CN109320584A - 一种硼替佐米的杂质及其制备方法 - Google Patents
一种硼替佐米的杂质及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109320584A CN109320584A CN201710645093.7A CN201710645093A CN109320584A CN 109320584 A CN109320584 A CN 109320584A CN 201710645093 A CN201710645093 A CN 201710645093A CN 109320584 A CN109320584 A CN 109320584A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- bortezomib
- purity
- impurity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 title claims abstract description 87
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 title claims abstract description 86
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 22
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 claims description 6
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium peroxydisulfate Substances [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)OOS([O-])=O VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 claims description 2
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 claims description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- -1 2- pyrazinylcarbonyl Chemical group 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000013215 result calculation Methods 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- XOKSLPVRUOBDEW-UBGVJBJISA-N (1R,2S)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound [C@@H]12[C@H](CCC(C1(C)C)C2)C XOKSLPVRUOBDEW-UBGVJBJISA-N 0.000 description 1
- MOILFCKRQFQVFS-OORONAJNSA-N (1s,3r,4s,5s)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-OORONAJNSA-N 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- MPLPXORNGVOUDR-UHFFFAOYSA-L [Cr](=O)(=O)(O)O[Cr](=O)(=O)O.[Na] Chemical compound [Cr](=O)(=O)(O)O[Cr](=O)(=O)O.[Na] MPLPXORNGVOUDR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010954 commercial manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005096 hematological system Anatomy 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229930006728 pinane Natural products 0.000 description 1
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane of uncertain configuration Natural products CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种硼替佐米的杂质化合物I及其制备方法,该杂质化合物可以用于硼替佐米生产中杂质的定性及定量分析,从而可以提高硼替佐米的质量标准,为其安全用药提供重要意义。
Description
技术领域
本发明属于化学及分析领域,具体涉及一种硼替佐米的杂质及其制备方法,以及该杂质作为硼替佐米质量控制参照标准品的用途和硼替佐米及其杂质的测试方法。
背景技术
