CN113004227A - 一种(2s，3s)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1，2-环氧-4-苯丁烷的合成方法 - Google Patents

一种(2s，3s)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1，2-环氧-4-苯丁烷的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物中间体的合成技术领域，具体涉及一种(2S,3S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑1,2‑环氧‑4‑苯丁烷的合成方法，以N‑叔丁氧羰基‑L‑苯丙氨酸为原料，在缩合剂的作用下与取代苯酚缩合成活性酯15；活性酯15与叶立德试剂、碱反应得到亚砜叶立德中间体16；亚砜叶立德中间体16在催化剂作用下与卤盐反应得到卤代甲酮中间体6；卤代甲酮中间体6在催化剂作用下经还原剂还原得到卤代甲醇中间体7；在碱的作用下卤代甲醇中间体7脱除氢卤酸缩合成环得到目标产物(2S,3S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑1,2‑环氧‑4‑苯丁烷。本发明提供的(2S,3S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑1,2‑环氧‑4‑苯丁烷的合成方法具有起始原料价廉、易得，工艺安全、可控、易操作的特点。

Description

一种(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1，2-环氧-4-苯丁烷的合 成方法
技术领域
本发明涉及药物中间体的合成技术领域，具体涉及一种(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1，2- 环氧-4-苯丁烷的合成方法。
背景技术
(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1，2-环氧-4-苯丁烷是合成抗病毒药物地瑞那韦、沙奎那韦、安普那韦、夫沙那韦等的关键中间体。其中安普那韦是英国Glaxo-Simth公司开发的第五代抗逆转变病毒蛋白抑制剂，于1999年5月在美国和日本上市；地瑞那韦是强生公司冰岛分公司蒂博泰克研发的一种非肽类HIV蛋白抑制剂，已于2006年6月在美国上市；夫沙那韦是英国GSK和美国Vertex公司共同开发的一种蛋白酶抑制剂，2003年在美国上市。
(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1，2-环氧-4-苯丁烷的结构式如下所示：
Figure 1
(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1，2-环氧-4-苯丁烷
CAS：[98737-29-2]
(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1，2-环氧-4-苯丁烷的合成方法目前报道的主要有以下几种：
一、重氮甲烷路线：
该路线是以L-苯丙氨酸为起始原料，用BOC酸酐对L-苯丙氨酸的氨基进行BOC保护，然后与氯甲酸乙酯偶合得到混酐、再与重氮甲烷进行Arndt-Eistert反应得到重氮酮中间体，经无水氯化氢处理得到氯甲酮中间体，用硼氢化钠还原得到氯甲醇中间体，最后环合得到目标产物。雷新胜等人(中国专利CN105461662A)以及白跃飞等人(中国药物化学杂志，2017， 027(005)：373-378.)都报道了这一合成方法。这条路线相对较短，原料成本低，副反应少，收率较高，但由于使用了剧毒、易爆试剂重氮甲烷，需要特殊的反应装置及操作方式。
Figure BDA0002970242700000021
二、β-酮酸酯路线：
该路线同样是以L-苯丙氨酸为起始原料，先与苄氯反应保护氨基同时与羧基生成苄酯，再在LDA的作用下与乙酸叔丁酯反应生成β-酮酸酯，然后用溴化铜溴代，再水解脱羧得到溴甲酮中间体，然后用硼氢化钠还原得到溴甲醇中间体，最后环合得到目标产物。郑剑峰等人 (中国专利CN101037403)报道了这一合成方法。这条路线主要存在以下不利于大规模生产的问题：1、要用到有机强碱二异丙基氨基锂，需要超低温反应(-45～78℃)；2、脱苄基保护基需要用贵金属催化剂Pd/C及氢化专用设备；3、生产过程会产生较多的含铜离子废水废渣；4、硼氢化钠还原得的手性醇消旋比较严重。
Figure BDA0002970242700000031
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种更安全、更便于工业化生产的(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷的制备方法，包括如下步骤：
(1)以N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸为原料，在缩合剂、催化剂的作用下与取代苯酚缩合成活性酯15；
