CN113861109A - 一种4-氯喹啉类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种4‑氯喹啉类化合物的合成方法。属于有机合成技术领域。在室温下，将三光气溶于有机溶剂中，加入N,S‑缩烯酮类化合物，将反应体系密封后加热至90～140℃，继续搅拌反应2～5h，所得反应液经后处理得4‑氯喹啉类化合物。通过本发明方法合成4‑氯喹啉类化合物，步骤少，产率高，操作安全便捷。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-氯喹啉类化合物及合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
4-氯喹啉类化合物属于一类喹啉衍生物，被广泛用作合成喹啉类药物活性分子(ACS Omega 2021,6,12984-12994)、催化剂(Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,2735–2739)、有机发光材料(Chem.Commun.2015,51,15241-15244)等的原料或中间体。
目前常用的合成4-氯喹啉类化合物的方法是通过缩合反应预先构建4-羟基喹啉中间体，然后在POCl3作用下转化为4-氯喹啉类化合物(①J.Med.Chem.2020,63,11756-11785②Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,1974-1977)。该方法经典可靠，但需要使用高沸点的有机溶剂(>200℃)以及具有强烈腐蚀性的POCl3作为氯化试剂，并且从原料到产物至少需要三个步骤，反应时间和步骤都较长，产物的总产率为50％左右，总产率低，且产生大量磷酸废弃物。也有文献报道了以各种官能团化的芳胺为原料一步合成4-氯喹啉类化合物的方法(①Synthesis 2015,47,3139–3146②Org.Lett.2018,10,2657–2659③MendeleevCommun.2008,18,109–111④Tetrahedron 2001,57,3465–3469⑤J.Org.Chem.2013,78,10319–10328)，但由于原料不易得，或需要使用贵金属钯催化剂等的限制，这些方法未获得广泛使用。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种从简单易得的原料一步合成4-氯喹啉类化合物的方法。该方法具有合成步骤少、反应条件温和、操作安全便捷、生产成本低、产率高、适用范围广的优点。
本发明采用的技术方案是：一种4-氯喹啉类化合物的合成方法，方法如下：在室温下，将三光气(BTC)溶于有机溶剂中，加入N,S-缩烯酮类化合物，将反应体系密封后加热至90～140℃，继续搅拌反应2～5h，所得反应液经后处理得4-氯喹啉类化合物。
所述的N,S-缩烯酮类化合物，具有如式(Ⅰ)所示的结构式：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、卤素、二甲胺基、硝基或三氟甲基；R5、R6各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基。
上述的一种4-氯喹啉类化合物的合成方法，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯或1,2-二氯乙烷中的一种或二种以上的混合。
上述的一种4-氯喹啉类化合物的合成方法，所述有机溶剂的用量为，每1mmol N,S-缩烯酮类化合物加入有机溶剂2～10mL。
上述的一种4-氯喹啉类化合物的合成方法，按物质的量之比，N,S-缩烯酮类化合物:三光气＝1:(1～2)。
上述的一种4-氯喹啉类化合物的合成方法，所述后处理的方法为：将所得反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以体积比为(50～100):1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，蒸除溶剂并干燥。
按照上述方法合成的4-氯喹啉类化合物，具有通式(Ⅱ)的结构式：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、卤素、二甲胺基、硝基或三氟甲基；R5、R6各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基。
本发明的反应式如下：
本发明的有益效果在于：
(1)本发明缩短了4-氯喹啉类化合物的合成反应时间和步骤。
(2)本发明所用的原料N,S-缩烯酮类化合物(Ⅰ)易于制备且成本低廉。
(3)本发明所用的三光气是固体，操作时更加安全便捷，且它是大宗化工产品，价格低廉。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯的合成
室温下，向装有磁力搅拌子的15mL厚壁耐压瓶中加入13mL氯苯、0.594g BTC(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.590g底物1a(2.0mmol)，将反应体系密封后加热至120℃继续磁力搅拌反应2.5h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，首先以石油醚和乙酸乙酯体积比为50：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.506g淡黄色固体产物2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2a，产率为90％。
上述反应式如下：
产物2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2a的1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.43(t,J＝7.4Hz,3H),3.38(q,J＝7.4Hz,2H),4.04(s,3H),7.55(t,J＝8.1Hz,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝14.1,24.9,53.0,122.9,124.4,126.0,126.3,128.1,131.2,139.0,148.0,155.9,165.4。
实施例2 6-甲基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯的合成
室温下，向装有磁力搅拌子的38mL厚壁耐压瓶中加入14mL甲苯、0.594g BTC(2.0mmol)，在室温下将其溶解，在向其中加入0.618g N,S-缩烯酮1b(2.0mmol)，将反应体系密封后加热至120℃继续磁力搅拌反应3h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为50：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.473g白色固体产物6-甲基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2b，产率为80％。
上述反应式如下：
产物6-甲基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2b的1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.42(t,J＝7.4Hz,3H),2.54(s,3H),3.36(q,J＝7.3Hz,2H),4.03(s,3H),7.56(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.93–7.82(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝14.2,21.6,25.0,52.9,122.8,123.3,126.0,127.9,133.4,136.7,138.5,146.6,154.7,165.6。
实施例3 6-甲硫基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯的合成
室温下，向装有磁力搅拌子的15mL厚壁耐压瓶中加入10mL二甲苯、0.712g BTC(2.4mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.682g N,S-缩烯酮1c(2.0mmol)，将反应体系密封后加热至120℃继续磁力搅拌反应3h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为70：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.577g黄色固体产物6-甲硫基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2c，产率为88％。
上述反应式如下：
产物6-甲硫基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2c的1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.41(t,J＝7.4Hz,3H),2.61(s,3H),3.35(q,J＝7.4Hz,2H),4.04(s,3H),7.59(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.89–7.79(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝14.0,15.2,24.9,52.9,118.5,123.2,126.2,128.2,130.2,137.5,138.0,146.0,165.3。
