KR101070587B1 - （２ｓ, ３ｓ）-3-〔〔（１ｓ）-１-이소부톡시메틸-３-메틸부틸〕카르바모일〕옥시란-２-카르복실산의 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 카르복실산 및, 피페라진, 아다만탄아민 등으로부터 선택된 유기 아민으로부터의 염을 사용한 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산 (이하, "카르복실산" 이라 함) 의 정제, 및 하기 특성을 가지며 저장 안정성이 증진되어 의약품용 원료로서 사용하기에 적합한 카르복실산의 결정질 나트륨 염의 제공에 관한 것이다.
DSC: 170 내지 175℃ 에서 관찰된 중량 감소를 수반한 발열 피크; 및
적외선 흡수 스펙트럼의 특징적 흡수 밴드 (브롬화칼륨 정제 (tablet) 법): 3255, 2950, 2860, 1670, 1630, 1550, 1460, 1435, 1395, 1365, 1310, 1260, 1110, 890 cm-1.

Description

（２Ｓ, ３Ｓ）-3-〔〔（１Ｓ）-１-이소부톡시메틸-３-메틸부틸〕카르바모일〕옥시란-２-카르복실산의 염 {SALT OF (2S,3S)-3-[[(1S)-1-ISOBUTOXYMETHYL-3-METHYLBUTYL]CARBAMOYL]OXIRANE-2-CARBOXYLIC ACID}
본 발명은 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산의 염에 관한 것이다.
하기 도시된 나트륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트 (이하, 화합물 A 라 함) 는 카텝신-저해 작용을 나타내며, 류마티스 관절염 및 골다공증의 치료약으로서 유용하다 (참고 특허문헌 1: WO 99/11640 팜플렛):
Figure 112005060718281-pct00001
참고 특허문헌 1 에는, 하기 반응식에 따른 화합물 A 의 제조 방법이 기재되어 있다 (참고 특허문헌 1 의 실시예 48 참조):
Figure 112005060718281-pct00002
일반적으로, 상기 반응식의 출발 에스테르 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 정제된 화합물 A 를 수득한다.
[발명의 개시]
무정형 화합물 A 는 매우 흡습성이며 열에 대해 매우 불안정하여, 치료약의 제조에 있어서 다양한 문제가 예상되므로, 약학적 제제용 재료로서 취급하기가 곤란하다. 따라서, 저장 수명이 길고 열적으로 안정한 결정질 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산 염을 제공할 필요가 있다.
화합물 A 를 유리 형태에서 목적한 형태로 전환시키는 염 제조 방법 또는 통상의 재결정화에 따라 결정질 화합물 A 를 제조할 경우, 생성물은 종종 여과하기에는 너무 미세한 결정자 (crystallite) 형태로, 또는 때로 한천과 같은 젤리 형태로 침전된다. 또한, 화합물 A 는 매우 습기를 흡수하기 쉽기 때문에, 공기 중의 수분이 화합물 A 를 결정 상태에서 무정형 상태로 전환시켜, 결과적으로, 생성물의 여과성을 저하시킨다.
화합물 A 의 공업적 제조에 있어서, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 번거로운 절차이다. 따라서, 또한 화합물 A 에 대한 간단한 정제 방법의 제공이 요구된다.
화합물 A 를 공업적 규모로 제조할 경우, 화합물 A 를 유리 산 형태로 정제하는 것이 중요하다. 후술되는 바와 같이, 후술되는 유기 아민 염으로부터 화합물 A 를 유리산 형태로 제조하는 것은 매우 간단하며 공업적으로 유리하다. 또한, 에스테르 형태의 화합물 A 를 염기성 나트륨 또는 칼륨 화합물로 가수분해하여 나트륨 또는 칼륨 염으로 직접 전환시키는 것은 제조 방법을 더 단순하고 유리하게 한다.
본 발명은, 저장 수명이 길고 열적으로 안정한 결정질 나트륨 또는 칼륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트를 제공하고자 하는 목적을 갖는다. 본 발명은 또한 간단하고 공업적으로 유리한, 상기 화합물의 결정자의 제조 방법을 제공하고자 하는 목적 및 상기 방법에서 사용가능한 유기 아민과의 상기 화합물의 염을 제공하고자 하는 목적을 가진다.
본 발명은 하기 특징을 갖는 결정질 나트륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트에 관한 것이다:
DSC: 170 내지 175℃ 에서 관찰된 중량 감소를 수반한 발열 피크; 및
적외선 흡수 스펙트럼의 특징적인 흡수 밴드 (KBr 정제): 3255, 2950, 2860, 1670, 1630, 1550, 1460, 1435, 1395, 1365, 1310, 1260, 1110, 890 cm-1.
본 발명은 또한 하기의 특징을 갖는 결정질 칼륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트에 관한 것이다:
DSC: 177℃ 에서 관찰된 중량 감소를 수반한 발열 피크; 및
적외선 흡수 스펙트럼의 특징적 흡수 밴드 (KBr 정제법): 3270, 3080, 2950, 2870, 1680, 1625, 1560, 1460, 1380, 1300, 1240, 1110, 895 cm-1.
