ES2912656T3 - Proceso para preparar ácido 1-(((Z)-(1-(2-aminotiazol-4-il)-2-oxo-2-(((3S,4R)-2-oxo-4-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)-1-sulfoacetidin-3-il)amino)etiliden)amino)oxi)ciclopropano carboxílico - Google Patents

Abstract

Un proceso para la preparación de compuesto X o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula 22, o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula 2A, o una sal del mismo **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN

Proceso para preparar ácido 1-(((ZH1-(2-aminotiazol-4-il)-2-oxo-2-(((3S,4R)-2-oxo-4-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)-1-sulfoacetidin-3-il)amino)etiliden)amino)oxi)cidopropano carboxílico

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procesos, etapas de proceso e intermedios útiles en la preparación del antibiótico monobactámico ácido 1-(((ZH1-(2-aminotiazol-4-il)-2-oxo-2-(((3S,4R)-2-oxo-4-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)-1-sulfoacetidin-3-il)amino)etiliden)amino)oxi)ciclopropanocarboxílico (compuesto X), o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo. La presente invención también se refiere a intermedios útiles en tales procesos.

Antecedentes

A lo largo de las últimas décadas, la frecuencia de resistencia antimicrobiana y su asociación con enfermedades infecciosas graves han aumentado a tasas alarmantes. La prevalencia creciente de resistencia entre patógenos nosocomiales es particularmente desconcertante. De los más de 2 millones de infecciones (adquiridas en hospitales) que se producen cada año en los Estados Unidos, del 50 al 60% están causadas por cepas de bacterias resistentes a antimicrobianos. La alta tasa de resistencia a agentes antibacterianos comúnmente usados aumenta la morbilidad, mortalidad, y costes asociados con infecciones nosocomiales. En los Estado Unidos, se piensa que las infecciones nosocomiales contribuyen a o causan más de 77.000 muertes al año y cuestan aproximadamente de 5 a 10 mil millones de dólares anualmente.

Las causas importantes de resistencia de gram negativas incluyen 13-lactamasas de espectro extendido (ESBL), serina carbapenemasas (KPC) y metalo-13-lactamasas (por ejemplo, NDM-1) en Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, y Proteus mirabilis, resistencia a 13-lactamasa cefalosporina de tercera generación de alto nivel (AmpC) entre especies de Enterobacter y Citrobacter freundii, y genes de multirresitencia a fármacos observados en Pseudomonas, Acinetobacter, y Stenotrophomonas. El problema de resistencia antibacteriana está compuesto por la existencia de cepas bacterias resistentes a múltiples antibacterianos. Por ejemplo, Klebsiella pneumoniae que porta metalo-13-lactamasa NDM-1 porta con frecuencia serina-13-lactamasas adicionales en el mismo plásmido que porta el NDM-1.

Por tanto, hay una necesidad para nuevos antibacterianos, en particular compuestos antibacterianos que sean eficaces contra microbios resistentes a fármacos existentes, o sean menos susceptibles al desarrollo de nueva resistencia bacteriana. El antibiótico monobactámico, que se denomina en el presente documento compuesto X, es principalmente eficaz contra bacterias Gram negativas, incluyendo cepas que muestran resistencia a otros monobactámicos.

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación del antibiótico monobactámico compuesto X e intermedios del mismo.

Más en particular, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de compuesto X

también denominado ácido 1-(((Z)-(1-(2-aminotiazol-4-il)-2-oxo-2-(((3S,4R)-2-oxo-4-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)-1-sulfoacetidin-3-il)amino)etiliden)amino)oxi)ciclopropanocarboxílico, o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo.

La solicitud de patente número PCT/US2015/022011 describe ciertos antibióticos monobactámicos. El compuesto X se puede preparar usando el método divulgado en el documento PCT/US2015/022011, en particular el ejemplo 22, y en el documento PCT/CN2016/099482.

Un inconveniente de estos procesos es que muestran un gran número de etapas de proceso y etapas intermedias de protección/desprotección de nitrógeno, lo que reduce el rendimiento y eficacia globales. Además, estos procesos requieren que se lleven a cabo varias etapas de purificación cromatográfica en el curso de los procesos. Hemos encontrado que la preparación de compuesto X, como se preparaba previamente a una escala industrial, posee un número de desventajas, en particular, malas características de manejo.

Por tanto, sería beneficioso desarrollar procesos alternativos o mejorados para la producción de compuesto X que no sufran de alguna o todas de estas desventajas.

Breve descripción

La presente invención se dirige, por tanto, a un nuevo proceso para la síntesis de compuesto X en un tiempo más corto, y de una manera mejorada, más económica y simplificada. En particular, el nuevo proceso mejorado proporciona una ventaja de producción en que la necesidad para grupos protectores de nitrógeno se elimina en las etapas finales de la síntesis de compuesto X, comparado con las rutas previamente divulgadas en las solicitudes de patente PCT/US2015/022011 y PCT/CN2016/099482. Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una meta final concisa sin la necesidad para grupos protectores. Aspectos específicos de la presente invención se pueden aplicar a preparar el compuesto X, o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo, así como intermedios útiles tal como compuestos de la fórmula (VIIc), (IV), (III), (II), (I), en particular el compuesto de la fórmula (IA), y los compuestos 4, 22, 2A.

El ámbito de la presente invención se define por las reivindicaciones.

Según un primer aspecto de la invención se proporciona un proceso para la preparación del compuesto X o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 22, o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula 2A, o una sal del mismo:

Según un segundo aspecto de la invención se proporciona un proceso para la preparación del compuesto 22, o una sal del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IB) con el compuesto de fórmula 21

en presencia de un solvente, con una base y un agente de acoplamiento, en donde M+ es hidrógeno o un catión que forma sal.

Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para la preparación del compuesto X o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo, que comprende el proceso de preparar el compuesto 22, o una sal del mismo, a partir de un compuesto de fórmula 21 y (IB), y hacer reaccionar el compuesto 22 con el compuesto 2A.

Según un aspecto adicional de la invención como se define anteriormente se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV)

que comprende la etapa de reducir un compuesto de fórmula (VII) en condiciones de reducción asimétrica para producir el compuesto de fórmula (VIIc),

o una sal del mismo, en donde PG es un grupo protector de nitrógeno, R es alquilo de C¹-C⁷ ramificado o lineal, bencilo, bencilo sustituido con alcoxi de C¹-C⁴ , y X se selecciona del grupo que consiste en haluro, carboxilato, y sulfonato.

Según un aspecto adicional de la invención como se define anteriormente se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

que comprende el proceso de preparar un compuesto de fórmula (IV), o una sal del mismo, que comprende además las etapas de

(iv) convertir un compuesto de fórmula (IV) a un compuesto de fórmula (III),

(III),

en donde PG es un grupo protector de nitrógeno, LG es -SO²T, en donde T se selecciona del C⁴F⁹, CF³, F, C⁶H⁴CH³ , CH³ , CaHa,

(v) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III), en un solvente con una base, seguido por adición de un ácido halosulfónico, preferiblemente ácido clorosulfónico, y un reactivo formador de sal, para producir un compuesto de fórmula (II),

en donde M+ es hidrógeno o un catión que forma sal, y LG y PG son como se ha definido para un compuesto de fórmula (III),

(vi) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en un solvente con una base, preferiblemente en condiciones de preparación de flujo, para producir un compuesto de fórmula (I).

Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para la preparación de compuesto X, o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo, que comprende el proceso de preparar un compuesto de fórmula (I).

Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para preparar compuesto X, o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo, el proceso comprende las etapas de:

^Vo, J^{^ OH '} U ° V

H,N N > v /

NHUPGL> « o - nhV2 h -x

(IV) (Vil)

(a-1) preparar a partir de

(b-1) preparar a partir de

(c-1) hacer reaccionar

para formar el compuesto X.

Además, se divulga un proceso para preparar el compuesto X, o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo, el proceso comprende las etapas de:

u ^OH V o,

HjN

ÑHPG

(IV)

(a) preparar a partir de

(d) desproteger un compuesto de fórmula (4) con un ácido para eliminar R2, para obtener el compuesto X.

Un aspecto adicional de la invención como se define anteriormente proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IV) en la preparación del compuesto X, o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo.

Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), preferiblemente de fórmula (IA), en la preparación del compuesto X, o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo.

Aún otro aspecto de la invención como se define anteriormente es el compuesto de fórmula (IV)

en donde PG es un grupo protector de nitrógeno.

Otro aspecto de la invención como se define anteriormente es el compuesto de fórmula (VII)

en donde R es alquilo de C¹-C⁷ ramificado o lineal, bencilo, bencilo sustituido con alcoxi de C¹-C⁴ , y X se selecciona del grupo que consiste en haluro, carboxilato, y sulfonato.

Otro aspecto de la invención como se define anteriormente es el compuesto de fórmula (IV-B)

(IV-B)

en donde R es alquilo de C¹-C⁷ ramificado o lineal, bencilo, bencilo sustituido con alcoxi de C¹-C⁴ , y R³ se selecciona de H, PG, en donde PG es un grupo protector de nitrógeno.

Otro aspecto de la invención como se define anteriormente es el compuesto de fórmula (IV-C)

(IV-C)

en donde LG y PG son como se ha definido en el presente documento e Y se selecciona de H, SO³'M+, en donde M+ es hidrógeno o un catión que forma sal.

Otro aspecto de la invención es el compuesto de fórmula (IA)

Se divulga otro compuesto de fórmula (4)

en donde R2 se selecciona de alquilo de C¹-C⁷ ramificado o lineal, bencilo, bencilo sustituido con alcoxi de C¹-C⁴ , CH(arilo)², preferiblemente R² es CH(arilo)², más preferiblemente CH(C⁶Hs)².

En otro aspecto, hay un compuesto de fórmula (22)

o una sal del mismo.

En otro aspecto, hay un compuesto de fórmula (2A)

o una sal del mismo.

Descripción detallada

El/Los proceso(s) según la presente invención, para producir el compuesto X, o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo, y/o intermedios, como se define en el presente documento, se resumen en el esquema 1.

Los presentes inventores han encontrado que sorprendentemente, el compuesto X se puede ensamblar sin la necesidad para grupos protectores de nitrógeno para proteger funcionalidades de nitrógeno reactivo, en las etapas finales de los procesos, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 22 con el compuesto de fórmula 2A, para obtener el compuesto X. Por tanto, la presente invención proporciona una meta final concisa sin la necesidad de grupos protectores, y también reduce la necesidad de usar cromatografía para la purificación de los intermedios.

Por tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona el compuesto 22 que es un intermedio muy útil en este nuevo proceso inventivo de sintetizar el compuesto X, así como métodos para convertir el compuesto 22 al compuesto X.

Preparación del compuesto X a partir de los intermedios 22 y 2A

Esta sección se refiere a un proceso para la producción de compuesto X, en donde el compuesto de fórmula (22) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (2A).

Según esto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de compuesto X

que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula 22, o una sal del mismo, con el compuesto de fórmula (2A), como se define en el esquema 2.

Compuesto X

Esquema 2

El compuesto de fórmula 22 y el compuesto de fórmula (2A) se hacen reaccionar en un solvente adecuado. La reacción preferiblemente se realiza a temperatura ambiente. Los solventes adecuados para la reacción pueden ser cualquier solvente polar. Por ejemplo, el solvente es uno o más solventes seleccionados de tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), hidrocarburo aromático, agua, acetonitrilo, solventes alcoholes, N-formilmorfolina, dimetilsulfóxido (DMSO), sulflano, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el solvente es dimetilacetamida (DMAc).

La reacción del esquema 2 preferiblemente se realiza, haciendo reaccionar, en dimetilacetamida, el compuesto de fórmula 22 y el compuesto de fórmula 2A, a temperatura ambiente y agitando a temperatura ambiente durante 3 días.

Por tanto, el compuesto X se puede ensamblar sin la necesidad para grupos protectores de nitrógeno para proteger funcionalidades de nitrógeno reactivo.

Preparación del compuesto X a partir de un compuesto de fórmula (I)

El compuesto de fórmula 22 se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (IB) y el compuesto de fórmula 21, según el esquema 3.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación del compuesto 22, o una sal del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IB) con el compuesto de fórmula 21 en presencia de un solvente, con una base y un agente de acoplamiento, en donde M+ es hidrógeno o un catión formador de sal farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un proceso para la producción de compuesto X, que comprende la etapa de preparar un compuesto de fórmula 22, o una sal del mismo, a partir de un compuesto de fórmula (IB) y un compuesto de fórmula 21, y hacer reaccionar el compuesto de fórmula 22, o una sal del mismo, con el compuesto de fórmula (2A).

En aún un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un proceso para la producción de compuesto X, que comprende la etapa de preparar un compuesto de fórmula 22, o una sal del mismo, a partir de un compuesto de fórmula (IB) y un compuesto de fórmula 21, y hacer reaccionar el compuesto de fórmula 22, o una sal del mismo, con el compuesto de fórmula (2A), en donde el compuesto de fórmula (IB) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (I), en particular, de fórmula (IA).

Por tanto, un aspecto adicional de la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto X, a partir de un compuesto de fórmula (IB), en donde el compuesto de fórmula (IB) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (I) que comprende la etapa de desprotección de un compuesto de fórmula (I), en donde PG es un grupo protector de nitrógeno, M+ es un catión formador de sal farmacéuticamente aceptable.

El compuesto de fórmula 21 se puede preparar según procedimientos de la bibliografía conocidos. El grupo protector (PG) en un compuesto de fórmula (I) se elimina en condiciones de desprotección. Dependiendo del grupo protector empleado, el experto en la materia sabría cómo eliminar el grupo protector para obtener el grupo NH² amina libre por referencia a procedimientos conocidos. Estos incluyen referencia a libros de texto de química orgánica y procedimientos de bibliografía. El grupo protector PG (por ejemplo, tert-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, feniloxicarbonilo, formilo, acetilo o bencilo) se puede eliminar en una condición seleccionada de hidrólisis ácida, hidrólisis básica, reducción en presencia de un catalizador e hidrógeno. Preferiblemente, el ácido o base o reducción catalítica produce la eliminación del grupo protector, pero al mismo tiempo no produce degradación química de los compuestos e intermedios. Los ácidos comúnmente empleados en la eliminación de grupos protectores de nitrógenos incluyen, pero no están limitados a HFpiridina, HFtrietilamina fluoruro de amonio, hexafluoroisopropanol, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o una combinación de los mismos.

Preferiblemente, el grupo protector en un compuesto de fórmula (I) es benciloxicarbonilo (Cbz).

Preferiblemente, el grupo protector se elimina por reducción en presencia de un catalizador e hidrógeno.

El catalizador usado para realizar la reducción del compuesto de fórmula (I) es cualquier catalizador que un experto en la materia seleccionaría de un libro de texto general. El catalizador se puede seleccionar del grupo que consiste en níquel Raney, Pt/C, Rh/C, Pd/AhOa, Pd/CaCOa, RhCI(PPh3)3, catalizador Lindlar, PtO² , Pd/C, [Rh(cod)(PPh3)²]+, [Ir(cod)(PCy3)(Py)]+, Pd(OH)², Pd(OAc)² , Pd²(dba)³ , Zn, Fe, Sm, NiCh, Ni(OAc)², CoCh, ZrCU, TiCh. El catalizador puede estar presente en un intervalo desde aproximadamente el 0,005% molar hasta aproximadamente el 20,0% molar. Típicamente, el catalizador puede estar presente en una cantidad por debajo de 10,0% molar (hasta aproximadamente 0,005% molar).

La reducción se puede realizar en un solvente tal como una solución basada en alcohol. La solución basada en alcohol puede comprender o consistir en alcoholes de C¹ a C¹⁰ (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol) o mezclas de los mismos.

