индекс q представляет собой 1 и R2 представляет собой ^-^-алкил, который является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 5 фторов; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 4 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой нижний индекс q представляет собой 1 и группу R2 выбирают u3-CH2CH2CF2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH3, СН2СН2СН2СН2СН3 или -СН2СН2ОСН3; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 5 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой нижний индекс q представляет собой 1 и группа R2 представляет собой -CH2CH2CF2CF3; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 6 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой нижний индекс q представляет собой 1;
R2 представляет собой кольцо С2;
кольцо С2 представляет собой фенил, циклогексил, адамантил, пиридил или тетрагидропиранил;
- 4 036445 где кольцо С2 является незамещенным или независимо замещенным с помощью от 1 до 3 фторов или метилов; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 7 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой кольцо С3 представляет собой фенил, тиазолил, оксазолил, оксадиазолил, триазолил или пиридил; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 8 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой кольцо С3 представляет собой фенил; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 9 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой кольцо С3 представляет собой тиазолил; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 10 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой кольцо С3 представляет собой оксазолил; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 11 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой Y представляет собой группу формулы RY3 RY4RY1 RY2
и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 12 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой Y представляет собой группу формулы
и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 13 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой
Y представляет собой то, что изложено в вариантах осуществления № 11 или 12;
нижний индекс r1 представляет собой 1;
нижний индекс r2 представляет собой 0 (где присутствует, как в варианте осуществления № 11);
RY1 и RY2 независимо представляют собой Н или ^-^-алкил;
остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 14 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой Z представляет собой:
(а) -CO2H;
(b) -C(O)N(H)OH;
Г 'NH (с) 'Ν' или (d)
остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 15 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой Z представляет собой -CO2H и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 16 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой нижний индекс m представляет собой 0 или 1, и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 17 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой R1 представляет собой хлор или фтор, и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 18 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой X представляет собой С(Н); и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 19 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой X представляет собой N; и остальные переменные представляют
- 5 036445 собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 20 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой R4 представляет собой метил или циклопропил, и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 21 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой R4 представляет собой метил, и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 22 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой
R2 представляет собой С2-С3-алкил, который является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 5 фторов:
кольцо С3 представляет собой то, что изложено в варианте осуществления № 7;
Y представляет собой то, что изложено в варианте осуществления № 11;
Z представляет собой то, что изложено в варианте осуществления № 14;
R1 представляет собой хлор или фтор;
X представляет собой С(Н) или N;
R4 представляет собой метил или циклопропил;
нижний индекс m представляет собой 0 или 1;
нижний индекс q представляет собой 1;
Ra, RY1, RY2, RY3, RY4 и нижние индексы р, r1 и r2 представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 23 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой группа R2 представляет собой -CH2CH2CF2CF3;
кольцо С3 представляет собой то, что изложено в варианте осуществления № 8, 9 или 10;
Ra представляет собой фтор, хлор, циано, метил, метокси или оксо;
RY1 RY2
Y представляет собой 'r1 е ;
RY1 и RY2 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
Z представляет собой -CO2H;
R1 представляет собой хлор или фтор;
X представляет собой С(Н) или N;
R4 представляет собой метил;
нижний индекс m представляет собой 0 или 1;
нижний индекс р представляет собой 0, 1 или 2;
нижний индекс q представляет собой 1;
нижний индекс r1 представляет собой 1.
В варианте осуществления № 24 соединение формулы (I) имеет формулу (IA)
в которой X представляет собой С(Н) или N;
R1 представляет собой метил или галогено;
С3 представляет собой фенил или тиазолил;
Ra представляет собой метил, циано или галогено;
RY1 и RY2 независимо представляют собой Н или метил;
нижний индекс m представляет собой 0 или 1;
нижний индекс р представляет собой 0 или 1.
- 6 036445
В варианте осуществления № 25 соединение формулы (I) имеет формулу (IB) о
в которой X представляет собой С(Н) или N;
R1 представляет собой метил или галогено;
R2 представляет собой кольцо С2, где кольцо С2 представляет собой:
(i) C3-C12-циклоалкил;
(ii) фенил;
(iii ) 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S; или (iv ) 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S;
где кольцо С2 является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 фрагментов, независимо выбранных из галогено, циано, ^-^-алкила, -O-C1-C3-aлкила или оксо;
С3 представляет собой фенил, тиазолил или оксазолил;
Ra представляет собой метил, циано или галогено;
RY1 и RY2 независимо представляют собой Н или метил;
нижний индекс m представляет собой 0 или 1;
нижний индекс р представляет собой 0 или 1.
В варианте осуществления № 26 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет формулу (IB), в которой
R2 представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 фрагментов, независимо выбранных из галогено, циано, ^-^-алкила или -O-C1-C3-алкила; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 25.
В варианте осуществления № 27 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет формулу (IA), в которой
R1 представляет собой галогено;
С3 представляет собой фенил, тиазолил, оксазолил или бензотиазолил;
RY1 и RY2 независимо представляют собой Н, метил или амино;
X, Ra и нижние индексы m и p представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 24.
В варианте осуществления № 28 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет формулу (IB), в которой
R1 представляет собой галогено;
С3 представляет собой фенил, тиазолил, оксазолил или бензотиазолил;
RY1 и RY2 независимо представляют собой Н, метил или амино; и
X, R2, Ra и нижние индексы m и p представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 25.
В варианте осуществления № 29 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет формулу (IB), в которой
R2 представляет собой фенил и
X, R1, С3, Ra, RY1, RY2, нижние индексы m и p представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 25.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, выбранное из:
3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3 —
d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5
- 7 036445 ил)оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4 —{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-бромфенил)пропановой кислоты;
3-{4-[4-амино-2-{6-хлор-1-[(4-метилциклогексил)метил]-1Ниндазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил]пропановой кислоты;
3-{4-[4-амино-2-{6-хлор-1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]1Н-индазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил]фенил]пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(6-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(3-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5- 8 036445 метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5ил]фенил)пропановой кислоты;
3-(4 —{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-5-метил-2-[6-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н· пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4—
Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(3-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)- 6-метил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
3-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- 9 036445 индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}бензойной кислоты;
3-(3-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)уксусной кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}—1Н—1,2,З-триазол-1-ил)пропановой кислоты;
2-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}—1Н—1,2,З-триазол-1-ил)-2-метилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
1-[(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил] циклопропанкарбоновой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановой кислоты;
2-{4-[4-амино-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6 оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1Н-1,2,3триазол-1-ил}уксусной кислоты;
3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6 оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1Н-1,2,3триазол-1-ил}пропановой кислоты;
3—{4—[4-амино-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6
- 10 036445 оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил} — 2,2 — диметилпропановой кислоты;
3—{4—[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6 оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил}пропановой кислоты;
3-(3-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-индазол3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-индазол3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-{4-[4-амино-2-(6-хлор-1-пентил-1Н-индазол-3-ил)-5-метил6-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил}пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-{4-[4-амино-2-(6-хлор-1-гексил-1Н-индазол-3-ил)-5-метил6-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил}пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(3-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)пропановой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)- 11 036445
5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}тиазол-4-ил)бутановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)пропановой кислоты;
2-(2-{4-амино-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]оксазол-4-ил)уксусной кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4-диметилпентил)-1Н-индазол-3· ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил· 6-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил· 6-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4ил)пропановой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил· б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4ил)бутановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил· б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]-1Ниндазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
3-(4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-б-метил-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(3-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]- 12 036445
5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4—{2—[1-(адамантан-1-илметил)-6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-4амино-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d] пиримидин-5 ил}фенил) пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]- 13 036445
5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(2,З-дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил· 6-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил) 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусной кислоты;
3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-3-метилбутановой кислоты;
2-(2-{-4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4ил)циклопропанкарбоновой кислоты;
1-[(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4ил)метил]циклопропанкарбоновой кислоты;
3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)пропановой кислоты;
(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)
- 14 036445
1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-4-метил-1,З-тиазол-5-ил)уксусной кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
3-{2-[4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5 метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1,3тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]- 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]- 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3 — d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
- 15 036445
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-5-метил-1,З-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-5-циклопропил-2-[5-фтор-1-(4,4,4— трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6-оксо-6, 7дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-Ы-гидрокси-2,2диметилпропанамид;
[5-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3(2Н)-ил]уксусной кислоты;
2-[5-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил]-2метилпропановой кислоты;
(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)глицина;
2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)-2-метилпропановой кислоты;
(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил]фенил)пропаноил)-D-аланина;
(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3—
- 16 036445
d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-L-аланина;
(2R)-2-(3-(4 —{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4 — Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)бутановой кислоты;
(2S)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)бутановой кислоты;
(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-серина;
(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4—
Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-треонина;
N-((2Н-тетразол-5-ил)метил)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамида;
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гидрокси-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин· 3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил}пропановой кислоты;
4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-6Нпирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
4-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)уксусной кислоты;
4-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]- 17 036445
5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)бутановой кислоты;
4-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
2-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)уксусной кислоты;
2-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусной кислоты;
3-(6-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-цианофенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-метилфенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-гидроксифенил)пропановой кислоты;
(5S)-3-{2-[4-амино-5-метил-6-оксо-2-{1-[тетрагидро-2Нпиран-2-илметил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}- 6,7-дигидро-5Н пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1,З-тиазол-4-ил}-2,2диметилпропановой кислоты;;
3-{2-[4-амино-5-метил-6-оксо-2-{1-[ тетрагидро-2Н-пиран-2илметил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}- 6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1,З-оксазол-4-ил}-2,2диметилпропановой кислоты;;
(5S)-3-{2-[4-амино-5-метил-2-{1-[4-метилциклогексилметил]1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}- 6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1,З-тиазол-4-ил}-2,2диметилпропановой кислоты;
3-{2-[4-амино-5-метил-2-{1-[4-метилциклогексилметил]-1Н- 18 036445 пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}- 6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,З-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 оксазол-4-ил)-2,2-дифторбутановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 оксазол-2-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(6-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил(пиридин-3-ил)пропановой кислоты;
2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3бензотиазол-5-карбоновой кислоты;
3-(6-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил(пиридин-3-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-{2-[4-амино-2-{6-хлор-1-[4-метилциклогексилметил]-1Ниндазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
(5S)-3-{2-[4-амино-2-{6-фтор-1-[тетрагидро-2Н-пиран-2илметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-ил(-2,2диметилпропановой кислоты;
3-{2-[4-амино-2-{6-фтор-1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]1Н-индазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[6-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 оксазол-4-ил)-2,2-дифторбутановой кислоты;
(5S)-3-{2-[4-амино-2-{6-фтор-1-[4-метилциклогексилметил]1Н-индазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой
- 19 036445 кислоты;
3-{2-[4-амино-2-{6-фтор-1-[ 4-метилциклогексилметил]-1Ниндазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-циклопропил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-5-циклопропил-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} — 1Н— 1,2,З-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
2-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} — 1Н— 1,2,З-триазол-1-ил)-2-метилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 тиазол-2-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4—
Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3—
d]пиримидин-5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)бензойной кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3—
- 20 036445
d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
3-(4-{4-амино-5-циклопропил-2-[1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3 d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(3-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(3-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(циклогексилметил)-1Н-пиразоло[3,4 Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(циклогексилметил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(циклопентилметил)-1Н-пиразоло[3,4 Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(циклопентилметил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}бензойной кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
(2Е)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил) 1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3- 21 036445
d]пиримидин-5-ил}фенил)проп-2-еновой кислоты;
3-(4 —{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-циклопропил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} 1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3- (4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(циклопентилметил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} 1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(циклопентилметил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-{4-[4-амино-2-{6-хлор-1-[(3,3— дифторциклобутил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 оксазол-4-ил)бензойной кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 тиазол-4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 оксазол-4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3бензоксазол-5-карбоновой кислоты;
- 22 036445
3—{4—амино-2—[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]бензойной кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-5метил-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Нпиразол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 оксазол-4-ил)-D-аланина;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} 1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-5метил-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 оксазол-4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} 1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,4-дифторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,3-дифторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}
- 23 036445
1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2,3-дифторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} 1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2,6-дифторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-{2-[4-амино-2-{6-хлор-1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]-1Ниндазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,З-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)—3—{2—[4-амино-2-{6-хлор-1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]1Н-индазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,З-тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3· оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фтор-З-метилбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фтор-З-метилбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2,3,6-трифторбензил)-1Н-индазол· 3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2,3,6-трифторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3- 24 036445
d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]бензойной кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} — 1Н— пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 оксазол-4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} 1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 тиазол-4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 оксазол-4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-5метил-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2,3-дифторбензил)-б-фтор-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(2,3-дифторбензил)-б-фтор-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} 1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(циклогексилметил)-б-фтор-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой
- 25 036445 кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(циклогексилметил)-6-фтор-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} 1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6· оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-оксазол-4· ил)уксусной кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил· 6-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
4-{2-[4-амино-2-{6-хлор-1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]-1Ниндазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,З-оксазол-4-ил}-2,2-диметилбутановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3-диметилбутил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} 1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}бензойной кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(3,3-диметилбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-фтор-1-(2-фтор-З-метилбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-фтор-1-(2-фтор-З-метилбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фтор-5-метилбензил)-1Н- 26 036445 индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фтор-5-метилбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты 3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-((3-фтор-4-метилпиридин-2ил)метил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}1,3-оксазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-((3-фтор-4-метилпиридин-2ил)метил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}1,З-тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(2Е)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)проп-2-еновой кислоты;
(2Е)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3· ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)проп-2-еновой кислоты;
2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}пиридин-4-карбоновой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метилб-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол 4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метилб-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол· 4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(2,3, б- 27 036445 трифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-2-[1-(3-метилбензил)-1Н-индазол3-ил]- 6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-5-метил-2-[1-(3-метилбензил)-1Н-индазол-3ил]- 6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(циклопентилметил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(циклогексилметил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(5S)-3-{2-[4-амино-5-метил-б-оксо-2-{1-[ тетрагидро-2Нпиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}- б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3 — d]пиримидин-5-ил]-1,З-тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-{2-[4-амино-5-метил-б-оксо-2-{1-[тетрагидро-2Н-пиран-2илметил]-1Н-индазол-3-ил}-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,З-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-{2-[4-амино-5-метил-2-{1-[-4-метилциклогексилметил]-1Ниндазол-3-ил}-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]-1,З-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-{4-[4-амино-2-{1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]-1Ниндазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фтор-3-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3 оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} 1,З-тиазол-4-ил)-D-аланина;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]- 28 036445
5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Нимидазол-4-ил)пропановой кислоты;
(S)-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5· {4-[2-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]тиазол-2-ил}-5,7-дигидро· бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
(S)-4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7· дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
(S)-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-5-{4-[2-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]-1,З-тиазол-2ил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-5-{4-[2-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]-1,З-оксазол-2ил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
(S)-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро· бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
(S)-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-5-метил-5-{4-[2-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]-1,3тиазол-2-ил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
(S)-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5· {4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3d]пиримидин-б-она;
5-[4-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил]-4-амино-2-[б-хлор-1(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6Нпирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
5-{4 - [ (2Н-тетразол-5-ил)метил]фенил}-4-амино-2-[б-хлор-1(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6Нпирроло[2,3-d]пиримидин-б-она;
(S)— 5 —{4 —[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-4-амино-2-{1-[ (3· фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-5,7-дигидро-6Н· пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
5-{5-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]пиридин-2-ил}-4-амино-2-[1(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6Нпирроло[2,3-d]пиримидин-б-она;
- 29 036445
5-{5-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]пиридин-2-ил}-4-амино-2-[бхлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6Нпирроло[2,3-d]пиримидин-б-она;
4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4[2-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]оксазол-2-ил}-5,7-дигидробН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-5-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3d]пиримидин-б-она;
4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-5-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3d]пиримидин-б-она;
4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол3-ил]-5-метил-5-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-5,7-дигидро-6Нпирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-[3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]-5,7дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
5-[б-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил]-4-амино-2-[б-хлор-1(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6Нпирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}пиридин-3-карбоновой кислоты;
б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]пиколиновой кислоты;
(S)-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-5-{4-[2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-Зил)этил]фенил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
[2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)этил]фосфоновой кислоты;
2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)этансульфоновой кислоты;
(S)-3-(4 —{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)-N-(метилсульфонил)пропанамида;
(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5 метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенокси)уксусной кислоты;
3-[1-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}пирролидин-3-ил]пропановой кислоты;
3-(1-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}пиперидин-4-ил)пропановой кислоты;
3-(4 —{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}циклогексил)пропановой кислоты;
или его фармацевтически приемлемую соль.
- 30 036445
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, выбранное из:
(R)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил)оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-бромфенил)пропановой кислоты;
(5R)-3-{4-[4-амино-2-{6-хлор-1-[(4-метилциклогексил)метил]1Н-индазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(R)-3-{4-[4-амино-2-{6-хлор-1-[тетрагидро-2Н-пиран-2илметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
- 31 036445 (R)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(6-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(3-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(5R)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н- 32 036445 пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил)-2-метилпропановой кислоты;
(R)-3-(4 —{4-амино-2-[5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-5-метил-2-[б-метил-1-(4,4,4— трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б-оксо-б, 7дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4—
Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(3-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2,З-дифтор-4-метилбензил)-б-метил1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}бензойной кислоты;
(R)-3-(3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)- (4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н· индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}—1Н—1,2,З-триазол-1-ил)уксусной кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- 33 036445
1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}—IH—1,2,З-триазол-1-ил)пропановой кислоты;
(R)-2-(4 —{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}—IH—1,2,З-триазол-1-ил)-2-метилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}—IH—1,2,З-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-1-[(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил] циклопропанкарбоновой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(5R)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановой кислоты;
(R)-2-{4-[4-амино-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1Н1,2,3-триазол-1-ил(уксусной кислоты;
(R)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1Н1,2,З-триазол-1-ил(пропановой кислоты;
(R)—3—{4—[4-амино-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил} 2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил(пропановой кислоты;
(R)-3-(3-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил(фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3
- 34 036445 ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4 —{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)—3—{4—[4-амино-2-(6-хлор-1-пентил-1Н-индазол-3-ил)-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил}пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(циклогексилметил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)—3—{4—[4-амино-2-(6-хлор-1-гексил-1Н-индазол-3-ил)-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил}пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(3-{4-амино-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-4-(2-{4-амино-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}тиазол-4-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)пропановой кислоты;
(R)-2-(2-{4-амино-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)уксусной кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4-диметилпентил)-1Н- 35 036445 индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)пропановой кислоты;
(R)-4-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол· 4-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-[4-амино-2-{6-хлор-1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(4,4дифторциклогексил) метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-б-метил-1Н-индазол-3· ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(3-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} 1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
- 36 036445 (R)-3-(4 —{4-амино-2-[6-хлор-1-(2,6-дифторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3-метилбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4-метилбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-метилбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4—{2—[1-(адамантан-1-илметил)-6-хлор-1Н-индазол-3ил]-4-амино-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-5-ил}фенил) пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)- 6-метил1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой
- 37 036445 кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(R)-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)уксусной кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-3-метилбутановой кислоты;
(5R)-2-(2-{-4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4ил)циклопропанкарбоновой кислоты;
(R)-1-[(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4ил)метил]циклопропанкарбоновой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)пропановой кислоты;
(R)-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)уксусной кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н- 38 036445 пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(R)-3-{2-[4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил] 1,3-тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил) 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил) 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
(R)-4-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3- 39 036445 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} 1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-5-циклопропил-2-[5-фтор-1-(4,4,4— трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б-оксо-б,7дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-N-гидрокси-2,2диметилпропанамид;
(R)-[5-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил]уксусной кислоты;
(R)-2-[5-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил]-2метилпропановой кислоты;
(R)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил]фенил)пропаноил)глицина;
(R)-2-(3-(4 —{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4 — Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)-2-метилпропановой кислоты;
(5R)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-аланина;
(5R)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-L-аланина;
(5R)-(2R)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил)пропанамидо)бутановой кислоты;
(5R)—(2S)—2—(3—(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н- 40 036445 пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)бутановой кислоты;
(5R)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропаноил)-D-серина;
(5R)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропаноил)-D-треонина;
(R)-N-((2Н-тетразол-5-ил)метил)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамида;
(R)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гидрокси-1Н· индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-метил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(R)-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-6Нпирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
(R)-4-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
(R)-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусной кислоты;
(R)-4-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)бутановой кислоты;
(R)-4-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
- 41 036445 из:
(R)-2-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)уксусной кислоты;
(R)-2-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусной кислоты;
(R)-3-(б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]пиридин-3-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3d]пиримидин-5-ил}-2-цианофенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-метилфенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-гидроксифенил)пропановой кислоты;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, выбранное (S)-3-(2 — {4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4—
Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил]оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2 — {4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил)оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-бромфенил)пропановой кислоты;
(5S)-3-{4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(4-метилциклогексил)метил]1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
- 42 036445 (S)-3-{4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[ тетрагидро-2Н-пиран-2илметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(б-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(3-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}—1Н—1,2,З-триазол-1-ил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-пиразоло[3,4 — Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3—
- 43 036445
d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(5S)-3-(4 —{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-2-[6-метил-1-(4,4,4— трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(3-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)- 6-метил1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}бензойной кислоты;
(S)-3-(3-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)- (4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- 44 036445 индазол-З-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)уксусной кислоты;
(S)-3-(4 —{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}—1Н—1,2,З-триазол-1-ил)пропановой кислоты;
(S)-2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}—1Н—1,2,З-триазол-1-ил)-2-метилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}—1Н—1,2,З-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-1- [ (4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил] циклопропанкарбоновой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(5S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановой кислоты;
(S)-2-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1Н1,2,3-триазол-1-ил}уксусной кислоты;
(S)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1Н1,2,З-триазол-1-ил}пропановой кислоты;
(S)—3—{4—[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил] 2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил}пропановой кислоты;
(S)-3-(3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3
- 45 036445 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-{4-[4-амино-2-(6-хлор-1-пентил-1Н-индазол-3-ил)-5метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил}пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(циклогексилметил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-{4-[4-амино-2-(б-хлор-1-гексил-1Н-индазол-3-ил)-5метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил}пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(3-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)пропановой кислоты;
(S)-4-(2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}тиазол-4-ил)бутановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)пропановой кислоты;
(S)-2-(2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3- 46 036445 ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)уксусной кислоты;
(S) -3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4-диметилпентил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)пропановой кислоты;
(S)-4-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол· 4-ил)бутановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-[4-амино-2-{6-хлор-1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]1Н-индазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-[4-амино-2-{6-хлор-1-[(4,4дифторциклогексил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-индазол-3· ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(3-{4-амино-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} 1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
- 47 036445 (S)-3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,б-дифторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-метилбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4-метилбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метилбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{2-[1-(адамантан-1-илметил)-б-хлор-1Н-индазол-3ил]-4-амино-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-5-ил}фенил) пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
- 48 036445 (S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2,З-дифтор-4-метилбензил)-6-метил1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(S)-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)уксусной кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-3-метилбутановой кислоты;
(5S)-2-(2-{-4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4ил)циклопропанкарбоновой кислоты;
(S)-1- [ (2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4ил)метил]циклопропанкарбоновой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)пропановой кислоты;
(S)-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-4-метил-1,З-тиазол-5-ил)уксусной кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н- 49 036445 пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(S)-3-{2-[4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил] 1,3-тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил) 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил) 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)пропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
(S)-4-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- 50 036445
1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-5-метил-1,З-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил} 1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-5-циклопропил-2-[5-фтор-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б-оксо-б,7дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-Ы-гидрокси-2,2диметилпропанамид;
(S)-[5-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил]уксусной кислоты;
(S)-2-[5-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил]-2метилпропановой кислоты;
(S)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)глицина;
(S)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)-2-метилпропановой кислоты;
(5S)-(3-(4 —{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4 — Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-аланина;
(5S)-(3-(4 —{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4 — Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-L-аланина;
(5S)—(2R)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил)пропанамидо)бутановой
- 51 036445 кислоты;
(5S) — (2S)—2—(3—(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)бутановой кислоты;
(5S)-(3-(4 —{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-серина;
(5S)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3 — d]пиримидин-5-ил]фенил)пропаноил)-D-треонина;
(S)-N-((2Н-тетразол-5-ил)метил)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамида;
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гидрокси-1Н· индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-метил-1Н-пиразоло[3,4—
Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(S)-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил]-5,7-дигидро-6Нпирроло[2,3-d]пиримидин-б-она;
(S)-4-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4 —
Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
(S)-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4—
Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3 — d]пиримидин-5-ил]фенил)уксусной кислоты;
(S)-4-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)бутановой кислоты;
- 52 036445 (S)-4-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
(S)-2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)уксусной кислоты;
(S)-2-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусной кислоты;
(S)-3-(б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}-2-цианофенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}-2-метилфенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-гидроксифенил)пропановой кислоты; с или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, которые определены в настоящем описании, в том числе фармацевтически приемлемые соли всех структурных формул, вариантов осуществления и классов, которые определены в настоящем описании. Отсылка к соединениям структурной формулы (I) включает соединения других типовых структурных формул и варианты осуществления, которые входят в объем формулы (I), включая в качестве неограничивающих примеров соединения формул (IA) или (IB).
Алкил, а также другие группы, имеющие префикс алк, такие как алкокси и т.п., обозначают углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, или их сочетания, которые содержат указанное число атомов углерода. Если число не определено, 1-6 атомов углерода предусмотрены для линейных и 3-7 атомов углерода для разветвленных алкильных групп. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и т.п.
Алкокси и алкил-О- используют взаимозаменяемо, и они относятся к алкильной группе, связанной с кислородом.
Алкил-NH- относится к алкильной группе, связанной с NH-группой. Примеры алкил-NH- включают метиламино или метил-NH- и этиламино или этил-NH-.
Арил обозначает фенил или нафтил.
Галонегоалкил включает алкильные группы, замещенные одним, а также несколькими галогенами, вплоть до пергалогенозамещенного алкила. Например, включены галогенометил, 1,1-дифторэтил, трифторметил или 1,1,1,2,2-пентафторбутил.
Галонегоалкокси и галонегоалкил-О используют взаимозаменяемо, и они относятся к галогенозамещенным алкильным группам или галонегоалкилу, связанному через атом кислорода. Галонегоалкокси включает алкоксильные группы, замещенные одним, а также несколькими галогенами, вплоть до пергалогенозамещенного алкокси. Например, включен трифторметокси.
Циклоалкил обозначает насыщенный циклический углеводородный радикал, который имеет множество предусмотренных атомов углерода, если число атомов не определено точно, предполагают 3-12 атомов углерода, которые образуют 1-3 карбоциклических кольца, которые конденсированы. Циклоалкил также включает моноциклические кольца, конденсированные с арильной группой, в которой точка прикрепления находится на не ароматической части. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидронафтил, адамантил, декагидронафтил, инданил и т.п.
Циклоалкокси и циклоалкил-О используют взаимозаменяемо, и они относятся к циклоалкильной группе, как определено выше, связанной с кислородом.
Гетероциклил, гетероцикл или гетероциклический относится к не ароматическим моноциклическим кольцевым структурам, в которых один или несколько атомов в кольце, гетероатомов, представляют собой элемент, отличный от углерода.
Такие не ароматические циклические кольцевые структуры могут быть насыщенными или ненасыщенными. Гетероатомы обычно представляют собой атомы О, S или N. Примеры гетероциклильных
- 53 036445 групп включают пиперидин, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, азетидинил, оксиранил или азиридинил и т.п.
Гетероарил относится к ароматическим моноциклическим и бициклическим кольцевым структурам, в которых один или несколько атомов в кольце, гетероатомов, представляют собой элемент, отличный от углерода. Гетероатомы обычно представляют собой атомы О, S, или N. Примеры гетероароматических групп включают пиридинил, пиримидинил, пирролил, пиридазинил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, индолил, бензоксазолил, бензотиазолил или имидазолил.
Галоген (или галогено), если не указано иное, включает фтор (фторо), хлор (хлоро), бром (бромо) и йод (йодо). В одном из вариантов осуществления галогено представляет собой фтор (-F) или хлор (-Cl).
Когда любая переменная (например, R1, R2 и т.д.) встречается больше чем один раз в любой составляющей или в формуле (I) или других типовых формулах в настоящем описании, ее определение при каждом появлении независимо от ее определения при каждом другом появлении. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации ведут к стабильным соединениям. При выборе соединений по настоящему изобретению, специалист в данной области признает, что различные заместители, т.е. R1, R2 и т.д., следует выбирать в соответствии с общеизвестными принципами образования связей и стабильности в химических структурах. Пока в явной форме не установлено иное, замещение с помощью названного заместителя разрешено по любому атому в кольце (например, арильном, гетероарильном кольце или насыщенном гетероциклическом кольце) при условии, что такое замещение по кольцу химически возможно и ведет к стабильному соединению. Стабильное соединение представляет собой соединение, которое можно получать и выделять и структура и свойства которого сохраняются или можно обеспечить их сохранение по существу без изменений в течение определенного периода времени, достаточного для того, чтобы сделать возможным использование соединения для целей, описанных в настоящем описании (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту).
Следует полагать, что термин замещенный включает множество степеней замещения с помощью названного заместителя. Когда раскрыты или заявлены несколько фрагментов заместителей, замещенное соединение можно замещать независимо с помощью одного или нескольких из раскрытых или заявленных фрагментов заместителей, по отдельности или в совокупности. Под независимо замещенным понимают то, что заместители (два или больше) могут представлять собой одно и то же или различное.
Пока в явной форме не изображено или не описано иное, переменные, представленные в структурной формуле с плавающей связью, такие как R1 в формуле (I), могут находиться на любом доступном атоме углерода в кольце, к которому прикрепляют переменную. Когда фрагмент обозначают как необязательно замещенный в формуле (I) или любом ее варианте осуществления, это означает, что формула (I) или ее вариант осуществления охватывает соединения, которые содержат указанный заместитель (или заместители) на фрагменте, а также соединения, которые не содержат указанный заместитель (или заместители) на фрагменте.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных центров и могут, таким образом, встречаться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереоизомерных смесей и индивидуальных диастереоизомеров. Все центры асимметрии, которые присутствуют в соединениях формулы (I), могут независимо друг от друга иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. Соединения по данному изобретению включают все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или больше стереоизомеров, например смеси энантиомеров и/или диастереомеров во всех соотношениях. Таким образом, энантиомеры являются объектом изобретения в энантиомерно чистой форме, в виде как левовращающих, так и в виде правовращающих антиподов, в форме рацематов и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. В случае цис/транс изомерии изобретение включает как цис-форму, так и транс-форму, а также смеси этих форм во всех соотношениях. Понятно, что настоящее изобретение охватывает все такие стереоизомерные формы соединений формулы (I). Когда структурная формула или химическое название точно определяет конкретную конфигурацию в стереоцентре, предусмотрен энантиомер или стереоизомер соединения, который является следствием этого точно определенного стереоцентра. Когда структурная формула соединений формулы (I) содержит прямую линию в хиральном центре, структурная формула включает как S-, так и R-стереоизомеры, связанные с хиральным центром, а также их смеси.
Соединения формулы (I) можно разделять на их индивидуальные диастереоизомеры, например, посредством фракционной кристаллизации из подходящего растворителя, например метанола или этилацетата или их смеси, или через хиральную хроматографию с использованием оптически активной стационарной фазы. Абсолютную стереохимию можно определять посредством рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, из которых, в случае необходимости, получают производное с использованием реактива, содержащего асимметричный центр с известной абсолютной конфигурацией. Колебательный круговой дихроизм (VCD) также можно использовать для того, чтобы определять абсолютную стереохимию. Альтернативно, любой стереоизомер или изомеры соединения формулы (I) можно получать посредством стереоспецифического синтеза с ис- 54 036445 пользованием оптически чистых исходных материалов или реактивов с известной абсолютной конфигурацией.
При желании, рацемические смеси соединений можно разделять с тем, чтобы выделять индивидуальные энантиомеры. Разделение можно осуществлять способами, хорошо известными в данной области, такими как сочетание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением для того, чтобы формировать диастереоизомерную смесь, после чего следует разделение индивидуальных диастереоизомеров стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция сочетания часто представляет собой образование солей с использованием энантиомерно чистой кислоты или основания. Затем диастереоизомерные производные можно превращать в чистые энантиомеры посредством отщепления добавленного хирального остатка. Рацемическую смесь соединений также можно разделять непосредственно с помощью хроматографических способов, используя хиральные стационарные фазы, эти способы хорошо известны в данной области.
Для соединений формулы (I), описанных в настоящем документе, которые содержат олефиновые двойные связи, пока точно не определено иное, полагают, что они включают как Е, так и Z геометрические изомеры.
Некоторые из соединений, описанных в настоящем документе, могут существовать в виде таутомеров, которые имеют различные точки прикрепления водорода, которое сопровождается сдвигом одной или нескольких двойных связей. Например, кетон и его енольная форма представляют собой кетоенольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, а также их смеси включены в соединения формулы (I) по настоящему изобретению.
В соединениях формулы (I) атомы могут демонстрировать свое природное относительное содержание изотопов или один или несколько атомов можно искусственно обогащать по конкретному изотопу, имеющему то же атомное число, но атомную массу или массовое число, которые отличны от атомной массы или массового числа, преимущественно встречающихся в природе. Подразумевают, что настоящее изобретение, как описано и заявлено в настоящем документе, включает все подходящие изотопные вариации соединений формулы (I) и их вариантов осуществления. Например, различные изотопные формы водорода (Н) включают протий (1Н) и дейтерий (2Н, также обозначаемый в настоящем описании как D). Протий представляет собой преобладающий изотоп водорода, встречающийся в природе. Обогащение по дейтерию может давать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение времени полужизни in vivo или снижение требований к дозе, или может предоставлять соединение, которое можно использовать в качестве стандарта для определения характеристик биологических образцов. Изотопно обогащенные соединения формулы (I) можно получать без излишних экспериментов общепринятыми с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области, или с помощью процессов, аналогичных тем, что описаны в схемах и примерах в настоящем документе, используя подходящие изотопно обогащенные реактивы и/или промежуточные соединения.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, получаемым из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Когда соединение по настоящему изобретению является кислым, соответствующую ему соль в целях удобства можно получать из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических оснований и органических оснований. Соли, получаемые из таких неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (I и II), железа (II), железа (III), лития, магния, марганца (VII и II), калия, натрия, цинка и т.п. Предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, получаемые из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, получаемые как из встречающихся в природе, так и синтетических источников. Фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, из которых можно формировать соли, включают, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N.N'-дибензилэтилендиамин. диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, дициклогексиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.
Когда соединение по настоящему изобретению является основным, соответствующую ему соль в целях удобства можно получать из фармацевтически приемлемых нетоксичных неорганических и органических кислот. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, соляную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, птолуолсульфоновую кислоту и т.п. Предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, соляная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.
Если соединения формулы (I) одновременно содержат кислые и основные группы в молекуле, изобретение также включает, в дополнение к указанным солевым формам, внутренние соли или бетаины (цвиттер-ионы). Соли можно получать из соединений формулы (I) обычными способами, которые известны специалисту в данной области, например, с помощью объединения с органической или неоргани- 55 036445 ческой кислотой или основанием в растворителе или дисперсанте или с помощью анионного обмена или катионного обмена из других солей.
Настоящее изобретение также относится ко всем солям соединений формулы (I), которые вследствие низкой физиологической совместимости не являются непосредственно пригодными для использования в фармацевтических средствах, но которые можно использовать, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в аморфной форме и/или одной или нескольких кристаллических формах, и по существу все аморфные и кристаллические формы и смеси этих соединений формулы (I), в том числе примеры, предназначены для включения в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут формировать сольваты с водой (т.е. гидрат) или обыкновенными органическими растворителями, такими как, но не ограничиваясь этим, этилацетат. Такие сольваты и гидраты, в частности фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты, данных соединений аналогичным образом включены в объем данного изобретения, наряду с не сольватированными и безводными формами.
Любая фармацевтически приемлемая пролекарственная модификация соединения по данному изобретению, которая ведет к превращению in vivo в соединение, входящее в объем данного изобретения, также входит в объем данного изобретения. Например, необязательно можно получать сложные эфиры посредством этерификации доступной группы карбоновой кислоты (-COOH) или посредством образования сложного эфира на доступной гидроксигруппе в соединении. Аналогичным образом, можно получать лабильные амиды. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры или амиды соединений по данному изобретению можно получать для того, чтобы они действовали в качестве пролекарственных средств, которые можно гидролизовать обратно в кислоту (или -COO- в зависимости от рН текучего вещества или ткани, где превращение имеет место) или гидроксильную форму, в частности in vivo, и по существу они включены в объем данного изобретения. Включены те сложные эфиры и ацильные группы, которые известны в данной области для модификации характеристик растворимости или гидролиза для применения в качестве составов с замедленным высвобождением или пролекарственных средств. Также в случае группы карбоновой кислоты (-COOH) или спирта, присутствующей в соединениях по настоящему изобретению, можно использовать фармацевтически приемлемые сложные эфиры производных карбоновых кислот, таких как метильные, этильные или пивалоилоксиметильные или ацильные производные спиртов, например О-ацетил, O-пивалоил, O-бензоил и O-аминоацил.
Настоящее изобретение также относится к процессам получения соединений формулы (I), которые описаны в дальнейшем и с помощью которых соединения по изобретению могут быть получены.
Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением вызывают увеличение концентрации cGMP через активацию растворимой гуанилатциклазы (sGC), и, следовательно, они могут представлять собой эффективные средства для терапии и профилактики нарушений, которые связаны с низким или пониженным уровнем cGMP или которые вызваны этим, или для тех, кому желательна терапия или профилактика увеличением уровня присутствующего cGMP. Активацию sGC с помощью соединений формулы (I) можно исследовать, например, в функциональном анализе sGC на основе клеток, который описан далее в биологических анализах.
Соединения формулы (I) связываются с sGC с высокой активностью. Высокоактивные соединения предпочтительны для того, чтобы сделать возможным введение низких доз для человека. Для приложений с ингаляционной доставкой высокоактивные соединения могут делать возможным использование низких доз для человека и предусматривать состав в пределах ограничений устройств для ингаляционной доставки.
Связывающие активности соединений формулы (I) можно определять в анализе конкурентного связывания, в котором используют меченый лиганд sGC. В разделе о биологических анализах, который приведен далее, описан пример анализа конкурентного связывания, используемого для того, чтобы определять способность соединений вытеснять радиоактивный лиганд, который связывается с очищенной рекомбинантной sGC.
Активность соединений in vivo можно оценивать в различных животных моделях гипертензии, например, посредством измерения их быстрого эффекта у крыс со спонтанной гипертензией (SHR). Кроме того, активность соединений можно оценивать посредством измерения легочного и систолического кровяного давления в модели гипертензии у крыс, индуцированной гипоксией, после интратрахеального введения соединений стимуляторов sGC. В одном из вариантов осуществления предпочтительные соединения формулы (I) достигают минимального снижения легочного артериального давления >15 мм рт. ст. для соответствующего меньшего снижения систолического кровяного давления в модели легочной гипертензии у крыс, индуцированной гипоксией. Например, в одном из вариантов осуществления предпочтительные соединения формулы (I) достигают минимального снижения легочного артериального давления >15 мм рт. ст. для соответствующего снижения систолического кровяного давления, это снижение составляет <10 мм рт. ст. в этом анализе. В разделе о биологических анализах, приведенном далее, описаны эти модели гипертензии in vivo.
- 56 036445
Термины терапевтически эффективное (или эффективное) количество и схожие описания, такие как количество, эффективное для лечения, предназначены для того, чтобы обозначать то количество фармацевтического лекарственного средства, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, искомый исследователем, ветеринаром, медицинским доктором или другим клиницистом. В предпочтительном варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество обозначает количество фармацевтического лекарственного средства, которое облегчает по меньшей мере один клинический симптом у пациента-человека. Термины профилактически эффективное (или эффективное) количество и схожие описания, такие как количество, эффективное для предотвращения, предназначены для того, чтобы обозначать то количество фармацевтического лекарственного средства, которое будет предотвращать или снижать риск наступления биологического или медицинского события, которое стремится предотвратить в ткани, системе, у животного или человека исследователь, ветеринар, медицинский доктор или другой клиницист. В качестве примера дозу, которую получает пациент, можно выбирать с тем, чтобы достигать желаемого снижения кровяного давления; дозу, которую получает пациент, также можно титровать с течением времени для того, чтобы достигать целевого кровяного давления. Схему дозирования с использованием соединения по настоящему изобретению выбирают в соответствии с различными факторами, включая тип, вид, возраст, массу, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния, подлежащего лечению; активность выбранного соединения, подлежащего введению; путь введения и почечную и печеночную функцию пациента. Учет этих факторов явно входит в компетенцию среднего клинициста с целью определения количества терапевтически эффективной или профилактически эффективной дозы, необходимого для того, чтобы предотвращать, противодействовать или задерживать прогрессирование состояния. Понятно, что конкретное количество суточной дозы одновременно может быть как терапевтически эффективным количеством, например, для лечения гипертензии, так и профилактически эффективным количеством, например, для предотвращения инфаркта миокарда.