多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)是继非霍奇金淋巴瘤的血液系统第二大恶性肿瘤,常见于老年人群,随着人口老龄化,其发病率也有所增加。该病于1873年由Rustizky正式命名,多发性骨髓瘤系由单克隆的浆细胞异常增生所致的恶性疾病,最终导致骨髓衰竭和骨破坏。在我国的发病率约为十万分之一至十万分之二,已经超过急性白血病,位居血液系统恶性肿瘤发病率的第二位。由于衰老(>65岁)是MM的风险因素之一,随着人口老龄化,其发病率也有所增加。
随着第一个蛋白酶体抑制剂的新药硼替佐米的出现,开拓了肿瘤治疗的新途径。它阻断通过蛋白质的降解,开启了肿瘤细胞通向凋亡的大门。与传统化疗相比,硼替佐米达到更高的完全缓解,能显著延长MM患者的生存,且不易引起耐药。尽管随后又上市了两种免疫调节剂沙利度胺和来那度胺,但硼替佐米一直是治疗该疾病的中坚力量,因为其具有多种作为首选方案的治疗方案和相对较轻的用药风险,比如没有沙利度胺和来那度胺的致畸、深静脉血栓或继发性肿瘤增加的风险。而且凭借其对伴有肾功能损害或者不良细胞遗传学特征患者所显示出的治疗价值,硼替佐米在特定MM患者群中将会获得更多的使用机会。
硼替佐米的临床疗效确切,毒副作用小,不易产生耐药,且对伴有肾功能损害和不良细胞遗传学特征的患者仍有较好疗效,然而由于其价格昂贵,目前国内虽有进口,但临床应用受到限制。如果本品能够国产化,零售价将下降很多,使很多用不起药的患者能够使用本药,既造福于民,产生巨大的社会效益。
硼替佐米于2003年5月13日在美国上市,商品名是Velcade,用于治疗已接受过至少两种处方而表现出疾病恶化的多发性骨髓瘤。随后,在澳大利亚、加拿大、日本和欧洲多国等83个国家上市。到目前为止,硼替佐米已在美国、欧盟、日本、澳大利亚和加拿大获得批准作为多发性骨髓瘤的一线治疗药物。此外,2006年12月8日硼替佐米还获得了美国FDA的批准用于套细胞淋巴瘤的治疗。
硼替佐米的化学名称是[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸,其结构式如下式所示。
。
专利US6297217、EP1627880公开了硼替佐米的制备方法,其合成路线如下。
以N-(2-吡嗪基羰基)-L-苯丙氨酸(式IV化合物)为起始原料,与(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-三氟乙酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(式V化合物)发生缩合反应,得到(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯(式VI化合物),再脱去(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇,得到硼替佐米。
。
本领域已知出于对人体给药安全考虑,在一种活性药物成分(API)产品商业化之前需要由国家和国际的管理机构建立毒理学上非特征杂质的鉴定的极低下限。通常,每种杂质的限量少于约0.15%重量比。未鉴定的和/或非特征性杂质的限量明显更低,通常少于0.1%重量比。
除稳定性外,商业制造的API的纯度也明显是商业化的必要条件。在商业制造过程中引入的杂质必须限制在极小量,并且最好基本上不存在。例如,供API制造商使用的international conference on harmonization of technical requirements forhumanuse(“ICH”)Q7A指南要求通过规定原材料的质量、控制工艺参数,入温度、压力、时间和化学计量比和在制造法中加入提纯步骤,如结晶、蒸馏和萃取来使工艺杂质保持在设定限额以下。
化合反应的产物很少是符合药物标准的足够纯度的单一化合物。反应副产物以及该反应中所用的原材料多少也存在于产物混合物中。在API如硼替佐米制备过程中的某些阶段,通常必须通过HPLC、TLC或GC分析法分析其纯度,以测定其是否适用于继续加工和最终用在药物中。API不需要绝对纯净,因为绝对纯净是通常不可能实现的理论目标。相反,设定纯度标准以确保API尽可能不含杂质,并因此对临床应用而言尽可能安全。如上所述,在美国,FDA(食品和药品管理)指南推荐,一些杂质的量仅限于低于0.1%。
通常用光谱和/或其它物理方法鉴定杂质,然后得到一个峰位置,或TLC板中的斑点,之后鉴定杂质,例如通过它在色谱图中的相对位置来鉴定,色谱图中的相对位置成为“保留时间”。根据仪器使用条件以及很多其它因素,保留时间每天或甚至在一天之中都在变化。为了减少这些变化影响到杂质的准确识别,通常用“相对保留时间(RRT)”来鉴定杂质。杂质的RRT是用它的保留时间除以主峰的保留时间。
本领域已知,参照标准品可以用于未知混合物中参照标准化合物的定性和定量,当参照标准的已知浓度的溶液和未知混合物用相同技术分析时,参照标准是“外标”,可以通过比较检测器的响应强度来测定混合物中所述化合物的量。
如本领域技术人员已知的,通过了解其化学结构和合成途径,及通过鉴定产品的杂质和确定产品的杂质的量来大大加强工艺杂质的控制。
目前,已有多篇文献报道了硼替佐米的制备或纯化方法。美国专利US2005240047描述了硼替佐米的制备以及纯化方法,该专利采用了乙酸乙酯重结晶的方法纯化,纯化效果明显,收率86%,产品颜色为纯白色,达到了上市样品的的标准。文献中没有公开关于硼替佐米杂质的控制方法。