La desprotección de un compuesto de fórmula (I), como se define por el esquema 3, preferiblemente se lleva a cabo a presión elevada, preferiblemente entre 1 baro y 10 baros, en particular entre 1 y 2 baros. La reducción del compuesto de fórmula (I), preferiblemente se realiza agitando la mezcla de reacción durante 24 horas a o cerca de temperatura ambiente, con el 10% molar de Pd/C en una atmósfera de hidrógeno (1-2 baros) en presencia de metanol, para producir un compuesto de fórmula (IB). La reducción preferiblemente se lleva a cabo seleccionando el grupo protector PG de benciloxicarbonilo (Cbz), fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), aliloxicarbonilo, y bencilo.

Los ejemplos del grupo representado por M+ para formar una sal de un compuesto de fórmula 21 incluyen las sales de bases inorgánicas, sales de amonio, sales de bases orgánicas, sales de aminoácidos básicos. Las bases inorgánicas que pueden formar las sales de bases inorgánicas incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio, litio) y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio, magnesio); las bases orgánicas que pueden formar las sales de bases orgánicas incluyen aminas tal como ciclohexilamina, bencilamina, octilamina, etanolamina, dietanolamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, pirrolidina, piperidina, N-etilpiperidina, N-metilmorfolina; los aminoácidos básicos que pueden formar las sales de aminoácidos básicos incluyen lisina, arginina, ornitina e histidina. Preferiblemente, el grupo representado por M+ para formar una sal adecuada de un compuesto de fórmula 21 es un ion aminio, por ejemplo, un catión tri-N-alquilo de (C^1-4) amonio. Preferiblemente, el grupo es el catión trietilamonio (Et³NH+).

El compuesto de fórmula (IB) y el compuesto de fórmula 21 se hacen reaccionar en un solvente adecuado, en presencia de un agente de acoplamiento y opcionalmente también una base. La reacción preferiblemente se realiza a temperatura ambiente. Los solventes adecuados para la reacción pueden ser cualquier solvente polar. Por ejemplo, el solvente es uno o más solventes seleccionados de tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetiloxietano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), hidrocarburo aromático, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano (Me-THF), agua, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el solvente es dimetilformamida (DMF).

El agente de acoplamiento debe ser conocido para un experto en la materia o se puede determinar. Por ejemplo, el agente de acoplamiento puede ser uno o más agentes de acoplamiento seleccionados de N,N'-carbonildiimidazol, cloroformiato de etilo, 2-etoxil-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de isopropenilo, cloruro de trimetilacetilo, cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo, cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de 4-nitrofenilo, cloruro cianúrico, cloruro de oxalilo, dimetilformamida/POCh (reactivo de Vilsmeier), /V-etil-N-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), reactivos organofosforados, 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triacina (CDMT), tetrafluoroborato de 2-bromo-1 -etil-piridinio (BEP), hexafluorofosfato de tri(dimetilamino)benzotriazol-1-iloxifosfonio (BOP), hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (AOP). Preferiblemente, el agente de acoplamiento es un reactivo organofosforado, reactivo de Vilsmeier, CDMT. Preferiblemente, el agente de acoplamiento es un reactivo organofosforado, más preferiblemente cloruro difenilfosfínico.

La base, cuando se usa para realizar la reacción del esquema 3 debe ser conocida para un experto en la materia o se puede determinar. La base puede ser, por ejemplo, carbonato de sodio (Na²CO³), carbonato de potasio (K²CO³), carbonato de cesio (Cs²CO³), fosfato de potasio tribásico (K³PO⁴), fosfato de sodio tribásico (Na³PO⁴), N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (Et³N), acetato de sodio (NaOAc), acetato de potasio (KOAc), N-metilmorfolina (NMM) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP), o mezclas de las mismas. La base preferida en este proceso es una o más bases seleccionadas de K²CO³ , Cs²CO³ , K³PO⁴ , DIPEA, NMM, DMAP, y Et³N. Lo más preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de trietilamina.

La síntesis del compuesto 22 del esquema 3 preferiblemente se realiza combinando el compuesto de fórmula 21 y cloruro difenilfosfínico en un solvente adecuado tal como DMF, y dejándolos reaccionar a una temperatura adecuada, por ejemplo, aproximadamente -20°C, con agitación durante al menos aproximadamente 30 min. Esta mezcla se combina con un compuesto de fórmula (IB) y una base adecuada tal como trietilamina. La mezcla de reacción se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante aproximadamente 20 h o hasta que se juzgue completa.

Preparación de un compuesto de fórmula IV

Esta sección se refiere a un proceso para la producción de un compuesto de fórmula (IV), en donde un compuesto de fórmula (VII), se hacer reaccionar mediante una resolución cinética dinámica (DKR) en condiciones de reducción asimétrica para obtener un compuesto de fórmula (VIIc), o una sal del mismo, como se define en el presente documento. Según esto, un aspecto de la presente invención como se define anteriormente se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV)

en donde PG es un grupo protector de nitrógeno, que comprende la etapa de reducir un compuesto de fórmula (VII), en condiciones de reducción asimétrica para producir un compuesto de fórmula (VIIc), o una sal del mismo, enriquecido en un enantiómero y diastereómero, en donde PG es un grupo protector de nitrógeno, R es alquilo de C¹-C⁷ ramificado o lineal, bencilo, bencilo sustituido con alcoxi de C¹-C⁴ , y X se selecciona del grupo que consiste en haluro, carboxilato, y sulfonato, como se define en el esquema 4.

Esquema 4

Las resoluciones cinéticas dinámicas (DKR) se describen en "Enantioselective Synthesis: The Optimum Solution", Partridge, J. J. y Bray, B. L. en Process Chemistry in the Pharmaceutical Industry, (Gadamasetti, K. G., Ed.) Marcel Dekker, Nueva York, NY, 1999, pp. 314-315.

Las condiciones de reducción asimétrica del esquema 4 pueden emplear un catalizador de metal de transición quiral en presencia de hidrógeno.

La eficacia de la síntesis enantio- y diastereoselectiva del compuesto de fórmula (VIIc) está muy influida por las estructuras de los sustratos y condiciones de reacción. Esto incluye elección de solvente, temperatura y presión de hidrógeno. Por tanto, las condiciones de reacción se tienen que elegir muy cuidadosamente para la transformación del compuesto de fórmula (VII) al compuesto de fórmula (VIIc), esbozado en el esquema 4.

La hidrogenación estereoselectiva de cetonas funcionalizadas por complejos BINAP-rutenio(II) y la resolución cinética dinámica, se describe en Noyori, et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 144-152. El catalizador de metal de transición quiral puede ser, por ejemplo, un complejo de ligando Ru(II) de la fórmula L*RuX², en donde X² es un haluro, preferiblemente cloruro o bromuro, L* es un ligando quiral y puede tener configuración estereoquímica (R) o (S), dependiendo de la configuración estereoquímica deseada del producto resultante. El complejo de Ru(II) de la fórmula L*RuX² también se puede sintetizar in situ, por ejemplo, por intercambio de ligando de un complejo de rutenio de fórmula RuX²[solvente] o [RuX²(solvente)]² , en donde el solvente es, por ejemplo, un solvente de ligando intercambiable, por ejemplo, benceno, p-cimeno. El ligando puede ser, por ejemplo, pero no limitado a, BINAP, CHIRAPHOS, SYNPHOS, BnDPAE, TsDPEN, C⁶F⁵SO²DPEN, CF³SO²DPEN, N-trifluorometanosulfonil-1,2-ciclohexanodiamina. El experto en la materia entenderá fácilmente qué configuración estereoquímica del ligando quiral se necesita, dependiendo de la configuración estereoquímica deseada del producto resultante. Preferiblemente, para que la reacción proporcione el compuesto (VIIc), el ligando es (S)-BINAP. Preferiblemente el catalizador de metal de transición quiral es (S)-BINAPRuC^.

Los inventores de la presente reacción han encontrado que la resolución cinética dinámica y la hidrogenación asimétrica en presencia de (S)-BINAPRuCh da como resultado la producción de un compuesto aminoalcohol de fórmula (VIIc), en alta enantioselectividad y diastereoselectividad, contribuyendo de esta manera a la eficacia global del proceso y alta pureza óptica del compuesto intermedio de fórmula (VIIc) de la presente invención, como se define anteriormente.

La hidrogenación asimétrica de un compuesto de fórmula (VII) en presencia de (S)-BINAPRuCh sigue con alta conversión química y con un de del diastereómero deseado VIIc:VIId del 97,6% y un ee de más del 99,5%.

Por tanto, la producción de un compuesto aminoalcohol de fórmula (VIIc), en alta enantioselectividad y diastereoselectividad, contribuye a la eficacia global del proceso y proporciona alta pureza óptica del compuesto intermedio de fórmula (VIIc), mientras deriva la estereoquímica absoluta deseada de un ligando catalizador quiral reutilizable más que requerir el uso de un material de partida enantiopuro.

Por tanto, en otro aspecto, la presente invención como se define anteriormente proporciona un compuesto de fórmula (VIIc) que es un intermedio muy útil en la producción del compuesto X.

En un aspecto preferido, la reducción asimétrica, como se define en el esquema 4, emplea (S)-BINAPRuCh e hidrógeno, para obtener un compuesto de fórmula (VIIc).

La mezcla de reacción normalmente se calienta. Los solventes adecuados que se pueden emplear en la reacción son, por ejemplo, diclorometano, solventes alcoholes, o mezclas de los mismos.

La reacción del esquema 4 preferiblemente se realiza haciendo reaccionar, en un autoclave, un compuesto racémico de fórmula (VII), en diclorometano con (S)-BINAPRuCh en presencia de hidrógeno (2,1 ± 0,1 MPa) a 4o ± 5°C durante 24 h.

En una forma de realización la presente invención como se define anteriormente proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) que comprende la etapa de reducir un compuesto de fórmula (VII) en condiciones de reducción asimétrica para producir el compuesto de fórmula (VIIc), o una sal del mismo.

Un aspecto adicional de la presente invención como se define anteriormente proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV), resumido en el esquema 5, que comprende la etapa de reducir un compuesto de fórmula (VII) en condiciones de reducción asimétrica para producir el compuesto de fórmula (VIIc), o una sal del mismo, y además comprende las etapas de proteger el grupo NH² en un compuesto de fórmula (VIIc), para producir un compuesto de fórmula (VIIe), seguido por hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIIe) con una fuente de amoniaco para obtener un compuesto de fórmula (IV).

Etapa (¡i) Etapa (¡i¡)

Fuente de amoniaco OH0'V“ °

Solvente _NH

^{n h} A_A^>U

2 Solvente NHPG T °C NHPG

Vllc Base Vite IV

Esquema 5

En una etapa adicional, el compuesto de fórmula (VIIc) se hace reaccionar con un reactivo, adecuado para introducir un grupo protector de nitrógeno, como se define en el presente documento, en un solvente en presencia de una base. Los reactivos y condiciones adecuados para esta etapa de protección se conocen bien en la técnica. La reacción preferiblemente se realiza a temperatura ambiente. Los solventes adecuados que se pueden emplear en la reacción son, por ejemplo, agua, tolueno, solventes alcoholes, o mezclas de los mismos. Las bases adecuadas que se pueden emplear en la reacción son, por ejemplo, hidrogenocarbonatos de metal, carbonatos de metal, e hidróxidos de metal.

La reacción de la etapa (ii), como se define por el esquema 5, preferiblemente se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIIc), en una mezcla de tolueno y agua, a una temperatura de 0-5°C, con cloroformiato de bencilo (CbzCl) en presencia de una base tal como NaHCO³. La mezcla de reacción resultante preferiblemente se agita a 25-35°C durante 18-25 h o hasta que la reacción está sustancialmente completa.

En una etapa adicional, el compuesto de fórmula (VIIe), se hace reaccionar con una fuente de amoniaco para producir el compuesto de fórmula (IV). La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un solvente. La reacción preferiblemente se calienta. Los solventes adecuados para la reacción pueden ser cualquier solvente polar. Por ejemplo, el solvente es uno o más solventes seleccionados de tetrahidrofurano (THF), solventes alcoholes, metil tert-butil éter (MTBE), 2-metiltetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, hidrocarburo aromático o mezclas de los mismos. La fuente de amoniaco usada para realizar la reacción como se define en el esquema 5 puede ser cualquier fuente de amoniaco que conozca un experto en la materia. Las fuentes de amoniaco adecuadas para la reacción incluyen, pero no están limitadas a, amoniaco (NH³), bicarbonato de amonio (NH⁴HCO³), cloruro de amonio (NH⁴Cl), nitruro de magnesio (Mg³N²). El amoniaco opcionalmente es gaseoso, amoniaco líquido concentrado, amoniaco gaseoso mezclado con uno o más solventes de la etapa (iii), por ejemplo, amoniaco mezclado con tetrahidrofurano.

La reacción de la etapa (iii), como se define por el esquema 5, preferiblemente se realiza combinando en un recipiente presurizable tal como un autoclave, un compuesto de fórmula (VIIe) en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano, preferiblemente a una temperatura entre -75 y -65°C, con amoniaco, por ejemplo, burbujeando amoniaco gaseoso en la mezcla de reacción durante aproximadamente 4 h o hasta que se ha añadido suficiente amoniaco. La mezcla de reacción resultante preferiblemente se agita a temperatura ambiente durante 16-20 h o hasta que la reacción está sustancialmente completa.

Preparación del compuesto de fórmula (I)

En un aspecto adicional, la presente invención como se ha definido anteriormente se refiere a un proceso para la producción de un compuesto de fórmula (I), como se define en el esquema 6, preferiblemente de fórmula (IA), en donde el grupo hidroxilo de un compuesto de fórmula (IV), se transforma en un grupo saliente (OLG), para producir un compuesto de fórmula (III), seguido por sulfonación de un compuesto de fórmula (III) con un ácido halosulfónico, seguido por reacción con un reactivo catión formador de sal farmacéuticamente aceptable, para producir un compuesto de fórmula (II). Una ciclación estereoespecífica de un compuesto de fórmula (II) se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con una base para obtener un compuesto de fórmula (I), como se esboza en el esquema 6.

Según esto, en un aspecto, la presente invención como se ha definido anteriormente proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), preferiblemente en donde el compuesto de fórmula (I) es de fórmula (IA), que comprende las etapas de

(iv) convertir un compuesto de fórmula (IV) a un compuesto de fórmula (III), en donde LG es SO²T, en donde T se selecciona del C⁴F⁹, CF³, F, C⁶H⁴CH³ , CH³, C6H6, y p G es como se define en el presente documento, seguido por,

(v) poner en contacto un compuesto de fórmula (III), en un solvente con una base y un agente de sulfonilación tal como un ácido halosulfónico, preferiblemente ácido clorosulfónico, y un reactivo formador de sal, para producir un compuesto de fórmula (II), en donde M+ es hidrógeno o un catión que forma sal, LG y PG son como se define en el presente documento, seguido por,

(vi) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en un solvente con una base, preferiblemente en condiciones de preparación de flujo, para producir un compuesto de fórmula (I).

El grupo OH en un compuesto de fórmula (IV), se convierte por métodos conocidos en la técnica en un grupo saliente adecuado (OLG), en donde LG se selecciona de -SO²T, en donde T se selecciona del C⁴F⁹ , CF³, F, C⁶H⁴CH³, CH³ , C6H6. Un grupo saliente como se divulga en el presente documento es un fragmento molecular o especie estable que se puede separar de una molécula en una etapa de rotura de enlace. El grupo saliente, según la presente invención, no está particularmente limitado y debe ser conocido para un experto en la materia o se puede determinar. La capacidad de un grupo saliente para separase se correlaciona con el pKa, del ácido conjugado, estando asociado un pKa menor con mejor capacidad de grupo saliente. Los ejemplos de grupo saliente incluyen, pero no están limitados a, sulfonato, agua, alcoholes, ésteres inorgánicos tal como nitrato o fosfato, carboxilato, fenóxido, alcóxido. Los ejemplos de sulfonato incluyen, sin limitación, nonaflato (OLG = -OSO²C⁴F⁹), triflato (OLG = -OSO²CF³), fluorosulfonato (OLG = -OSO²F), tosilato (OLG = -OSO²C⁶H⁴CH³), mesilato (OLG = -OSO²CH³) o besilato (OLG = OSO²C⁶H⁶). El experto en la materia conoce el proceso para la conversión de un grupo hidroxilo a un grupo saliente (OLG).

