CN109942514A - 一种制备硫酸阿扎拉韦中间体的方法 - Google Patents

一种制备硫酸阿扎拉韦中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备硫酸阿扎拉韦中间体(2R,3S)‑1,2‑环氧‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑苯基丁烷的方法，该方法以廉价的L‑苯丙氨酸为起始原料，经与二碳酸二叔丁酯反应保护氨基、与醋酐缩合、与盐酸发生氯代后再在手性催化剂作用下发生不对称氢化还原，最后在碱性条件下环合即制得目标产物。本发明提供的硫酸阿扎拉韦重要中间体(2R,3S)‑1,2‑环氧‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑苯基丁烷的制备方法原料廉价易得，反应条件温和，合成效率高，适于工业化生产，为制备硫酸阿扎拉韦及中间体提供了一条高效的途径。

Description

一种制备硫酸阿扎拉韦中间体的方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种硫酸阿扎拉韦中间体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的制备方法。
背景技术
硫酸阿扎拉韦由瑞士诺华公司研制，后授权给德国百时美施贵宝公司，2003年6月首次在美国上市，商品名为锐艾妥(REYATAZ)。该药是一种HIV蛋白酶抑制剂，是目前世界上最主要的抗艾滋病药物，与其他抗HIV病毒感染药物相比，具有吸收迅速、耐药性低、用药方便、对脂肪代谢的副作用小、在服药期间不干扰正常饮食等优点。临床上可单独使用或与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗HIV病毒感染。
目前，硫酸阿扎拉韦的制备方法主要是以式(I)化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷和2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯为原料，经开环合成母环结构，然后水解脱保护基、成盐后与N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸缩合，再成盐等反应制备的。
合成路线为：
因此，式(I)化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷是制备硫酸阿扎拉韦的关键化合物，该手性环氧化合物具有两个手性中心，结构比较复杂。目前文献报道的制备式(I)化合物的方法主要有两种：一种是以N保护的氨基的手性邻位二元醇为起始原料，经二酯化、部分水解和环氧乙烷化等反应制得。
合成路线为：
该制备方法的起始原料N保护的氨基的手性邻位二元醇价格昂贵，很难得到，因此，不适合规模生产。
另一种制备方法是通过式(IV)化合物(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-1-氯-4-苯基-2-丁酮的不对称还原得到式(V)化合物(1S,3S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯，然后再在碱性条件下环合即制得式(I)化合物。
合成路线为：
专利WO20110052527A2和CN103468757A、CN104911224都公开了用酶或辅酶催化将式(IV)化合物不对称还原成式(V)化合物的微生物法，该方法虽然相对比较环保，但一般生物酶或辅酶价格昂贵，不容易得到，另外，该方法的起始原料式(IV)化合物为含有一个手性中心的氨基氯酮，该化合物也不易得到，价格也比较昂贵，因此，也限制了该方法的工业化应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有制备式(I)化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷报道的技术中原料不易得、价格昂贵、不能工业化规模生产的缺陷，提供一种有效的制备式(I)化合物的方法，该方法原料廉价易得、制备效率高、反应条件温和，适合规模生产。
本发明的技术方案概述如下：
步骤(1)，将廉价易得的L-苯丙氨酸与二碳酸二叔丁酯反应，保护氨基，得到式(II)化合物N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸；步骤(2)，式(II)化合物在吡啶作用下与醋酐反应，得到式(III)化合物(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-丁酮；步骤(3)，式(III)化合物与盐酸发生氯代反应，得到式(IV)化合物(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-1-氯-4-苯基-2-丁酮；步骤(4)，式(IV)化合物在有机溶剂中在手性催化剂和碱作用下发生不对称氢化还原，得到式(V)化合物(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯；步骤(5)，式(V)化合物在氢氧化钠作用下发生环合，即得到式(I)化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷。
合成路线为：
所述的步骤(4)中的手性催化剂为铱二茂铁膦-噁唑啉络合物，结构为：
催化剂结构中R为C1～C4的烷基。
该催化剂的配体二茂铁膦-噁唑啉为一类具有面手性的配体，该配体易于制备，与金属铱配位时可形成一个船式的九元环手性环境，因此，催化效率非常高，其用量只为式(IV)化合物物质的量的1～5％，ee值可达97％以上。
所述的步骤(4)中的碱为有机胺、碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐等；其中优选碳酸钠。
所述的步骤(4)中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷等常用的有机溶剂。
用本工艺制备的式(I)化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷以廉价的L-苯丙氨酸为起始原料，每一步的收率都较高，反应条件温和。总收率达55％以上，光学纯度达97％以上。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1式(II)化合物N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸的制备
将100mmol碳酸钾、60mL蒸馏水加入反应瓶中，搅拌混合均匀。将50mmol L-苯丙氨酸、50mmol二碳酸二叔丁酯和60mL乙酸乙酯加入，搅拌混合均匀后室温反应10小时。向反应混合物中滴加4M HCl调pH值至1～1.5，静置后分出有机层，水层用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，减压浓缩得到油状液体，加入60mL石油醚，加热至回流，油状液体全溶，自然冷却，析出大量固体，抽滤析出的固体，干燥得式(II)化合物，收率97％。
实施例2式(III)化合物(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-丁酮的制备
将50mmol式(II)化合物、30mL吡啶、25mL醋酐，加入反应瓶中，搅拌混合均匀。将体系温度升至100℃，并在此温度下搅拌反应4h，停止加热，减压蒸去大部分溶剂，分三次加入60mL二甲苯，再减压蒸馏，带出残余溶剂，残余液冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用180mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得式(III)化合物，收率83％。
实施例3式(IV)化合物(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-1-氯-4-苯基-2-丁酮的制备
将50mmol式(III)化合物、100mL乙酸乙酯加入反应瓶中，搅拌混合均匀。室温下将150mL 6N盐酸滴入反应体系中，0.5h内滴完后继续搅拌反应2h，停止反应，静置分层，分出有机层，用150mL乙酸乙酯分三次洗涤水层，合并有机层，再用饱和食盐水和蒸馏水各150mL洗涤有机层，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到油状液体，加入200mL石油醚，加热回流至澄清，自然冷却，析出大量固体，抽滤析出的固体，干燥得式(IV)化合物，收率89％。
实施例4式(V)化合物(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向严格干燥的反应瓶中加入50mmol式(IV)化合物、5mmol碳酸钠、0.25mmol铱二茂铁膦-噁唑啉催化剂(R＝Me)和300mL甲醇，通入氮气，并用氮气置换3次，塞紧瓶塞以20mL/min的流量通入干燥的氢气，室温下搅拌反应2h，停止反应，减压蒸去溶剂，加入100mL蒸馏水和100mL乙酸乙酯，搅拌0.5h，静置，分去水层，用乙酸乙酯洗涤水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，粗产物无需纯化，直接进行下一步实验。
实施例5式(V)化合物(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向严格干燥的反应瓶中加入50mmol式(IV)化合物、5mmol DBU、0.4mmol铱二茂铁膦-噁唑啉催化剂(R＝Et)和300mL乙醇，通入氮气，并用氮气置换3次，塞紧瓶塞以20mL/min的流量通入干燥的氢气，室温下搅拌反应3h，停止反应，减压蒸去溶剂，加入100mL蒸馏水和100mL乙酸乙酯，搅拌0.5h，静置，分去水层，用乙酸乙酯洗涤水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物不经纯化，直接进行下一步实验。
实施例6式(I)化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的制备
将100mL无水乙醇加入上述实施例4得到的粗产物中，冷却至0℃，缓慢滴入50mL氢氧化钠(55mmol)的甲醇溶液，0.5h内滴完后，自然升温至室温，继续搅拌反应3h，停止反应，减压蒸去溶剂，残留物中加入100mL蒸馏水和100mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置，分去水层，用二氯甲烷洗涤水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，抽滤析出的固体，干燥得式(I)化合物，收率82％[以式(IV)化合物计]，ee值96.4％。
实施例7式(I)化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的制备
将100mL无水乙醇加入上述实施例5得到的粗产物中，冷却至0℃，缓慢滴入50mL氢氧化钠(55mmol)的甲醇溶液，0.5h内滴完后，自然升温至室温，继续搅拌反应4h，停止反应，减压蒸去溶剂，残留物中加入100mL蒸馏水和100mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置，分去水层，用二氯甲烷洗涤水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，抽滤析出的固体，干燥得式(I)化合物，收率74％[以式(IV)化合物计]，ee值97.2％。