因此,现有的硼替佐米制备技术中,缺乏对单个杂质的控制等不足之处。针对现有技术不足,本发明对硼替佐米产品中的杂质控制进行了研究,制备了一种以前未鉴定过的硼替佐米杂质即式I化合物,式I化合物可能在硼替佐米的合成过程或储存期间形成,就申请人所知,式I化合物的结构合成工艺从未报道过,并且该化合物也从未被独立制备以及与硼替佐米分离。我们还发现其它两种杂质对产品质量较大影响,进而发明了将这3种杂质作为参照标准用于硼替佐米纯度分析定量的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中对硼替佐米的单个杂质不足,对硼替佐米原料药和制剂的质量产生的潜在的影响,以及对患者用药造成的潜在的风险。
为解决上述技术问题,本发明提供了如下技术方案。
方案1
提供了式I化合物
。
方案2
提供了一种方案1的式I化合物的制备方法,包括在至少一种有机溶剂中,使用第一氧化剂和第二氧化剂与硼替佐米反应,得到式I化合物,
。
方案3
提供了式I化合物在测定硼替佐米及其杂质中作为参照品的用途。
方案4
提供了一种测定硼替佐米及其杂质的方法,包括:
(1)提供一种硼替佐米样品;
(2)提供一种已知量和/或特性的式I化合物、式II化合物和/或式III化合物作参照样品;
(3)用HPLC法分别测定(I)的硼替佐米样品和/或(2)的参照品,确定硼替佐米样品中式I化合物、式II化合物和/或式III化合物存在和/或量和/或硼替佐米的量,
。
有益效果
本发明提供一种分离的硼替佐米杂质及其制备方法,及其作为硼替佐米参照标准的用途。同时提供了硼替佐米中主要杂质的结构,有利于产品安全性和质量的控制。因此本发明有效解决了现有技术中的缺乏单个杂质的控制不足之处。
附图说明
图1是硼替佐米试样溶液的典型HPLC图谱。
图2是硼替佐米试样和氧化杂质对照品定位HPLC图谱。
具体实施方式
本发明的一个方面提供了式I所示化合物:
。
在一些实施例中,式I化合物为至少50%的纯度。
在一些实施例中,式I化合物为至少60%的纯度。
在一些实施例中,式I化合物为至少70%的纯度。
在一些实施例中,式I化合物为至少80%的纯度。
在一些实施例中,式I化合物为至少90%的纯度。
在一些实施例中,式I化合物为至少95%的纯度。
在一些实施例中,式I化合物为至少96%的纯度。
在一些实施例中,式I化合物为至少97%的纯度。
在一些实施例中,式I化合物为至少98%的纯度。
在一些实施例中,式I化合物为至少99%的纯度。
本发明的另一方面,提供了一种式I化合物的制备方法,包括,在至少一种有机溶剂中,使用第一氧化剂和第二氧化剂与硼替佐米反应,得到式I化合物。
。
在一些实施例中,有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亚砜。
在一些实施例中,有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
在一些实施例中,第一氧化剂和/或第二氧化剂是酸性介质氧化剂。
在一些实施例中,第一氧化剂和/或第二氧化剂选自过氧化氢、过氧乙酸、重铬酸钠、重铬酸钾、铬酸、三氧化铬、硝酸、高锰酸钾、过硫酸铵、叔丁基过氧化氢或间氯过氧苯甲酸。
在一些实施例中,第一氧化剂是过氧化氢、叔丁基过氧化氢或间氯过氧苯甲酸。
在一些实施例中,第二氧化剂是重铬酸钾或三氧化铬。
在一些实施例中,第一氧化剂和第二氧化剂与硼替佐米的摩尔比分别均为200~10:1。
在一些实施例中,第一氧化剂与硼替佐米的摩尔比为10:1。
在一些实施例中,第二氧化剂与硼替佐米的摩尔比为10:1。
在一些实施例中,还包括将式I化合物重结晶的步骤。
在一些实施例中,还包括将式I化合物用乙酸乙酯重结晶的步骤。
本发明的另一方面,提供了式I化合物在测定硼替佐米及其杂质中作为参照品的用途。
本发明的另一方面,提供了一种测定硼替佐米及其杂质的方法,包括:
(1)提供一种硼替佐米样品;
(2)提供一种已知量和/或特性的如权利要求1或2所述的式I化合物、式II化合物和/或式III化合物作参照样品;
(3)用HPLC法分别测定(I)的硼替佐米样品和/或(2)的参照品,确定硼替佐米样品中式I化合物、式II化合物和/或式III化合物存在和/或量和/或硼替佐米的量
。
式II化合物N-((S)-1 - (((R) - 1 - 羟基-3 - 甲基丁基)氨基)-1 - 氧代-3 -苯基丙烷-2 - 基)吡嗪-2 - 甲酰胺是硼替佐米另一个杂质为,是硼替佐米样品的合成过程或存储期间中的降解形成,可能对产品质量有较大影响。
。
式III化合物N-((S)-1 - (((S) - 1 - 羟基-3 - 甲基丁基)氨基)-1 - 氧代-3- 苯基丙烷-2 - 基)吡嗪-2 - 甲酰胺是硼替佐米另一个杂质,,是硼替佐米样品的合成过程或存储期间中的降解形成,也是式II化合物的个非对应异构体,可能对产品质量有较大影响。
。
上述三个杂质都是硼替佐米的降解杂质,该杂质的产生过程为:
。
本发明的另一方面,还提供了一种测定硼替佐米及其杂质的方法,该方法包括:
(1)提供一种硼替佐米溶液作测试样品;
(2)提供一种含有已知量和/或特性的式I化合物、式II化合物或/和式III化合物的溶液作参照样品;
(3)用色谱法测定参照样品和/或测试样品,确定硼替佐米样品中式I化合物、式II化合物或/和式III化合物的存在或/和量。