본 발명은 또한 하기 단계 (1) 내지 (6) 을 포함하는, 결정질 나트륨 또는 칼륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트의 제조 방법에 관한 것이다:
(1) 에스테르 형태의 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산을 가수분해하여, (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산을 수득하는 단계,
(2) 전 단계에서 수득된 카르복실산을 유기 아민과 반응시켜, (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산과 유기 아민과의 염을 제조하는 단계,
(3) 전 단계에서 수득된 염에 산을 첨가하여, (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산을 수득하는 단계,
(4) 전 단계에서 수득된 카르복실산을, 물과 지방족 알콜 또는 아세톤의 혼합 용매 중에서, 염기성 나트륨 또는 칼륨 화합물과 반응시켜, 나트륨 또는 칼륨 염을 수득하는 단계,
(5) 전 단계에서 수득된 나트륨 또는 칼륨 염을 지방족 알콜을 이용하여 재결정화하는 단계, 및
(6) 전 단계에서 재결정화된 생성물을 감압 하에 건조시키는 단계.
본 발명은 또한 하기 단계 (1) 내지 (4) 를 포함하는, 결정질 나트륨 또는 칼륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트의 제조 방법에 관한 것이다:
(1) 에스테르 형태의 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산을 염기성 나트륨 또는 칼륨 화합물과 반응시켜, 나트륨 또는 칼륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트를 수득하는 단계,
(2) 전 단계에서 수득된 나트륨 또는 칼륨 염을 물과 아세톤의 혼합 용매로부터 결정화하여, 결정질 나트륨 또는 칼륨 염을 수득하는 단계,
(3) 전 단계에서 수득된 나트륨 또는 칼륨 염을 지방족 알콜을 이용하여 재결정화하는 단계, 및
(4) 전 단계에서 재결정화된 생성물을 감압 하에 건조시키는 단계.
본 발명은 또한 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산과 유기 아민과의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산과 하기 화학식으로 나타내는 유기 아민과의 염에 관한 것이다:
(R1)(R2)(R3)N
[식 중, R1 은 수소 또는 탄소수 1 내지 10 의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬기이고; R2 는 수소 또는 탄소수 1 내지 10 의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬 또는 아랄킬기이고; R3 은 할로겐 원자, 니트로, 히드록실, 카르복실, 구아니디노, 아미노, 아랄킬-아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10 의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬기이거나; 그렇지 않으면, R2 및 R3 은 조합되어, R2 및 R3 이 연결되어 있는 질소 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다 (상기 고리는 추가 질소 원자를 함유할 수 있다)].
본 발명은 또한 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산과 피페라진, 아다만탄 아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌, 리신, 벤자틴 및 메글루민으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 아민과의 염에 관한 것이다.
[발명의 가장 바람직한 구현예]
본 발명은 하기에 보다 상세히 설명된다.
본 발명의 결정질 나트륨 또는 칼륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트는 하기의 흐름도에 따라 수득될 수 있다.
(흐름도)
방법 1:
에스테르 형태 (A) → 유리 형태 (B) → 유기 아민과의 염 (C) → 유리 형태 (D) → Na 또는 K 염 (E) → 재결정화된 생성물 (F) → 즉시 건조된 결정자 (G).
또는 이와 달리,
공정 2:
에스테르 형태 (A) → Na 또는 K 염 (E) → 재결정화된 생성물 (F) → 즉시 건조된 결정자 (G).
각 단계는 하기에 기술된다.
(방법 1)
(1) 에스테르 형태 (A) → 유리 형태 (B) 의 단계
메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜과 같은 지방족 알콜과 물의 혼합 용매 중에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재 하에 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산 에스테르 (A) 를 가수분해시킨 후 중화하여, (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산 [유리 형태 (B)] 을 수득한다.
상기 절차에서, 출발 물질인 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산 에스테르는 지방족 알콜, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 1 차, 2 차 또는 3 차 알콜과의 에스테르, 더욱 바람직하게는 에탄올, 메탄올, n-프로필 알콜 또는 이소프로필 알콜과의 에스테르이다.
출발 물질인 에스테르의 합성을 위해, 예를 들어, (2S,3S)-3-알콕시카르보닐옥시란-2-카르복실산 및 (1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸아민을 일반적인 축합 방법 (예컨대, DCC-HOSu 법, 산 클로라이드법, 및 산 무수물법) 에 따라 축합시킨다.
(2) 유리 형태 (B) → 유기 아민과의 염 (C) 의 단계
단계 (1) 에서 제조된 유리 형태 (B) 를 용매 중에서 유기 아민과 반응시킨다. 용매의 예로는, 메탄올, 에탄올, n-프로필 알콜 및 이소프로필 알콜과 같은 지방족 알콜; 디에틸 에테르 및 디이소프로필 에테르와 같은 지방족 에테르; 에틸 아세테이트와 같은 지방족 에스테르; 아세톤 및 에틸 메틸 케톤과 같은 지방족 케톤; 및 물이 포함된다. 이들은 단독으로 사용될 수 있거나, 혼합될 수 있다. 가연성 및 독성을 고려할 때, 상기 용매는 바람직하게는 에틸 아세테이트, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물이다. 따라서, 목적한 유기 아민과의 염이 수득될 수 있다.