Нарушения и патологические состояния, которые связаны с низким уровнем cGMP или при которых увеличение уровня cGMP является желаемым и для терапии и профилактики которых можно использовать соединения формулы (I), например, представляют собой сердечно-сосудистые заболевания, такие как нарушение эндотелиальной функции, нарушение диастолической функции, атеросклероз, гипертензия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия (группы 1-5 по WHO), которая включает легочную артериальную гипертензию (РАН), стабильная и нестабильная стенокардия, тромбозы, рестенозы, инфаркт миокарда, инсульты, сердечная декомпенсация, фиброз или легочная гипертония, или, например, нарушение эректильной функции, астма (например, бронхиальная астма), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), острое повреждение легких, фиброз легких, хроническая почечная недостаточность, хроническая недостаточность почек, кистозный фиброз, интерстициальное заболевание легких, серповидноклеточная анемия, склеродермия, синдром Рейно и диабет. Соединения формулы (I) дополнительно можно использовать при терапии цирроза печени, а также для улучшения ограниченной продуктивности памяти или способности к обучению.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы (I) можно использовать для лечения сердечно-сосудистого заболевания, нарушения эндотелиальной функции, нарушения диастолической функции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии (группы I, II, III, IV по WHO), стенокардии, тромбоза, рестеноза, инфаркта миокарда, инсульта, сердечной декомпенсации, фиброза, легочной гипертонии, нарушения эректильной функции, астмы, хронической почечной недостаточности, диабета, диабетической ретинопатии, цирроза печени, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), острого респираторного дистресс-синдрома, острого повреждения легких, фиброза легких, кистозного фиброза или интерстициального заболевания легких.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить животным, предпочтительно млекопитающим, в частности человеку, в качестве фармацевтических средств самостоятельно, в смесях с другим средством или в форме фармацевтических композиций. Термин пациент включает животных, предпочтительно млекопитающих, в частности человека, которые используют данные активные средства для предотвращения или лечения медицинского состояния. Введение лекарственного средства пациенту включает как самостоятельное введение, так и введение пациенту другим человеком. Пациент может желать или нуждаться в лечении существующего заболевания или медицинского состояния или может желать или нуждаться в профилактическом лечении для того, чтобы предотвращать или снижать риск возникновения указанного заболевания или медицинского состояния. Как используют в настоящем описании, пациент, нуждающийся в лечении существующего состояния или в профилактическом лечении, охватывает как определение необходимости с помощью медицинского профессионала, а также желание пациента в отношении такого лечения.
Объектами настоящего изобретения, следовательно, также являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве фармацевтических средств, их использование для активации растворимой гуанилатциклазы, для нормализации нарушенного баланса cGMP и, в частности, их использование в терапии и профилактике указанных выше синдромов, а также их использование для получения лекарственных средств для этих целей.
- 57 036445
Кроме того, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и обычный фармацевтически приемлемый носитель, т.е. одно или несколько веществ фармацевтически приемлемых носителей и/или добавок.
Таким образом, объект изобретения представляет собой, например, указанное соединение и его фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве фармацевтического средства, фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента эффективную дозу соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и обычный фармацевтически приемлемый носитель, и использование указанного соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли в терапии или профилактике вышеуказанных синдромов, а также их использование для получения лекарственных средств для этих целей.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением можно вводить перорально, например, в форме пилюль, таблеток, лакированных таблеток, покрытых сахаром таблеток, гранул, жестких и мягких желатиновых капсул, водных, спиртовых или масляных растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, или ректально, например, в форме суппозиториев. Введение также можно осуществлять парентерально, например подкожно, внутримышечно или внутривенно, в форме растворов для инъекций или инфузий.
Фармацевтические композиции также можно вводить ингаляционным путем. Дозированные формы для ингаляционного введения в целях удобства можно формулировать в виде аэрозолей или сухих порошков. Для композиций, подходящих и/или адаптированных для ингаляционного введения, предпочтительно, чтобы соединение формулы (I) имело форму частиц уменьшенного размера, и более предпочтительно форму уменьшенного размера получают или можно получать посредством микронизации.
Аэрозольные составы, например для ингаляционного введения, могут содержать раствор или мелкую суспензию активного вещества в фармацевтически приемлемом водном или не водном растворителе. Аэрозольные составы можно представлять в количестве одной или нескольких доз в стерильной форме в закупоренном контейнере, который может принимать форму картриджа, или повторно заполнять для использования с использованием атомизирующего устройства или ингалятора. Альтернативно, закупоренный контейнер может представлять собой единичное дозирующее устройство, такое как назальный ингалятор с однократной дозой или аэрозольный дозатор, снабженный дозирующим клапаном (ингалятор отмеренных доз), который предназначен для выбрасывания, когда содержимое контейнера будет исчерпано.
Когда дозированная форма содержит аэрозольный дозатор, она предпочтительно содержит подходящий пропеллент под давлением, такой как сжатый воздух, диоксид углерода или органический пропеллент, такой как гидрофторуглерод (HFC). Подходящие HFC пропелленты включают 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан и 1,1,1,2-тетрафторэтан. Аэрозольные дозированные формы также могут принимать форму атомизатора с насосом. Аэрозоль под давлением может содержать раствор или суспензию активного соединения. Это может требовать включения дополнительных эксципиентов, например сорастворителей и/или поверхностно-активных средств, чтобы усовершенствовать характеристики дисперсии и однородность суспензионных составов. Составы-растворы также могут требовать добавления сорастворителей, таких как этанол. Также можно включать другие модификаторы эксципиентов, чтобы усовершенствовать, например, стабильность, и/или вкус, и/или характеристики массы мелких частиц (количество и/или профиль) в составе.
Фармацевтические композиции, подходящие для ингаляционного введения, также могут принимать форму сухой порошковой ингалируемой композиции. Такая композиция может содержать порошковую основу, такую как лактоза, глюкоза, трегалоза, маннит или крахмал, соединение формулы (I) (предпочтительно в форме частиц уменьшенного размера, например в микронизированной форме) и необязательно модификатор эффективности, такой как L-лейцин или другая аминокислота, и/или соли металлов и стеариновой кислоты, такие как стеарат магния или кальция. В некоторых вариантах осуществления сухая порошковая ингалируемая композиция содержит сухую порошковую смесь лактозы и соединения формулы (I) или его соли.
Необязательно, в частности, для сухих порошковых ингалируемых композиций, фармацевтическую композицию для ингаляционного введения можно помещать во множество закупоренных контейнеров доз (например, содержащих сухую порошковую композицию), установленных продольно в полоске или ленте внутри подходящего ингаляционного устройства. Контейнер разрывают или открывают отслаиванием по требованию, и дозу, например, сухой порошковой композиции можно вводить посредством ингаляции через устройство, такое как устройство DISKUS® (GlaxoSmithKline). Другие ингаляторы сухого порошка хорошо известны специалистам в данной области, и многие такие устройства коммерчески доступны, где репрезентативные устройства включают Aerolizer® (Novartis), Airmax™ (IVAX), ClickHaler® (Innovata Biomed), Diskhaler® (GlaxoSmithKline), Accuhaler (GlaxoSmithKline), Easyhaler® (Orion Pharma), Eclipse™ (Aventis), FlowCaps® (Hovione), Handihaler® (Boehringer Ingelheim), Pulvinal® (Chiesi), Rotahaler® (GlaxoSmithKline), SkyeHaler™ или Certihaler™ (SkyePharma), Twisthaler (Merck & Co., Inc), Tur- 58 036445 buhaler® (AstraZeneca), Ultrahaler® (Aventis) и т.п.
Другие подходящие формы введения представляют собой, например, чрескожное или топическое введение, например, в форме мазей, настоек, спреев или трансдермальных терапевтических систем или, например, микрокапсул, имплантов или стержней. Предпочтительная форма введения зависит, например, от заболевания, подлежащего лечению, и от его тяжести.
Количество активного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей в фармацевтической композиции обычно составляет от 0,01 до 200 мг, например, от 0,1 до 200 мг, предпочтительно от 1 до 200 мг на дозу, но в зависимости от типа фармацевтической композиции также оно может быть выше. В некоторых вариантах осуществления количество активного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей в фармацевтической композиции составляет от 0,01 до 10 мг на дозу. Фармацевтические композиции обычно содержат от 0,5 до 90% по массе соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей. Получение фармацевтических композиций можно осуществлять таким образом, который известен per se. С этой целью одно или несколько соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими веществами фармацевтических носителей и/или добавками (или вспомогательными веществами) и, при желании, в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, обладающими терапевтическим или профилактическим действием, превращают в подходящую для введения форму или дозированную форму, которую затем можно использовать в качестве фармацевтического средства у человека или в ветеринарии.
Для получения пилюль, таблеток, покрытых сахаром таблеток и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, крахмал, например кукурузный крахмал или производные крахмала, тальк, стеариновую кислоту или их соли и т.д. Носители для мягких желатиновых капсул и суппозиториев представляют собой, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, природные или отвержденные масла и т.д. Подходящие носители для получения растворов, например, растворов для инъекций или эмульсий или сиропов представляют собой, например, воду, физиологически приемлемый раствор хлорида натрия, спирты, такие как этанол, глицерин, полиолы, сахарозу, инвертированный сахар, глюкозу, маннит, растительные масла и т.д. Также можно лиофилизовать соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и использовать получаемые лиофилизаты, например, для получения препаратов для инъекции или инфузии. Подходящие носители для микрокапсул, имплантов или стержней представляют собой, например, сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты.
Помимо активных соединений и носителей, фармацевтические композиции также могут содержать обычные добавки, например наполнители, разрыхлители, связывающие средства, смазывающие средства, смачивающие средства, стабилизаторы, эмульсификаторы, дисперсанты, консерванты, подсластители, красящие вещества, ароматизаторы, отдушки, загустители, разбавители, буферные вещества, растворители, солюбилизаторы, средства для достижения эффекта депо, соли для изменения осмотического давления, покрывающие средства или антиоксиданты.
Доза активного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли, подлежащая введению, зависит от индивидуального случая и, как бывает обычно, подлежит адаптации к индивидуальным обстоятельствам для достижения оптимального эффекта. Таким образом, это зависит от природы и тяжести нарушения, подлежащего лечению, а также от пола, возраста, массы и индивидуальной чувствительности человека или животного, подлежащего лечению, от эффекта и длительности действия используемых соединений, от того, является ли терапия экстренной или хронической или профилактической, или от того, вводят ли другие активные соединения в дополнение к соединениям формулы (I). В целом, суточная доза приблизительно от 0,0001 до 100 мг/кг, в частности, от 0,0001 до 0,30 мг/кг или от 0,01 до 0,03 мг/кг (в каждом случае 1 мг на 1 кг массы тела) подходит для введения взрослому, весящему приблизительно 75 кг, для достижения желаемых результатов. Суточную дозу можно вводить в однократной дозе или, в частности, когда вводят более высокие количества, можно доставлять несколькими, например двумя, тремя или четырьмя, индивидуальными дозами. В некоторых случаях в зависимости от индивидуального ответа может быть необходимым отклоняться в большую или меньшую сторону от заданной суточной дозы. Предпочтительной является одна суточная доза.
Соединения формулы (I) активируют растворимую гуанилатциклазу. Благодаря этому свойству, помимо использования в качестве фармацевтически активных соединений в медицине человека и ветеринарии, также их можно использовать в качестве научного инструмента или в качестве вспомогательного средства для биохимических исследований, в которых предполагают такой эффект, оказываемый на растворимую гуанилатциклазу, и также для диагностических целей, например при диагностировании клеточных образцов или тканевых образцов in vitro. Соединения формулы (I) и их соли, кроме того, дополнительно можно использовать, как уже указанно выше, в качестве промежуточных соединений для получения других фармацевтически активных соединений.
Одно или несколько дополнительных фармакологически активных средств можно вводить в комбинации с соединением формулы (I). Дополнительное активное средство (или средства) предназначено для того, чтобы обозначать фармацевтически активное средство (или средства), которое активно в организме, в том числе пролекарственные средства, которые превращают в фармацевтически активную фор- 59 036445 му после введения, которые отличаются от соединения формулы (I), и также включают свободные кислоты, свободные основания и фармацевтически приемлемые соли указанных дополнительных активных средств. В целом, любое подходящее дополнительное активное средство или средства, включая в качестве неограничивающих примеров антигипертензивные средства, антиатеросклеротические средства, такие как модифицирующее липиды соединение, антидиабетические средства и/или средства против ожирения, можно использовать в любой комбинации с соединением формулы (I) в едином дозированном составе (комбинации лекарственных средств с фиксированной дозой) или можно вводить пациенту в одном или нескольких раздельных дозированных составах, что предусматривает параллельное или последовательное введение активных средств (совместное введение отдельных активных средств). Примеры дополнительных активных средств, которые можно использовать, включают, но не ограничиваясь этим, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл или трандолаприл), антагонисты рецептора ангиотензина II (например, лозартан т.е. COZAAR®, валсартан, кандесартан, олмесартан, телмесартан и любые из этих лекарственных средств, используемые в комбинации с гидрохлоротиазидом, например HYZAAR®); ингибиторы нейтральных эндопептидаз (например, тиорфан и фосфорамидон), антагонисты альдостерона, ингибиторы синтазы альдостерона, ингибиторы ренина (например, производные мочевины и ди- и трипептидов (см. патент США № 5116835), аминокислоты и производные (патенты США № 5095119 и 5104869), аминокислотные цепочки, связанные непептидными связями (патент США № 5114937), ди- и трипептидные производные (патент США № 5106835), пептидиламинодиолы (патенты США № 5063208 и 4845079) и пептидил-в-аминоациламинодиолкарбаматы (патент США № 5089471); также различные другие пептидные аналоги, как раскрыто в следующих патентах США № 5071837; 5064965; 5063207; 5036054; 5036053; 5034512 и 4894437, и низкомолекулярные ингибиторы ренина (в том числе диолсульфонамиды и сульфинилы (патент США № 5098924), производные N-морфолино (патент США № 5055466), N-гетероциклические спирты (патент США № 4885292) и пиролимидазолоны (патент США № 5075451); также производные пепстатина (патент США № 4980283) и фтор- и хлор-производные статон-содержащих пептидов (патент США № 5066643), эналкреин, RO 42-5892, А 65317, СР 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, алискирен (2(8),4(8),5(8),7(Б)-К-(2-карбамоил2-метилпропил)-5-амино-4-гидрокси-2,7-диизопропил-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамид гемифумарат) SPP600, SPP630 и SPP635), антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил, тадалфил и варденафил), сосудорасширяющие средства, блокаторы кальциевых каналов (например, амлодипин, нифедипин, верапармил, дилтиазем, галлопамил, нилудипин, нимодипины, никардипин), активаторы калиевых каналов (например, никорандил, пинацидил, кромакалим, миноксидил, априлкалим, лопразолам), диуретики (например, гидрохлоротиазид), симпатолитические средства, лекарственные β-адренергические блокаторы (например, пропранолол, атенолол, бисопролол, карведилол, метопролол или метопролол тартат), лекарственные α-адренергические блокаторы (например, доксазозин, празосин или α-метилдопа), центральные α-адренергические агонисты, периферические сосудорасширяющие средства (например, гидралазин); средства, понижающие липиды, например ингибиторы HMG-CoA редуктазы, такие как симвастатин и ловастатин, которые представлены на рынке в виде ZOCOR® и MEVACOR® в лактоновой пролекарственной форме и выполняют функцию ингибиторов после введения, и фармацевтически приемлемые соли кислых дигидрокси ингибиторов HMG-CoA редуктазы с открытым кольцом, таких как аторвастатин (в частности, соль кальция, продаваемая в виде LIPITOR®), розувастатин (в частности, соль кальция, продаваемая в виде CRESTOR®), правастатин (в частности, соль натрия, продаваемая в виде PRAVACHOL®) и флувастатин (в частности, соль натрия, продаваемая в виде LESCOL®); ингибитор абсорбции холестерина, такой как эзетимиб (ZETIA®) и эзетимиб в комбинации с любыми другими средствами, снижающими липиды, такими как ингибиторы HMG-CoA редуктазы, отмеченные выше, и, в частности, с симвастатином (VYTORIN®) или с аторвастатином кальция; ниацин в формах с незамедлительным высвобождением или контролируемым высвобождением и/или с ингибитором HMG-CoA редуктазы; агонисты рецепторов ниацина, такие как аципимокс и ацифран, а также частичные агонисты рецепторов ниацина; изменяющие метаболизм средства, включая инсулин и миметики инсулина (например, инсулин деглудек, инсулин гларгин, инсулин лизпро), ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (DPP-4) (например, ситаглиптин, алоглиптин, омариглиптин, линаглиптин, вилдаглиптин); усилители чувствительности к инсулину, в том числе (i) агонисты PPARy, такие как глитазоны (например, пиоглитазон, AMG 131, МВХ2044, митоглитазон, лобеглитазон, IDR-105, росиглитазон и балаглитазон), и другие лиганды PPAR, в том числе (1) двойные агонисты PPARa/γ (например, ZYH2, ZYH1, GFT505, чиглитазар, мураглитазар, алеглитазар, содеглитазар и навеглитазар); (2) агонисты PPARa, такие как производные фенофибровой кислоты (например, гемфиброзил, клофибрат, ципрофибрат, фенофибрат, безафибрат), (3) избирательные модуляторы PPARy (SPPARyM), (например, такие как те, которые раскрыты в WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408 и WO 2004/066963) и (4) частичные агонисты PPARy; (ii) бигуаниды, такие как метформин и его фармацевтически приемлемые соли, в частности мет
- 60 036445 формин гидрохлорид и их составы с длительным высвобождением, такие как Glumetza™, Fortamet™ и GlucophageXR™; и (iii) ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР-1В) (например, ISIS-113715 и ТТР814); инсулин или аналоги инсулина (например, инсулин детемир, инсулин глулизин, инсулин деглудек, инсулин гларгин, инсулин лизпро и ингаляционные составы каждого); лептин и производные и агонисты лептина; амилин и аналоги амилина (например, прамлинтид); сульфонилмочевину и не сульфонилмочевинные усилители секреции инсулина (например, толбутамид, глибурид, глипизид, глимепирид, митиглинид, меглитиниды, натеглинид и репаглинид); ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза и миглитол); антагонисты рецепторов глюкагона (например, MK-3577, MK-0893, LY-2409021 и KT6-971); миметики инкретина, такие как GLP-1, аналоги, производные и миметики GLP-1; и агонисты рецепторов GLP-1 (например, дулаглутид, семаглутид, албиглутид, эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, таспоглутид, CJC-1131 и BIM-51077, в том числе их интраназальные, трансдермальные и еженедельные составы); средства, снижающие LDL холестерин, такие как (i) ингибиторы HMG-CoA редуктазы (например, симвастатин, ловастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин), (ii) хелаты желчных кислот (например, колестилан, колестимид, колесевелама гидрохлорид, колестипол, холестирамин и диалкиламиноалкиловые производные сшитого декстрана), (iii) ингибиторы абсорбции холестерина, (например, эзетимиб) и (iv) ингибиторы ацилКоА:холестеринацилтрансферазы, (например, авазимиб); повышающие HDL лекарственные средства, (например, ниацин и агонисты рецепторов никотиновой кислоты, а также их версии с длительным высвобождением); соединения против ожирения; средства, предназначенные для использования в воспалительных состояниях, такие как аспирин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства или НПВП, глюкокортикоиды и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 или ЦОГ-2; активаторы глюкокиназы (GKA) (например, AZD6370); ингибиторы Πβ-гидроксистероиддегидрогеназы I типа, (например, такие как те, которые раскрыты в патенте США № 6730690, и LY-2523199); ингибиторы СЕТР (например, анацетрапиб, эвацетрапиб и торцетрапиб); ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы, (например, такие как те, которые раскрыты в патентах США № 6054587; 6110903; 6284748; 6399782 и 6489476); ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы 1 или 2 (АСС1 или АСС2); активаторы АМФ-активируемых протеинкиназ (АМРК); другие агонисты рецепторов, сопряженных с G-белком: (i) GPR-109, (ii) GPR-119 (например, МВХ2982 и PSN821), и (iii) GPR-40; антагонисты SSTR3 (например, такие как те, которые раскрыты в WO 2009/001836); агонисты рецепторов нейромедина U (например, такие как те, которые раскрыты в WO 2009/042053, включая в качестве неограничивающих примеров нейромедин S (NMS)); модуляторы SCD; антагонисты GPR-105 (например, такие как те, которые раскрыты в WO 2009/000087); ингибиторы SGLT (например, ASP1941, SGLT-3, эмпаглифлозин, дапаглифлозин, эртуглифлозин, канаглифлозин, BI-10773, PF-04971729, ремоглофлозин, TS-071, тофоглифлозин, ипраглифлозин и LX-4211); ингибиторы ацил-кофермента А:диацилглицеринацилтрансферазы 1 и 2 (DGAT-1 и DGAT-2); ингибиторы синтазы жирных кислот; ингибиторы ацил-кофермента А:моноацилглицеринацилтрансферазы 1 и 2 (MGAT-1 и MGAT-2); агонисты рецептора TGR5 (также известные как GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131 и M-BAR); ингибиторы подвздошных переносчиков желчных кислот; РАСАР, миметики РАСАР и агонисты рецептора 3 РАСАР; агонисты PPAR; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР-1В); антитела IL-1b, (например, ХОМА052 и канакинумаб) и бромокриптин мезилат и его составы с быстрым высвобождением; или с другими лекарственными средствами, полезными для предотвращения или лечения указанных выше заболеваний, включая нитропруссид и диазоксид, формы свободных кислот, свободных оснований и фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных активных средств, где химически возможно.
Следующие примеры предоставлены с тем, чтобы изобретение можно было понять более полно. Если не указано иное, исходные материалы коммерчески доступны. Их не следует толковать в качестве ограничения изобретения каким-либо образом.
Некоторые способы получения соединений по данному изобретению описаны в следующих схемах и примерах. Исходные материалы и промежуточные соединения приобретают, получают с помощью известных процедур или иным образом, как проиллюстрировано. Некоторые часто применяемые пути до соединений формулы (I) также описаны с помощью следующих схем. В некоторых случаях порядок осуществления стадий схем реакции может варьировать для того, чтобы содействовать реакции, или для того, чтобы избегать нежелательных продуктов реакции. Группы R и X в схемах соответствуют переменным, которые определены в формуле (I) в тех же положениях на структурах.
Схема 1 описывает общий подход к сборке соединений типа S-1d. Начиная с амидина S-1a и сочетая с малононитрилом S-1b или лактамом S-1c, в присутствии неорганического основания (например, KHCO3) или аминного основания (например, NEt3) соответственно получают пиримидин-содержащие субстраты S-1d.
- 61 036445
Схема 1
R3
Партнеры сочетания типа малононитрила можно собирать, как изображено на схеме 2, линии А и В. Промежуточное соединение S-2ti можно или приобретать (R4=Me) или создавать за одну стадию из диэтилоксалата через обработку реактивом Гриньяра или другими органометаллическими реактивами. Конденсация малононитрила с промежуточным соединением S-2a, аналогично условиям в литературе (Hagiwara et. al. Synthesis 1974, 9, 669), дает промежуточное соединение S-2b. Последующее 1,4-присоединение с использованием реактива Гриньяра или литиата в растворителе, таком как THF, при температуре от комнатной до -78°C дает функционализированный малононитрил S-1b. Альтернативный подход к производным малононитрилов, в которые группу R4 вводят позже, описан в линии В. Начиная с диалкилоксалата, конденсация с малононитрилом, аналогично условиям, описанным в литературе (Sentman et. al. J. Org. Chem. 1982, 47, 4577), дает промежуточное соединение S-2d. Последующая обработка реактивом Гриньяра дает промежуточное соединение S-2e, аналогичное промежуточному соединению S-1b, когда R3=CO2R10.
Схема 2
Альтернативный способ сборки реактивов типа малононитрила приведен далее на схеме 3. Функционализированные сложные эфиры S-За можно или приобретать или собирать с помощью катализируемых медью реакций перекрестного сочетания, после чего следует декарбоксилирование, как приведено в линии В схемы 3. S-За также можно получать из соответствующей карбоновой кислоты посредством обработки триметилсилилдиазометаном или метанолом с каталитической серной кислотой. S-За можно получать посредством альфа-арилирования/гетероарилирования сложных эфиров, как описано в Buchwald, S.L. et al. Organic Letters, 2009, 11(8), 1773 или в Shen, H.C. et al. Organic Letters, 2006, 8(7), 1447. Дополнительная функционализация S-За через алкилирование в присутствии основания, такого как LiHMDS, NaHMDS, NaH или LDA, в растворителе, таком как THF или DMF, дает промежуточное соединение S-3b. Соединение S-Зс получают посредством обработки соединения S-3b бромирующим реактивом, таким как NBS и AIBN, в растворителе, таком как тетрахлорид углерода, при температурах рефлюкса. Альтернативно, соединение S-Зс можно получать посредством реакции с NBS и перхлоратом магния в растворителе ацетонитриле при комнатной температуре, как описано в Yang, D. et al. Journal of Organic Chemistry, 2002, 67(21), 7429. Соединение S-Зс также можно получать посредством обработки соединения S-3b основанием, таким как гидрид натрия, после чего следует обработка с использованием NBS. Соединение S-1b получают из S-Зс посредством реакции с малононитрилом и основанием, таким как гидрид натрия, t-BuOK, K2CO3 или DBU, в растворителе, таком как THF или DMF, при температурах от окружающей среды до повышенных температур.
- 62 036445
А.
LHMDS
R3 CO2R10
R2-l
S-За
В.
R3-Br
S-3d
Схема 3 , Λ nbs
R3 CO2R10 AIBN
R4
S-3b
1· Cui, пиколиновавя кислота
EtO2C CO2Et
2. DMSO, NaCI ,R3 NC CN
R4 I CO2R10
R^CO2Et
S-3a
S-3c
Основание
R3 I CO2R10
NC^ ^CN
S-1b
Малононитрилы типа S-1b можно циклизовать в присутствии оснований типа алкоксидов, таких как метоксид натрия в метаноле или этоксид натрия в этаноле, чтобы формировать лактамы S-1c, как показано на схеме 4. Дополнительно, функционализированный алкин-содержащий малононитрил S-4a можно подвергать 1,3-диполярному циклоприсоединению с функционализированными углерод-связанными азидами в присутствии медного реактива, чтобы получать 1,2,3-триазолы S-4b.
Схема 4
А.
л r3 R* .
,CO2R10
R5OH; R5O X
B.
NC^CN
X = Na+,K+,Li
О
NO
Η
S-1c
Ν r6^N' *Ν
R5
NC
S-1b
OR10
S-4a
Cu n3 R6
OR10
S-4b
Гетероциклы типа S-5e и S-5h можно создавать, как показано на схеме 5, линии А и В. S-5e можно получать, как показано в линии А, начиная с коммерчески доступного этил-2-цианопропаноата S-5a, где обработка хлортриметилсиланом в воде дает амид S-5b.
Последующее замыкание кольца с функционализированным α-бромкетоновым реактивом, таким как S-5c, в присутствии трифлата серебра ведет к S-5d. Отсюда бромирование с использованием NBS и LiHMDS, после чего следует обработка малононитрилом, дает целевые субстраты, такие как S-5e. S-5h можно получать, как показано в линии В, начиная с коммерчески доступного тиоамида S-5f. Обработка α-бромкетонами, такими как S-5c, после чего следует бромирование с использованием KBr и пероксида водорода и, наконец, следует обработка малононитрилом, дает субстраты типа S-5h.
Схема 5
Общий подход для амидинов S-1a представлен далее на схеме 6. Начиная с 2-фторбензальдегида общего типа S-6tL конденсация с гидразином при нагревании в растворителе, таком как DMA, дает индазол S-6b. Последующее иодирование с использованием реактива для йодирования, такого как NIS, в растворителе, таком как DCM или DMA, после чего следует катализируемое палладием перекрестное сочетание с цианидом цинка, используя катализатор, такой как Pd2(dba)3 и DPPF, в растворителе, таком как DMA, дает нитриловое промежуточное соединение S-6d. Алкилирование индазола бром- или йодгалогенидом с использованием основания, такого как карбонат цезия, гидрид натрия или K2CO3, в растворителе, таком как DMF, DMA или ацетонитрил, при температуре от окружающей среды до 100°C дает S^. Превращение нитрила в амидины типа S-1a можно выполнять с использованием такого реактива, как
- 63 036445 амино(хлор)метилалюминий, получаемый из триметилалюминия и хлорида аммония, в неполярном растворителе, таком как толуол, при нагреве, как описано в Garigipati, R.S. et al. Tetrahedron Letters, 1990,
31(14), 1969. В альтернативных условиях используют метоксид натрия, после чего следует обработка хлоридом аммония в присутствии уксусной кислоты.
Схема 6
S-6a S-6b S-6c S-6d
AIMe3.NH4.CI или(R
NaOMe; Then NH4CI, AcOHr2'
S-6eS-1a
Как описано на схеме 7, азаиндазольные субстраты S-7a дополнительно можно функционализировать посредством окисления пиридина с использованием mCPBA в растворителе уксусной кислоте для того, чтобы получать N-оксид, после чего следует обработка с использованием POCl3 для того, чтобы получать α-хлорзамещенное промежуточное соединение S-7c, которое впоследствии можно превращать в амидин S-7d.
Схема 7
Некоторые общие пути для синтеза конечного соединения представлены далее на схемах 8-10. Один подход, как в общем показано на схеме 8, представляет собой сочетание функционализированного малононитрила S-8c или лактама S-8b с амидинами для того, чтобы получать промежуточные соединения типа S-8d, несущие сложный эфир. Сочетание амидина с малононитриловыми реактивами типа S-8c обычно осуществляют в спиртовом растворителе, таком как tBuOH, при температуре от RT до 80°C и используют основание, такое как KHCO3, хотя реакции также можно проводить в отсутствие основания. Сочетание амидинов с активированными лактамовыми структурами, такими как S-8b, обычно проводят в растворителях, таких как THF, при температуре от комнатной до 80°C с алкиламинным основанием, таким как Et3N. Последующий гидролиз с использованием основания, такого как гидроксид лития, в смеси растворителей, содержащей полярный органический растворитель, такой как диоксан или ацетонитрил, в комбинации с водой дает конечные продукты S-8e. Хиральное разрешение энантиомеров может происходить на любом из этапов, вплоть до и включая формирование S-8e после гидролиза. Это разрешение включает хиральное разрешение функционализированных малонитрилов S-8c или лактамов S-8b или после конденсации с амидинами в сложноэфирном промежуточном соединении S-8d или разрешение кислоты S-8e после гидролиза.
Схема 8
Другой способ синтеза функционализированных кислот, соединенных с тиазолами, представлен на схеме 9. Начиная от хирального или рацемического S-9a (собранного, как в целом показано на схеме 1),
- 64 036445 превращение в амид с использованием аммиака в метаноле, после чего следует обработка реактивом Лоуссона в толуоле при повышенных температурах, дает тиоамидное промежуточное соединение S-9b. Сочетание с бром-функционализированными сложными β-кетоэфирами в спирте, таком как этанол, при повышенных температурах, после чего следует гидролиз, дает кислоту S-9c. В дополнение к получению хирального S-9a с использованием хиральных реактивов типа S-1c или разрешению сложного эфира S9a, хиральное разрешение может происходить по тиоамиду S-9b или последующему сложному эфиру или кислоте S-9c.
Схема 9
Дополнительно, соединения типа S-10b можно получать из более активных отдельных энантиомеров типа S-8e (общий синтез представлен на схеме 8) с использованием обычных реактивов сочетания, таких как О-(бензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилуронийтетрафторборат, для сочетания со сложными аминоэфирами. Затем сложноэфирное промежуточное соединение S-10a можно гидролизовать, чтобы предоставлять S-10b.
Схема 10
Соединения типа S-11b можно формировать из типа S-8e (общий синтез представлен на схеме 8). Нитриловые соединения типа S-11a можно получать посредством превращения карбоновой кислоты в соответствующий амид с использованием реактива, такого как Boc ангидрид и TFA, после чего следует дегидратация амида для того, чтобы получать нитрил, с использованием реактивов, таких как трифторуксусный ангидрид. Обработка соединений типа S-11a азидом натрия или TMS-азидом предоставляет тетразольные соединения типа S-11b.
- 65 036445
Схема 11
Соединения по настоящему изобретению содержат асимметричный центр при углероде, несущем заместители R3 и R4, который может находиться в R- или S-конфигурации. Эти энантиомерные смеси можно разделять или разрешать на отдельные энантиомеры с использованием хиральной SFC хроматографии. Рацемический материал можно разрешать на энантиомерно чистые соединения на конечной стадии или одной из более ранних стадий на пути, как показано на схемах 8-10. Например, промежуточные соединения S-1b и S-1c можно подвергать хиральному разрешению для того, чтобы получать энантиомерно чистые изомеры, которые можно использовать далее при сочетании с амидинами для получения энантиомерно чистых соединений. Альтернативно, энантиомерное разрешение можно осуществлять после получения общего промежуточного соединения S-1d. Например, хиральное разрешение промежуточных соединений типа S-8d, S-9b или S-10a на отдельные энантиомеры дополнительно можно разрабатывать для энантиомерно чистых соединений или можно разрешать на конечных соединениях типа S-8e, S-9c, S-10b. Если не указано иное, примеры в настоящем изобретении представляют собой энантиомерно чистые изомеры (R или S). Данные биохимического анализа приведены для более активного энантиомера, если только один из энантиомеров активен.
Независимого синтеза диастереомеров и энантиомеров или их хроматографического разделения можно достигать с использованием способов, известных специалистам в данной области, и с помощью подходящей модификации способа, раскрытого в настоящем описании. Их абсолютную стереохимию можно определять посредством рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, производные которых получают, в случае необходимости, с использованием реактива, содержащего асимметричный центр с известной абсолютной стереохимией, или посредством спектроскопии колебательного кругового дихроизма (VCD).
На всем протяжении схем синтеза и примеров могут быть использованы сокращения и акронимы со следующими значениями, если не указано иное:
AIBN = 2,2'-азо-бис-изобутиронитрил;
безводн. = безводный;
водн. = водный;
атм. = атмосфера;
тк, т.к. = точка кипения;
ушир. с = уширенный синглет;
Bu = бутил;
t-Bu = трет-бутил;
BuLi = бутиллитий;
t-BuOH, tert-BuOH = трет-бутанол;
tBuOK = трет-бутоксид калия;
CDCl3 = дейтерированный хлороформ;
CD3OD = тетрадейтерометанол;
CELITE = диатомовая земля;
CF3 = трифторметил;
cGMP = циклический гуанозинмонофосфат;
конц, конц. = концентрированный, концентрат, концентраты;
DBU = 1,8-диазабицикло[4,3.0]ундец-7-ен;
DCM = дихлорметан;
1,2-DCE, DCE = 1,2-дихлорэтан;
DETA-NO = аддукт диэтилентриамина/оксида азота(П);
DMA, DMAC = ^^диметилацетамид;
DMF = ^^диметилформамид;
DMSO = диметилсульфоксид;
dppf = 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен;
DTT = дитиотреитол;
- 66 036445
ЕАВ = яичный альбумин;
EBSS = сбалансированью солевой раствор Эрла;
эквив., экв. = эквивалент(ы);
Et = этил;
Et3N = триэтиламин;
EtOAc = этилацетат;
EtOH = этанол;
GTP = гуанозинтрифосфат;
ч = час;
HPLC = жидкостная хроматография высокого давления;
Пром. соед. = промежуточное соединение;
iPr = изопропил;
IPA, IP = точка перегиба;
i-PrOH = изопропанол;
IT = интратрахеальный;
LCMS, LC/MS = жидкостная хроматография-масс-спектрометрия;
LDA = диизопропиламид лития;
LiHMDS, LHMDS = бис-(триметилсилил)амид лития;
мин = минута;
М = молярный;
Ме = метил;
MeCN, ACN = ацетонитрил;
MeI = метилйодид;
MeOH = метанол;
mp, т.п. = температура плавления;
mpk = миллиграммы на килограмм;
N = нормальн.;
N2 = азот;
NaOMe = метоксид натрия;
NCS = N- хлорсукцинимид;
NBS = N-бромсукцинимид;
NaHMDS = бис-(триметилсилил)амид натрия;
ЯМР = ядерный магнитный резонанс;
N.D. = не определено;
NIS = N-йодсукцинимид;
PDA = фотодиодный массив;
Pd2(dba)3 = трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0);
Ph = фенил;
Pr = пропил;
psig = фунты на квадратный дюйм, манометрическое;
PTLC, препаративн. TLC = препаративная тонкослойная хроматография;
rac = рацемический;
rt = время удержания;
RP-HPLC = HPLC с обращенной фазой;
RT = комнатная температура;
насыщ. = насыщенный;
SFC = сверхкритическая жидкостная хроматография;
sGC = растворимая гуанилатциклаза;
TFA = трифторуксусная кислота;
TFAA = трифторуксусный ангидрид;
TLC = тонкослойная хроматография;
THF = тетрагидрофуран;
TMS = триметилсилил;
VCD = колебательный круговой дихроизм;
об., об./об. = объем, в объемном соотношении;
мас., мас./мас. = масса, в весовом соотношении.
Далее в примерах приведены следующие колонки, используемые при хиральном разрешении стереоизомеров: AD=CHIRALPAK® AD; AD-H=CHIRALPAK® AD-H; AS=CHIRALPAK® AS; AS-H=CHIRALPAK® AS-H; IA=CHIRALPAK® IA; IC=CHIRALPAK® IC; OD-H=CHIRALCEL® OD-H и OJ-H=CHIRALCEL® OJ-H.
- 67 036445
Следующие примеры приведены для того, чтобы более полно иллюстрировать настоящее изобретение, и их не следует толковать в качестве ограничения объема каким-либо образом. Если не установлено иное, использовали следующие условия. Все операции осуществляли при комнатой температуре или температуре окружающей среды (RT), т.е. при температуре в диапазоне 18-25°C. Реакции в целом выполняли с использованием коммерчески доступных безводных растворителей в инертной атмосфере, азоте или аргоне. Микроволновые реакции выполняли с использованием BIOTAGE Initiator™ или системы СЕМ EXPLORER®. Испарение растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя при пониженном давлении (4,5-30 мм рт. ст.) при температуре бани вплоть до 50°C. За протеканием реакций следовала тонкослойная хроматография (TLC) и/или тандемная высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC), после чего следовала масс-спектроскопия (MS) электрораспылением, в настоящем описании называемая LCMS, и всякий раз реакции приведены лишь в качестве иллюстраций. Структуру всех конечных соединений подтверждали с помощью по меньшей мере одного из следующих способов: MS или спектрометрия протонного ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР), а чистоту подтверждали с помощью по меньшей мере одного из следующих способов: TLC или HPLC. 1H ЯМР спектры регистрировали на приборе Varian Unity или Varian Inova на 300, 400, 500 или 600 МГц с использованием указанного растворителя. При перечислении в строку ЯМР данные представлены в форме дельтазначений для главных диагностических протонов, приведенных в частях на миллион (ч./млн) относительно пиков остаточного растворителя (мультиплетность и число водородов). Стандартные сокращения, используемые для геометрической формы сигнала, представляют собой: с. - синглет; д. - дублет (видимый); т. - триплет (видимый); м. - мультиплет; ушир. - уширенный и т.д. Данные MS регистрировали на блоке Waters Micromass или WatersZQ, сопряженном с HPLC прибором Hewlett-Packard (AGILENT 1100) и работающем на программном обеспечении MASSLYNX/OpenLynx. Использовали ионизацию электрораспылением с обнаружением положительных (ES+) или отрицательных ионов (ES-) и обнаружением на диодном массиве. Очистку соединений посредством препаративной HPLC с обращенной фазой осуществляли в системе GILSON с использованием колонки YMC-Pack Pro С18 (150x20 мм внутр. диаметр), элюируя на 20 мл/мин с градиентом вода/ацетонитрил (0,1% TFA) (обычно от 5% ацетонитрила до 95% ацетонитрила), или с использованием колонки SUNFIRE Prep C18 OBD 5 мкМ (100x30 мм внутр. диаметр), элюируя на 50 мл/мин с градиентом вода/ацетонитрил (0,1% TFA). Очистку соединений с помощью препаративной HPLC, запускаемой по массе, с обращенной фазой осуществляли на Preparative Scale HPLC под управлением Waters MS. Очистку соединений посредством препаративной тонкослойной хроматографии (PTLC) проводили на 20x20 см стеклянных пластинах, покрытых силикагелем, коммерчески доступном в Analtech или Е. Merck. Колоночную флэш-хроматографию осуществляли на стеклянной силикагелевой колонке с использованием Kieselgel 60, 0,063-0,200 мм (SiO2) или в системе с картриджами BIOTAGE SiO2, используя системы BIOTAGE Horizon и BIOTAGE SP-1; или SiO2 картридже Teledyne Isco, используя систему COMBIFLASH Rf. Химические символы имеют свое обычное значение, и также использованы следующие сокращения: ч (часы), мин (минуты), об. (объем), мас. (масса), т.к. (точка кипения), ш.р. (температура плавления), л (литр(ы)), мл (миллилитры), г (грамм(ы)), мг (миллиграмм(ы)), моль (моли), ммоль (миллимоли), экв. или эквив. (эквивалент(ы)), мкМ (микромолярный), нМ (наномолярный), прибл. (приблизительно).
Далее представлены репрезентативные процедуры для получения промежуточных соединений, используемых для того, чтобы получать конечные продукты, описанные в примерах, которые идут далее. Эти примеры предоставлены только с целью дополнительной иллюстрации и не предназначены в качестве ограничения раскрытого изобретения.
Понятно, что хиральный центр в соединении может существовать в S или R стереоконфигурациях или в виде смеси обоих. В некоторых из примеров для промежуточных соединений и конечных соединений такие соединения, содержащие рацемический хиральный центр, разделяли на индивидуальные стереоизомеры, например, обозначаемые как изомер А (или энантиомер А или т.п.), что относится к наблюдаемому более быстро элюируемому изомеру, и изомер В (или энантиомер В или т.п.), что относится к наблюдаемому более медленно элюируемому изомеру, и каждый такой изомер может быть указан в примере в качестве быстро или медленно элюируемого изомера. Когда используют один изомер А или В промежуточного соединения для того, чтобы получать последующее соединение, последующее соединение может получать обозначение А или В, которое соответствует предварительно использованному промежуточному соединению.