En un aspecto de la presente invención como se ha definido anteriormente, el grupo hidroxilo de un compuesto de fórmula (IV) se convierte a un grupo saliente, al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV), en un solvente con una base y un haluro de sulfonilo, preferiblemente un cloruro de sulfonilo, de fórmula (A),

a

o=s=o

T

(A)

en donde T se selecciona del C⁴F⁹, CF³, F, C⁶H⁴CH³ , CH³ , C6H6.

En un aspecto preferido, el grupo hidroxilo de un compuesto de fórmula (IV) se convierte en un grupo mesilato.

Como se esboza en la etapa (iv) del esquema 4, el compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con un reactivo de fórmula (A), en un solvente en presencia de una base. La reacción preferiblemente se realiza a -5-0°C. Los solventes adecuados para la reacción pueden ser cualquier solvente aprótico polar. Por ejemplo, el solvente es uno o más solventes seleccionados de tetrahidrofurano (THF), 2-metil THF, 1,2-dimetoxietano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), hidrocarburo aromático, diclorometano (DCM), 1,2-dicloroetano (DCE), o mezclas de los mismos. La base adecuada para realizar la reacción de la etapa (iv) del esquema 4 debe ser conocida para un experto en la materia o se puede determinar. Una base adecuada que se puede emplear en la reacción es una base amina. Por ejemplo, la base amina se selecciona de, pero sin limitar a, trialquilaminas opcionalmente sustituidas o aminas aromáticas opcionalmente sustituidas, o mezclas de las mismas. Las aminas adecuadas incluyen, por ejemplo, trietilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, N,N-diisopropiletilamina, N,N-dimetilciclohexilamina, piridinas (incluyendo piridina sustituida con metilo (2-, 3-, o 4-picolina, 2,6-lutidina)), piracinas, DMAP, pirroles, purinas, y pirimidinas. Preferiblemente, la base es trietilamina.

La reacción de la etapa (iv), como se define por el esquema 4, preferiblemente se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV), en 1,2-dimetoxietano, con un haluro, preferiblemente cloruro, de sulfonilo, preferiblemente cloruro de metanosulfonilo, a una temperatura entre -5-0°C, seguido por la adición de trietilamina. La mezcla de reacción resultante opcionalmente se agita a aproximadamente -5-0°C hasta que la reacción está sustancialmente completa.

En una etapa adicional, el grupo amida de un compuesto de fórmula (III) se activa, por conversión a un grupo sulfamato, para producir un compuesto de fórmula (II), que experimenta posterior ciclación, en presencia de una base, para producir el compuesto beta-lactama de fórmula (I). Esta ciclación estereoespecífica de una amida activada, con un grupo saliente, se describe en Epstein, et al., J. Org. Chem. 1982, 47, 176-178.

Como se esboza en la etapa (v) del esquema 6, el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un agente de sulfonación, y un reactivo adecuado que sirve como un catión formador de sal, es decir, una fuente de M+. El agente de sulfonación para la etapa (v) del esquema 4 es cualquier agente de sulfonación que conocería el experto en la materia o se puede determinar. Los reactivos adecuados incluyen, pero no están limitados a, trióxido de azufre, óleum, ácidos halosulfónicos y compuestos de adición de trióxido de azufre. Entre los compuestos de adición aplicables de trióxido de azufre se incluyen los complejos de trióxido de azufre con agentes acomplejantes tales como piridina, piridina sustituida con metilo (2-, 3-, o 4-picolina, 2,6-lutidina), trialquilaminas, dimetilformamida y éteres. Preferiblemente, el agente de sulfonación se selecciona de ácido halosulfónico, y compuestos de adición de trióxido de azufre, como se define en el presente documento. Preferiblemente, los compuestos de adición de trióxido de azufre se sintetizan in situ. Más preferiblemente, el agente de sulfonación de la etapa (v) es un compuesto de adición de trióxido de azufre. Lo más preferiblemente, el agente de sulfonación es el complejo de trióxido de azufre con 2-picolina, que se puede formar combinando SO³ o ácido clorosulfónico con 2-picolina.

Los ejemplos del grupo para formar una sal adecuada representado por M+ en un compuesto de fórmula (II), (I) o (IB) incluyen sales de bases inorgánicas, sales de amonio tetrasustituido, sales de bases orgánicas, sales de aminoácidos básicos. Las bases inorgánicas que pueden formar las sales de bases inorgánicas incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio, litio) y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio, magnesio); las bases orgánicas que pueden formar las sales de bases orgánicas incluyen ciclohexilamina, bencilamina, octilamina, etanolamina, dietanolamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, pirrolidina, piperidina, y N-etilpiperidina, N-metilmorfolina; los aminoácidos básicos que pueden formar las sales de aminoácidos básicos incluyen lisina, arginina, ornitina e histidina. Preferiblemente, el grupo para formar una sal adecuada representado por M+ es una sal de tetraalquilamonio, Preferiblemente, el grupo es un catión tetrabutilamonio (NBu⁴+).

La reacción como se esboza en la etapa (v) del esquema 6, el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar en un solvente, a una temperatura de 0-5°C, con un agente de sulfonación, como se define en el presente documento. La reacción preferiblemente se calienta. La adición de un reactivo formador de sal adecuado, como una fuente de M+, como se define en el presente documento, preferiblemente se añade, en un solvente, a 10-20°C. Los solventes adecuados para la reacción pueden ser cualquier solvente polar. Por ejemplo, el solvente es uno o más solventes seleccionados de tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano, diclorometano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 4-formilmorfolina, agua o mezclas de los mismos. El agente de sulfonación preferiblemente se prepara in situ, al hacer reaccionar un ácido halosulfónico, preferiblemente ácido clorosulfónico, con una base amina, preferiblemente 2-picolina, en un solvente, preferiblemente dimetilformamida, a una temperatura de 0-5°C. Preferiblemente, el solvente para la formación in situ del agente de sulfonación es DMF. Preferiblemente, el solvente para la adición del reactivo que sirve como un catión formador de una sal farmacéuticamente aceptable, es decir, una fuente de M+, es una mezcla de diclorometano y agua, preferiblemente en la proporción de 1:1 (v/v).

La reacción de la etapa (v), como se define en el esquema 6, preferiblemente se realiza haciendo reaccionar, en DMF, 2-picolina y ácido clorosulfónico a una temperatura de aproximadamente 5°C. La mezcla de reacción se agita a 20°C, seguido por adición de un compuesto de fórmula (III). La mezcla de reacción se calienta a una temperatura adecuada para fomentar la reacción, por ejemplo, 30-45°C, preferiblemente la mezcla de reacción se calienta a 30-45°C durante 15-20 h, o hasta que la conversión del material de partida sea sustancialmente completa. Una solución de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio en una mezcla de diclorometano y agua (1:1) (v/v) se añade a 5°C, para producir un compuesto de fórmula (II).

La reacción esbozada en la etapa (vi), como se define por el esquema 6, se efectúa con una base. Las bases adecuadas que se pueden emplear en la reacción son, por ejemplo, carbonatos, bicarbonatos o hidróxidos de metales alcalinos, carbonato, bicarbonato o hidróxido de amonio cuaternario; y aminas terciarias. Preferiblemente, la base es un bicarbonato de metal alcalino. Más preferiblemente, la base es bicarbonato de potasio (KHCO³).

Los solventes adecuados para la reacción pueden ser cualquier solvente polar. Por ejemplo, el solvente es uno o más solventes seleccionados de tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano, diclorometano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), agua, o mezclas de los mismos.

Debido a la complejidad estructural del compuesto de fórmula (II), los inventores de la presente invención han desarrollado un novedoso procedimiento de flujo para permitir tal transformación de un compuesto de fórmula (II) a un compuesto de fórmula (I) en alto rendimiento. Las condiciones de preparación de flujo incluyen, por ejemplo, usar una bomba, dos bucles de inyección (uno para cada uno de los compuestos de la fórmula (II) y la base), un mezclador cruzado, seguido por una bobina de reactor (bonina de tubo) que se calienta, por ejemplo, al ser colocada en un baño de aceite, a 90~ll0°C , seguido por un regulador de contrapresión a una presión 6~20 baros.

La reacción como se esboza en la etapa (vi), como se define por el esquema ⁶ , preferiblemente se realiza en condiciones de preparación de flujo. Más preferiblemente, la reacción como se esboza en la etapa (vi), como se define por el esquema ⁶ , se realiza en condiciones de preparación de flujo usando una base de bicarbonato de metal alcalino. Lo más preferiblemente, la reacción se realiza en condiciones de preparación de flujo usando bicarbonato de potasio.

La reacción de la etapa (vi), como se define por el esquema ⁶ , preferiblemente se realiza haciendo reaccionar, en diclorometano, en condiciones de preparación de flujo, un compuesto de fórmula (II) con una solución de KHCO³ en agua y calentada a aproximadamente 100°C.

Secuencia completa de la preparación de un compuesto de fórmula (I)

En un aspecto adicional, el compuesto de fórmula (I), preferiblemente de fórmula (IA), se obtiene por una secuencia de reacción como se esboza en el esquema 7,

en donde PG es un grupo protector de nitrógeno, como se define en el presente documento, R se selecciona de alquilo de C¹-C⁷ ramificado o lineal, bencilo, y bencilo sustituido con alcoxi de C¹-C⁴ , X se selecciona del grupo que consiste en haluro, carboxilato, y sulfonato, LG es SO²T, en donde T se selecciona del C⁴F⁹ , CF³ , F, C⁶H⁴CH³, CH³, y C6H6, y M+ es hidrógeno o un catión que forma sal adecuado.

Como se esboza en el esquema 7, en la secuencia de reacción de las tres etapas iniciales, un compuesto de fórmula (IV) se obtiene por una resolución cinética dinámica de un compuesto de fórmula (VII), en condiciones de reducción asimétrica, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un catalizador e hidrógeno, en donde el catalizador es un complejo de Ru(II), preferiblemente (S)-BINAPRuC^. El compuesto obtenido de fórmula (VIIc), enriquecido en un enantiómero y diastereómero, se protege después con un grupo protector de nitrógeno, como se define en el presente documento, para producir un compuesto de fórmula (VIIe). Preferiblemente, el grupo protector de nitrógeno es benciloxicarbonilo (Cbz). Después, el compuesto obtenido de fórmula (VIIe) se hace reaccionar con una fuente de amoniaco, preferiblemente amoniaco, para producir un compuesto de fórmula (IV). El compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar además con un reactivo, adecuado para convertir el hidroxilo en un grupo saliente, como se define en el presente documento, en un solvente en presencia de una base. Preferiblemente, el reactivo es un haluro, preferiblemente cloruro, de sulfonilo, preferiblemente cloruro de metanosulfonilo. Preferiblemente, el solvente es uno o más solventes apróticos polares. Por ejemplo, el solvente es uno o más solventes seleccionados de tetrahidrofurano (THF), 2-metil THF, 1,2-dimetoxietano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), solvente hidrocarburo aromático, diclorometano (DCM), 1,2-dicloroetano (DCE), o mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el solvente se selecciona de tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, la base es una base amina. Por ejemplo, la base amina se selecciona de, pero sin estar limitada a, trialquilaminas opcionalmente sustituidas o piridina opcionalmente sustituida, o aminas aromáticas opcionalmente sustituidas, o mezclas de las mismas. Las aminas adecuadas incluyen, por ejemplo, trietilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, N,N-diisopropiletilamina, N,N-dimetilciclohexilamina, piridinas (incluyendo piridina sustituida con metilo (2-, 3-, o 4-picolina, 2,6-lutidina)), piracinas, pirroles, purinas, pirimidinas. Preferiblemente, la base es trietilamina. El compuesto obtenido de fórmula (III) se hace reaccionar después con un agente de sulfonación, para producir el grupo sulfamato en un compuesto de fórmula (II), seguido por la adición de un reactivo adecuado que proporciona un catión formador de sal adecuado M+. Preferiblemente, el reactivo de sulfonación se forma in situ, haciendo reaccionar un ácido halosulfónico, preferiblemente ácido clorosulfónico, con una base amina o piridina, preferiblemente 2-picolina, en un solvente, para producir el complejo picolina^SO³. La adición de un reactivo adecuado que sirve como un catión formador de sal adecuado M+, como se define en el presente documento, preferiblemente se realiza en un solvente. El solvente es uno o más solventes polares seleccionado de tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano, diclorometano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), N-formilmorfolina, agua, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el solvente para la formación in situ del agente de sulfonación es DMF. Preferiblemente, el solvente para la adición del reactivo que sirve como un catión formador de sal adecuado M+ es una mezcla de diclorometano y agua, preferiblemente en la proporción 1:1 (v/v). Por último, el compuesto de fórmula (II) además se hace reaccionar, en una ciclación inducida por base para obtener un compuesto de fórmula (I), preferiblemente de fórmula (IA).

Reacción de continuación alternativa de un compuesto de fórmula (I) para producir el compuesto X

En otro aspecto de la invención, los productos del/los proceso(s) de la presente invención se pueden usar en la síntesis del compuesto X o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo, como se describe en el presente documento. En un aspecto preferido de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), preferiblemente de fórmula (IA), se hacer reaccionar adicionalmente para obtener el compuesto X.

El compuesto de fórmula (I), preferiblemente de fórmula (IA), puede experimentar una reacción de desprotección, para eliminar el grupo protector de nitrógeno. Se describe un procedimiento similar, por ejemplo, en el documento PCT/US2015/022011 y el documento PCT/CN2016/099482. El compuesto resultante de fórmula (IB) después se hace reaccionar adicionalmente con un compuesto de fórmula (3), para producir un compuesto de fórmula (4), seguido por desprotección del grupo éster, para obtener el compuesto X, como se esboza en el esquema 8.

Esquema 8

Según esto, en un aspecto adicional, el objeto de la presente invención es un proceso para preparar el compuesto X, o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo, como se describe en el presente documento, a partir de un compuesto de fórmula (I), preferiblemente de fórmula (IA), que comprende las etapas de,

(vii) eliminación del grupo PG en un compuesto de fórmula (I), en donde el grupo PG es como se ha definido en el presente documento, en una condición seleccionada de hidrólisis ácida, reducción en presencia de un catalizador e hidrógeno, en donde el catalizador se selecciona del grupo que consiste en níquel Raney, Pt/C, Rh/C, Pd/A^O³ , Pd/CaCOa, RhCI(PPha)a, catalizador Lindlar, PtO², Pd/C, [Rh(cod)(PPh3)²]+, [Ir(cod)(PCy3)(Py)]+, Pd(OH)², Pd(OAc)² , Pd²(dba)3, Zn, Fe, Sm, NÍCI², Ni(OAc)², C⁰ CI² , ZrCl⁴ , TÍCI³ , para obtener un compuesto de fórmula (IB), en donde M+ es como se ha definido en el presente documento, seguido por,

(viii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IB) con un compuesto de fórmula (3), en un solvente, con una base y un agente de acoplamiento, para producir un compuesto de fórmula (4), en donde R² se selecciona de alquilo de C¹-C⁷ ramificado o lineal, bencilo, bencilo sustituido con alcoxi de C¹-C⁴ , CH(arilo)² , seguido por,

(ix) desprotección del grupo éster R2 en un compuesto de fórmula (4), en donde la desprotección se lleva a cabo en una condición seleccionada de adición de ácido, base, ácido e hidrosilano, y reducción en presencia de un catalizador e hidrógeno.