유기 아민은 예를 들어, 하기 화학식으로 나타낸다:
(R1)(R2)(R3)N
[식 중, R1 은 수소 또는 탄소수 1 내지 10 의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬기이고; R2 는 수소 또는 탄소수 1 내지 10 의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬 또는 아랄킬기이고; R3 은 할로겐 원자, 니트로, 히드록실, 카르복실, 구아니디노, 아미노, 아랄킬-아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10 의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬기 (아다만틸과 같은 가교된 고리형 탄화수소기 포함) 이거나; 또는 이와 달리, R2 및 R3 은 조합되어, R2 및 R3 이 연결되어 있는 질소 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다 (상기 고리는 추가 질소 원자를 함유할 수 있다)]. 비용, 독성 및 결정화를 고려할 때, 유기 아민은 바람직하게는 피페라진, 아다만탄 아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌 (바람직하게는 L-형태의), 리신 (바람직하게는 D-형태 또는 DL-형태의), 벤자틴 또는 메글루민이다. D- 또는 DL-리신, 벤자틴, 메글루민 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄과의 염은 추가 가공 없이 즉시 약제로 사용될 수 있다.
(3) 유기 아민과의 염 (C) → 유리 형태 (D) 의 단계
단계 (2) 에서 수득된 유기 아민과의 염 (C) 을 통상의 방식으로 산 (예컨대, 염산) 으로 처리하여, 고순도의 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산 (D) 을 수득한다. 이렇게 수득된 유리 형태 (D) 는 분해 생성물로 인한 피크를 나타내지 않았으나 (9.8 분, 실시예 14 참조), 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 에스테르 형태 (A) 를 가수분해함으로써 수득된 이의 유리 형태 또는 금속 염에 의해 피크가 나타난다.
(나트륨 염의 제조의 경우)
(4) 유리 형태 (D) → Na 염 (E) 의 단계
유리 형태 (D) 를 용해시킬 수 있는 유기 용매 중 또는 물을 함유하는 유기 용매 중의 나트륨원을 사용하여 유리 형태 (D) 를 나트륨 염으로 전환시킨다. 나트륨원의 예로는, 나트륨 금속, 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드와 같은 나트륨 알콕시드, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 및 나트륨 유기 카르복실레이트가 포함된다.
가연성 및 독성을 고려할 때, 용매는 바람직하게는 물과 메탄올, 에탄올 또는 아세톤의 혼합 용매이다. 물의 함량이 1 내지 5% 의 범위인 경우, 생성물이 고수율로 수득된다.
이렇게 수득된 고체 생성물을 잘 여과하여, 통상의 여과 방법에 의해 생성물을 수거한다.
(5) Na 염 (E) → 재결정화된 생성물 (F) 의 단계
단계 (4) 에서 수득된 고체 나트륨 염 (E) 을 실온 내지 60℃ 의 온도에서 메탄올과 같은 지방족 알콜에 용해시킨 후, 유기 용매를 첨가하여 결정질 생성물을 침전시킨다. 가연성 및 독성을 고려할 때, 유기 용매는 바람직하게는 에틸 아세테이트, 메탄올 및 에탄올의 혼합 용매이다. 에틸 아세테이트/알콜의 혼합비가 10/1 내지 5/1 인 경우, 생성물이 고수율로 수득된다.
이렇게 재결정화된 생성물 (F) 을 잘 여과하여, 통상의 여과에 의해 생성물을 수거한다.
(6) 재결정화된 생성물 (F) → 즉시 건조된 결정자 (G)
재결정화된 생성물 (F) 를 질소 가스 흐름 내에서의 여과에 의해 수거하고, 즉시 건조시켜, 하기 특징을 갖는 고순도의 결정질 나트륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트 (G) 를 고수율로 수득한다:
DSC (실시예 15 에서와 동일함): 170 내지 175℃ 범위의 온도에서 관찰된 질량 감소를 수반한 발열 피크; 및
적외선 흡수 스펙트럼의 특징적인 흡수 밴드 (KBr 정제법): 3255, 2950, 2860, 1670, 1630, 1550, 1460, 1435, 1395, 1365, 1310, 1260, 1110, 890 cm-1.
상기 생성물은 바람직하게는 백색 결정질 침상 형태이다.
본 발명의 결정질 Na 염 (실시예 9 에서 기재된) 에 비교 안정성 시험을 수행하였다. 상기 시험에서, Na 염을, 용액을 응축 건조시켜 수득된 물질 및 여과에 의해 수거된 생성물 두가지 모두와 함께 80℃ 에서 3 일간 방치하고, 재결정화한 후 실온에서 방치하였다. 그 결과, 본 발명의 Na 염은 저장 안정성에 있어서 비교용 물질보다 우수한 것으로 밝혀졌다 (실시예 15 참조) .
