JP3800434B2 - 擬似糖脂質 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、糖脂質の糖部を人工的に改変した擬似糖脂質に関し、特にスフィンゴ糖脂質の糖部を改変した擬似糖脂質に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
生体細胞膜上に広く存在する糖脂質は、近年その生理活性が注目されている化合物群である。一方、糖ピラノースの環内酸素原子をメチレン基にて置き換えた擬似糖質は、その真糖との類似性により多様な生理活性が期待され、これまでにも擬似糖質を含む糖質類似化合物は、糖質加水分解酵素に対する阻害活性を中心とし、いくつか生理活性が報告されている｛ａ）Ｇ．Ｈａｎｏｚｅｔ，Ｈ．Ｐ．Ｐｉｒｃｈｅｒ，Ｐ．Ｖａｎｎｉ，Ｂ．Ｏｅｓｃｈ，ａｎｄ Ｇ．Ｓｅｍｅｎｚａ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５６（１９８１）３７０３；ｂ）Ｔ．Ｉｗａｓａｗａ，Ｈ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，ａｎｄ Ｍ．Ｓｈｉｂａｔａ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，２３（１９７０）５９５；ｃ）Ｓ．Ｏｇａｗａ，Ｙ．Ｓｈｉｂａｔａ，Ｙ．Ｋｏｓｕｇｅ，Ｋ．Ｙａｓｕｄａ，Ｔ．Ｍｉｚｕｋｏｓｈｉ，ａｎｄ Ｃ．Ｕｃｈｉｄａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，（１９９０）１３８７｝。
【０００３】
また、本発明者は糖脂質の糖部分に着目し、擬似糖質を、酸素、窒素、硫黄原子などを介して脂質部分と結合させた、一般式（ａ）で表される種々の擬似糖脂質を合成した（１９９３年６月３日〜４日、第６３回有機合成シンポジウム講演論文「擬似糖質を含む糖脂質類似体の合成研究」）。
【０００４】
【化８】
【０００５】
〔式中、Ｘは、ＮＨ、Ｏ、またはＳを表す。〕
一般式（ａ）で表される擬似糖脂質は、一般式（ｂ）で表されるスフィンゴ糖脂質の擬似糖脂質である。
【０００６】
【化９】
【０００７】
〔式中、Ｘは、ＮＨ、Ｏ、またはＳを表す。〕
このスフィンゴ糖脂質は、生理活性物質の受容体機能や細胞間相互認識、細胞間相互作用を介して発生、増殖、分化、免疫反応などの重要な細胞機能と密接に関係していることが知られている。また、細菌やウイルスの感染における宿主側のレセプターとして機能していることも知られている。
【０００８】
一方、一般式（ａ）の化合物は、糖質加水分解酵素活性阻害剤、特にグルコセレブロシダーゼ阻害剤あるいは免疫アジュバント活性等が期待された。
しかしながら、一般式（ａ）の化合物のグルコセレブロシダーゼ阻害剤としての阻害活性は十分でなく、より阻害活性の高い化合物が望まれていた。
また、一方、β−グルコセレブロシダーゼの阻害作用を示すものとして、すでにＮ−ｎ−アルキル−β−Ｄ−グルコシルアミン（Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ Ｖｏｌ．１０３９，１２−２０，１９９０）が強力な阻害効果を示すことが報告されているが、本物質は水溶液中での安定性が極めて低く（半減期１０〜３０分）有用性に乏しい。また、Ｎ−ｎ−アルキルデオキシノジリマイシン（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ Ｖｏｌ．９１５，８７−１００，１９８７）は、β−グルコセレブロシダーゼを強く阻害するが、グルコシルセラミド合成酵素も同時に阻害することが報告（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２６９，Ｎｏ．１１，８３６２−８３６５，１９９４）され、特異性が低いことが判明している。
【０００９】
また、擬似糖脂質としてガラクトセレブロシダーゼ等のグルコース以外の種々の糖セレブロシダーゼ阻害活性を有する擬似糖脂質も望まれていた。
更に、擬似糖脂質として、例えば、抗ウイルス活性、神経機能改善作用等の種々の生理活性を示す可能性の高い新規構造の化合物が望まれている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規構造の擬似糖脂質であって、水溶液としての安定性に優れ、阻害に対する特異性が良好で、高いグリコシダーゼ阻害活性を示し、かつ抗ウイルス活性、神経機能改善作用等の生理活性を示す可能性のある化合物を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下に記載のものであり、これにより上記課題を解決できる。
