CN107936007B - 一种盐酸鲁拉西酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，包括以下步骤：A．如式Ⅰ所示的环己烷二甲醇磺酸酯、如式Ⅱ所示的苯并异噻唑哌嗪、碳酸钾、甲苯反应生成如式Ⅲ所示的中间产物；B．如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的降冰片二甲酰亚胺、碳酸钾、水反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮；C．鲁拉西酮成盐反应得到盐酸鲁拉西酮。本发明的盐酸鲁拉西酮的合成方法安全环保，反应收率高。

Description

一种盐酸鲁拉西酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备盐酸鲁拉西酮的工艺方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
盐酸鲁拉西酮(lurasidone hydrochloride，商品名为Latuda)是由日本住友制药公司开发的具有双重作用的新型抗精神病药物。它对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效。结构式如下：
Figure BDA0001486012550000011
现有的合成盐酸鲁拉西酮的方法是环己二甲基二甲磺酸酯和3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑反应生成季铵盐中间体，再与降冰片二甲酰亚胺反应生成鲁拉西酮粗品，然后成盐得到盐酸鲁拉西酮。这种方法，缩合反应时必须使用四丁基溴化铵、冠醚类、吲哚类的相转移催化剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种安全环保，反应收率高的盐酸鲁拉西酮的合成方法。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，包括以下步骤：
A.如式I所示的环己烷二甲醇磺酸酯、如式II所示的苯并异噻唑哌嗪、碳酸钾、甲苯反应生成如式Ⅲ所示的中间产物，反应式如下：
Figure BDA0001486012550000012
B.如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的降冰片二甲酰亚胺、碳酸钾、水反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮，反应式如下：
Figure BDA0001486012550000021
C.鲁拉西酮成盐反应得到盐酸鲁拉西酮。
上述水的质量是所述环己烷二甲醇磺酸酯质量的8％至12％。
上述环己烷二甲醇磺酸酯与所述苯并异噻唑哌嗪的摩尔比为1:1～1.2。
上述步骤A和步骤B中，所述环己烷二甲醇磺酸酯与所述碳酸钾的摩尔比均为1:2～2.2。
上述甲苯的质量是所述环己烷二甲醇磺酸酯质量的10倍至15倍。
上述环己烷二甲醇磺酸酯与所述降冰片二甲酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2。
上述步骤A中，搅拌，升温至回流，保持回流12小时至14小时。
上述步骤B中，降温至60℃至70℃加入反应物，保持回流11小时至13小时，降温至60℃至70℃，加入水，搅拌20分钟至40分钟，静置分层，取有机相加入水洗涤，搅拌20分钟至40分钟，静置分层，取有机相减压浓缩至无甲苯，加入异丙醇，升温至回流，保持20分钟至40分钟，降温结晶，离心，得到鲁拉西酮精制品。
上述步骤C中，鲁拉西酮精制品与异丙醇加入反应釜中，搅拌，升温至全部溶解后，降温，滴加稀盐酸溶液，滴加完毕后，降温至5℃至15℃，保持搅拌1小时至3小时，离心，得到成品。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种采用上述盐酸鲁拉西酮的合成方法所制得的盐酸鲁拉西酮。
本发明具有积极的效果：本发明的盐酸鲁拉西酮的合成方法中的中间产物是以季胺盐的形式存在，而反应的有机溶剂是甲苯，因此是固液两相反应，需要使用相转移催化剂，本发明通过长期的摸索发现使用适量的水即可作为相转移催化剂替代相关文献报道的四丁基溴化铵、冠醚类、吲哚类的相转移催化剂。水做相转移催化剂成本低，取材方便，且后处理简单便捷，安全环保，最重要的是还可以提高5％至10％的反应收率，对于工业化生产具有极为重要的意义。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
实施例1
本实施例的一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤A.300g的如式I所示的环己烷二甲醇磺酸酯、220g的如式II所示的苯并异噻唑哌嗪、239g的碳酸钾、3000g的甲苯加入反应釜中，搅拌，升温至回流，保持回流13小时。生成如式Ⅲ所示的中间产物，反应式如下：