实施例4 6-甲氧基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯的合成
室温下，向装有磁力搅拌子的38mL厚壁耐压瓶中加入10mL 1,2-二氯乙烷、0.652gBTC(2.2mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.650g N,S-缩烯酮1d(2.0mmol)，将反应体系密封后加热至100℃继续磁力搅拌反应4h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，首先以石油醚和乙酸乙酯体积比为60：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.530g白色固体产物6-甲氧基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2d，产率为85％。
上述反应式如下：
产物6-甲氧基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2d的1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.41(t,J＝7.3Hz,3H),3.34(q,J＝7.4Hz,2H),3.95(s,3H),4.04(s,3H),7.42–7.32(m,2H),7.90–7.81(m,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝14.1,24.9,52.8,55.4,102.1,123.5,126.1,129.7,137.5,144.0,152.6,157.8,165.5。
实施例5 6-氟-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯的合成
室温下，向装有磁力搅拌子的38mL厚壁耐压瓶中加入16mL氯苯、0.594g BTC(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.626g N,S-缩烯酮1e(2.0mmol)，将反应体系密封后加热至120℃继续磁力搅拌反应3h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，首先以石油醚和乙酸乙酯体积比为90：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.484白色固体产物6-氟-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2e，产率为81％。
上述反应式如下：
产物6-氟-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2e的1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.42(t,J＝7.4Hz,3H),3.35(q,J＝7.3Hz,2H),4.04(s,3H),7.50(td,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.78(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.96(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝14.0,24.9,53.1,108.3,108.6,121.0,121.3,123.7,123.9,126.6,130.6,130.8,138.1,138.2,145.0,155.4,158.8,162.1,165.2。
实施例6 6-硝基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯的合成
室温下，向装有磁力搅拌子的38mL厚壁耐压瓶中加入17mL氯苯、0.594g BTC(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.652g N,S-缩烯酮1f(2.0mmol)，将反应体系加热至120℃继续磁力搅拌反应5h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，首先以石油醚和乙酸乙酯体积比为100：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.333淡黄色固体产物6-硝基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2f，产率为51％。
上述反应式如下：
产物6-硝基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2f的1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.40(t,J＝7.41Hz,3H),3.38(q,J＝7.4Hz,2H),4.06(s,3H),8.03(dq,J＝9.1,0.6Hz,1H),8.54–8.43(m,1H),9.08(d,J＝2.5Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝13.8,25.2,53.3,121.7,122.3,124.9,127.6,129.8,140.1,145.1,149.7,161.5,164.5。
实施例7 8-甲氧基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯的合成
室温下，向装有磁力搅拌子的38mL厚壁耐压瓶中加入10mL氯苯、0.594g BTC(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.650g N,S-缩烯酮1g(2.0mmol)，将反应体系密封后加热至120℃继续磁力搅拌反应4h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，首先以石油醚和乙酸乙酯体积比为50：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.330g白色固体产物8-甲氧基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2g，产率为53％。
上述反应式如下：
产物8-甲氧基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2g的1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.44(t,J＝7.4Hz,3H),3.42(q,J＝7.4Hz,2H),4.05(d,J＝2.8Hz,6H),7.12(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.5,7.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝13.8,25.2,52.9,56.4,110.4,116.1,124.0,126.6,139.0,139.9,154.4,154.7,165.5。
实施例8 8-甲基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯的合成
室温下，向装有磁力搅拌子的38mL厚壁耐压瓶中加入10mL甲苯、0.594g BTC(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.618g N,S-缩烯酮1h(2.0mmol)，将反应体系加热至110℃继续磁力搅拌反应4h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为70：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.390g淡黄色固体产物8-甲基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2h，产率为66％。
上述反应式如下：
产物8-甲基-2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2h的1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.46(t,J＝7.3Hz,3H),2.74(s,3H),3.36(q,J＝7.3Hz,2H),4.03(s,3H),7.49–7.36(m,1H),7.58(d,J＝7.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝14.0,17.8,25.1,52.9,122.3,122.7,125.5,126.1,131.5,136.2,139.3,146.8,154.5,165.6。
实施例9 2-苄硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯的合成