１）下記一般式（１）で表される擬似糖脂質。
【００１２】
【化１０】
【００１３】
〔式中、Ｚはイミノ基、酸素原子またはイオウ原子を示し、ｍは３〜１２の整数を示し、ｎは４〜２２の整数を示す。〕
２）前記一般式（１）で表される擬似糖脂質において、Ｚはイミノ基を示し、ｎは４〜１６の整数を示すことを特徴とする前記１）記載の擬似糖脂質。
３）下記一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される前記１）記載の擬似糖脂質。
【００１４】
【化１１】
【００１５】
【化１２】
【００１６】
〔式中、Ｚはイミノ基を示し、ＸおよびＹは互いに異なり、各々、水素原子またはＯＨ基を示し、ｍは３〜１２の整数を示し、ｎは４〜１６の整数を示す。〕
４）前記一般式（１）で表される擬似糖脂質が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−１−［（５ａ−カルバ−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−１−［（５ａ−カルバ−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−１−［（５ａ−カルバ−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール、および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−１−［（５ａ−カルバ−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オールからなる群から選択される前記１）記載の擬似糖脂質。
５）前記１）記載の擬似糖脂質を有効成分として含有するグリコシダーゼ阻害剤。
６）前記グリコシダーゼ阻害剤が、グリコセレブロシダーゼ阻害剤である前記５）記載のグリコシダーゼ阻害剤。
７）前記グリコシダーゼ阻害剤が、グルコセレブロシダーゼ阻害活性およびガラクトセレブロシダーゼ阻害活性のうちの少なくとも一方を示す前記６）記載のグリコシダーゼ阻害剤。
８）グルコセレブロシダーゼ阻害活性が、β−グルコセレブロシダーゼ阻害活性であり、その有効成分が下記一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される前記７）記載のグリコシダーゼ阻害剤。
【００１７】
【化１３】
【００１８】
【化１４】
【００１９】
〔式中、Ｚはイミノ基、酸素原子またはイオウ原子を示し、ｍは３〜１２の整数を示し、ｎは４〜２２の整数を示し、Ｘは水素原子を示し、ＹはＯＨ基を示す。〕
９）ガラクトセレブロシダーゼ阻害活性が、β−ガラクトセレブロシダーゼ阻害活性であり、その有効成分が下記一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される前記７）記載のグリコシダーゼ阻害剤。
１０）前記１）〜４）のいずれか一項記載の擬似糖脂質を含むことを特徴とする抗ウイルス剤。
【００２０】
【化１５】
【００２１】
【化１６】
【００２２】
〔式中、Ｚはイミノ基、酸素原子またはイオウ原子を示し、ｍは３〜１２の整数を示し、ｎは４〜２２の整数を示し、ＸはＯＨ基を示し、Ｙは水素原子を示す。〕
【００２３】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、一般式（１）で表される新規な構造を有する擬似糖脂質に関するものである。本発明において、上記定義を満足するならば、本発明は全ての立体異性体を包含する。
本発明の擬似糖脂質は、糖部分が６炭糖のピラノースである糖脂質の該ピラノースの環内酸素をメチン基で置き換え、Ｃ５−Ｃ５ａの結合を二重結合とした構造であれば、あらゆる６炭糖と同一の立体配置を有する擬似糖および脂質部分の幾何異性構造および立体異性構造を包含する。また、擬似糖と脂質部分との結合（グリコシド結合に相当）に関与する上記Ｚの擬似糖６位水酸基との立体配置がトランスまたはシスであるかの選択、すなわちα−アノマーまたはβ−アノマーの選択は任意であるが、天然のグリコセラミドとの類似性という点ではβ−アノマーが好ましい。
【００２４】
本発明の擬似糖脂質は、上記構造を有するから、その立体構造を制御することにより種々の用途に使用しえる。例えば、本発明の擬似糖脂質は、グリコシダーゼ阻害剤の有効成分として有用である。そして、そのグリコシダーゼ阻害剤は、任意のグリコシド結合を切断するグリコシダーゼに適用可能であるが、特に、グルコセレブロシダーゼ阻害剤および／またはガラクトセレブロシダーゼ阻害剤として有用である。本発明の擬似糖脂質の立体構造を制御することにより、種々のグリコシダーゼに対する阻害活性を制御することができる。