Preferiblemente la desprotección se lleva a cabo poniendo el contacto el compuesto de fórmula (4) con un ácido adecuado, en donde el ácido se selecciona de ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bromoacético, ácido cloroacético, ácido fórmico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, para obtener el compuesto X. Preferiblemente, el ácido es ácido trifluoroacético.

El grupo protector (PG) en un compuesto de fórmula (I) se elimina en condiciones de desprotección. Dependiendo del grupo protector empleado, el experto en la materia sabría cómo eliminar el grupo protector para obtener el grupo NH² amina libre por referencia a procedimientos conocidos. Estos incluyen referencia a libros de texto de química orgánica y procedimientos de bibliografía. El grupo protector PG (por ejemplo, tert-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, feniloxicarbonilo, formilo, acetilo o bencilo) se puede eliminar en una condición seleccionada de hidrólisis ácida, hidrólisis básica, reducción en presencia de un catalizar e hidrógeno. Preferiblemente, el ácido o base o reducción catalítica produce la eliminación del grupo protector, pero al mismo tiempo no produce degradación química de los compuestos e intermedios. Los ácidos comúnmente empleados en la eliminación de grupos protectores de nitrógenos incluyen, pero no están limitados a HFpiridina, HFtrietilamina fluoruro de amonio, hexafluoroisopropanol, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o una combinación de los mismos.

Preferiblemente, el grupo protector en un compuesto de fórmula (I) es benciloxicarbonilo (Cbz).

Preferiblemente, el grupo protector se elimina por reducción en presencia de un catalizador e hidrógeno.

El catalizador usado para realizar la reducción del compuesto de fórmula (I) es cualquier catalizador que un experto en la materia seleccionaría de un libro de texto general. El catalizador se puede seleccionar del grupo que consiste en níquel Raney, Pt/C, Rh/C, Pd/AhO³ , Pd/CaCO³ , RhCI(PPh³)³ , catalizador Lindlar, PtO² , Pd/C, [Rh(cod)(PPh³)²]+, [Ir(cod)(PCy3)(Py)]+, Pd(OH)², Pd(OAc)², Pd2(dba)3, Zn, Fe, Sm, NiClz, Ni(OAc)², CoCh, ZrCU, y TiCh. El catalizador puede estar presente en un intervalo desde aproximadamente el 0,005% molar hasta aproximadamente el 20,0% molar. Típicamente, el catalizador puede estar presente en una cantidad por debajo de 10,0% molar (hasta aproximadamente el 0,005% molar).

La reducción se puede realizar en un solvente tal como una solución basada en alcohol. La solución basada en alcohol puede comprender o consistir en alcoholes de Ci a C¹⁰ (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol) o mezclas de los mismos.

La reacción de la etapa (vii), como se define por el esquema 8, preferiblemente se lleva a cabo en la condición de reducción en presencia de un catalizador e hidrógeno, a presión elevada, preferiblemente entre 1 baro y 10 baros, en particular entre 1 y 2 baros. La desprotección reductora del compuesto de fórmula (I), preferiblemente se realiza agitando la mezcla de reacción durante 24 horas a o cerca de temperatura ambiente, con 10% molar de Pd/C en una atmósfera de nitrógeno (1-2 baros) en presencia de metanol, para producir un compuesto de fórmula (IB). La reducción preferiblemente se lleva a cabo seleccionando el grupo protector PG de benciloxicarbonilo (Cbz), fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), aliloxicarbonilo, o bencilo.

Por tanto, en un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IB), o una sal del mismo.

En una etapa adicional, el compuesto de fórmula (IB) se hace reaccionar en un solvente y opcionalmente en presencia de base, con un compuesto de fórmula (3) y un agente de acoplamiento, para producir el compuesto de fórmula (4), en donde en donde R2 se selecciona de alquilo de C¹-C⁷, bencilo, bencilo sustituido con alcoxi de C¹-C⁴ , y CH(arilo)² ; por ejemplo, -CH(fenilo)².

La reacción se puede realizar a temperatura ambiente. Los solventes adecuados usados para la reacción pueden ser cualquier solvente polar. Por ejemplo, el solvente es uno o más solvente(s) seleccionado(s) de tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), N-metil-2-pirrolidona (NMP), N-butil-2-pirrolidona, diclorometano (DCM), acetonitrilo, etanol, metanol, acetato de etilo, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol, tert-butanol, y 2-metil-tetrahidrofurano. El solvente preferido en esta etapa es uno o más solvente(s) seleccionado(s) de tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, diclorometano, acetonitrilo, acetato de etilo, y mezclas de estos. Lo más preferiblemente, el solvente es tetrahidrofurano.

La base, cuando se usa para realizar la reacción de la etapa (viii), como se define por el esquema 8, puede ser cualquier base adecuada que conocería un experto en la materia o se puede determinar para este tipo de transformación química. La base puede ser, por ejemplo, carbonato de sodio (Na²CO³), carbonato de potasio (K²CO³), carbonato de cesio (Cs²CO³), fosfato de potasio tribásico (K³PO⁴), fosfato de sodio tribásico (Na³PO⁴), N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (Et³N), acetato de sodio (NaOAc), acetato de potasio (KOAc), N-metilmorfolina (NMM) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP), o mezclas de las mismas. La base preferida en este proceso es una o más bases seleccionadas de K²CO³ , Cs²CO³ , K³PO⁴ , DIPEA, NMM, DMAP, y Et³N. Lo más preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de N-metilmorfolina (NMM).

La reacción de la etapa (viii), como se define por el esquema 8, se realiza en presencia de un agente de acoplamiento. El agente de acoplamiento debe ser conocido para un experto en la materia o se puede determinar. Por ejemplo, los agentes de acoplamiento pueden ser uno o más agentes de acoplamiento seleccionados de N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N-etil-N-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (HBTU), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU), hidroxibenzotriazol (HOBt), carbonocloridato de isobutilo (IBCF), bromuro de fosforilo (POBr³), cloruro de fosforilo (POCh), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P), 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triacina (CDMT), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triacin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM) y tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio (TBTU), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio (TfFH), hexafluorofosfato de bis(tetrametilen)fluoroformamidinio (BTFFH), tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etil-piridinio (BEP), hexafluorofosfato de tri(dimetilamino)benzotriazol-1-iloxifosfonio (BOP), hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (AOP), y reactivo de Ghosez (1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina). El/los agente(s) de acoplamiento preferido(s) en esta reacción es uno o más agentes de acoplamiento seleccionados de CDI, EDC, HBTU, HATU, HOBt, IBCF, POBr³, POCla, T3P, CDMT, PyBOP, DCC, TFFH, BTFFH, BEP, BOP, AOP, reactivo de Ghosez y DMTMM. Lo más preferiblemente el agente de acoplamiento es 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triacina (CDMT).

La reacción de la etapa (viii), como se define por el esquema 8, preferiblemente se realiza haciendo reaccionar, en DMF, el compuesto de fórmula (3), N-metilmorfolina y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triacina a una temperatura de aproximadamente 0°C. La mezcla de reacción se agita, preferiblemente durante 1 h o hasta que la reacción está sustancialmente completa, seguido por la adición de un compuesto de fórmula (IB). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, preferiblemente la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15-25 h, o hasta que se juzga completa.

El compuesto de fórmula (4), que resulta del acoplamiento de un compuesto de fórmula (IB) con un compuesto de fórmula (3) se puede convertir al compuesto X. La conversión, es decir, desprotección, del grupo éster R2 en un compuesto de fórmula (4), al grupo ácido carboxílico en el compuesto X, se puede realizar en una condición seleccionada de adición de ácido, base, reducción en presencia de un catalizador e hidrogeno, o un ácido e hidrosilano. Dependiendo del grupo R2 empleado, la conversión del grupo éster al grupo ácido libre (COOH), en el compuesto X, se puede realizar en condiciones que conoce un experto en la materia o se pueden determinar. Por ejemplo, condiciones como las usadas para la desprotección del grupo éster para formar un ácido carboxílico como se describe en el documento PCT/US2015/022011, ejemplo 138. El grupo R2 se selecciona de alquilo de C¹-C⁷ ramificado o lineal, bencilo, bencilo sustituido con alcoxi de C¹-C⁴, CH(arilo)². Preferiblemente R² es alquilo de C¹-C⁷ ramificado o lineal, CH(arilo)². Preferiblemente R2 es CH(arilo)² , lo más preferiblemente CH(C⁶H⁵)².

Preferiblemente, la reacción se realiza por adición de un ácido, en donde el ácido se selecciona de ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bromoacético, ácido cloroacético, ácido fórmico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, y ácido sulfúrico. Preferiblemente, el ácido es un ácido carboxílico, más preferiblemente ácido trifluoroacético y opcionalmente, en presencia de un secuestrador de cationes. Preferiblemente, el ácido es un ácido carboxílico. El secuestrador de cationes debe ser conocido para un experto en la materia o se puede determinar. Los secuestradores comúnmente empleados por los expertos en la materia incluyen, pero no están limitados a, anisol, cumeno, 2,6-di-tbutil-fenol, resorcinol, p-t-butil-fenol, 4-(2-propil)-fenol, fenol, tioanisol, m-cresol, p-cresol, sulfuro de dimetilo, 1,4-butanoditiol, 1,2-etanoditiol, 2-mercaptoetanol, bis(hidoximetil)disulfuro, D-penicilamina, cisteína, trietilsilano, y triisopropilsilano. Preferiblemente, el secuestrador de cationes es anisol.

El secuestrador de cationes sirve como un secuestrador para el carbocatión de alquilo resultante que se forma en esta etapa de desprotección. El carbocatión de alquilo puede reaccionar enseguida con el ácido carboxílico, manteniendo un equilibrio del ácido y éster, y puede alquilar otros nucleófilos, produciendo subproductos indeseados y reduciendo el rendimiento global de compuesto X. La presencia del secuestrador ácido reduce este efecto.

Los solventes adecuados usados para la reacción pueden ser cualquier solvente aprótico polar. Por ejemplo, el solvente es uno o más solvente seleccionados de 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), clorobenceno, y 1,2-dicloroetano. Preferiblemente, el solvente es diclorometano.

La reacción esbozada en la etapa (ix), como se define por el esquema 8, preferiblemente se realiza haciendo reaccionar en diclorometano, a aproximadamente 0°C, un compuesto de fórmula (4) con ácido trifluoroacético y anisol. La mezcla de reacción preferiblemente se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 15-20 h, o hasta que la reacción se juzga completa.

Es un aspecto adicional de la presente invención, proporcionar un compuesto de fórmula (3), sintetizado como se esboza en el esquema 9.

El compuesto de fórmula (W) se puede preparar usando un procedimiento análogo al descrito en el documento US 2011/0190254. El compuesto de fórmula (Y) está comercialmente disponible. En un aspecto preferido, el compuesto de fórmula (3) se obtiene por reacción del compuesto Y y un compuesto de fórmula W, en un solvente, con una base adecuada.

La solicitud de patente PCT/US2015/022011 describe una transformación análoga para la preparación del compuesto X a partir de un compuesto de fórmula (4), por ejemplo, en la página 45 de la solicitud presentada. Sorprendentemente, las condiciones de reacción presentes desarrolladas para la síntesis del compuesto X a partir de compuestos de fórmula (3) evitan el uso de grupos protectores de nitrógeno en las etapas (viii) y (ix) del esquema 8 y por tanto contribuye a la eficacia mejorada global del proceso de la presente invención.

Los solventes adecuados usados para la reacción del esquema 9 pueden ser cualquier solvente polar. Por ejemplo, el solvente es uno o más solventes seleccionados de tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), N-metil-2-pirrolidona (NMP), N-butil-2-pirrolidina, diclorometano (DCM), acetonitrilo, etanol, metanol, acetato de etilo, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol, tert-butanol, y 2-metil-tetrahidrofurano. El solvente preferido en esta etapa es uno o más solvente(s) seleccionado(s) de tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, diclorometano, acetonitrilo, acetato de etilo y etanol. Lo más preferiblemente, el solvente es dimetilacetamida.

La base usada para realizar la reacción del esquema 9 puede ser cualquier base adecuada, tal como una amina terciaria. La amina terciaria se selecciona de trialquilaminas opcionalmente sustituidas o aminas aromáticas opcionalmente sustituidas, o mezclas de las mismas. Las aminas adecuadas incluyen, por ejemplo, trietilamina, tri-npropilamina, tri-n-butilamina, N,N-diisopropiletilamina, N,N-dimetilciclohexilamina, piridinas (incluyendo piridina sustituida con metilo (2-, 3-, o 4-picolina, 2,6-lutidina)), piracinas, pirroles, purinas, pirimidinas. Preferiblemente, la base es trietilamina.

La reacción esbozada en el esquema 9 se realiza preferiblemente haciendo reaccionar en dimetilacetamida, un compuesto de fórmula (W), con el compuesto Y en presencia de trietilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3-6 h, o hasta que se observa la conversión completa del material de partida.

Preparación de compuesto de fórmula (VII)

Es un aspecto adicional de la presente invención proporcionar un compuesto de fórmula (VII), en donde R es alquilo de C¹-C⁷ ramificado o lineal, bencilo, bencilo sustituido con alcoxi de C¹-C⁴ , y X se selecciona del grupo que consiste en haluro, carboxilato, y sulfonato, sintetizado como se esboza en el esquema 10.

El compuesto p-ceto éster de fórmula (8) se puede sintetizar a partir de un compuesto comercialmente disponible de fórmula (6) y el compuesto de fórmula (7). Dependiendo del grupo R empleado, el experto en la materia sabría cómo sintetizar el compuesto de fórmula (6), si no está comercialmente disponible, usando conocimiento general común. La reacción tiene lugar a través de una condensación de Claisen (o condensación cruzada cuando R no es metilo) y es conocida para el experto en la materia. Las reacciones de condensación de Claisen se conocen comúnmente como reacciones que se producen entre dos ésteres, o entre un éster y otro compuesto carbonilo, en presencia de una base fuerte, para producir un enolato a partir de al menos un éster, dando como resultado la producción de un p-ceto éster o una p-dicetona.

La base usada para realizar la reacción puede ser cualquier base no nucleófila, preferiblemente una base con impedimento estérico. Tales bases incluyen, por ejemplo, amidas, alcóxidos e hidruros de metales alcalinos. Preferiblemente, la base es bis(metilsilil)amida de litio.

El compuesto de fórmula (7) se puede sintetizar según Fryer, et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 3715-3719.

A continuación, el compuesto de fórmula (8) se convierte a un compuesto de fórmula (9) por una reacción de nitrosación. La forma en que el p-ceto éster, es decir, el compuesto de fórmula (8), se nitrosa al compuesto 3-ceto-2-oximino éster de fórmula (9) se puede llevar a cabo según métodos estándar de química orgánica conocidos en la técnica. Tales métodos se describen, por ejemplo, en Blatt, Organic Syntheses, Collective Vol. 2, John Wiley & Sons, Nueva York, pp. 204-208; Baumgarten, Organic Syntheses, Collective Vol. 5, John Wiley & Sons, Nueva York, pp. 32­ 35 y 373-375; y Adkins, et al., J. Am. Chem. Soc. 1938, 60, 1328-1331.

El compuesto de fórmula (8) se puede nitrosar, por ejemplo, con un nitrito de alquilo tal como nitrito de isoamilo, o un nitrito de arilo, tal como nitrito de fenilo; o, más preferiblemente, en solución acuosa con ácido nitroso o una sal del mismo, en presencia de un ácido. Los nitritos preferidos son nitrito de sodio, nitrito de potasio, nitrito de magnesio, particularmente preferido es nitrito de sodio. Los ácidos preferidos son ácido clorhídrico, ácido acético u otros ácidos carboxílicos de fórmula R*-COOH donde R* puede ser alquilo de C¹-C⁶ , H o haloalquilo de C¹-C⁶ , ácido sulfúrico, y ácido nitrosulfúrico, o combinaciones de tales ácidos; particularmente preferido es ácido acético.

