CN113185429A - 一种抗hiv蛋白酶抑制剂中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法。本发明以式I所示的化合物为原料，以催化剂A或催化剂B作为催化剂，二氯甲烷和非质子极性溶剂作为混合溶剂，在甲酸盐的存在下，反应得到式II或式III所示的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体。首先本发明是开创了一种条件温和、工艺安全、适合工业化生产的新的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，且本发明进一步探索，优化反应条件，使得反应产率和纯度大大提高。

Description

一种抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法。

背景技术

艾滋病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒(HIV)引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒。目前抗HIV的主要药物为蛋白酶抑制剂，其中，抗HIV蛋白酶抑制剂硫酸阿扎那韦和沙奎那韦因为能持续强效地抑制艾滋病病毒，具有抗病毒作用强、耐药性低、代谢副作用小等特点因而成为治疗HIV病毒感染的主要药物。

式II所示的化合物(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷是制备抗HIV蛋白酶抑制剂硫酸阿扎那韦的关键中间体，而式III化合物(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷是制备抗HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦的关键中间体。式II化合物和式III化合物是旋光异构体，两个分子中除了第二个碳原子的立体构型不同，其它完全相同。

式II化合物和式III化合物的结构式为：

目前文献报道的制备式II化合物和式III化合物的方法主要用硼氢化钠、苯硼酸类化合物或异丙醇铝还原，这些还原反应的立体选择性不高，且这些硼化物属于易燃易爆化学品，反应过程难以控制，污染也较严重；文献J.Org.Chem,2004,69,7391-7394还报道了用手性铑催化剂催化氢化制备这两个化合物的工艺，但该工艺需在10个大气压下用氢气还原，反应条件苛刻，工艺不安全，且该手性铑催化剂难以制备，价格昂贵；对于式II化合物的制备，专利WO20110052527A2和CN103468757 A、CN104911224都公开了用酶或辅酶催化的微生物法，该方法虽然相对比较环保，但一般生物酶或辅酶价格昂贵，不容易得到，因此，也限制了该方法的工业化应用。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种新的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，该方法采用手性催化剂A或催化剂B作为催化剂，以二氯甲烷和非质子极性溶剂作为混合溶剂，在甲酸盐的存在下，反应得到式II或式III所示的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体。

为了实现上述目的，本发明具体采用如下技术方案：

一种抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，以式I所示的化合物为原料，以催化剂A或催化剂B作为催化剂，以二氯甲烷和非质子极性溶剂作为混合溶剂，在甲酸盐的存在下，反应得到式II或式III所示的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体：

其中，

R₁选自氢、C₁～C₆的烷基、卤素、C₁～C₄的卤代烷基、C₃～C₆的环烷基、C₁～C₄的烷氧基；

R₂选自C₁～C₆的烷基、C₃～C₆的环烷基、芳基；

M选自钌、铱、铑。

优选的，所述R₁选自氢、甲基或异丙基；所述R₂选自甲基、苯基或异丙基。

优选的，所述的催化剂A或催化剂B选自如下：

优选的，所述甲酸盐选自甲酸的碱金属盐或甲酸的碱土金属盐。

进一步优选的，所述甲酸盐选自甲酸钠、甲酸钾或甲酸钙。

优选的，所述非质子极性溶剂选自DMF、DMI或DMAc。也即选自N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或N,N-二甲基乙酰胺。

优选的，所述二氯甲烷和非质子极性溶剂的体积比为15～10:1。

优选的，所述催化剂物质的量为式I所示化合物物质的量的1～8％。

进一步优选的，所述催化剂的物质的量为式I所示化合物物质的量的4％～6％。

优选的，所述制备方法的具体步骤如下：

(1)将催化剂A或催化剂B加入反应容器中，充氮气后加入二氯甲烷搅拌；

(2)在反应容器在继续加入甲酸盐和非质子极性溶剂，搅拌；

(3)将式I所示的化合物加入反应容器，室温，搅拌，后处理后即得到式II所示化合物或式III所示化合物。

进一步优选的，上述所述步骤(3)中的后处理具体操作为：

向反应完成的反应液中加入水，静置，分去水层，后用二氯甲烷洗涤水层，后合并有机溶剂层，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物；粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶、抽滤析出目标产物。

有益效果

(1)本发明提供了一种新的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，该方法所用催化剂制备简单，反应条件温和，工艺安全，适于工业规模生产。

(2)本发明的制备方法得到的产物产率更高，立体选择性更好，后处理简单，产品纯度更高。

具体实施方式

下面将结合本发明的具体实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

其中，本说明书中的术语具有如下含义：

C₁～C₆的烷基指的是具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等；

卤素指的是氟、氯、溴或碘原子；

C₃～C₆的环烷基指的是具有3到6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；

C₁～C₄的烷氧基指的是具有1到4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基等；

芳基指的是至少具有一个芳香环的、含有6到12个环碳原子的单环或双环基团，例如苯基、萘基等。

下面结合实施例对本发明进行详细说明，以方便本领域技术人员理解本发明。

下述实施例中所用到的催化剂A和催化剂B中的四齿氮配体参考文献易于制备，制得的四齿氮配体再与钌、铱、铑等金属化合物搅拌，即能制得四齿氮类金属络合物。

实施例1用催化剂A1催化制备式II化合物

催化剂A1的结构为：

向反应瓶中加入2mmol手性催化剂A1，通入氮气后加入100mL二氯甲烷，搅拌30min后，再加入55mmol甲酸钠和8mLDMF，继续搅拌10min后，将50mmol式I化合物(S)-1-氯-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-丁酮加入，室温下搅拌6h，停止反应。加入150mL蒸馏水，搅拌0.5h，静置，分去水层，用二氯甲烷洗涤水层2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，抽滤析出的固体，干燥得式II化合物，收率87％，ee值95.7％。

