WO2021112122A1 - 光酸素化触媒化合物及びこれを含有する医薬 - Google Patents

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金井　求
臨 永島
泰輔 富田
由起子 堀
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament for preventing or treating diseases associated with various pathogenic amyloids.
  • proteins form a specific native structure by folding and take on vital functions, but on the other hand, by misfolding, they may aggregate (amyloidize) into fibers rich in ⁇ -sheet structure. Aggregates (oligomers, protofibrils, fibers) produced during this amyloidization process are known to cause various dysfunctions (such diseases are collectively referred to as "amyloid diseases"), and there are more than 35 types. Protein has been identified as the causative agent of amyloid disease. Known examples of such amyloid include tau protein, ⁇ -synuclein for Parkinson's disease, amylin for diabetes, transthyretin for systemic amyloidosis, and huntingtin for Huntington's disease.
  • Alzheimer's disease is a progressive neurodegenerative disease that causes cognitive decline along with brain atrophy, and the number of patients is increasing year by year.
  • This Alzheimer's disease is also a type of amyloid disease, and it is thought that neurotoxicity due to aggregates formed by amyloid ⁇ (A ⁇ ) is involved in its onset, and treatment methods targeting A ⁇ have been used so far. Is being energetically studied.
  • Known therapeutic agents and methods for targeting A ⁇ include, for example, inhibitors of enzymes that produce A ⁇ from precursor proteins, A ⁇ -degrading enzyme promoters, immunotherapy, and A ⁇ aggregation inhibitors.
  • these conventional treatment methods have problems such as side effects and low pharmacological effects, and have not yet been put into practical use. Therefore, it is desired to develop a new method leading to safe and effective treatment of Alzheimer's disease.
  • Non-Patent Documents 1 to 3, etc. a compound capable of reducing the cohesiveness and toxicity of A ⁇ by a photooxygenation reaction that imparts an oxygen atom to A ⁇ .
  • Non-Patent Documents 1 to 3, etc. since these compounds have a large molecular weight, they have low blood-brain barrier permeability, and there are practical problems such as the need to administer the compounds into the brain by an invasive method such as surgery.
  • the present invention has developed a catalytic compound which has blood-brain barrier permeability and enables oxygenation of amyloids in the body by irradiation with light from outside the body, and amyloid-related using the same.
  • the subject is to provide a disease preventive and therapeutic drug.
  • a compound having a skeleton in which an azobenzene-like structure and boron are complexly formed can produce amyloids by light irradiation while significantly reducing the molecular weight.
  • it is useful as a novel in-vivo catalyst that selectively oxygenates and suppresses aggregation. It was also found that the compound exhibits oxygenation activity by light irradiation on the long wavelength side with high tissue permeability and has excellent permeability to the blood-brain barrier.
  • X and Y are aromatic rings which may be independently the same or different;
  • R 1 is an amino group, an alkyl group, an alkoxy group, a sulfo group and a phosphate group which may be substituted respectively.
  • R 2 is a halogen atom, selenium atom or carbon number.
  • R 1 is the following formula (a), the ⁇ 1> to compound according to any one of ⁇ 5> or a salt thereof: (In the formula, the broken line indicates the connection to X or Y; R 4 is an alkyl group or aromatic ring which may have a hydrogen atom and a substituent, and R 5 is independently the same or different. It may be a hydrogen atom, an alkyl group or an aromatic ring which may have a substituent; n is an integer of 0 to 5); ⁇ 7> Compounds or salts thereof selected from the following groups: and (In the formula, Me represents a methyl group.) Is to provide.
  • the present invention also relates to a medicament and a therapeutic method containing the above-mentioned compound, and more specifically, ⁇ 8> An oxygenation catalyst for pathogenic amyloid containing the compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7> above or a salt thereof; ⁇ 9> A pathogenic amyloid aggregation inhibitor containing the compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7> or a salt thereof; ⁇ 10> A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7> above, a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier; ⁇ 11> The pharmaceutical composition according to ⁇ 10> above, which is a prophylactic or therapeutic agent for a disease associated with pathogenic amyloid; ⁇ 12> The pharmaceutical composition according to ⁇ 11> above, wherein the disease associated with the pathogenic amyloid is Alzheimer's disease; ⁇ 13> Use of the compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7> above or a salt thereof for the prevention or production
  • Chemical catalyst compounds can be provided. This makes it possible to suppress or reduce the aggregation and toxicity of pathogenic amyloid in vivo (in the brain, etc.) by a non-invasive method of irradiating light from outside the body after administration by intravenous administration or the like. Therefore, the present invention enables prevention and treatment of diseases associated with pathogenic amyloid by a minimally invasive method that has never existed in the past.
  • FIG. 1 is a spectrum of MALDI-TOF MS in the photooxygenation reaction of A ⁇ by the compound of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the amount of oxygenated A ⁇ produced in the photooxygenation reaction of A ⁇ by the compound of the present invention.
  • FIG. 3 is a graph showing peptide selectivity in a photooxygenation reaction with the compound of the present invention.
  • FIG. 4 is a graph showing a comparison of the amount of oxygenated A ⁇ produced in Compound 2 and Comparative Example 1 in the A ⁇ oxygenation reaction.
  • FIG. 5 shows the most stable structure of compound 2 in the ground state and excited state optimized by (A) the change in fluorescence spectrum of compound 2 in the presence and absence of aggregated A ⁇ ; and (B) the density functional theory. .. FIG.
  • FIG. 6 shows the oxygenation site in the photooxygenation reaction of A ⁇ by the compound of the present invention.
  • FIG. 7 is a graph showing the inhibition of agglutination in the photooxygenation reaction of A ⁇ by the compound of the present invention.
  • FIG. 8 shows the blood-brain barrier (BBB) permeability of the compounds of the present invention and Comparative Examples (Compounds 3 and 4).
  • FIG. 9 shows the results of the photooxygenation reaction of A ⁇ by the compound of the present invention in Alzheimer's disease model mice.
  • BBB blood-brain barrier
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • the "alkyl or alkyl group” may be any of a linear, branched, cyclic, or a combination thereof, an aliphatic hydrocarbon group.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited, but for example, the number of carbon atoms is 1 to 20 (C 1 to 20 ), the number of carbon atoms is 1 to 15 (C 1 to 15 ), and the number of carbon atoms is 1 to 10 (C 1 to 10).
  • the alkyl group may have one or more arbitrary substituents.
  • substituents examples include an alkoxy group, a halogen atom (which may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom), an amino group, a mono or di-substituted amino group, a substituted silyl group, or a substituted silyl group. Acrylic and the like can be mentioned, but the present invention is not limited to these. If the alkyl group has two or more substituents, they may be the same or different. The same applies to the alkyl moiety of other substituents containing the alkyl moiety (eg, alkane group, arylalkyl group, etc.).
  • the "alkoxy group” has a structure in which the alkyl group is bonded to an oxygen atom, and examples thereof include a saturated alkoxy group which is a linear, branched, cyclic, or a combination thereof.
  • methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, cyclopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, s-butoxy group, t-butoxy group, cyclobutoxy group, cyclopropylmethoxy group, n- Pentyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclopropylethyloxy group, cyclobutylmethyloxy group, n-hexyloxy group, cyclohexyloxy group, cyclopropylpropyloxy group, cyclobutylethyloxy group, cyclopentylmethyloxy group and the like are preferable. Take as an example.
  • aromatic ring means a monocyclic or condensed polycyclic conjugated unsaturated hydrocarbon ring structure, and as a ring-constituting atom, a hetero atom (for example, an oxygen atom, a nitrogen atom, or sulfur) is used. It may contain one or more atoms).
  • the "aryl or aryl group” may be either a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, and the heteroatom (for example, oxygen atom, nitrogen) may be used as a ring-constituting atom. It may be an aromatic heterocycle containing one or more atoms (or sulfur atoms, etc.). In this case, this is referred to as a "heteroaryl group” or a “heteroaromatic group”. Whether the aryl is a monocyclic ring or a condensed ring, it can be bonded at all possible positions.
  • Non-limiting examples of monocyclic aryls include phenyl group (Phe), thienyl group (2- or 3-thienyl group), pyridyl group, frill group, thiazolyl group, oxazolyl group, pyrazolyl group, 2-pyrazinyl.
  • Group, pyrimidinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyridazinyl group, 3-isothiazolyl group, 3-isooxazolyl group, 1,2,4-oxadiazol-5-yl group or 1,2,4-oxadiazol-3 -Il groups and the like can be mentioned.
  • Non-limiting examples of condensed polycyclic aryls include 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 1-indenyl group, 2-indenyl group, 2,3-dihydroindene-1-yl group, 2,3.
  • an aryl group may have one or more arbitrary substituents on its ring.
  • substituents include, but are not limited to, an alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a mono or di-substituted amino group, a substituted silyl group, and an acyl. If the aryl group has two or more substituents, they may be the same or different. The same applies to the aryl moiety of another substituent containing an aryl moiety (for example, an aryloxy group or an arylalkyl group). However, it is not limited to these. If the aryl group has two or more substituents, they may be the same or different.
  • alkylamino and "arylamino", the hydrogen atoms of the -NH 2 group means an amino group substituted with 1 or 2 of the alkyl or aryl.
  • methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, benzylamino and the like can be mentioned.
  • a functional group when a functional group is defined as "may be substituted", the type of substituent, the position of substitution, and the number of substituents are not particularly limited, and two or more of them are used. If they have substituents, they may be the same or different. Examples of the substituent include, but are not limited to, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a halogen atom, a sulfo group, an amino group, an alkoxycarbonyl group, an oxo group and the like. Further substituents may be present in these substituents. Examples of such include, but are not limited to, alkyl halide groups.
  • the compound of the present invention has a skeleton in which an azobenzene-like structure and boron are complexly formed, and is represented by the following formula (Ia) or (Ib).
  • X and Y are aromatic rings that may be the same or different independently of each other.
  • X and Y are preferably a benzene ring or a naphthalene ring, and more preferably a benzene ring.
  • the compound of the present invention has a structure in which azobenzene and boron are complexly formed, and in a preferred embodiment, has a structure represented by the following formula (IIa) or (IIb). ..
  • R 1 is an amino group, an alkyl group, an alkoxy group, a sulfo group, a phosphoric acid group, which may be substituted, respectively. It is a substituent selected from the group consisting of heteroaryl groups having a hydrophilic substituent.
  • the R 1 is preferably electron-donating and hydrophilic in order to enhance the solubility of the compound of the present invention.
  • the alkyl group and the alkoxy group are preferably C 1 to C 10 of a straight chain or a branched chain, and more preferably C 1 to C 5 of a straight chain or a branched chain.
  • heteroaryl group in the "heteroaryl group having a hydrophilic substituent” can be, for example, thiophene or selenophene; the hydrophilic substituent can be, for example, an amino group or a carboxyl group.
  • R 1 may exist at an arbitrary position on X, and in the case of the formula (Ib), R 1 may exist at an arbitrary position on Y.
  • R 1 can be linked to the N atom of the azo group at the X or Y at the meta position, as shown in formulas (IIa) and (IIb).
  • R 1 can be an amino group represented by the following formula (a).
  • R 4 is an alkyl group or aromatic ring that may have a hydrogen atom, a substituent, and R 5 may be the same independently. It may be different and may have a hydrogen atom, a substituent or an alkyl group or an aromatic ring; n is an integer of 0-5.
  • R 4 and R 5 are linear or branched C 1 to C 5 alkyl groups that may be independently the same or different, and more preferably both are methyl groups. Further, preferably, n is an integer of 1 to 3.
  • R 3 is a group capable of producing a heavy atom effect, and is a halogen atom, a selenium atom, or a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in any of the formulas (Ia), (Ib), (IIa), and (IIb). is there.
  • R 3 is preferably a bromine atom, an iodine atom, or a selenium atom; or, alkyl bromide or alkyl iodide of C 1 ⁇ C 3.
  • R 2 may exist at an arbitrary position on Y, and in the case of the formula (Ib), R 2 may exist at an arbitrary position on X.
  • R 2 can be linked to X or Y at the meta position with respect to the N atom of the azo group, as shown in formulas (IIa) and (IIb).
  • R 3 is a halogen atom or a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in any of the formulas (Ia), (Ib), (IIa) and (IIb).
  • R 3 is preferably a group exhibiting strong electron attraction.
  • R 3 is preferably a fluorine atom or a fluoroalkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the haloalkyl group may be a straight chain or a branched chain.
  • Specific examples of the compound of the present invention include compounds having the following structures (Me represents a methyl group in any of the formulas). However, it is not limited to these.
  • the compound of the present invention represented by the above formulas (Ia) and (Ib) may exist as a salt.
  • salts include base-added salts, acid-added salts, amino acid salts and the like.
  • base addition salt include metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt and magnesium salt, ammonium salt, and organic amine salts such as triethylamine salt, piperidine salt and morpholin salt, and acid addition salt.
  • Examples thereof include mineral salts such as hydrochlorides, sulfates and nitrates, and organic acid salts such as carboxylates, methanesulfonates, paratoluenesulfonates, citrates and oxalates.
  • amino acid salt include a glycine salt and the like. However, it is not limited to these salts.
  • the compound of the present invention may have one or two or more asymmetric carbons depending on the type of substituent, and may have a stereoisomer such as an optical isomer or a diastereoisomer. Pure forms of steric isomers, arbitrary mixtures of steric isomers, racemates and the like are all included within the scope of the present invention.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may exist as a hydrate or a solvate, but all of these substances are included in the scope of the present invention.
  • the type of solvent that forms the solvate is not particularly limited, and examples thereof include solvents such as water, ethanol, acetone, and isopropanol.
  • any compound included in the formulas (Ia) and (Ib) can be easily produced by appropriately selecting a starting material, a reagent, a reaction condition, and the like according to the above.
  • a compound having an azobenzene-like skeleton is reacted with a boric acid halide compound as a starting material, and then a substituent corresponding to R 1 or R 2 is appropriately introduced.
  • the compound of the present invention can be obtained.