Las condiciones de nitrosación que se ha encontrado que son particularmente adecuadas son tratamiento del compuesto p-ceto éster de fórmula (8) con nitrito de sodio y ácido acético.

El compuesto de fórmula (9) se convierte a un compuesto de fórmula (VII) en un proceso de 2 etapas, que comprende las etapas de,

aa) reducir el compuesto de fórmula (9), seguido por protección de amina, para producir un compuesto de fórmula (9a),

en donde R es alquilo de C¹-C⁷ ramificado o lineal, bencilo, bencilo sustituido con alcoxi de C¹-C⁴, y PG se selecciona de tert-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), metiloxiocarbonilo, etiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, feniloxicarbonilo, formilo, acetilo, o bencilo, seguido por,

bb) desprotección del compuesto de fórmula (9a) para producir un compuesto de fórmula (VII).

El grupo hidroxilimina (oxima) en el compuesto de fórmula (9) se puede reducir a la correspondiente amina, y posteriormente proteger (acetilar) según métodos estándar de química orgánica conocidos en la técnica. Estos incluyen, por ejemplo, reducción en presencia de un catalizador e hidrógeno, y reducción en presencia de un metal, por ejemplo, cinc. Estos métodos se describen, por ejemplo, en Gregory, et al., J. Chem. Soc. 1951,2453-2456.

Preferiblemente, el compuesto de fórmula (9) se reduce por cinc, en presencia de (Boc)²O en condiciones ácidas, para proporcionar el compuesto de fórmula (9a) en donde PG es -C(O)-O-t-butilo. Preferiblemente, la mezcla de reacción se calienta. El compuesto de fórmula (9a) posteriormente se hace reaccionar con un ácido, preferiblemente un ácido halhídrico, más preferiblemente ácido clorhídrico, para producir el compuesto de fórmula (VII).

Síntesis alternativa del compuesto de fórmula (VII)

El compuesto de fórmula (VII) se puede sintetizar alternativamente según el esquema 11.

El compuesto de fórmula (VII) se puede sintetizar en tiempos de reacción más cortos y en menos etapas de reacción, como se esboza en el esquema 11.

El compuesto de fórmula (9a) se puede sintetizar a partir del compuesto 5a comercialmente disponible. El compuesto 5a se hace reaccionar con un agente de acoplamiento, tal como CDI, produciendo un intermedio activado, que entonces se hacer reaccionar posteriormente con el compuesto de fórmula (5b) y Mg(OtBu)² para producir el compuesto de fórmula (9a), seguido por desprotección del compuesto de fórmula (9a), como se esboza en el esquema 11, para dar el compuesto de fórmula (VII).

Por tanto, un aspecto adicional de la presente invención es la provisión de un compuesto de fórmula (VII), en donde R es alquilo de C¹-C⁷ ramificado o lineal, bencilo, bencilo sustituido con alcoxi de C¹-C⁴ , y X se selecciona del grupo que consiste en haluro, carboxilato, y sulfonato, que se puede sintetizar como se esboza en el esquema 11.

El compuesto de fórmula 5b se puede sintetizar según procedimientos de la bibliografía conocidos. Estos métodos se describen, por ejemplo, en Seebach, et al., Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1845-1895.

La reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar, a temperatura ambiente, el compuesto de fórmula (5a) con un agente de acoplamiento, preferiblemente CDI, y agitando hasta que la reacción está sustancialmente completa, o aproximadamente 3 horas. A la mezcla de reacción se añade el compuesto de fórmula (5b) y una base no nucleófila tal como t-butóxido de potasio o Mg(OtBu)², y la mezcla se agita posteriormente a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas o hasta que la reacción está sustancialmente completa.

Términos generales

El término “PG”, se refiere a un grupo protector de nitrógeno como se define en el presente documento.

El término “grupo protector” o “grupo protector de nitrógeno” se refiere a una fracción que puede estar presente y debe proteger los grupos funcionales correspondientes contra reacciones secundarias indeseadas, tal como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Los grupos protectores adecuados y métodos de introducirlos, usarlos, y eliminarlos se conocen bien en la técnica. Es una característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, a eliminación, típicamente por solvólisis, reducción, fotolisis o también por actividad enzimática, por ejemplo, en condiciones análogas a condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas en presente documento anteriormente y posteriormente. Preferiblemente, si dos o más grupos protectores están presentes en un intermedio mencionado en el presente documento, se eligen de modo que, si uno de los grupos necesita eliminarse, esto se pueda hacer selectivamente, por ejemplo, usando dos o más grupos protectores diferentes que sean cortables en diferentes condiciones, por ejemplo, una clase por hidrólisis suave, la otra por hidrólisis en condiciones más duras, una clase por hidrólisis en presencia de un ácido, la otra por hidrólisis en presencia de una base, o una clase por corte reductor (por ejemplo, hidrogenación catalítica), la otra por hidrólisis, o similares.

Los grupos protectores de nitrógeno adecuados se usan convencionalmente en química de péptidos y se describen, por ejemplo, en los capítulos relevantes de trabajos de referencia estándar tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, Londres y Nueva York 1973; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Cuarta Edición, Wiley, Nueva York 2007; en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, y en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4a edición, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Los grupos protectores de nitrógeno adecuados en general comprenden: alquilo de C¹-C⁶ , preferiblemente alquilo de C¹-C⁴ , más preferiblemente alquilo de C¹-C² (por ejemplo, acetilo, alilo, tert-butilo) lo más preferiblemente alquilo de C¹ que está mono- di- o tri-sustituido por trialquilsilil-alcoxi de C¹-C⁷ (por ejemplo, trimetilsiletoxi), arilo, preferiblemente fenilo, o un grupo heterocíclico (por ejemplo, bencilo, cumilo, benzhidrilo, pirrolidinilo, tritilo, pirrolidinilmetilo, 1-metil 1,1-dimetilbencilo, (fenil)metilbenceno) en donde el anillo arilo o el grupo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por uno o más, por ejemplo, dos o tres, residuos, por ejemplo, seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C¹-C⁷, hidroxi, alcoxi de C¹-C⁷ , alcanoil de C²-C⁶-oxi, halógeno, nitro, ciano, y CF³ ; arilo-alcoxicarbonilo de C¹-C² (preferiblemente fenilo-alcoxicarbonilo de C¹-C² (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz), benciloximetilo (BOM), pivaloiloximetilo (POM)); alqueniloxicarbonilo de C¹-C¹⁰; alquilcarbonilo de C¹-C⁶ (por ejemplo, acetilo o pivaloilo); arilcarbonilo de C⁶-C¹⁰; alcoxicarbonilo de C¹-C⁶ (por ejemplo, tert-butoxicarbonilo (Boc), metilcarbonilo, tricloroetoxicarbonilo (Troc), pivaloilo (Piv), alilcarbonilo); arilo de C⁶-C¹⁰-alcoxicarbonilo de C¹-C⁶ (por ejemplo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc)); alilo o cinamilo; sulfonilo o sulfenilo; grupo succinimidilo, grupos sililo (por ejemplo, triarilsililo, trialquilsililo, trietilsililo (TES), trimetilsililetoximetilo (SEM), trimetilsililo (TMS), triisopropilsililo o tertbutildimetilsililo). Los grupos protectores de nitrógeno preferidos se divulgan en el presente documento, e incluyen carbamatos tal como benciloxicarbonilo (Cbz), fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo (Boc), así como bencilo, metoxibencilo, benciloximetilo (BOM), y pivaloiloximetilo (POM).

Alquilo se define como un radical o parte de un radical es una cadena de carbono lineal o ramificada (una o si se desea y es posible más veces), y especialmente alquilo de C¹-C⁷, preferiblemente alquilo de C¹-C⁴.

El término “C¹-C⁷” define una fracción con hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente hasta e incluyendo máximo 4, átomos de carbono, dicha fracción está ramificada (una o más veces) o de cadena lineal y unida a través de un carbono terminal o no terminal. Alquilo de C¹-C⁷, por ejemplo, es n-pentilo, n-hexilo, o n-heptilo, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, en particular, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo.

El término “alcoxi”, definido como que es un radical o parte de un radical, se refiere a alquil-O-, en donde el término alquilo es como se ha definido en el presente documento, e incluye, por ejemplo, alcoxi de C¹-C⁷ , por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, tert-butiloxi y también incluye los correspondientes radicales pentiloxi, hexiloxi y heptiloxi, Se prefiere alcoxi de C¹-C⁴.

Haluro es preferiblemente fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro, lo más preferiblemente cloruro, bromuro o yoduro.

Arilo que es un radical o parte de un radical es, por ejemplo, arilo de C⁶-C¹⁰, y es, preferiblemente una fracción arilo mono- o policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica o tricíclica con de 6 a 10 átomos de carbono, preferiblemente fenilo, y que puede estar sin sustituir o sustituida, en el anillo aromático, por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de, por ejemplo, alquilo de C¹-C⁴ , alcoxi de C¹-C⁴-alquilo de C¹-C⁴ , o alcoxi de C¹-C4.

El término alcoxi de C¹-C⁴-alquilo de C¹-C⁴ se refiere a un radical de la fórmula -Rb-O-Ra donde Ra es un radical alquilo de C¹-C⁷ y Rb es un es un radical alquilo de C¹-C⁷ como se ha definido anteriormente. El átomo de oxígeno puede estar unido a cualquier átomo de carbono en cualquier radical alquilo. Los ejemplos de alcoxi de C¹-C⁴-alquilo de C¹-C⁴ incluyen, pero no están limitados a, metoxi-metilo, metoxi-etilo, etoxi-etilo.

El término bencilo sustituido con alcoxi de C¹-C⁴ se refiere a un radical bencilo que está sustituido en el anillo aromático, preferiblemente en la posición 4, con un grupo alcoxi de C¹-C⁴ , como se ha definido en el presente documento.

El término “amina” o “amino” se debe entender como que se aplica ampliamente tanto a una molécula, o una fracción o grupo funcional, como en general se entiende en la técnica, y puede ser primaria, secundaria o terciaria. El término “amina” o “amino” incluye compuestos donde un átomo de nitrógeno está covalentemente unido a al menos un carbono, hidrógeno o heteroátomo. El término incluye, por ejemplo, pero no está limitado a, “alquilamino”, “arilamino”, “diarilamino”, “alquilarilamino”, “alquilaminoarilo”, “arilaminoalquilo”, “alquilaminoalquilo”, “amida”, “amido”, y “aminocarbonilo”.

El término “solvente(s) alcohol(es)” se debe entender, como en general se entiende en la técnica, y pueden ser primarios, secundarios o terciarios. El término “solvente(s) alcohol(es)” incluye compuestos que son alcoholes de C¹-C⁴ ramificados o lineales. El término incluye, por ejemplo, pero no está limitado a, metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol, tert-butanol.

El término hidrocarburo aromático se refiere a un solvente, por ejemplo, arilo de C^6-10, y es, preferiblemente una fracción arilo mono- o policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica o tricíclica con de 6 a 10 átomos de carbono, y que puede estar sin sustituir o sustituida, en el anillo aromático, por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de, por ejemplo, alquilo de C¹-C⁴. El término hidrocarburo aromático incluye, por ejemplo, pero no está limitado a, benceno, tolueno, xileno, naftaleno, mesitileno.

El término reactivo organofosforado se refiere a un compuesto orgánico que contiene al menos un átomo de fósforo, tal como haluros fosfínicos. Por ejemplo, el término reactivo organofosforado incluye, pero no está limitado a, cloruro difenilfosfínico, cloruro dialquilfosfínico, en donde alquilo es como se ha definido en el presente documento. Preferiblemente, el reactivo organofosforado es cloruro difenilfosfínico.

El término hidrosilano se refiere a un compuesto orgánico que contiene al menos un enlace Si-H. Por ejemplo, el término hidrosilano incluye R³SH, R²SH ² , Rs íH³. Cada grupo R se puede seleccionar independientemente de alquilo o arilo, como se he definido en el presente documento. Por ejemplo, el hidrosilano puede ser Ph²(CH³)SiH, Et³SiH o Ph2SiH2.

El término “quiral” se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no ser superponibles con su compañero de imagen especular.

Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más centros asimétricos. Las configuraciones absolutas preferidas son como se indica en el presente documento específicamente.

En las fórmulas de la presente solicitud el término

" en un C-sp3 indica la estereoquímica absoluta, ya sea (R) o (S).

En las fórmulas de la presente solicitud el término " * » en un C-sp3 indica la estereoquímica absoluta, ya sea (R) o (S).

Para los fines de la presente invención, el término “enantioméricamente enriquecido” significa que un enantiómero está presente en mayor cantidad que su antípoda óptico (enantiómero opuesto) en una muestra, en donde el enantiómero predominante está presente en un intervalo de > 50% y < 100%. El valor ee (exceso enantiomérico) se calcula como: ([enantiómero 1]-[enantiómero 2])/([enantiómero 1]+[enantiómero 2]) = valor ee. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (VlIc) tiene un valor ee de más del 99,5%.

El término “diastereoméricamente enriquecido” o “pureza diastereomérica” o “exceso diastereomérico” es la proporción de un diastereómero en una mezcla con sus otros diastereómeros en un intervalo, en donde, en una preparación enriquecida, un diastereómero está en el intervalo de > 50% y < 100%. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (VlIc) tiene un exceso diastereomérico de VIIc:VNe de 97,6%.

A menos que se indique de otra manera se pretende que los nombres de moléculas y grupos incluyan todos los diastereómeros posibles, los dos enantiómeros de cualquier diastereómero están también incluidos.

El término estereoisómero significa una de las configuraciones absolutas de una única molécula orgánica que tiene al menos un carbono asimétrico. En la definición de estereoisómero están incluidos enantiómeros y diastereómeros.

El término “ligando” significa cualquier compuesto, aquiral o quiral, que puede formar un complejo con un metal de transición. Preferiblemente, el ligando es un ligando quiral y puede ser, por ejemplo, BINAP, CHIRAPHOS, SYNPHOS, BnDPAE, TsDPEN, C⁶F⁵SO²DPEN, CF³SO²DPEN, N-trifluorometanosulfonil-1,2-ciclohexanodiamina. El experto en la materia entenderá fácilmente que la configuración estereoquímica del ligando quiral es necesaria, dependiendo de la configuración estereoquímica deseada del producto resultante.

El término “catalizador” como se usa en el presente documento se refiere a un agente químico que aumenta la velocidad de una reacción química al disminuir la energía de activación para la reacción química. El catalizador puede ser un catalizador heterogéneo o un catalizador homogéneo.

El término “catalizador heterogéneo” se refiere a un catalizador que no se disuelve en un medio de reacción y con frecuencia está apoyado en un portador, típicamente, aunque no necesariamente un sustrato compuesto de un material inorgánico, por ejemplo, un material poroso tal como carbono, silicio y/o óxido de aluminio.

El término “catalizador homogéneo” se refiere a un catalizador que es soluble en un medio de reacción.

El término “hidrogenación” se usa para describir una reacción química que se refiere a la acción de reducir otro compuesto en presencia de hidrógeno. La fuente de hidrógeno se puede seleccionar de hidrógeno gaseoso (H²), donantes de hidrógeno (hidrogenación de transferencia, por ejemplo, ácido fórmico o sales del mismo), reactivo hidruro (BH³ , B²H⁶ , NaBH⁴) o similares.

El término “temperatura ambiente” como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otra manera, significa una temperatura desde 15 a 30°C, tal como desde 20 a 30°C, en particular tal como desde 20 a 25°C.

'Sal' o 'sales', como se usa en el presente documento se refiere a las sales de cualquiera de los intermedios mencionados en el presente documento, donde las sales no se excluyen por razones químicas que el experto en la materia entenderá fácilmente. Se pueden formar donde estén presentes grupos formadores de sales, tal como grupos básicos o ácidos, que pueden existir en forma disociada al menos parcialmente, por ejemplo, en un intervalo de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o se pueden aislar especialmente en forma sólida, especialmente cristalina.

Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición ácida, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, de compuestos o cualquiera de los intermedios mencionados en el presente documento con un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo, imino o amino), especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógenos, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos tal como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido benzoico, ácido metano- o etano-sulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tal como ácido ascórbico.

Las sales de compuestos de la presente invención que tienen grupos ácidos se pueden formar, por ejemplo, tratando los compuestos con compuestos básicos, tal como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo, la sal sódica de ácido 2-etilhexanoico, con compuestos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos inorgánicos, tal como los correspondientes hidróxidos, carbonatos o hidrogenocarbonatos, tal como hidróxido, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, con correspondientes compuesto de calcio o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias; preferiblemente se usan cantidades estequiométricas o solo un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición ácida de los compuestos de la presente invención se obtienen de la manera habitual, por ejemplo, tratando los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Cuando un grupo básico y un grupo ácido están presentes en la misma molécula, cualquiera de los intermedios mencionados en el presente documento también puede formar una sal interna. Las sales internas de los compuestos de la presente invención que contienen grupos formadores de sal ácidos y básicos, por ejemplo, un grupo carboxi libre y un grupo amino libre, se pueden formar, por ejemplo, por la neutralización de sales, tal como sales de adición ácida, al punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles, o por tratamiento con intercambiadores de iones.

El compuesto de fórmula 2A puede existir como un ion dipolar. Por ejemplo, el compuesto de fórmula 2A puede mostrar un grupo amino protonado y grupo carboxi desprotonado.

En vista de la estrecha relación entre los compuestos e intermedios en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo esas sales que se pueden usar como intermedios, por ejemplo, en la purificación o identificación de los compuestos o sales de los mismos, cualquier referencia a “compuestos”, “materiales de partida” e “ intermedios” en el presente documento anteriormente y posteriormente se debe entender como que se refiere también a una o más sales de los mismos o una mezcla de un correspondiente compuesto libre, intermedio o material de partida y una o más sales del mismo, cada uno de los cuales se pretende que incluya también cualquier solvato o sal de uno cualquiera o más de estos, según sea apropiado y conveniente y si no se menciona explícitamente otra cosa. Pueden ser obtenibles diferentes formas cristalinas y entonces también se incluyen.

El término compuesto X, si no se define específicamente, se debe entender tanto como el ácido libre y como una sal, especialmente una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato incluyendo hidrato del mismo. El compuesto X, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato incluyendo hidrato del mismo se puede, por ejemplo, preparar de una manera conocida por sí, por ejemplo, como se describe en el documento PCT/CN2016/099482, en particular, la sal de arginina, la sal de sodio y formas sólidas hidratadas del compuesto X.

El término solvato se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo) con una o más moléculas de solvente. Tales moléculas de solvente son las comúnmente usadas en las artes farmacéuticas, que se sabe son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El término hidrato se refiere al complejo donde la molécula de solvente es agua.

Como se usa en esta especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ la” incluyen referentes plurales a menos que el contexto claramente indique otra cosa.

De forma similar, “comprender”, “comprende”, “que comprende”, “incluir”, “incluye” y “que incluye” son intercambiables y no se pretende que sean limitantes.

Abreviaturas

8 desplazamiento químico

13C-RMN resonancia magnética nuclear de carbono

1H-RMN resonancia magnética nuclear de protones

Ac acetilo

AcOH ácido acético

ac acuoso

BPR regulador de contrapresión

BINAP (1,1'-binaftaleno-2,2'-diil)bis(difenilfosfina)

BnDPAE 2-(bencilamino)-1,2-difeniletanol

Boc tert-butiloxicarbonilo

(Boc)²O dicarbonato de di-tert-butilo

br ancho

br d doblete ancho

br dd doblete de dobletes ancho

br m multiplete ancho

br s singlete ancho

Bu butilo

BU⁴NHSO⁴ hidrogenosulfato de tetrabutilamonio

C⁶F⁵SO²DPEN N-(2-amino-1,2-difeniletil)-2,3,4,5,6-pentafluorobencenosulfonamida Cbz-Cl cloruro de bencilo

CF³SO²DPEN N-(2-amino-1,2-difeniletil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida CHIRAPHOS bis(difenilfosfino)butano

CISO³H ácido clorosulfónico

CoCl² cloruro de cobalto(II)

Cs²CO³ carbonato de cesio

d deuterado (por ejemplo, CLOROFORMO-d)

d doblete

de exceso diastereomérico

DMAc dimetilacetamida

DME dimetoxietano

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

DMSO-da dimetilsulfóxido deuterado

EA acetato de etilo

ee exceso enantiomérico

Eq./Equiv. equivalente

Et etilo

Et³N o NEt³ trietilamina

EtOH etanol

Fmoc 9-fluorenilmetiloxicarbonilo

g gramo(s)

h hora(s)

H átomo de hidrógeno/protón

H² hidrógeno

H²O agua

HCl ácido clorhídrico

HF fluoruro de hidrógeno

HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento

Hz hercio

IPA alcohol isopropílico (propan-2-ol)

IPAC acetato de isopropilo

IPC control en proceso

[Ir(cod)(PCy³)(Py)]+ (1,5-ciclooctadieno)(piridina)(triciclohexilfosfina)-iridio(I)

J constante de acoplamiento

K kelvin

kg kilogramo(s)

K²CO³ carbonato de potasio

KHCO³ hidrogenocarbonato de potasio/bicarbonato de potasio

L litro(s)

LCMS cromatografía líquida-espectrometría de masas

LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio

m multiplete

M molaridad/molar

Me metilo

mg miligramo(s)

Mg(OtBu⁾² di-tert-butóxido de magnesio

MgSO⁴ sulfato de magnesio

MHz megahercio

min minuto(s)

ml mililitro

mmol milimol

mol mol(es)

mol% porcentaje molar

Mpa megapascal

Ms mesilo (SO²CH³)

MsCI cloruro de metanosulfonilo

MTBE o TBME metil tert-butil éter

N² nitrógeno

NaCI cloruro de sodio

NaHCOa hidrogenocarbonato de sodio/bicarbonato de sodio

NaHMDS bis(trimetilsilil)amida de sodio

NaNO² nitrito de sodio

Na2SO4 sulfato de sodio

NBU4+ tetrabutilamonio

NH³ amoniaco

NH⁴CI cloruro de amonio

NÍCI² cloruro de níquel(II)

Ni(OAc⁾² acetato de níquel(II)

NMP N-metil-2-pirrolidona

RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear

Pd2dba3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)

Pd/Al2O3 paladio sobre óxido de aluminio

Pd/C paladio sobre carbono

Pd/CaCO3 paladio sobre carbonato de calcio

Pd(OAc⁾² acetato de paladio

Pd(OH⁾² hidróxido de paladio

PFA politetrafluoroetileno

Ph fenilo

phos fosfina

ppm partes por millón

Pt/C platino sobre carbono

Q-RNM cuantitativa

quin quintete

r/min revoluciones por minuto

RhCl(PPh3)3 cloridotris(trifenilfosfano)rodio(I)

Rh/C rodio sobre carbono

[Rh(cod)(PPh³)²]+ bis(trifenilfosfina)(1,5-ciclooctadieno)rodio(I)

s singlete

sept. septuplete

SYNPHOS [(5,6),(5',6')-bis(etilendioxi)bifenil-2,2'-diil]bis(difenilfosfina)

sxt sextete

t triplete

T°C temperatura en Celsius

TiCl3 cloruro de titanio(III)

TFA ácido trifluoroacético

TLC cromatografía de capa fina

TsDPEN N-tosil-1,2-difeniletilendiamina

tBu tert-butilo

THF tetrahidrofurano

w/w en peso

%p porcentaje en peso

ZrCl4 cloruro de circonio(IV)

Detalles experimentales generales

Síntesis

En general, los compuestos según la presente divulgación se pueden sintetizar por las rutas descritas en los esquemas 1-11 como se muestra en el presente documento.

El experto en la materia apreciará que las rutas sintéticas generales detalladas en la solicitud muestran reacciones comunes para transformar los materiales de partida según se requiera. Cuando no se proporcionan reacciones específicas el experto en la materia sabrá que tales reacciones las conocen bien los expertos en la materia y se considera que las condiciones apropiadas están dentro del conocimiento general común del experto en la materia. Los materiales de partida o bien son compuestos comercialmente disponibles o son compuestos conocidos y se pueden preparar de procedimientos descritos en la técnica de la química orgánica.

Condiciones generales

Los espectros de RMN se corrieron en espectrómetros Brucker AVANCE 400 MHz usando ICON-NMR, con control de programa TopSpin. Los espectros se midieron a 298 K, a menos que se indique de otra manera, y se referenciaron relativos a la resonancia del solvente o resonancia de tetrametilsilano.

Instrumentación

Métodos de HPLC:

Columna: Agilent Poroshell 3,0*75 mm, 2,7 um

Temperatura de columna; 40°C

Fase móvil: A H³PO⁴ al 0,1% en agua, fase móvil B acetonitrilo

Velocidad de flujo: 0,7 ml/min

Gradiente: de acetonitrilo al 10% a acetonitrilo al 90% en 11 min, mantener 5 min, de acetonitrilo al 90% a acetonitrilo al 10% en 0,1 min, mantener 3 min

Detector: UV 210 nm

Métodos de HPLC quiral:

Columna: CHIRALCEL OZ-H 0,46 cm D.I. *15 cm L

Temperatura: 35°C

Fase móvil: Hexano/EtOH = 85/15 (v/v)

Velocidad de flujo: 1,0 ml/min

Detector: UV de longitud de onda 214 nm

Ejemplos

Síntesis del compuesto 8 (R = bencilo)

Se cargaron 1,50 kg de exazolidin-2-ona (7b) en el reactor. Se cargaron 7,50 kg de THF y se empezó a agitar. La mezcla se enfrió a 10~20°C. Se cargaron 2,18 kg de tert-butóxido de potasio en 12,00 kg de THF y se agitó para disolver.

La solución de tert-butóxido de potasio se añadió gota a gota en el reactor mientras se mantenía la temperatura a 10~20°C. La reacción se agitó durante 1~2 h a 10~20°C después de la adición. La solución de 2,36 kg de 2-cloroacetato de metilo (7a) en 3,00 kg de THF se añadió al reactor mientras se mantenía la temperatura a 10~20°C. La reacción se agitó durante 16~18 h a 20~25°C. El IPC (control en proceso) mostró terminación de la reacción. La mezcla se centrifugó y la torta húmeda se lavó con 7,50 kg de THF. El filtrado se concentró y el 7 crudo se proporcionó como líquido marrón rojizo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional,

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 3,65-3,71 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 4,02 (s, 2 H) 4,34-4,45 (m, 2 H).

El reactor seco se intercambió con N2 tres veces. Se cargaron 3,71 kg de solución de LiHMDS en THF/Hep (1 M) y 1,30 kg de THF con protección de nitrógeno. Se empezó la agitación y la solución se enfrió a -70~-60°C. La solución de 0,71 kg de acetato de bencilo (6) en 5,20 kg de THF se añadió gota a gota a -70~-60°C, y la mezcla resultante se agitó durante 1~1,5 h después de la adición. La solución de 0,65 kg de 7 en 3,90 kg de THF se añadió gota a gota mientras se mantenía la temperatura a -70~-60°C, después se agitó durante 30~40 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 20~25°C y se siguió agitando durante 0,5~1,0 h. El IPC mostró que 6 era menor del 1,0% (De otra manera, seguir la reacción hasta que el IPC pase). La mezcla de reacción se echó en 13,65 kg de ácido cítrico acuoso por debajo de 10°C. La mezcla se agitó durante 15~20 minutos después de la adición. Se separaron fases y la fase orgánica se recogió. La fase acuosa se extrajo con EA (6,50 kg * 2). La fase orgánica se combinó, lavó con 6,50 kg de solución de NaCl al 28% y se secó con 0,65 kg de MgSO⁴ anhidro. La mezcla se filtró y la torta húmeda se lavó con 1,30 kg de EA. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 8 crudo. El 8 crudo se agitó en 2,60 kg de MBTE a 20~25°C durante 1~1,5 h. La mezcla se enfrió a 0~10°C y se agitó durante 1,5~2,0 h y se filtró. La torta del filtro se lavó con 0,65 kg de MTBE preenfriado y se secó al vacío (< -0,096 Mpa) a 20~25°C durante 12~16 h hasta un peso constante para dar 513 g de 8 como un sólido blanco. Rendimiento: 45%, pureza por HPLC 96,4%, 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 3,48-3,55 (m, 1 H) 3,56-3,63 (m, 2 H) 3,66-3,74 (m, 1 H) 4,17-4,26 (m, 2 H) 4,31-4,44 (m, 2H) 5,12-5,24 (m, 2 H) 7,30-7,44 (m, 5 H).

Síntesis del compuesto 9 (R = bencilo)

El reactor seco se cargó con 3,75 kg de HOAc y 1,50 kg de 8. Se inició la agitación y la mezcla de reacción se enfrió a 0~5°C. Se añadieron 3,53 kg de NaNO² acuoso gota a gota a 0~10°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 15~30 minutos después de la adición. El IPC mostró que 8 era menos del 0,2%. La mezcla de reacción se trató con 7,50 kg de EA y 7,5 kg de agua. Se separaron las fases y la fase orgánica se recogió. La fase acuosa se extrajo con EA (7,50 kg * 2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 7,50 kg de solución de NaCl al 28%, y se concentró al vacío para proporcionar 9 crudo. El 9 crudo se dispersó con 5,25 kg de agua a 10~20°C durante 3~4 h, y se filtró. La torta húmeda se lavó con 1,50 kg de agua. El sólido se secó al vacío (< -0,096 Mpa) a 45~50°C durante 5~6 h hasta un peso constante para dar 1,44 kg de 9 , rendimiento: 86,9%, pureza por HPLC 92,9%, 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 3,60-3,76 (m, 2 H) 4,44 (t, J=8,07 Hz, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 5,25-5,41 (m, 2 H) 7,30-7,43 (m, 5 H) 11,62 (br s, 1 H).

Síntesis del compuesto 9a (R = bencilo)

El reactor seco se cargó con 0,58 kg de Zn, 4,72 kg de (Boc)²O, 6,00 kg de agua, 1,20 kg de NH⁴Cl y 6,00 kg de THF. La mezcla de reacción se agitó y calentó a 50~55°C. La solución de 0,60 kg de 9 en 4,20 kg de THF se añadió gota a gota mientras se mantenía la temperatura a 50~55°C. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5~1,0 después de la adición. EL IPC mostró que 9 era menor del 0,1%. La mezcla de reacción se trató con 1,50 kg de acetato de etilo y se agitó durante 15~20 minutos. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo por 1,5 kg de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 6,00 kg de solución de NaCl al 28%, y se concentraron al vacío para proporcionar 9a crudo. El 9a crudo se agitó con 3,60 kg * 2 de n-heptano para eliminar el exceso de (Boc)²O. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluída con acetato de etilo:heptano = 1:1 para proporcionar una solución de 9a crudo. La solución se concentró a presión reducida para proporcionar 9a crudo. El 9a crudo se dispersó con 1,80 kg de MTBE durante 2,0~3,0 h, se filtró, y la torta húmeda se lavó con MTBE. El sólido se secó al vacío (< -0,096 Mpa) a 50~55°C durante 16~18 h hasta un peso constante para dar 392 g de 9a como un sólido blanco, Rendimiento: 51%, pureza por HPLC 98,1%, 1H RMN (400 MHZ, DMSO-de) 6 ppm 1,17-1,57 (m, 9 H) 3,39-3,61 (m, 2 H) 4,20-4,45 (m, 3 H) 5,10-5,32 (m, 3 H) 5,75 (s, 1 H) 7,38 (br s, 5 H) 7,75-7,99 (m, 1 H).