在一些实施例中,“色谱法”为高效液相色谱法(HPLC)法。确定“硼替佐米样品中式I化合物、式II化合物或/和式III化合物的存在或/和量”的高效液相色谱法(HPLC)一般包括外标法、内标法、加校正因子的主成分自身对照法等,这些方法的具体操作过程都是本领域常规的知识。所述的确定包括根据硼替佐米样品和参照样品的测试结果计算或对比式I化合物、式II化合物或/和式III化合物在硼替佐米样品中的存在量。所述计算是本领域常规的知识和计算公式。在实际生产的硼替佐米样品中检测的式I化合物、式II化合物或/和式III化合物的含量在常规杂质限量,即不大于0.1%。
实现上述测定硼替佐米及其杂质的方法,具体可以包括以下方案。
本发明的测定硼替佐米及其杂质的方法,包括:提供一种含式I化合物、式II化合物或/和式III化合物作参照样品,用HPLC测试。提供一种含硼替佐米的样品,用相同条件的HPLC测试。根据测试结果计算式I化合物、式II化合物或/和式III化合物在硼替佐米样品中的存在或/和量。
在一个具体实施例中,该方法包括:定量配制含式I化合物、式II化合物或/和式III化合物的参比溶液(即参照样品),在一组条件下注入高效液相色谱仪,获得第一HPLC图谱(该图谱可以是一张,也可以是一组),其中参比溶液中式I化合物、式II化合物或/和式III化合物的量/或特性是已知的。定量配制含硼替佐米的供试品溶液,在相同组条件下注入高效液相色谱仪,获得第二HPLC图谱(该图谱可以是一张,也可以是一组)。通过对比第一和第二HPLC图谱上色谱峰的保留时间或相对保留时间和/或峰面积计算出式I化合物、式II化合物或/和式III化合物在硼替佐米样品中的存在或/和量。
上述方法所述的“一组”图谱包括平行进行样测试的图谱组、浓稀对照测试的图谱组等。
上述通过参比溶液和供试品溶液的HPLC测试并计算供试品溶液中杂质的存在和/或量的方法是本技术领域内常规方法。如要进一步提高测试的准确性,可以对测试方法进行必要的方法学验证。
在一些实施例中,HPLC检测方法可采用:十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,检测波长为230nm,选择适宜流动相使测试满足常规要求,记录色谱图,用面积归一化法计算纯度。
实施例
下面的实施例用于进一步理解和说明本发明,而不限制本放得范围。
实施例1
式I化合物的制备
将9.1g硼替佐米加入到100mL二氯甲烷中,溶解后加入15%双氧水60mL,于15~20℃反应3小时。通过TLC检查原料反应完毕后,反应液分液弃去水相,再用水洗涤两次。另一反应器中加入10g三氧化铬和10mL硫酸,溶解后加入20mL水稀释,再滴加入二氯甲烷溶液,15℃~20℃下反应1小时。通过TLC检查原料反应完毕后,过滤,滤液分别用磷酸水溶液、碳酸钾水溶液、氯化钠水溶液洗涤,浓缩,得到淡黄色固体。固体加入60mL热乙酸乙酯,溶解,冷却后析出固体,过滤,干燥,得到式I化合物,即N-((S)-1-(((R)-1- 羟基-3 -甲基丁基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2 -基)吡嗪-2 -甲酰胺,HPLC纯度96.6%,
质谱[ESI-MS,m/z]中M+H+峰为355.1。
13C NMR(500MHz,CDCl3) δ(ppm): 174.2,171.4,163.2,147.7,144.5,143.8,142.9,135.7,129.3,128.8,127.4,55.2,46.4,38.1,25.0,22.5。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ(ppm):9.35(1H,s),8.77(1H,s),8.54(1H,s),8.57(1H,s),8.47(1H,s),8.28~8.30(1H,d),7.25~7.31(5H,m),5.19~5.20(1H,d),3.29~3.33(1H,m),3.14~3.18(1H,m),2.49~2.57(2H,d),2.10~2.17(1H,m),0.97~0.98(6H,d)。
实施例2
按照实例1所述方法,选择不同的氧化剂得到式I化合物,结果见下表。
。
实施例3
式II化合物的制备
将6.0g硼替佐米加入到50mL二氯甲烷中,溶解后加入15%双氧水60mL,于15~20℃反应3小时。通过TLC检查原料反应完毕后,反应液分液弃去水相,再用水洗涤两次,有机相浓缩成固体,再经热乙醚精制,得到式II化合物,即N-((S)-1-(((R)-1-羟基-3-甲基丁基)氨基)-1-氧-3-苯丙基-2-)吡嗪-2-甲酰胺,HPLC纯度93.7%。
质谱[ESI-MS,m/z]中M+Na+峰为379.0,2M+Na+峰为735.2。
13C NMR(500MHz,CDCl3) δ(ppm):171.2,163.1,147.6,147.6,144.4,143.9,142.9,136.3,129.5,128.7,127.2,73.2,54.6,44.2,38.6,24.3,22.8,22.2。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ(ppm):9.31~9.35(1H,m),8.75~8.77(1H,m),8.52~8.54(1H,m),8.25~8.41(1H,m),7.18~7.47(5H,m),6.49~6.50(1H,d),5.28~5.43(1H,m),4.80~4.90(1H,m),3.17~3.29(2H,m),3.14~3.16(1H,m),1.13~1.44(2H,m),1.46~1.85(1H,m),0.85~0.87(6H,dd)。
实施例4