(2)活性酯15与叶立德试剂、碱反应得到亚砜叶立德中间体16；
(3)亚砜叶立德中间体16在催化剂作用下与卤盐反应得到卤代甲酮中间体6；
(4)卤代甲酮中间体6在催化剂催化下经还原剂还原得到卤代甲醇中间体7((2S,3S)-4- 氯-3-羟-1-苯基丁基-2-)叔丁氧基甲酰胺；
(5)在碱的作用下卤代甲醇中间体7脱除氢卤酸缩合成环得到目标产物(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷；具体反应式如下：
Figure BDA0002970242700000041
优选的，步骤(1)中所述取代苯酚选自对硝基苯酚，对氯苯酚，对溴苯酚，对氟苯酚，五氟苯酚。
优选的，步骤(1)中所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；催化剂选自4-二甲氨基吡啶或吡啶。
优选的，步骤(1)中N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、取代苯酚、缩合剂与催化剂的摩尔比为1：1.1～1.5：1.0～2.0：0.1～0.2。
优选的，步骤(2)中所述叶立德试剂为三甲基亚砜盐酸盐，三甲基亚砜氢溴酸盐，三甲基碘化亚砜中的一种或者多种。
优选的，步骤(2)中所述碱选自甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁基钠，钠氢，乙醇钾、异丙醇钾或叔丁醇钾中的一种或多种。
优选的，步骤(2)中所述活性酯15与叶立德试剂、碱的摩尔比为1：1.0～3.0：1.0～5.0。
进一步的，步骤(2)中所述活性酯15与叶立德试剂、碱的摩尔比为1：2.0～3.0：2.0～5.0。
优选的，步骤(3)中所述卤盐选自氯化锂、溴化锂、碘化锂、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氯化钾、溴化钾、碘化钾、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵中的一种或多种。
优选的，步骤(3)中所述催化剂选自甲基磺酸或对甲苯磺酸。
优选的，步骤(3)中所述亚砜叶立德中间体16、卤盐、催化剂的摩尔比为1∶1.0～2.0∶ 1.0～2.0。
进一步的，步骤(3)中所述亚砜叶立德中间体16、卤盐、催化剂的摩尔比为1∶1.1～2.0∶ 1.1～1.5。
优选的，步骤(4)中所述还原剂选自异丙醇、甲醇、乙醇或叔丁醇中的一种或多种；所述催化剂选自异丙醇铝、甲醇铝、乙醇铝或叔丁醇铝中的一种或多种。在反应过程中，还原剂异丙醇、甲醇、乙醇或叔丁醇也作为反应溶剂。
优选的，步骤(4)中卤代甲酮中间体6与催化剂、还原剂的摩尔比为1∶0.3～1.0∶20～30。
优选的，步骤(5)中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、异戊醇钠、乙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾或异戊醇钾中的一种或多种。
优选的，步骤(5)中所述卤代甲醇中间体7与碱的摩尔比为1∶1～5。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明提供的(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷的合成方法具有起始原料价廉、易得，工艺安全、可控、易操作的特点。
附图说明
图1为本申请具体实施方式制备得到的化合物6的氢谱图；
图2为本申请具体实施方式制备得到的化合物1的氢谱图。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
S1:在1000mL的四口烧瓶中分别加入N-Boc-L-苯丙氨酸(化合物3)(50g，188mmol)，四氢呋喃(500mL)，搅拌至固体溶清，再加入对硝基苯酚(39.3g，283mmol)，4-二甲氨基吡啶(3g，24.6mmol)，搅拌至固体溶清，得黄色澄清液体；分批加入二环己基碳二亚胺 (38.8g，188mmol)，控制物料温度为20～25℃，约40min加完，20℃保温搅拌1hr；液相中控至原料消失，结束反应，过滤，滤液浓缩至干，得黄色固体化合物15粗品(94g)，用 150mL乙腈打浆，抽滤，滤饼与鼓风干燥箱中60℃烘干，得淡黄色固体化合物15(86.5g)，HPLC检测纯度83.1％，收率99％，投入下一步反应。
S2：在1000mL的四口烧瓶中分别加入叔丁醇钾(21.8g,194.6mmol)，四氢呋喃(150mL)，搅拌至固体溶清，再加入三甲基碘化亚砜(34.2g，155.4mmol)，升温至回流，60℃保温搅拌2hr；降温至0℃，滴加化合物15的四氢呋喃(36.1g，77.7mmol/60mL)溶液，滴加完毕，保温搅拌1hr，中控至原料消失，结束反应；抽滤，滤液浓缩至干，得到黄色固体化合物16(23.2g)，纯度89.3％，收率78.6％，投入下一步反应。