(칼륨 염을 제조하는 경우)
(7) 유리 형태 (D) → K 염 (E) 의 단계
유리 형태 (D) 를 용해시킬 수 있는 유기 용매 중 또는 물을 함유하는 유기 용매 중의 칼륨원을 사용하여 유리 형태 (D) 를 칼륨 염으로 전환시킨다. 칼륨원의 예로는, 칼륨 금속, 칼륨 메톡시드 및 칼륨 에톡시드와 같은 칼륨 알콕시드, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 및 칼륨 유기 카르복실레이트가 포함된다.
가연성 및 독성을 고려할 때, 용매는 바람직하게는 물과 메탄올, 에탄올 또는 아세톤의 혼합 용매이다. 물의 함량이 1 내지 5% 의 범위인 경우, 생성물이 고수율로 수득된다.
이렇게 수득된 고체 생성물을 잘 여과하여, 통상의 여과 방법에 의해 생성물을 수거한다.
(8) K 염 (E) → 재결정화된 생성물 (F) 의 단계
단계 (7) 에서 수득된 고체 칼륨 염 (E) 을 실온 내지 60℃ 의 온도에서 메탄올과 같은 지방족 알콜에 용해시킨 후, 유기 용매를 첨가하여 결정질 생성물을 침전시킨다. 가연성 및 독성을 고려할 때, 유기 용매는 바람직하게는 에틸 아세테이트, 메탄올 및 에탄올의 혼합 용매이다. 에틸 아세테이트/알콜의 혼합비가 30/1 내지 10/1 의 범위인 경우, 생성물이 고수율로 수득된다.
이렇게 재결정화된 생성물 (F) 을 잘 여과하여, 통상의 방법에 의해 생성물을 수거한다.
(9) 재결정화된 생성물 (F) → 즉시 건조된 결정자 (G)
재결정화된 생성물 (F) 을 질소 가스 흐름 내에서의 여과에 의해 수거하고, 즉시 건조시켜, 하기 특징을 갖는 고순도의 결정질 칼륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트 (G) 를 고수율로 수득한다:
DSC (실시예 15 에서와 동일함): 177℃ 에서 관찰된 중량 감소를 수반한 발열 피크; 및
적외선 흡수 스펙트럼의 특징적인 흡수 밴드 (KBr 정제법): 3270, 3080, 2950, 2870, 1680, 1625, 1560, 1460, 1380, 1240, 1110, 895 cm-1.
상기 생성물은 바람직하게는 백색 결정질 침상 형태이다.
본 발명의 결정질 K 염 (실시예 11 에서 기재된) 에 비교 안정성 시험을 수행하고, 상기 시험에서, K 염을 80℃ 에서 3 일간 방치하였다. 그 결과, 본 발명의 K 염은 저장 안정성에 있어서 우수한 것으로 밝혀졌다 (실시예 15 참조).
(칼슘 또는 리튬 염을 제조하는 경우)
상기 언급한 단계 (4) 내지 (9) 와 유사한 단계를 통해, 고순도의 결정질 칼슘 또는 리튬 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트를 고수율로 제조할 수 있다.
(방법 2)
(1) 에스테르 형태 (A) → Na 또는 K 염 (E)
[Na 염 (E) 의 제조]
방법 1 의 단계 (1) 에 기재된 에스테르 형태 (A) 를 염기성 나트륨 화합물 (예컨대, 탄산나트륨, 수산화나트륨) 과 반응시켜 가수분해시키고, 반응 혼합물을 응축시킨 후, 아세톤과 같은 수-혼화성 (water-compatible) 유기 용매를 첨가하여 염을 결정화시킴으로써, Na 염 (E) 이 수득될 수 있다. 물의 함량이 1 내지 5% 의 범위인 경우, 생성물이 고수율로 수득된다.
[K 염 (E) 의 제조]
에스테르 형태 (A) 를 염기성 칼륨 화합물 (예컨대, 탄산칼륨, 수산화칼륨) 과 반응시켜 가수분해시키고, 반응 혼합물을 응축시킨 후, 아세톤과 같은 수-혼화성 유기 용매를 첨가하여 염을 결정화시킴으로써, K 염 (E) 이 수득될 수 있다. 물의 함량이 1 내지 5% 의 범위인 경우, 생성물이 고수율로 수득된다.
(2) Na 또는 K 염 (E) → 재결정화된 생성물 (F) → 즉시 건조된 결정자 (G)
Na 염 (E) → 재결정화된 생성물 (F) → 즉시 건조된 결정자 (G) 의 단계는 상술한 방법 1 의 단계 (5) 및 (6) 과 동일할 수 있다.
K 염 (E) → 재결정화된 생성물 (F) → 즉시 건조된 결정자 (G) 의 단계는 상술한 방법 1 의 단계 (8) 및 (9) 와 동일할 수 있다.
상술한 바와 같이, (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산을 유기 아민과의 염으로 전환시키는 정제 방법, 및 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산의 에스테르 형태를 염기성 나트륨 또는 칼륨 화합물로 가수분해하여, 나트륨 또는 칼륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트를 직접 제조하는 방법은 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 에스테르 형태를 정제하는 단계를 수반할 필요가 없다. 따라서, 이는 단순하고 공업적으로 유리한, (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산의 정제 방법이다.