Любые промежуточные соединения, описанные далее, можно обозначать в настоящем описании с помощью их номера, которому предшествует I-. Для иллюстрации рацемическое исходное указанное в заголовке соединение обозначают как промежуточное соединение 37 (I-37 или rac I-37), а разделенные стереоизомеры обозначают как промежуточные соединения 37А и 37В (или I-37A и I-37B). В некоторых примерах соединения, имеющие хиральный центр, получали синтезом из одного изомера промежуточного соединения; например пример 13В выполняли с использованием стереоизомера I-ИВ. В некоторых случаях промежуточные соединения или примеры содержат больше чем один хиральный центр. В таких случаях разделение изомеров может требовать больше чем одного хирального разделения. В таких слу- 68 036445 чаях за номером промежуточного соединения или примера могут следовать две буквы (например, 1-38АВ или Ех-5ВА). Для этих промежуточных соединений и примеров первая буква представляет изомер А или
В после первого разделения и вторая буква обозначает изомер А или В после второго разделения. Абсолютную стереохимию отдельных стереоизомеров в примерах и промежуточных соединениях не определяли, если не установлено иное в примере или синтезе промежуточного соединения. В изображении химической структуры можно использовать звездочку (*), которая указывает местоположение хирального центра.
Промежуточное соединение 1.
Метил 3-(4-йодфенил)-2-метилпропаноат \ 0 \=/ /
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую раствор метил 3-(4-йодфенил)пропаноата (2 г, 6,89 ммоль) в 27 мл THF, при -78°C медленно добавляли раствор бис-(триметилсилил)амида калия (1 М в THF, 8,3 мл, 8,3 ммоль). Получаемый раствор перемешивали 30 мин при -78°C, прежде чем добавляли метилйодид (0,560 мл, 8,96 ммоль). Реакцию перемешивали 2 ч при -78°C, затем гасили с использованием 1 М водн. раствора соляной кислоты. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc:гексан для того, чтобы получать рацемический указанный в заголовке продукт I-1.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,66-7,60 (м, 2Н), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 2,99 (дд, J=13,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,73 (гепт, J=7,0 Гц, 1Н), 2,64 (дд, J=13,4, 7,4 Гц, 1Н), 1,18 (д, J=6,9 Гц, 3Н);
m/z = 305 (M+1).
Промежуточное соединение 2.
Метил 3-(4-йодфенил)-2,2-диметилпропаноат
I ° \=/ /
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую раствор метилизобутирата (1,16 мл, 10,1 ммоль) в THF (34 мл), при -78°C медленно добавляли раствор диизопропиламида лития (1 M в THF, 11,1 мл, 11,1 ммоль). Получаемый раствор перемешивали 1 ч при -78°C, прежде чем добавляли раствор 4-йодбензилбромида (3 г, 10,10 ммоль) в THF (2 мл). Реакцию оставляли нагреваться вплоть до RT и перемешивали 2 ч, затем гасили посредством добавления насыщ. водн. NH4Cl. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc:гексан для того, чтобы получать рацемический указанный в заголовке продукт I-2.
1H ЯМР (500 МГц, C'DC'lj: δ 7,65-7,54 (м, 2Н), 6,94-6,81 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 2,82 (с, 2Н), 1,20 (с, 6Н);
m/z = 319 (M+1).
Промежуточное соединение 3.
Этил 3-(3-йодфенил)-2,2-диметилпропаноат
I—ЛД О ,—
Указанное в заголовке соединение I-3 получали с использованием по существу тех же процедур, которые описаны для промежуточного соединения 2, используя 3-йодбензилбромид и этилизобутират в качестве исходного материала.
m/z = 333 (M+1)
Промежуточное соединение 4.
трет-Бутил 3-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2-диметилпропаноат Вг \ /—\ °
Л OtBu
Указанное в заголовке соединение I-4 получали с использованием по существу тех же процедур, которые описаны для промежуточного соединения 2, используя 2-бром-5-(бромметил)пиридин и тбутилизобутират в качестве исходного материала.
m/z = 316 (M+1)
- 69 036445
Промежуточное соединение 5.
Метил 3-(2-бром-4-йодфенил)пропаноат
Стадия А. 3-(2-бром-4-нитрофенил)пропановая кислота.
В колбу, содержащую 3-(4-нитрофенил)пропановую кислоту (8 г, 41,0 ммоль) в воде (40 мл) и концентрированную серную кислоту (40 мл), при 0°C медленно добавляли N-бромсукцинимид (9,48 г, 53,3 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в темноте в течение 2 ч при 40°C, затем разводили водой и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. Метил 3-(2-бром-4-нитрофенил)пропаноат.
В колбу помещали 3-(2-бром-4-нитрофенил)пропановую кислоту (16 г, 40,9 ммоль), концентрированную серную кислоту (20 мл) и MeOH (40 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°C, затем охлаждали до RT, разводили водой и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с EtOAc:петролейным эфиром (0-30%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С. Метил 3-(4-амино-2-бромфенил)пропаноат.
В колбу помещали метил 3-(2-бром-4-нитрофенил)пропаноат (10,0 г, 24,3 ммоль), железо (5,4 г, 97 ммоль) и хлорид аммония (3,9 г, 72,9 ммоль) в смеси этанола (80 мл) и воды (20 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при 90°C. Твердое вещество отфильтровывали и промывали в EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток растворяли в воде, рН раствора корректировали до рН 1 с использованием соляной кислоты (1н.). Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (2х). рН корректировали до 10 с использованием гидроксида натрия (1н.). Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3х) и органический слой объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия D. Метил 3-(2-бром-4-йодфенил)пропаноат.
В колбу, содержащую метил 3-(4-амино-2-бромфенил)пропаноат (5,0 г, 19,4 ммоль), концентрированную соляную кислоту (15 мл) и воду (13 мл), при 0°C добавляли по каплям раствор нитрита натрия (1,47 г, 21,3 ммоль) в воде (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, прежде чем добавляли йодид калия (6,43 г, 38,7 ммоль). После дополнительных 5 мин при 0°C смесь разводили в Et2O и промывали в водн. насыщ. NaHSO4. Органический слой сушили над безводн. MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с EtOAc:петролейным эфиром (0-30%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение I-5.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,85 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 2,98 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=7,5 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 6.
Метил 3-(4-йод-2-метоксифенил)пропаноат
Стадия А. 7-йодхроман-2-он. В колбу помещали 3-(4-йодфенил)пропановую кислоту (6,0 г, 21,7 ммоль), трифторуксусную кислоту (109 мл) и [бис-(трифторацетокси)йод]бензол (14,0 г, 32,6 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли бортрифторидэфират (4,1 мл, 32,6 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NaHCO2, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с EtOAc:петролейным эфиром (0-30%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. 3-(2-Гидрокси-4-йодфенил)пропановая кислота.
В колбу, содержащую 7-йодхроман-2-он (2,8 г, 10,2 ммоль) в смеси THF (20 мл) и воды (20 мл), добавляли LiOH (2,1 г, 51,1 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. раствора соляной кислоты (2н.) экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанное в заголовке соеди
- 70 036445 нение.
Стадия С. Метил 3-(4-йод-2-метоксифенил)пропаноат.
В колбу, содержащую 3-(2-гидрокси-4-йодфенил)пропановую кислоту (3,0 г, 10,3 ммоль) и йодометан (1,9 мл, 30,8 ммоль) в DMF (50 мл), добавляли карбонат калия (5,7 г, 41,1 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при 50°C. Реакцию гасили посредством добавления воды, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с EtOAc:петролейным эфиром (0-30%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-6.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,49 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 2,88 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,59 (т, J=7,5 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 7.
Метил 5-бром-2,2-диметил-4-оксопентаноат
О \ / Вг\Ач/Х/ОМе
В колбу, содержащую метил 4-хлор-2,2-диметилпент-4-еноат (19,0 мл, 113 ммоль) в смеси этанола (100 мл) и воды (75 мл), при 0°C добавляли по каплям бром (5,95 мл, 115 ммоль) и реакцию перемешивали 3 ч при 0°C. Реакцию разводили водой, экстрагировали с использованием DCM (3х). Органические слои объединяли, промывали в водн. насыщ. NaHCO3 (2х) и солевом растворе (1 х), сушили над безводн. MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-7.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl8): δ 3,86 (с, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 2,93 (с, 2Н), 1,26 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 8.
Транс-этил 2-(2-бромацетил)циклопропан-1 -карбоксилат
О О
В колбу, содержащую транс-этил 2- ацетилциклопропанкарбоксилат (700 мг, 4,48 ммоль) в этаноле (14 мл), при 0°C добавляли по каплям бром (0,28 мл, 5,38 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°C и 16 ч при RT. Реакционный раствор гасили посредством добавления воды, экстрагировали с использованием DCM. Органические слои объединяли, промывали в водн. насыщ. NaHCO3 и солевом растворе, сушили над безводн. MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl;): δ 4,22-4,09 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 2,75-2,68 (м, 1Н), 2,29-2,23 (м, 1Н), 1,591,48 (м, 2Н), 1,32-1,26 (м, 3Н).
Промежуточное соединение 9.
Метил 1 -(3-бром-2-оксопропил)циклопропан-1 -карбоксилат о Вг\>ОС0Ме
Стадия А. трет-Бутил 1-(2-(бромметил)аллил)циклопропан-1-карбоксилат.
В колбу, в инертной атмосфере азота, содержащую диизопропиламин (8,90 г, 88 ммоль) в THF (75 мл), при -78°C добавляли по каплям н-бутиллитий (32,3 мл, 81 ммоль, 2,5 М в THF). Получаемую смесь медленно нагревали до RT и перемешивали в течение 30 мин при RT, затем обратно охлаждали до -78°C. трет-Бутил циклопропанкарбоксилат (10 г, 70,3 ммоль) добавляли по каплям и получаемую смесь перемешивали в течение 3 ч при -78°C, прежде чем по каплям добавляли 2,3-дибромпроп-1-ен (15,5 г, 77 ммоль). Получаемую смесь медленно нагревали вплоть до RT и перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. 1-(3-бром-2-оксопропил)циклопропан-1-карбоновая кислота
В колбу, содержащую трет-бутил 1-(2-(бромметил)аллил)циклопропан-1-карбоксилат (1,0 г, 3,83 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (4 мл), при 0°C добавляли бром (673 мг, 4,21 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 4 ч при RT, затем концентрировали in vacuo для того, чтобы получать неочищенный указанный в заголовке материал, который использовали непосредственно на стадии С.
Стадия С. Метил 1-(3-бром-2-оксопропил)циклопропан-1-карбоксилат.
В колбу, содержащую неочищенную 1-(3-бром-2-оксопропил)циклопропан-1-карбоновую кислоту
- 71 036445 (предположительно 3,83 ммоль) в MeOH (10 мл), добавляли серную кислоту (0,5 мл, 9,38 ммоль) и получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до RT, разводили в EtOAc, промывали в водн. насыщ. NaHCO3 (2х) и солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (5-15%), для того чтобы получать I-9.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,00 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,86 (с, 2Н), 1,45-1,35 (м, 2Н), 0,93-0,84 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 10, 10А и 10В.
Этил-2-(дицианометил))-2-метилбут-3-иноат и его S- и R-нзомеры
В колбу, содержащую безводн. LiCl (25,8 мг, 0,609 ммоль) в THF (1 мл), добавляли раствор бромида этинилмагния (1,3 мл, 0,64 ммоль, 0,5 М в THF). Реакцию перемешивали при RT в течение 0,5 ч. Затем получаемый раствор быстро добавляли по каплям через шприц в раствор этил 3,3-дициано-2-метилпроп2-еноата (0,609 мл, 0,609 ммоль, 1 М раствор в бензоле) (получали в соответствии с Hagiware et. al. Synthesis 1974, 9, 669) в THF (22,5 мл) при -10°C. Реакцию перемешивали в течение 10 мин, затем гасили с использованием насыщ. водн. NH4Cl и разводили водой и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc:гексаны для того, чтобы получать рацемический указанный в заголовке продукт I-10. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (колонка OJ-H), для того чтобы получать изомеры 1-1ОА (более быстрое элюирование) и I-10B (более медленное элюирование).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 4,34 (2Н, к, J=7,2 Гц), 4,31 (1Н, с), 2,66 (1Н, с), 1,80 (3Н, с), 1, 35 (3Н, т, J=7,1 Гц).
Промежуточное соединение 11, 11А и 11В.
Этил 3,3-дициано-2-(4-(3-метокси-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропаноат и его S- и R-изомеры
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую раствор метил 3-(4-йодфенил)пропаноата (1,3 г, 4,48 ммоль) в THF (6 мл) при -40°C медленно добавляли комплекс изопропилхлорида магния хлорида лития (3,9 мл, 5,18 ммоль, 1,3 М в THF). Получаемый раствор перемешивали 1 ч при -30°C, затем охлаждали до -50°C. Медленно добавляли этил 3,3-дициано-2-метилпроп-2-еноат (3,0 мл, 3,05 ммоль, 1 M в бензоле) (получали в соответствии с Hagiware et. al. Synthesis 1974, 9, 669) и реакцию перемешивали в течение 1 ч при -50°C, затем гасили с использованием насыщ. водн. NH4Cl и разводили водой и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc/петролейный эфир (0-30%), для того чтобы получать рацемический указанный в заголовке продукт I-11. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK® AD), для того чтобы получать изомеры I-11A (более быстрое элюирование) и I-11B (более медленное элюирование).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,32-7,19 (м, 4Н), 4,45 (с, 1Н), 4,36-4,14 (м, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 2,96 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,64 (дд, J=8,4, 7,2 Гц, 2Н), 1,97 (с, 3Н), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3Н);
m/z = 329 (M+1).
Используя схожую процедуру, описанную для синтеза промежуточного соединения 10 или 11, следующие соединения в табл. 1 получали с использованием коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы.
- 72 036445
Таблица 1
Пром, соед. Колонка для хирального разрешения R3 m/z (М+1)
12 \ ° 4^4 343
13А 13В IA 1 0 357
14 Вг О 407
15А 15В AS 329
16 1О Et 371
17 О 357 (М-1)
18 о Vo _( \ Ю 3Н ЯМР (4 00 МГц, CDC13) δ 8,13-8,03 (м, 2Н) , 7, 62-7,50 (м, 2Н) , 4,54 (с, 1Н) , 4,36-4,20 (м, 2Н), 3,94 (с, ЗН) , 2,04 (с,
ЗН), 1,25 (т, J=7,l
Гц, ЗН).
ЗН), 1,25 (т, J=7,l Гц, ЗН).
19 324
20 1 0 V-'OtBu 400
Промежуточное соединение 21, 21А и 21В.
Этил 2-(4-бромфенил)-3,3-дициано-2-метилпропаноат и его S- и R-изомеры
Стадия А. Этил 2-(4-бромфенил)пропаноат.
В колбу, содержащую этил 2-(4-бромфенил)ацетат (20,0 г, 82,9 ммоль) в THF (200 мл), при 0°C добавляли по каплям раствор бис-(триметилсилил)амида лития (99,6 мл, 99,6 ммоль, 1 M в THF). Получаемый раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°C, затем добавляли по каплям йодометан (11,7 г, 82,4 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться вплоть до RT в течение 2 ч и гасили посредством добавления насыщ. водн. NH4Cl. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3х) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использо- 73 036445 ванием EtOAc:петролейного эфира, для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. Этил 2-бром-2-(4-бромфенил)пропаноат.
В колбу помещали этил 2-(4-бромфенил)пропаноат (19,5 г, 75,8 ммоль), 2,2'-азо-бисизобутиронитрил (1,25 г, 7,61 ммоль) и N-бромсукцинимид (16 г, 89,9 ммоль) в тетрахлорметане (100 мл). Получаемый раствор перемешивали в течение 3 ч при 80°C, затем гасили посредством добавления насыщ. водн. пентагидрата тиосульфата натрия. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3х) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира, для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С. Этил 2-(4-бромфенил)-3,3-дициано-2-метилпропаноат.
В колбу, содержащую гидрид натрия (1,5 г, 62,5 ммоль) в DMF (200 мл), при 0°C добавляли частями пропандинитрил (2,4 г, 36,3 ммоль). Получаемый раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C, прежде чем добавляли частями этил 2-бром-2-(4-бромфенил)пропаноат (10,0 г, 29,8 ммоль). Получаемый раствор перемешивали дополнительные 30 мин при 0°C, затем 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления солевого раствора, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира, для того чтобы получать указанное в заголовке рацемическое соединение I-21. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK® OJ-H), для того чтобы получать изомеры 1-21А (более быстрое элюирование) и 1-21В (более медленное элюирование).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,57 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 4,44 (с, 1Н), 4,33-4,20 (м, 2Н), 1,98 (с, 3Н), 1,25 (д, J=7,2 Гц, 3Н);
m/z = 319 (M-1).
Промежуточное соединение 22.
Метил 1 -(азидометил)циклопропан-1 -карбоксилат
В закрытый флакон, содержащий раствор азида натрия (471 мг, 7,25 ммоль) в DMSO (40 мл) при RT добавляли метил 1-(бромметил)циклопропанкарбоксилат (1 г, 5,18 ммоль). Получаемый раствор перемешивали 48 ч при 45°C. Реакцию оставляли остывать до RT и гасили посредством добавления воды. Смесь экстрагировали с использованием Et2O (2х). Органический слой сушили над безводн. MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать I-22.
m/z = 156 (M+1).
Промежуточное соединение 23.
Метил 2-азидо-2-метилпропаноат
Во флакон, содержащий раствор азида натрия (2,6 г, 40 ммоль) и метил 2-бром-2-метилпропаноат (1,3 мл, 10 ммоль) в 10 мл смеси DCM:вода 1:1, при RT добавляли гидросульфат тетрабутиламмония (700 мг, 2,0 ммоль). Получаемый раствор перемешивали 48 ч при RT. Органический слой промывали водой (2х), сушили над безводн. MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать I-23.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 3,76 (с, 3Н), 1,45 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 24В.
Этил 3,3-дициано-2-(1-(3-метокси-3-оксопропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метилпропаноат
Колбу в инертной атмосфере азота заполняли этил-2-(дицианометил))-2-метилбут-3-иноатом I-10B (300 мг, 1,5 ммоль), бромтрис-(трифенилфосфин)медью (I) (144 мг, 0,16 ммоль) и DMSO (7,7 мл). Туда добавляли метил 3-азидопропаноат (500 мг, 3,1 ммоль) и реакцию перемешивали при 50°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разводили с использованием EtOAc и воды. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором (2х), сушили над безводн. MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:гексана (0-100%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение I-24B.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,77 (с, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,67 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 4,30 (кд, J=7,2, 1,3 Гц,
- 74 036445
2H), 3,70 (с, 3Н), 2,99 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 1,95 (с, 3Н), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3Н);
m/z = 320 (M+1).
Используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения I-24B, следующие соединения в табл. 2 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы.
Таблица 2
Промежуточное соединение 30.
Диэтил 2-(дицианометил)-2-метилмалонат
Используя процедуру, описанную в WO2015/088885, получали промежуточное соединение 30. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 4,55 (1Н, с), 4,28-4,39 (4Н, м), 1,82 (3Н, с), 1,34 (6Н, т, J=7,12 Гц). Промежуточное соединение 31.
Диэтил циклопропил (дицианометил)пропандиот oVo
EtCX^'^OEt
NC^CN
Используя процедуру, описанную в WO2015/088885, получали промежуточное соединение 31 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 4,41 (с, 1Н); 4,38-4,26 (м, 4Н); 1,52-1,45 (м, 1Н); 1,33 (т, J=7,14 Гц, 6Н); 0,86-0,79 (м, 2Н); 0,71-0,66 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 32.
Этил 3,3-дициано-2-(4-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)оксазол-2-ил)-2-метилпропаноат
Стадия А. Этил 3-амино-2-метил-3-оксопропаноат.
В колбу, содержащую этил 2-цианопропаноат (20 г, 157 ммоль), при 0°C добавляли по каплям хлортриметилсилан (40,2 мл, 315 ммоль), после чего следовало добавление воды (5,7 мл, 315 ммоль) по каплям с поддержанием температуры реакции 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться вплоть до RT и перемешивали в течение 4 ч. Реакционная смесь разделялась на два слоя, и супернатант выбрасывали. Туда добавляли гексан и супернатант снова выбрасывали. Затем остаток нейтрализовали посредством добавления насыщ. водн. NaHCO3 при 0°C. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором (2х), сушили над безводн. MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
- 75 036445
Стадия В. Метил 3-(2-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат.
В колбу, содержащую метил 5-бром-2,2-диметил-4-оксопентаноат (8,0 г, 33,7 ммоль), этил 3-амино2-метил-3-оксопропаноат (5,0 г, 34,4 ммоль) в EtOAc (20 мл), добавляли трифторметансульфонат серебра (8,7 г, 33,7 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в темноте в течение 2 ч при 90°C, охлаждали до RT и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток наносили на колонку С18 с ацетонитрилом/водой+0,1% TFA. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:гексана, для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С. Метил 3-(2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат.
В колбу, содержащую метил 3-(2-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат (9,0 г, 31,8 ммоль) в THF (300 мл), при 0°C добавляли по каплям раствор бис-(триметилсилил)амида лития (34,9 мл, 34,9 ммоль, 1 M в THF). Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, прежде чем одной частью добавляли N-бромсукцинимид (6,2 г, 34,9 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C затем гасили посредством добавления насыщ. водн. NH4Cl. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc/гексан для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия D. Этил 3,3-дициано-2-(4-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)оксазол-2-ил)-2метилпропаноат.
В колбу, содержащую метил 3-(2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)оксазол-4-ил)-2,2диметилпропаноат (6,16 г, 17,01 ммоль), малононитрил (2,25 г, 34,0 ммоль) в THF (200 мл), при 0°C добавляли DBU (5,13 мл, 34,0 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем гасили посредством добавления насыщ. водн. NH4Cl. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc/гексан для того, чтобы получать рацемическое I-32.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,46 (с, 1Н), 4,83 (с, 1Н), 4,31 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 2,80 (с, 2Н), 2,02 (с, 3Н), 1,29 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,23 (д, J=2,8 Гц, 6Н);
m/z = 348 (M+1).
Используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения 32, следующие соединения в табл. 3 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (колонка, см. таблицу), для того чтобы получать изомеры А (более быстрое элюирование) и В (более медленное элюирование).
Таблица 3
Промежуточное соединение 35, 35А и 35В.
Этил 3,3-дициано-2-(4-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)тиазол-2-ил)-2-метилпропаноат и его S- и R-изомеры
Стадия А. Метил 3-(2-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат. Колбу, содержащую этил 3-амино-2-метил-3-тиоксопропаноат (6,1 г, 37,8 ммоль) и метил 5-бром-2,2-диметил-4оксопентаноат (9,44 г, 37,8 ммоль) в EtOH (95 мл), перемешивали при 50°C в течение 1,5 ч. Реакцию ох- 76 036445 лаждали до RT, разводили в DCM и медленно добавляли триэтиамин (5,27 мл, 37,8 ммоль), получаемую смесь концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc/гексан для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,18 (с, 1Н); 4,17 (к, J=8,0 Гц, 1Н); 4,08 (к, J=8,0 Гц, 2Н); 3,05 (с, 3Н); 2,88 (с, 2Н), 1,45 (д, J=8,0 Гц, 3Н), 1,13 (т, J=8,0 Гц, 3Н), 1,08 (с, 6Н);
m/z = 300 (M+1).
Стадия В. Метил 3-(2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат.
В колбу, содержащую метил 3-(2-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат (10,5 г, 35,1 ммоль) в толуоле (175 мл), по каплям добавляли HCl (9,64 мл, 38,6 ммоль, 4 М в диоксане) и получаемую смесь перемешивали 10 мин при RT. Реакцию охлаждали до 0°C и добавляли KBr (4,59 г, 38,6 ммоль), после чего следовало медленное добавление Н2О2 (3,99 мл, 45,6 ммоль, 35 мас.%). Реакцию перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем гасили посредством добавления тиосульфата натрия (22,2 г, 140 ммоль), разводили водой и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в водн. насыщ. NaHCO3, сушили над безводн. MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,41 (с, 1Н); 4,20 (к, J=8,0 Гц, 2Н); 3,56 (с, 3Н); 2,90 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,18 (т, J=8,0 Гц, 3Н), 1,08 (с, 6Н);
m/z = 378 (M+1).
Стадия С. Этил 3,3-дициано-2-(4-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)тиазол-2-ил)-2метилпропаноат.
В колбу, содержащую метил 3-(2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)тиазол-4-ил)-2,2диметилпропаноат (520 мг, 1,37 ммоль) и малононитрил (182 мг, 2,75 ммоль) в THF (14,5 мл), при 0°C по каплям добавляли 1,8-диазабициклоундец-7-ен (0,41 мл, 2,75 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводн. MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc/гексан для того, чтобы получать указанное в заголовке рацемическое соединение I-35. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (колонка CHIRALPAK® IC), для того чтобы получать изомеры I-35A (более быстрое элюирование) и I-35B (более медленное элюирование).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,45 (с, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,22 (к, J=8,0 Гц, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 2,94 (м, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 1,17 (т, J=8,0 Гц, 3Н), 1,11 (с, 3Н) 1,08 (с, 3Н);
m/z = 364 (M+1).
Используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения 35, получали следующее соединение в табл. 4. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (колонка, см. таблицу), для того чтобы получать изомеры А (более быстрое элюирование) и В (более медленное элюирование).
Таблица 4
Промежуточное соединение 37, 37А и 37В.
Этил 4-циано-5-этокси-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилат и его S- и R-изомеры
В колбу, содержащую раствор I-18 (300 мг, 1,0 ммоль) в 2,0 мл MeOH, при RT медленно добавляли раствор NaOMe (0,27 мл, 1,2 ммоль, 25 мас.%, в MeOH). Получаемый раствор перемешивали 6 ч при 65°C. Реакцию оставляли остывать до RT, затем гасили посредством добавления 1 М водн. раствора
- 77 036445
KH2PO4 и EtOAc. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента (EtOAc:EtOH 3:1):гексан, для того чтобы получать рацемический указанный в заголовке продукт I-37. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK® AS-H), для того чтобы получать изомеры I-37A (более быстрое элюирование) и I-37B (более медленное элюирование).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,08 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 8,00 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, J=7,9, 2,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,47 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 4,34 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 1,84 (с, 3Н);
m/z = 287 (М+1).
Промежуточное соединение 38, 38АА, 38АВ, 38ВА и 38ВВ.
Этил 4-циано-5-этокси-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилат и его SS-, SR-, RS- и RR-изомеры
В колбу, содержащую I-12 (683 мг, 2,0 ммоль) в MeOH (4 мл), при RT добавляли метоксид натрия (0,55 мл, 2,4 ммоль, 25 мас.%, в MeOH) и смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч. Реакцию оставляли остывать до RT, затем гасили посредством добавления 1 М водн. раствора KH2PO4 и EtOAc. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента (EtOAc:EtOH 3:1):гексан, для того чтобы получать рацемический указанный в заголовке продукт I-38. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (колонка CHIRALPAK® AD-Н), для того чтобы получать изомеры I-38A (более быстрое элюирование) и 1-38А (более медленное элюирование). Изомер 1-38А разрешали с использованием хиральной SFC (колонка CHIRALPAK® AD-Н), для того чтобы получать изомеры I-38AA (более быстрое элюирование) и 1-38АВ (более медленное элюирование). Изомер 1-38В разрешали с использованием хиральной SFC (колонка CHIRALPAK® AD-H), для того чтобы получать изомеры I-38BA (более быстрое элюирование) и I-38BB (более медленное элюирование).
Используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения I-37 или I-38, получали следующие соединения в табл. 5.
Таблица 5
Пром, соед. Колонка ДЛЯ хирального разрешения R3 R4 R5 m/z (M+l)
39А 39В AS-H ЛЛ О Et Me Et 371
4 0А 40В AS-H О % Me Et 239
41А 41В AS-H Ч- Μ Me 237
42А 42В IC Η°λχ- Me Me 334
4ЗА 43В IC ЧхХ' Me Me 348 (M-l)
- 78 036445
Промежуточное соединение 44.
Метил 6-бром-2,2-дифтор-5-оксогексаноат о о
Br^ JL JL
ОМе
В колбу, содержащую этил 2,2-дифтор-5-оксогексаноат (12,0 г, 61,8 ммоль) в MeOH (30 мл), при 0°C добавляли по каплям бром (9,9 г, 61,8 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. тиосульфата натрия и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира, для того чтобы получать указанное в заголовке соединение I-44.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 3,88 (с, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 2,99-2,83 (м, 2Н), 2,71-2,51 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 45.
Метил 6-бром-2,2-диметил-5-оксогексаноат о о в г. JL JL
Промежуточное соединение I-45 получали, используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения I-44, с использованием метил 2,2-диметил-5-оксогексаноата в качестве исходного материала.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 3,88 (с, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 2,67-2,61 (м, 2Н), 1,81-1,83 (м, 2Н), 1,20 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 46.
Метил 5-бром-2,2-диметил-4-оксогексаноат 0 \ /
Br и
Промежуточное соединение I-46 получали, используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения I-7, с использованием метил-4-бром-2,2-диметилгекс-4-еноата в качестве исходного материала.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 4,40 (к, J=5,1 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,09 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 2,94 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,74 (д, J=5,1 Гц, 3Н), 1,24 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 47.
^)-метил-2-{[(9Н-флуорен-9-ил)метокси]карбониламино}-5-бром-4-оксопентаноат
Стадия А. ^)-метил-2-{[(9Н-флуорен-9-ил)метокси]карбониламино}-4-бромпент-4-еноат. В колбу, содержащую ^)-2-({[(9Н-флуорен-9-ил)метокси]карбонил}амино)-4-бромпент-4-еновую кислоту (1,9 г, 4,56 ммоль) в MeOH (30 мл), при 0°C по каплям добавляли сульфурилдихлорид (62 мг, 0,46 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при RT в течение 16 ч, затем гасили посредством добавления воды. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали с использованием водн. насыщ. NaHCO3 и солевого раствора, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
m/z = 430, 432 (М+1).
Стадия В. ^)-Метил-2- {[(9Н-флуорен-9-ил)метокси] карбониламино} -5-бром-4-оксопентаноат.
В колбу, содержащую ДО-метил-2-({[(9Н-флуорен-9-ил)метокси]карбонил}амино)-4-бромпент-4еноат (300 мг, 0,70 ммоль) в смеси DMF (3 мл) и воды (15 мл), при 0°C частями добавляли N-бромсукцинимид (136 мг, 0,77 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при RT в течение 16 ч, затем разводили в EtOAc (100 мл), промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc:петролейный эфир для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт I-47.
m/z = 446, 448 (М+1).
Промежуточные соединения 48-52.
Используя схожую процедуру, описанную для синтеза промежуточных соединений I-10 или I-11, следующие соединения в табл. 6 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC или HPLC
- 79 036445 (колонка, см. таблицу), для того чтобы получать изомеры А (более быстрое элюирование) и В (более медленное элюирование).
Таблица 6
NG ^CN о
S<^OEt
Пром, соед . Колонка для хирального разрешения R3 ш/ Z (М+1)
48А 48В AD-H /=\ О ^Ьме 301
49 /=\ он <м. 343 (М-1)
50А 50В OJ-H ОМе 271 (М-1)
51А 51В IF О OtBu 344
52 Вг n=Z 322
Промежуточные соединения 53-57.
Используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения I-32, следующие соединения в табл. 7 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC или HPLC (колонка, см. таблицу), для того чтобы получать изомеры А (более быстрое элюирование) и В (более медленное элюирование).
Таблица 7
Пром, соед. Колонка для хирального разрешения R3 m/z (М+1 )
53А 53В AS OEt 382
54 О V- OEt 384
55А 55В AS-H о V- ОМе 362
56А 56В OJ-H / 1 ° / V — °Ме 362
- 80 036445
Промежуточные соединения 58, 59.
Используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения I-35, получали следующие соединения в табл. 8. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC или HPLC (колонка, см. таблицу), для того чтобы получать изомеры А (более быстрое элюирование) и В (более медленное элюирование).
Таблица 8
Промежуточные соединения 60, 61.
Используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения I-24, следующие соединения в табл. 9 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, из вестных из литературы.
Таблица 9
Промежуточное соединение 62.
Этил 3,3-дициано-2-(5-(3-этокси-3-оксопропил)пиридин-2-ил)-2-метилпропаноат о
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую I-19 (450 мг, 1,40 ммоль) и предкатализатор XPhos 2-го поколения (хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил) [2-(2'-амино1,Г-бифенил)]палладий(П), 220 мг, 0,28 ммоль) в THF (16 мл), добавляли бромид (3-этокси-3оксопропил)цинка(П) (16,8 мл, 8,38 ммоль, 0,5 М в THF). Получаемую смесь перемешивали в течение 6 ч при 50°C, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Затем остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HCO3), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение I-62.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl·,): δ 8,41 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,61 (дд, J=8,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=8,1, 0,9 Гц, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,25-4,05 (м, 4Н), 2,95 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,61 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,95 (с, 3Н), 1,23- 81 036445
1,17 (м, 6Н);
m/z = 342 (M-1).
Промежуточное соединение 63, 63А и 63В.
Этил 3,3-дициано-2-[1-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метилпропаноат и его S- и R-изомеры
Стадия А. Метил 2,2-диметил-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропаноат.
Смесь, содержащую 1Н-пиразол (5,2 г, 77 ммоль), метил 2,2-диметил-3-(тозилокси)пропаноат (20 г, 69,8 ммоль) и карбонат цезия (29,6 г, 91 ммоль) в DMF (70 мл), перемешивали в колбе при 80°C в течение 48 ч. Затем реакцию гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. NaSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Затем остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение m/z = 183 (M+1).
Стадия В. Метил 3-[4-(2-этокси-2-оксоацетил)-1Н-пиразол-1-ил]-2,2-диметилпропаноат.
Смесь, содержащую метил 2,2-диметил-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропаноат (3,6 г, 19,76 ммоль) и этил 2-хлор-2-оксоацетат (10 мл, 89 ммоль), перемешивали в колбе в течение 24 ч при 100°C. Затем реакционную смесь гасили посредством добавления ледяной воды. рН корректировали до рН 8 посредством добавления NaHCO3. Получаемую смесь экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. NaSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Затем остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение m/z = 283 (M+1).
Стадия С. Этил 3,3-дициано-2-[1-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)-1Н-пиразол-4-ил]акрилат.
Колбу, содержащую метил 3-[4-(2-этокси-2-оксоацетил)-1Н-пиразол-1-ил]-2,2-диметилпропаноат (1,4 г, 4,96 ммоль), малононитрил (1,31 г, 19,84 ммоль) и пиперидин (84 мг, 0,99 ммоль) в EtOH (10 мл), перемешивали при RT в течение 16 ч. Смесь концентрировали in vacuo и затем остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA), для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 331 (M+1).
Стадия D. Этил 3,3-дициано-2-[1-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2метилпропаноат.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую этил 3,3-дициано-2-[1-(3-метокси-2,2диметилоксопропил)-1Н-пиразол-4-ил]акрилат (1,4 г, 4,24 ммоль) и хлорид лития (0,36 г, 8,48 ммоль) в THF (40 мл), при 0°C по каплям добавляли бромид метилмагния (8,5 мл, 8,5 ммоль, 1 M в THF). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, затем реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. NaSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Затем остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA), для того чтобы получать указанный в заголовке рацемический продукт I-63. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK® AD-H), для того чтобы получать изомеры I-63A (более быстрое элюирование) и 1-63В (более медленное элюирование).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,50 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,41 (с, 1Н), 4,34-4,28 (м, 4Н), 3,73 (с, 3Н), 1,91 (с, 3Н), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н);
m/z = 347 (М+1).
Промежуточное соединение 64.
Этил 3,3-дициано-2-[2-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил) оксазол-4-ил]-2-метилпропаноат
Стадия А. Метил 4-амино-2,2-диметил-4-оксобутаноат.
В колбу, содержащую 4-метокси-3,3-диметил-4-оксобутановую кислоту (5 г, 31,2 ммоль) в DCM (50 мл), при 0°C добавляли оксалилхлорид (15 мл, 171 ммоль) и каплю DMF. Получаемую смесь перемешивали в течение 3 ч при RT. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в THF (20 мл) и добавляли в раствор гидрата аммиака (28%, 20 мл) в THF (20 мл) при 0°C. Получаемую смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°C, затем концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в EtOAc, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo, для того чтобы
- 82 036445 получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. Метил 3-[4-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)оксазол-2-ил]-2,2-диметилпропаноат.
Колбу, содержащую метил 4-амино-2,2-диметил-4-оксобутаноат (4 г, 25,1 ммоль), этил 4-бром-2метил-3-оксобутаноат (6,7 г, 30,2 ммоль) и трифторметансульфонат серебра (6,78 г, 26,4 ммоль) в EtOAc (50 мл), перемешивали при 90 °C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С. Метил 3-[4-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)оксазол-2-ил]-2,2-диметилпропаноат.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую метил 3-[4-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)оксазол2-ил]-2,2-диметилпропаноат (1,2 г, 4,24 ммоль) в THF (10 мл), при 0°C добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (5,08 мл, 5,08 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем добавляли раствор N-бромсукцинимида (0,98 г, 5,51 ммоль) в THF (5 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира, для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия D. Этил 3,3-дициано-2-[2-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)оксазол-4-ил]-2метилпропаноат.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую метил 3-[4-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2ил)оксазол-2-ил]-2,2-диметилпропаноат (750 мг, 2,07 ммоль) и малононитрил (684 мг, 10,35 ммоль) в DMSO (100 мл), при 15°C частями добавляли карбонат калия (715 мг, 5,18 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира, для того чтобы получать указанное в заголовке соединение I-64.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,60 (с, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,25 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,99 (с, 2Н), 1,83 (с, 3Н), 1,28-1,22 (м, 9Н);
m/z = 348 (M+1).
Промежуточное соединение 65, 65А и 65В.
Этил 3,3-дициано-2-[2-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)тиазол-4-ил]-2-метилпропаноат и его S- и R-изомеры
Стадия А. Метил 4-амино-2,2-диметил-4-тиоксобутаноат.
В колбу, содержащую метил 4-амино-2,2-диметил-4-оксобутаноат (5,1 г, 32,0 ммоль) в THF (200 мл), при 0°C добавляли пентасульфид фосфора (21,4 г, 96 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира, для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. Метил 3-[4-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)тиазол-2-ил]-2,2-диметилпропаноат.
Колбу, содержащую метил 4-амино-2,2-диметил-4-тиоксобутаноат (1,65 г, 9,42 ммоль) и этил 4-бром-2-метил-3-оксобутаноат (3,50 г, 9,42 ммоль) в EtOH (20 мл), перемешивали при 50°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%). Остаток разводили в EtOAc и промывали в водн. насыщ. NaHCO3, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 300 (M+1).
Стадия С. Метил 3-[4-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)тиазол-2-ил]-2,2-диметилпропаноат.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую метил 3-[4-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)тиазол2-ил]-2,2-диметилпропаноат (1,87 г, 6,25 ммоль) в THF (40 мл), при 0°C по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (6,87 мл, 6,87 ммоль, 1 M в THF). Получаемую смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем добавляли раствор N-бромсукцинимида (1,223 г, 6,87 ммоль) в THF (4 мл). Получаемую смесь перемешивали при 0°C в течение еще 30 мин, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA), для то- 83 036445 го чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 378, 380 (М+1).
Стадия D. Этил 3,3-дициано-2-[2-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)тиазол-4-ил]-2метилпропаноат.
В колбу, содержащую метил 3-[4-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)тиазол-2-ил]-2,2диметилпропаноат (560 мг, 1,48 ммоль) и малононитрил (489 мг, 7,40 ммоль) в DMSO (20 мл), при 15°C добавляли карбонат калия (511 мг, 3,70 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA), для того чтобы получать рацемическое указанное в заголовке соединение I-65. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK® IF), для того чтобы получать изомер I-65A (более быстрое элюирование) и изомер I-65B (более медленное элюирование).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,27 (с, 1Н), 5,05 (с, 1Н), 4,26 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,24 (с, 2Н), 1,97 (с, 3Н), 1,29-1,25 (м, 9Н);
m/z = 364 (M+1).
Промежуточное соединение 66, 66А и 66В.
Метил 2-(1,1-дициано-3-этокси-2-метил-3-оксопропан-2-ил)бензо^]оксазол-5-карбоксилат и его Sи R-изомеры
NCT^CN
Стадия А. 2-(1-Этокси-1-оксопропан-2-ил)бензо^]оксазол-5-карбоксилат.
Колбу, содержащую метил 3-амино-4-гидроксибензоат (5,0 г, 29,9 ммоль) и диэтил 2-метилмалонат (15,6 г, 90 ммоль), перемешивали при 160°C в течение 8 ч. Туда добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (1,0 г, 5,98 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение дополнительных 10 ч при 160°C, затем фильтровали. Фильтрат применяли в колоночной хроматографии на силикагеле с EtOAc:петролейным эфиром для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 278 (M+1).
Стадия В. Метил 2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)бензо^]оксазол-5-карбоксилат.
В колбу, содержащую метил 2-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)бензо^]оксазол-5-карбоксилат (3 г, 10,82 ммоль) в THF (100 мл), при 0°C добавляли бис-(триметилсилил)амид лития (14,1 мл, 14,10 ммоль, 1 M в THF). Получаемую смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°C, затем добавляли раствор N-бромсукцинимида (2,89 г, 16,23 ммоль) в THF (10 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира, для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 356, 358 (М+1).
Стадия С. Метил 2-(1,1-дициано-3-этокси-2-метил-3-оксопропан-2-ил)бензо^]оксазол-5карбоксилат.