S3：在1000mL的四口烧瓶中加入化合物16(15.7g，41.3mmol)，四氢呋喃(70mL)，搅拌至固体溶清，再加入无水氯化锂(1.9g，45.2mmol)，缓慢加入甲磺酸(4.36g，45.2mmol)，反应体系有固体析出；加完后缓慢升温至回流(70℃)，升温过程中先有固体析出，然后随温度上升逐渐减少，保温搅拌1hr；然后降温至20℃，加入饱和盐水(50mL)，乙酸乙酯 (20mL)和正己烷(40mL)，搅拌，静置分层，弃去水相(下层)，收集有机相(上层)，用饱和碳酸钠水溶液(50mL)洗涤两次，再用饱和盐水(50mL)洗涤，浓缩至干，得淡褐色固体化合物6(11.2g)，纯度94.7％，收率86.5％，投入下一步反应。1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ:7.39-7.11(m,5H),5.06(d,1H),4.66(dd,1H),3.70(brs,1H),3.10-2.79(m,5H)，1.40(s,9H)。化合物6 的氢谱如图1所示。
S4：在四口烧瓶中加入化合物6(16.9g,53.8mmol)，异丙醇(82.8mL，1.08mol)，搅拌至余少量固体不溶解，升温至50℃，加入异丙醇铝(3.3g，16.2mmol)，继续升温至回流；78℃保温搅拌1hr，液相中控至原料消失，加入0.5mL水和100mL异丙醇，升温至80℃，热滤，滤液冷却至室温；抽滤，得类白色固体化合物7(12.65g)，纯度95.6％，收率75.0％，投入下一步反应。
S5：在四口烧瓶中加入水/四氢呋喃(87mL/43mL)，氢氧化钾(3.7g，66.1mmol)搅拌溶清，再加入化合物7(10.5g，33.4mmol)，升温至50℃，保温搅拌1hr；保温结束液相中控至原料消失，停止加热，降温至室温，加入甲基叔丁基醚(100mL)，饱和食盐水(50 mL)，搅拌，分液，弃去水相，有机相干燥浓缩得淡黄色固体化合物1粗品(9g)；用甲基叔丁基醚(8mL)，正己烷(32mL)重结晶，得类白色固体化合物1(7.35g)，纯度99.92％， ee值99.5％，收率83.5％。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.39-7.11(m,5H)，3.70(brs,1H)，3.10-2. 79(m,5H),1.40(s,9H)。化合物1的氢谱如图2所示。化合物1与对照品比较旋光一致。
实施例2：
S1:在1000mL的四口烧瓶中分别加入N-Boc-L-苯丙氨酸(化合物3)(50g，188mmol)，四氢呋喃(500mL)，搅拌至固体溶清，再加入对硝基苯酚(28.8g，207mmol)，4-二甲氨基吡啶(4.6g，37.6mmol)，搅拌至固体溶清，得黄色澄清液体；分批加入二环己基碳二亚胺(77.6g，376mmol)，控制物料温度为20～25℃，约40min加完，20℃保温搅拌1hr；液相中控至原料消失，结束反应，过滤，滤液浓缩至干，得黄色固体化合物15粗品94g，用 150mL乙腈打浆，抽滤，滤饼与鼓风干燥箱中60℃烘干，得淡黄色固体化合物15(85.8g)，纯度83.8％，收率99％，投入下一步反应。
S2：在1000mL的四口烧瓶中分别加入叔丁醇钾(43.6g,388.5mmol)，四氢呋喃(150mL)，搅拌至固体溶清，再加入三甲基碘化亚砜(42.7g，194.6mmol)，升温至回流，60℃保温搅拌2hr；降温至0℃，滴加化合物15的四氢呋喃(35.8g，77.7mmol/60mL)溶液，滴加完毕，保温搅拌1h，中控至原料消失，结束反应；抽滤，滤液浓缩至干，得到黄色固体化合物16(23.7g)，纯度90.4％，收率81.3％，投入下一步反应。
S3：在1000mL的四口烧瓶中加入化合物16(15.5g，41.3mmol)，四氢呋喃(70mL)，搅拌至固体溶清，再加入无水溴化锂(7.2g，82.6mmol)，缓慢加入对甲苯磺酸(10.7g，61.9mmol)，反应体系有固体析出；加完后缓慢升温至回流(70℃)，升温过程中先有固体析出，然后随温度上升逐渐减少，保温搅拌1hr；然后降温至20℃，加入饱和盐水(50mL)，乙酸乙酯(20mL)和正己烷(40mL)，搅拌，静置分层，弃去水相(下层)，收集有机相 (上层)，用饱和碳酸钠水溶液(50mL)洗涤两次，再用饱和盐水(50mL)洗涤，浓缩至干，得淡褐色固体化合物6(11.3g)，纯度96.7％，收率89.0％，1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ:7.39-7.11(m,5H),5.06(d,1H),4.66(dd,1H),3.70(brs,1H),3.10-2.79(m,5H)，1.40(s,9H)。化合物6 的氢谱如图1所示。
S4：在四口烧瓶中加入化合物6(16.6g,53.8mmol)，异丙醇(112mL,1.46mol)，搅拌至余少量固体不溶解，升温至50℃，加入异丙醇铝(11.0g，53.8mmol)，继续升温至回流； 78℃保温搅拌1hr，液相中控至原料消失，加入10mL水和100mL异丙醇，升温至80℃，热滤，滤液冷却至室温；抽滤，得类白色固体化合物7(13.15g)，纯度95.8％，收率78.1％。
S5：在四口烧瓶中加入水/四氢呋喃(87mL/43mL)，氢氧化钾(9.4g，167mmol)搅拌溶清，再加入化合物7(10.4g，33.4mmol)，升温至50℃，保温搅拌1hr；保温结束液相中控至原料消失，停止加热，降温至室温，加入甲基叔丁基醚(100mL)，饱和食盐水(50mL)，搅拌，分液，弃去水相，有机相干燥浓缩得淡黄色固体化合物1粗品(9g)；用甲基叔丁基醚(8mL)，正己烷(32mL)重结晶，得类白色固体化合物1(7.55g)，纯度99.90％，ee 值99.5％，收率85.8％，1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.39-7.11(m,5H)，3.70(brs,1H)，3.10-2. 79(m,5H),1.40(s,9H)。化合物1的氢谱如图2所示。化合物1与对照品比较旋光一致。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)以N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸为原料，在缩合剂、催化剂的作用下与取代苯酚缩合成活性酯15；
(2)活性酯15与叶立德试剂、碱反应得到亚砜叶立德中间体16；
(3)亚砜叶立德中间体16在催化剂作用下与卤盐反应得到卤代甲酮中间体6；
(4)卤代甲酮中间体6在催化剂催化下经还原剂还原得到卤代甲醇中间体7((2S,3S)-4-氯-3-羟-1-苯基丁基-2-)叔丁氧基甲酰胺；
(5)在碱的作用下卤代甲醇中间体7脱除氢卤酸缩合成环得到目标产物(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷；具体反应式如下：
Figure FDA0002970242690000011
2.如权利要求1所述的(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述取代苯酚选自对硝基苯酚，对氯苯酚，对溴苯酚，对氟苯酚，五氟苯酚；
步骤(1)中所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
步骤(1)中所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶。
3.如权利要求2所述的(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、取代苯酚、缩合剂与催化剂的摩尔比为1：1.1～1.5∶1.0～2.0∶0.1～0.2。
4.如权利要求1所述的(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中所述叶立德试剂为三甲基亚砜盐酸盐，三甲基亚砜氢溴酸盐，三甲基亚砜氢碘酸盐中的一种或者多种；
步骤(2)中所述碱选自甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁基钠，钠氢，乙醇钾、异丙醇钾或叔丁醇钾中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述活性酯15与叶立德试剂、碱的摩尔比为1∶1.0～3.0∶1.0～5.0。
6.如权利要求1所述的(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷的制备方法，其特征在于：
步骤(3)中所述卤盐选自氯化锂、溴化锂、碘化锂、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氯化钾、溴化钾、碘化钾、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵中的一种或多种；
步骤(3)中所述催化剂选自甲基磺酸或对甲苯磺酸。
7.如权利要求6所述的(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述亚砜叶立德中间体16、卤盐、催化剂的摩尔比为1∶1.0～2.0∶1.0～2.0。
8.如权利要求1所述的(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述还原剂选自异丙醇、甲醇、乙醇或叔丁醇中的一种或多种；所述催化剂选自异丙醇铝、甲醇铝、乙醇铝或叔丁醇铝中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述卤代甲酮中间体6与催化剂、还原剂的摩尔比为1∶0.3～1.0∶20～30。
10.如权利要求1所述的(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷的制备方法，其特征在于：
步骤(5)中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、异戊醇钠、乙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾或异戊醇钾中的一种或多种；
步骤(5)中所述卤代甲醇中间体7与碱的摩尔比为1∶1～5。
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