본 발명의 결정질 나트륨 또는 칼륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트는 긴 저장 수명 및 우수한 열적 안정성을 가지며, 따라서, 약학적 제제용 재료로서 유용하다.
이렇게 수득된 결정질 나트륨 또는 칼륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트로부터, 약제를 제조할 수 있다.
약제의 제조를 위해, 상기 염을 통상의 방식에 따라 가공하여, 예를 들어, 정제, 과립, 산제, 캡슐, 현탁제, 주사제 또는 좌제를 생성할 수 있다. 약학적 제제에는, 부형제, 붕해제, 바인더, 윤활제, 염료 및 희석제와 같은 일반 첨가제가 사용된다.
본 발명은 또한 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다. 이는 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1] 유리 형태 (B) 의 제조
참고 특허문헌 1 에 기재된 방법에 따라 합성된, 미정제 에틸 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트 (164.54 g) 를 에탄올 (520 mL) 에 용해시켰다. 이 용액을 빙랭하고 (10℃ 이하의 온도에서), 1 mol/L 수산화나트륨 수용액 (522 mL) 을 적하하였다. 상기 온도를 유지하면서 상기 용액을 1.5 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 에탄올을 제거하였다. 물 (340 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 로 2 회 세척하였다. 수성 부분을 빙랭하는 동안, 6 mol/L 염산 수용액 (110 mL) 을 적하하여 pH 값을 1 로 조정한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 로 2 회 추출하였다. 에틸 아세테이트 부분을 물 (300 mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액 (200 mL) 으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류시켜, (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산 (139.61 g, 93.1%) 을 오렌지색 오일로 수득하였다. NMR 데이터는 실시예 6 의 것과 동일하였다.
[실시예 2] 유기 아민과의 염 (C) 의 제조
(2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산 (139.61 g) 을 에틸 아세테이트 (630 mL) 에 용해시켰다. 이 용액을 빙랭하고 (10℃ 이하의 온도에서), 에틸 아세테이트 (190 mL) 에 용해시킨 시클로헥실아민 (48.19 g) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 결정질 생성물을 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜, 백색 분말 형태의 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산의 시클로헥실아민 염 (165.22 g, 88.0%) 을 수득하였다. 수득된 생성물 (1.0 g) 을 에탄올/물-함유 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 결정질 박편을 제조하였다 (925 mg, 92.5%).
용융점: 128℃ - 129℃;
IR (KBr) cm-1 : 3310, 2950, 2850, 1660, 1620, 1570, 1540, 1460, 1445, 1380, 1360, 1340, 1295, 1250, 1220, 1120, 945, 890; 및
NMR (CDCl3) δ 0.9-1.0 (12H, m), 1.2-1.8 (9H, m), 1.8-1.9 (3H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.26 (1H, d, J= 2 Hz), 3.39 (2H, d, J= 4 Hz), 3.49 (1H, d, J= 2 Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 6.46 (1H, d, J= 9 Hz), 7.7-8.5 (1H, 브로오드 s).
[실시예 3] 유기 아민과의 염 (C) 의 제조 2
(2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산 (6.59 g) 을 디에틸 에테르 (67 mL) 에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 교반하면서, 디에틸 에테르 (18 mL) 에 용해된 벤자틴 (2.75 g) 을 첨가하였다. 이어서, 에탄올 (6 mL) 을 첨가하여, 분리된 유성 생성물을 용해시키고, 디에틸 에테르 (84 mL) 를 추가로 첨가하였다. 용액을 빙랭하면서, 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 결정질 생성물을 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 실온에서 감압 하에 건조하여, 백색 분말형태의 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산의 벤자틴 염 (7.43 g, 79.6%) 을 수득하였다. 수득된 생성물 (2 g) 을 에탄올/물로부터 재결정화하여, 벤자틴 염 (1.8 g, 90.0%) 을 결정질 박편으로 제조하였다.
용융점: 63℃;
IR (KBr) cm-1: 3400, 3260, 2950, 2850, 1650, 1450, 1380, 1295, 1240, 1110, 890, 740; 및
NMR (CDCl3) δ: 0.9-1.0 (12H, m), 1.3-1.5 (2H, m), 1.5-1.6 (1H, m), 1.8-1.9 (1H, m), 3.1-3.2 (4H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 6.36 (1H, d, J= 9 Hz), 7.39 (5H,s).
[실시예 4] 유기 아민과의 염 (C) 의 제조 3
(2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산 (1.31 g) 을 아세톤 (6 mL) 에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 교반하면서, 물 (1.5 mL) 에 용해시킨 메글루민 (0.85 g) 을 첨가하였다. 아세톤 (14 mL) 을 추가로 첨가한 후, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 결정질 생성물을 여과에 의해 수거하고, 아세톤으로 세척하고, 공기 중에 건조시키고, 실온에서 감압 하에 추가로 건조시켜, (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산의 메글루민 염 (1.28 g, 61.0%) 을 백색 결정질 판상으로 수득하였다.
용융점: 96-98℃;
IR (KBr) cm-1 : 3300, 2950, 1660, 1620, 1590, 1460, 1390, 1305, 1250, 1100, 1080, 1030, 890; 및
NMR (D2O) δ: 0.7-0.9 (12H, m), 1.2-1.4 (2H, m), 1.5-1.6 (1H, m), 1.7-1.8 (1H, m), 2.69 (3H, s), 3.1-3.6 (15H, m), 3.7-3.8 (3H, m), 4.0-4.1 (2H, m).