  • compositions containing the compounds of the present invention can catalyze the oxygenation reaction of pathogenic amyloid.
  • the oxygenation reaction proceeds by adding an oxygen atom to an amino acid residue in amyloid and oxidizing the compound of the present invention in an excited state by irradiation with light. This makes it possible to suppress or reduce the aggregation of pathogenic amyloid.
  • the present invention relates to an oxygenation catalyst for primary amyloid or an inhibitor for aggregation of pathogenic amyloid, which comprises the above compound or a salt thereof. Furthermore, the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing the above compound or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compound of the present invention is particularly characterized by being excellent in oxygenation activity against aggregated pathogenic amyloid.
  • it has a structure in which an azobenzene-like skeleton and boron are complexly formed, so that it is irradiated with excitation light in a monomolecular state. Even so, the molecular structure is bent and the excited state is relaxed.
  • the change in the molecular structure is suppressed and singlet oxygen is generated, so that the amyloid can be selectively oxygenated.
  • “Pathogenic amyloid” includes amyloid ⁇ (A ⁇ ) peptide, amyloid, and transsai, which are known to be involved in Alzheimer's disease, Parkinson's disease, diabetes, Huntington's disease, and systemic amyloid-sis in animals including humans. Includes amyloid such as retin, ⁇ -synuclein, tau protein, and huntington. However, it is not limited to these.
  • the A ⁇ peptide when the A ⁇ peptide is oxidized by the compound of the present invention, it is sufficient that one or more amino acid residues among the 40 or 42 amino acid residues constituting the A ⁇ peptide are oxidized, but one or more selected from His and Met. It is preferable that the amino acid residue of is oxidized.
  • the oxidation is more preferably in the form of adding a hydroxy group or an oxo group (oxide) to each amino acid residue.
  • His it is presumed that the oxidant of the amino acid residue has a structure in which the imidazole ring of the histidine residue is oxidized, that is, a dehydroimidazolone ring and a hydroxyimidazolone ring. ..
  • Met it is presumed that oxygen is added to the sulfur atom in the methionine residue.
  • the compound of the present invention preferably has a maximum absorption wavelength ( ⁇ max) in the range of 550 to 800 nm, and preferably can be excited at that wavelength.
  • ⁇ max maximum absorption wavelength
  • the compound of the present invention preferably has a molecular weight of 300 to 550. By having such a relatively small molecular weight, excellent permeability to the blood-brain barrier can be achieved.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a salt thereof can be prepared by a preparation method of various preparations using a pharmaceutically acceptable carrier by selecting an appropriate preparation according to the administration method.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as a main ingredient include tablets, powders, granules, capsules, liquids, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like as oral preparations. ..
  • Stabilizers, preservatives, and solubilizing agents may be used as injections in the formulation, and after storing the solution containing these auxiliary agents in a container, it is prepared as a solid formulation by freeze-drying or the like. It may be a preparation. Further, a single dose may be stored in one container, and a large dose may be stored in one container.
  • external preparations examples include liquids, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, sprays, patches, and the like.
  • the solid preparation contains a pharmaceutically acceptable additive together with the compound of the present invention, and includes, for example, fillers, bulking agents, binders, disintegrants, dissolution accelerators, wetting agents, lubricants and the like. Can be selected, mixed and formulated as needed.
  • the liquid preparation include solutions, suspensions, emulsions and the like, but additives such as suspending agents and emulsifiers may also be included.
  • the dose is preferably in the range of 1 mg to 1 g, preferably 1 mg to 300 mg per day for adults.
  • the invention also relates to a method of preventing or treating a disease associated with a pathogenic amyloid, which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof.
  • the method preferably comprises irradiating the affected area of the patient with light from outside the body after administration of the compound or salt thereof.
  • a non-invasive method of irradiating light from outside the patient's body after administration by intravenous administration or the like is performed. , Aggregation and toxicity of pathogenic amyloid in the living body (in the brain, etc.) can be suppressed or reduced.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be introduced into a living body or a cell, and irradiated with light when the compound has migrated to a target site.
  • the means for administration into the living body include intramuscular injection, intravenous injection, local administration, oral administration and the like.
  • Diseases associated with pathogenic amyloid include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, diabetes, Huntington's disease, systemic amyloid-sis, etc. in animals including humans.
  • the disease associated with pathogenic amyloid is Alzheimer's disease.
  • a ⁇ 1-42 was prepared in situ from 26-O-acylisopeptide (commercially available at Peptide Institute, Inc.).
  • a ⁇ 1-42 isopeptide 200 ⁇ M in 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • angiotensin IV 200 ⁇ M in water
  • [Tyr 8 ] -Substance P 200 ⁇ M in water
  • rheuprorelin acetate in water
  • somatostatin 200 ⁇ M in water
  • PBS phosphate buffer or phosphate buffered saline
  • Compound 2 or Comparative Example 1 (2 mM in dimethyl sulfoxide) was added to each solution.
  • the output of the 595 nm LED light source was 10 mW, and the light irradiation was performed at a distance of about 5 cm from the sample.
  • Corresponding reaction samples without light irradiation were also prepared as controls. Responses were monitored and analyzed using MALDI-TOF MS. If necessary, the reaction solution was desalted with ZipTip U-C18 (Millipore Corporation) prior to MS analysis.
  • FIG. 1 shows the spectrum of the obtained MALDI-TOF MS.
  • FIG. 2 shows the amount of oxygenated A ⁇ produced.
  • FIG. 2 shows that the oxygenation reaction of aggregated A ⁇ proceeded smoothly by irradiating with light of 595 nm.
  • FIG. 3 shows the results of evaluation of selectivity using off-target peptides having tryptophan, tyrosine, histidine, methionine and the like.
  • the reaction of A ⁇ proceeded at a yield of 73%
  • the yield of other peptides remained at 4% or less, and the compound 2 proceeded with the oxygenation reaction of A ⁇ with high selectivity. It has been shown.
  • FIG. 4 shows a comparison between Compound 2 and Comparative Example 1 in the A ⁇ oxygenation reaction.
  • the structure of compound 2 in the ground state and excited state was optimized using the density functional theory (DFT calculation).
  • DFT calculation density functional theory
  • the dihedral angle of the azobenzene structure CNNC is 164 o in the ground state, which is relatively flat, whereas the dihedral angle is 149 o in the excited state. It was predicted to have a bent structure. From the above results, it is considered that this bent structure is involved in the relaxation of the excited state of compound 2 in the solution, and the movement of compound 2 is suppressed by binding to aggregated A ⁇ , and A ⁇ selectively oxygen. It was suggested that the chemical activity was expressed.
  • a thioflavin-T assay was performed.
  • the reaction mixture (10 ⁇ L) (20 ⁇ M A ⁇ species, 2 ⁇ M compound 2, 0.1 M phosphate) was added to 1.25 ⁇ M thioflavin-T solution (400 ⁇ L) as described in the references above.
  • the thioflavin-T solution used was prepared by adding a 50 ⁇ M thioflavin-T aqueous solution (10 ⁇ L, ThT purchased from Sigma-Aldrich, Inc.) to 50 mM glycine NaOH buffer (396 ⁇ L, pH 8.5).