Claims (4)

1.一种制备如式(I)所示的硫酸阿扎拉韦中间体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的方法，该制备方法的反应式为：
其特征在于包括下列步骤：
步骤(1)，将L-苯丙氨酸与二碳酸二叔丁酯反应，保护氨基，得到式(II)化合物N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸；
步骤(2)，式(II)化合物在吡啶作用下与醋酐反应，得到式(III)化合物(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-丁酮；
步骤(3)，式(III)化合物与盐酸发生氯代反应，得到式(IV)化合物(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-1-氯-4-苯基-2-丁酮；
步骤(4)，式(IV)化合物在有机溶剂中在手性催化剂和碱作用下发生不对称氢化还原，得到式(V)化合物(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯；
步骤(5)，式(V)化合物在氢氧化钠作用下发生环合反应，即制得式(I)化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷。
所述的步骤(4)中的手性催化剂为铱二茂铁膦-噁唑啉络合物，结构为：
其中R为C1～C4的烷基。
2.根据权利要求1所述的一种制备硫酸阿扎拉韦中间体的方法，其特征在于：所述的步骤(4)中的催化剂的用量为式(IV)化合物物质的量的1～5％。
3.根据权利要求1所述的一种制备阿扎拉韦中间体的方法，其特征在于：所述的步骤(4)中的碱为有机胺、碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐。
4.根据权利要求1所述的一种制备阿扎拉韦中间体的方法，其特征在于：所述的步骤(4)中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷。
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