Figure BDA0001486012550000031
步骤B.如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮，中间产物降温至65℃，加入166g的降冰片二甲酰亚胺、239g的碳酸钾、30g的水，保持回流12小时，降温至65℃，加入1000g的水，搅拌30分钟，静置分层，取有机相加入1000g的水洗涤，搅拌30分钟，静置分层，取有机相减压浓缩至无甲苯，加入3000g的异丙醇，升温至回流，保持30分钟，降温结晶，离心，得到鲁拉西酮精制品。反应式如下：
Figure BDA0001486012550000032
步骤C.鲁拉西酮精制品与3000g的异丙醇加入反应釜中，搅拌，升温至全部溶解后，降温，滴加浓度为3.6％的稀盐酸溶液，滴加完毕后，降温至10℃，保持搅拌2小时，离心，得到盐酸鲁拉西酮成品。HPLC含量>95％，收率93％。
实施例2
本实施例的一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤A.300g的如式I所示的环己烷二甲醇磺酸酯、230g的如式II所示的苯并异噻唑哌嗪、250g的碳酸钾、4000g的甲苯加入反应釜中，搅拌，升温至回流，保持回流13小时。生成如式Ⅲ所示的中间产物。
步骤B.如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮，中间产物降温至60℃，加入170g的降冰片二甲酰亚胺、250g的碳酸钾、33g的水，保持回流12小时，降温至60℃，加入1000g的水，搅拌40分钟，静置分层，取有机相加入1000g的水洗涤，搅拌40分钟，静置分层，取有机相减压浓缩至无甲苯，加入3000g的异丙醇，升温至回流，保持40分钟，降温结晶，离心，得到鲁拉西酮精制品。
步骤C.鲁拉西酮精制品与3000g的异丙醇加入反应釜中，搅拌，升温至全部溶解后，降温，滴加浓度为3.6％的稀盐酸溶液，滴加完毕后，降温至8℃，保持搅拌1.5小时，离心，得到盐酸鲁拉西酮成品。HPLC含量>95％，收率94％。
实施例3
本实施例的一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤A.300g的如式I所示的环己烷二甲醇磺酸酯、220g的如式II所示的苯并异噻唑哌嗪、240g的碳酸钾、3500g的甲苯加入反应釜中，搅拌，升温至回流，保持回流13小时。生成如式Ⅲ所示的中间产物。
步骤B.如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮，中间产物降温至70℃，加入168g的降冰片二甲酰亚胺、240g的碳酸钾、28g的水，保持回流12小时，降温至70℃，加入1000g的水，搅拌25分钟，静置分层，取有机相加入1000g的水洗涤，搅拌25分钟，静置分层，取有机相减压浓缩至无甲苯，加入3000g的异丙醇，升温至回流，保持25分钟，降温结晶，离心，得到鲁拉西酮精制品。
步骤C.鲁拉西酮精制品与3000g的异丙醇加入反应釜中，搅拌，升温至全部溶解后，降温，滴加浓度为3.6％的稀盐酸溶液，滴加完毕后，降温至11℃，保持搅拌2.5小时，离心，得到盐酸鲁拉西酮成品。HPLC含量>95％，收率94％。
本发明中所用试剂如无特殊说明浓度均为化学纯。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (1)

1.一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A．300g的如式Ⅰ所示的环己烷二甲醇磺酸酯、220g的如式Ⅱ所示的苯并异噻唑哌嗪、239g的碳酸钾、3000g的甲苯加入反应釜中，搅拌，升温至回流，保持回流13小时；
生成如式Ⅲ所示的中间产物，反应式如下：
Figure 727352DEST_PATH_IMAGE002
；
步骤B．中间产物降温至65℃，加入166g的降冰片二甲酰亚胺、239g的碳酸钾、30g的水，保持回流12小时，降温至65℃，加入1000g的水，搅拌30分钟，静置分层，取有机相加入1000g的水洗涤，搅拌30分钟，静置分层，取有机相减压浓缩至无甲苯，加入3000g的异丙醇，升温至回流，保持30分钟，降温结晶，离心，得到鲁拉西酮精制品；反应式如下：
Figure 51017DEST_PATH_IMAGE004
；
步骤C．鲁拉西酮精制品与3000g的异丙醇加入反应釜中，搅拌，升温至全部溶解后，降温，滴加浓度为3.6%的稀盐酸溶液，滴加完毕后，降温至10℃，保持搅拌2小时，离心，得到盐酸鲁拉西酮成品。
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