室温下，向装有磁力搅拌子的38mL厚壁耐压瓶中加入10mL氯苯、0.594g BTC(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.714g N,S-缩烯酮1i(2.0mmol)，将反应体系密封后加热至120℃继续磁力搅拌反应3h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为80：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.549g白色固体产物2-苄硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2i，产率为80％。
上述反应式如下：
产物2-苄硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2i的1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝4.00(s,3H),4.62(s,2H),7.35–7.17(m,3H),7.51–7.35(m,2H),7.56(ddd,J＝8.3,6.9,1.2Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.4,7.0,1.4Hz,1H),8.00(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),8.16(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝34.8,53.0,123.1,124.5,125.5,126.7,127.1,128.1,128.3,129.2,131.4,137.1,139.4,147.8,155.6,165.2。
实施例10 2-乙硫基-4-氯-6-碘喹啉-3-甲酸甲酯的合成
室温下，向装有磁力搅拌子的38mL厚壁耐压瓶中加入10mL氯苯、0.594g BTC(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.842g N,S-缩烯酮1j(2.0mmol)，将反应体系密封后加热至120℃继续磁力搅拌反应5h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为60：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.611g淡黄色固体产物2-乙硫基-4-氯-6-碘喹啉-3-甲酸甲酯2j，产率为75％。
上述反应式如下：
产物4-氯-2-乙硫基-6-碘喹啉-3-甲酸甲酯2j的1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.41(t,J＝7.3Hz,3H),3.36(q,J＝7.4Hz,2H),4.03(s,3H),8.26～8.29(m,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.50(d,J＝1.9Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝14.0,25.0,53.1,91.8,124.4,126.4,129.6,133.1,137.6,139.9,146.8,157.0,164.9。
实施例11 2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯的合成
室温下，向装有磁力搅拌子的38mL厚壁耐压瓶中加入10mL氯苯、0.594g BTC(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.646g N,S-缩烯酮1k(2.0mmol)，将反应体系加热至120℃继续磁力搅拌反应4h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为70：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.531g淡黄色固体产物2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯2k，产率为90％。
上述反应式如下：
产物2-乙硫基-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯2k的1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.45(dt,J＝10.5,7.2Hz,6H),3.38(q,J＝7.4Hz,2H),4.52(q,J＝7.1Hz,2H),7.54(ddd,J＝8.3,7.0,1.2Hz,1H),7.73(ddd,J＝8.5,7.0,1.5Hz,1H),7.96(ddd,J＝8.4,1.2,0.6Hz,1H),8.15(ddd,J＝8.4,1.5,0.6Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝13.9,14.1,62.3,122.9,124.4,126.3,126.4,128.1,131.1,138.8,147.9,155.9,164.9。
实施例12 2-甲硫基-4-氯-喹啉-3-甲酸甲酯的合成
室温下，向装有磁力搅拌子的38mL厚壁耐压瓶中加入11mL氯苯、0.594g BTC(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.562g N,S-缩烯酮1l(2.0mmol)，将反应体系加热至120℃继续磁力搅拌反应3h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为60：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.427g淡黄色固体产物2-甲硫基-4-氯-喹啉-3-甲酸甲酯2l，产率为80％。
上述反应式如下：
产物2-甲硫基-4-氯喹啉-3-甲酸甲酯2l的1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝2.71(s,3H),4.04(s,3H),7.60–7.49(m,1H),7.84–7.68(m,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝13.5,53.0,122.9,124.6,125.8,126.6,128.1,131.3,139.1,147.9,156.3,165.4。
Claims (8)
1.一种4-氯喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，方法如下：在室温下，将三光气溶于有机溶剂中，加入N,S-缩烯酮类化合物，将反应体系密封后加热至90～140℃，继续搅拌反应2～5h，所得反应液经后处理得4-氯喹啉类化合物。
2.根据权利要求1所述的一种4-氯喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述N,S-缩烯酮类化合物具有如(I)所示的结构式：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、卤素、二甲胺基、硝基或三氟甲基；R5、R6各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基。
3.根据权利要求1所述的一种4-氯喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯或1,2-二氯乙烷中的一种或二种以上的混合。
4.根据权利要求1所述的一种4-氯喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量为，每1mmol N,S-缩烯酮类化合物加入有机溶剂2～10mL。
5.根据权利要求1所述的一种4-氯喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，按物质的量之比，N,S-缩烯酮类化合物:三光气＝1:(1～2)。
6.根据权利要求1所述的一种4-氯喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述后处理的方法为：将所得反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，蒸除溶剂并干燥。
7.根据权利要求6所述的一种4-氯喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，按体积比，石油醚:乙酸乙酯＝(50～100):1。
8.按照权利要求1-7任意一项所述的方法合成的4-氯喹啉类化合物，其特征在于，所述4-氯喹啉类化合物具有通式(Ⅱ)的结构式：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、卤素、二甲胺基、硝基或三氟甲基；R5、R6各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基。
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| CN1603311A (zh) * | 2003-09-29 | 2005-04-06 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种喹诺酮类药物中间体的制备方法 |
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