В колбу, содержащую метил 2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)бензо^]оксазол-5-карбоксилат (1,5 г, 4,21 ммоль) и малононитрил (1,39 г, 21,06 ммоль) в DMSO (40 мл), при 15°C добавляли карбонат калия (1,46 г, 10,53 ммоль) по частям. Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при RT, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA), для того чтобы получать рацемическое I-66. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK® ID), для того чтобы получать изомер I-66A (более быстрое элюирование) и изомер I-66B (более медленное элюирование).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,51 (с, 1Н), 8,20 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,35 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3Н);
m/z = 342 (M+1).
- 84 036445
Промежуточное соединение 67.
Метил 2-(1,1-дициано-3-этокси-2-метил-3-оксопропан-2-ил)бензо^]тиазол-5-карбоксилат
Стадия А. Метил 2-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)бензо^]тиазол-5-карбоксилат.
Колбу в инертной атмосфере азота, содержащую метил 3-амино-4-меркаптобензоат гидрохлорид (8,4 г, 38,20 ммоль) и этил 2-цианопропаноат (4,9 г, 38,20 ммоль), перемешивали в течение 2 ч при 120°C. Реакцию гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-50%). Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 294 (M+1).
Стадия В. Метил 2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)бензо^]тиазол-5-карбоксилат.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую метил 2-(1-этокси-1-оксопропан-2ил)бензо^]тиазол-5-карбоксилат (457 мг, 1,56 ммоль) в THF (20 мл), при 0°C добавляли по каплям раствор бис-(триметилсилил)амида лития (1,56 ммоль, 1,56 мл, 1 M в THF). Смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°C, прежде чем добавляли N-бромсукцинимид (305 мг, 1,714 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 372, 374 (М+1).
Стадия С. Метил 2-(1,1-дициано-3-этокси-2-метил-3-оксопропан-2-ил)бензо^]тиазол-5карбоксилат.
В колбу, содержащую метил 2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)бензо^]тиазол-5-карбоксилат (269 мг, 0,72 ммоль) и малононитрил (286 мг, 4,34 ммоль) в DMSO (5 мл), при 15°C добавляли карбонат калия (300 мг, 2,17 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при RT, затем реакционную смесь гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, CDCh): δ 8,76 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,17 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 4,38 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3Н);
m/z = 358 (M+1).
Промежуточное соединение 68.
Метил 2-(4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-3,3-дициано-2-метилпропаноат
Стадия А. (4-Бромциклогексил)метанол.
В колбу, содержащую LiAlH4 (5,6 г, 148 ммоль) в THF (200 мл), при 0°C добавляли по каплям раствор этил 4-бромциклогексанкарбоксилата (31,2 г, 133 ммоль) в THF (50 мл). Получаемую смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно гасили посредством добавления воды (5,6 мл) при 0°C. Затем туда добавляли гидроксид натрия (15%, 5,6 мл) и воду (16,8 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 15 мин. Туда добавляли безводн. MgSO4. Получаемую смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. [(4-Бромциклогексил)метокси](трет-бутил)диметилсилан.
В колбу, содержащую (4-бромциклогексил)метанол (25,1 г, 130 ммоль) и третбутилхлордиметилсилан (21,6 г, 143 ммоль) в DMF (100 мл), при 0°C по частям добавляли имидазол (11,5 г, 169 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 3 ч при RT. Затем реакцию гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. NaSO4 и фильтровали. Фильтрат концентри- 85 036445 ровали in vacuo. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕЮАс:петролейный эфир для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С. Метил 2-(4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-2-оксоацетат.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую магниевую стружку (0,79 г, 32,5 ммоль), несколько капель [(4-бромциклогексил)метокси](трет-бутил)диметилсилана и йод (0,21 г, 0,81 ммоль) в простом диэтиловом эфире (5 мл), нагревали с обратным холодильником. Раствор [(4-бромциклогексил)метокси](трет-бутил)диметилсилана (5 г, 16,27 ммоль) в простом диэтиловом эфире (40 мл) по каплям добавляли в реакцию в течение приблизительно 1,5 ч, продолжая нагревать реакционную смесь с обратным холодильником. Реакцию перемешивали с обратным холодильником в течение дополнительного 1 ч, затем охлаждали до RT. Эту реакционную смесь добавляли по каплям в колбу в инертной атмосфере азота, содержащую диметилоксалат (2,50 г, 21,15 ммоль) в смеси простого диэтилового эфира (30 мл) и THF (50 мл), при 0°C. Получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч при RT. Затем реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали простым диэтиловым эфиром (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. NaSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc:петролейный эфир для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3,92-3,88 (м, 3Н), 3,48-3,41 (м, 2Н), 2,10-1,80 (м, 4Н), 1,70-1,25 (м, 4Н), 1,10-0,95 (м, 1Н), 0,95-0,90 (м, 10Н), 0,07-0, 05 (м, 6Н).
Стадия D. Метил 2-(4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-3,3-дицианоакрилат.
В колбу помещали метил 2-(4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-2-оксоацетат (2,7 г, 8,59 ммоль), малононитрил (1,13 г, 17,17 ммоль), 3-аминопропановую кислоту (0,23 г, 2,58 ммоль) и воду (20 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 15 мин при RT, прежде чем добавляли этанол (20 мл), и смесь перемешивали при RT в течение дополнительных 2 ч. Затем реакцию гасили посредством добавления солевого раствора и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. NaSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc:петролейный эфир для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия Е. Метил 2-(4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-3,3-дициано-2метилпропаноат.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую метил 2-(4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-3,3-дицианоакрилат (2,2 г, 6,07 ммоль) и хлорид лития (0,77 г, 18,20 ммоль) в THF (30 мл), при 0°C по каплям добавляли бромид метилмагния (4,1 мл, 12,14 ммоль, 3 М в простом диэтиловом эфире). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. NaSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc:петролейный эфир для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-68.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,34-4,30 (м, 1Н), 3,83-3,82 (ушир. с, 3Н), 3,41 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,901,65 (м, 5Н), 1,57 (с, 3Н), 1,40-1,35 (м, 1н), 1,15-0,80 (м, 13Н), 0,06-0,04 (м, 6Н);
m/z = 377 (M-1).
Промежуточное соединение 69, 69А и 69В.
Этил 3,3-дициано-2-(3-цианофенил)-2-метилпропаноат и его S- и R-изомеры
nc-^cn
Стадия А. Этил 2-бром-2-(3-бромфенил)пропаноат.
Колбу в инертной атмосфере азота, содержащую этил 2-(3-бромфенил)пропаноат (21 г, 73,5 ммоль), N-бромсукцинимид (15,7 г, 8 8 ммоль) и азодиизобутиронитрил (1,2 г, 7,35 ммоль) в тетрахлорметане (300 мл), перемешивали при 80°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до RT, гасили посредством добавления водн. насыщ. бисульфата натрия и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-30%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. Этил 2-(3-бромфенил)-3,3-дициано-2-метилпропаноат.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую малононитрил (1,24 г, 18,8 ммоль) в DMF (30 мл), при 0°C частями добавляли гидрид натрия (0,56 г, 14,1 ммоль, 60%). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, прежде чем добавляли этил 2-бром-2-(3-бромфенил)пропаноат (3,5 г, 9,37 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, затем гасили посредством добавления воды и
- 86 036445 экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-50%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (300 МГц, C'DC'l·;): δ 7,59-7,51 (м, 2Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 4,47 (с, 1Н), 4,34-4,23 (м, 2Н), 1,98 (с, 3Н), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Стадия С. Этил 3,3-дициано-2-(3-цианофенил)-2-метилпропаноат.
Колбу в инертной атмосфере азота, содержащую этил 2-(3-бромфенил)-3,3-дициано-2метилпропаноат (2,5 г, 7,39 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (0,82 г, 1,479 ммоль), цианид цинка (1,13 г, 9,61 ммоль), цинк (0,24 г, 3,70 ммоль), аддукт трис-(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа (0,76 г, 0,739 ммоль) в DMA (25 мл), перемешивали в течение 16 ч при 120°C. Смесь охлаждали до RT, гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-50%), для того чтобы получать рацемическое указанное в заголовке соединение I-69. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALCEL OJ-H), для того чтобы получать изомер I-69A (более быстрое элюирование) и изомер I-69B (более медленное элюирование).
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,76-7,57 (м, 4Н), 4,49 (с, 1Н), 4,39-4,23 (м, 2Н), 2,02 (с, 3Н), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3Н);
m/z = 266 (M-1).
Промежуточное соединение 70А.
Этил 3,3-дициано-2-(4-цианофенил)-2-метилпропаноат no
ΤΊ А
NCT^CN
Колбу в инертной атмосфере азота, содержащую I-21A (320 мг, 1,00 ммоль),
1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (50 мг, 0,09 ммоль), порошок цинка (32 мг, 0,49 ммоль), цианид цинка (150 мг, 1,29 ммоль) и аддукт трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0)-хлороформа (60 мг, 0,06 ммоль) в DMA (10 мл), перемешивали в течение 2 ч при 120°C. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-20%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение I-70A.
1H ЯМР (400 МГц, C'DC'l·;): δ 7,79 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,50 (с, 1Н), 4,39-4,26 (м, 2Н), 2,04 (с, 3Н), 1,29 (т, J=7,2 Гц, 3Н);
m/z = 266 (M-1).
Промежуточное соединение 71, 71А и 71В.
Метил 3,3-дициано-2-(5-цианопиридин-2-ил)-2-метилпропаноат и его S- и R-изомеры
Стадия А. Этил 2 (5-бромпиридин-2-ил)пропаноат.
В колбу, содержащую этил 2-(5-бромпиридин-2-ил)ацетат (4 г, 16,39 ммоль) в THF (20 мл), при 0°C добавляли по каплям бис-(триметилсилил)амид лития (18,2 мл, 18,7 ммоль, 1 M в THF). Получаемый раствор перемешивали при 0°C в течение 30 мин и добавляли йодометан (2,3 г, 16,20 ммоль). Получаемый раствор перемешивали 2 ч при RT, затем гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. Этил 2-(5-цианопиридин-2-ил)пропаноат.
Колбу в инертной атмосфере азота. содержащую этил 2-(5-бромпиридин-2-ил)пропаноат (3,8 г, 14,72 ммоль), дицианоцинк (2,25 г, 19,14 ммоль), цинк (0,48 г, 7,36 ммоль), аддукт трис(диензилиденацетон)дипалладия-хлороформа (1,52 г, 1,472 ммоль) и 1,1'-ферроцен-бис-(дифенилфосфин) (1,63 г, 2,94 ммоль) в DMA (30 мл), перемешивали при 120°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали, разводили смесью DCM/MeOH (1/1) (100 мл). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали in
- 87 036445 vacuo. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С. Этил 2-бром-2-(5-цианопиридин-2-ил)пропаноат.
Колбу в инертной атмосфере азота, содержащую этил 2-(5-цианопиридин-2-ил)пропаноат (2,5 г, 12,24 ммоль), N-бромсукцинимид (2,83 г, 15,91 ммоль) и 2,2'-азо-бис-изобутиронитрил (0,20 г, 1,22 ммоль) в углеродтетрахлориде (25 мл), перемешивали в течение 4 ч при 80°C. Реакцию охлаждали, гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием DCM (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия D. Этил 3,3-дициано-2-(5-цианопиридин-2-ил)-2-метилпропаноат.
В колбу, содержащую гидрид натрия (0,28 г, 7,06 ммоль) в DMF (12 мл), при 0°C добавляли по каплям раствор малононитрила (0,47 г, 7,06 ммоль) в DMF (2 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°C, затем добавляли этил 2-бром-2-(5-цианопиридин-2-ил)пропаноат (1,0 г, 3,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C. Реакцию гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (010%), для того чтобы получать рацемическое указанное в заголовке соединение I-71. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK® AS-H), для того чтобы получать изомер I-71A (более быстрое элюирование) и изомер 1-71В (более медленное элюирование).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,85 (дд, J=2,1, 0,9 Гц, 1Н), 8,07 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,65 (дд, J=8,4, 0,9 Гц, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 4,29-4,18 (м, 2Н), 2,00 (с, 3Н), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3Н);
m/z = 269 (M+1).
Промежуточное соединение 72.
Этил 3,3-дициано-2-(6-цианопиридин-2-ил)-2-метилпропаноат
Колбу, которую продували и сохраняли в инертной атмосфере азота, содержащую I-52 (197 мг, 1,68 ммоль), аддукт трис-(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа (145 мг, 0,14 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (155 мг, 0,28 ммоль) и цинк (45,7 мг, 0,698 ммоль), в DMA (15 мл) перемешивали в течение 90 мин при 120°C. Реакцию охлаждали до RT, гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира, для того чтобы получать указанное в заголовке соединение I-72.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,02 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,80-7,76 (м, 2Н), 5,17 (с, 1Н), 4,35-4,25 (м, 2Н), 2,06 (с, 3Н), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3Н);
m/z = 269 (M+1).
Промежуточное соединение 73.
Этил 3,3-дициано-2-циклопропил-2-[4-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)оксазол-2ил]пропаноат
Стадия А. Этил 3-амино-2-циклопропил-3-оксопропаноат.
В колбу, содержащую этил 2-циано-2-циклопропилацетат (20 г, 131 ммоль) и хлортриметилсилан (28,4 г, 261 ммоль), добавляли воду (4,7 мл, 261 ммоль) по каплям при 0°C. Получаемую смесь перемешивали в течение 5 ч при RT. Реакционная смесь разделялась на два слоя и супернатант выбрасывали. Туда добавляли гексан (100 мл) и супернатант снова выбрасывали. Водный слой нейтрализовали посредством добавления водн. насыщ. NHCO3 при 0°C. Экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток промывали гексаном и сушили для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
- 88 036445
Стадия В. Метил 3-(2-(1-циклопропил-2-этокси-2-оксоэтил)оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат.
Колбу, содержащую этил 3-амино-2-циклопропил-3-оксопропаноат (4,7 г, 27,4 ммоль), метил 5-бром-2,2-диметил-4-оксопентаноат (5,0 г, 21,09 ммоль) и трифторметансульфонат серебра© (5,96 г, 23,20 ммоль) в EtOAc (10 мл), перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Получаемую смесь фильтровали и твердое вещество промывали в EtOAc. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С. Метил 3-[2-(1-бром-1-циклопропил-2-этокси-2-оксоэтил)оксазол-4-ил]-2,2диметилпропаноат.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую метил 3-[2-(1-циклопропил-2-этокси-2оксоэтил)оксазол-4-ил]-2,2-диметилпропаноат (3,4 г, 10,99 ммоль) в THF (60 мл), при 0°C добавляли по каплям бис-(триметилсилил)амид лития (13,19 мл, 13,19 ммоль, 1 M в THF). Получаемую смесь перемешивали 30 мин при 0°C, прежде чем добавляли раствор 1-бромпирролидин-2, 5-диона (2,93 г, 16,49 ммоль) в THF (30 мл) при 0°C. Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение
Стадия D. Этил 3,3-дициано-2-циклопропил-2-[4-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)оксазол-2ил]пропаноат.
В колбу, содержащую метил 3-[2-(1-бром-1-циклопропил-2-этокси-2-оксоэтил)оксазол-4-ил]-2,2диметилпропаноат (840 мг, 2,16 ммоль) и малононитрил (858 мг, 12,98 ммоль) в DMSO (5 мл), при 15°C частями добавляли карбонат калия (897 мг, 6,49 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 15°C, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение 1-73.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,44 (с, 1Н), 4,67 (с, 1Н), 4,33 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 2,79 (с, 2Н), 1,67-1,58 (м, 1Н), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 0,85-0,77 (м, 2Н), 0,66-0,57 (м, 2Н);
m/z = 374 (M+1).
Промежуточное соединение 74, 74А и 74В.
Метил 4-(1,1-дициано-3-метокси-2-метил-3-оксопропан-2-ил)пиколинат и его S- и R-изомеры
Стадия А. Метил 4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиколинат.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую метил 2-(2-бромпиридин-4-ил)ацетат (2,0 г, 8,69 ммоль), ацетат палладия (II) (0,46 г, 2,09 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (2,31 г, 4,17 ммоль) в DMF (44 мл) добавляли Н^диизопропилэтиламин (7,59 мл, 43,5 ммоль) в MeOH (31,7 мл, 782 ммоль). Колбу продували с использованием CO и перемешивали 4 ч при 1 атм. CO (баллон). Реакцию гасили посредством добавления EtOAc и фильтровали. Органические слои объединяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:гексана (0-100%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. Метил 4-(1-метокси-1-оксопропан-2-ил)пиколинат.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую бис-(триметилсилил)амид лития (5,26 мл, 5,26 ммоль, 1 M в THF), при 0°C медленно добавляли раствор метил 4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиколината (1,1 г, 5,26 ммоль) в THF (10 мл), после чего следовал метилйодид (0,329 мл, 5,26 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин, затем концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:гексана (0-100%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С. Метил 4-(2-бром-1-метокси-1-оксопропан-2-ил)пиколинат.
В колбу, содержащую метил 4-(1-метокси-1-оксопропан-2-ил)пиколинат (600 мг, 2,15 ммоль) в MeCN (13 мл), добавляли перхлорат магния (316 мг, 1,42 ммоль). Смесь перемешивали 5 мин при RT, прежде чем добавляли N-бромсукцинимид (928 мг, 5,16 ммоль). Смесь перемешивали при RT в течение 2 суток, затем концентрировали in vacuo. Остаток разводили в EtOAc. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Ос- 89 036445 таток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc: гексана, для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия D. Метил 4-(1,1-дициано-3-метокси-2-метил-3-оксопропан-2-ил)пиколинат.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую гидрид натрия (53,7 мг, 1,34 ммоль, 60 мас.%) в DMF (5 мл), при 0°C добавляли по каплям раствор малононитрила (89 мг, 1,343 ммоль) в DMF (5 мл), после чего следовал раствор метил 4-(2-бром-1-метокси-1-оксопропан-2-ил)пиколината (390 мг, 1,03 ммоль) в DMF (5 мл). Реакцию оставляли нагреваться вплоть до RT и перемешивали в течение 1 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:гексана (0-100%), для того чтобы получать указанное в заголовке рацемическое соединение I-74. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK® IC), для того чтобы получать изомер I-74A (более быстрое элюирование) и изомер I-74B (более медленное элюирование).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,033 (с, 3Н), 3,820 (с, 3Н), 4,015 (с, 3Н), 4,539 (с, 1Н), 7,454-7,478 (д, 1Н), 8,103-8,108 (с, 1Н), 8,820-8,839 (д, 1Н);
m/z = 288 (M+1).
Промежуточное соединение 75А.
Метил 3,3-дициано-2-циклопропил-2-[4-(3-этокси-3-оксопропил)фенил]пропаноат о Е,оЛЛПУ1
NCT^CN
Стадия А. Метил 2-(4-бромфенил)-3,3-дициано-2-циклопропилпропаноат
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую 1,4-дибромбензол (4,82 г, 20,43 ммоль) в THF (60 мл), при -70°C по каплям добавляли втор-бутиллитий (17,0 мл, 22,14 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -70°C, прежде чем по каплям добавляли раствор метил 3,3-дициано-2циклопропилакрилата (3 г, 17,03 ммоль) в THF (20 мл) при -70°C. Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин при RT, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-40%), для того чтобы получать указанное в заголовке рацемическое соединение. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK® AD-H), для того чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,45 (с, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,05-0,98 (м, 1Н), 0,92-0,79 (м, 2Н), 0,53-0,47 (м, 1Н);
m/z = 331, 333 (M-1).
Стадия В. Метил 3,3-дициано-2-циклопропил-2-[4-(3-этокси-3-оксопропил)фенил]пропаноат.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую изомер А метил 2-(4-бромфенил)-3,3-дициано-2циклопропилпропаноата (300 мг, 0,900 ммоль) и предкатализатор Xphos второго поколения (хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(П), 142 мг, 0,180 ммоль) в THF (10 мл), добавляли бромид (3-этокси-3-оксопропил)цинка(П) (10,8 мл, 5,40 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при 50°C в течение 6 ч. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-40%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение I-75A.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,42 (с, 1Н), 4,10 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,95 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,61 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 1,67-1,59 (м, 1Н), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,02-0,78 (м, 3Н), 0,50-0,41 (м, 1Н);
m/z = 353 (M-1).
Промежуточное соединение 76А.
Метил (Е)-3-(4-(1,1-дициано-3-этокси-2-метил-3-оксопропан-2-ил)фенил)акрилат
- 90 036445
Колбу, в инертной атмосфере азота содержащую этил 2-(4-хлорфенил)-3,3-дициано-2метилпропаноат (промежуточное соединение 2А в WO 2016/081668) (500 мг, 1,80 ммоль), метилакрилат (325 мкл, 3,61 ммоль), тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (52,4 мг, 0,181 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (42,2 мг, 0,045 ммоль) и дициклогексилметиламин (464 мкл, 2,168 ммоль) в диоксане (9 мл), перемешивали 2 ч при 100°C. Реакцию охлаждали, гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение I-76A.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,67 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 7,62-7,56 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 6,47 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 4,48 (с, 1Н), 4,35-4,18 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3Н);
m/z = 327 (M+1).
Промежуточное соединение 77.
Этил 2-{4-[3-(трет-бутокси)-3-оксопропил]-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-2-ил}-3,3-дициано-2метилпропаноат tBu
NCT^ON
Стадия А. трет-Бутил 3-(1Н-имидазол-4-ил)акрилат.
В колбу, содержащую 1Н-имидазол-4-карбальдегид (10 г, 104 ммоль) и трет-бутил 2-(диэтоксифосфорил)ацетат (39,4 г, 156 ммоль) в DMF (100 мл), при 0°C частями добавляли гидрид натрия (4,99 г, 208 ммоль, 60 мас.%). Получаемую смесь перемешивали в течение 3 ч при 95°C, затем охлаждали до RT и гасили посредством добавления водн. насыщ. NaHCO3 и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-80%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. трет-Бутил 3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-4-ил)акрилат.
В колбу, содержащую трет-бутил 3-(1Н-имидазол-4-ил)акрилат (9,3 г, 4 3,1 ммоль) и карбонат калия (11,9 г, 86 ммоль) в DMF (100 мл), при 0°C добавляли по каплям 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (10,1 г, 64,6 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч при RT, затем гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (10-60%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С. трет-Бутил 3-[1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-4-ил]пропаноат.
В колбу, содержащую трет-бутил 3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-4-ил)акрилат (10 г, 31,8 ммоль) в MeOH (100 мл), добавляли палладий на углероде (влажный, 1,5 г, 10%) при RT. Колбу откачивали и три раза заполняли азотом, после чего следовало заполнение водородом. Смесь перемешивали 4 ч при RT в атмосфере водорода (1,5 атм). Смесь фильтровали и остаток споласкивали в MeOH. Фильтрат концентрировали in vacuo для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия D. трет-Бутил 3-[2-(2-этокси-2-оксоацетил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-4ил]пропаноат.
В колбу, содержащую трет-бутил 3-[1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-4-ил]пропаноат (8,5 г, 26,9 ммоль) в DCM (100 мл), при -40°C добавляли по каплям этил 2-хлор-2-оксоацетат (11,0 г, 81 ммоль), после чего следовало добавление №этил-И-изопропилпропан-2-амина (10,4 г, 81 ммоль) по каплям при -40°C. Смесь перемешивали в течение 6 ч при RT, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NaHCO3 и экстрагировали с использованием DCM (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (10-60%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия Е. Этил 2-[4-(3-трет-бутокси-3-оксопропил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-2-ил]-3,3дицианоакрилат.
В колбу, содержащую трет-бутил 3-[2-(2-этокси-2-оксоацетил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-4ил]пропаноат (2,0 г, 4,80 ммоль), малононитрил (1,59 г, 24,01 ммоль) в хлороформе (20 мл), при RT добавляли оксид алюминия (4,9 г, 48,0 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч при RT, затем фильтровали и остаток споласкивали в DCM. Фильтрат разводили с использованием водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием DCM (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Оста- 91 036445 ток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием
EtOAc:петролейного эфира (10-60%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия F. Этил 2-{4-[3-(трет-бутокси)-3-оксопропил]-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-2-ил}-3,3дициано-2-метилпропаноат.
Колбу, в инертной атмосфере азота содержащую этил 2-{4-[3-(трет-бутокси)-3-оксопропил]-1-(4метоксибензил)-1Н-имидазол-2-ил}-3,3-дицианоакрилат (550 мг, 1,18 ммоль) и хлорид лития (100 мг, 2,37 ммоль) в THF (10 мл), перемешивали 30 мин при 0°C, прежде чем по каплям добавляли метилхлорид магния (0,51 мл, 1,54 ммоль, 3 М в THF) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-50%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение I-77.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,97 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,29-4,09 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,82 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,58 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,98 (с, 3Н), 1,41 (с, 9Н), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3Н);
m/z = 479 (M-1).
Промежуточное соединение 78А.
Этил 2-(4-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)фенил)-3,3-дициано-2-метилпропаноат
Микроволновый флакон, в инертной атмосфере азота содержащий I-21A (500 мг, 1,56 ммоль), бромид (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (4,05 г, 15,57 ммоль), тетракис-(дибензилиденацетон)дипалладий (179 мг, 0,16 ммоль) и тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (181 мг, 0,62 ммоль) в THF (15 мл), перемешивали в течение 1 ч при RT и затем облучали микроволновым излучением в течение 1 ч при 120°C. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-20%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение I-78A.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD), 7,41-7,33 (м, 4Н), 4,86 (с, 1Н), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 1,93 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3Н);
m/z = 355 (M-1).
Промежуточное соединение А1.
6-Хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-карбоксимидамид
Стадия А. 6-Хлор-1Н-индазол.
Уксусный ангидрид (10,0 мл, 106 ммоль) по каплям добавляли в бензоловый раствор (110 мл), содержащий 5-хлор-2-метиланилин (5,0 г, 35,3 ммоль) и ацетат калия (3,8 г, 38,7 ммоль), при RT. После 10 мин реакционную смесь нагревали до 80°C. В течение 20 мин добавляли трет-бутилнитрит (6,99 мл, 90%, 53,0 ммоль). Реакционную смесь держали при 80°C в течение ночи, затем охлаждали до RT и концентрировали. Остаток растворяли в MeOH и перемешивали в течение 10 мин. Раствор концентрировали и к остатку добавляли MeOH (175 мл), THF (30 мл), воду (60 мл) и моногидрат LiOH (8 г, 195 ммоль). Затем раствор перемешивали в течение ночи при RT. Затем раствор концентрировали и остаток распределяли между EtOAc и 0,5 М NaOH водн. Водную фазу экстрагировали с использованием EtOAc (2х). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали для того, чтобы получать указанный продукт. Материал использовали на стадии В без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (4 00 МГц, CH3CN-d3): δ 11,20 (ушир. с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,13 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1Н);
m/z = 153 (M+1).
Стадия А, альтернативная. 6-Хлор-1Н-индазол.
DMA (250 мл) раствор, содержащий 4-хлор-2-фторбензальдегид (50 г, 315 ммоль) и гидразина мо- 92 036445 ногидрат (230 мл, 4730 ммоль), перемешивали в течение 30 мин при RT. Затем раствор перемешивали при 100°C в течение 17 ч. Реакционную смесь, которая представляла собой густую взвесь белого цвета, охлаждали до RT. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия В. 6-Хлор-3-йод-1Н-индазол.
MeCN раствор (250 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии А (6,14 г, 40,2 ммоль) и NIS (9,33 г, 41,4 ммоль), нагревали при 60°C в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждали до RT и концентрировали приблизительно до объема 70 мл. Затем реакцию разводили водой, суспензию перемешивали в течение 10 мин и затем фильтровали. Твердое вещество сушили воздухом на фильтре для того, чтобы получать указанный продукт. Материал использовали на стадии С без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CH3CN-d3): δ 1,52 (ушир. с, 1Н), 7,62 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1Н);
m/z = 279,0 (M+1).
Стадия С. 6-Хлор-1Н-индазол-3-карбонитрил.
DMA (48 мл) раствор, содержащий промежуточное соединение со стадии В (4,0 г, 14,36 ммоль), порошок цинка (113 мг, 1,72 ммоль), цианид цинка (1,01 г, 8,86 ммоль), 1,11'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (318 мг, 0,58 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (263 мг, 0,29 ммоль), нагревали при 120°C в течение 45 мин. Раствор охлаждали до RT и распределяли между EtOAc и 0,5 М HCl водн. Органическую фазу промывали два раза в 0,5 М водн. HCl и солевом растворе. Затем органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексаны/EtOAc для того, чтобы получать указанный продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, CH3CN-d3): δ 7,83 (д, J=8,7 Гц, 1Н); 7,77 (д, J=1,7 Гц, 1Н); 7,36 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1Н);
m/z = 178,1 (M+1).
Стадия D. 6-Хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-карбонитрил.
Ацетонитриловый раствор (450 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии С (30 г, 169 ммоль), карбонат калия (116,6 г, 844 ммоль) и 1,1,1,2,2-пентафтор-4-йодбутан (97,2 г, 354,7 ммоль), нагревали с обратным холодильником в течение 36 ч. Раствор охлаждали до RT и распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу концентрировали, и неочищенный материал фильтровали через пробку силикагеля с использованием 10% EtOAc/гептанов в качестве элюента. Выделенный материал впоследствии перекристаллизовывали из гептанов, для того чтобы получать указанный продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, CH3CN-d3): δ 7,87-7,80 (м, 2Н), 7,40 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 4,77 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,95-2,78 (м, 2Н);
m/z = 324,1 (M+1).
Стадия Е. 6-Хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-карбоксимидамид.
Триметилалюминий (23,17 мл, 46,3 ммоль, 2,0 М в толуоле) добавляли по каплям в суспензию хлорида аммония (2,49 г, 46,5 ммоль) в 69 мл толуола при 0°C. Раствор перемешивали при RT в течение 3 ч, затем добавляли к промежуточному соединению со стадии D (3,0 г, 9,27 ммоль) и нагревали при 110°C в течение 6 ч. Смесь охлаждали до RT и выливали в смесь силикагеля и MeOH. После перемешивания в течение 1,5 ч, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали, чтобы получать I-A1.
1H ЯМР (400 МГц, CH3CN-d3): δ 8,26 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 4,67 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 3,01-2,78 (м, 2Н);
m/z = 341,1 (M+1).
Промежуточное соединение А2.
1-(3,3,4,4,4-Пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидамид
Стадия А. 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрил.
В колбу, содержащую 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрил (5 г, 34,7 ммоль) в ацетонитриле (75 мл), добавляли 1,1,1,2,2-пентафтор-4-йодбутан (9,82 мл, 69,4 ммоль) и карбонат калия (24,0 г, 173 ммоль). Реакцию перемешивали при 45°C в течение 18 ч, затем охлаждали до RT, разводили водой и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:Hex (0-100%), для того чтобы получать указанное
- 93 036445 в заголовке соединение.
Стадия В. 1-(3,3,4,4,4-Пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидамид.
В колбу, содержащую 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонитрил (5,1 г, 17,7 ммоль) в MeOH (11 мл), при RT добавляли NaOMe (1,34 г, 24,7 ммоль). Смесь перемешивали при RT в течение 3 ч, прежде чем добавляли уксусную кислоту (4,05 мл, 70,7 ммоль), после чего следовал хлорид аммония (1,23 г, 23,0 ммоль). Получаемую взвесь нагревали до 65°C в течение 4 ч, затем охлаждали до RT, гасили посредством добавления водн. насыщ. NaHCO3 и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента (EtOAc:MeOH 10:1):гексан для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-A2.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,45 (с, 3Н), 8,77 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,56 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=8,3, 4,5 Гц, 1Н), 4,93 (т, J=6, 8 Гц, 2Н), 3,06 (тт, J=19,1, 6,9 Гц, 2Н);
m/z = 308 (M+1).
Используя процедуру, схожую с тем, что описано в получении промежуточного соединения А1 и А2, следующие соединения в табл. 10 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы.
Таблица 10
Пром. соед. X R2s Rib Ria m/z (Μ+1)
1-АЗ N F Η 276
I-A4 N F Η 326
I-A5 С(Н) \--у Η C1 251
I-A6 N \ Η Η 218
I-A7 С(Н) Η C1 253
I-A8 С(Н) 4 VCF3 Η C1 305
- 94 036445
I-A9 N CF3 H H 272
I-АЮ N \—CF3 F H 290
I-All C(H) H Cl 265
I-Al 2 C(H) \ H Cl 291
I-A13 C(H) \ H Cl 279
I-Al 4 C(H) H F 325
I-Al 5 C(H) F MD H Cl 303
I-Al 6 N F H H 270
I-Al 7 C(H) \\ H Cl 293
I-Al 8 N F F H 288
I-Al 9 C(H) \— H Cl 305
I-A20 C(H) F H Cl 304
- 95 036445
I-A21 С(Н) н С1 293
I-A22 С(Н) / \ F \ /^F Н С1 327
I-A23 С(Н) F н F 287
I-A24 С(Н) F ОМе С1 333
I-A25 С(Н) F н Me 283
I-A26 С(Н) 'ЧП н Cl 343
I-A27 С(Н) F н Cl 303
I-A28 С(Н) н Cl 303
I-A29 С(Н) F н Cl 321
I-A30 С(Н) н Cl 299
I-A31 С(Н) н Cl 299
I-A32 С(Н) н Cl 299
I-A33 C(H) F ^^3 F H 287
I-A3 4 C(H) F Cl H 303
Промежуточное соединение A35.
6-Хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-пиразоло[3,4-b] пиридин-3 -карбоксимидамид
Стадия А. 1-(3,3,4,4,4-Пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонитрил.
Используя по существу те же процедуры, которые описаны на стадиях С и D для I-A1, указанное в заголовке соединение получали, используя 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин в качестве исходного материала.
- 96 036445 m/z = 291 (M+1).
Стадия В. 3-Циано-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин 7-оксид.
В колбу, содержащую 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонитрил (6,3 г, 21,8 ммоль) и 3-хлорпербензойную кислоту (22 г, 98 ммоль), добавляли уксусную кислоту (50 мл). Получаемую смесь перемешивали при 80°C в течение 8 ч, прежде чем смесь охлаждали до RT и концентрировали in vacuo досуха. Остаток растворяли в 250 мл смеси гексан:EtOAc 2:1 и рН корректировали до рН 7 посредством добавления насыщ. водн. K2CO3. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3х) и органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира:NH3 (2 M в MeOH) (0-20%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 307 (M+1).
Стадия С. 6-Хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонитрил.
В колбу, содержащую 3-циано-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин 7-оксид (1,9 г, 1,2 ммоль), добавляли оксихлорид фосфора(У) (6,9 мл, 74 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при 80°C в течение 5 ч. Смесь разводили в 250 мл смеси гексана: EtOAc 2:1 и рН корректировали до рН 7 посредством добавления насыщ. водн. K2CO3. Получаемый раствор экстрагировали с использованием смеси гексана:EtOAc 2:1 (3х). Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира, для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 325 (M+1).
Стадия D. 6-Хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксимидамид.
Триметилалюминий (19,9 мл, 39,8 ммоль, 2,0 М в толуоле) по каплям добавляли в суспензию хлорида аммония (2,1 г, 39,8 ммоль) в 24 мл толуола при 0°C. Затем раствор перемешивали при RT в течение 3 ч, затем добавляли к 6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонитрилу (2,6 г, 8,0 ммоль) и нагревали при 75°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до RT и гасили посредством добавления MeOH:DCM (1:1) и диоксида кремния. После перемешивания в течение 3 ч суспензию фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-A35.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,68 (ушир., 3Н), 4,76 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,07-2,93 (м, 2Н);
m/z = 342 (M+1).
Используя процедуру, схожую с тем, что описано в получении промежуточного соединения I-A35, следующие соединения в табл. 11 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы.
Таблица 11
Промежуточное соединение A38.
6-Метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксимидамид
Стадия А. 6-Хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонитрил.
Используя по существу те же процедуры, которые описаны на стадиях с А до С для промежуточного соединения 1-35, получали указанное в заголовке соединение.
- 97 036445
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,16 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,65 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,382,09 (м, 4Н);
m/z = 288 (M+1).
Стадия В. 6-Метил-1 -(4,4,4-трифторбутил)-1 Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-3-карбонитрил.
В раствор, содержащий 6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонитрил (800 мг, 2,77 ммоль) в THF (10 мл), добавляли дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (195 мг, 0,28 ммоль), получаемый раствор перемешивали при RT в течение 30 мин. Добавляли диметилцинк (8,31 мл, 8,31 ммоль, 1 M в THF) и получаемую смесь перемешивали 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с EtOAc:петролейным эфиром (0-30%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 269 (M+1).
Стадия С. 6-Метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пирuдин-3-карбоксимuдамид.
Триметилалюминий (4,0 мл, 8,0 ммоль, 2,0 М в толуоле) по каплям добавляли в суспензию хлорида аммония (570 мг, 10,6 ммоль) в 10 мл толуола, охлажденного до 0°C. Затем раствор перемешивали при RT в течение 1 ч. В этот раствор добавляли 6-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пирuдин3-карбонитрил (270 мг, 1,00 ммоль) и получаемую смесь нагревали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили посредством добавления смеси MeOH:DCM (1:1). После перемешивания в течение 1 ч, суспензию фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток разводили в EtOAc и рН корректировали до рН 10 посредством добавления 1 М NaOH (водный раствор). Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-A38.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,50 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,48 (ушир., 3Н), 4,52 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 2,45-2,28 (м, 2Н), 2,16-2,06 (м, 2Н);
m/z = 286 (M+1).
Промежуточное соединение A39.
-(2,3-Дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1 Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-3-карбоксимидамид ΗΝ α^νη2
Указанное в заголовке соединение получали с использованием протокола, опубликованного в WO 2015/004105-A1.
Промежуточное соединение А40.
1-(2-Фторбензил)-1Н-индазол-3-карбоксимидамид
Колбу под азотом, содержащую I-A15 (1,0 г, 2,95 ммоль) и палладий на углероде (1,0 г, 10 мас.%) в MeOH (50 мл), продували водородом. Смесь перемешивали при RT в течение 0,5 ч в атмосфере водорода (~2 атм). Твердое вещество отфильтровывали и промывали в MeOH (3х). Фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке С18 с ацетонитрилом:водой:0,1% трифторуксусной кислотой (20-40%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение I-A40.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,40-9,30 (ушир., 4Н), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,64-7,59 (м, 1Н), 7,47-7,37 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, 2Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 5,92 (с, 2Н);
m/z = 269 (M+1).
Промежуточное соединение А41.
6-Хлор-1 -(циклопентилметил)-1 Н-индазол-3-карбоксимидамид
- 98 036445
Стадия А. 6-Хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-индазол-3-карбонитрил.
В колбу, содержащую 6-хлор-1Н-индазол-3-карбонитрил (1,0 г, 5,63 ммоль) и циклопентилметил 4-метилбензолсульфонат (1,9 г, 7,32 ммоль) в DMF (10 мл), добавляли фосфат калия (2,4 г, 11,26 ммоль) и получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при 70°C. Реакцию охлаждали до RT, гасили посредством добавления солевого раствора и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с EtOAc:петролейным эфиром (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 301 (M+1).
Стадия В. 6-Хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-индазол-3-карбоксимидамид.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую 6-хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-индазол-3карбонитрил (1,0 г, 3,85 ммоль) в MeOH (10 мл), добавляли NaOMe (0,42 г, 7,70 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 ч при RT и добавляли хлорид аммония (0,62 г, 11,55 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 3 ч при 7°C. Смесь охлаждали до RT и концентрировали in vacuo досуха. Остаток выливали в воду (100 мл). Добавляли 2н. раствор HCl, чтобы достигать рН 1-2, получаемый раствор экстрагировали с использованием Et2O (2х) и сохраняли водный слой. Затем значение рН водного слоя корректировали до 11-12 с использованием NaOH (1 H). Получаемый водный раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3х), Органический слой сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-A41.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,08 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,68 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 4,31 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 2,57-2,48 (м, 1Н), 1,73-1,47 (м, 6Н), 1,39-1,21 (м, 2Н);
m/z = 277 (M+1).
Используя процедуру, схожую с тем, что описано в получении промежуточного соединения A1, I-A2 и I-A41 следующие соединения в табл. 12 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы.
- 99 036445
Таблица 12
R
HN nh2
Пром. соед. X r2s Rib Ria m/z (M+l)
I-A42 C(H) F H Cl 321
I-A43 C(H) F F H Cl 321
I-A44 C(H) F F H Cl 339
I-A45 C(H) F , H Cl 317
I-A46 C(H) F , H F 301
I-A47 C(H) F v) H Cl 317
I-A48 C(H) \ H F 277
I-A49 C(H) F H F 287
I-A50 C(H) F F V^LJ> H F 305
I-A51 N F H H 270
I-A52 N \ H H 258
- 100 036445
I-A53 С(Н) /\ F \Z^F Н С1 299
I-A54 С(Н) \ Н F 275
I-A55 С(Н) \-- н F 289
I-A5 6 N \ н Н 244
I-A57 N \ н Н 260
I-A58 N \-- н Н 272
I-A59 N н Н 246
I-A60 С(Н) н С1 279
I-A61 С(Н) F н н 270
I-A62 С(Н) F , н С1 318
Пример 1А.
3-(2-{4-Амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро
5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
Стадия А. Метил 3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат.
В колбу помещали I-A16 (200 мг, 0,74 ммоль), I-32 (258 мг, 0,74 ммоль), бикарбонат калия (112 мг,
1,11 ммоль) и t-BuOH (10 мл). Получаемую смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч, затем концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием (MeOH:DCM), для того чтобы получать рацемический указанный в заголовке продукт. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK® AD-H), для того чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование);
m/z = 571 (M+1).
Стадия В. 3-(2-{4-Амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота.