  • the fluorescence intensity of the solution (400 ⁇ L) was measured at room temperature with an excitation wavelength of 440 nm and an emission wavelength of 480 nm.
  • the fluorescence intensity was measured with a spectral fluorometer RF-5300PC (Shimadzu Corporation) using a rectangular quartz cell (3 mm optical path length).
  • RF-5300PC Shield Precision Chemical Laboratory
  • 50 ⁇ M calcein 400 ⁇ L, purchased from Dojin Chemical Laboratory
  • 100 mM phosphate buffer pH 7.4
  • BBB Blood-brain barrier
  • the compound 2 of the present invention showed a sufficiently high BBB permeability as compared with the conventional compounds 3 and 4, and the amount was 1.55% of the dose 60 minutes after the administration. was recovered from the brain.

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Abstract

【課題】　血液脳関門透過性を有し、体外からの光照射により体内においてアミロイド類の酸素化を可能とする触媒化合物の開発及びこれを用いたアミロイド関連疾患予防治療薬を提供することを課題とする。 【解決手段】　アゾベンゼン様構造とホウ素とが錯形成した骨格を有する化合物が、分子量を顕著に低減しながらも、光照射によりアミロイド類を選択的に酸素化し凝集性を抑制する新規な生体内触媒として有用であることを見出した。また、当該化合物は、組織透過性の高い長波長側の光照射による酸素化活性を示し、かつ、血液脳関門に対する優れた透過性を有することを見出した。

Description

光酸素化触媒化合物及びこれを含有する医薬
　本発明は、種々の病原性アミロイドが関与する疾患を予防又は治療するための医薬に関する。
　一般に、タンパク質はフォールディングすることにより、特異的なネイティブ構造を形成して生命機能を担うが、一方でミスフォールディングすることでβシート構造に富んだ線維へと凝集（アミロイド化）することがある。このアミロイド化の過程で産生する凝集体（オリゴマー、プロトフィブリル、線維）は様々な機能障害を引き起こすことが知られており（このような疾患は「アミロイド病」と総称される）、３５種類以上のタンパク質がアミロイド病の原因物質として同定されている。そのようなアミロイドとしては、例えば、タウ蛋白質、パーキンソン病のαシヌクレイン、糖尿病のアミリン、全身性アミロイド－シスのトランスサイレチン、ハンチントン病のハンチンチン等が知られている。
　一方で、アルツハイマー病は、脳の萎縮とともに認知機能の低下を引き起こす進行性の神経変性疾患であり、その患者数は年々増加している。このアルツハイマー病もアミロイド病の一種であって、その発症には、アミロイドβ（Ａβ）が形成する凝集体による神経毒性が関与していると考えられており、これまでＡβを標的とする治療法が精力的に研究されている。Ａβを標的とする治療薬・治療法としては、例えば、前駆体蛋白質からＡβを産生する酵素の阻害剤、Ａβの分解酵素促進剤、免疫療法、Ａβの凝集阻害剤等が知られている。しかしながら、これら従来の治療法では、副作用があることや薬理効果が低いなどの問題があり、未だ実用化には至っていない。このため、安全で効果的なアルツハイマー病治療に繋がる新たな手法の開発が望まれている。
　これに対し、本願発明者らは、Ａβに対して酸素原子を付与する光酸素化反応によりＡβの凝集性・毒性を低減できる化合物の開発を行ってきた（非特許文献１～３等）。しかしながら、これらの化合物は分子量が大きいため血液脳関門透過性が低く、手術等を介した侵襲的な手法によって脳内に化合物を投与する必要があるなど、実用面の課題があった。
Taniguchi, A. et al., Nat. Chem. 2016, 8, 974-982 Ni, J. et al., M. Chem 2018, 4, 807-820 Suzuki, T. et al., Chem. Commun. 2019, 55, 6165
　かかる従来技術の問題点に鑑み、本発明は、血液脳関門透過性を有し、体外からの光照射により体内においてアミロイド類の酸素化を可能とする触媒化合物の開発及びこれを用いたアミロイド関連疾患予防治療薬を提供することを課題とするものである。
　本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、アゾベンゼン様構造とホウ素とが錯形成した骨格を有する化合物が、分子量を顕著に低減しながらも、光照射によりアミロイド類を選択的に酸素化し凝集性を抑制する新規な生体内触媒として有用であることを見出した。また、当該化合物は、組織透過性の高い長波長側の光照射による酸素化活性を示し、かつ、血液脳関門に対する優れた透過性を有することを見出した。これらの知見により、本発明を完成するに至ったものである。なお、ここで、「酸素化（ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ）」とは、広く酸化（ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）のうち、特に酸素原子を結合させる反応を意味する語として用いる。
　すなわち、本発明は、一態様において、
＜１＞以下の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される化合物又はその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｘ及びＹは、それぞれ独立に同一でも異なっていてもよい芳香環であり；Ｒ１は、それぞれ置換されていてもよいアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、スルホ基、リン酸基、及び、親水性置換基を有するヘテロアリール基よりなる群から選択される置換基であり、Ｘ又はＹ上の任意の位置に存在してよく；Ｒ２は、ハロゲン原子、セレン原子又は炭素数１～３のハロアルキル基であり、Ｙ又はＸ上の任意の位置に存在してよく；及び、Ｒ３は、ハロゲン原子又は炭素数１～３のハロアルキル基である。）；
＜２＞Ｘ及びＹが、ベンゼン環又はナフタレン環である、上記＜１＞に記載の化合物又はその塩；
＜３＞以下の式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される、上記＜１＞に記載の化合物又はその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１における定義と同じである）。
＜４＞Ｒ２が、臭素原子、ヨウ素原子、又はセレン原子である、上記＜１＞～＜３＞のいずれか１に記載の化合物又はその塩；
＜５＞Ｒ３が、フッ素原子又は炭素数１～３のフルオロアルキル基である、上記＜１＞～＜４＞のいずれか１に記載の化合物又はその塩。
＜６＞Ｒ１が、以下の式（ａ）で表される、上記＜１＞～＜５＞のいずれか１に記載の化合物又はその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、破線はＸ又はＹへの連結を示し；Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は芳香環であり、Ｒ５は、それぞれ独立に同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は芳香環であり；ｎは、０～５の整数である。）；
＜７＞以下の群から選択される、化合物又はその塩：及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｍｅは、メチル基を表す。）
を提供するものである。
　また、別の態様において、本発明は、上記化合物を含む医薬及び治療方法にも関し、より詳細には、
＜８＞上記＜１＞～＜７＞のいずれか１に記載の化合物又はその塩を含む、病原性アミロイドの酸素化触媒；
＜９＞上記＜１＞～＜７＞のいずれか１に記載の化合物又はその塩を含む、病原性アミロイドの凝集抑制剤；
＜１０＞上記＜１＞～＜７＞のいずれか１に記載の化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物；
＜１１＞病原性アミロイドが関連する疾患の予防又は治療薬である、上記＜１０＞に記載の医薬組成物；
＜１２＞前記病原性アミロイドが関連する疾患が、アルツハイマー病である、上記＜１１＞に記載の医薬組成物；
＜１３＞病原性アミロイドが関与する疾患の予防又は治療薬の製造のための上記＜１＞～＜７＞のいずれか１に記載の化合物又はその塩の使用；
＜１４＞上記＜１＞～＜７＞のいずれか１に記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする、病原性アミロイドが関連する疾患を予防又は治療する方法；
＜１５＞上記＜１＞～＜７＞のいずれか１に記載の化合物又はその塩の投与後に、患者の患部に体外から光を照射することを含む、上記＜１４＞に記載の方法；及び
＜１６＞前記病原性アミロイドが関連する疾患が、アルツハイマー病である、上記＜１４＞又は＜１５＞に記載の方法
を提供するものである。
　本発明によれば、組織透過性の高い長波長側の光照射によりＡβペプチド等の病原性アミロイドを酸素化する触媒活性が高く、かつ、血液脳関門に対する優れた透過性を有する新規な光酸素化触媒化合物を提供することができる。これにより、静脈内投与等による投与の後に体外から光照射を行うという非侵襲的手法によって、生体内（脳内等）における病原性アミロイドの凝集・毒性を抑制又は低減することができる。したがって、本発明は、従来には無い低侵襲性の手法によって、病原性アミロイドが関与する疾患の予防・治療が可能となる。