实施例2用催化剂A1催化制备式II化合物

向反应瓶中加入2mmol手性催化剂A1，通入氮气后加入100mL二氯甲烷，搅拌30min后，再加入55mmol甲酸钠，继续搅拌10min后，将50mmol式I化合物(S)-1-氯-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-丁酮加入，室温下搅拌6h，停止反应。加入150mL蒸馏水，搅拌0.5h，静置，分去水层，用二氯甲烷洗涤水层2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，经检测该粗产物中含有大量未反应的式I化合物，生成的式II化合物含量很低，且这两个化合物的混合物很难分离，从而不易得到纯净的式II化合物。

实施例3用催化剂A2催化制备式II化合物

催化剂A2的结构为：

向反应瓶中加入2.5mmol手性催化剂A2，通入氮气后加入80mL二氯甲烷，搅拌30min后，再加入60mmol甲酸钠和8mL DMI，继续搅拌10min后，将50mmol式I化合物(S)-1-氯-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-丁酮加入，室温下搅拌7h，停止反应。加入150mL蒸馏水，搅拌0.5h，静置，分去水层，用二氯甲烷洗涤水层2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，抽滤析出的固体，干燥得式II化合物，收率82％，ee值97.4％。

实施例4用催化剂A3催化制备式II化合物

催化剂A3的结构为：

向反应瓶中加入3mmol手性催化剂A3，通入氮气后加入135mL二氯甲烷，搅拌30min后，再加入60mmol甲酸钙和9mL DMAc，继续搅拌10min后，将50mmol式I化合物(S)-1-氯-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-丁酮加入，室温下搅拌7h，停止反应。加入150mL蒸馏水，搅拌0.5h，静置，分去水层，用二氯甲烷洗涤水层2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，抽滤析出的固体，干燥得式II化合物，收率76％，ee值86.4％。

实施例5用催化剂B1催化制备式III化合物

催化剂B1的结构为：

向反应瓶中加入2mmol手性催化剂B1，通入氮气后加入100mL二氯甲烷，搅拌30min后，再加入55mmol甲酸钠和8mLDMF，继续搅拌10min后，将50mmol式I化合物(S)-1-氯-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-丁酮加入，室温下搅拌6h，停止反应，加入150mL蒸馏水，搅拌0.5h，静置，分去水层，用二氯甲烷洗涤水层2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，抽滤析出的固体，干燥得式III化合物，收率84％，ee值93.4％。

实施例6用催化剂B2催化制备式III化合物

催化剂B2的结构为：

向反应瓶中加入3mmol手性催化剂B2，通入氮气后加入100mL二氯甲烷，搅拌30min后，再加入60mmol甲酸钠和8mL DMI，继续搅拌10min后，将50mmol式I化合物(S)-1-氯-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-丁酮加入，室温下搅拌7h，停止反应。加入150mL蒸馏水，搅拌0.5h，静置，分去水层，用二氯甲烷洗涤水层2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，抽滤析出的固体，干燥得式III化合物，收率87％，ee值83.2％。

实施例7用催化剂B3催化制备式III化合物

催化剂B3的结构为：

向干燥的反应瓶中加入3mmol手性催化剂B3，通入氮气后加入100mL二氯甲烷，搅拌30min后，再加入60mmol甲酸钾和7mL DMAc，继续搅拌10min后，将50mmol式I化合物(S)-1-氯-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-丁酮加入，室温下搅拌7h，停止反应。加入150mL蒸馏水，搅拌0.5h，静置，分去水层，用二氯甲烷洗涤水层2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，抽滤析出的固体，干燥得式III化合物，收率75％，ee值90.2％。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，以式I所示的化合物为原料，以催化剂A或催化剂B作为催化剂，二氯甲烷和非质子极性溶剂作为混合溶剂，在甲酸盐的存在下，反应得到式II或式III所示的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体：

其中，

R₁选自氢、C₁～C₆的烷基、卤素、C₁～C₄的卤代烷基、C₃～C₆的环烷基或C₁～C₄的烷氧基；

R₂选自C₁～C₆的烷基、C₃～C₆的环烷基或芳基；

M选自钌、铱或铑。

2.根据权利要求1所述的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，所述R₁选自氢、甲基或异丙基；所述R₂选自甲基、苯基或异丙基。

3.根据权利要求2所述的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，所述的催化剂A或催化剂B选自如下：

4.根据权利要求1所述的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，所述甲酸盐选自甲酸的碱金属盐或甲酸的碱土金属盐。

5.根据权利要求4所述的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，所述甲酸盐选自甲酸钠、甲酸钾或甲酸钙。

6.根据权利要求1所述的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂选自DMF、DMI或DMAc。

7.根据权利要求1所述的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷和非质子极性溶剂的体积比为15～10:1。

8.根据权利要求1所述的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，所述催化剂物质的量为式I所示化合物物质的量的1％～8％。

9.根据权利要求1-8任一项所述的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤如下：

(1)将催化剂A或催化剂B加入反应容器中，充氮气后加入二氯甲烷搅拌；

(2)在反应容器在加入甲酸盐和非质子极性溶剂，搅拌；

(3)将式I所示的化合物加入反应容器，室温，搅拌，后处理后即得到式II所示化合物或式III所示化合物。

10.根据权利要求9所述的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的后处理具体操作为：

向反应完成的反应液中加入水，静置，分去水层，后用二氯甲烷洗涤水层，后合并有机溶剂层，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物；粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶、抽滤析出目标产物。