В колбу, содержащую изомер А метил 3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2диметилпропаноата (160 мг, 0,280 ммоль) в MeOH (5 мл), добавляли LiOH (67 мг, 2,80 ммоль) в 1 мл воды. Получаемую смесь перемешивали 48 ч при RT. Реакцию концентрировали in vacuo досуха. Остаток разводили с использованием концентрированного насыщ. Na2CO3 и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). рН водной фазы корректировали до рН 6 с использованием HCl (1 М), получаемое твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-1А.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,06 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,61 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,407,27 (м, 2Н), 7,16-7,06 (м, 3Н), 5,91 (с, 2Н), 2,86-2,72(м, 2Н), 1,92 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н), 1,19 (с, 3Н);
- 101 036445 m/z = 557 (М+1).
Используя по существу ту же процедуру, которая описана в Ех-1А, получали следующие соединения, приведенные в табл. 13.
Таблица 13
Ех. Пром, соед. SM Колонка ДЛЯ хиральн ого разреше НИЯ Структура Название m/z (М+1)
2А 1-32 IA К м /=( о 3-(2-{4-амино2-[6-хлор-1(3,3,4,4,4пентафторбутил )-1Н-индазол3-ил]-5-метилб-оксо-б, 7дигидро-5Нпирроло[2,3— d]пиримидин-5ил}оксазол-4ил)-2,2диметилпропано вая кислота 62 8
ЗА 1-32 IA . он NH2 | 2--- 3- (2-{4-амино2- [ 6-хлор-1(2фторбензил)1Н-индазол-3ил]-5-метил-боксо-б, 7дигидро-5Нпирроло[2,3— d]пиримидин-5ил)оксазол-4ил}-2,2- диметилпропано 590
- 102 036445
вая кислота
4В 1-14 (R,R)WH ELK-01 О Br U nh2 i A Cl~-T\ jl JL >° λ, 3-(4-{4-амино2-[6-хлор-1(3,3,4,4,4пентафторбутил )-1Н-индазол- 3-ил]-5-метил6-оксо-б,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-2- бромфенил)проп ановая кислота 689
5 BA I-11B IA 0 h ( 5S)-3-{4-[ 4амино-2-{6хлор-1-[(4метилциклопеке ил)метил]—IHиндазол—3—ил } — 5-метил-6оксо-6,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил]фенил}пропа новая кислота 573
5ВВ I-11B IA 0 ( 5S)-3-{4-[ 4амино-2-{6хлор-1-[(4метилциклопеке ил)метил]—IHиндазол—3—ил } — 5-метил-6оксо-6,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил]фенил}пропа новая кислота 573
- 103 036445
6 BA I-11B IC 0 NH2 i ft οι~/ο jrSo=° b (5S)-3-{4-[ 4амино-2-{6хлор-1- [тетрагидро2Н-пиран-2илметил]—ΙΗиндазол—3—ил } — 5-метил-боксо-б, 7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил]фенил}пропа новая кислота 561
7A 1-11 AD о -^AoH nh2 Г ft Q/bb A, (S)-3-(4-{4амино-5-метилб-оксо-2-[Ι- Ο, 3, 4, 4, 4пентафторбутил )-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил]-6,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}фенил)пропа новая кислота 576
8B 1-20 IC О ζ^ΑοΗ NH2 \ > 1 Vz^hr Q/A>° \-N b. 3- ( 6-{4-амино5-метил-6оксо-2-[Ι- Ο, 3, 4, 4, 4пентафторбутил )-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил]-6,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}пиридин-3ил)-2,2- 638
- 104 036445 диметилпропано вая кислота
Данные ТН ЯМР
2А гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,23 (с, 1Н) , 11,39 (с, 1Н), 8,68 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=l,7 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н) , 7,28 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1Н) , 6,65 (с, 2Н) , 4,84 (т, J=6, 9 Гц, 2Н), 2,91 (тт, J=19,4, 6,9 Гц, 2Н) , 2,762,56 (м, 2Н), 1,81 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН)
ЗА ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,22 (с, 1Н) , 11,37 (с, 1Н) , 8,69 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=l,7 Гц, 1Н) , 7,74 (с, 1Н) , 7,42-7,11 (м, 5Н) , 6,64 (с, 2Н) , 5,81 (с, 2Н) , 2,71-2,57 (м, 2Н), 1,80 (с, ЗН), 1,09 (д, J=8,7 Гц, 6Н)
4В гН ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,70 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 7,77 (с, 1Н) , 7,56 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,41-7,21 (м, ЗН) , 4,83 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,12-2,84 (м, 4Н), 2,66-2,45 (м, 2Н), 1,87 (с, ЗН)
5ВА ХН ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,66 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) , 7,70 (с, 1Н), 7,34-7,21 (м, 5Н), 4,42 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 2,91 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,59 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,33-2,21 (м, 1Н), 1,87 (с, ЗН), 1,69-1,67 (м, 1Н), 1,55-1,43 (м, 8Н), 1, 00 (д, J=6, 9 Гц, ЗН)
5ВВ гН ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,66 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 7,69 (с, 1Н) , 7,31-7,21 (м, 5Н) , 4,31 (д, J=7,2 Гц, 2Н) , 2,91 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,57 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,09-1,95 (м, 1Н) , 1,87 (с, ЗН), 1,72-1, 69 (м, 2Н), 1,61-1,57 (м, 2Н), 1,43-1,29 (м, 1Н) , 1,21-1,09 (м, 2Н) , 0, 96-0, 88 (м, 5Н)
6ВА ХН ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,61 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 7,68 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,30-7,17 (м, 5Н), 4,52-4,38 (м, 2Н), 3, 88-3, 84 (м, 2Н), 3, 36-3,28 (м, 1Н) , 2,88 (т, J=7,5 Гц, 2Н) , 2,55 (т, J=7,5 Гц, 2Н) , 1,89-1, 80 (м, 4Н) , 1,681,64 (м, 1Н), 1,57-1,30 (м, 4Н)
7А ХН ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,07 (дд, J=8,l, 1,6 Гц, 1Н) , 8,64 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 1Н) , 7,38 (дд, J=8,l, 4,6 Гц, 1Н) , 7,35-7,21 (м, 4Н) , 4,98 (т, J=7,3 Гц, 2Н) , 3,01
(тд, J=18,4, 9,2 Гц, 2Н) , 2,93 (т, J=7, 6 Гц, 2Н) , 2, 61
(т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,90 (с, ЗН)
8В 2Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,60 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) , 8,45
(с, 1Н) , 7,84 (с, 1Н) , 7,71 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1Н) ,
7,49 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,32 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1Н) ,
4,88-4,83 (м, 2Н), 3,09-2,87 (м, 4Н) , 1,93 (с, ЗН) , 1,20
(с, 6Н)
Пример 9В.
3-(4-{4-Амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановая кислота
- 105 036445
Стадия А. Метил 3-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигидро-1Нпиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-д]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2диметилпропаноат.
В колбу помещали I-13B (50 мг, 0,14 ммоль), I-A2 (48 мг, 0,14 ммоль), бикарбонат калия (42 мг, 0,42 ммоль) и t-BuOH (1,4 мл). Получаемую смесь нагревали при 65°C в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления воды. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3х) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента (EtOAc:EtOH 3:1):гексан, для того чтобы получать указанный в заголовке продукт.
m/z = 618,2 (M+1).
Стадия В. 3-(4-{4-Амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигидро-1Нпиразоло [3 ,4-Ь]пиридин-3 -ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-д]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2диметилпропановая кислота.
В колбу помещали метил 3-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3дигидро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2диметилпропаноат (61 мг, 0,10 ммоль), LiOH (24 мг, 0,98 ммоль), диоксан (2,5 мл) и воду (2,5 мл). Получаемую смесь нагревали при 65°C в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления уксусной кислоты (73 мкл, 1,3 ммоль). Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3х), органические слои объединяли, сушили над безводн. MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента (EtOAc:EtOH 3:1):гексан для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-9В.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,24 (с, 1Н), 11,11 (с, 1Н), 9,03 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,63 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=8,1, 4,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,11 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 6,56 (с, 2Н), 4,87 (т, J=6, 8 Гц, 2Н), 2,97 (тт, J=19,1, 6,8 Гц, 2Н), 2,74 (с, 2Н), 1,77 (с, 3Н), 1,04 (с, 6Н);
m/z = 604 (M+1)
Пример 10В.
^)-3-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 ^]пиримидин-5-ил} фенил)пропановая кислота
Стадия А. ^)-Метил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноат.
Колбу, содержащую I-A1 (91 мг, 0,2 7 ммоль), 1-11В (80 мг, 0,24 ммоль) и бикарбонат калия (73,2 мг, 0,73 ммоль) в t-BuOH (2,4 мл), перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до RT, разводили в EtOAc и воде и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана (0-40%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 623 (М+1).
Стадия В. (S)-3-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- 1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота.
В колбу, содержащую ^)-метил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол3 -ил]-5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3 ^]пиримидин-5 -ил} фенил)пропаноат (120 мг,
0,19 ммоль) в диоксане (8,7 мл), добавляли LiOH (46 мг, 1,93 ммоль) в воде (1 мл). Реакцию перемешивали 2 ч при 50°C. Реакцию охлаждали до RT, концентрировали in vacuo и разводили в EtOAc. Добавляли уксусную кислоту (132 мкл, 2,31 ммоль) и смесь экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе (2х), сушили над безводн. MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана (0-100%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-10В.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,12 (с, 1Н), 11,09 (с, 1Н), 8,69 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,22-7,11 (м, 4Н), 6,54 (с, 2Н), 4,82 (т, J=6, 8 Гц, 2Н), 2,90 (тт, J=19,4,
- 106 036445
6,9 Гц, 2Н), 2,77 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,52-2,49 (м, 2Н), 1,76 (с, 3Н);
m/z = 609 (M+1).
Пример 11В.
3-(3-{4-Амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пирuдин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановая кислота
Стадия А. Метил 3-(3-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4b]пирuдин-3-ил]-6,7-дигuдро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропаноат.
В колбу, содержащую промежуточное соединение А2 (45,6 мг, 0,15 ммоль) и 1-39В (50 мг, 0,14 ммоль) в THF (2,7 мл), добавляли триэтиламин (56 мкл, 0,40 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при 80°C в течение 6 ч, затем 24 ч при 60°C. Реакцию охлаждали до RT, разводили в EtOAc и воде. Получаемую смесь экстрагировали с использованием EtOAc (3х), органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана (0-40%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 632 (M+1).
Стадия В. 3-(3-{4-Амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановая кислота.
В колбу, содержащую метил 3-(3-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигuдро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-uл}фенил)-2,2диметилпропаноат (80 мг, 0,13 ммоль) в смеси диоксана (5,8 мл) и воды (0,6 мл), добавляли LiOH (30 мг, 1,28 ммоль), получаемую смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до RT, разводили в EtOAc и воде и гасили посредством добавления уксусной кислоты (87 мкл, 1,52 ммоль). Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3х) и органические слои объединяли, промывали в солевом растворе сушили над безводн. MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана (10-70%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-11В.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,03 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,60 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=8,1, 4,5 Гц, 1Н), 7,30-7,18 (м, 3Н), 7,18-7,11 (м, 1Н), 4,95 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 3,05-2,93 (м, 2Н), 2,91 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 2,79 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 1,88 (с, 3Н), 1,18 (с, 3Н), 1,10 (с, 3Н);
m/z = 604 (M+1).
Используя по существу ту же процедуру, которая описана в примерах 9-11, получали следующие соединения в табл. 14.
- 107 036445
Таблица 14
Ex. Пром соед . SM Структура Название m/z (М+1 )
12В I- 24В qX’ 3-(4-{4-амино-5-метил-6оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}-1Н-1,2,3-триазол-1ил)пропановая кислота 567
13В I- 11В о NH2 (S)-3-(4-{4-амино-2-(1бутил-6-хлор-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил)-5-метил-б-оксо-б,7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5- ил}фенил)пропановая кислота 520
14В I- 11В О (S)-3-(4-{4-амино-2-(1 — бутил-1Н-пиразоло[3,4b]пиридин-3-ил)-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 486
15В I- 11В о NH2 . I. (S)-3-(4-{4-амино-5-метилб-оксо-2-[1-(4,4,4трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 540
16В I- 13В о nh2 \ у ^3 3-(4-{4-амино-5-метил-6оксо-2-[1-(4,4,4трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)-2,2диметилпропановая кислота 568
17А В I- 3 8 АВ О NH2 V > ’ q/iF I 3-(4-{4-амино-5-метил-6оксо-2-[1-(4,4,4трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)-2метилпропановая кислота 554
- 108 036445
18В I- 11В О /^ΑΟΗ νη2 ί η I (S)-3-(4-{4-амино-2-[5фтор-1-(4,4,4трифторбутил) -1Hпиразоло[3,4-b]пиридин-3ил]-5-метил-6-оксо-6, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5- ил}фенил)пропановая кислота 558
19В I- 11В о NH2 I (S)-3-(4-{4-амино-2-[6хлор-1-(4,4,4трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5- ил}фенил)пропановая кислота 574
20В I- 11В о /^Z~OH I (S)-3-(4-{4-амино-5-метил2-[6-метил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]—6—оксо—6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 554
21В I- 11В I о o=\ Г fl о у z=< ъу ( S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2фторбензил)-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 538
22А I- 15А NH2 \ 3- ( 3-{4-амино-2-[1-(2фторбензил)-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5- 538
- 109 036445
ил}фенил)пропановая кислота
23В I- 11В О nh2 ( (S)-3-(4-{4-амино-2-[5фтор-1- (2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-5-метил-6-оксо-6, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5- ил}фенил)пропановая кислота 556
2 4А I- 15А О χ Qa >о 3-(3-{4-амино-2-[5-фтор-1(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5- ил}фенил)пропановая кислота 556
25В I- 11В о ΝΗ2 ΐ сз (S)-3-(4-{4-амино-2-[1(2,З-дифтор-4- метилбензил)-6-метил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-5-метил-6-оксо-6, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 584
26В I- 37В о т Οχ о 3-{4-амино-2-[6-хлор-1(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-6- оксо-6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]бензойная кислота 581
27В I- 39В о I Qi JVzi О 3-(3-{4-амино-2-[6-хлор-1(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)-2,2- 638
- 110 036445
диметилпропановая кислота
28В I- 25В nh2 Г Υι 1 \АУ Cl^f==kaJU/° кУуЧ'Ч X, (4-{4-амино-2-[6-хлор-1(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-б- оксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}-1Н-1,2,3-триазол-1ил)уксусная кислота 586
29В I- 24В о NH2 Γ 'ν °Ά“\ ά. 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-б- оксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}-1Н-1,2,3-триазол-1ил)пропановая кислота 600
ЗОВ I- 26В ΟΑ X-Aj ° 4.δ 2-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}-1Н-1,2,3-триазол-1ил)-2-метилпропановая кислота 614
31В I- 27В о У__ОН ΝΗ2 Г Ν 1 V/W С-УА I ||>=о X 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-ΙΟ,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}-1Н-1,2,3-триазол-1ил)-2,2-диметилпропановая кислота 628
- 111 036445
32В I- 28В О NHZ Г 'Ν 1 Af3 1-[(4-{4-амино-2-[6-хлор1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Ηиндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}-1Н-1,2,3-триазол-1ил)метил] циклопропанкарбоновая кислота 626
33В I- 13В I О ог=\/ ι / λ 1 - ο 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-б- оксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)-2,2диметилпропановая кислота 637
34А А I- 3 8АА ο ο τ 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-б- оксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)-2метилпропановая кислота 623
34А В I- 3 8 АВ ο ^Лон ΝΗ2 ' \-Ν Λ. 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-б- оксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)-2метилпропановая кислота 623
35В I- 25В д νη2 if Υι 1 ЬАнФ Cl—/ \ 1 1 2=° 2-{4-[4-амино-2-(1-бутил6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил]-1Н1,2,3-триазол-1ил]уксусная кислота 496
- 112 036445
36В I- 24В о γ-ΟΗ nh2 Г *ν 1 \ζ~-^ Чг “ - 3-{4-[4-амино-2-(1-бутил6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3- d]пиримидин-5-ил]-1Н1,2,3-триазол-1- ил}пропановая кислота 510
37В I- 13В т о О'/ τ' / \ о 3-{4-[4-амино-2-(1-бутил6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3- d]пиримидин-5-ил]фенил}- 2,2-диметилпропановая кислота 547
38В I- 11В у о (S)-3-{4-[4-амино-2-(1бутил-6-хлор-1Н-индазол-3ил)-5-метил-б-оксо-б, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5- ил]фенил}пропановая кислота 519
39В I- 39В о < Т О 3-(3-{4-амино-2-[6-хлор-1(2-метоксиэтил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-б- оксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)-2,2диметилпропановая кислота 549
40В I- 11В О ΝΗ2 Г J С\ ( S)-3-(4-{4-амино-2-[6хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 521
- 113 036445
41В I- 11В О NH2 ϊι'^Τ/^0 1 ( S)-3-(4-{4-ЭМИНО-2-[6хлор-1-(4,4,4- трифторбутил)-1Н-индазол3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 573
42В I- 13В о V о 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1(4,4,4-трифторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Н- пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)-2,2диметилпропановая кислота 601
43В I- 11В о ΝΗ2 \ У С|~эГ\ i zl г° ( S)-3-{4-[4-амино-2-(6хлор-1-пентил-1Н-индазол3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5- ил]фенил}пропановая кислота 533
44В I- 11В о ь ( S)-3-(4-{4-амино-2-[6хлор-1-(циклогексилметил)1Н-индазол-3-ил]-5-метилб-оксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 559
45В I- 11В о nh2 1 CJ Μ2 ( S)-3-{4-[4-амино-2-(6хлор-1-гексил-1Н-индазол3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5- ил]фенил}пропановая кислота 547
- 114 036445
46В I- 11В О Л, (S)-3-(4-{4-амино-2-[6фтор-1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 593
47В I- 11В о ΝΗ21 сз ь (S)-3-(4-{4-амино-2-[6хлор-1-(2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 571
4 8А I- 15А О ° Οϊ τ' / Ao О 3- ( 3-{4-амино-2-(6-хлор-1(2-фторбензил)-1Н-индазол3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5- ил}фенил)пропановая кислота 571
4 9А I- 3 6А о сс4 X о I 4-(2-{4-амино-2-(6-хлор-1(2-фторбензил)-1Н-индазол3-ил)-5-метил-6-оксо-6, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3- d]пиримидин-5-ил}тиазол-4ил)бутановая кислота 592
5 0А I- ЗЗА о Я 3-(2-{4-амино-2-(6-хлор-1(2-фторбензил)-1Н-индазол3-ил)-5-метил-6-оксо-6, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}оксазол4-ил)пропановая кислота 562
- 115 036445
51В I- 34В О V-он nh 2 Cl W jl L )=° N H и 2-(2-{4-амино-2-(6-хлор-1(2-фторбензил)-1Н-индазол3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}оксазол4-ил)уксусная кислота 548
52В I- 11В о I (S)-3-(4-{4-амино-2-[6хлор-1-(4,4- диметилпентил) -1Н-индазол3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5- ил}фенил)пропановая кислота 561
5 ЗА I- 15А ho-J3 NH2 i /=-, N <#Sr-A Qpr \_N В 3-(3-{4-амино-2-[1-(2фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5- ил}фенил)пропановая кислота 537
54А I- ЗЗА OH .HA' >< 3-(2-{4-амино-2-[1-(2фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}оксазол4-ил)пропановая кислота 528
55А I- 3 6А I о O<l 4-(2-{4-амино-2-[1-(2фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}тиазол-4ил)бутановая кислота 558
- 116 036445
5 6A I- 42А . ОН NH2 1 \-- в 3-(2-{4-ЭМИНО-2-[1-(2фторбензил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}оксазол4-ил)-2,2диметилпропановая кислота 556
57В I- 11В о NH2 ( Ч ya-, С|·—/ \ II 1 7=0 ΧλγΑ-ΑΐΓ (S)-3-(4-[4-амино-2-{6хлор-1-[ (З-фторпиридин-2ил)метил]-1Н-индазол-3ил}-5-метил-б-оксо-б, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5- ил]фенил)пропановая кислота 572
58В I- 11В о ΝΗζ Я С=/ 4 (3)-3-(4-[4-амино-2-{6хлор-1-[(4,4— дифторциклогексил)метил]1Н-индазол-3-ил}-5-метилб-оксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил]фенил)пропановая кислота 595
59В I- 11В 0 χ^/ΌΗ nh2 b (S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2фторбензил)-6-метил-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 551
60В I- 11В о NH2 'OrW В ( S)-3-(4-{4-амино-2-[6фтор-1-(2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 555
- 117 036445
6 ΙΑ I- 15А ΝΗ2 \ Α/'Ά в 3-(3-{4-амино-2-[6-фтор-1(2-фторбензил)-1Н-индазол3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5- ил}фенил)пропановая кислота 555
62Α I- 35А NH, 0-МэН Чг В ( S)-3-(2-{4-амино-2-[6фтор-1-(2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановая кислота 590
6 ЗА I- 42А X> LL 3-(2-{4-амино-2-[6-фтор-1(2-фторбензил)-1Н-индазол3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}оксазол4-ил)-2,2диметилпропановая кислота 574
64В I- 11В О ΝΗ2 \ Ч С|%Г\ 1/1г° «~Ьй В (S)-3-(4-{4-амино-2-[6хлор-1-(2,6-дифторбензил)1Н-индазол-3-ил]-5-метилб-оксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 589
65В I- 11В о nh2 i ft С|-эГ\ ι X г° 4jn η h (S)-3-(4-{4-амино-2-[6хлор-1-(4-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 571
- 118 036445
66В I- 11В о NH2 'З/ ( S)-3-(4-{4-амино-2-[6хлор-1-(3-метилбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 567
67В I- 11В о nh2 f U /=^ n-AA C|~—/ \ и I >=o h ( S)-3-(4-{4-амино-2-[6хлор-1-(4-метилбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 567
68В I- 11В о nh2 \ A cixT\ a 1 VAX 8 ( S)-3-(4-{4-амино-2-[6хлор-1-(2-метилбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 567
69В I- 11В δ 1., X - Ч О ( S)-3-(4-{4-амино-2-[6хлор-1-(3-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 571
70В I- 11В a ч о I (S)-3 - ( 4 —{2 —[1-(адамантан1-илметил)-6-хлор-1Ниндазол-3-ил]-4-амино-5метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-5-ил}фенил) пропановая кислота 611
- 119 036445
71В I- 11В V. < ° \ 7 Vo о I (S)-3- (4-{4-амино-2-[5фтор-1-(2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 555
72А I- 42А . он NHz । 7— У 3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1(2-фторбензил)-1Н-индазол3-ил]-5-метил-6-оксо-6, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}оксазол4-ил)-2,2диметилпропановая кислота 574
73В I- 11В о ΝΗ, \ 'ί ci ί 1 Чз N н « ( S)-3-(4-{4-амино-2-[5хлор-1- (2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 571
74А I- 42А он NH, ? 7—' οι 1 У 3-(2-{4-амино-2-[5-хлор-1(2-фторбензил)-1Н-индазол3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}оксазол4-ил)-2,2диметилпропановая кислота 590
75А I- 4 ЗА 1 ° nh2 1 дулУ ( S)-3-(2-{4-амино-2-[1- (2,З-дифтор-4- метилбензил)-б-метил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-5-метил-б-оксо-б, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}тиазол-4ил)-2,2-диметилпропановая кислота 619
Пример 76В.
^)-3-(4-{4-Амино-2-[1-(2-фторбензил)-Ш-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-d] пиримидин-5-ил} фенил)пропановая кислота
Стадия А. ^)-Метил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя по существу те же процедуры, которые описаны на стадии А примера 11, используя промежуточное соединение I-A15 и I-11B в качестве исход ного материала.
- 120 036445
Стадия В. ^)-метил 3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноат.
Колбу под под азотом, содержащую ^)-метил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноат (100 мг, 0,17 ммоль) и палладий на углероде (50 мг, 10 мас.%) в MeOH (8 мл), продували водородом. Смесь перемешивали при RT в течение 6 ч в атмосфере водорода (~2 атм). Твердое вещество отфильтровывали и промывали в MeOH (3х). Фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z = 551 (M+1).
Стадия С. ^)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-d] пиримидин-5-ил} фенил)пропановая кислота.
В колбу, содержащую ^)-метил 3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноат (80 мг, 0,145 ммоль) в MeOH (5 мл), добавляли LiOH (35 мг, 1,45 ммоль) в 1 мл воды. Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT, прежде чем концентрировали in vacuo. Остаток разводили соляной кислотой (14,5 мл, 0,1н.), твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили in vacuo. Затем остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-76В.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,63 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=8,0, 7,6 Гц, 1Н), 7,45-7,28 (м, 6Н), 7,22-7,11 (м, 3Н), 5,92 (с, 2Н), 2,93 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,61 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,95 (с, 3Н);
m/z = 537 (M+1).
Пример 77В (S)-3-(2-{4-Амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-
Стадия А. ^)-Этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4b]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат.
В смесь I-A2 (1,0 г, 3,2 ммоль) и I-40B (1,16 г, 4,88 ммоль) в THF (65 мл) при RT добавляли триэтиламин (1,3 мл, 9,76 ммоль). Получаемую смесь нагревали при 65°C в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до RT и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (1-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 500 (M+1).
Стадия В. (S)-4-Амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксамид.
В запаянную пробирку, содержащую ^)-этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5карбоксилат (1,5 г, 3,00 ммоль), добавляли аммиак (30 мл, 3н. в MeOH). Получаемую смесь нагревали при 40°C в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до RT и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (5%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 471 (М+1).
Стадия С. (S)-4-Амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карботиоамид.
В колбу помещали ^)-4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4b]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (1,1 г, 2,34 ммоль), реактив Лоуссона (1,1 г, 2,81 ммоль) и толуол (67 мл). Получаемую смесь нагревали при 80°C в течение 16 ч. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NaHCO3, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (5%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 487 (M+1).
- 121 036445
Стадия D. ^)-Этил 3-(2-(4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат.
Запаянную пробирку, содержащую ^)-4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карботиоамид (60 мг,
0,123 ммоль) и этил 5-бром-2,2-диметил-4-оксопентаноат (48,9 мг, 0,185 ммоль) в EtOH (1,2 мл) нагревали при 80°C в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до RT и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана, для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 639 (M+1).
Стадия Е. ^)-3-(2-{4-Амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4b]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота.
В колбу помещали ^)-этил 3-(2-(4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тиазол-4-ил)-2,2диметилпропаноат (130 мг, 0,12 ммоль), LiOH (29 мг, 1,22 ммоль), диоксан (2,2 мл) и воду (2,2 мл). Получаемую смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до RT, конц. in vacuo затем разводили в EtOAc и воде и добавляли уксусную кислоту (84 мкл, 1,4 6 ммоль). Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана, для того чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-77В.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,23 (с, 1Н), 11,45 (с, 1Н), 9,02 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,63 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=8,1, 4,5 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 6,96 (с, 2Н), 4,87 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,06-2,85 (м, 4Н), 1,80 (с, 3Н), 1,08 (с, 6Н);
m/z = 611 (М+1).
Пример 78А.
(2-{4-Амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусная кислота о
(2-{4-Амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусную кислоту получали, используя по существу те же процедуры, которые описаны в примере 77, используя рацемическое I-30 в качестве исходного материала, чтобы получать рацемический этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5карбоксилат.
Стадия А. Этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4b]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат.
В колбу помещали I-A2 (1,0 г, 3,2 ммоль), I-30 (0,85 г, 3,6 ммоль), бикарбонат калия (390 мг, 3,9 ммоль) и t-BuOH (100 мл). Получаемую смесь нагревали при 70°C в течение 8 ч. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления воды. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Эх) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (1-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Рацемический метил 2-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)ацетат получали, как описано на стадии В и С для Ех-77В, используя этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5карбоксилат в качестве исходного материала.
Стадия D. Рацемический метил 2-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)ацетат разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK® AD-H), для того чтобы получать изомеры А (более быстрое элюирование) и В (более медленное элюирование). Затем изомер А гидролизовали с использованием ранее описанных условий (стадия Е для Ех-77В), для того чтобы получать Ех-78А.
- 122 036445
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 10,45 (ушир. с, 1Н), 11,43 (с, 1Н), 9,04 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,64 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,38 (дд, J=8,1, 4,5 Гц, 1Н), 6,94 (ушир. с, 2Н), 4,88 (т, J=6, 6 Гц, 2Н),
3,73 (с, 1Н), 3,4-2,91 (м, 2Н); 1,84 (с, 3Н);
m/z = 569 (M+1).
Используя по существу те же процедуры, которые описаны в примерах 77В и 78А, получали следующие соединения в табл. 10. Хиральность соединений в табл. 15 является результатом использования хирального промежуточного соединения и/или разделения изомеров, которое выполняли на стадии D или Е.
Таблица 15
Ех. Пром, соед. SM/Стадия хирального разрешения /Колонка Стадия D Бромкетон Структура/ m/z (М+1) Название
79В 1-40В/ хиральное пром. соед. О Br^Jl^^^OEt А, 611 (S)-3- (2-{4амино-5-метилб-оксо-2-[ΙΟ,3,4,4,4пентафторбутил )-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил]— 6,7 — дигидро-5Нпирроло[2,3— d]пиримидин-5ил}-1,3тиазол-4-ил)-
- 123 036445
3- метилбутановая кислота
8 OBA I40В/стадия D/AD о о V (±) о У-ОН А, ы-3 595 (5S)-2-(2-{-4амино-5-метилб-оксо-2-[Ι- Ο, 3, 4, 4, 4пентафторбутил )-1Нпиразоло[3,4— Ь]пиридин-3ил]—6,7— дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-1,3тиазол-4ил)циклопропан карбоновая кислота
81В 1-40В/ хиральное пром. соед. О NH= ЛуА А, 609 ( S)-1-[ (2-{4амино-5-метил6-оксо-2-[ΙΟ,3,4,4,4пентафторбутил )-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил]-6,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-1,3тиазол-4- ил)метил]цикло пропанкарбонов ая кислота
- 124 036445
82В 1-40В/ хиральное пром. соед. Ά, 583 (S)-3-(2-{4амино-5-метилб-оксо-2-[ΙΟ,3,4,4,4пентафт орбу тил )-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил]—6,7— дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-1,3тиазол-4ил)пропановая кислота
83В 1-40В/ хиральное пром соед. 0 Λ νη2 1 uy- Οι 2 583 (S)-(2-{4амино-5-метилб-оксо-2-[ΙΟ, 3, 4, 4, 4пентафторбутил )-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил]-6,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-4-метил- 1,З-тиазол-5ил)уксусная кислота
8 4А I30/стадия E/AD о Ft 1 ° F νη2 Гу-уЛ°н A.. 629 3-(2-{4-амино2-[5-фтор-1(3,3,4,4,4пентафторбутил )-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил]-5-метил-боксо-б, 7дигидро-5Н-
- 125 036445
пирроле[2,3— d]пиримидин-5ил}-1,3тиазол-4-ил) 2,2- диметилпропано вая кислота
8 5A I30/стадия D/IA 0 \ / 1 ° F NH2 φγ/ϊ?· 0 579 3-(2-{4-амино2-[5-фтор-1(3,3,3трифторпропил) -1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил]-5-метил-6оксо-6,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-1,3тиазол-4-ил)2,2- диметилпропано вая кислота
8 6A I30/стадия D/IA 1 ° 521 3-{2-[4-амино2-(1-бутил-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил)-5-метил-6оксо-6,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил]-1,3тиазол-4-ил}2,2диметилпропано вая кислота
- 126 036445
87В 1-40В/ хиральное пром. соед. о \ / М е 1 ° мм s^V_-Voh 1 575 (S)-3-(2-{4амино-5-метилб-оксо-2-[1 — (4,4,4трифторбутил) 1H- пиразоло[3,4— b]пиридин-3ил]—6,7— дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-1,3тиазол-4-ил)2,2- диметилпропано вая кислота
88В 1-40В/ хиральное пром. соед. О q/A' 1 547 (S)-3-(2-{4амино-5-метилб-оксо-2-[1 — (4,4,4трифторбутил)1Н- пиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил]-6,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-1,3тиазол-4ил)пропановая кислота
89В 1-40В/ хиральное пром. соед. 0 \ / Вг\^\з\^-оме ^F3 609 (S)-3- (2-{4амино-2-[6хлор-1-(4,4,4— трифторбутил)1Н- пиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил]-5-метил-боксо-б, 7-
- 127 036445
дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-1,3тиазол-4-ил)2,2- диметилпропано вая кислота
90В 1-40В/ хиральное пром. соед. 0 \ / 1 ° nh2 В 573 (S)-3- (2-{4амино-2-[1-(2фторбензил)1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил]-5-метил-боксо-б, 7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-1,3тиазол-4-ил)2,2- диметилпропано вая кислота
91В 1-40В/ хиральное пром. соед. 1 ° f Г2 \ Β/ώ- B 591 (S)-3- (2-{4амино-2-[5фтор-1-(2фторбензил)1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил]-5-метил-боксо-б, 7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-1,3тиазол-4-ил)2,2диметилпропано вая кислота
- 128 036445
92В 1-40В/ хиральное пром. соед. 0 \ / 1 0 nh2 1 A. 644 (S)-3-(2-{4амино-2-[6хлор-1(3,3,4,4,4пентафторбутил )-1Н-индазол3-ил]-5-метилб-оксо-б, 7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-1,3тиазол-4-ил)2,2- диме тилпропано вая кислота
9 ЗА I30/стадия D/IA o.zOEt HO nh2 , 664 3-(2-{4-амино2-[6-хлор-ΙΟ,3,4,4,4пентафторбутил )-1Н-индазол3-ил]-5-метилб-оксо-б, 7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-1,3тиазол-4ил)бензойная кислота
94В I30/стадия D/AS •axA-W4· ЧА “ λ 678 4-(2-{4-амино2-[6-хлор-1(3,3,4,4,4пентафторбутил )-1Н-индазол3-ил]-5-метилб-оксо-б, 7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-5-метил- 1,З-тиазол-4-
- 129 036445
ил)бензойная кислота
95В 1-40В/ хиральное пром. соед. 0 \ / οί о у СГ^О (S)-3-(2-{4амино-2-[6хлор-1-(2фторбензил)1Н-индазол-3ил]-5-метил-боксо-б, 7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-1,3тиазол-4-ил)2,2диметилпропано вая кислота
96В 1-41В/ хиральное пром. соед. о \ / . он F I 619 3- (2-{4-амино5-циклопропил2- [ 5-фтор-1(4,4,4- трифторбутил)1Н- пиразоло[3,4— Ь]пиридин-3ил]—6—оксо— 6,7-дигидро5Н- пирроло[2,3d]пиримидин-5ил}тиазол-4ил)-2,2- диметилпропано вая кислота
Пример 97В.
^)-3-(2-{4-Амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-Ш-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-М-гидрокси-2,2-диметил пропанамид
Колбу, содержащую пример 77В (80 мг, 0,13 ммоль), триэтиламин (53 мг, 0,52 ммоль), 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксидгексафторфосфат (100 мг, 0,26 ммоль) в DMF (5 мл), перемешивали в течение 10 мин при RT, прежде чем добавляли хлорид гидроксиламмония (18 мг, 0,26 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при RT, затем концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (2-4%), затем посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HCO3), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-97В.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,00 (дд, J=1,5, 8,1 Гц, 1Н), 8,58 (дд, J=1,5, 4,5 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=4,5,
8,1 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 4,91 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,11-2,82 (м, 4Н), 1,83 (с, 3Н), 1,18 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н); m/z = 626 (M+1).
- 130 036445
Пример 98А.
[5-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3(2Н)-ил]уксусная кислота о
Стадия А. Этил 4-амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксилат получали с использованием условий, схожих с теми, которые описаны для синтеза этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-6,7-дигuдро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилата, используя I-A1 и I-30 в качестве исходного материала.
Стадия В. 4-Амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбогидразид.
Колбу, содержащую этил 4-амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксилат (900 мг, 1,69 ммоль) и гидрат гидразина (863 мг, 16,89 ммоль) в MeOH (10 мл), перемешивали в течение 2 ч при 70°C. Твердое вещество собирали посредством фильтрования для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение, которое использовали на стадии С без очистки.
Стадия С. 5-(4-Амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он.
Колбу, содержащую 4-амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбогидразид (400 мг, 0,77 ммоль) и Н№-карбонилдиимидазол (375 мг, 2,31 ммоль) в DCM (25 мл), перемешивали в течение 2 ч при RT. Получаемую смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (2-4%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия D. Этил 2-(5-(4-амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3(2Н)-ил)ацетат.
В колбу, содержащую 5-(4-амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он (150 мг, 0,28 ммоль) и карбонат калия (19 мг, 0,14 ммоль) в DMF (20 мл), при -20°C добавляли этил 2-бромацетат (41,5 мг, 0,25 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 ч при -20°C. Реакцию концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (210%), для того чтобы получать указанный в заголовке рацемический продукт. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (колонка CHIRALCEL® OD-H), для того чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование).
Стадия Е. [5-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3(2Н)-ил]уксусная кислота.
В колбу, содержащую изомер А этил 2-(5-(4-амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)-2-оксо-1,3,4-оксадиазол3(2Н)-ил)ацетата (25 мг, 0,04 ммоль), в THF (3 мл) добавляли LiOH (2,9 мг, 0,12 ммоль) в воде (1 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч при RT, прежде чем концентрировали in vacuo. Остаток разводили соляной кислотой (0,1н., 1,1 мл), твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-98А.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,64 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=1,8, 8,7 Гц, 1Н), 4,80-4,74 (м, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,06-2,83 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н);
m/z = 603 (M+1).
- 131 036445
Пример 99В.
2-[5-{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-индазол-3 -ил] -5 -метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5-ил} -2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3 (2Н)-ил] -2-метилпропановая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя по существу те же процедуры, которые описаны в примере 98А, используя метил 2-бром-2-метилпропаноат в качестве исходного материала. Рацемический Ех-99 разрешали с использованием хиральной SFC (колонка Kromasil (R,R) WHELK-01 5/100), для того чтобы получать изомеры Ех-99А (более быстрое элюирование) и Ех-99В (более медленное элюирование) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,68 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=1,5, 8,7 Гц, 1Н), 4,95-4,80 (м, 2Н), 3,11-2,86 (м, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 1,74 (с, 3Н);
m/z = 631 (M+1).
Пример 100В.
(S)-(3-(4-{4-Амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пирαзоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5-ил} фенил)пропаноил)глицин
Стадия А. ^)-трет-Бутил (3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пирaзоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-3-ил}фенил)пропаноил)глицинат.
В колбу, содержащую Ех-21В (20 мг, 0,037 ммоль) и О-(бензотриазол-1-ил)-НН№,№тетраметилурония тетрафторборат (12,19 мг, 0,04 ммоль) в DMF (300 мкл), при RT добавляли триэтиламин (52 мкл, 0,37 ммоль). Затем добавляли гидрохлорид сложного трет-бутилового эфира глицина (18 мг, 0,112 ммоль). Получаемую смесь перемешивали 20 мин при RT. Летучие вещества удаляли in vacuo и затем добавляли воду, и твердое вещество собирали и сушили под вакуумом. Неочищенный ма териал использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия В. (S)-(3-(4-(4-Амино-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-пирαзоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5-ил)фенил)пропаноил)глицин.
К неочищенному продукту со стадии А добавляли трифторуксусную кислоту (250 мкл, 3,24 ммоль) и DCM (0,7 мл) и реакцию перемешивали в течение 2 ч при RT. Затем реакционную смесь концентрировали in vacuo досуха. Смесь фильтровали и очищали с помощью HPLC, запускаемой по массе, с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-100В в виде соли TFA.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,06 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (дд, J=4,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 7,43-7,31 (м, 2Н), 7,23-7,10 (м, 7Н), 6,55 (с, 2Н), 5,83 (с, 2Н), 3,71 (д, J=5, 8 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 2,41 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 1,77 (с, 3Н);
m/z = 595,3 (M+1).
Используя процедуру, схожую с той, которая описана в Ех-100В, следующие соединения в табл. 16 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы. Сложные метиловые эфиры гидролизовали с использованием условий с гидроксидом лития, которые описаны ра нее.
- 132 036445
Таблица 16
Ex. Амин на стадии А Структура Название m/z (М+1)
101 В УЛхвЛ' nh2 <wOH о ΝΗ2 ζΧ q/XF в (S)-2-( 3- ( 4-{4амино-2-[1-(2фторбензил)-1Ηпиразоло[3,4b]пиридин-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}фенил)пропанами до)-2метилпропановая кислота 623
102 В о . Я HCI йн2 Η %/Α' Β (5S)-( 3- ( 4-{4амино-2-[1-(2фторбензил)-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}фенил)пропаноил )-D-аланин 609
- 133 036445
- 134 036445
Пример 108В.
^)^-((2Н-Те1разол-5-ил)метил)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-Ш-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил] -5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамид
В колбу, содержащую Ех-21В (20 мг, 0,037 ммоль) и O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония тетрафторборат (29,9 мг, 0,093 ммоль) в DMF (300 мкл), при RT добавляли триэтиламин (26 мкл, 0,186 ммоль). Затем добавляли (2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)метанамин (40 мг, 0,11 ммоль). Получаемую смесь перемешивали 20 мин при RT. Реакцию концентрировали in vacuo досуха, затем добавляли воду и твердое вещество собирали и сушили под вакуумом. Остаток обрабатывали с использованием HCl (1 мл, 4 M в диоксане) и получаемую смесь перемешивали при 80°C, затем концентрировали in vacuo досуха и остаток очищали с помощью HPLC, запускаемой по массе, с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-108В в виде соли TFA.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 11,10 (с, 1Н), 9,06 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,65 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 1Н), 8,58 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 7,43-7,32 (м, 2Н), 7,29-7,11 (м, 7Н), 6,55 (с, 2Н), 5,84 (с, 2Н), 4,53 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 2,81 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,44 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 1,78 (с, 3Н);
m/z = 619 (M+1).