図１は、本発明の化合物によるＡβの光酸素化反応におけるMALDI-TOF MSのスペクトルである。 図２は、本発明の化合物によるＡβの光酸素化反応における酸素化Ａβの生成量を示すグラフである。 図３は、本発明の化合物による光酸素化反応におけるペプチド選択性を示すグラフである。 図４は、Ａβ酸素化反応における化合物２と比較例１の酸素化Ａβの生成量の比較を示すグラフである。 図５は、（Ａ）凝集Ａβ存在下および非存在下における化合物２の蛍光スペクトル変化；（Ｂ）密度汎関数法を用いて最適化した基底状態および励起状態における化合物２の最安定構造である。 図６は、本発明の化合物によるＡβの光酸素化反応における酸素化部位を示すものである。 図７は、本発明の化合物によるＡβの光酸素化反応における凝集抑制を示すグラフである。 図８は、本発明の化合物及び比較例（化合物３及び４）の血液脳関門（ＢＢＢ）透過性を示すものである。 図９は、アルツハイマー病モデルマウスにおける本発明の化合物によるＡβの光酸素化反応の結果を示すものである。
　以下、本発明の実施形態について説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。
１．定義 
　本明細書中において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
　本明細書中において、「アルキル又はアルキル基」は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなる脂肪族炭化水素基のいずれであってもよい。アルキル基の炭素数は特に限定されないが、例えば、炭素数１～２０個（Ｃ１～２０）、炭素数１～１５個（Ｃ１～１５）、炭素数１～１０個（Ｃ１～１０）である。本明細書において、アルキル基は任意の置換基を1個以上有していてもよい。例えば、Ｃ１～８アルキルには、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等が含まれる。該置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれであってもよい）、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、又はアシルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アルキル基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。アルキル部分を含む他の置換基（例えばアルコシ基、アリールアルキル基など）のアルキル部分についても同様である。
　本明細書中において、「アルコキシ基」とは、前記アルキル基が酸素原子に結合した構造であり、例えば直鎖状、分枝状、環状又はそれらの組み合わせである飽和アルコキシ基が挙げられる。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、シクロブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルエチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルプロピルオキシ基、シクロブチルエチルオキシ基又はシクロペンチルメチルオキシ基等が好適な例として挙げられる。
　本明細書中において、「芳香環」とは、単環式又は縮合多環式の共役不飽和炭化水素環構造を意味し、環構成原子としてヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子など）を１個以上含んでいてもよい。
　本明細書中において、「アリール又はアリール基」とは、単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基のいずれであってもよく、環構成原子としてヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子など）を１個以上含む芳香族複素環であってもよい。この場合、これを「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族基」と呼ぶ。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。単環式のアリールの非限定的な例としては、フェニル基（Ｐｈｅ）、チエニル基（２－又は３－チエニル基）、ピリジル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、２－ピラジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリダジニル基、３－イソチアゾリル基、３－イソオキサゾリル基、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基又は１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基等が挙げられる。縮合多環式のアリールの非限定的な例としては、１－ナフチル基、２－ナフチル基、１－インデニル基、２－インデニル基、２，３－ジヒドロインデン－１－イル基、２，３－ジヒドロインデン－２－イル基、２－アンスリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、１，２－ジヒドロイソキノリル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、ベンゾフラニル基、２，３－ジヒドロベンゾフラン－１－イル基、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル基、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、イミダゾピリジニル、プテリジニル、プリニル、キノリジニル、インドリジニル、テトラヒドロキノリジニル、およびテトラヒドロインドリジニル、２，３－ジヒドロベンゾチオフェン－１－イル基、２，３－ジヒドロベンゾチオフェン－２－イル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、フルオレニル基又はチオキサンテニル基等が挙げられる。本明細書において、アリール基はその環上に任意の置換基を１個以上有していてもよい。該置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、又はアシルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アリール基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。アリール部分を含む他の置換基（例えばアリールオキシ基やアリールアルキル基など）のアリール部分についても同様である。
などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アリール基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
　本明細書中において、「アルキルアミノ」及び「アリールアミノ」は、－ＮＨ２基の水素原子が上記アルキル又はアリールの１又は２で置換されたアミノ基を意味する。例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ等が挙げられる。
　本明細書中において、ある官能基について「置換されていてもよい」と定義されている場合には、置換基の種類、置換位置、及び置換基の個数は特に限定されず、２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。置換基としては、例えば、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、スルホ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらの置換基にはさらに置換基が存在していてもよい。このような例として、例えば、ハロゲン化アルキル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
２．本発明の化合物
　本発明の化合物は、アゾベンゼン様構造とホウ素とが錯形成した骨格を有し、以下の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　　式（Ｉａ）と（Ｉｂ）との違いは、式（Ｉａ）では、Ｒ１がＸに連結し、Ｒ２がＹに連結しているのに対し、式（Ｉｂ）ではＲ２がＸに連結し、Ｒ１がＹに連結しているという点である。
　式中、Ｘ及びＹは、それぞれ独立に同一でも異なっていてもよい芳香環である。Ｘ及びＹは、好ましくは、ベンゼン環又はナフタレン環であり、より好ましくは、ベンゼン環である。
　Ｘ及びＹがいずれもベンゼン環である場合、本発明の化合物は、アゾベンゼンとホウ素が錯形成した構造であり、好ましい態様において、以下の式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される構造を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）のいずれにおいても、Ｒ１は、それぞれ置換されていてもよいアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、スルホ基、リン酸基、及び、親水性置換基を有するヘテロアリール基よりなる群から選択される置換基である。当該Ｒ１は、電子供与性であるとともに、本発明の化合物の溶解性を高めるために親水性であることが好ましい。アルキル基及びアルコキシ基は、好ましくは、直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ１０、より好ましくは、直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ５である。また、「親水性置換基を有するヘテロアリール基」におけるヘテロアリール基は、例えば、チオフェンやセレノフェンであることができ；親水性置換基としては、例えば、アミノ基やカルボキシル基であることができる。
　式（Ｉａ）の場合、Ｒ１は、Ｘ上の任意の位置に存在してよく、また、式（Ｉｂ）の場合、Ｒ１は、Ｙ上の任意の位置に存在してよい。好ましくは、Ｒ１は、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）に示すように、アゾ基のＮ原子に対してメタ位においてＸ又はＹに連結していることができる。
　より好ましい態様において、Ｒ１は、以下の式（ａ）で示すアミノ基であることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　式（ａ）中、破線はＸ又はＹへの連結を示し；Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は芳香環であり、Ｒ５は、それぞれ独立に同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は芳香環であり；ｎは、０～５の整数である。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に同一でも異なっていてもよい、直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ５アルキル基であり、より好ましくは、いずれもメチル基である。また、好ましくは、ｎは、１～３の整数である。