式III化合物的制备
将5.0g的硼替佐米非对应异构体杂质[(1S)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸,加入到二氯甲烷中,溶解后加入15%双氧水60mL,于15~20℃反应3小时。通过TLC检查原料反应完毕后,反应液分液弃去水相,再用水洗涤两次,有机相浓缩成固体,再经热乙醚精制,得到式III化合物,即N-((S)-1-(((S)-1-羟基-3-甲基丁基)氨基)-1-氧-3-苯丙基-2-)吡嗪-2-甲酰胺,HPLC纯度97.5%。
质谱[ESI-MS,m/z]中M+Na+的离子峰379.1,2M+Na+的离子峰为735.3。
13C NMR(500MHz,CDCl3) δ(ppm):171.2,163.1,147.5,144.3,144.0,142.9,136.4,129.4,128.6,127.1,72.9,54.9,44.3,38.9,24.2,22.6,22.4。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ(ppm):9.24~9.34(1H,m),8.77(1H,s),8.54(1H,s),8.26~8.41(1H,d),7.26~7.30(5H,m),6.47~6.59(1H,dd),5.23~5.41(1H,m),4.73(1H,s),3.24~3.32(2H,m),3.16(1H,m),1.44~1.67(1H,m),1.12~1.43(2H,m),0.70~0.85(6H,m)。
实施例5
硼替佐米的HPLC的分析方法
取硼替佐米适量,加乙腈适量超声处理使溶解,用流动相稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液,作为供试品溶液,按高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅基烷键合硅胶为填充剂(Waters symmetry C18,4.6×250mm,5µm)以0.1%磷酸溶液为流动相A,以乙腈为流动相B,按下表进行线性梯度洗脱,检测波长为270nm。
。
理论板数按硼替佐米计算应不低于3000。精密量取供试品溶液20μL,注入液相色谱仪,待测样品温度为5℃,用面积归一化法计算硼替佐米纯度。必要时,可通过空白对照扣除系统峰面积或溶剂峰面积。
实施例6
硼替佐米杂质式I化合物的定性和定量分析
色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters symmetry C18,4.6×250mm,5µm),理论板数以杂质G计算不低于3000。以0.1%磷酸溶液为流动相A,以乙腈为流动相B,按下表进行线性梯度洗脱,检测波长为270nm。
。
测定法 取本品约25mg,精密称定,置25ml量瓶中,加稀释剂(乙腈:0.1%磷酸=1:1)超声处理使溶解,放冷,用稀释剂稀释至刻度,摇匀,得供试品溶液。精密量取20µl,注入液相色谱仪,结果按峰面积归一化法计算,即得。
实施例7
硼替佐米杂质式II化合物的定性和定量分析
色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters symmetry C18,4.6×250mm,5µm),理论板数以式II化合物计算不低于3000。以0.1%磷酸溶液为流动相A,以乙腈为流动相B,按下表进行线性梯度洗脱,检测波长为270nm。
。
测定法:取本品约25mg,精密称定,置25ml量瓶中,加稀释剂(乙腈:0.1%磷酸=1:1)超声使溶解,放冷,用稀释剂稀释至刻度,摇匀,得供试品溶液。精密量取20µl,注入液相色谱仪,记录色谱图,结果按峰面积归一化法计算,即得。
实施例8
硼替佐米杂质式III化合物的定性和定量分析
色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters symmetry C18,4.6×250mm,5µm),理论板数以式III化合物计算不低于3000。以0.1%磷酸溶液为流动相A,以乙腈为流动相B,按下表进行线性梯度洗脱,检测波长为270nm。
。
测定法 取本品约25mg,精密称定,置25ml量瓶中,加稀释剂(乙腈:0.1%磷酸=1:1)超声处理使溶解,放冷,用稀释剂稀释至刻度,摇匀,得供试品溶液。精密量取20µl,注入液相色谱仪,记录色谱图,结果按峰面积归一化法计算,即得。
Claims (10)
1.式I化合物:
。
2.权利要求1所述的式I化合物,其为至少50%的纯度,或者至少60%的纯度,或者至少70%的纯度,或者至少80%的纯度,或者至少90%的纯度,或者至少95%的纯度,或者至少96%的纯度,或者至少97%的纯度,或者至少98%的纯度,或者至少99%的纯度,其中纯度为HPLC纯度。
3.一种权利要求1或2所述式I化合物的制备方法,包括,在至少一种有机溶剂中,使用第一氧化剂和第二氧化剂与硼替佐米反应,得到式I化合物,
。
4.如权利要求3所述的方法,所述有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和二甲亚砜,优选选自二氯甲烷和乙酸乙酯。
5.如权利要求3所述的方法,所述第一氧化剂和/或第二氧化剂是酸性介质氧化剂。
6.如权利要求3-5任一项所述的方法,所述第一氧化剂选自过氧化氢、过氧乙酸、重铬酸钠、重铬酸钾、铬酸、三氧化铬、硝酸、高锰酸钾、过硫酸铵、叔丁基过氧化氢和间氯过氧苯甲酸,优选选自过氧化氢、叔丁基过氧化氢和间氯过氧苯甲酸。