[실시예 5] 유기 아민과의 염 (C) 의 제조 4
(2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산 (660 mg) 을 에탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 교반하면서, 물 (1.0 mL) 에 용해시킨 DL-리신 (336 mg) 을 첨가하였다. 상기 용액을 감압 하에 응축시키고, 에탄올 (10 mL) 을 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 결정질 생성물을 여과에 의해 수거하고, 에탄올로 세척하고, 공기 중에 건조시키고, 실온에서 감압 하에 추가로 건조시켜, 백색 분말형태의 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산의 DL-리신 염 (738 mg, 78.6%) 을 수득하였다.
IR (KBr) cm-1 : 2950, 1640, 1460, 1380, 1100, 890; 및
NMR (D2O) δ: 0.7-0.9 (12H, m), 1.2-1.9 (10H, m), 2.93 (2H, t, J= 7 Hz), 3.2-3.5 (6H, m), 3.66 (1H, t, J= 6 Hz), 4.0-4.1 (1H, m).
[실시예 6] 유리 형태 (D) 의 제조 1
(2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산의 시클로헥실아민 염 (165.22 g) 을 물 (400 mL) 과 에틸 아세테이트 (400 mL) 의 혼합물에 첨가하여, 현탁액을 제조하였다. 상기 현탁액을 빙랭하면서 (10℃ 이하의 온도에서), 3 mol/L 염산 수용액 (140 mL) 을 적하하여 pH 값을 약 3 으로 조정하였다. 에틸 아세테이트 부분을 수거하고, 독립적으로 수성 부분을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출하였다. 추출된 액체 부분 및 상기 수거된 에틸 아세테이트 부분을 혼합하고, 물 (200 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (200 mL) 으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류시켜, (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산 (122.83 g, 99.9%) 을 황색 오일로 수득하였다.
NMR. (CDCl3) δ: 0.9-1.0 (12H, m), 1.3-1.6 (3H, m), 1.8-1.9 (1H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 3.43 (2H, d, J= 4 Hz), 3.47 (1H, d, J= 2 Hz), 3.71 (1H, d, J= 2 Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 6.50 (1H, d, J= 9 Hz), 9.60 (1H, 브로오드 s).
[실시예 7] 유리 형태 (D) 의 제조 2
실시예 6 에서와 동일한 방식으로, 벤자틴 염, 메글루민 염 또는 DL-리신 염과 같은 아민 염으로부터 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산을 황색 오일로 제조하였다. NMR 데이터는 실시예 6 에서와 동일하였다.
[실시예 8] Na 염 (E) 의 제조
(2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산 (48.59 g) 을 아세톤 (245 mL) 에 용해시키고, 물 (32.9 mL) 에 용해된 탄산나트륨 (8.51 g) 을 천천히 첨가하였다. 침전된 무기 염이 용해될 때까지, 상기 용액을 실온 내지 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 온도를 유지하면서, 아세톤 (200 mL) 을 적하하고, 결정핵 (seed crystal) 을 용액 내에 넣은 후, 용액을 30 분간 교반하였다. 아세톤 (510 mL) 을 재적하하고, 상기 온도를 유지하면서 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 서서히 실온으로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 결정질 생성물을 여과에 의해 수거하고, 3% 물-아세톤 (70 mL) 혼합물로 세척하고, 공기 중에 건조시켜, 백색 고체 나트륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레 이트 (46.1 g, 87,9%) 를 수득하였다. 고체 생성물의 NMR 데이터는 실시예 9 에서와 동일하였다.
[실시예 9]
재결정화된 생성물 (F) 및 즉시 건조된 Na 결정자 (G) 의 제조
실시예 8 에서 제조된 나트륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트 (25.18 g) 를 50℃ 에서 메탄올 (85 mL) 에 용해시키고, 상기 온도를 유지하면서 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 적하하였다. 상기 온도를 여전히 유지하면서, 결정핵을 용액에 넣고, 그 용액을 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 를 재적하하였다. 상기 온도를 여전히 유지하면서, 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 추가로 적하하고, 또한 에틸 아세테이트 (75 mL) 를 더 적하한 후, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 서서히 실온으로 냉각시키면서, 상기 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 결정질 생성물을 여과에 의해 수거하고, 질소 가스 흐름 내에서 에틸 아세테이트/메탄올 (5/1) 혼합물 3 회 분량 (40 mL, 25 mL, 25 mL) 으로 세척하였다. 공기 중에서 완전히 건조시키기 전에, 결정질 생성물을 40℃ 에서 하룻밤 동안 감압 하에 건조시켜, 나트륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트 (21.1 g, 83.9%) 를 백색 결정질 침상으로 수득하였다.