　Ｒ３は、重原子効果を生じ得る基であり、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）のいずれにおいても、ハロゲン原子、セレン原子又は炭素数１～３のハロアルキル基である。Ｒ３は、好ましくは、臭素原子、ヨウ素原子、又はセレン原子；又は、Ｃ１～Ｃ３の臭化アルキル又はヨウ化アルキルである。
　式（Ｉａ）の場合、Ｒ２は、Ｙ上の任意の位置に存在してよく、また、式（Ｉｂ）の場合、Ｒ２は、Ｘ上の任意の位置に存在してよい。好ましくは、Ｒ２は、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）に示すように、アゾ基のＮ原子に対してメタ位においてＸ又はＹに連結していることができる。
　Ｒ３は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）のいずれにおいても、ハロゲン原子又は炭素数１～３のハロアルキル基である。Ｒ３は、強い電子求引性を示す基であることが好ましい。典型的には、Ｒ３は、フッ素原子又は炭素数１～３のフルオロアルキル基であることが好ましい。ハロアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
　本発明の化合物の具体例としては、以下に示す構造を有する化合物を挙げることができる（いずれの式中でも、Ｍｅは、メチル基を表す。）。ただし、これらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　上記式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で表される本発明の化合物は、塩として存在する場合がある。そのような塩としては、塩基付加塩、酸付加塩、アミノ酸塩などを挙げることができる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩などの有機アミン塩を挙げることができ、酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。アミノ酸塩としてはグリシン塩などを例示することができる。もっとも、これらの塩に限定されることはない。
　本発明の化合物は、置換基の種類に応じて１個または２個以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
　また、本発明の化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが、これらの物質はいずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、水、エタノール、アセトン、イソプロパノールなどの溶媒を例示することができる。
　本明細書の実施例には、本発明の化合物に包含される代表的化合物についての製造方法が具体的に示されているので、当業者は本明細書の開示を参照することにより、及び必要に応じて出発原料や試薬、反応条件などを適宜選択することにより、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に包含される任意の化合物を容易に製造することができる。典型的には、実施例に示すように、出発物質としてアゾベンゼン様骨格を有する化合物にハロゲン化ホウ酸化合物を反応させ、その後、Ｒ１やＲ２に相当する置換基を適宜導入することによって、本発明の化合物を得ることができる。
２．本発明の化合物を含む医薬組成物等
　本発明化合物は、病原性アミロイドの酸素化反応を触媒することができる。当該酸素化反応は、光照射によって本発明化合物を励起状態とすることで、アミロイド中のアミノ酸残基に酸素原子を付加し酸化することにより進行する。これにより、病原性アミロイドの凝集を抑制・低減することができる。
　したがって、本発明は、別の態様において、上記化合物又はその塩を含む、原性アミロイドの酸素化触媒又は病原性アミロイドの凝集抑制剤に関する。さらに、本発明は、上記化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物にも関する
　本発明の化合物は、特に、凝集した病原性アミロイドに対する酸素化活性に優れているという特徴を有する。必ずしも理論に拘束されるものではないが、上記式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）等に示したように、アゾベンゼン様骨格とホウ素が錯形成した構造を有するため、単分子状態では、励起光を照射しても分子構造が折れ曲がり励起状態が緩和される。一方で、凝集アミロイドに結合して分子間が密な環境下では、当該分子構造変化が抑制され、一重項酸素が生成することでアミロイドを選択的に酸素化し得る。
　「病原性アミロイド」としては、ヒトを含む動物のアルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、ハンチントン病、全身性アミロイド－シスに関与することが知られている、アミロイドβ（Ａβ）ペプチド、アミリン、トランスサイレチン、αシヌクレイン、タウ蛋白質、ハンチンチン等のアミロイドが含まれる。ただし、これらに限定されるものではない。
　例えば、本発明化合物によってＡβペプチドを酸化する場合、Ａβペプチドを構成する４０又は４２アミノ酸残基のうちの一以上のアミノ酸残基が酸化されていればよいが、Ｈｉｓ、Ｍｅｔから選ばれる一以上のアミノ酸残基が酸化されることが好ましい。当該酸化は、各アミノ酸残基にヒドロキシ基又はオキソ基（オキシド）が付加した形態であるのがより好ましい。前記のアミノ酸残基の酸化体としては、Ｈｉｓの場合には、ヒスチジン残基のイミダゾール環が酸化された構造、すなわち、デヒドロイミダゾロン環、ヒドロキシイミダゾロン環を有しているものと推定される。また、Ｍｅｔの場合には、メチオニン残基中の硫黄原子に酸素が付加しているものと推定される。
　本発明の化合物は、５５０～８００ｎｍの範囲の最大吸収波長（λｍａｘ）を有することが好ましく、当該波長で励起状態とすることができることが好ましい。かかる長波長側に吸収帯を有することにより、生体透過性の高い長波長光により励起することができる。
　また、本発明の化合物は、３００～５５０の分子量を有することが好ましい。このような比較的小さい分子量を有することにより、血液脳関門に対する優れた透過性を奏することができる。
　本発明化合物又はその塩を含有する医薬組成物は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、薬学的に許容される担体を用いて各種製剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする医薬組成物の剤形としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
　注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また一回投与量を一の容器に収納してもよく、また多投与量を一の容器に収納してもよい。
　また外用製剤として液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー、貼付剤等を例示できる。
　固形製剤としては、本発明化合物とともに薬学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
　本発明の化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人１日あたり１ｍｇ～１ｇ、好ましくは１ｍｇ～３００ｍｇの範囲が好ましい。
　さらなる態様において、本発明は、上記化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする、病原性アミロイドが関連する疾患を予防又は治療する方法にも関する。当該方法は、好ましくは、化合物又はその塩の投与後に、患者の患部に体外から光を照射することを含む。上述のように、本発明の化合物は、生体透過性の高い長波長光により励起することができるので、静脈内投与等による投与の後に、患者の体外から光照射を行うという非侵襲的手法によって、生体内（脳内等）における病原性アミロイドの凝集・毒性を抑制又は低減することができる。
　具体的には、本発明の化合物又はその塩を生体内又は細胞内に導入し、化合物が目的とする部位に移行した時点で光を照射すればよい。生体内への投与手段としては、筋肉内注射、静脈内注射、局所投与、経口投与等が挙げられる。
　病原性アミロイドが関連する疾患としては、ヒトを含む動物のアルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、ハンチントン病、全身性アミロイド－シス等を挙げることができる。典型的には、病原性アミロイドが関連する疾患は、アルツハイマー病である。
　以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
１．本発明の化合物の合成
　以下の手順により本発明の化合物（「化合物２」）を合成した。
［化合物１の合成］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　（E）-6,6 '-（ジアゼン-1,2-ジイル）ビス（3-ブロモフェノール）（30 mg、0.081 mmol、1.0当量）のTHF（3.0 mL）溶液に、CF3BF3K（57 mg、0.32 mmol、4.0 当量）、TMSOTf（97.2μL、0.53 mmol、6.7当量）、及びDIPEA（68.8μL、0.40 mmol、5.0 当量）を加え、混合物を60℃で一晩攪拌した。冷却後、混合物を濃縮し、CH2Cl2およびH2Oに溶解した。混合物をCH2Cl2で3回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/CH2Cl2 = 3/1）で精製し、化合物１を赤色固体として得た（16.8 mg、0.037 mmol、収率46％）。
1H NMR (CDCl3, 500MHz):δ= 7.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 126 MHz):δ= 162.1, 144.8, 139.3, 134,5, 132.7, 132.5, 132.4, 126.7, 126.3, 123.2, 119.9, 117.7; 11B NMR (CDCl3, 126 MHz):δ= 0.30, 19F NMR (CDCl3, 369 MHz):δ= -73.6.