Síntesis del compuesto (VII) (R = bencilo, X = Cl)

El reactor seco se cargó con 13,0 kg de HCl en IPA y se empezó a agitar. Se cargaron 1,33 kg de 9a en porciones a 20~25°C. La mezcla se agitó a 20~25°C durante 3~4 h. El IPC mostró que 9a era menor del 0,1%. La solución de reacción se concentró al vacío a 40~45°C. El residuo se trató con 21,58 kg de MTBE a 20~25°C durante 3~4 h. La mezcla se filtró y la torta húmeda se lavó con 2,60 kg de MTBE. El sólido se secó al vacío (< -0,096 Mpa) a 45~50°C durante 5~6 h hasta un peso constante para dar 1,045 kg de compuesto VII (R = bencilo, X = Cl) como un sólido amarillo, Rendimiento: 93,7%, pureza por HPLC 99,2%, 1H RMN (400 MHZ, DMSO-de) 6 ppm 3,16-3,74 (m, 3 H) 4,10­ 4,35 (m, 4 H) 5,09-5,39 (m, 2 H) 7,27-7,60 (m, 5 H) 8,72 (br s, 2 H).

Síntesis del compuesto (VIIc) (R = bencilo)

A un autoclave (3 l) se añadieron VII (R = bencilo, X = Cl) (100 g, 304,2 mmol, 1,0 equiv.), DCM (2650 g, 26,5 equiv., p/p) y (S-BINAP)RuCh (2,4 g, 3,04 mmol, 0,01 equiv.), sucesivamente. El aire en el autoclave se sustituyó con N²5 veces. El N² en el autoclave se sustituyó con H²5 veces. La solución se agitó con 250~260 r/min y H² (2,1 ± 0,1 MPa) a 40 ± 5°C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró, y la torta del filtro se lavó con DCM (400 g, 4,0 equiv., p/p). La torta del filtro se dispersó con IPA (785 g, 7,85 equiv., p/p) y H²O (40 g, 0,4 equiv., p/p) durante la noche (18~20 h). La mezcla se filtró. La torta del filtro se lavó con IPA (200 g, 2,0 equiv., p/p) y se secó a 45 ± 5°C durante la noche (18~20 h). Se obtuvo VIIc (R = bencilo) como un sólido blancuzco, 80,4 g, rendimiento del 79,9%, pureza del 95,5%, de del 97,6%, ee > 99,5%. 1H RMN (400 MHZ, DMSO-de) 8 ppm 3,34-3,38 (m, 2 H) 3,50-3,52 (m, 1 H) 3,60-3,62 (m, 1 H) 4,18-4,24 (m, 4 H) 5,23 (s, 2H) 6,16 (s, 1H) 7,32 (m, 5H) 8,74 (s, 1H).

Síntesis alternativa del compuesto 9a (R = bencilo)

A un matraz se añadió 5a (1,88 g, 12,93 mmol), THF (40 ml), y CDI (2,20 g, 13,58 mmol) a 25°C. La mezcla se agitó durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió 5b (2,00 g, 6,47 mmol) y Mg(OtBu)² (2,21 g, 12,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la mayoría del solvente THF. A la solución concentrada se añadió MTBE (40 ml), seguido por la adición de una solución acuosa de HCl (1 M, 60 ml) para ajustar a pH = 2~3. Se separaron dos fases, y la fase acuosa se extrajo con MTBE (20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO³ acuoso (5%, 50 ml) y salmuera (20%, 40 ml). La fase orgánica se concentró a un peso de ~19 g, y se obtuvo mucho de sólido blanco en el proceso de concentración. La suspensión se enfrió a 0°C, y se filtró. La torta del filtro se lavó con MTBE frío (5 ml) y se secó al vacío para obtener el producto 9a (1,6 g, rendimiento del 63%).

Síntesis del compuesto (VIIe) (R = bencilo, PG = Cbz)

A un matraz (5 l) se añadieron VIIc (R = bencilo) (140 g, 423 mmol, 1,0 equiv.), H²O (1273 g, 9,09 equiv., p/p) y tolueno (2206 g, 15,76 equiv., p/p). La solución se agitó y enfrió a 0~5°C con un baño de hielo. Después se añadió NaHCO³ (78,4 g, 933 mmol, 2,22 equiv.) y se dejó caer CbzCl (89,6 g, 527 mmol, 1,24 equiv.) en la solución en agitación, respectivamente. La solución se agitó a 30 ± 5°C durante la noche (18~20 h). Se añadió heptano (3612 g, 25,8 equiv., p/p) gota a gota a la solución en agitación durante 1 h a 20~30°C. La mezcla se filtró. La torta del filtro se lavó con heptano (280 g, 2,00 equiv., p/p) y MTBE (377 g, 2,69 equiv., p/p), respectivamente. La torta del filtro se secó a 45 ± 5°C durante la noche (18~20 h). Se obtuvo VIIe (R = bencilo, p G = Cbz) como un sólido blancuzco, 169,4 g, rendimiento del 93%, pureza del 96,7%, de del 98%, ee > 99,5%. 1H RMN (400 MHZ, DMSO-de) 8 ppm 3,23-3,24 (m, 1 H) 3,30 (m, 1 H) 3,51-3,55 (m, 2 H) 3,99 (s, 1 H) 4,174,21 (m, 3 H) 5,02-5,03 (m, 2H) 5,12 (s, 2H) 5,46-5,48 (d, 1H) 7,33-7,36 (m, 10H) 7,75-7,73 (d, 1H).

Síntesis del compuesto (IV) (PG = Cbz)

Se disolvió VIIe (R = bencilo) (220 g, 513,5 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1464 g, 6,65 equiv., p/p). La solución se filtró. La torta del filtro se lavó con THF (488 g, 2,22 equiv., p/p). El filtrado (VIIe) se recogió. A un autoclave (3 l) se añadió el filtrado (VIIe). El reactor se enfrió a -75~-65°C con un baño de nieve carbónica/EtOH, y se burbujeó con NH³ no menos de 4 h. Después la solución se agitó a 25 ± 5°C con NH³ (0,5~0,6 MPa) durante 24 h. El autoclave se desinfló para liberar NH³. La solución de reacción se concentró con un evaporador rotatorio para eliminar THF hasta que el residuo era aproximadamente 440 g. El residuo se dispersó con eA (2200 g, 10 equiv., p/p) a 70 ± 2°C, después se enfrió a 25 ± 5°C y se agitó durante 16~18 h. La mezcla se filtró. La torta del filtro se lavó con EA (440 g). La torta del filtro se dispersó con EA (1320 g, 6,00 equiv., p/p), y la temperatura se subió a 70 ± 2°C, después se enfrió a 25 ± 5°C y se agitó durante 16~20 h. La mezcla se filtró. La torta del filtro se lavó con EA, y se secó a 50 ± 5°C durante la noche (18~20 h). Se obtuvo IV (PG = Cbz) como un sólido blancuzco, 141 g, rendimiento del 81,5%, pureza del 99,1%, ensayo >99,5%, 1H RMN (400 MHZ, DMSO-de) 8 ppm 3,12-3,23 (m, 2 H) 3,31 (br s, 1 H) 3,56 (t, J=8,01 Hz, 2 H) 3,88 (quin, J=6,02 Hz, 1 H) 3,93-4,03 (m, 1 H) 4,20 (t, J=8,01 Hz, 2 H) 5,02 (s, 2 H) 5,27 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 7,12 (s, 1 H) 7,22-7,45 (m, 5 H).

Síntesis del compuesto (III) (PG = Cbz, LG = SO ² CH ³ )

A un matraz se añadió IV (PG = Cbz) (14,00 g, 41,50 mmol, 1,00 equiv.), y 1,2-dimetoxietano anhidro (300 ml) en N². La mezcla se agitó a -5°C~0°C durante 1 h para obtener una buena suspensión. Se añadió MsCl (7,89 g, 68,89 mmol, 5,33 ml, 1,66 eq) en 1,2-dimetoxietano (20,00 ml) gota a gota durante 30 min, y Et³N (12,60 g, 124,50 mmol, 17,26 ml, 3,00 eq) en 1,2-dimetoxietano (20,00 ml) se añadió gota a gota durante 30 min en paralelo. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min adicionales a -5°C~0°C, y se extinguió con agua (6 ml). La mezcla de reacción se concentró para eliminar DME. El sólido se dispersó en agua (250 ml) y MTBE (125 ml) durante 1 h. El sólido se recogió por filtración, y después se dispersó en agua (250 ml) durante 1 h. El sólido se recogió por filtración, y se lavó con agua (25 ml) para dar un sólido blanco. El sólido se dispersó en EA (150 ml) y se secó al vacío a 60°C durante 24 h para dar III (PG = Cbz, LG = SO ² CH ³ ) (15,00 g, 36,11 mmol, rendimiento del 87,01%), 1H RMN (400 MHZ, DMSO-de) 8 ppm 3,17 (s, 3 H) 3,26 (br d, J=15,04 Hz, 1 H) 3,47-3,57 (m, 1 H) 3,64 (br d, J=6,36 Hz, 2 H) 4,22 (br dd, J=17,79, 8,50 Hz, 2 H) 4,50 (br s, 1 H) 4,95-5,17 (m, 3 H) 7,21-7,56 (m, 5H) 7,43 (s, 1 H) 7,63-7,89 (m, 2 H).

Síntesis del compuesto (II) (PG = Cbz, LG = SO ² CH ³ , M ⁺ = NBu ⁴⁺ )

A un matraz se añadió 2-picolina (11,50 g, 12,23 ml) y DMF (10 ml). La solución se enfrió a 5°C, seguido por la adición lenta de ácido clorosulfónico (7,20 g, 4,14 ml). La temperatura se aumentó a 20°C. Se añadió III (PG = Cbz, LG = SO ² CH ³ ) (5,13 g, 12,35 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 42°C durante 18 h. El IPC (control en proceso) mostró conversión completa del material de partida. La reacción se enfrió a 20°C y se añadió gota a gota a una solución de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (4,6 g, 13,6 mmol) en los solventes mezclados diclorometano (100 ml) y agua (100 ml) a 5°C. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 * 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (5 * 100 ml). La fase orgánica se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 15/1 v/v) para dar II (PG = Cbz, LG = SO ² CH ³ , M ⁺ = NBu ⁴⁺ ) (8,4 g, 92,30%), 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,99 (t, J=7,34 Hz, 12 H) 1,36-1,50 (m, 8 H) 1,54-1,76 (m, 8 H) 3,15 (br d, J=8,31 Hz, 2 H) 3,21-3,35 (m, 8 H) 3,47 (br dd, J=14,73, 7,27 Hz, 1 H) 3,54-3,65 (m, 1 H) 3,67-3,81 (m, 2 H) 4,17-4,32 (m, 1 H) 4,39-4,62 (m, 1 H) 4,74 (br s, 1 H) 5,11 (s, 3 H) 5,32-5,50 (m, 1 H) 6,47 (br s, 1 H) 7,29-7,47 (m, 5 H) 8,69-8,94 (m, 1 H).

Síntesis del compuesto (IA)

Una solución de II (PG = Cbz, LG = SO ² CH ³ , M ⁺ = NBu ⁴⁺ ) (4,0 g) en diclorometano (38 ml) se bombeó a un tubo A a una velocidad de 2,0844 ml/min, y una solución de KHCO³ (3,0 g) en agua (100 ml) se bombeó al tubo B a una velocidad de 1,4156 ml/min en paralelo. Estas dos corrientes se mezclaron en un mezclador cruzado después fluyeron a una bobina de tubo que estaba colocada en un baño de aceite a 100°C. El tiempo de residencia de la corriente mezclada en la bobina fue 2 min. La mezcla de reacción fluyó a través de un regulador de contrapresión que se ajustó a ~ 7 baros, y se recogió en un vaso de precipitado. Después de completar la recogida, se separaron dos fases. La fase orgánica se concentró a sequedad. El residuo se dispersó en acetato de etilo (5 ml). El sólido se filtró y la torta del filtro se secó para dar IA (2,6 g, 75%),

¹H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,00 (t, J=7,27 Hz, 12 H) 1,42 (sxt, J=7,31 Hz, 8 H) 1,62 (quin, J=7,83 Hz, 8 H) 3,13-3,39 (m, 8 H) 3,54-3,69 (m, 2 H) 3,81 (dd, J=14,98, 2,51 Hz, 1 H) 3,96-4,13 (m, 1 H) 4,22-4,47 (m, 3 H) 4,99-5,23 (m, 3 H) 6,42 (br d, J=9,29 Hz, 1 H) 7,26-7,44 (m, 5 H).

Síntesis del compuesto 2A

Etapa 1

A una solución en agitación del compuesto 16b (2 g, 10,14 mmol, 1,0 eq) en DMF (20 ml) se añadió Cs²CO³ (5,29 g, 16,22 mmol, 1,6 eq), después la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se añadió el compuesto 16a (5,27 g, 20,28 mmol, 2 eq) gota a gota a la mezcla durante 2 minutos, después la solución resultante se agitó durante otras 2 horas. La TLC mostró que el material de partida se había consumido por completo. A la mezcla se añadió agua (60 ml) y se extrajo con MTBE (20 ml * 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El crudo se dispersó en heptano para dar 1,65 g de 16 como un sólido blanco (rendimiento: 57%), 1H RMN (400 MHZ, DMSO-de) 6 ppm 7,48-7,28 (m, 10 H), 5,00-4,96 (t, J=6,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,44-3,42 (m, 2H), 2,40-2,37 (m, 2H).

El compuesto 16 (1 g, 2,66 mmol, 1 eq) se disolvió en THF (20 ml) en nitrógeno, y se enfrio a -40°C. Se anadio NaHMDS (1,6 ml, solución en THF 2,0 M, 1,2 eq) gota a gota. La reacción se agitó durante 1 h a -40°C. La HPLC indicó que la rección estaba terminada. La reacción se extinguió con ácido cítrico al 10%, se extrajo con MTBE (25 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron con Na²SO⁴, se filtraron y concentraron para dar 17 como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación (rendimiento del ensayo: 65%); 1H RMN (400 MHZ, DMSO-de) ⁸ ppm 7,27-7,13 (m, 10 H), 3,46 (s, 3H), 1,21-1,17(dd, J=7,2, 10,4 Hz, 2H); 1,14-1,11 (dd, J=7,2, 10,4 Hz, 2H).

Etapa 3

El compuesto 17 (100 mg) se disolvió en metanol (5 ml) y solución IPAC de HCl 2,0 M (5 ml). La solución se calentó a 45°C durante 3 días. La HPLC indicó que la reacción estaba terminada. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 10 ml de agua. La mezcla de reacción se lavó con MTBE (10 ml x 2), la fase orgánica se descartó y la fase acuosa se concentró para dar el compuesto 2A HCl (32 mg, rendimiento del ^{6 2} %), 1H RMN (400 MHZ, Dm So -de) ⁸ ppm 3,80-3,44 (br, 4H), 1,56 (s, 2H), 1,38 (s, 2H).

Etapa 4

A una solución de 2A HCl (0,70 g, 4,57 mmol) en metanol (5 ml) se anadió trietilamina (1,26 ml, 9,14 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 20 min, y el solvente se eliminó al vacío. Al residuo se anadió IPAC (10 ml) produciendo precipitación. El sólido se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar 2A (0,50 g, rendimiento del 94%) que contenía aprox. el ⁶ % en peso de Et³N-HCl.