용융점: 170℃ - 175℃ (분해);
IR (KBr) cm-1 : 3255, 2950, 2860, 1670, 1630, 1550, 1460, 1435, 1395, 1365, 1310, 1260, 1110, 890; 및
NMR (D2O) δ: 0.7-0.9 (12H, m), 1.2-1.4 (2H, m), 1.5-1.6 (1H, m), 1.7-1.8 (1H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 3.3-3.5 (4H, m), 4.0-4.1 (1H, m).
[실시예 10] K 염 (E) 의 제조
실시예 6 또는 7 에서 제조된 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산 (4.83 g) 을 아세톤 (23 mL) 에 용해시키고, 물 (4.5 mL) 에 용해된 탄산칼륨 (1.11 g) 을 천천히 첨가하였다. 침전된 무기 염이 용해될 때까지 상기 용액을 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 바쓰 (bath) 내에서 50℃ 로 가열하면서 아세톤 (100 mL) 을 적하하고, 결정핵을 용액 내에 넣은 후, 30 분간 교반하였다. 아세톤 (94 mL) 을 재적하하고, 상기 온도를 유지하면서 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 서서히 실온으로 냉각시키면서, 상기 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 결정질 생성물을 여과에 의해 수거하고, 2% 물-아세톤 혼합물 (20 mL) 로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜, 백색 고체 칼륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트 (4.28 g, 81.7%) 를 수득하였다. 고체 생성물의 NMR 데이터는 실시예 11 에서와 동일하였다.
[실시예 11] 재결정화된 생성물 (F) 및 즉시 건조된 K 결정자 (G) 의 제조
실시예 10 에서 제조된 칼륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트 (500 mg) 를 메탄올 (3.5 mL) 에 용해시 켜 용액을 제조하였다. 상기 용액을 바쓰 내에서 50℃ 에서 가열하면서, 에틸 아세테이트 (12 mL) 를 첨가하고, 결정핵을 용액 내에 넣었다. 상기 온도를 유지하면서, 용액을 1 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 (23 mL) 를 재적하하였다. 상기 온도를 여전히 유지하면서 상기 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 서서히 실온으로 냉각시키면서, 상기 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 결정자를 여과에 의해 수거하고, 질소 가스 흐름 내에서 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물 (10/1, 10 mL) 로 세척하였다. 공기 중에서 완전히 건조시키기 전에, 결정질 생성물을 40℃ 에서 감압 하에 하룻밤 동안 건조시켜, 칼륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트 (445 mg, 89.0%) 를 백색 결정질 침상으로 수득하였다.
용융점: 177℃ (분해);
IR (KBr) cm-1 : 3270, 3080, 2950, 2870, 1680, 1625, 1560, 1460, 1380, 1300, 1240, 1110, 895; 및
NMR (D20) δ: 0.8-0.9 (12H, m), 1.2-1.4 (2H, m), 1.5-1.6 (1H, m), 1.7-1.8 (1H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 4.0-4.1 (1H, m).
[실시예 12] Na 염 (E) 의 제조 (방법 2)
참고 특허문헌 1 에 기재된 바와 유사한 방법 (산 클로라이드법) 에 따라 합성된 미정제 에틸 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트 (15.29 g) 를 에탄올 (24 mL) 에 용해시켰다. 상기 용 액을 실온에서 교반하면서, 물 (24 mL) 에 용해된 탄산나트륨 (2.44 g) 을 적하하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 90℃ 내지 95℃ 에서 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류시키고, 잔류물에 물 (50 mL) 을 첨가하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 2 회 분량으로 세척하고, 물을 감압 하에 증류시켰다. 아세톤 (400 mL) 을 잔류물에 적하하고, 수득된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 결정질 생성물을 여과에 의해 수거하고, 3% 물-아세톤 혼합물 (30 mL) 로 세척하고, 아세톤 (30 mL) 으로 재세척하고, 공기 중에서 건조시켜, 백색 고체 나트륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트 (10.55 g, 70.3%) 를 수득하였다. 고체 생성물의 NMR 데이터는 실시예 9 에서와 동일하였다.
[실시예 13] Na 염 (E) 의 제조 (방법 2)
참고 특허문헌 1 에 기재된 바와 유사한 방법 (산 클로라이드법) 에 따라 합성된 미정제 에틸 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트 (7.82 g) 를 에탄올 (24 mL) 에 용해시켰다. 상기 용액을 빙랭 및 교반하면서, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액 (23.55 mL) 을 적하하였다. 온도를 유지하면서, 상기 용액을 1.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물에 물 (39 mL) 을 첨가하고, 수득된 용액을 에틸 아세테이트 (39 mL) 2 회 분량으로 세척한 후, 감압 하에 물을 증류시켰다. 아세톤 (157 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 결정질 생성물을 여과에 의해 수거하고, 3% 물-아세톤 혼합물 (30 mL) 로 세 척하고, 아세톤 (30 mL) 으로 재세척하고, 공기 중에서 건조시켜, 백색 고체 나트륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트 (5.36 g, 69.9%) 를 수득하였다. 고체 생성물의 NMR 데이터는 실시예 9 에서와 동일하였다.
