CN115073444A - 一种盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法 - Google Patents

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张雷
孙雪莲
孙光勇
张�林
刘秋霞
张照兴
王伟
刘斌
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Abstract

本发明提供了一种盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法，过程为：将鲁拉西酮碱粗品加入到四氢呋喃和醇类的混合溶剂中，升温至溶清，然后缓慢降温析晶，抽滤；然后使用混合溶剂淋洗滤饼一次，烘干，即得环氧杂质含量小于15ppm的鲁拉西酮碱精品。该方法中，混合溶剂组成简单、易于获取；且混合溶剂的沸点低，易于后续回收利用，降低能耗，从而降低精制成本，提高该方法的工厂适用性。

Description

一种盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法。
背景技术
盐酸鲁拉西酮(propafenone hydrochloride，商品名Latuda)为一种新型非典型抗精神病药物，为多巴胺及血清素受体抑制剂，用于治疗精神分裂症及双向情感障碍。盐酸鲁拉西酮能够减轻锥体外系反应及心脏方面的副作用，并能控制体重增加。2010年10月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准其上市。
根据现有文献资料及生产工艺描述，鲁拉西酮碱(式I)的合成过程基本由如下三个片段反应组合而成，具体如下：
Figure BDA0003784981840000011
不同的合成工艺，仅在反应顺序上有所调整，申请号为CN201711218629.3的专利文件报道了如上所述的反应顺序制备盐酸鲁拉西酮；美国专利US5532372A中采用了先由片段1经过甲磺酰化，再于碱性条件下与片段3反应，然后再于碱性条件下与片段2反应得到鲁拉西酮碱；另外，申请号为CN201210461755.2的专利文件报道采用一锅煮的方法直接合成鲁拉西酮碱。
综上分析可以看出，在鲁拉西酮碱(式I)的合成过程中，上述的三个片段至关重要，其中片段3，即化合物(3AR，4S，7R，7AS)4，7-亚甲基-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，由于其合成工艺中有不同程度的氧化，很多厂家生产的化合物3(即片段3)中均能检出一种环氧类基毒杂质，该杂质的结构如下：
Figure BDA0003784981840000021
此基毒杂质不同程度的存在于化合物3中，由于有一定难度及成本问题，原料厂家一般不对其进行精制和控制，这就导致此杂质在鲁拉西酮合成工艺中衍生，最终生成式II的环氧类基毒杂质，式II如下。
Figure BDA0003784981840000022
根据ICH M7等法规的要求，对基毒杂质的控制水平要求很高，所以在鲁拉西酮制备过程中，此杂质的精制去除对提高药品质量和安全性非常重要。现有文献报道的鲁拉西酮碱的制备和精制工艺中，用到的溶剂以DMF/水或甲苯或丙酮居多，尚未见对此环氧基毒杂质去除的专项研究及报道。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法，该方法的过程为：将鲁拉西酮碱粗品加入到四氢呋喃和醇类的混合溶剂中，升温至溶清，然后缓慢降温析晶，抽滤；然后使用混合溶剂淋洗滤饼一次，烘干，即得环氧杂质含量小于15ppm的鲁拉西酮碱精品。该方法中，混合溶剂组成简单、易于获取；且混合溶剂的沸点低，易于后续回收利用，降低能耗，从而降低精制成本，提高该方法的工厂适用性。
本发明的技术方案如下：
一种盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法，过程为：将鲁拉西酮碱粗品加入到四氢呋喃和醇类的混合溶剂中，升温至溶清，然后缓慢降温析晶，抽滤；然后使用混合溶剂淋洗滤饼一次，烘干，即得环氧杂质含量小于15ppm的鲁拉西酮碱精品。
进一步的，所述混合溶剂中，四氢呋喃和醇类的体积比为5∶95-20∶80。
优选的，所述混合溶剂中，四氢呋喃和醇类的体积比为10∶90。
进一步的，所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇中的一种。
优选的，所述醇类为异丙醇。
进一步的，所述混合溶剂的总体积为鲁拉西酮碱质量的5-12倍。
优选的，所述混合溶剂的总体积为鲁拉西酮碱质量的10倍。
进一步的，所述升温温度为20-90℃。
优选的，当混合溶剂由四氢呋喃和异丙醇组成时，升温温度为40-70℃。
进一步的，析晶温度为-5-20℃，析晶时间为1-8小时。
优选的，析晶温度为0-5℃，析晶时间为4小时。
进一步的，烘干温度为40-60℃。
优选的，烘干温度为50℃。
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：
1、使用本发明提供的盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法获得的鲁拉西酮碱精品中，环氧杂质(环氧类基毒杂质)水平控制在15ppm以内；且使用该方法精制的收率＞90％；具有收率高、获得的产品中环氧杂质含量低、纯度高的优点。
2、本发明提供的盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法，混合溶剂组成简单、易于获取；且混合溶剂的沸点相较于目前报道的DMF、甲苯等溶剂的沸点低，易于后续回收利用，降低能耗，从而降低精制成本，提高该方法的工厂适用性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1鲁拉西酮碱精品获得的样品HPLC图，其中21.99min处为环氧杂质，含量为内标法计算。