［化合物２の合成］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
化合物１（17 mg、0.038 mmol、1.0当量）の1,4-ジオキサン（0.50 mL）溶液に、N、N、N'-トリメチル-1,3-プロパンジアミン（5.6μL、0.038 mmol、 1.0当量）を加え、混合物を100℃で1時間撹拌した。反応後、混合物を濃縮し、MeCNに溶解した。ＨＰＬＣで生成し、紫色固体の化合物２を得た（TFA塩として13.1 mg、0.0219 mmol、収率58％）。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.4 Hz,1H), 7.12 (dd, J = 8.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 9.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.7 Hz,1H), 3.65 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.09 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.17 (quin, J = 8.2 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 99 MHz):δ = 158.1, 157.7, 149.5, 135.2, 135.1, 133.4, 125.4, 124.5, 118.1, 115.5, 109.6, 98.9, 54.8, 49.9, 43.0, 39.1, 23.0; 11B NMR (CDCl3, 126 MHz):δ = 0.31, 19F NMR (CDCl3, 369 MHz):=δ-74.6 (3F), -75.1 (3F); [M+H]+ 485.1, found 484.9
　また、比較例として、化合物２のＲ２の位置に臭素原子を有しない化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
化合物２（7.9 mg、0.016 mmol、1.0 当量）のtBuOH（1.0 mL）溶液に、HCO2K（6.8 mg、0.081 mmol、5.0当量）およびPd（PPh3）4（5.7 mg、0.0049 mmol、0.3 当量）を添加し、溶液は3回凍結脱気した。次いで、混合物を90℃で1時間加熱した。揮発物を減圧下で除去した。得られた残渣をMeCNに溶解し、ＨＰＬＣで精製し、紫色固体の比較例１を得た（ＴＦＡ塩として１．５ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ、収率１８％）。
1H NMR (CD3CN, 500MHz): δ = 7.58-7.54 (m, 2H), 7.31 (dt, J = 8.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 9.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.06 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 126 MHz): δ= 158.2, 157.3, 149.3, 135.0, 134.8, 134.2, 132.4, 121.2, 114.9, 114.8, 109.1, 98.9, 55.0, 49.8, 43.1, 39.0, 23.1; 11B NMR (CDCl3, 126 MHz):δ = -0.31, 19F NMR (CDCl3, 369 MHz):δ= -74.4 (3F), -75.2 (3F); LRMS (ESI): m/z calcd for [M+H]+ 407.2, found 407.0
２．アミロイドβ（Ａβ）の酸化
　まず、参考文献（Taniguchi, A.; Sasaki, D.; Shiohara, A.; Iwatsubo, T.; Tomita, T.; Sohma, Y.; Kanai, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1382）に従い、Ａβ１－４２を、２６－Ｏ－アシルイソペプチド（株式会社ペプチド研究所の市販品）からin situで調製した。
　上記参考文献の記載に従い、Ａβ１－４２イソペプチド（0.1％トリフルオロ酢酸水溶液中200μM）、アンジオテンシンIV（水中200μM）、[Tyr8] -Substance P（水中で200μM）、リュープロレリン酢酸塩（水中200μM）、ソマトスタチン（水中200μM）を100mMのリン酸緩衝液またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS; pH 7.4）で希釈し、最終ペプチド濃度を20μM（pH 7.4）とした。 Ａβ１－４２について、溶液を37℃で3時間インキュベートした。
　各溶液に、化合物２又は比較例１（ジメチルスルホキシド中2 mM）を添加した。最終濃度40 μMの化合物２（又は比較例１）を含む混合物に37℃で発光ダイオード（LED）（λ= 595 nm）を照射した。595 nm LEDの光源の出力は10 mWで、光照射はサンプルから約5 cmの距離で行った。光照射なしの対応する反応サンプルも対照として調製した。MALDI-TOF MSを使用して、反応をモニター及び分析した。必要に応じて、MS分析の前に、反応溶液をZipTip U-C18（Millipore Corporation）で脱塩した。酸素化の程度は、酸素化の強度比（％）＝（n[Ｏ]付加物のMSピーク強度の合計）/（残った出発物質とn[Ｏ]付加物のMSピーク強度の合計）x 100として示す。図１に、得られたMALDI-TOF MSのスペクトルを示す。図２に、酸素化Ａβの生成量を示す。
　図２に示すように、５９５ｎｍの光を照射することで、凝集Ａβの酸素化反応が円滑に進行することが分かった。また、トリプトファンやチロシン、ヒスチジン、メチオニンなどを持つオフターゲットペプチドを用いて選択性を評価した結果を図３に示す。その結果、Ａβでは73%の収率にて反応が進行した条件において他のペプチドでは収率が4%以下にとどまっており、化合物２が高い選択性にてＡβの酸素化反応を進行させることが示された。
　また、Ａβ酸素化反応における化合物２と比較例１の比較を図４に示す。その結果、式（Ｉａ）のＲ２の位置に臭素原子を有する化合物２は、Ｒ２の位置が水素原子である比較例１よりも著しく高い酸素化活性を示すことが分かった。尚、図中のContは触媒を添加せずに光のみを照射した結果である。
３．他のアミロイドの酸素化
　クロスβシート構造を持つアミロイドであるアミリン、α-シヌクレイン、インシュリンにおいても、上記２．と同様の光酸素化を行った。その結果、これらの凝集状態のペプチドに対しても酸素化が進行したことから、化合物２がクロスβシート構造を認識して反応していることが示唆された。
４．化合物２の励起状態の解析
　次に、化合物２の励起状態における機構について検討を行った。凝集Ａβ存在下および非存在下における化合物２の蛍光スペクトル変化を測定した結果を図５（Ａ）に示す。その結果、化合物２は凝集Ａβ存在下でのみ蛍光を示すことが明らかになった。さらに一重項酸素に関しても、凝集Ａβ存在下でのみ生成することを確認した。これらの結果から、化合物２が凝集Ａβと結合することで、蛍光発光および項間交差を介した一重項酸素の生成が促進されていることが示唆された。