- 135 036445
Пример 109В.
3-(4-{4-Амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пропановая кислота он
Стадия А. 4-Амино-5 -этинил-5-метил-2-( 1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин3-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он.
В колбу, содержащую I-A2 (400 мг, 1,30 ммоль) и 1-1ОВ (272 мг, 1,43 ммоль) в t-BuOH (10 мл), добавляли бикарбонат калия (130 мг, 1,30 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч, затем гасили посредством добавления солевого раствора и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo, остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. 4-Амино-5 -метил-2-( 1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-пиразоло [3 ,4-Ь]пиридин-3 -ил)-5(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он.
В микроволновый флакон, содержащий 4-амино-5-этинил-5-метил-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-пирαзоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он (500 мг, 1,11 ммоль) и бром-трис-(трифенилфосфин)медь(I) (103 мг, 0,11 ммоль) в DMSO (22 мл), добавляли азидотриметилсилан (770 мкл, 5,54 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали микроволнами при 120°C в течение 1 ч. Получаемую смесь охлаждали до RT и разводили в EtOAc и солевом растворе. В органическую фазу добавляли водн. раствор гидроксида аммония и получаемую смесь перемешивали 16 ч. Водное экстрагировали с использованием EtOAc (3х), сушили над безводн. MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента (EtOAc:EtOH 3:1):гексан для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С. Этил 3-(4-(4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4b] пиридин-3 -ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3^]пиримидин-5-ил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пропаноат.
В колбу, содержащую 4-амино-5-метил-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4b]пиридин-3-ил)-5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он (160 мг, 0,29 ммоль) и K2CO3 (121 мг, 0,87 ммоль) в DMF (2,9 мл), добавляли этилакрилат (38 мкл, 0,35 ммоль). Получаемую смесь перемешивали 2 ч при RT, затем разводили в EtOAc и солевом растворе. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток сначала очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана, затем с помощью HPLC, запускаемой по массе, с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде соли TFA.
Стадия D. 3 -(4-{4-Амино-5-метил-6-оксо-2-[ 1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил) -1 Н-пиразоло [3,4Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пропановая кислота.
В колбу, содержащую этил 3-(4-(4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)-2Н-1,2,3-триазол-2ил)пропаноат (22 мг, 0,037 ммоль) в MeCN (1,8 мл) и воде (1,8 мл), добавляли LiOH (5 мг, 0,18 ммоль). Получаемую смесь перемешивали 30 мин при RT, затем разводили в EtOAc и уксусной кислоте (13 мкл, 0,22 ммоль). Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана, для того чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-109В.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,24 (с, 1Н), 9,02 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,63 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,37 (дд, J=8,1, 4,5 Гц, 1Н), 6,62 (с, 2Н), 4,87 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 4,49 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,94 (дт, J=19,1, 6,8 Гц, 3Н), 2,71 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 1,75 (с, 3Н);
m/z = 567,1 (M+1).
- 136 036445
Пример 110В.
(S)-3 -(4- {4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-5 -гидрокси-1 Н-индазол-3 -ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
Стадия А. ^)-Метил 3-(4-(4-амино-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-5-метокси-1Н-индазол-3-ил)-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)фенил)пропаноат.
Колбу, содержащую I-A24 (100 мг, 0,30 ммоль), I-ИВ (99 мг, 0,30 ммоль) и бикарбонат калия (90 мг, 0,90 ммоль) в t-BuOH (10 мл), перемешивали в течение 16 ч при 70°C. Реакционную смесь концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. ^)-3-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-5-гидрокси-1 Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота.
В колбу, содержащую ^)-метил 3-(4-(4-амино-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-5-метокси-1Н-индазол-3ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)фенил)пропаноат (105 мг, 0,17 ммоль) в DCM (10 мл), при 0°C по каплям добавляли трибромборан (1,0 мл, 10,6 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления воды со льдом и значение рН смеси корректировали до рН 7-8 посредством добавления NaHCO3. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3х), органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (1-6%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение
Ex-110B, 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,10 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,30-7,20 (м, 5Н), 7,15-7,06 (м, 3Н), 5,70 (с, 2Н), 2,87 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,56 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,84 (с, 3Н);
m/z = 587 (М+1).
Пример 111В.
(S)-3 -{4-[4-Амино-2-( 1 -бутил-6-метил-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил)-5 -метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил]фенил}пропановая кислота о
Стадия А. ^)-Метил 3-(4-(4-амино-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)фенил)пропаноат.
Колбу, содержащую 1-А36 (50 мг, 0,20 ммоль), 1-11В (65 мг, 0,20 ммоль) и бикарбонат калия (60 мг, 0,60 ммоль) в t-BuOH (5 мл), перемешивали в течение 16 ч при 75°C. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления воды. Получаемый раствор экстрагировали с использованием DCM (3х), органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-3%), для того чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия В. ^)-Метил 3-(4-(4-амино-2-(1-бутил-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)фенил)пропаноат.
В колбу в инертной атмосфере азота помещали ^)-метил 3-(4-(4-амино-2-(1-бутил-6-хлор-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)пропаноат (140 мг, 0,26 ммоль), хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (28 мг, 0,039 ммоль) и THF (10 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин, прежде чем добавляли диметилцинк (1,57 мл, 1,57 ммоль, 1 М в THF). Смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой
- 137 036445 промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток сначала очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), затем посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором
0,05% NH4HCO3), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С. (S)-3-{4-[4-Амино-2-(1-бутил-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил]фенил}пропановая кислота.
В колбу, содержащую ^)-метил 3-(4-(4-амино-2-(1-бутил-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)фенил)пропаноат (70 мг, 0,14 ммоль) в THF (8 мл), добавляли LiOH (16 мг, 0,68 ммоль) в воде (0,5 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT, прежде чем концентрировали in vacuo. Остаток разводили водой (2 мл) и добавляли соляную кислоту (6,8 мл, 0,1н.). Твердое вещество собирали посредством фильтрования и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-111В.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,88 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,30-7,20 (м, 5Н), 4,59 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,90 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 2,58 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,02-1,95 (м, 2Н), 1,87 (с, 3Н), 1,40-1,34 (м, 2Н), 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3Н);
m/z = 500 (M+1).
Пример 112В.
^)-4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1 Н-индазол-3 -ил] -5 -метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он
Стадия А. (S)-3 -(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1 Н-индазол-3 -ил] -5 -метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамид.
В колбу, содержащую Ех-47В (1,0 г, 1,58 ммоль) в DMF (10 мл), добавляли Н№-карбонилдиимидазол (1,28 г, 7,88 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при RT и добавляли NH4Cl (0,17 г, 3,15 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT, затем выливали в воду и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. (S)-3 -(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1 Н-индазол-3 -ил] -5 -метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)пропаннитрил.
В колбу, содержащую ^)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамид (800 мг, 1,40 ммоль) и пиридин (0,5 мл, 6,18 ммоль) в DCM (5 мл), при 0°C добавляли по каплям 2,2,2-трифторуксусный ангидрид (0,5 мл, 3,54 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при RT. Затем реакцию разводили в MeOH (20 мл) и концентрировали in vacuo. Остаток разводили водой, экстрагировали с использованием EtOAc (3х) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%), для того чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия С. ^)-4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он.
В колбу, содержащую ^)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)пропаннитрил (17 0 мг, 0,31 ммоль) и дибутилстаннанон (15,3 мг, 0,062 ммоль) в толуоле (10 мл), добавляли азидотриметилсилан (177 мг, 1,54 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при 100°C, затем смесь концентрировали in vacuo. Остаток сначала очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%), затем посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HCO3), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-112В.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,66 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,35-7,05 (м, 9Н), 5,76 (с, 2Н), 3,162,96 (м, 4Н), 1,83 (с, 3Н);
m/z = 595 (M+1).
- 138 036445
Пример 113А.
4-(4-{4-Амино-2- [ 1 -(2-фторбензил)-1 Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-3 -ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)бутановая кислота
Стадия А. 4-Амино-5-(4-бромфенил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он.
Колбу, содержащую I-A16 (250 мг, 0,82 ммоль), I-21A (263 мг, 0,82 ммоль) и бикарбонат калия (180 мг, 1,80 ммоль) в t-BuOH (10 мл), перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 546 (M+1).
Стадия В. Этил 4-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пирuдин-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)бутаноат.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую 4-амино-5-(4-бромфенил)-2-[1-(2-фторбензил)1 Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-6-он (150 мг, 0,28 ммоль) и предкатализатор Xphos второго поколения (43 мг, 0,055 ммоль) в THF (0,5 мл), добавляли бромид 4-этокси-4-оксобутилцинка (3,3 мл, 1,65 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при 55°C в течение 16 ч. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С. 4-(4-{4-Амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)бутановая кислота.
В колбу, содержащую этил 4-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пирuдин-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)бутаноат (100 мг, 0,17 ммоль) в THF (4 мл), добавляли LiOH (72 мг, 1,72 ммоль) в воде (4 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT, прежде чем концентрировали in vacuo. Остаток разводили соляной кислотой (0,1н., 17,2 мл), твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-113А.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,10 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,61 (дд, J=4,5 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,40-7,06 (м, 9Н), 5,92 (с, 2Н), 2,65 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,28 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,98-1,85 (м, 5Н);
m/z = 552 (M+1).
Пример 114А.
(4-{4-Амино-2-[ 1 -(2-фторбензил)-1 Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-3 -ил] -5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-3-ил}фенил)уксусная кислота
Стадия А. трет-Бутил 2-(4-(4-амино-2-{1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пирuдин-3-ил}-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)фенил)ацетат.
В микроволновый флакон помещали 4-амино-5-(4-бромфенил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он (Ех-113А, стадия А, изомер А) (150 мг, 0,28 ммоль), бис-(дибензилиденацетон)палладий (32 мг, 0,055 ммоль), три-третбутилфосфония тетрафторборат (32 мг, 0,11 ммоль) и бромид (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (1,07 г, 4,13 ммоль) в THF (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при RT и затем обрабатывали микроволнами в течение 1 ч при 120°C. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали
- 139 036445 посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HCO3), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. (4-{4-Лмино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)уксусная кислота.
В колбу помещали трет-бутил 2-(4-(4-амино-2-{1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил}-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил) фенил)ацетат (65 мг, 0,11 ммоль), DCM (5 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию концентрировали in vacuo, затем разводили водой. Значение рН корректировали до 10 посредством добавления гидроксида натрия (1н.) и затем значение рН корректировали до 6 с использованием соляной кислоты (1н.), твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-114Л.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,04 (дд, J=1,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 8,60 (дд, J=1,8 Гц, 4,5 Гц, 1Н), 7,39-7,24 (м, 6Н), 7,13-7,01 (м, 3Н), 5,90 (с, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 1,86 (с, 3Н);
m/z = 524 (M+1).
Используя по существу ту же процедуру, которая описана в примерах 113Л и 114Л, получали следующие соединения в табл. 17.
Таблица17
Ех. Структура Название т/ z (М+1)
115А он ΝΗ2 ί » Cl-f\ X Г >° b 4-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1(2-фторбензил)-1Н-индазол3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5- ил}фенил)бутановая кислота 585
116А OH nh2 f у Q/ry A.. 4-(4-{4-амино-5-метил-6оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил)-6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)бутановая кислота 590
117А 0 \=т/ M I O 2-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1(2-фторбензил)-1Н-индазол3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5- ил}фенил)уксусная кислота 557
118А О I Ql 2-(4-{4-амино-5-метил-6оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин-5ил}фенил)уксусная кислота 562
- 140 036445
Пример 119В.
-(6-{4-Амино-2- [6-хлор-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-индазол-3 -ил] -5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)пропановая кислота
Стадия А. 4-амино-5-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3ил)-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он. Колбу, содержащую I-A1 (200 мг, 0,59 ммоль), I-19 (189 мг, 0,587 ммоль) и бикарбонат калия (88 мг, 0,88 ммоль) в t-BuOH (10 мл), перемешивали в течение 16 ч при 75°C. Реакционную смесь концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. Метил -3-(6-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)акрилат.
В колбу в инертной атмосфере азота помещали 4-амино-5-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(6-хлор-1(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он (300 мг, 0,49 ммоль), ацетат палладия(П) (22 мг, 0,097 ммоль), три-трет-бутилфосфин (394 мг, 0,20 ммоль), триэтиламин (0,14 мл, 0,97 ммоль) и метилакрилат (126 мг, 1,46 ммоль) в DMF (8 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при 100°C. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления воды. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3 х) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (20-100%), для того чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия В. Метил 3-(6-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)пропаноат.
Колбу, содержащую метил-3-(6- {4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-индазол-3-ил] 5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)акрилат (300 мг,
0,48 ммоль), 4-метилбензолсульфонгидразид (269 мг, 1,45 ммоль), тригидрат ацетата натрия (328 мг, 2,41 ммоль) в смеси воды (1 мл) и диметоксиэтана (10 мл), перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления воды. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3х) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (30-70%), затем посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HCO3), для того чтобы получать рацемическое указанное в заголовке соединение. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (колонка CHIRALPAK® IC), для того чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование).
Стадия С. 3-(6-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)пропановая кислота.
В колбу, содержащую изомер В метил 3-(6-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)пропаноата (70 мг, 0,11 ммоль) в MeOH (2 мл), добавляли LiOH (13 мг, 0,56 ммоль) в воде (1 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT, прежде чем концентрировали in vacuo. Остаток разводили соляной кислотой (0,1 Н, 5,6 мл), твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-119В.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,64 (дд, J=8,7, 3,3 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,70 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,79 (т, J=6, 6 Гц, 2Н), 3,01-2,84 (м, 4Н), 2,64 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,89 (с, 3Н);
m/z = 610 (М+1).
- 141 036445
Пример 120В.
3-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5-ил} -2-цианофенил)пропановая кислота
Стадия А. Метил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-2-бромфенил)пропаноат.
Колбу, содержащую I-A1 (550 мг, 1,61 ммоль), I-14 (657 мг, 1,61 ммоль) и бикарбонат калия (485 мг, 4,84 ммоль) в t-BuOH (25 мл), перемешивали в течение 16 ч при 70°C. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления солевого раствора. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3 х) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-2%), для того чтобы получать указанный в заголовке рацемический продукт. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (колонка Kromasil (R,R) WHELK-01 5/100), для того чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование);
m/z = 7 03 (М+1).
Стадия В. Метил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-2-цианофенил)пропаноат.
Колбу в инертной атмосфере азота, содержащую изомер В метил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1(3,3,4,4,4-пентафторбутил) -1 Н-индазол-3 -ил]-5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин5-ил}-2-бромфенил)пропаноата (120 мг, 0,17 ммоль), цианид цинка (26 мг, 0,22 ммоль), аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладия-хлороформа (17,7 мг, 0,017 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (19 мг, 0,034 ммоль) и цинк (11 мг, 0,17 ммоль) в DMF (10 мл), перемешивали в течение 1 ч при 120°C. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления солевого раствора. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3х) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-2%), для того чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия С. 3-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-2-цианофенил)пропановая кислота.
В колбу, содержащую метил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-2-цианофенил)пропаноат (58 мг, 0,090 ммоль) в THF (2 мл) добавляли LiOH (38 мг, 0,90 ммоль) в воде (2 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при RT, прежде чем концентрировали in vacuo. Остаток разводили соляной кислотой (0,1 Н, 8,9 мл), твердое вещество посредством фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом для того, чтобы получать собирали указанный в заголовке продукт Ех-120В.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,64 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,52-7,42 (м, 2Н),7,24 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 4,82-4,76 (м, 2Н), 3,10 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,00-2,82 (м, 2Н), 2,70-2,60 (м, 2Н), 1,87 (с, 3Н);
m/z = 634 (M+1).
Пример 121В.
3-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5-ил} -2-метилфенил)пропановая кислота
- 142 036445
Стадия А. Метил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-5-ил}-2-метилфенил)пропаноат.
В микроволновую пробирку в инертной атмосфере азота добавляли изомер В метил 3-(4-{4-амино2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3д]пиримидин-5-ил}-2-бромфенил)пропаноата (100 мг, 0,14 ммоль), 1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (9,3 мг, 0,014 ммоль), карбонат калия (197 мг, 1,43 ммоль), 2,4,6-триметил1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (322 мг, 1,28 ммоль) и диоксан (10 мл). Пробирку заполняли азотом в течение 4 мин, затем обрабатывали микроволнами в течение 2 ч при 70°C. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления солевого раствора. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3х) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-2%), для того чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия В. 3 -(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3 -ил]-5 -метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-5-ил}-2-метилфенил)пропановая кислота.
В колбу, содержащую метил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-5-ил}-2-метилфенил)пропаноат (55 мг, 0,086 ммоль) в THF (2 мл), добавляли LiOH (36 мг, 0,86 ммоль) в воде (2 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при RT, прежде чем концентрировали in vacuo. Остаток разводили соляной кислотой (0,1н., 8,6 мл), твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-121В.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,64 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,24 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,17-7,07 (м, 3Н), 4,80-4,76 (м, 2Н), 3,00-2,82 (м, 4Н), 2,51 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,87 (с, 3Н);
m/z = 623 (M+1).
Пример 122В.
-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-5-ил}-2-гидроксифенил)пропановая кислота о
Стадия А. Метил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-5-ил}-2-метоксифенил)пропаноат.
Колбу, содержащую I-A1 (143 мг, 0,42 ммоль), I-17 (150 мг, 0,42 ммоль) и бикарбонат калия (51 мг, 0,51 ммоль) в t-BuOH (5 мл), перемешивали в течение 16 ч при 70°C. Реакционную смесь концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать рацемическое указанное в заголовке соединение. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (Phenomenex Lux 5u Cellulose-4), для того чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование).
Стадия В. 4-Амино-2-(6-хлор-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3 -ил)-5 -метил-5 -(2оксохроман-7-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-6-он.
В колбу, содержащую изомер А метил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Ниндазол-3 -ил] -5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-д]пиримидин-5-ил}-2-метоксифенил)пропаноата (60 мг, 0,092 ммоль) в DCM (1 мл), при 0°C по каплям добавляли трибромборан (0,2 мл, 2,11 ммоль). Получаемую смесь перемешивали 1 ч при 0°C, затем 16 ч при RT. Затем реакцию гасили посредством добавления гидроксида натрия. Значение рН раствора корректировали до рН 6 посредством добавления соляной кислоты (2н.). Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3х) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия С. Метил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-5-ил}-2-гидроксифенил)пропаноат.
Колбу, содержащую 4-амино-2-(6-хлор-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-5(2-оксохроман-7-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-6-он (60 мг, 0,099 ммоль) в MeOH (4 мл), перемешивали в течение 3 ч при 110°C. Реакционную смесь концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
- 143 036445
Стадия D. 3-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^|пиримидин-5-ил}-2-гидрокси(|)енил)пропановая кислота.
В колбу, содержащую метил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3ил|-5-метил-6-оксо-6.7-дигидро-5Н-пирроло[2.3^|пиримидин-5-ил}-2-гидрокси(()енил)пропаноат (60 мг, 0,094 ммоль) в THF (4 мл), добавляли гидроксид натрия (19 мг, 0,47 ммоль) в воде (0,5 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 6 ч при RT, затем концентрировали in vacuo досуха. Остаток разводили водой и рН корректировали до рН 4 с использованием соляной кислоты (1н.). Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (3х) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток разводили в ЕЮАс:ОС.'М:гексане (1:1:4) и твердое вещество собирали посредством фильтрования и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-122В.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,70 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 (дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,84 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,03-2,86 (м, 4Н), 2,60 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,85 (с, 3Н);
m/z = 625 (М+1).
Примеры 123А-139В.
Используя по существу ту же процедуру, как описано в Ех-1А, получали следующие соединения в табл. 18.
- 144 036445
Таблица 18
Ex. Пром, соед. SM Колонк а для хираль ного разреш ения Структура Название т/ z (М+1)
123АА I-35A Lux Cellul ose-4 , OH ,.. .AA ( 5S)-3-{2-[4амино-5метил-6-оксо2-{1- [тетрагидро2Н-пиран-2илметил]-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил}—6,7— дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин5-ил]-1,3тиазол-4-ил}2,2диметилпропан овая кислота 563
12 ЗАВ I-35A Lux Cellul ose-4 . OH ( 5S)-3-{2-[4амино-5метил-6-оксо2-{1- [тетрагидро2Н-пиран-2илметил]-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил}-6,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин5-ил]-1,3тиазол-4-ил}2,2- 563
- 145 036445
диметилпропан овая кислота
124AA I-42A IC . OH nh2 ' b 3-{2-[4амино-5метил-6-оксо2-{1- [ тетрагидро2Н-пиран-2илметил]-1Нпиразоло[3,4— Ь]пиридин-3ил}—6,7— дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин5-ил]-1,3оксазол-4ил}-2,2диметилпропан овая кислота 547
12 4AB I-42A IC 1 OH NH2 X-i/— 0//-- 3-{2-[4амино-5метил-6-оксо2-{1- [ тетрагидро2Н-пиран-2илметил]-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил}-6,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин5-ил]-1,3оксазол-4ил}-2,2диметилпропан овая кислота 547
- 146 036445
125AA I-35A AD-H 1 OH b ( 5S)-3-{2-[4амино-5метил-2-{1 — [4- метилциклогек силметил]-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил}—6—оксо— 6,7-дигидро5Н- пирроло[2,3d]пиримидин5-ил]-1,3тиазол-4-ил}2,2- диметилпропан овая кислота 575
12 5AB I-35A AD-H 1 OH nh2 A ( 5S)-3-{2-[4амино-5метил-2-{1 — [4- метилциклогек силметил]-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил}—6—оксо— 6,7-дигидро5Н- пирроло[2,3d]пиримидин5-ил]-1,3тиазол-4-ил}2,2- диметилпропан овая кислота 575
- 147 036445
12 6AA I-42A AD 1 OH οΆ и NH2 1 у-- o/A 3-{2-[4амино-5метил-2-{1 — [4- метилциклогек силметил]-1Нпиразоло[3,4— Ь]пиридин-3ил}-6-оксо6,7-дигидро5Н- пирроло[2,3d]пиримидин5-ил]-1,3оксазол-4ил}-2,2- диметилпропан овая кислота 559
12 6AB I-42A AD i OH NH2 h 3—{2—[4— амино-5метил-2-{1 — [4- метилциклогек силметил]-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-3ил}—6—оксо— 6,7-дигидро5Н- пирроло[2,3d]пиримидин5-ил]-1,3оксазол-4ил}-2,2- диметилпропан овая кислота 559
- 148 036445
127A 1-54 ΙΑ О в 4- (2-{4амино-2-[6хлор-1-(2фторбензил) 1Н-индазол-3ил]-5-метил6-оксо-б,7дигидро-5Нпирроло[2,3— d]пиримидин5-ил}-1,3оксазол-4ил)-2,2дифторбутанов ая кислота 612
128A 1-64 ΙΑ , он Г /Р4 /ϊ=-, νχ^ιΆΓ °'~ΌύΛν^+ ° 'ν-ν в 3- ( 4-{4амино-2-[6хлор-1-(2фторбензил)1Н-индазол-3ил]-5-метил6-оксо-б,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин5-ил}-1,3оксазол-2ил)-2,2диметилпропан овая кислота 590
12 9A 1-62 Chiral Cellul ose-SB о nh2 f U 1 (/’'’hr Cl%\ v ilr° ypnf В 3- ( 6-{4амино-2-[6хлор-1-(2фторбензил)1Н-индазол-3ил]-5-метил6-оксо-б,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин5-ил}пиридин3- 572
- 149 036445
- 150 036445
ил}-2,2- диметилпропан овая кислота
132AB I-42A Chiral Cellul ose-SB О 4 X 3-{2-[4амино-2-{6хлор-1-[4метилциклогек силметил]-1Ниндазол-3ил}-5-метил6-оксо-б,7дигидро-5Нпирроло[2,3— d]пиримидин5-ил]-1,3оксазол-4ил}-2,2диметилпропан овая кислота 592
133AA I-35A IC . OH / Ό чуХХ· b ( 5S)-3-{2-[ 4амино-2-{6фтор-1- [тетрагидро2Н-пиран-2илметил]-1Ниндазол-3ил}-5-метил6-оксо-б,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин5-ил]-1,3тиазол-4-ил}2,2диметилпропан овая кислота 580
- 151 036445
13 ЗАВ I-35A IC . OH b (5S)-3-{2-[4амино-2-{6фтор-1- [тетрагидро2Н-пиран-2илметил]-1Ниндазол-3ил}-5-метилб-оксо-б, 7дигидро-5Нпирроло[2,3— d]пиримидин5-ил]-1,3тиазол-4-ил}2,2диметилпропан овая кислота 580
134АА I-42A IC . OH b 3-{2-[4амино-2-{6фтор-1- [ тетрагидро2Н-пиран-2илметил]-1Ниндазол-3ил}-5-метилб-оксо-б, 7дигидро-5Нпирроло[2,3— d]пиримидин5-ил]-1,3оксазол-4ил}-2,2диметилпропан овая кислота 564
134АВ I-42A IC . OH nh2 . •yyib· b 3-{2-[4амино-2-{6фтор-1- [ тетрагидро2Н-пиран-2илметил]-1Ниндазол-3ил}-5-метил- 564
- 152 036445
б-оксо-б,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин5-ил]-1,3оксазол-4ил}-2,2диметилпропан овая кислота
135A 1-54 ΙΑ О V-О ох . / t F nh2 Uf/7 F 'фу/ч- Ъ-' 4- (2-{4амино-2-[6фтор-1-(3фторбензил)1Н-индазол-3ил]-5-метилб-оксо-б, 7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин5-ил}-1,3оксазол-4ил)-2,2дифторбутанов ая кислота 596
136AA I-35A AD-H 1 он Ду5У ( 5S)-3-{2-[4амино-2-{6фтор-1-[4метилциклогек силметил]-1Ниндазол-3ил}-5-метилб-оксо-б, 7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин5-ил]-1,3тиазол-4-ил}2,2диметилпропан овая кислота 592
- 153 036445
13 6AB I-35A AD-H . ОН S-<\_/ Ό h ( 5S)-3-{2-[4амино-2-{6фтор-1-[4метилциклогек силметил]-1Ниндазол-3ил}-5-метилб-оксо-б, 7дигидро-5Нпирроло[2,3— d]пиримидин5-ил]-1,3тиазол-4-ил}2,2диметилпропан овая кислота 592
137AA I-42A Рацеми ческая С18 он КН, ДуА h 3-{2-[4амино-2-{6фтор-1-[4метилциклогек силметил]-1Ниндазол-3ил}-5-метилб-оксо-б, 7дигидро-5Нпирроло[2,3— d]пиримидин5-ил]-1,3оксазол-4ил}-2,2диметилпропан овая кислота 576
137AB I-42A Рацеми ческая С18 . он О-Ю _/ Ώ NH, i 7-- 3-{2-[4амино-2-{6фтор-1-[4метилциклогек силметил]-1Ниндазол-3ил}-5-метилб-оксо-б, 7дигидро-5Нпирроло[2,3- 576
- 154 036445
d]пиримидин5-ил]-1,3оксазол-4ил}-2,2диметилпропан овая кислота
138В 1-73 (R,R)W HELK-0 1 . ОН ΝΗ2\7 ' ειΆα ДД0 в 3- (2-{4амино-2-[6хлор-1-(2фторбензил)- 1Н-индазол-3ил]-5циклопропилб-оксо-6,7дигидро-5Нпирроло[2,3— d]пиримидин5-ил}-1,3оксазол-4ил)-2,2диметилпропан овая кислота 616
139В 1-73 (R,R)W HELK-0 1 в f-M LL 3- (2-{4амино-5- циклопропил2- [ б-фтор-1(2- фторбензил)1Н-индазол-3ил]—б—оксо— б,7-дигидро5Н- пирроло[2,3d]пиримидин5-ил}-1,3оксазол-4ил)-2,2- диме тил пропан овая кислота 600
Пример 140А.
-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1 Н-индазол-3 -ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-d] пиримидин-5-ил} -1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-2,2-диметилпропановая кислота
Стадия А. Этил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 ^]пиримидин-5 -ил} -1Н-1,2,3-триазол-1 -ил) -2,2-диметилпропаноат.
Смесь, содержащую I-60 (460 мг, 1,273 ммоль), I-A15 (432 мг, 1,273 ммоль) и бикарбонат калия (637 мг, 6,36 ммоль) в t-BuOH (10 мл), в колбе перемешивали при 70°C в течение 48 ч. Реакцию разводили водой и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана, для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 418 (М+1).
- 155 036445
Стадия В. 3-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропановая кислота.
Колбу, содержащую этил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3^]пиримидин-5-ил}- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-2,2-диметилпропаноат (470 мг, 0,760 ммоль) и LiOH (91 мг, 3,80 ммоль) в смеси MeCN (5 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 40°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали до RT, разводили в EtOAc и водн. насыщ. KH2PO4, экстрагировали с использованием EtOAc, органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo, для того чтобы получать рацемическое указанное в заголовке соединение Ех-140. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK® AD), для того чтобы получать изомер Ех-140А (более быстрое элюирование) и изомер Ех-140В (более медленное элюирование).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,73 (с, 1Н), 11,25 (с, 1Н), 8,69 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,36 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 7,19-7,10 (м, 2Н), 6,73 (с, 2Н), 5,81 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 1,24 (с, 3Н), 1,07 (д, J=15,1 Гц, 6Н);
m/z = 590 (M+1).
Пример 141А.
2-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3^]примидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-метилпропановая кислота
Ех-141А получали, следуя по существу той же процедуре, которая описана в Ех-140А, используя I-61 в качестве исходного материала. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALCEL® OZ), для того чтобы получать изомер Ех-141А (более быстрое элюирование) и изомер Ех-141В (более медленное элюирование).
Примеры 142В-219А.
Используя по существу ту же процедуру, как описано в примере 9В, Ех-10В и Ех-11В, получали следующие соединения в табл. 19.
- 156 036445
Таблица 19
Ex. Пром. Структура Название т/ z
соед. SM (М+1 )
142В I-65B . ОН Γ,ίΆ В 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор1-(2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-тиазол-2-ил)2,2-диметилпропановая кислота 606
143В I-74B Ν NH2 Л kf oh Ό/α 4-{4-амино-2-[6-хлор-1(2-фторбензил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}пиридин-2карбоновая кислота 544
144А I-63A . он N ~/V NH2 f 'N—' 3-(4-{4-амино-5-метил-6оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)2,2-диметилпропановая кислота 594
145А I-63A X 41 > ATO 3-(4-{4-амино-2-[1-(2фторбензил)-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)2,2-диметилпропановая кислота 556
14 6А I-53A О ”нг 4-(2-{4-амино-2-[1-(2фторбензил)-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4- 577
- 157 036445
ил)бензойная кислота
147A I-58A Β 4-(2-{4-амино-2-[1-(2фторбензил)-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,3-тиазол-4ил)бензойная кислота 593
148A I-75A :ί в Γ 3-(4-{4-амино-5циклопропил-2-[1-(2фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-6-ОКСО-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 564
149A I-35A 1 ° τ' он q/A (S)-3-(2-{4-амино-2-[1- (3-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-5-метил-6-оксо- 6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 573
150A I-42A у?·*· 3- (2-{4-амино-2-[1-(3фторбензил)-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 557
- 158 036445
151A I-35A b (S)-3-(2-{4-амино-2-[1(циклогексилметил)-1Hпиразоло[3,4-b]пиридин3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 561
152A I-42A 1 ° NH2 ο// b 3-(2-{4-амино-2-[1(циклогексилметил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 545
153A I-35A 1 ° ь (S)-3-(2-{4-амино-2-[1(циклопентилметил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 547
154A I-42A b 3-(2-{4-амино-2-[1(циклопентилметил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-5-метил-6-оксо- 6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 531
- 159 036445
155В I-48B О NH2 X. 4-{4-амино-2-[6-хлор-1(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Н- пирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}бензойная кислота 581
156А I-58A г ΧΑΖΗ» Л/Л А,. 4-(2-{4-амино-2-[6-хлор1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Н- пирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,3-тиазол-4- ил)бензойная кислота 664
157А I-76A § оЧ // Мл ίΖΗ О (2Е)-3-(4-{4-амино-2-[6хлор-1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}фенил)проп-2-еновая кислота 607
158А I-75A о ΝΗ2\7 \ 7 лай, νΑΛ С|хГХ А Л/ ° X 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5циклопропил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5ил}фенил)пропановая кислота 635
159А I-42A 1 ° J он NH2 1 /-7 Ά Ъ 3-(2-{4-амино-2-[6-хлор1-(циклогексилметил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 578
- 160 036445
160В I-11B о NH2 \ 9 ь ( S)-3-(4-{4-амино-2-[6хлор-1- (циклопентилметил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}фенил)пропановая кислота 545
161А I-42A 1 ° / он NH2 1 /-- “ЯХ ь 3- (2-{4-амино-2-[6-хлор1-(циклопентилметил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 564
162А I-35A ь (S)-3-(2-{4-амино-2-[6хлор-1- (циклопентилметил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 580
163В I-11B о NH2 УуЬ· Ч ( S)-3-{4-[4-амино-2-{6хлор-1-[(3,3— дифторциклобутил)метил]1Н-индазол-3-ил}-5метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5ил]фенил]пропановая кислота 567
164А I-53A У 4- (2-{4-амино-2-[6-хлор1-(2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4ил)бензойная кислота 610
- 161 036445
165A I-58A У 4-(2-{4-амино-2-[6-хлор1- (2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Н- пирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-тиазол-4ил)бензойная кислота 626
166A I-59A о А-он nh2—Αι дуд·· У 4-(2-{4-амино-2-[6-хлор1- (2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)2,2-диметилбутановая кислота 620
167В I-55B о у- он У 4-(2-{4-амино-2-[6-хлор1- (2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)2,2-диметилбутановая кислота 604
168В I-66B □А у *·;= О 2-{4-амино-2-[6-хлор-1(2-фторбензил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,3-бензоксазол-5карбоновая кислота 584
169В I-37B О I Од Ак о 3-{4-амино-2-[6-хлор-1(2-фторбензил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил]бензойная кислота 543
- 162 036445
170В I-56B νηι οΑγάί° b 3-(2-{4-амино-2-[6-хлор1- (2-фторбензил)-1Hиндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-5-метил-1,3оксазол-4-ил)-2,2диметилпропановая кислота 604
171А I-63A I ° А /Ун nh2 Г n-7 oh ЛЬ, nA\ 8 3- ( 4-{4-амино-2-[6-хлор1-(2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)2,2-диметилпропановая кислота 589
172А I-57A H2N ,9 A в 3-(2-{4-амино-2-[6-хлор1- (2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)D-аланин 577
173А I-42A A’ I 3-(2-{4-амино-2-[6-хлор1-(4-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 590
174А I-35A A о (S)-3-(2-{4-амино-2-[6хлор-1-(4-фторбензил)1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,3тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановая кислота 606
- 163 036445
175A I-42A 1 ° 7 он ΝΗ2 , 1 7— 3-(2-{4-амино-2-[6-хлор1-(3-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 590
176В I-56B X НЛ. грч . и 3-(2-{4-амино-2-[6-хлор1-(3-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-5-метил-1,3оксазол-4-ил)-2,2диметилпропановая кислота 604
177В I-55B δ ο^γ C-Xi 1J4 щ р о 4-(2-{4-амино-2-[6-хлор1-(3-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)2,2-диметилбутановая кислота 604
178А I-42A qx О 3-(2-{4-амино-2-[6-хлор1- (2,4-дифторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 608
179А I-35A 1 ° р \ н α-/-\ ϊι'ΤΡο u (S)-3-(2-{4-амино-2-[6хлор-1- (2,4 — дифторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 624
- 164 036445
180A I-42A pci У. I 3-(2-{4-амино-2-[6-хлор1-(2,3-дифторбензил)-1Hиндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 608
181A I-35A 1 ° nh, cr ( S)-3-(2-{4-амино-2-[6хлор-1-(2,3— дифторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 624
182A I-42A 1 ° Г \ Cl—У Д II >=O •Ъ 3-(2-{4-амино-2-[6-хлор1- (2,6-дифторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 608
183A I-35A •b ( S)-3-(2-{4-амино-2-[6хлор-1-(2,6— дифторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 624
184A I-42A NH, ГУ^Ьн У 3-{2-[4-амино-2-{6-хлор1-[ (З-фторпиридин-2- ил)метил]-1Н-индазол-3ил}-5-метил-б-оксо-б, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,3оксазол-4-ил}-2,2диметилпропановая 591
- 165 036445
- 166 036445
189A I-42A мН . XX Γχ о 3-(2-{4-амино-2-[6-хлор1- (2,3,6-трифторбензил)1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,3оксазол-4-ил)-2,2диметилпропановая кислота 626
190A I-35A 1 ° О' 1 он юМ / F -ДМ (S)-3-(2-{4-амино-2-[6хлор-1-(2,3,6трифторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 642
191В I-37B χΧΧ н в 3-{4-амино-2-[6-фтор-1(2-фторбензил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил]бензойная кислота 527
192А I-63A ссД уХ о Хдг i 3- ( 4-{4-амино-2-[6-фтор1- (2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)2,2-диметилпропановая кислота 573
193В I-55B о у_он nh2 ? 7— М У 4-(2-{4-амино-2-[6-фтор1- (2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)2,2-диметилбутановая кислота 588
- 167 036445
194A I-35A NH, Q-Aoh χΑΙλΑ АД ч ( S)-3-(2-{4-амино-2-[6фтор-1-(3-фторбензил)1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,3тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановая кислота 590
195A I-42A 1 ° 3- (2-{4-амино-2-[6-фтор1-(3-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 574
196A I-59A ч. -Д/р о I 4-(2-{4-амино-2-[6-фтор1- (3-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)2,2-диметилбутановая кислота 604
197В I-55B тн _1.о о I 4-(2-{4-амино-2-[6-фтор1- (3-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)2,2-диметилбутановая кислота 588
198В I-56B 1 ° nh2 °АЧАн χΑ· 3-(2-{4-амино-2-[6-фтор1- (3-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-5-метил-1,3оксазол-4-ил)-2,2диметилпропановая кислота 588
- 168 036445
199A I-35A ( S)-3-(2-{4-амино-2-[1(2,3-дифторбензил)-6фтор-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-5-ил}-1,3тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановая кислота 608
200A I-42A о ж . LL 3- (2-{4-амино-2-[1-(2,3дифторбензил)-6-фтор-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 592
201A I-35A чу/· ' Ь (S)-3-(2-{4-амино-2-[1(циклогексилметил)-6фтор-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,3тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановая кислота 578
202A I-42A Ь 3- (2-{4-амино-2-[1(циклогексилметил)-6фтор-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,3оксазол-4-ил)-2,2диметилпропановая кислота 562
203В I-34B т О ο*ι чх (2-{4-амино-2-[1-(2фторбензил)-1Н-индазол3-ил]-5-метил-6-оксо- 6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4ил)уксусная кислота 514
- 169 036445
204A I-59A о у_он sA Г \ ΝΗ2 ι В—' в 4-(2-{4-амино-2-[1-(2фторбензил)-1Н-индазол3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)2,2-диметилбутановая кислота 586
206В I-55B о %—ОН в 4-(2-{4-амино-2-[1-(2фторбензил)-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)2,2-диметилбутановая кислота 571
207В I-55B 0 у_он в 4-{2-[4-амино-2-{6-хлор1-[(З-фторпиридин-2ил)метил]-1Н-индазол-3ил}-5-метил-б-оксо-б, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,3оксазол-4-ил}-2,2диметилбутановая кислота 605
208А I-42A 1 ° аАД 3-(2-{4-амино-2-[6-хлор1-(3,3-диметилбутил)-1Ниндазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 566
209В I-48B о nh2 Fjz • авА 8 4-{4-амино-2-[6-хлор-1(2-фторбензил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}бензойная кислота 543
- 170 036445
210В I-11B 4 (S)-3-(4-{4-ЭМИНО-2-[1- (3,3-диметилбутил)-1Ηпиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-5-метил-6-оксо- 6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}фенил)пропановая кислота 515
211А I-63A Ν νη2 Q Ν^4γ-4ς~/ ''[OH λ ζΙ γ° Uy4 / F θ- 3- ( 4-{4-амино-2-[6-фтор1- (2-фтор-З- метилбензил)-1Н-индазол3-ил]-5-метил-6-оксо- 6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)2,2-диметилпропановая кислота 587
212А I-42A . Ο / F θ- 3-(2-{4-амино-2-[6-фтор- 1- (2-фтор-З- метилбензил)-1Н-индазол3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 588
213А I-42A 1 ° οΑ Τ’ он ΝΗ, ι >— c'OT0^0 U 3-(2-{4-амино-2-[6-хлор- 1- (2-фтор-5- метилбензил)-1Н-индазол3-ил]-5-метил-6-оксо- 6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил]1,З-оксазол-4-ил)- 2,2-диметилпропановая кислота 604
- 171 036445
214А I-35A . О S-Ax—jZ он ( S)-3-(2-{4-амино-2-[6хлор-1-(2-фтор-5- метилбензил)-1Н-индазол3-ил]-5-метил-6-оксо- 6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-d]пиримидин5-ил]1,З-тиазол-4-ил)2,2-диметилпропановая кислота 620
215А I-42A у ДД Cj б 3-(2-{4-амино-2-[6-хлор1- ( (З-фтор-4метилпиридин-2- ил)метил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}1,3оксазол-4-ил)-2,2диметилпропановая кислота 605
216А I-35A 1 ° г ,гД* дА- (S)-3-(2-{4-амино-2-[6хлор-1-( (З-фтор-4метилпиридин-2- ил)метил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-б-оксо-б, 7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}1,3тиазол-4-ил)-2,2диметилпропановая кислота 621
217А I-76A § Ъ Чл. А (2Е)-3-(4-{4-амино-2-[1(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-5-метил-6-оксо- 6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,3-d]пиримидин5-ил}фенил)проп-2-еновая кислота 536
218А I-76A о удЧ У (2Е)-3-(4-{4-амино-2-[6хлор-1-(2-фторбензил)1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5- ил}фенил)проп-2-еновая кислота 509
219А I-51A nh2 -8», нААУ 6н ciaTX а хс У 2-{4-амино-2-[6-хлор-1(2-фторбензил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-боксо-б, 7-дигидро-5Нпирроло[2,З-d]пиримидин5-ил}пиридин-4карбоновая кислота 544
Примеры 220В-233А.