[실시예 14] 유리 형태 (D) 의 순도 시험
실시예 6 및 7 에서 수득된 유리 형태 (D) 의 생성물에 순도 시험을 수행하였다. 상기 시험에서, 각각의 유리 형태 (D) 는 후술되는 HPLC 조건 하에서 분해 생성물로 인한 피크를 나타내지 않았으나 (9.8 분), 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 에스테르 형태 (A) 를 가수분해함으로써 수득된 이의 유리 형태 또는 금속 염에 의해 피크가 나타났다.
(HPLC 조건)
컬럼: YMC-A302 (150 ×4.5 mm),
이동상: 인산2수소나트륨 시약 (pH 3.0)/아세토니트릴 혼합물 (5:2) 0.1 mol/L
유속: (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산의 보유시간이 약 13 분이 되도록 제어됨, 및
검출기: UV (210 nm).
[실시예 15] 비교 안정성 시험
(절차)
시료로서, 10 mg 의 나트륨 또는 칼륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸- 3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트를 칭량하고, 시험관 내에 넣었다. 시료를 자동온도조절기 (thermostat) 내에 80℃ 에서 빛을 차단한 (light-shaded) 밀폐 조건 하에 3 일간 유지시킨 후, 남아있는 물질의 양을 HPLC 로 측정하였다.
(HPLC 조건)
실시예 14 에서와 동일하였다.
(DSC 의 조건: 시차 주사 열량측정)
각각의 나트륨 또는 칼륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트 (시료) 및 0.01 g 의 α-알루미나 (표준) 를 용기에 넣고, 2℃/분의 가열 속도로 실온 내지 약 200℃ 로 승온하는 온도로 가열하였다. (시차 주사 열량측정 열천칭 [TAS100, TG-DCS 형, Rigaku Corporation] 을 사용하였다.)
(결과)
결과는 표 1 에 나타나 있다.
DSC 80℃에서 3 일 후의 잔류비(%) 비고
Na 염 157℃ 13 - 77 무정형 > 결정질3)
(통상의 방법에 따라 수득됨1))

Na 염 160 - 170℃ 38 - 77 무정형 > 결정질3)
(재결정화 및 공기 중의 건조에 의해 수득됨2))

Na 염 170 - 175℃ 95 - 98 결정질 침상
(실시예 9 에서 수득됨)

K 염 177℃ 99.9 결정질 침상
(실시예 11 에서 수득됨)
1) 응축 건조시켜 수득됨;
2) 재결정화하고 여과에 의해 수거한 후, 실온에서 방치함; 및
3) 결정형 상태보다 무정형 상태가 더 많은 것으로 추정됨.
표 1 의 결과로부터, 실시예 9 에서 제조된 (염을 재결정화하고, 질소 흐름 내에서 여과에 의해 수거하고, 즉시 건조시킨) 결정질 Na 염이, 응축 건조시켜 수득된 (통상의 방법에 따라) 염 또는 재결정화 및 공기 중에서의 건조에 의해 수득된 염에 비해 저장 안정성이 우수함을 명백히 알 수 있다. 또한, 표 1 의 결과로부터, 실시예 11 에서 제조된 결정질 K 염이 또한 우수한 저장 안정성을 가짐을 알 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 특징을 갖는 결정질 나트륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트:
    2 ℃/분의 가열 상승율에서 측정한 DSC: 170 내지 175℃ 에서 관찰된 중량 감소를 수반한 발열 피크.
  2. 삭제
  3. 하기 단계 (1) 내지 (6) 을 포함하는, 결정질 나트륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트의 제조 방법:
    (1) (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산의 에스테르를 가수분해하여, (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산을 수득하는 단계,
    (2) 전 단계에서 수득된 카르복실산을 유기 아민과 반응시켜, (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산과 유기 아민과의 염을 제조하는 단계,
    (3) 전 단계에서 수득된 염에 산을 첨가하여, (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산을 수득하는 단계,
    (4) 전 단계에서 수득된 카르복실산을, 물과 지방족 알콜 또는 아세톤의 혼합 용매 중에서, 염기성 나트륨 화합물과 반응시켜 나트륨 염을 수득하는 단계,
    (5) 전 단계에서 수득된 나트륨 염을 지방족 알콜을 이용하여 재결정화하는 단계, 및
    (6) 전 단계에서 재결정화된 생성물을 감압 하에 건조시키는 단계.
  4. 하기 단계 (1) 내지 (4) 를 포함하는, 결정질 나트륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트의 제조 방법:
    (1) (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실산의 에스테르를 염기성 나트륨 화합물과 반응시켜, 나트륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트를 수득하는 단계,
    (2) 전 단계에서 수득된 나트륨 염을 물과 아세톤의 혼합 용매로부터 결정화하여, 나트륨 염을 수득하는 단계,
    (3) 전 단계에서 수득된 나트륨 염을 지방족 알콜을 이용하여 재결정화하는 단계, 및
    (4) 전 단계에서 재결정화된 생성물을 감압 하에 건조시키는 단계.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서, KBr 정제에 의해 측정된 적외선 흡수 스펙트럼의 특징적 흡수 밴드: 3255, 2950, 2860, 1670, 1630, 1550, 1460, 1435, 1395, 1365, 1310, 1260, 1110, 890 cm-1 인 결정질 나트륨 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카르복실레이트.
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