7.如权利要求3-5任一项所述的方法,所述第二氧化剂选自过氧化氢、过氧乙酸、重铬酸钠、重铬酸钾、铬酸、三氧化铬、硝酸、高锰酸钾、过硫酸铵、叔丁基过氧化氢和间氯过氧苯甲酸,优选选自重铬酸钾和三氧化铬。
8.如权利要求1或2所述的式I化合物在测定硼替佐米及其杂质中作为参照品的用途。
9.一种测定硼替佐米及其杂质的方法,包括
(1)提供一种硼替佐米样品;
(2)提供一种已知量和/或特性的如权利要求1或2所述的式I化合物,和/或式II化合物和/或式III化合物作参照样品;
(3)用HPLC法分别测定步骤(1)的硼替佐米样品和/或步骤(2)的参照品,确定硼替佐米样品中式I化合物、式II化合物和/或式III化合物存在和/或量和/或硼替佐米的量
。
10.如权利要求9所述的方法,所述的HPLC法包括外标法或内标法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710645093.7A CN109320584A (zh) | 2017-08-01 | 2017-08-01 | 一种硼替佐米的杂质及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710645093.7A CN109320584A (zh) | 2017-08-01 | 2017-08-01 | 一种硼替佐米的杂质及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109320584A true CN109320584A (zh) | 2019-02-12 |
Family
ID=65245173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710645093.7A Pending CN109320584A (zh) | 2017-08-01 | 2017-08-01 | 一种硼替佐米的杂质及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109320584A (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012047845A1 (en) * | 2010-10-05 | 2012-04-12 | App Pharmaceuticals | Bortezomib formulations stabilised with boric |
CN103204902A (zh) * | 2012-01-14 | 2013-07-17 | 成都爱群科技有限公司 | 水相合成制备硼替佐米的新型关键中间体及其在硼替佐米合成中的应用 |
EP2644189A1 (en) * | 2012-03-27 | 2013-10-02 | Innopharma, Inc. | Stable bortezomib formulations |
CN103450331A (zh) * | 2012-06-05 | 2013-12-18 | 山东新时代药业有限公司 | 一种硼替佐米的精制方法 |
-
2017
- 2017-08-01 CN CN201710645093.7A patent/CN109320584A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012047845A1 (en) * | 2010-10-05 | 2012-04-12 | App Pharmaceuticals | Bortezomib formulations stabilised with boric |
CN103204902A (zh) * | 2012-01-14 | 2013-07-17 | 成都爱群科技有限公司 | 水相合成制备硼替佐米的新型关键中间体及其在硼替佐米合成中的应用 |
EP2644189A1 (en) * | 2012-03-27 | 2013-10-02 | Innopharma, Inc. | Stable bortezomib formulations |
CN103450331A (zh) * | 2012-06-05 | 2013-12-18 | 山东新时代药业有限公司 | 一种硼替佐米的精制方法 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JASON LABUTTI 等: "Oxidative Deboronation of the Peptide Boronic Acid Proteasome", 《CHEM. RES. TOXICOL.》 * |
MARION MARTIGNAC 等: "Photochemical Degradation of the Anticancer Drug Bortezomib by V− UV/UV (185/254 nm) Investigated by 1H NMR Fingerprinting: A Way to Follow Aromaticity Evolution", 《J. PHYS. CHEM.》 * |
TERESA PEKOL 等: "HUMAN METABOLISM OF THE PROTEASOME INHIBITOR BORTEZOMIB: IDENTIFICATION OF CIRCULATING METABOLITES", 《DRUG METABOLISM AND DISPOSITION》 * |