Используя по существу ту же процедуру, как описано в примере 76В, получали следующие соединения в табл. 20.
- 172 036445
Таблица 20
Ex. Пром. соед. SM/стадия хирального разрешения /колонка Структура Название m/z (М+1)
220В 1-55В/ - γλ-ϊ ΙΖ У- Т П _Δ,ο о I 4-(2-{4-амино2-[ 1- (2- фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3— d]пиримидин-5ил}-1,3оксазол-4-ил)2,2- диме тил бу танова я кислота 570
221В 1-11В/ - О NH, . ХА хухХ” h (S)-3- (4-{4амино-2-[1-(4фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}фенил)пропан овая кислота 537
222А 1-35А/ - . о оДку' (S)-3-(2-{4амино-2-[1-(3фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-1,3-тиазол4-ил)-2,2диме тилпропанов ая кислота 572
223А 1-42А/ - 1 ° гчн2 °Н у 3-(2-{4-амино2-[1- (3- фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил}-1,3оксазол-4-ил)2,2- диме тилпропанов ая кислота 556
- 173 036445
- 174 036445
- 175 036445
229A В 1-35А/ стадия В/ IC . О мм SA/DH Nri2 b (5S)-3-{2-[4амино-5-метилб-оксо-2-{1[ тетрагидро-2Нпиран-2илметил]—ΙΗиндазол—3—ил } — 6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3— d]пиримидин-5ил]-1,3-тиазол4-ил}-2,2диметилпропанов ая кислота 562
230А А 1-42А/ стадия В/ IC г op 3-{2-[4-амино5-метил-6-оксо2-{1- [тетрагидро-2Нпиран-2илметил]-1Ниндазол-3-ил}- 6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил]-1,3оксазол-4-ил}2,2- диметилпропанов ая кислота 546
230А В 1-42А/ стадия В/ IC т op3 3-{2-[4-амино5-метил-6-оксо2-{1- [тетрагидро-2Нпиран-2илметил]—ΙΗиндазол—3—ил } — 6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил]-1,3оксазол-4-ил}2,2- 546
- 176 036445
диметилпропанов ая кислота
231A A 1-42А/ стадия В/ Chiral Cellulose- SB , О 3-{2-[4-амино5-метил-2-{1-[4- метилциклогекси лметил]-1Ниндазол-3-ил}6-оксо-б,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил]-1,3оксазол-4-ил]2,2- диметилпропанов ая кислота 558
231A В 1-42А/ стадия В/ Chiral Cellulose- SB . о о.*:ь 3-{2-[4-амино5-метил-2-{1[4- метилциклогекси лметил]—ΙΗиндазол—3—ил } — 6-оксо-б,7дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил]-1,3оксазол-4-ил}2,2- диме тилпропанов ая кислота 558
232В 1-11В/ - О nh2 XX 5 ( S)-3-{4-[4амино-2-{1-[ ( 3фторпиридин-2ил)метил]-1Ниндазол-3-ил]5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3d]пиримидин-5ил]фенил]пропан 538
- 177 036445
Пример 234В.
^)-3-(2-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3 -д]пиримидин-5-ил}- 1,3-тиазол-4-ил)-О-аланин
Пример 234В получали с использованием по существу тех же процедур, которые описаны в примере 77В, используя 1-4ОВ в качестве исходного материала и I-47 в качестве бромкетона.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,48 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,43-7,28 (м, 3Н), 7,177,11 (м, 2Н), 5,89 (с, 2Н), 4,38 (дд, J=7,2, 5,4 Гц, 1Н), 3,51-3,32 (м, 2Н), 2,00 (с, 3Н);
m/z = 593 (M+1).
Пример 235В.
3-(2-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3 -д]пиримидин-5-ил}-1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота
Стадия А. трет-Бутил 3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-д]пиримидин-5 -ил} -1 -(4-метоксибензил)-1 Н-имидазол-4-ил)пропаноат.
Колбу, содержащую I-A15 (136 мг, 0,45 ммоль), 1-77 (180 мг, 0,38 ммоль) и бикарбонат калия (375 мг, 3,75 ммоль) в t-BuOH (15 мл), перемешивали в течение 16 ч при 80°C, затем концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать рацемическое указанное в заголовке соединение. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK® IC), для того чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование).
Стадия В. 3-(2-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-5-ил}-1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота.
Колбу, содержащую изомер В трет-бутил 3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3ил] -5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-д]пиримидин-5 -ил} -1 -(4-метоксибензил)-1 Н-имидазол4-ил)пропаноата (70 мг, 0,095 ммоль) и трифторуксусную кислоту (3 мл), перемешивали в течение 16 ч при 100°C, затем концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
- 178 036445
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,51 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,41-7,28 (м, 4Н), 7,17-7,12 (м, 2Н),
5,88 (с, 2Н), 2,97 (т, J=6, 9 Гц, 2Н), 2,71 (т, J=6, 9 Гц, 2Н), 2,05 (с, 3Н);
m/z = 561 (M+1).
Пример 236А.
^)-4-Амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-метил-2-(2Н-тетразол-5ил)пропил]тиазол-2-ил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он
Стадия А. (S)-Dtu.i 3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат.
Колбу, содержащую I-A40 (130 мг, 0,49 ммоль), I-35A (183 мг, 0,49 ммоль) и бикарбонат калия (97 мг, 0,97 ммоль) в t-BuOH (3 мл), перемешивали при 75 °C в течение 16 ч, затем концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%), для того чтобы получать указанный в заголовке продукт.
m/z = 600 (M+1)
Стадия В. (S)-3 -(2-{4-Амино-2-[ 1 -(2-фторбензил)-1 Н-индазол-3 -ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота.
В колбу, содержащую ^)-этил 3-(2{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат (225 мг, 0,38 ммоль) в MeOH (5 мл) и воду (2,5 мл), при RT добавляли LiOH (180 мг, 7,50 ммоль). Смесь перемешивали при RT в течение 16 ч. В смесь добавляли HCl (7,5 мл, 1н.) и твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой (20 мл) и сушили в печи для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 572 (M+1).
Стадия С. (S)-3 -(2-{4-Амино-2-[ 1 -(2-фторбензил)-1 Н-индазол-3 -ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропанамид.
В колбу, содержащую ^)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту (190 мг, 0,33 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (160 мг, 0,731 ммоль) в DCM (3 мл), при RT добавляли пиридин (58 мг, 0,73 ммоль) и получаемую смесь перемешивали при RT в течение 2 ч. Туда добавляли бикарбонат аммония (79 мг, 0,99 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию разводили водой, экстрагировали с использованием EtOAc (3х) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. К остатку добавляли дихлорметан (4 мл) и TFA (2 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при RT, прежде чем добавляли воду (10 мл), и рН смеси корректировали до 7 с использованием NaHCO3. Получаемую смесь экстрагировали с использованием DCM (3х), органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%), для того чтобы получать указанный в заголовке продукт.
m/z = 571 (M+1).
Стадия D. ^)-3-(2-{4-Амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаннитрил.
В колбу, содержащую ^)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропанамид (180 мг, 0,32 ммоль) и пиридин (0,5 мл, 6,18 ммоль) в DCM (5 мл), при 0°C добавляли по каплям TFAA (0,5 мл, 3,54 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при RT, прежде чем добавляли MeOH (20 мл), и смесь концентрировали in vacuo. Остаток разводили водой и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%), для того чтобы получать указанный в заголовке продукт.
m/z = 553 (М+1).
Стадия Е. ^)-4-Амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-метил-2-(2Нтетразол-5-ил)пропил]тиазол-2-ил}-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6(7Н)-он.
Закупоренную пробирку, содержащую ^)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаннитрил
- 179 036445 (100 мг, 0,181 ммоль), азид натрия (118 мг, 1,81 ммоль) и хлорид аммония (97 мг, 1,81 ммоль) в DMA (3 мл), перемешивали при 120°C в течение 16 ч. Получаемую смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали in vacuo. Затем остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HCO3), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-236А.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,69 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,44 (дд, J=7,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (м, 2Н), 7,16-7,04 (м, 4Н), 5,81 (с, 2Н), 3,22 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 1,76 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н);
m/z = 596 (M+1).
Используя по существу ту же процедуру, как описано в Ех-112В и Ех-236А, получали следующие соединения в табл. 20.
Таблица 20
Ех. Пром. соед. SM/стадия хирального разрешения/ колонка Структура Название т/ z (М+1)
237В 1-11В/ - О <7 1г=\_ ° \ / (S)-4-амино-2-[6хлор-1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)1Н-индазол-3-ил]5-метил-5-{4-[2(2И-тетразол-5ил)этил]фенил}5,7-дигидро-6Нпирроло[2,3— d]пиримидин-6-он 633
238А 1-35А/ - н (S)-4-амино-2-[6хлор-1- (2фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5метил-5-{4-[2метил-2-(гите тразол-5ил)пропил]-1,3тиазол-2-ил}-5,7дигидро-бНпирроло[2,3d]пиримидин-6-он 630
239А 1-42А/ - NH2 1 2-- b 4-амино-2-[6-хлор1- (2-фторбензил)1Н-индазол-3-ил]5-метил-5-{4-[2метил-2-(гите тразол-5ил)пропил]-1,3оксазол-2-ил}-5,7дигидро-бНпирроло[2,3d]пиримидин-6-он 614
- 180 036445
240В 1-11В/ - И (S)-4-амино-2-[1(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4— Ь]пиридин-3-ил]-5метил-5-{4—[2—(ЗНте тразол — 5 — ил)этил]фенил}5,7-дигидро-6Нпирроло[2,3d]пиримидин-6-он 562
241А 1-35А/ - « (S)-4-амино-2-[1(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил]-5метил-5-{4-[2метил-2-(2Н— тетразол-5ил)пропил]-1,3тиазол-2-ил}-5,7дигидро-бНпирроло[2,3d]пиримидин-6-он 597
242В 1-11В/ - 8 (S)-4-амино-2-[1(2-фторбензил)-1Н- индазол-3-ил]-5метил-5-{4-[2-(ЗНте тразол — 5 — ил)этил]фенил}5,7-дигидро-6Нпирроло[2,3d]пиримидин-6-он 561
- 181 036445
243A 1-51А/ - О СХ '=< Z /)— Z A··- ΤΓ \-z ° 5-[4-(2Н-тетразол5-ил)пиридин-2ил]-4-амино-2-[6хлор-1-(2- фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5метил-5,7-дигидробН-пирроло[2,3— d] пиримидин-6-он 568
244A 1-78А/ - nh2 \ \\ 5-{4-[(2Нтетразол-5- ил)метил]фенил}-4амино-2-[6-хлор-1(2-фторбензил)-1Н- индазол-3-ил]-5метил-5,7-дигидробН-пирроло[2,3d]пиримидин-6-он 581
245В 1-11В/ - NH2 о 0 (S)-5-{4-[2-(ΣΗте тразол — 5 — ил)этил]фенил}-4амино-2-{1-[(3фторпиридин-2ил)метил]-1Ниндазол-3-ил}-5метил-5,7-дигидробН-пирроло[2,3— d]пиримидин-6-он 562
246А 1-62/стадия D/IA v/1 Qzt 45 /4 5-{5-[2-(2Нтетразол-5ил)этил]пиридин-2ил}-4-амино-2-[1(2-фторбензил)-1Н- индазол-3-ил]-5метил-5,7-дигидробН-пирроло[2,3d]пиримидин-6-он 562
247А I-62/стадия D/IA nh2 ( у λ=-_, νΆκΑ С|~эГЧ 1 JZ4° ΑΠ'' b 5-{5-[2-(гите тразол— 5 — ил)этил]пиридин-2ил}-4-амино-2-[6хлор-1-(2фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5метил-5,7-дигидробН-пирроло[2,3d]пиримидин-6-он 596
- 182 036445
Пример 248В.
4-Амино-2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -метил-5-{4-[2-метил-2-(2Н-тетразол-5 ил)пропил]оксазол-2-ил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-6-он
Колбу, содержащую Ех-239А (60 мг, 0,098 ммоль) и палладий на углероде (80 мг, 0,068 ммоль, мас.%) в MeOH (2 мл), откачивали и заполняли (3х) азотом, после чего следовало заполнение водородом. Смесь перемешивали в течение 5 ч при RT в атмосфере водорода (1,5 атм). Палладий на углероде отфильтровывали и промывали в MeOH (3х), EtOAc (3х) и DCM (3х). Объединенный фильтрат концентрировали in vacuo. Затем остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HCO3), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
‘H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,41 (дд, J=7,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,32-7,23 (м, 2Н), 7,14-7,00 (м, 4Н), 5,78 (с, 2Н), 2,91 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 1,83 (с, 3Н), 1,43 (с, 3Н), 1,40 (с, 3Н);
m/z = 580 (M+1).
Пример 249В.
4-Амино-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он
Стадия А. 3-{4-Амино-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5 -ил} бензонитрил.
Колбу, содержащую I-A23 (126 мг, 0,44 ммоль), I-69B (98 мг, 0,37 ммоль) и бикарбонат калия (110 мг, 1,10 ммоль) в t-BuOH (1,8 мл), перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана (0-30%), для того чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия В. 4-Амино-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-[3-(1Н-тетразол-5ил)фенил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он.
В колбу, содержащую 3-{4-амино-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}бензонитрил (120 мг, 0,24 ммоль) в толуоле (1 мл), добавляли дибутилоксид олова (6,0 мг, 0,02 ммоль) и TMS азид (0,06 мл, 0,47 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при 130°C в течение 2 суток и затем концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% муравьиной кислотой), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-249В.
‘H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 11,15 (с, 1Н), 8,74 (дд, J=10 Гц, 5 Гц, 1Н), 7,95-7,88 (м, 2Н), 7,68 (дд, J=10 Гц, 5 Гц, 1Н), 7,49-7,08 (м, 7Н), 6,57 (ушир. с, 2Н), 5,77 (с, 2Н), 1,83 (с, 3Н);
m/z = 551 (M+1).
Используя по существу ту же процедуру, которая описана в примере 249В, получали следующие соединения в табл. 21.
- 183 036445
Таблица 21
Ex. Пром, соед. SM/стад ИЯ хиральн ого Разреше ния/ колонка Структура Название т/ z (М+1)
250В 1-70В/ N\h nh2 i ft « 4-амино-2-[6φτορ-1- (2фторбензил)-1Ηиндазол-3-ил]-5метил-5-[4-(1Нтетразол-5ил)фенил]-5,7дигидро-бНпирроло[2,3d]пиримидин-6-он 551
251В 1-69/ стадия В/ AS Q J1 'ζ==ζ уХ ΙΖ ° Ο ί/ 4-амино-2-[6хлор-1(3,3,4,4,4пентафторбутил)1Н-индазол-3ил]-5-метил-5[3-(1Н-тетразол5-ил)фенил]-5,7дигидро-бНпирроло[2,3- d]пиримидин-6-он 605
252В 1-69/ стадия В/ AS ΝΗ2 . ϊ { Ν-ΝΗ О/хВ Λ bl- 3 4-амино-5-метил2-[ 1-( 3,3,4,4,4пентафторбутил)1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]5-[3-(ЗНте тразол — 5 — ил)фенил]-5,7дигидро-бНпирроло[2,3d]пиримидин-6-он 572
253А 1-72/ стадия A/IA ΝΗ, \ Ν 0 5-[6-(ЗНте тразол — 5 — ил)пиридин-2ил]-4-амино-2[6-хлор-1-(2фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5метил-5,7дигидро-бНпирроло[2,3d]пиримидин-6-он 568
- 184 036445
Пример 254А.
6-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3 -б]пиримидин-5 -ил}пиридин-3 -карбоновая кислота
Стадия А. 6-{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}никотинонитрил.
Колбу, содержащую I-71A (89 мг, 0,33 ммоль), I-A15 (100 мг, 0,33 ммоль) и бикарбонат калия (49 мг, 0,49 ммоль) в t-BuOH (5 мл), перемешивали в течение 16 ч при 70°C и затем концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В. Метил 6-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-5 -ил}никотинат.
В колбу, содержащую 6-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}никотинонитрил (120 мг, 0,23 ммоль) в MeOH (10 мл), при RT добавляли по каплям тионилхлорид (3 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C, затем концентрировали in vacuo. К остатку добавляли водн. насыщ. NaHCO3 и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С. 6-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}никотиновая кислота.
Колбу, содержащую метил 6-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}никотинат (90 мг, 0,16 ммоль), гидроксид лития (1,6 мл, 1 M в воде, 1,6 ммоль) в MeOH (5 мл), перемешивали в течение 16 ч при RT и затем концентрировали in vacuo. Добавляли воду (3 мл) и хлороводород (1 Н, 1,6 мл). Получаемое твердое вещество собирали посредством фильтрования и промывали в воде (3х). Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-254А.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,11 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,67 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,28 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8, 1Н, 1Н), 7,37-7,29 (м, 1Н), 7,25 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,18-7,07 (м, 3Н), 5,77 (с, 2Н), 1,92 (с, 3Н);
m/z = 544 (M+1).
Пример 255А.
6-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3 -б]пиримидин-5 -ил}пиколиновая кислота
Стадия А. 6-{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}пиколинонитрил.
Колбу, содержащую I-72 (430 мг, 1,60 ммоль), I-A15 (510 мг, 1,68 ммоль) и бикарбонат калия (802 мг, 8,01 ммоль) в t-BuOH (10 мл), перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке рацемическое соединение. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK® IA), для того чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование).
- 185 036445
Стадия В. Метил 6-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5-ил} пиколинат.
В колбу, содержащую изомер А 6-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}пиколинонитрила (40 мг, 0,076 ммоль) в MeOH (10 мл) при RT добавляли по каплям тионилхлорид (1 мл, 13,70 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C и затем смесь концентрировали in vacuo. Остаток разводили с использованием водн. насыщ. NaHCO3 и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С. 6-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}пиколиновая кислота.
Колбу, содержащую метил 6-(4-амино-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)пиколинат (40 мг, 0,072 ммоль) и гидроксид лития (69 мг, 2,87 ммоль) в смеси воды (1,5 мл/THF (1,5 мл), перемешивали в течение 16 ч при RT. Туда добавляли соляную кислоту (28,7 мл, 0,1н.). Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой (2х5 мл) и сушили в печи для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-255А.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,65 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,36-7,22 (м, 2Н), 7,17-7,06 (м, 3Н), 5,76 (с, 2Н), 1,91 (с, 3Н);
m/z = 544 (M+1).
Пример 256В.
^)-4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)- 1Н-индазол-3 -ил]-5-метил-5 -{4-[2-(5-оксо-4,5 -дигидро1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он
Стадия А. ^)-3-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5-ил} фенил)пропанамид.
В колбу, содержащую Ех-47В (1,0 г, 1,58 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли ди (1Н-имидазол-1ил)метанон (1,28 г, 7,88 ммоль). Смесь перемешивали при RT в течение 30 мин, прежде чем добавляли хлорид аммония (0,17 г, 3,15 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при RT в течение 16 ч, затем разводили водой и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%), для того чтобы получать указанный в заголовке продукт.
m/z = 570 (M+1).
Стадия В. (S)-3 -(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 -ил]-5 -метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5-ил} фенил)пропаннитрил.
В колбу, содержащую ^)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил) пропанамид (0,8 г, 1,40 ммоль) и пиридин (0,5 мл, 6,18 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C, добавляли по каплям TFAA (0,5 мл, 3,54 ммоль). Смесь перемешивали при RT в течение 1 ч. Смесь разводили в MeOH и концентрировали in vacuo. Остаток разводили водой, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (05%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 552 (M+1).
Стадия С. ^)-3-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)фенил}-^гидроксипропанимидамид.
Колбу, содержащую (S) -3 -(4-{4-амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил) -1 Н-индазол-3 -ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)пропаннитрил (150 мг, 0,272 ммоль) и водный гидроксиламин (7,5 мл, 0,272 ммоль, 50%) в EtOH (7,5 мл), перемешивали при 30°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали in vacuo и остаток лиофилизировали для того, чтобы получать указанное в заго- 186 036445 ловке соединение m/z = 585 (M+1).
Стадия D. (S)-3 -(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 -ил]-5 -метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}фенэтил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он.
Колбу, содержащую ^)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}фенил)-^гидроксипропанимидамид (120 мг, 0,21 ммоль), ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (332 мг, 2,05 ммоль,) в THF (12 мл), перемешивали при RT в течение 16 ч и при 50°C в течение 24 ч. Смесь концентрировали in vacuo и к остатку добавляли водн. насыщ. NaHCO3. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), затем посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-256В.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,65 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,33-7,21 (м, 6Н), 7,15-7,04 (м, 3Н), 4,84 (с, 2Н), 2,94 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,98 (с, 3Н);
m/z = 611 (M+1).
Пример 257А.
[2-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-б]пиримидин-5 -ил}фенил)этил] фосфоновая кислота о ^-он
Стадия А. 4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-[4-(диэтоксиметил)фенил]-5метил-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6(7Н)-он. Колбу, содержащую I-A15 (200 мг, 0,66 ммоль), I-49 (228 мг, 0,66 ммоль) и бикарбонат калия (79 мг, 0,79 ммоль) в t-BuOH (4 мл), перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 601 (M+1).
Стадия В. 4-{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}бензальдегид.
В колбу, содержащую 4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-[4-(диэтоксиметил)фенил]-5-метил-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6(7Н)-он (250 мг, 0,25 ммоль) в DCM (10 мл), при RT по каплям добавляли TFA (1 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT, затем концентрировали in vacuo, разводили в EtOAc, промывали с использованием водн. насыщ. NaHCO3, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 527 (M+1).
Стадия С. Диэтил 4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}стирилфосфонат.
Колбу, содержащую 4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}бензальдегид (120 мг, 0,228 ммоль), диэтил((трифенилфосфоранилиден)метил)фосфонат (470 мг, 1,139 ммоль) (получали согласно J. Org. Chem., 1996, 61(22), 7697) в смеси DMF (2 мл):толуол (10 мл), перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Реакцию разводили в EtOAc, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 661 (M+1).
Стадия D. Диэтил 4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}фенэтилфосфонат.
Колбу, содержащую диэтил 4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}стирилфосфонат (65 мг, 0,098 ммоль), ацетат натрия (40 мг, 0,492 ммоль) и 4-метилбензолсульфонгидразид (55 мг, 0,295 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (20 мл): воды (2 мл), перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакцию разводили водой, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом
- 187 036445 растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать рацемический указанный в заголовке продукт. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK® IA), для того чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование);
m/z = 663 (М+1).
Стадия Е. 4-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенэтилфосфоновая кислота.
В колбу, содержащую изомер А диэтил 4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенэтилфосфоната (25 мг, 0,038 ммоль) в DCM (20 мл), при 0°C добавляли по каплям бромтриметилсилан (2 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 5 суток при RT. Смесь концентрировали in vacuo и разводили в MeOH (2 мл). Получаемую смесь перемешивали при RT в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-257А.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,56 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,43-7,21 (м, 6Н), 7,19-7,08 (м, 3Н), 5,82 (с, 2Н), 2,91-2,82 (м, 2Н), 1,99-1,88 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н);
m/z = 607 (M+1).
Пример 258В.
2-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-d] пиримидин-5 -ил} фенил)этансульфоновая кислота
Стадия А. Этил 2-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)этенсульфонат.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую этил(диэтоксифосфорил)метансульфонат (3,46 г, 13,28 ммоль) в THF (70 мл), при -78°C добавляли по каплям н-бутиллитий (4,3 мл, 10,63 ммоль, 2,5 М в гексане). Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°C, прежде чем добавляли 4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}бензальдегид (700 мг, 1,33 ммоль), и получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 633 (M+1).
Стадия В. 2-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1 Н-индазол-3 -ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)этансульфоновая кислота.
Колбу, содержащую этил 2-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)этенсульфонат (750 мг, 1,19 ммоль), ацетат натрия (1,46 г, 17,77 ммоль), 4-метилбензолсульфонгидразид (2,20 мг, 11,85 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (100 мл):воды (20 мл), перемешивали при 80°C в течение 6 ч. Реакцию разводили водой, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода), для того чтобы получать указанное в заголовке рацемическое соединение Ех-258. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK® IC), для того чтобы получать изомер Ех-258А (более быстрое элюирование) и изомер Ех258В (более медленное элюирование).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,71 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,41-7,30 (м, 6Н), 7,277,10 (м, 3Н), 5,81 (с, 2Н), 3,13-3,00 (м, 4Н), 1,89 (с, 3Н);
m/z = 607 (M+1).
- 188 036445
Пример 259В.
^)-3-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-д]пиримидин-5-ил) фенил)А-(метилсульфонил)пропанамид
Колбу, содержащую Ех-47В (100 мг, 0,17 ммоль), 4-диметиламинопиридин (26 мг, 0,21 ммоль) и гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (47 мг, 0,24 ммоль) в DMF (16 мл), перемешивали при RT в течение 30 мин, прежде чем добавляли метансульфонамид (50 мг, 0,52 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-8%). Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HCO3), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-259В.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,71 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,39-7,26 (м, 6Н), 7,20-7,11 (м, 3Н), 5,81 (с, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 2,95 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 2,59 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,89 (с, 3Н);
m/z = 648 (M+1).
Пример 260А.
(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-д]пиримидин-5-ил) фенокси)уксусная кислота
Стадия А. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-(4-метоксифенил)-5-метил-5Нпирроло[2,3-д]пиримидин-6(7Н).
Колбу, содержащую I-A15 (200 мг, 0,59 ммоль), I-50A (161 мг, 0,59 ммоль) и бикарбонат калия (177 мг, 1,77 ммоль) в t-BuOH (5 мл), перемешивали при 75 °C в течение 16 ч. Реакцию гасили посредством добавления солевого раствора и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 529 (M+1).
Стадия В. 4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 -ил]-5-(4-гидроксифенил)-5-метил-5Нпирроло[2,3-д]пиримидин-6(7Н)-он.
В колбе, содержащей 4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-(4-метоксифенил)-5метил-5Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-6(7Н) (255 мг, 0,48 ммоль) и трибромборан (1 мл) в DCM (5 мл) при 0°C. Получаемую смесь перемешивали при RT в течение 16 ч. Реакцию гасили посредством добавления воды со льдом. рН получаемой смеси корректировали до рН 8 с использованием NaHCO3 и получаемую смесь экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток растворяли с использованием бромистоводородной кислоты (40%, 8 мл) и перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакцию выливали в воду со льдом. рН получаемого раствора корректировали до рН 8 с использованием NaHCO3. экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 515 (M+1).
- 189 036445
Стадия С. Этил 2-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-5-ил}фенокси)ацетат.
В колбу, обернутую алюминиевой фольгой, помещали 4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Ниндазол-3-ил]-5-(4-гидроксифенил)-5-метил-5Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-6(7Н)-он (80 мг, 0,16 ммоль), карбонат серебра (880 мг, 3,20 ммоль) и этил 2-бромацетат (7 мл) в ацетонитриле (80 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали в диметилсульфоксиде (3х). Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HCO3), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 601 (М+1).
Стадия D. 2-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-5-ил}фенокси)уксусная кислота.
Колбу, содержащую этил 2-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-5-ил}фенокси)ацетат (55 мг, 0,09 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (110 мг, 2,62 ммоль) в смеси THF (4 мл):воды (4 мл :MeOH (2 мл), перемешивали при RT в течение 16 ч. Получаемую смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HCO3). Фракции объединяли и концентрировали in vacuo. pH получаемого раствора корректировали до 4 соляной кислотой (1н.). Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой (2х) и сушили в печи для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт ЕХ-260А.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13,01 (ушир. с, 1Н), 11,07 (с, 1Н), 8,71 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (м, 1Н), 7,28 (дд, J=8,8, 1,4 Гц, 2Н), 7,18-7,14 (м, 4Н), 7,87 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,606,50 (ушир., 2Н), 5,81 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 1,75 (с, 3Н);
m/z = 573 (M+1).
Пример 261С
3-[1-{4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}пирролидин-3-ил]пропановая кислота
Стадия А. Этил 4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксилат.
Колбу, содержащую I-A15 (1 г, 2,95 ммоль), I-30 (0,84 г, 3,54 ммоль) и бикарбонат калия (1,47 г, 14,74 ммоль) в t-BuOH (15 мл), перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Получаемую смесь концентрировали in vacuo. К остатку добавляли DCM и MeOH и твердые вещества удаляли посредством фильтрования. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток перекристаллизовывали из EtOAc:петролейного эфира.
m/z = 495 (М+1).
Стадия В. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-6(7Н)-он.
В колбу, содержащую этил 4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксилат (1,3 г, 2,63 ммоль) в EtOH (50 мл), при 0°C по каплям добавляли гидроксид натрия (6,6 мл, 13,2 ммоль, 2 М). Получаемую смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°C, прежде чем реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl, и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира, для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 423 (М+1).
Стадия С. Этил 3-(1-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3^]пиримидин-5-ил}пирролидин-3 -ил)пропаноат.
В колбу, содержащую 4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5Нпирроло[2,3^]пиримидин-6(7Н)-он (300 мг, 0,71 ммоль) в DCM (10 мл), добавляли бром (227 мг, 1,42 ммоль). Смесь перемешивали при RT в течение 3 ч, прежде чем добавляли этил 3-(пирролидин-3
- 190 036445 ил)пропаноат (1460 мг, 8,51 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч при RT, затем гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать рацемическое указанное в заголовке соединение. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK® IA), для того чтобы получать 4 пика, изомер А (более быстрое элюирование), изомер В (второе элюирование), изомер С (третье элюирование) и изомер D (более медленное элюирование);
m/z = 592 (M+1).
Стадия D. 3-(1 -{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 -ил]-5 -метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-5-ил}пирролидин-3 -ил)пропановая кислота.
Колбу, содержащую изомер С этил 3-(1-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}пирролидин-3-ил)пропаноата (47 мг, 0,079 ммоль) и гидроксид лития (2 мл, 2 M в воде) в THF (6 мл), перемешивали в течение 16 ч при RT. Смесь концентрировали in vacuo, к остатку добавляли воду (3 мл) и хлороводород (2 мл, 2 М в воде). Твердые вещества собирали посредством фильтрования и промывали в водой (3х) и сушили для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-261С.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,64 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,36-7,27 (м, 2Н), 7,17-7,08 (м, 3Н), 5,79 (с, 2Н), 3,48-3,30 (м, 1Н), 3,27-2,98 (м, 3Н), 2,33-2,21 (м, 3Н), 2,17-2,08 (м, 1Н), 1,82 (с, 3Н), 1,77-1,64 (м, 2Н), 1,58-1,53 (м, 1Н);
m/z = 564 (M+1).
Пример 261D.
3-[1 -{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1 Н-индазол-3 -ил]-5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-б]пиримидин-5-ил}пирролидин-3 -ил]пропановая кислота о
ЧзГ н ό
Пример 261D получали с использованием той же процедуры, как Ех-261С, используя изомер D этил 3-(1 -{4-амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 -ил]-5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}пирролидин-3-ил)пропаноата в качестве промежуточного соединения.
m/z = 564 (M+1).
Пример 262В.
3-(1 -{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1 Н-индазол-3 -ил]-5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-б]пиримидин-3-ил) пиперидин- 4-ил) пропановая кислота
Ех-262В получали с использованием того же протокола, как Ех-261С, сочетая 4-амино-2-[6-хлор-1(2-фторбензил)-1 Н-индазол-3 -ил]-5 -метил-5Н-пирроло [2,3 -б]пиримидин-6(7Н)-он с этил 3 -(пиперидин-4ил)пропаноатом для того, чтобы получать рацемический этил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил}циклогексил)пропаноат, который разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK® IC), для того чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование), и изомер В (более медленное элюирование). Изомер В использовали для того, чтобы получать Ех-262В.
m/z = 578 (M+1).
- 191 036445
Пример 263АА.
-(4-{4-Амино-2- [6-хлор-1 -(3 -фторбензил)- 1Н-индазол-3 -ил] -5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-б]пиримидин-5 -ил}циклогексил)пропановая кислота о
Стадия А. 4-Амино-5-(4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-2-[6-хлор-1-(3фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6(7Н)-он.
Колбу, содержащую I-A27 (0,8 г, 2,64 ммоль), I-68 (1 г, 2,64 ммоль) и бикарбонат калия (0,4 г, 3,96 ммоль) в t-BuOH (20 мл), перемешивали в течение 16 ч при 70°C. Реакцию гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 649 (M+1).
Стадия В. 4-Амино-2-[6-хлор-1 -(3-фторбензил)-1 Н-индазол-3 -ил] -5- [4-(гидроксиметил)циклогексил] -5 -метил-5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-6(7Н)-он.
Колбу, содержащую 4-амино-5-(4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-2-[6-хлор1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6(7Н)-он (0,61 г, 0,940 ммоль), фторид тетра-н-бутиламмония (1,3 г, 4,97 ммоль) в THF (20 мл), перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления солевого раствора и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (60-100%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z = 535 (M+1).
Стадия С. 4-(4-Амино-2-(6-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)циклогексанкарбальдегид.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую DMSO (0,14 мл, 1,97 ммоль) и DCM (20 мл), при -78°C по каплям добавляли оксалилхлорид (0,14 мл, 1,65 ммоль) в DCM (2 мл). Получаемую смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, прежде чем добавляли раствор 4-амино-2-[6-хлор-1-(3фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-[4-(гидроксиметил)циклогексил]-5-метил-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-6(7Н)-она (440 мг, 0,82 ммоль) в DCM (2 мл) и DMSO (0,5 мл) по каплям при -78°C. Получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°C, затем добавляли раствор триэтиламина (0,57 мл, 4,11 ммоль) в DCM (2 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°C, затем нагревали до RT в течение 30 мин. Реакцию гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием DCM (3х). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (60-100%), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 533 (M+1).
Стадия D. Этил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3^]пиримидин-5-ил}циклогексил)акрилат.
В колбу, содержащую этил 2-(диэтоксифосфорил) ацетат (1,75 г, 7,81 ммоль) в Et2O (40 мл), при 0°C добавляли гидрид натрия (311 мг, 7,7 9 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 15 мин при RT, прежде чем добавляли раствор 4-(4-амино-2-(6-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)циклогексанкарбальдегида (415 мг, 0,779 ммоль) в THF (6 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч при RT, прежде чем ее гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4Cl, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA), для того чтобы получать указанное в заголовке соединение.
m/z = 603 (M+1).
- 192 036445
Стадия Е. Этил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}циклогексил)пропаноат.
Колбу, содержащую этил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}циклогексил)акрилат (370 мг, 0,61 ммоль), 4-метилбензолсульфоногидразид (472 мг, 2,53 ммоль), ацетат натрия (347 мг, 4,23 ммоль) в простом диэтиленгликольдиметиловом эфире (10 мл) и воде (1 мл), перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакцию гасили посредством добавления воды, экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-10%). Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA), для того чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование). Рацемический изомер А разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK® IC), для того чтобы получать изомер АА (более быстрое элюирование), изомер АВ (более медленное элюирование);
m/z = 605 (M+1).
Стадия F. 3 -(4-{-4-Амино-2-[6-хлор-1 -(3 -фторбензил)-1 Н-индазол-3 -ил]-5 -метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}циклогексил)пропановая кислота.
Колбу, содержащую изомер АА этил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}циклогексил)пропаноата (34 мг,
0,056 ммоль), гидрат гидроксида лития (34 мг, 0,81 ммоль) в смеси THF (4 мл): воды (3 мл), перемешивали при RT в течение 16 ч. Реакцию гасили посредством добавления соляной кислоты (8,1 мл, 0,1н.) экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-263АА.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,46 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,19-7,02 (м, 3Н), 5,87 (с, 2Н), 2,27 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,07-1,84 (м, 3Н), 1,76-1,59 (м, 6Н), 1,49-1,47 (м, 2Н), 1,26-0,89 (м, 4Н);
m/z = 577 (M+1).
Пример 263ВА.
-(4-{4-Амино-2-[6-хлор-1 -(3 -фторбензил) -1 Н-индазол-3 -ил]-5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-d] пиримидин-5-ил}циклогексил)пропановая кислота о
Изомер В этил 3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}циклогексил)пропаноата, который получали как в Ех-263АА, разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK IB), для того чтобы получать изомер ВА (более быстрое элюирование) и изомер ВВ (более медленное элюирование). Этил 3-(4-{4-амино2-[6-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин5-ил}циклогексил)пропаноат ВА гидролизовали для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех -263ВА.
Биологические анализы
Функциональный анализ sGC на основе клеток (анализ циклического GMP для активатора sGC: анализ CASA).
Растворимая гуанилатциклаза (sGC) представляет собой гем-содержащий фермент, который превращает GTP во вторичный мессенджер cGMP. Увеличение уровня cGMP влияет на некоторые физиологические процессы, включая вазорелаксацию, через несколько нисходящих путей. Скосрость, с которой sGC катализирует образование cGMP, значительно возрастает под действием N0 и обнаруженных в последнее время NO-независимых активаторов и стимуляторов. Гем-зависимые активаторы (HDA) предпочтительно активируют sGC, содержащую группу тема, содержащую железо. Для того чтобы определять эффект активаторов sGC, оказываемый на активность фермента, разработан анализ CASA для мониторинга образования cGMP в клеточной линии, которая стабильно экспрессирует гетеродимерный белок sGC.
Способы: создавали клеточную линию CHO-K1, стабильно экспрессирующую гетеродимер sGC α1/β1, с использованием стандартного протокола трансфекции. Клетки CHO-K1 одновременно трансфи
- 193 036445 цировали плазмидами pIREShyghsGCa1 и pIRESneo-hsGCe1 с использованием реактива FUGENE. Клоны, которые стабильно экспрессируют обе субъединицы, отбирали с использованием гигромицина и неомицина в течение ~2 недель. Для анализа выбирали клон №7, который обозначали CHO-K1/sGC. Клетки CHO-K1/sGC поддерживали в среде F-K12, содержащей 10% термоинактивированную эмбриональную телячью сыворотку (FBS), 100 мкг/мл пенициллина/стрептомицина, 0,5 мг/мл гигромицина и 0,25 мг/мл G418. Затем клетки криосохраняли в LN2. В сутки анализа клетки оттаивали и ресуспендировали в буфере для анализа EBSS (Sigma, Е3024) с добавлением 5 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота) и 0,05% BSA (бычий сывороточный альбумин) (ЕАВ) и затем корректировали плотность клеток для 2,25х105/мл с использованием ЕАВ. IBMX (3-изобутил-1-метилксантин, 0,5 мМ) добавляли для того, чтобы ингибировать разрушение cGMP. Соединения разводили из DMSO стоковых растворов и добавляли в анализ при конечной концентрации DMSO 2,5%. Клетки предварительно инкубировали в присутствии и отсутствии 1 мкМ аддукта диэти лентриамина/оксида азота (II) (DETA-NO; Sigma, 17018) в течение 30 мин при 25°C. Впоследствии до бавляли соединения и инкубировали в течение 1 ч при 37°C. В конце периода инкубации реакцию прерывали и клетки лизировали с использованием реактивов для обнаружения из Cisbio Kit. Уровень внутриклеточного cGMP определяли с использованием набора для анализа на основе HTRF (CisBio, 62GM2PEC), в котором обнаруживают вытеснение флуоресцентно меченного cGMP из антитела со специфичностью к нему. cGMP, продуцируемый с помощью тестируемых соединений, непосредственно сравнивали смаксимальным продуцированием cGMP (это значение принимали равным 100% активации) опубликованного sGC-HDA соединения А:
(Пример 1 в WO 2010/065275, опубликованной 10 июня 2010 г.). Затем активность тестируемых соединений выражали в виде процентной доли от соединения А, стандарта в каждом эксперименте. Этот % активации вычисляли в присутствии или в отсутствии DETA-NO и его затем наносили на график. Точки перегиба (IP) и максимальную кратность индукции определяли с использованием аналитического программного обеспечения Abase для аппроксимации 4Р.
Наиболее предпочтительные соединения имели IP меньше чем или равную приблизительно 1500 нМ. Данные для соединений из примеров предоставлены в табл. 22.
Таблица 22
ЕХ. IP (нМ) % активации ЕХ. IP (нМ) % активации
1А 409 120 64В 302 101
2А 1058 111 65В 1101 136
ЗА 183 126 66В 238 107
4В 294 126 67В 384 115
5ВА 132 76 68В 568 109
5ВВ 330 107 69В 289 139
- 194 036445
6A 1263 85 70В 649 120
7А 1026 98 71В 73 78
8В 1363 129 72А 42 80
9В 1371 118 73В 85 87
10В 456 117 7 4А 62 94
ИВ 537 99 7 5А 238 155
12В 2877 81 7 6В 99 101
13В 152 86 77В 489 105
14В 525 90 7 8А 1741 93
15В 1315 95 7 9В 843 124
16В 1473 96 8 0А 733 98
17АВ 3781 77 81В 504 110
18В 2497 95 82В 1367 107
19В 1042 89 83В 1421 80
20В 2209 88 8 4А 130 ИЗ
21В 362 93 8 5А 700 130
22А 423 91 8 6А 247 102
23В 203 109 87В 547 97
2 4А 210 106 88В 1247 88
25В 201 147 8 9В 442 108
2 6В 1922 102 90В 129 112
27В 331 120 91В 132 123
28В 2173 105 92В 219 111
2 9В 686 82 9 ЗА 575 63
ЗОВ 176 93 94В 178 108
31В 8333 130 95В 157 118
32В 445 79 96В 311 54
33В 804 100 97В 1146 122
34АА 437 81 98А 254 83
34 АВ 771 115 99В 186 110
35В 2794 102 ИОВ 1803 109
3 6В 916 105 101В 2338 111
37В 762 96 102В 573 100
38В 220 98 103В 2946 104
- 195 036445
39В 1091 82 104В 1372 106
40В 2561 94 105В 2159 97
41В 779 85 10 6В 1499 70
42В 1052 84 107В 397 ИЗ
43В 142 105 108В 842 122
44В 245 127 109В 1663 78
45В 210 95 ИОВ 1127 78
4 6В 647 95 111В 9254 86
47В 218 88 112В 2516 130
4 8А 257 102 ИЗВ 568 89
4 9А 119 91 114А 1340 108
50А 407 98 115А 122 79
51В 485 116 116А 608 78
52В 504 109 117А 302 69
5 ЗА 124 102 118А 3510 86
54А 490 106 119В 839 103
55А 432 105 120В 1933 127
5 6А 134 116 121В 238 118
57В 1083 104 122В 895 115
58В ИЗО 65 123АА 880 79, 0
59В 858 116 12 ЗАВ 1957 95, 8
60В 167 128 124АА 1600 76, 5
61А 299 109 12 5АВ 56 138,4
62А 141 148 12 6АА 74 89, 0
6 ЗА 104 72 12 6АВ 199 109, 2
127А 52 117,1 194А 73 128,3
128А 137 116, 8 195А 194 103, 1
129А 51 98,5 19 6А 54 90,3
130А 1228 115, 7 197В 125 106, 2
131В 1061 119, 9 198В 1071 134,2
132АА 125 108, 6 199А 66 108,5
132АВ 89 109, 2 2 0 0А 220 120,4
133АА 657 103, 8 201А 39 91,2
13 ЗАВ 714 111,4 202А 212 122,5
- 196 036445
134AA 807 103,5 203А 330 122,2
135A 254 92,9 204А 47 97,8
13 6AA 11 78,2 2 0 6В 549 113,4
13 6AB 23 71,4 207В 1761 100, 1
137AA 121 92,1 208А 453 101,4
137AB 38 98,4 209В 2475 94,4
138В 375 114,5 210В 2019 103, 0
139В 3455 134,8 2 ПА 1176 96, 2
140А 798 99, 0 212А 119 134,9
141А 193 98,7 213А 839 94,9
142В 264 108, 8 214А 320 116, 1
143В 3379 76, 1 215А 3701 118,8
14 4А 1219 93, 1 216А 678 132,2
145А 391 82,9 217А 1424 123, 6
14 6А 94 82,1 218А 301 102,8
147А 61 73,4 220В 82 112,8
14 8А 238 87,8 221В 150 92,1
14 9А 111 103,3 222А 71 104,7
150А 294 102,2 223А 210 118, 8
151А 194 130, 6 224А 14 111,3
152А 120 118, 1 225В 460 139, 8
153А 145 118,9 22 6А 355 112,5
154А 577 103, 9 227В 74 63,5
156А 161 93,5 228А 64 95, 0
157А 185 143,4 229АА 770 114, 6
158А 353 88,8 22 9АВ 179 72,9
159А 221 112,7 2 3 0АА 821 99, 1
160В 111 107,8 2 31АА 113 148,2
161А 291 120, 9 2 31АВ 529 127,9
162А 69 76, 5 232В 4154 89, 1
163В 408 90, 8 233А 204 141, 1
164А 439 127,2 234В 265 135, 2
165А 48 ПО, 1 235В 626 86, 8
16 6А 40 86, 4 236А 478 109, 8
- 197 036445
167В 93 107,3 237В 5871 93,3
168В 207 141,2 238А 609 99, 5
169В 159 90,3 239А 350 62,3
170В 655 129, 9 240В 749 104,0
171А 1218 135, 1 241А 403 94,8
172А 1034 92,7 242В 3097 107,3
17 ЗА 557 83,4 243А 3601 101,1
174А 682 120, 9 244А 2726 93,3
175А 96 139, 1 246А 7124 95, 3
176В 1465 117,9 247А 4018 86, 9
177В 351 125, 7 248В 116 106, 1
178А 429 123, 8 249В 2618 98,5
179А 262 117,8 250В 1704 102,5
18 0А 228 121,4 252В 2460 87, 6
181А 278 111,9 253А 3629 96, 7
182А 238 92,0 254А 1013 123,3
183А 88 111,3 255А 1481 108,4
18 4А 230 97,7 256В 2048 104,4
185А 426 109, 5 257А 106 84,7
18 6А 205 83,3 258В 1732 98,2
187А 244 97,1 259В 560 116, 2
18 8А 109 123,7 260А 125 135, 6
18 9А 51 115, 6 261С 293 112,9
190А 49 119, 6 261D 444 103, 8
191В 133 113,7 262В 27 82,4
192А 1042 102,8 2 63АА 110 82,1
193В 69 89, 2
Анализ связывания: связывающие активности для sGC соединений с рекомбинантным ферментом sGC человека определяли в конкурентном анализе связывания (SEC) посредством эксклюзионной хроматографии с использованием [3Н] Ех-77В в качестве радиоактивного лиганда.
[3Н] Ех-77В получали с использованием стандартизованной процедуры тритиевого обмена. Сначала исходную (не меченную) молекулу йодировали, затем посредством Pd-катализируемого обмена йода на тритий получали меченное соединение.
Способ: связывающий буфер состоял из 50 мМ триэтаноламина, рН 7,4, 3 мМ MgCl2, 0,025% BSA, 2 мМ дитиотреитол (DTT), 300 мкМ DETA/NO и 400 мкМ GTP. Анализы проводили в 96-луночных планшетах в общем объеме 200 мкл. Рекомбинантный белок sGC человека (40 нг) инкубировали с 1,6 нМ [3Н] Ех-77В в течение 24 ч при 37°C в присутствии и в отсутствии различных концентраций sGC тестируемых соединений, которые доставляли в виде DMSO растворов, чтобы достигать общего содержания органического растворителя 1%. Неспецифическое связывание определяли посредством конкуренции с 1 мкМ Ех-77В. После периода инкубации, связывающие смеси загружали на гель-фильтрационный планшет (ThermoFischer, № по каталогу 89808), предварительно уравновешенный с использованием связывающего буфера и центрифугированный на 1000xg в течение 3 мин при 4°C на настольной центрифуге. Собранные элюаты в White Frame Clear Well Isoplate (Perkin Elmer, № по каталогу 6005040) получали 100 мкл сцинтилляционного коктейля UltimaGold. Запечатанные планшеты энергично встряхивали и перекрывали, и считали после 6 ч с использованием Wallac Microbeta TriLux 1450 LSC & Luminescence Counter (Perkin Elmer). Данные из конкурентных экспериментов анализировали для того, чтобы определять значения Ki с использованием уравнения One Site - Fit Ki.
Наиболее предпочтительные соединения имели Ki меньше чем или равную приблизительно 1 нМ. Данные для соединений из примеров приведены в табл. 23.
- 198 036445
Таблица 23
- 199 036445
42В 951 118А 166
43В 96 119В 292
44В 123 120В 410
45В 182 121В 234
4 6В 216 122В 326
47В 114 123АА 1231
52В 413 12 ЗАВ 874
57В 96 124АА 506
58В 493 12 4АВ 617
59В 293 125АА 783
60В 102 12 5АВ 336
12 6АА 100 194А 41
12 6АВ 77 195А 92
127А 57 19 6А 468
128А 111 197В 162
129А 117 198В 107
130А 184 199А 70
131В 125 200А 52
132АА 105 201А 151
132АВ 74 202А 186
133АА 513 203А 71
13 ЗАВ 359 204А 269
134АА 320 2 0 6В 798
134АВ 461 207В 95
135А 275 208А 253
136АА 252 209В 1642
13 6АВ 218 210В 341
137АА 128 2 НА 258
137АВ 204 212А 72
138В 58 213А 123
139В 114 214А 267
140А 227 215А 189
141А 665 216А НО
142В 183 217А 67
- 200 036445
143В 174 218А 57
14 4А 594 219А 183
145А 299 220В 87
14 6А 62 221В 163
147А 75 222А 112
14 8А 123 223А 50
149А 167 224А 67
150А 96 225В 342
151А 124 226А 176
152А 31 227В 146
153А 118 228А 79
154А 91 2 2 9АА 496
155В 420 2 2 9АВ 238
156А 170 2 3 0АА 185
157А 258 2 3 0АВ 280
158А 864 2 31АА 92
159А 125 2 31АВ 87
160В 62 232В 85
161А 81 233А 83
162А 150 234В 947
163В 1852 235В 404
164А 99 2 3 6А 158
165А 81 237В 193
166А 144 238А 95
167В 70 2 3 9А 68
168В 164 240В 75
169В 104 2 41А 121
170В 118 242В 1111
171А 94 243А 62
172А 98 2 4 4А 63
173А 252 245В 333
174А 173 2 4 6А 220
175А 151 247А 242
176В 130 248В 48
- 201 036445
177В 118 249В 68
178А 116 250В 108
179А 144 251В 182
18 0А 31 252В 292
181А 94 253А 146
182А 124 254А 199
183А 76 255А 73
184А 92 256В 74
185А 165 257А 105
18 6А 120 258В 80
187А 29 259В 111
18 8А 100 260А 58
18 9А 49 261С 74
190А 31 261D 187
191В 109 262В 97
192А 116 2 63АА 235
193В 52 2 63ВА 127
Быстрый эффект у крыс со спонтанной гипертензией (SHR).
Крысам со спонтанной гипертензией (SHR, самцы, Charles River) имплантировали телеметрическое устройство DSI TA11PA-C40 (Data Sciences, Inc., St. Paul, MN) под анестезией изофлураном или кетамином/метомидином. Катетер телеметрического блока вводили в нисходящую аорту через бедренную артерию и телеметрическое устройство имплантировали подкожно в область левого бока. Животным позволяли восстанавливаться после хирургического вмешательства в течение 14 суток перед началом какихлибо исследований. Сигналы кровяного давления, частоты сердечных сокращений и активности от бодрствующих свободно перемещающихся крыс непрерывно регистрировали в течение 30 с каждые 10 мин. В сутки перед введением соединения одну оральную дозу носителя (10% Transcutol/20% Cremophor/70% вода) вводили всем животным, чтобы устанавливать контрольные данные базового уровня. Эффект снижения кровяного давления, оказываемый соединением (РО) или носителем, оценивали после одного перорального зондового введения. Данные собирали в виде часовых усредненных значений, а изменения кровяного давления вычисляли посредством вычитания данных контрольного базового уровня на часовой основе. Животных содержали на нормальной диете с 12-часовым циклом света-темноты.
Предоставлены максимальные пиковые снижения систолического кровяного давления (SBP) у SHR при конкретной P.O. дозе (mpk, миллиграммы на килограмм) для следующих соединений из примеров.
Категория А = снижение SBP у SHR 5-25 мм рт. ст.;
Категория В = снижение SBP у SHR 25-40 мм рт. ст.;
Категория С = снижение SBP у SHR >40 мм рт. ст.
- 202 036445
Быстрый эффект при индуцированной гипоксией легочной гипертензии у крыс после интратрахеального введения.
Самцам крыс Charles River Sprague-Dawley (CD) массой приблизительно 350 г имплантировали HD-S21 двойные телеметрические манометрические передатчики (Data Sciences International (DSI)) в легочную артерию и бедреннею артерию. Этот передатчик делает возможным одновременное измерение как легочных, так и системных параметров гемодинамики у одного и того же животного. После 7-10 суток периода послеоперационного восстановления животных подвергали воздействию нормобарической гипоксической (10% кислород) среды с использованием Higher Peak Mountain Air Generator (MAG 10), соединенного с модифицированной клеткой для грызунов через подогнанный впускной порт. Кислород (10%), температуру, влажность и CO2 контролировали в пределах нормального диапазона, и животных содержали в 12-часовом цикле света-темноты при свободном доступе к пище и воде. После двух недель воздействия гипоксической среды с 10% О2 показания систолического легочного артериального давления возрастали от ~25 мм рт. ст. до больше чем 50 мм рт. ст. Используя усредненный 48-часовой базовый уровень, животных с показаниями между 50 и 110 мм рт. ст. (стандартное отклонение меньше 10 мм рт. ст) и минимальными изменениями в систолическом системном кровяном давлении вводили в исследование. Животных использовали не более чем в двух исследованиях в неделю в течение 4 недель с минимальным вымыванием в течение 2 суток между дозами тестового средства.
Соединение или носитель вводили интратрахеально под легкой анестезией изофлураном (5% в кислороде; скорость потока 2,0 л/мин в течение 3 мин). В состоянии анестезии крыс помещали на наклон- 203 036445 ный интубационный столик в положении лежа на спине и визуализировали трахею с использованием небольшого ларингоскопа. Затем животные получали 0,5 мл/кг носителя или 0,5 мл/кг носителя, содержащего соединение, которые интратрахеально доставляли через микрораспылитель с использованием Penn-Century Microsprayer® с иглой 3 (модель IA-1B-GP), прикрепленной к 1 мл шприцу высокого давления (Penn Century, модель B-SYR-PL1000) (Penn-Century, Philadelphia, PA). Наконечник Microsprayer® вставляли в трахею вплоть до точки, в которой изгиб иглы находился близко к кончику морды, что располагает кончик Microsprayer® перед килем (бифуркацией трахеи на бронхи). После доставки дозы животное помещали на спину в домашней клетке для восстановления.
Непрерывно регистрировали гемодинамические измерения и показания консолидировали в часовые скользящие средние. Каждое животное получало носитель в сутки 1, после чего следовал носитель или тестовое средство в сутки 2. Изменение относительно базового уровня носителя вычисляли посредством вычитания часового ответа на носитель в сутки 1 из часового ответа в сутки 2 и данные группы лечения выражали в виде среднего ± SEM.
Снижение систолического кровяного давления (SBP) и систолического легочного артериального давления (РАР) измеряли при конкретной IT дозе (mpk, миллиграммы на килограмм) для следующих соединений из примеров. Соединения в табл. 25 достигали минимального снижения РАР >15 мм рт. ст. для соответствующего снижения в перечисленном SBP.
Категория А = снижение SBP 0-5 мм рт. ст.;
Категория В = снижение SBP 5-10 мм рт. ст.;
Категория С = снижение SBP >10 мм рт. ст..
Таблица 25
ПРИМЕР Доза (IT, mpk) Категория
2А 0,03 mpk А
ЗА 0,01 mpk А
ЗА 0,01 mpk A
7А 0,1 mpk В
10В 0,01 mpk A
ИВ 0,03 mpk В
12В 0,1 mpk В
21В 0,03 mpk A
4 6В 0,03 mpk A
47В 0,03 mpk A
51В 0,01 mpk A
6 ЗА 0,01 mpk A
77В 0,03 mpk A
8 0ВА 0,1 mpk В
81В 0,03 mpk В
8 4А 0,03 mpk A
92В 0,03 mpk A
95В 0,03 mpk A
112В 0,01 mpk A
119В 0,03 mpk A
127А 0,03 mpk A
160В 0,01 mpk В
163В 0,03 mpk C
18 5А 0,01 mpk A
195А 0,01 mpk В
202А 0,01 mpk A
220В 0,01 mpk В
222А 0,01 mpk В
235В 0,01 mpk A
239А 0,01 mpk A
- 204 -

Claims (42)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    или его фармацевтически приемлемая соль, где
    X представляет собой С(Н) или N;
    каждый R1 независимо представляет собой галогено, гидрокси, С1-С3-алкил, C3-C6-циклоалкил или -О-С1-С3-алкил;
    R2 представляет собой:
    (а) С1-С6-алкил, где указанный С1-С6-алкил в R2 является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из фтора или -О-С1-Сз—алкила;
    (b) кольцо С2, где кольцо С2 представляет собой:
    (i) С3-С12-циклоалкил;
    (ii) фенил;
    (iii) 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S; или (iv) 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S;
    где кольцо С2 является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогено, циано, С1-С3-алкила, -О-С1-С3-алкила или оксо;
    R4 представляет собой С1-С6-алкил, CF3 или С3-С6-циклоалкил;
    кольцо С3 представляет собой:
    (а) фенил;
    (b) 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 9-10-членный бициклический гетероарил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S;
    (c) 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S; или (d) С3-С6-циклоалкил;
    каждый Ra независимо выбирают из галогено, циано, С1-С3-алкила, -О-С1-С3-алкила, оксо или гид рокси;
    Y представляет собой:
    (а) связь;
    (b) группу формулы
    RY3 RY4RY1 RY2 Yl Y2 где RY1 и RY2 независимо представляют собой Н, С1-С3-алкил, гидрокси, фтор, С1-С3-гидроксиалкил или амино или, альтернативно, RY1 и RY2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-циклоалкил;
    RY3 и RY4 независимо представляют собой Н, С1-С3-алкил, гидрокси, фтор или С1-С3-гидроксиалкил или, альтернативно, RY3 и RY4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-циклоалкил;
    (с) группу формулы
    (d) кольцо AH, где кольцо AH представляет собой С3-С6-циклоалкил или фенил, где кольцо AH является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 фрагментов, независимо выбранных из галогено или С1-С3-алкила;
    (e) группу -СН=СН- или (f) группу
    - 205 036445
    Z представляет собой:
    (а) -CO2H;
    (b) -C(O)N(H)OH;
    (d)
    Г >1Н (c) N-'N- ;
    ;
    (e) (f) -SO3H;
    (g) -Р(=О)(ОН)2 или (h) -C(O)N(H)S(O)2CH3;
    m представляет собой 0, 1 или 2;
    р представляет собой 0, 1, 2 или 3;
    q представляет собой 0 или 1;
    r1 представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
    r2 представляет собой 0 или 1.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо С3 представляет собой:
    (a) фенил;
    (b) 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S;
    (c) 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S; или (d) ^-^-циклоалкил;
    каждый Ra независимо выбирают из галогено, циано, ^-^-алкила, -O-C1-C3-αлкила или оксо;
    Y представляет собой:
    (а) связь;
    (b) группу формулы
    R? RY4RY1 RY2
    С7г1 * где RY1 и RY2 независимо представляют собой Н, C1-C3-aлкил, гидрокси, фтор или C1-C3-гидроксиалкил или, альтернативно, RY1 и RY2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C6-циклоaлкил;
    RY3 и RY4 независимо представляют собой Н, ^-^-алкил, гидрокси, фтор или C1-C3-гидроксиалкил или, альтернативно, RY3 и RY4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C6-циклоaлкил;
    (с) группу формулы
    ; или (d) кольцо AH, где кольцо AH представляет собой C3-C6-циклоαлкил или фенил, где кольцо AH является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогено или C1-C3-алкила.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где q представляет собой 1 и R2 представляет собой ^-^-алкил который является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 5 фторов.
  4. 4. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где q представляет собой 1;
    R2 представляет собой кольцо С2;
    кольцо С2 представляет собой фенил, циклогексил, адамантил, пиридил или тетрагидропиранил;
    где кольцо С2 является незамещенным или независимо замещенным с помощью от 1 до 3 фторов или метилов.
  5. 5. Соединение по любому одному из пп.1-4 его или фармацевтически приемлемая соль, где кольцо С3 представляет собой фенил, тиазолил, оксазолил, оксадиазолил, триазолил или пиридил.
  6. 6. Соединение по любому одному из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y пред
    - 206 036445 ставляет собой группу формулы
  7. 7. Соединение по любому одному из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой группу формулы
  8. 8. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где r1 представляет собой 1;
    r2 представляет собой 0;
    RY1 и RY2 независимо представляют собой Н или СгС^лкил.
  9. 9. Соединение по любому одному из пп.с 1 до 8 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой:
    (а) CO2H;
    (b) -C(O)N(H)OH;
    (c) (d)
  10. 10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой -CO2H.
  11. 11. Соединение по любому одному из пп.1-10, в котором X представляет собой С(Н).
  12. 12. Соединение по любому одному из пп.1-10, в котором X представляет собой N.
  13. 13. Соединение по любому одному из пп.1-12, в котором R4 представляет собой метил или цикло пропил.
  14. 14. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) имеет формулу (IA)
    в которой X представляет собой С(Н) или N;
    R1 представляет собой метил или галогено;
    С3 представляет собой фенил или тиазолил;
    Ra представляет собой метил, циано или галогено;
    RY1 и RY2 независимо представляют собой Н или метил;
    m представляет собой 0 или 1;
    р представляет собой 0 или 1.
  15. 15. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) имеет формулу (IB)
    - 207 036445
    в которой X представляет собой С(Н) или N;
    R1 представляет собой метил или галогено;
    R2 представляет собой кольцо С2, где кольцо С2 представляет собой:
    (i) C3-C12-циклоалкил;
    (ii) фенил;
    (iii) 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S; или (iv) 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S;
    где кольцо С2 является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, незави симо выбранных из галогено, циано, ^-^-алкила, -O-C1-C3-αлкила или оксо;
    кольцо С3 представляет собой фенил, тиазолил или оксазолил;
    Ra представляет собой метил, циано или галогено;
    RY1 и RY2 независимо представляют собой Н или метил;
    m представляет собой 0 или 1;
    р представляет собой 0 или 1.
  16. 16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) имеет формулу (IA)
    в которой X представляет собой С(Н) или N;
    R1 представляет собой галогено;
    кольцо С3 представляет собой фенил, тиазолил, оксазолил или бензотиазолил;
    Ra представляет собой метил, циано или галогено;
    RY1 и RY2 независимо представляют собой Н, метил или амино;
    m представляет собой 0 или 1;
    р представляет собой 0 или 1.
  17. 17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
    3 -(2-{4-амино-2-[ 1 -(2-фторбензил)-1 Н-пиразоло [3 ,4-Ь]пиридин-3 -ил]-5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3 -(2-{4-амино-2-[6-хлор-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-индазол-3 -ил] -5 -метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3 -(2-{4-амино-2-[6-хлор-1 -(2-фторбензил)-1 Н-индазол-3 -ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3 -(4-{4-амино-2-[6-хлор-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1 Н-индазол-3 -ил] -5 -метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5-ил} -2-бромфенил)пропановую кислоту;
    3 -{4-[4-амино-2-{6-хлор-1 - [(4-метилциклогексил)метил] -1 Н-индазол-3 -ил} -5 -метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5-ил] фенил}пропановую кислоту;
    3 -{4-[4-амино-2-{6-хлор-1 - [тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил] -1 Н-индазол-3 -ил} -5 -метил-6-оксо-6,7- 208 036445 дигидро-5Н-пирроло[2,3Л|пиримидин-5-ил|(|)енил}пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6.7-дигидро-5Н-пирроло[2.3Л|пиримидин-5-ил;(()енил)пропановую кислоту;
    3-(6-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6.7-дигидро-5Н-пирроло[2.3Л|пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)-2.2-диметилпропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4Ь|пиридин-3-ил)-6.7-дигидро-5Н-пирроло[2.3Л|пиримидин-5-ил}(()енил)-2.2-диметилпропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d| пиримидин-5 -ил} фенил)пропановую кислоту;
    3-(3-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-Ίриазол-1-ил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2.3-d| пиримидин-5 -ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [ 2.3-d| пиримидин-5 -ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d| пиримидин-5 -ил} (енил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7дигидро-5Н-пирроло[2.3-1|пиримидин-5-ил}(|)енил)-2.2-диметилпропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(4,4,4-Ίрифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d| пиримидин-5 -ил} фенил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d| пиримидин-5 -ил} (енил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-5-метил-2-[6-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d| пиримидин-5 -ил} (енил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло [2,3-d| пиримидин-5 -ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-(3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло [2,3-d| пиримидин-5 -ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d| пиримидин-5 -ил} (енил)пропановую кислоту;
    3-(3-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d| пиримидин-5 -ил} (енил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3^|пиримидин-5 -ил} фенил)пропановую кислоту;
    3-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}бензойную кислоту;
    3-(3-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    (4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)уксусную кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропановую кислоту;
    2-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-метилпропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    1-[(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]циклопропанкарбоновую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановую кислоту;
    2-{4-[4-амино-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d| пиримидин-5-ил| -1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил}уксусную кислоту;
    3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил}пропановую кислоту;
    - 209 036445
    3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил}-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d] пиримидин-5 -ил] фенил}пропановую кислоту;
    3-(3-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3Л]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3Л]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3Л]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3Л]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-{4-[4-амино-2-(6-хлор-1-пентил-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d] пиримидин-5 -ил] фенил}пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3Л]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-{4-[4-амино-2-(6-хлор-1-гексил-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d] пиримидин-5 -ил] фенил}пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил} фенил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-d] пиримидин-5 -ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-(3-{4-амино-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-d] пиримидин-5 -ил}фенил)пропановую кислоту;
    4-(2-{4-амино-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3Л]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)бутановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3Л]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)пропановую кислоту;
    2-(2-{4-амино-2-(6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3Л]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)уксусную кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4-диметилпентил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-(3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d] пиримидин-5 -ил} фенил)пропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)nропановую кислоту;
    4-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d] пиримидин-5 -ил}тиазол-4 -ил)бутановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(4-[4-амино-2-{6-хлор-1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-5-ил]фенил)пропановую кислоту;
    3-(4-[4-амино-2-{6-хлор-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-5-ил]фенил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-(3-{4-амино-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3Л]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3Л]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил} фенил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил} фенил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил} фенил)пропановую кислоту;
    - 210 036445
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирро.то[2,34|пиримидин-5-ил}(|)енил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-d] пиримидин-5 -ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-(4-{2-[1-(адамантан-1-илметил)-6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-4-амино-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5 -ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-d] пиримидин-5 -ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,34]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-d] пиримидин-5 -ил}фенил)пропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,34]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d] пиримидин-5 -ил} (енил)пропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    (2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил} -1,3 -тиазол-4-ил)уксусную кислоту;
    3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-3-метилбутановую кислоту;
    2-(2-{-4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)циклопропанкарбоновую кислоту;
    1-[(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)метил]циклопропанкарбоновую кислоту;
    3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)пропановую кислоту;
    (2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил} -4-метил-1,3 -тиазол-5 -ил)уксусную кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-{2-[4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,34]пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил} -1,3 -тиазол-4-ил)пропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил} -1,3 -тиазол-4-ил)бензойную кислоту;
    4-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил} -5 -метил-1,3 -тиазол-4 -ил)бензойную кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,34]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-5-циклопропил-2-[5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-Ы-гидрокси-2,2-диметилпропанамид;
    [5-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3(2Н)-ил]уксусную кислоту;
    - 211 036445
    2-[5-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3Л|пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3(2Н)-ил|-2-ме'тилпропановую кислоту;
    (3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2.3Л|пиримидин-5-ил}(|)енил)пропаноил)глицин;
    2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил} фенил)пропанамидо)-2 -метилпропановую кислоту;
    (3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5 -ил}фенил)пропаноил) -D -аланин;
    (3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-Ь-аланин;
    (2R)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил} фенил)пропанамидо)бутановую кислоту;
    ^)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил} фенил)пропанамидо)бутановую кислоту;
    (3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5 -ил}фенил)пропаноил) -D -серин;
    (3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5 -ил}фенил)пропаноил) -D -треонин;
    №((2Н-тетразол-5-ил)метил)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамид;
    3-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3^]пиримидин-5 -ил} -2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил} фенил)пропановую кислоту;
    3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5 -ил] фенил} пропановую кислоту;
    4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5ил)этил] фенил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-6-он;
    4-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)бутановую кислоту;
    (4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-d] пиримидин-5 -ил}фенил)уксусную кислоту;
    4-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)бутановую кислоту;
    4-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)бутановую кислоту;
    2-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-d] пиримидин-5 -ил}фенил)уксусную кислоту;
    2-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил} фенил)уксусную кислоту;
    3-(6-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-2-цианофенил)пропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-2-метилфенил)пропановую кислоту или
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-2-гидроксифенил)пропановую кислоту.
  18. 18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
    3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил} фенил)пропановую кислоту;
    3-(3-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-{2-[4-амино-2-{6-хлор-1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7- 212 036445 дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3-фторбензил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Hпирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-5-метил-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
    3-(2-{4-амино-2-[1-(2,3-дифторбензил)-6-фтор-1H-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Hпирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту или
    3-(2-{4-амино-2-[1-(циклогексилметил)-6-фтор-Ш-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3^]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота.
  19. 19. Соединение по п.1, представляющее собой
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  23. 23. Соединение по п.1, представляющее собой
    - 213 036445 или его фармацевтически приемлемая соль.
  24. 24. Соединение по п.1, представляющее собой
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  25. 25. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  26. 26. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  27. 27. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  28. 28. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  29. 29. Способ активации растворимой гуанилатциклазы, включающий введение соединения по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
  30. 30. Способ лечения состояния, выбранного из сердечно-сосудистого заболевания, фиброза, нарушения эректильной функции, астмы, острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), хронической почечной недостаточности, серповидноклеточной анемии, склеродермии, синдрома Рейно, диабета, диабетической ретинопатии, цирроза печени, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), острого повреждения легких или интерстициального заболевания легких, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту.
  31. 31. Способ по п.30, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой нарушение эндотелиальной функции, нарушение диастолической функции, атеросклероз, гипертензию, сердечную недостаточность, легочную гипертензию группы I-IV по ВОЗ, стабильную и нестабильную стенокардию, тромбоз, рестеноз, инфаркт миокарда, инсульт, сердечную декомпенсацию.
  32. 32. Способ по п.30, где фиброз представляет собой кистозный фиброз, фиброз легких.
  33. 33. Способ лечения легочной гипертензии, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемой соли нуждаю-
    - 214 036445 щемуся в этом пациенту.
  34. 34. Способ по п.33, где легочная гипертензия представляет собой легочную артериальную гипертензию.
  35. 35. Способ лечения сердечной недостаточности, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту.
  36. 36. Применение соединения по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из сердечно-сосудистого заболевания, фиброза, нарушения эректильной функции, астмы, острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), хронической почечной недостаточности, серповидноклеточной анемии, склеродермии, синдрома Рейно, диабета, диабетической ретинопатии, цирроза печени, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), острого повреждения легких или интерстициального заболевания легких.
  37. 37. Применение по п.36, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой нарушение эндотелиальной функции, нарушение диастолической функции, атеросклероз, гипертензию, сердечную недостаточность, легочную гипертензию группы I-IV по ВОЗ, стабильную и нестабильную стенокардию, тромбоз, рестеноз, инфаркт миокарда, инсульт, сердечную декомпенсацию.
  38. 38. Применение по п.36, где фиброз представляет собой кистозный фиброз, фиброз легких.
  39. 39. Применение соединения по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения легочной гипертензии.
  40. 40. Применение по п.39, где состояние представляет собой легочную артериальную гипертензию.
  41. 41. Применение по п.39, где состояние представляет собой легочную гипертензию группы III по
    ВОЗ.
  42. 42. Применение по п.39, где состояние представляет собой легочную гипертензию группы IV по
    ВОЗ.
EA201891303A 2015-12-22 2016-12-20 ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-2-(1H-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-3-ИЛ)-6-ОКСО-6,7-ДИГИДРО-5H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ (1H-ИНДАЗОЛ-3-ИЛА) В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ cGMP ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ EA036445B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2015/098251 WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2015-12-22 Soluble guanylate cyclase stimulators
PCT/US2016/067654 WO2017112617A1 (en) 2015-12-22 2016-12-20 4-amino-2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the respective (1h-indazol-3-yl) derivatives as cgmp modulators for treating cardiovascular diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891303A1 EA201891303A1 (ru) 2018-11-30
EA036445B1 true EA036445B1 (ru) 2020-11-11

Family

ID=57758775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891303A EA036445B1 (ru) 2015-12-22 2016-12-20 ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-2-(1H-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-3-ИЛ)-6-ОКСО-6,7-ДИГИДРО-5H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ (1H-ИНДАЗОЛ-3-ИЛА) В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ cGMP ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Country Status (39)

Country Link
US (2) US10030027B2 (ru)
EP (1) EP3394067B1 (ru)
JP (1) JP6454448B2 (ru)
KR (1) KR102191312B1 (ru)
CN (1) CN108738320B (ru)
AR (1) AR107154A1 (ru)
AU (1) AU2016377364B2 (ru)
BR (1) BR112018012579B1 (ru)
CA (1) CA3009193C (ru)
CL (1) CL2018001671A1 (ru)
CO (1) CO2018006300A2 (ru)
CR (1) CR20180330A (ru)
CY (1) CY1123173T1 (ru)
DK (1) DK3394067T3 (ru)
DO (1) DOP2018000153A (ru)
EA (1) EA036445B1 (ru)
EC (1) ECSP18054606A (ru)
ES (1) ES2794654T3 (ru)
HK (1) HK1255028A1 (ru)
HR (1) HRP20200857T1 (ru)
HU (1) HUE049941T2 (ru)
IL (1) IL260020B (ru)
LT (1) LT3394067T (ru)
ME (1) ME03748B (ru)
MX (2) MX2018007728A (ru)
MY (1) MY194021A (ru)
NI (1) NI201800069A (ru)
PE (1) PE20181802A1 (ru)
PH (1) PH12018501342A1 (ru)
PL (1) PL3394067T3 (ru)
PT (1) PT3394067T (ru)
RS (1) RS60344B1 (ru)
SG (1) SG11201805272XA (ru)
SI (1) SI3394067T1 (ru)
SV (1) SV2018005715A (ru)
TN (1) TN2018000219A1 (ru)
TW (1) TWI724079B (ru)
UA (1) UA122264C2 (ru)
WO (2) WO2017107052A1 (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016191334A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2016191335A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
HRP20221035T1 (hr) 2015-11-19 2022-11-11 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017200857A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for using triazolo-pyrazinyl soluble guanylate cyclase activators in fibrotic disorders
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI771305B (zh) 2016-06-20 2022-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PE20200005A1 (es) 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
EP3609883B1 (en) * 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
FI3774791T3 (fi) 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
JP7314173B2 (ja) 2018-04-30 2023-07-25 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 認知障害の治療のためのｓＧＣ活性化薬及びｓＧＣ刺激薬の使用
BR112020022936A2 (pt) 2018-05-11 2021-02-02 Incyte Corporation derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
CA3126778A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
KR20230117573A (ko) 2020-11-06 2023-08-08 인사이트 코포레이션 Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011149921A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2015088885A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845079A (en) 1985-01-23 1989-07-04 Luly Jay R Peptidylaminodiols
US5066643A (en) 1985-02-19 1991-11-19 Sandoz Ltd. Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use
US4894437A (en) 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
US4885292A (en) 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
US5089471A (en) 1987-10-01 1992-02-18 G. D. Searle & Co. Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents
US4980283A (en) 1987-10-01 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Renin-inhibitory pepstatin phenyl derivatives
US5034512A (en) 1987-10-22 1991-07-23 Warner-Lambert Company Branched backbone renin inhibitors
US5063207A (en) 1987-10-26 1991-11-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them
US5055466A (en) 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
US5036054A (en) 1988-02-11 1991-07-30 Warner-Lambert Company Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
US5036053A (en) 1988-05-27 1991-07-30 Warner-Lambert Company Diol-containing renin inhibitors
DE3841520A1 (de) 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5106835A (en) 1988-12-27 1992-04-21 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5063208A (en) 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
US5098924A (en) 1989-09-15 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors
US5104869A (en) 1989-10-11 1992-04-14 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5114937A (en) 1989-11-28 1992-05-19 Warner-Lambert Company Renin inhibiting nonpeptides
US5064965A (en) 1990-03-08 1991-11-12 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5095119A (en) 1990-03-08 1992-03-10 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5075451A (en) 1990-03-08 1991-12-24 American Home Products Corporation Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors
US5071837A (en) 1990-11-28 1991-12-10 Warner-Lambert Company Novel renin inhibiting peptides
US6110903A (en) 1997-03-07 2000-08-29 Sankyo Company Ltd. Benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19744027A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
AU761267C (en) 1998-09-09 2007-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
DE60128475T2 (de) 2000-07-25 2008-02-07 Merck & Co., Inc. N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
US6852738B2 (en) 2001-01-30 2005-02-08 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
JP4340232B2 (ja) 2002-08-29 2009-10-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病活性を有するインドール類
PT1537078E (pt) 2002-08-29 2010-06-18 Merck Sharp & Dohme Indoles que possuem actividade antidiabética
AU2004207444B2 (en) 2003-01-17 2008-07-31 Merck & Co., Inc. N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives
EP2170883A1 (en) 2007-06-28 2010-04-07 Merck Frosst Canada Ltd. Substituted fused pyrimidines as antagonists of gpr105 activity
KR101404781B1 (ko) 2007-06-28 2014-06-12 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 반도체 장치의 제조 방법
US20100184758A1 (en) 2007-07-19 2010-07-22 Dobbelaar Peter H Beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
JP5298129B2 (ja) 2007-09-06 2013-09-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子
WO2009042053A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
US8741910B2 (en) 2008-11-25 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
AU2010218224B2 (en) 2009-02-26 2013-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
PE20130779A1 (es) 2010-07-09 2013-06-21 Bayer Ip Gmbh Pirimidinas y triazinas condensadas y su uso
WO2012058132A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
CA2833698A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoroalkyl-substituted pyrazolopyridines and use thereof
EP2705037B1 (de) 2011-05-06 2016-06-22 Bayer Intellectual Property GmbH Substituierte imidazopyridine und imidazopyridazine und ihre verwendung
MX2014000029A (es) 2011-07-06 2014-02-17 Bayer Ip Gmbh Pirazolopiridinas sustituidas con heteroarilo y uso de las mismas como estimuladores de guanilato ciclasas solubles.
CN104039784B (zh) * 2011-09-02 2017-08-22 拜耳知识产权有限责任公司 取代的增环嘧啶及其用途
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
DE102012200352A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
MX2016000258A (es) 2013-07-10 2016-04-28 Bayer Pharma AG Bencil-1h-pirazolo[3,4-b]piridinas y su uso.
EP3079700B1 (en) 2013-12-11 2020-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
US9796733B2 (en) 2014-06-04 2017-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
JP2017527604A (ja) 2014-09-17 2017-09-21 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激剤
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
WO2016191334A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2016191335A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
KR20180094965A (ko) 2015-12-14 2018-08-24 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 위장 괄약근 기능장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
JP7098214B2 (ja) 2016-02-01 2022-07-11 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置のためのｓＧＣ刺激物質の使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011149921A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2015088885A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators

Also Published As

Publication number Publication date
EA201891303A1 (ru) 2018-11-30
WO2017112617A1 (en) 2017-06-29
BR112018012579B8 (pt) 2023-10-24
PH12018501342A1 (en) 2019-02-18
EP3394067A1 (en) 2018-10-31
NI201800069A (es) 2018-10-05
CA3009193C (en) 2020-09-15
US20180305366A1 (en) 2018-10-25
CR20180330A (es) 2018-08-21
JP2018538333A (ja) 2018-12-27
HUE049941T2 (hu) 2020-11-30
UA122264C2 (uk) 2020-10-12
CY1123173T1 (el) 2021-10-29
RS60344B1 (sr) 2020-07-31
DK3394067T3 (da) 2020-06-15
TWI724079B (zh) 2021-04-11
US20170174693A1 (en) 2017-06-22
US10428076B2 (en) 2019-10-01
ES2794654T3 (es) 2020-11-18
SI3394067T1 (sl) 2020-07-31
AU2016377364A1 (en) 2018-06-14
CN108738320A (zh) 2018-11-02
CL2018001671A1 (es) 2018-08-03
ME03748B (me) 2021-04-20
KR20180095904A (ko) 2018-08-28
CA3009193A1 (en) 2017-06-29
PE20181802A1 (es) 2018-11-19
JP6454448B2 (ja) 2019-01-16
SV2018005715A (es) 2018-10-19
TW201734017A (zh) 2017-10-01
CO2018006300A2 (es) 2018-07-10
KR102191312B1 (ko) 2020-12-15
WO2017107052A1 (en) 2017-06-29
AU2016377364B2 (en) 2019-02-14
IL260020B (en) 2021-05-31
DOP2018000153A (es) 2018-11-30
CN108738320B (zh) 2021-11-19
MY194021A (en) 2022-11-08
EP3394067B1 (en) 2020-04-01
SG11201805272XA (en) 2018-07-30
IL260020A (en) 2018-07-31
MX2018007728A (es) 2018-08-15
HK1255028A1 (zh) 2019-08-02
HRP20200857T1 (hr) 2020-11-13
ECSP18054606A (es) 2018-12-31
BR112018012579B1 (pt) 2023-10-24
AR107154A1 (es) 2018-03-28
PT3394067T (pt) 2020-06-02
US10030027B2 (en) 2018-07-24
TN2018000219A1 (en) 2019-10-04
PL3394067T3 (pl) 2020-08-24
BR112018012579A2 (pt) 2018-12-04
MX2020011080A (es) 2020-11-06
LT3394067T (lt) 2020-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10428076B2 (en) Soluble guanylate cyclase stimulators
EP3152214B1 (en) Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
EP3221319B1 (en) Triazolo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
KR20220042204A (ko) Rip1 억제 화합물 및 그를 제조 및 사용하는 방법
US9611278B2 (en) Soluble guanylate cyclase activators
US10213429B2 (en) Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
EP3303342B1 (en) Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
EA023254B1 (ru) Активаторы растворимой гуанилатциклазы
EP3458066B1 (en) Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
KR20220079919A (ko) 헤테로시클릭 rip1 억제 화합물
NZ742891A (en) 4-amino-2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the respective (1h-indazol-3-yl) derivatives as cgmp modulators for treating cardiovascular diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TJ TM