Síntesis del compuesto X a partir del compuesto de fórmula (I), (IA)

En un matraz se cargaron 21 (1,00 g, 68,43% en peso, 2,50 mmol) y DMF (10 ml). La suspensión se enfrió a -20°C, a la que anadió cloruro de difenilfosfina (0,52 ml, 2,75 mmol). La solución se agitó a -20°C durante 30 min, seguido por la adición de una solución mezcla de (IA) (1,52 g, 3,00 mmol) y trietilamina (0,52 ml, 3,76 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 20 h, seguido por adición de MTBE (20 ml). La mezcla de reacción se ajustó a pH = 2~3 usando solución de HCl acuosa (37%). A la mezcla se anadió isopropanol (100 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 h para obtener una suspensión. La suspensión se filtró y la torta del filtro se secó al vacío para dar 22 crudo (1,17 g). El 22 crudo se dispersó en un solvente combinado de TFH/H²O (= 12 ml/3 ml), y se filtró pa ra d a r 22 (0 ,744 g, 75 % en pe so p o r Q -R M N , re n d im ie n to de l 53 ,3% ). 1H R M N (400 M H Z, D M S O -d e) 5 pp m 3 ,47 ­ 3 ,55 (m, 2 H) 3 ,59 -3 ,63 (m, 2 H) 4 ,13-4 ,21 (m, 3 H) 5 ,05 (dd, J= 8 ,8 , 5 ,6 Hz, 1 H) 8 ,22 (s, 1 H) 9 ,73 (d, J= 8 ,7 Hz, 1 H). A una susp en s ión de 22 (580 mg, 75% en peso, 1,037 m m o l) en D M A C (1 ,5 m l) se añ ad ió 2 A (214 ,3 mg, 85% en peso, 1 ,556 m m ol). La reacc ión se ag itó a 25°C du ran te 3 días, y el con tro l en p ro ceso m ostró 22 /c o m p u e s to X = 4 /96 y Z /E = 91/9. La m ezc la se añ ad ió le n tam e n te en 15 m l de ace to n a para p re c ip ita r un só lido am a rillen to . La m ezc la de reacc ión se filtró para d a r el c o m p u e s to X (0 ,7 g, 34 % en peso po r Q -R M N , re n d im ie n to de l 44% ).

S ín te s is d e l c o m p u e s to 3 (R 2 = C H (P h )²)

S e susp en d ie ron ác ido 2 -(2 -a m in o tia z o l-4 - il) -2 -o x o a c é tic o (Y ) (10 ,00 g, 47 ,93 m m o l) y el co m p ue s to W (R 2 = C H (P h )²) (13,31 g, 46 ,98 m m o l) en D M A C (40 m l), seg u ido po r la ad ic ión de tr ie tila m in a (5,01 ml, 35 ,95 m m ol). La m ezc la de reacc ión se ag itó a 20°C du ran te 5 h. La H P LC m ostró te rm in ac ió n de la reacción, y Z /E = 97/3. A la m ezc la de reacc ión se añ ad ió agua (120 m l) con ag itac ión . La m ezc la se ag itó du ran te 20 m in para o b tene r una suspens ión . La suspens ión se filtró y la to rta de l filtro se lavó con agua (50 m l). La to rta de l filtro se d isp e rsó en un so lven te c o m b in a d o de T H F /a ce ta to de e tilo (50 m l/50 m l) a 60°C y se en frió a 20°C . El só lido se filtró y secó a 50°C du ran te 3 h para con seg u ir 3 (R 2 = C H (P h )²) (19 ,5 g, re n d im ie n to del 88% ). 1H R M N (400 M HZ, D M S O -de) 5 ppm 1 ,37 -1 ,42 (m, 2 H) 1 ,44 -1 ,49 (m, 2 H) 6 ,87 (s, 1 H) 6 ,94 (s, 1 H) 7 ,22 -7 ,30 (m, 6 H) 7 ,45 -7 ,49 (m, 4 H).

S ín te s is a lte rn a t iv a d e l c o m p u e s to X a p a r t i r d e l c o m p u e s to d e fó rm u la (I), (IA )

S e d iso lv ió IA (40 ,14 g, 62 ,63 m m o l) en m e tan o l (200 ml), se g u id o po r la ad ic ió n de P d/C (10% , 1,1 g). La m ezc la de rea cc ió n se m a n tu vo en una a tm ó s fe ra de h id ró g e n o (1~ 2 ba ros ) a 20 °C d u ra n te 24 h. El co n tro l en p ro ceso m ostró te rm in a c ió n de la reacc ión . La m ezc la de reacc ión se filtró . El f iltra d o se co n ce n tró para d a r un ace ite de IB (M+ = NBu4+) (58 ,20 g, 55% en peso po r Q -R M N , ren d im ien to del 100% ). 1H R M N (400 M HZ, D M S O -de) 5 ppm 0 ,93 (t, J= 7 ,3 Hz, 12 H ) 1 ,23 -1 ,36 (m , 8 H ) 1,57 (m, 8 H ) 2 ,99 -3 ,28 (m , 8 H) 3 ,37 (dd, J= 14 ,3 , 7 ,5 Hz, 1 H ) 3 ,65 -3 ,70 (m , 3 H ) 3 ,84 ­ 3 ,88 (m, 1 H) 4 ,08 (d, J= 5 ,6 Hz, 1 H) 4 ,18 -4 ,22 (m, 2 H).

S e d iso lv ió 3 (R 2 = C H (P h )²) (0 ,95 g, 2 ,17 m m o l) en T H F (20 m l). A la so luc ió n se añ ad ió N -m e tilm o rfo lin a (0 ,77 g, 7 ,60 m m o l) y 2 -c lo ro -4 ,6 -d im e to x i-1 ,3 ,5 -tr ia c in a (0 ,57 g, 3 ,26 m m ol). La m ezc la de reacc ión se ag itó a 20 °C du ran te 1 h seg u ido po r la ad ic ión de IB (M+ = NBu4+) (2 ,70 g, 48 ,98% , 2,61 m m ol). La m ezc la de reacc ión se ag itó a 20°C d u ran te 5 h. El con tro l en p ro ceso m ostró te rm in a c ió n de la reacc ión . A la m ezc la de rea cc ió n se añ ad ió ace ta to de e tilo (20 ml). La fase o rg án ica se lavó con sa lm u e ra (10 ml). El so lven te se e lim inó . S e añ ad ió a ce to n a (40 m l) para d is o lv e r el res iduo . Se añ ad ió le n ta m e n te T F A (1 ,24 g, 10 ,86 m m o l) d isue lto en a ce tona (3 m l). El só lido b lanco se filtró y lavó en a ce tona (10 m l) dos vece s . S e secó a 40°C d u ran te 5 h para c o n s e g u ir el co m p u e s to 4 (R2 = CH(Ph) ² ).

1H RM N (400 M HZ, D M S O -de) 8 ppm 1 ,49 -1 ,55 (m, 4 H) 3 ,27 (dd, J=14,4 , 6 ,2 Hz, 1 H) 3 ,49 -3 ,65 (m, 2 H) 3,71 (dd, J= 14 ,4 , 6 ,2 Hz, 1 H ) 4 ,04 -4 ,10 (m, 1 H ) 4 ,07 (dd, J= 16 ,0 , 8 ,6 Hz, 1 H ) 4 ,17 (dd, J= 11 ,8 , 6 ,0 Hz, 1 H ) 5 ,28 (dd, J= 9 ,0 , 5 ,7 Hz, 1 H) 6 ,88 (s, 1 H) 7 ,03 (s, 1 H) 7 ,18 -7 ,32 (m, 6 H) 7 ,43 (m, 4 H) 9 ,45 (d, J= 9 ,0 Hz, 1 H).

S e d iso lv ió 4 (R2 = CH(Ph) ² ) crudo (2 ,13 g) en d ic lo ro m e ta n o (20 ml). La so luc ió n se en frió a 0°C. A la so luc ión se añ ad ió an iso l (0 ,68 ml, 6 ,24 m m o l) y ác ido tr if lu o ro a c é tic o (2 ,16 ml, 28 ,08 m m ol). La reacc ión se c a le n tó a 20°C , y se ag itó du ran te 15 h. El con tro l en p ro ceso m os tró te rm in a c ió n de la reacc ión . La fase a cu o sa se sep a ró y añ ad ió a a ce to n a (40 m l) pa ra o b te n e r una su sp e n s ió n . La su sp e n s ió n se filtró pa ra d a r el compuesto X (0 ,98 g, re n d im ie n to de l 54 ,5 % sob re dos e tapas). 1H R M N (400 M HZ, D M S O -de) 8 ppm 1,40 (m, 4 H) 3 ,26 (dd, J= 14 ,4 , 6 ,0 Hz, 1 H) 3 ,54 ­ 3 ,69 (m, 3 H) 4 ,14 -4 ,21 (m, 3 H) 5 ,25 (dd, J = 8,9, 5 ,7 Hz, 1 H) 7 ,02 (s, 1 H) 9 ,38 (d, J= 9 ,0 Hz, 1 H).

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un proceso para la preparación de compuesto X o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula ^{2 2} , o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula ² a , o una sal del mismo

   

   2. Un proceso para la preparación del compuesto 22, o una sal del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IB) con el compuesto de fórmula 21

   

   en presencia de un solvente, con una base y un agente de acoplamiento, en donde M+ es hidrógeno o un catión formador de sal.

   3. Un proceso para la preparación de compuesto X o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo, que comprende el proceso de preparar compuesto ^{2 2} , o una sal del mismo, según la reivindicación ² , y hacer reaccionar el compuesto 22 con el compuesto 2A, según la reivindicación 1.

   4. El proceso de la reivindicación 2, en donde el solvente comprende uno o más solventes seleccionados de tetrahidrofurano, ¹ ,² -dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida, hidrocarburo aromático, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano, agua, o mezclas de los mismos, preferiblemente el solvente es dimetilformamida.

   5. El proceso según la reivindicación 2 o 4, en donde la base se selecciona de K²CO³ , Cs²CO³, K³PO⁴, DIPEA, NMM, DMAP, Et³N, preferiblemente la base es Et³N.

   ⁶. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 a 5, en donde el agente de acoplamiento es uno o más agentes de acoplamiento seleccionados de N,N'-carbonildiimidazol, cloroformiato de etilo, 2-etoxil-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de isopropenilo, cloruro de trimetilacetilo, cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo, cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de 4-nitrofenilo, cloruro cianúrico, cloruro de oxalilo, dimetilformamida/POCh (reactivo de Vilsmeier), W-etil-W-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), reactivos organofosforados, 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triacina (CDMT), tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etil-piridinio (BEP), hexafluorofosfato de tri(dimetilamino)benzotriazol-1-iloxifosfonio (BOP), hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (AOP), preferiblemente, el agente de acoplamiento es un reactivo organofosforado, lo más preferiblemente cloruro difenilfosfínico.

   7. El proceso de la reivindicación 2 o 3, en donde el compuesto de fórmula (IB) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (I) que comprende la etapa de desprotección de un compuesto de fórmula (I),

   

   en donde PG es un grupo protector de nitrógeno, M+ es hidrógeno o un catión formador de sal.

   ⁸. El proceso de la reivindicación 7, en donde el grupo protector de nitrógeno PG es benciloxicarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, o bencilo.

   9. El proceso de la reivindicación 7 u ⁸ , en donde la desprotección del compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo por reducción en presencia de un catalizador e hidrógeno, en donde el catalizador se selecciona del grupo que consiste en níquel Raney, Pt/C, Rh/C, Pd/AhO³ , Pd/CaCO³ , RhCI(PPh³)³, catalizador Lindlar, PtO², Pd/C, [Rh(cod)(PPha)²]+, [Ir(cod)(PCya)(Py)]+, Pd(OH)², Pd(OAc)² , Pd²(dba)a, Zn, Fe, Sm, NiCh, Ni(OAc)², CoCh, ZrCl4, o TiCÍ3.

   10. El proceso de la reivindicación 9, en donde el catalizador es Pd/C.

   11. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde el grupo protector de nitrógeno PG es benciloxicarbonilo.

   12. El proceso de la reivindicación 7, en donde el compuesto de fórmula (I) es de fórmula (IA),

   

   13. Un proceso para preparar compuesto X, o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo, el proceso comprende las etapas de:

   

   

   (a-¹ ) prepara partir de

   que comprende la etapa de reducir un compuesto de fórmula (VII) en condiciones de reducción asimétrica para producir un compuesto de fórmula (VIIc),

   

   o una sal del mismo, en donde PG es un grupo protector de nitrógeno, R es alquilo de C¹-C⁷ ramificado o lineal, bencilo o bencilo sustituido con alcoxi de C¹-C⁴, y X se selecciona del grupo que consiste en haluro, carboxilato, y sulfonato, en donde las condiciones de reducción asimétrica preferiblemente implican el uso de un catalizador de metal quiral e hidrógeno, y en donde el catalizador de metal quiral preferiblemente es (S)-BINAPRuCl², además opcionalmente comprende las etapas de:

   (ii) proteger el grupo NH² en un compuesto de fórmula (VIIc), para producir un compuesto de fórmula (VIIe),

   

   en donde PG es un grupo protector de nitrógeno y R es como se ha definido anteriormente,

   (iii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIIe) con una fuente de amoniaco para obtener un compuesto de fórmula (IV), en donde la fuente de amoniaco de la etapa (iii) preferiblemente es amoniaco, y en donde el compuesto de fórmula (VIIe) preferiblemente es de fórmula (VIIe-1),

   

   u v ^

   « OH V ® v

   H,N AJk.NO

   

   NHPG

   (b-¹ ) preparar partir de {Ui

   que además comprende las etapas de

   (iv) convertir un compuesto de fórmula (IV) a un compuesto de fórmula (III),

   

   en donde PG es un grupo protector de nitrógeno, LG es -SO²T, en donde T se selecciona de C⁴F⁹ , CF³, F, C⁶H⁴CH³ , CH³ y CaHa,

   (v) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III), en un solvente con una base, seguido por adición de un ácido halosulfónico, preferiblemente ácido clorosulfónico, y un reactivo formador de sal, para producir un compuesto de fórmula (II),

   

   en donde M+ es hidrógeno o un catión formador de sal, y LG y PG son como se ha definido para un compuesto de fórmula (III),

   (vi) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en un solvente con una base, preferiblemente en condiciones de preparación de flujo, para producir un compuesto de fórmula (I), en donde el compuesto de fórmula (III) preferiblemente se obtiene en la etapa (iv) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV), en un solvente con una base y un haluro de sulfonilo, preferiblemente, cloruro, de fórmula (A),

   Cl

   o=s¹

   _I=o

   T

   (A)

   en donde T es como se ha definido anteriormente, en donde el solvente de las etapas (iv), (v), (vi) preferiblemente comprende uno o más solventes polares seleccionados de tetrahidrofurano, ¹ ,² -dimetoxietano, diclorometano, ¹ ,² -dicloroetano, hidrocarburo aromático, dimetilformamida, dimetilacetamida, ² -metiltetrahidrofurano, 4-formilmorfolina, o mezclas de los mismo, en donde la base de la etapa (iv) y la etapa (v) preferiblemente es una amina y la base de la etapa (vi) es un bicarbonato de metal alcalino, en donde el solvente de la etapa (iv) preferiblemente es ¹ ,² -dimetoxietano, la base de la etapa (iv) es trietilamina, el solvente de la etapa (v) es DMF, la base de la etapa (v) es 2-picolina, el solvente de la etapa (vi) es diclorometano, la base de la etapa (vi) es bicarbonato de potasio, y en donde el compuesto de fórmula (I) preferiblemente es de fórmula (IA).

   

   

   (c-1) hacer reaccionar 2A con para formar compuesto X, en donde el compuesto 22 se obtiene según cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 a 6.

   14. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define por la reivindicación 7 o la reivindicación 12 en la preparación de compuesto X, o una sal del mismo, o un solvato incluyendo hidrato del mismo.

   15. Un compuesto de fórmula (IA)

   

   un compuesto de fórmula (22)

   

   o una sal del mismo, o

   un compuesto de fórmula (2A)

   

   o una sal del mismo.