张兰桐: "《药物分析》", 30 November 2002, 中央广播电视大学出版社 * |
徐家根等: "RP-HPLC法测定硼替佐米原料药中主药的含量", 《中国药房》 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Lv et al. | Visualization of oxidative injury in the mouse kidney using selective superoxide anion fluorescent probes | |
Korf et al. | Effect of intravenously administered probenecid in humans on the levels of 5-hydroxyindoleacetic acid, homovanillic acid and 3-methoxy-4-hydroxy-phenylglycol in cerebrospinal fluid | |
CN106279278A (zh) | 一种具有线粒体靶向和双光子性质的硫化氢分子荧光探针及其制备方法和应用 | |
CN109897080A (zh) | 高选择超灵敏肝癌特异性过氧化亚硝酸盐探针及其应用 | |
CN105622624A (zh) | 一种罗丹明b衍生物、制备方法及其作为荧光探针的应用 | |
CN106248853B (zh) | 测定复方氨基酸注射液的降解杂质蛋氨酸亚砜的含量的方法 | |
CN108689933A (zh) | 一种快速高选择性分析次氯酸的荧光探针 | |
Zhou et al. | Fluorescent probe for highly selective detection of cysteine in living cells | |
CN108205021B (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞有关物质的检测方法 | |
Han et al. | A lysosome-targeting ratiometric fluorescent probe used to detect Nitroxyl (HNO) in a Parkinson's disease model | |
Gruenke et al. | Determination of chlorpromazine and its major metabolites by gas chromatography/mass spectrometry: application to biological fluids | |
CN106619636B (zh) | 一种德拉沙星的杂质化合物及其制备方法 | |
CN109975448A (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯或其制剂有关物质或/和含量的检测方法 | |
Goljer et al. | Effects of the presence of an aldehydic abasic site on the thermal stability and rates of helix opening and closing of duplex DNA | |
CN109320584A (zh) | 一种硼替佐米的杂质及其制备方法 | |
KR20220103114A (ko) | 질량분석법 측정에서 보정제/istd로서의 베타-락탐 항생제의 유도체화 | |
Gardner-Thorpe et al. | A comprehensive gas chromatographic scheme for the estimation of antiepileptic drugs | |
CN104098557A (zh) | 一种富马酸卢帕他定杂质j的制备及检测方法 | |
CN104297354B (zh) | 一种高效液相色谱法测定盐酸戊乙奎醚中杂质的检测方法 | |
CN112763622B (zh) | 一种液相色谱测定法匹拉韦的方法 | |
CN108623522A (zh) | 一种快速高选择性检测次氯酸的方法 | |
CN109521117A (zh) | 一种布洛芬注射液有关物质的检测方法 | |
Huang et al. | Model Insect Cuticle Sclerotization: Reactions of Catecholamine Quinones with the Nitrogen-Centered Nucleophiles Imidazole andN-Acetylhistidine | |
Singh et al. | Alpha-ketoglutaric semialdehyde: a metabolic intermediate | |
CN106153772B (zh) | 一种运用高效液相色谱检测恩杂鲁胺有关物质的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190212 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |