CN107382942B - 8-多胺基二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种8‑多胺基二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体。本发明的含8‑多胺基二氢杨梅素衍生物具有抗癌作用，可用于治疗抗癌药物中的用途。本发明公开了其制法。

Description

8-多胺基二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及8-多胺基二氢杨梅素衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
近些年来，植物药以天然低毒的特点倍受青睐，黄酮类化合物更是以其广泛的药理活性引人瞩目。二氢杨梅素属于黄酮类化合物，在藤茶中含量丰富，具有多种生理活性。刘德育等发现二氢杨梅素150、200mg/mL含药小鼠血清可以通过阻断细胞的DNA合成和复制来抑制B16黑色素瘤细胞的增殖。周宁宁等报道二氢杨梅素对肝癌Bel-7402、白血病细胞HL-60和K562细胞的体外抑制率分别为18.65%、12.41%和18.39%。郑作文等发现600mg/kg时二氢杨梅素对体外培养的H22细胞抑制率为27.38%。OhyamaM发现二氢杨梅素乙酰化物对KB口腔癌细胞株和MCF一7乳腺癌细胞株有选择性细胞毒作用。二氢杨梅素为进行抗癌新药研究的优良先导物。
多胺及其衍生物广泛存在于一切生物内的原核细胞和真核细胞内，研究表明，细胞内多胺含量异常升高与多种肿瘤的发生、发展密切相关。癌细胞由于吸收多胺的能力高于正常细胞，细胞膜上多胺转运蛋白的存在更增强了癌细胞对多胺的转运和吸收，因此设计将药物与多胺结合,形成“药物-多胺”缀合物，以提高药效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种8-多胺基二氢杨梅素衍生物，其具有抗癌作用。
本发明的另一目的在于提供上述8-多胺基二氢杨梅素衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述8-多胺基二氢杨梅素衍生物的用途。
以下对本发明进行详细描述。
本发明提供的8-多胺基二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体，结构如下所示：
式中，R各自独立为H，酰基，甲基；m,n,p各自独立为0,1,2,3,4,5。
所述化合物的具体实例包括：
所述化合物的制备方法包括以下步骤：
式中，R各自独立为H，酰基，甲基；m,n,p各自独立为0,1,2,3,4,5。
所述药学上可接受的盐是各种有机酸、无机酸与所述二氢杨梅素硝酸酯衍生物形成的盐。例如：盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硝酸、乙酸、草酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、甲苯磺酸等。
所述的8-多胺基二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗肿瘤作用。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
具体实施方式
实施例1
中间体（I）的制备
取27mmol(4g)邻苯二甲酰亚胺于250mL烧瓶中,加入100mL无水乙醇,然后加热回流至固体完全溶解,趁热将瓶中溶液到入含有0.06mol(3.05g)KOH的乙醇溶液中,搅拌，抽滤，得白色邻苯二甲酰亚胺钾盐。
取0.45mol1,3-二溴丙烷(1,4-二溴丁烷)于250 mL三口烧瓶中,加入100 mL干燥丙酮。搅拌下分批加入邻苯二甲酰亚胺钾盐0.15 mol(27.7 g),加毕搅拌回流反应12h,冷却,抽滤,滤液减压蒸除丙酮和过量的1,3-二溴丙烷(1,4-二溴丁烷)，放冰箱中过夜，抽滤，收集固体，用无水乙醇重结晶，得白色晶体Ia(Ib)。
3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺(Ia)：产率81%;熔点:68.5-79.6℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.82-7.87(m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 3.84(t, 2H, J = 6.8Hz),3.41(t,2H,J = 6.8Hz), 2.23-2.29(m,2H); ESI-MS m/z: 268.0[M+1]+ 。
4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺(Ib)：产率70.5%;熔点:76.5-77.8℃;1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 7.83-7.85 (m,2H), 7.69~7.74(m, 2H), 3.72(t,2H, J=6.8Hz); 3.44(t,2H, J=6.4Hz), 1.81~1.94(m, 4H); ESI-MS m/z: 282.1[M+1]+。
实施例2
中间体（III）的制备
取化合物单Boc-二胺10mmol 溶于20mL乙腈中，加无水碳酸钾15 mmol (2.1 g)，室温搅拌15min后升温至45℃，分批加入N-(3-溴丙基)-邻苯二甲酰亚胺(Ia)或N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺(Ib) 8mmol，45°C反应12h，过滤，减压蒸除溶剂，残余物加20mL氯仿，用10%的Na2CO3水溶液洗涤，干燥，减压蒸除氯仿，得淡黄色油状物(含杂质)。将该油状物溶于30 mL干燥的甲醇中，加入15mmol (2.6 g)(Boc)2O，室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，剩余物加20mL氯仿，水洗，有机层干燥，减压蒸除氯仿，硅胶柱纯化，得淡黄色或无色油状化合物III。
3-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-叔丁氧羰基氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺(IIIa)：产率50.2%; 'H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.80~7.82 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 2H), 3.65(t,2H, J = 7.4Hz), 3.05-3.24 (m,6H), 1.26-1.94 (m, 22H); ESI-MS m/z: 484.4[M+Na]+。
3-[(4-叔丁氧羰基氨基丁基)-叔丁氧基羰基氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺(IIIb):产率44.5%; 'H NMR(CDCl3, 400MHz)δ: 7.82-7.83 (m, 2H), 7.70-7.72(m, 2H), 3.72(t, J = 6.86Hz, 2H), 3.06-3.19 (m, 6H), 1.26-1.63 (m, 24H); ESI-MS m/z: 498.4[M+Na]+。
4-[(4-叔丁氧基羰基氨基丁基-叔丁氧基羰基氨基丁基]邻苯二甲酰亚胺(IIIc)：产率50.2%; 'H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.62-7.64 (m,2H), 7.47-7.49 (m, 2H ),3.44-3.47(t, 2H, J = 6.4Hz), 2.92-2.96 (m, 6H),1.43-1.47(m, 18H), 1.20-1.35(m, 8H); ESI-MS m/z: 512.2[M+Na]+。
实施例3
中间体（VII）的制备
将上步所得化合物IIIa-c溶于30 mL无水乙醇中，加水合肼0.5~0.7 mL，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，剩余物加20mL氯仿萃取，用10%的Na2CO3水溶液洗涤，干燥，减压蒸除氯仿，得淡黄色或无色油状化合物IVa-c，不需纯化直接使用。
将上步所得到的化合物IVa-c加入三口烧瓶中，加无水碳酸钾6 mmol (0.83 g)，搅拌，升温至45℃，分别加入Ia, Ib，45℃反应12 h。过滤，减压蒸除溶剂，剩余物加入20 mL氯仿，用10%的Na2CO3水溶液洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物V。将该油状物V溶于30 mL甲醇中，加入(Boc)2O 6 mmol室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，剩余物用20 mL氯仿溶解，饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化，分别得淡黄色或无色油状化合物VI。
3-[3-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-叔丁氧羰基氨基丙基]-叔丁氧羰基氨基丙基邻苯二甲酰亚胺(VIa)：产率45%; 'H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.74-7.83 (m, 4H), 3.66(t, 2H, J = 6.5Hz), 3.08-3.22 (m, 10H), 1.60-2.05 (m, 33H); ESI-MS m/z: 641.3[M+Na]+。
3-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-叔丁氧基羰基氨基丁基]-叔丁氧羰基氨基丙基邻苯二甲酰亚胺(VIb).产率:39%; 'H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.72-7.80 (m,4H),3.67 (t, 2H, J = 7.2Hz), 3.12-3.27 (m, 10H), 1.53-1.70 (m, 35H); ESI-MS m/z:655.2[M+Na]+。
4-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基丁基)叔丁氧基羰基氨基丁基]-叔丁氧羰基氨基丁基邻苯二甲酰亚胺(VIc).产率:42.6%; 'H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.66-7.83 (m, 4H),3.65(t, 2H, J = 6.5Hz), 3.13(m, 10H), 1.60-1.64 (m, 39H); ESI-MS m/z: 683.5[M+Na]+。
将化合物VI溶于20 mL无水乙醇中，加水合肼0.5 mL，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，剩余物加20 mL氯仿萃取，用10%的Na2CO3水溶液洗涤，干燥，减压蒸除氯仿，得淡黄色或无色含化合物VII。不需纯化直接使用。
实施例4
8-溴乙氨基二氢杨梅素衍生物的制备
分别将1.0 mmol的3,7,3’,4’,5’-五乙酰基二氢杨梅素或7,3’,4’,5’-四甲基二氢杨梅素溶于10mL醋酸中，分别加入254mg (1mmol)碘和548mg (1mmol)硝酸铈铵，50℃反应36h，浓缩，柱层析纯化（V甲醇：V二氯甲烷= 1:9），分别得到8-硝基二氢杨梅素衍生物中间体。
分别将0.5mmol的8-硝基二氢杨梅素衍生物中间体分别加入到10mL甲醇中，分别加入96mg Zn粉和80mg 氯化铵，室温反应6h，过滤，旋蒸出甲醇，硅胶柱层析纯化，分别得到8-氨基二氢杨梅素衍生物中间体。
分别在0.5mmol的8-氨基二氢杨梅素衍生物中间体的10mL氯仿中，分别加入无水碳酸钾0.55 mmol (75.9mg)，搅拌，升温至40℃，分别加入0.5mmol的1,2-二溴乙烷，40℃反应12 h。过滤，减压蒸除溶剂，得8-溴乙氨基二氢杨梅素衍生物淡黄色油状物。
实施例5
化合物（1, 2, 3, 7, 8）的制备
在0.5mmol的上述8-溴乙氨基二氢杨梅素衍生物的10mL氯仿中，分别加入无水碳酸钾0.55 mmol (75.9mg)，搅拌，升温至40℃，分别加入0.5mmol的中间体VII，40℃反应12h。过滤，干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化，将纯化后的化合物中加入含40%TFA的CH2Cl2溶液，搅拌，蒸干，得到化合物（1, 2, 3, 8）。
化合物（1）：产率81%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.25-1.60 (m, 6H),3.12-3.15 (m, 16H), 2.28 (s, 6H),2.31 (s, 3H),2.34 (s, 6H),4.42 (d, J = 11Hz,1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 759.3[M]+。
化合物（2）：产率78%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.25-1.61 (m, 4H),3.13-3.15 (m, 12H), 2.28 (s, 6H),2.31 (s, 3H),2.34 (s, 6H),4.42 (d, J = 11Hz,1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 702.2[M]+。
化合物（3）：产率79%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.25-1.61 (m, 12H),3.13-3.15 (m, 16H), 2.28 (s, 6H),2.31 (s, 3H),2.34 (s, 6H),4.42 (d, J = 11Hz,1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 801[M]+。
化合物（8）：产率86%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.82-3.98 (5s, 15H),4.45 (d, J = 11Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 (s, 2H),11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 548[M]+。
将0.6mmol的4-[（4-叔丁氧羰基氨基丁基]-叔丁氧羰基氨基丁胺与0.5mmol的8-溴乙氨基-3,7,3’,4’,5’-五乙酰基二氢杨梅素加入到0.55 mmol (75.9mg)无水碳酸钾和10mL氯仿中，40℃反应12 h。过滤，干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化后，再加入含40%TFA的CH2Cl2溶液，搅拌，蒸干。N2下，再加入10%NaOH的甲醇溶液中，室温反应2h，醋酸调pH4-5，减压蒸干，加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，得到化合物（7），产率41%；ESI-MS m/z: 492[M]+。
实施例6
化合物（4, 5, 6, 9）的制备
N2下，将化合物（1, 2, 3）分别加入10%NaOH的甲醇溶液中，室温反应2h，醋酸调pH4-5，减压蒸干，加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，分别得到化合物（4, 5, 6），产率分别为91%，91%和90%。
N2下，将化合物（8）加入含48%HBr的醋酸溶液中，加热回流5h，减压浓缩，加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，分别得到化合物（9），产率为87%。
实施例7
化合物（1-9）盐酸盐的制备
分别将1mmol化合物（1-9）加入20mL饱和氯化氢甲醇溶液中，搅拌过夜，浓缩，过滤，分别得到化合物（1-9）盐酸盐。
分别将1mmol化合物（1-9）加入5mmol甲磺酸的甲醇溶液中，搅拌过夜，浓缩，过滤，分别得到化合物（1-9）甲磺酸盐。
实施例8
昆明种小鼠，5-8周龄，体重18-22 g，雌雄各半。将腹腔接种小鼠肉瘤S180细胞后一周的昆明小鼠颈椎脱臼处死，蜡版固定，用碘伏、75％乙醇腹部局部消毒，在无菌条件下取出乳白色腹水液，与0.9％氯化钠注射液1：3稀释，每只小鼠用75％乙醇消毒，给右前腋窝皮下准确接种瘤液0.2 mL，接种过程在1 h内完成。
接种后第2天按体重随机分组，设阴性对照组、CTX(20mg/kg)组和8-多氨基二氢杨梅素衍生物(20mg/kg)组。苦味酸标记，每组l0只动物，阴性对照组给0.9%氯化钠注射液灌胃，环磷酰胺20mg/kg腹腔注射1次，8-多氨基二氢杨梅素衍生物腹腔注射1次/d，均按0.2mL/lOg体重给药，连续10d，实验重复3次。于末次给药后的第2天，称体重后颈椎脱臼处死小鼠。完整剥取瘤块称重。计算抑瘤率(表1)。结果显示，8-多氨基二氢杨梅素衍生物对小鼠肉瘤S180细胞有显著的抑制作用。用药后小鼠体重较环磷酰胺组增重明显，毛色好，瘤体小，且动物没有死亡，说明8-多氨基二氢杨梅素衍生物毒性较小。

Claims (4)

1.8-多胺基二氢杨梅素衍生物，如下式所示：
式中，R各自独立为H，酰基，甲基；m,n,p各自独立为0,1,2,3,4,5。
2.根据权利要求1所述的8-多胺基二氢杨梅素衍生物，其特征在于，所述二氢杨梅素衍生物的具体实例包括：
。
3.根据权利要求1所述的8-多胺基二氢杨梅素衍生物，其制备方法包括以下步骤：
式中，R各自独立为H，酰基，甲基；m,n,p各自独立为0,1,2,3,4,5。
4.权利要求1所述的8-多胺基二氢杨梅素衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途。
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