　かかる挙動の構造的原因を追究するために、密度汎関数法(DFT計算)を用いて化合物２の基底状態および励起状態における構造の最適化を行った。図５（Ｂ）に示すように、基底状態ではアゾベンゼン構造のC-N-N-Cの二面角が164oと比較的平面性の高い構造を取るのに対して、励起状態では二面角が149oと若干折れ曲がった構造を取っていることが予測された。以上の結果から、溶液中の化合物２の励起状態の緩和にはこの折れ曲がった構造が関与していると考えられ、化合物２は凝集Ａβと結合することでその動きが抑制されＡβ選択的に酸素化活性を発現していることが示唆された。
５．酸素化部位の同定
　上記２．の酸素化反応混合物に、水に溶解したGlu-C（Sigma社製、体積の1/50）を加え、37°Cで12～16時間インキュベートし、LC / MS / MSを用いてＡβにおける酸素化部位を分析した。図６に示すように、ヒスチジン残基及びメチオニン残基の位置で酸素化が生じていることが確認された。
６．Ａβの凝集抑制効果の検討
　化合物２によるＡβの凝集抑制効果を検証するため、チオフラビン‐Ｔアッセイを行った。アッセイは、上記参考文献の記載に従い、反応混合物（１０μＬ）（２０μＭ　Ａβ種、２μＭ　化合物２、０．１Ｍリン酸塩）を、1.25μMのチオフラビン‐Ｔ溶液（400μL）に添加した。用いたチオフラビン‐Ｔ溶液は、50μMチオフラビン‐Ｔ水溶液（10μL、ThTはSigma-Aldrich、Inc.から購入）を50 mMグリシンNaOHバッファー（396μL、 pH 8.5）に添加して調製した。溶液の蛍光強度（400 μL）は、室温で440 nmの励起波長と480 nmの発光波長で測定した。 蛍光強度は、長方形の石英セル（3 mm光路長）を使用して、分光蛍光光度計RF-5300PC（島津製作所）で測定した。 蛍光標準として、100 mMリン酸緩衝液（pH 7.4）中の50μMカルセイン（400μL、同仁化学研究所からカルセインを購入）を使用した。
　その結果、図７に示すように、光照射による化合物２の光酸素化反応によりＡβの凝集抑制が確認された。なお、図７中の「Ｃａｔ」は化合物２を意味し、「Ｌｉｇｈｔ」は光照射したことを意味する。
７．血液脳関門（ＢＢＢ）の透過性
　マウスを用いて、触媒を静脈内投与した後の脳内存在量を評価し、化合物２のＢＢＢ透過能を測定した。また、比較例として、従来の光酸素化触媒である化合物３及び４についても同様の測定を行った。化合物３は、非特許文献２（Ni, J. et al., Chem 2018, 4, 807-820）に開示されている化合物であり、化合物４は、非特許文献３（Suzuki, T. et al., Chem. Commun. 2019, 55, 6165）に開示されている化合物である。
　その結果、図８に示すように、本発明の化合物２は、従来例である化合物３及び４と比較して十分に高いBBB透過能を示し、投与60分後には投与量の1.55%の量が脳から回収された。
８．ｉｎ　ｖｉｖｏにおける光酸素化反応 
　アルツハイマー病モデルマウスに化合物２を投与し、体外から光を照射するスキームにおいて、化合物２の酸素化活性の評価を行った。ヒトArctic Aβを発現する11か月齢のAppノックイン（AppNL-GF/NL-GF）マウスに、化合物２（1.0 mM、0.2 mL、10％DMSO、15％Kolliphor ELおよび75％ 1*PBS）を静脈内投与した。60分後、マウスに600 nm LED光を10分間照射した。この操作を5日間で5回繰り返し、マウスの海馬由来サンプルをウエスタンブロッティング法にて評価した。
　結果を図９に示す。その結果、触媒投与・光照射を行ったマウス(レーン1～3)では、触媒のみを投与したマウス(レーン4～6)と比較して酸素化による生成物と考えられる二量体が強く検出された。この結果は、化合物２はin vivo系においてAβの光酸素化を進行させていることを示すものである。

Claims (16)

  1. 　以下の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される化合物又はその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｘ及びＹは、それぞれ独立に同一でも異なっていてもよい芳香環であり；Ｒ１は、それぞれ置換されていてもよいアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、スルホ基、リン酸基、及び、親水性置換基を有するヘテロアリール基よりなる群から選択される置換基であり、Ｘ又はＹ上の任意の位置に存在してよく；Ｒ２は、ハロゲン原子、セレン原子、又は炭素数１～３のハロアルキル基であり、Ｙ又はＸ上の任意の位置に存在してよく；及び、Ｒ３は、ハロゲン原子又は炭素数１～３のハロアルキル基である。）。
  2. 　Ｘ及びＹが、ベンゼン環又はナフタレン環である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 　以下の式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される、請求項１に記載の化合物又はその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１における定義と同じである）。
  4. 　Ｒ２が、臭素原子、ヨウ素原子、又はセレン原子である、請求項１～３のいずれか１に記載の化合物又はその塩。
  5. 　Ｒ３が、フッ素原子又は炭素数１～３のフルオロアルキル基である、請求項１～４のいずれか１に記載の化合物又はその塩。
  6. 　Ｒ１が、以下の式（ａ）で表される、請求項１～５のいずれか１に記載の化合物又はその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、破線はＸ又はＹへの連結を示し；Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は芳香環であり、Ｒ５は、それぞれ独立に同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は芳香環であり；ｎは、０～５の整数である。）。
  7. 　以下の群から選択される、化合物又はその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｍｅは、メチル基を表す。）。
  8. 　請求項１～７のいずれか１に記載の化合物又はその塩を含む、病原性アミロイドの酸素化触媒。
  9. 　請求項１～７のいずれか１に記載の化合物又はその塩を含む、病原性アミロイドの凝集抑制剤。
  10. 　請求項１～７のいずれか１に記載の化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  11. 　病原性アミロイドが関連する疾患の予防又は治療薬である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 　前記病原性アミロイドが関連する疾患が、アルツハイマー病である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 　病原性アミロイドが関与する疾患の予防又は治療薬の製造のための請求項１～７のいずれか１に記載の化合物又はその塩の使用。
  14. 　請求項１～７のいずれか１に記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする、病原性アミロイドが関連する疾患を予防又は治療する方法。
  15. 　請求項１～７のいずれか１に記載の化合物又はその塩の投与後に、患者の患部に体外から光を照射することを含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 　前記病原性アミロイドが関連する疾患が、アルツハイマー病である、請求項１４又は１５に記載の方法。
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