图2为实施例2鲁拉西酮碱精品获得的样品HPLC图，其中22.00min处为环氧杂质，含量为内标法计算。
图3为实施例3鲁拉西酮碱精品获得的样品HPLC图，其中22.00min处为环氧杂质，含量为内标法计算。
图4为实施例5鲁拉西酮碱精品获得的样品HPLC图，其中22.00min处无环氧杂质峰。
环氧杂质含量计算：
Figure BDA0003784981840000051
其中：
A样：为供试品溶液中环氧杂质峰面积；
A对：为2针对照品溶液中环氧杂质峰平均面积；
W对：为对照品溶液中环氧杂质称样量，mg；
W样：为供试品称样量，mg；
P对：为对照品环氧杂质的含量。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
将鲁拉西酮碱粗品(50g)加入到混合溶剂中，混合溶剂由四氢呋喃(50mL)和异丙醇(450mL)组成，升温至60℃搅拌溶清，在60℃条件下保温搅拌1小时后停止加热，缓慢降温至0-5℃，保温析晶4小时，过滤；用由四氢呋喃(5mL)和异丙醇(45mL)组成的混合溶剂淋洗滤饼，并将收集的滤饼于50℃条件下烘干，得鲁拉西酮碱精品，收率93％，环氧杂质为10ppm；将鲁拉西酮碱精品用HPLC法检测，结果见图1。
鲁拉西酮碱，如式I所示，(3aR，4S，7R，7aS)-2-{(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4，7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1，3-二酮。
实施例2
将鲁拉西酮碱粗品(50g)加入到由四氢呋喃(50mL)和乙醇(450mL)组成的混合溶剂中，升温至60℃搅拌溶清，在60℃条件下保温搅拌1小时后停止加热，缓慢降温至0-5℃，保温析晶4小时，过滤，用由四氢呋喃(5mL)和乙醇(45mL)混合溶剂淋洗滤饼，并将收集的滤饼于50℃条件下烘干，得鲁拉西酮碱精品，收率92％，环氧杂质为11ppm；将鲁拉西酮碱精品用HPLC法检测，结果见图2。
实施例3
将鲁拉西酮碱(100g)加入到由四氢呋喃(120mL)和乙醇(1000mL)组成的混合溶剂中，升温至60℃搅拌溶清，在60℃条件下保温搅拌1小时后停止加热，缓慢降温至0-5℃，保温析晶4小时，过滤，用由四氢呋喃(12ml)和乙醇(100mL)混合溶剂淋洗滤饼，并将收集的滤饼于50℃条件下烘干，得鲁拉西酮碱精品，收率92.6％，环氧杂质为9ppm；将鲁拉西酮碱精品用HPLC法检测，结果见图3。
实施例4鲁拉西酮碱成盐
将鲁拉西酮碱精品60g投入到盛有1000mL丙酮的三口瓶中，加热升温至回流溶清，溶清后降温至50-55℃，保温滴加6％的稀盐酸约110g，滴毕后逐渐降温至0-5℃保温析晶2小时，抽滤，用少量丙酮淋洗，烘干得到白色结晶状固体，收率91％，为盐酸鲁拉西酮成品。
实施例5
向反应釜中加入四氢呋喃(24L)和乙醇(200L)溶剂，升温至60℃搅拌溶清，将鲁拉西酮碱(20kg)投入釜中，开启搅拌，加热至60±2℃下保温搅拌1小时后停止加热，缓慢降温至0-5℃，保温析晶4小时，离心，用由四氢呋喃(2.4L)和乙醇(20L)混合溶剂淋洗滤饼，收集滤饼，置于50℃烘箱内烘干，得鲁拉西酮碱精品，收率91.5％，将鲁拉西酮碱精品用HPLC法检测，结果见图4，由图4可见，环氧杂质为未检出。
将鲁拉西酮碱精品18kg投入到盛有300L丙酮的反应釜中，加热升温至回流溶清，溶清后降温至50-55℃，保温滴加6％的稀盐酸约33kg，滴毕后逐渐降温至0-5℃保温析晶2小时，抽滤，用少量丙酮淋洗，烘干得到白色结晶状固体，收率91.6％，为盐酸鲁拉西酮成品。
尽管通过参考优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法，其特征在于，过程为：将鲁拉西酮碱粗品加入到四氢呋喃和醇类的混合溶剂中，升温至溶清，然后缓慢降温析晶，抽滤；然后使用混合溶剂淋洗滤饼一次，烘干，即得环氧杂质含量小于15ppm的鲁拉西酮碱精品。
2.如权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法，其特征在于，所述混合溶剂中，四氢呋喃和醇类的体积比为5∶95-20∶80。
3.如权利要求2所述的盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法，其特征在于，所述混合溶剂中，四氢呋喃和醇类的体积比为10∶90。
4.如权利要求1-3任一项所述的盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法，其特征在于，所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇中的一种。
5.如权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法，其特征在于，所述混合溶剂的总体积为鲁拉西酮碱质量的5-12倍。
6.如权利要求5所述的盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法，其特征在于，所述混合溶剂的总体积为鲁拉西酮碱质量的10倍。
7.如权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法，其特征在于，所述升温温度为20-90℃。
8.如权利要求4所述的盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法，其特征在于，当混合溶剂由四氢呋喃和异丙醇组成时，升温温度为40-70℃。
9.如权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法，其特征在于，析晶温度为-5-20℃，析晶时间为1-8小时。
10.如权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法，其特征在于，烘干温度为40-60℃。
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