【００２５】
特に、本発明は、次の一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される擬似糖脂質に関するものである。しかし、本発明は前述したようにこれら化合物に限定されるものではない。
【００２６】
【化１７】
【００２７】
（ＸおよびＹは、互いに異なり、各々、水素原子またはＯＨ基を表す。Ｚ、ｍおよびｎは前記と同義である。）
【００２８】
【化１８】
【００２９】
（ＸおよびＹは、互いに異なり、各々、水素原子またはＯＨ基を表す。Ｚ、ｍおよびｎは前記と同義である。）
前記一般式（１ａ）および（１ｂ）で表される擬似糖脂質は、一般式（ｃ）
【００３０】
【化１９】
【００３１】
（ＸおよびＹは、互いに異なり、各々、水素原子またはＯＨ基を表す。）
で表される天然型の糖脂質（脂質部分は一般式（１ａ）または（１ｂ）と同じであるので、省略した）の糖部分（グルコースまたはガラクトース）を二重結合を有するカルボサイクリック型の疑似糖で置き換えた構造（Ｏ−グリコシド構造）、あるいはＯ−グリコシドをさらにＮ−グリコシド（Ｚ＝ＮＨ）もしくはＳ−グリコシド（Ｚ＝Ｓ）に置き換えた構造に相当する。
【００３２】
すなわち、一般式（ｃ）において、Ｘ＝ＨおよびＹ＝ＯＨの場合、この糖脂質は、グルコシルセラミド化合物であり、また、Ｘ＝ＯＨおよびＹ＝Ｈの場合は、ガラクトシルセラミド化合物である。
一般式（１ａ）および（１ｂ）において、Ｘ＝ＨおよびＹ＝ＯＨの場合、この化合物は、グルコシルセラミド化合物の擬似糖脂質であり、また、Ｘ＝ＯＨおよびＹ＝Ｈの場合は、ガラクトシルセラミド化合物の擬似糖脂質である。一般式（１ａ）と（１ｂ）の擬似糖脂質は、その脂質部位の二重結合部位が前者ではトランス配位で後者ではシス配位である。
【００３３】
一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物が、グルコシルセラミド化合物の擬似糖脂質である場合は、特異的にかつ強力にβ−グルコセレブロシダーゼを阻害し、ガラクトシルセラミド化合物の擬似糖脂質である場合は、特異的にかつ強力にβ−ガラクトセレブロシダーゼを阻害する。
一般式（１）、（１ａ）および（１ｂ）において、好ましくは、Ｚは、ＮＨ
、ｍは３〜１２、ｎは４〜２２の範囲であり、より好ましくは、ｎは４〜１６の範囲である。
【００３４】
本発明の擬似糖脂質の製造法としては、特に制限はないが、好ましくは以下の方法により合成できる。
基本的には、水酸基を適宜保護化した擬似糖部分と、アミノ基および水酸基を適宜保護化したスフィンゴシン部分をそれぞれ合成し、それらをＺを介して結合し、得られた化合物を脱保護し、脂質部分のアミノ基に脂肪酸をアミド結合することにより得られる。以下、擬似糖脂質の合成を詳細に説明する。
【００３５】
１．式（２）において、Ｒ1 ＝保護基、Ｒ2 ＝Ｈである化合物およびＲ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝保護基である化合物の合成
【００３６】
【化２０】
【００３７】
（式中、Ｒ1 は、水素原子または水酸基の保護基（例えば、ベンゾイル基（Ｂｚ）、ｐ−ニトロベンゾイル基、ナフトイル基等）、Ｒ2 は水素原子または水酸基の保護基（例えば、シリル基（例、ｔ−ブチルジメチルシリル基（ｔ−ＢＤＭＳ）、ジエチルトリメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル基）を表す。）
式（２）において、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈの化合物をピリジン、α−ピコリン、γ−ピコリン、ピペリジン等の塩基性溶媒に溶解し、−２０〜２０℃にて保護基Ｒ1を有する反応性誘導体、例えば、塩化ベンゾイル、塩化ｐ−ニトロベンゾイル、塩化ナフトイル等のハロゲン化物等を当量以上（望ましくは１当量〜２当量、更に望ましくは１当量〜１．２当量）加え、１時間〜２４時間攪拌、反応させて水素原子を保護基Ｒ1と置換し、得られた生成物をクロマトグラフィーで分離する。次いで、得られた生成物をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の有機溶媒に溶解し、保護基Ｒ2を有する反応性誘導体、例えば、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン等を当量以上加え、６時間〜４８時間攪拌、反応させ、Ｒ1 の脱保護とＲ2 の保護化を行い、この反応液を濃縮、精製し、標記の化合物を得る。
【００３８】
２．式（３）の合成
【００３９】
【化２１】
【００４０】
（式中、Ｒ2 は、前記保護基、Ｒ3 は、アミノ基の保護基（例えば、ジニトロフェニル基（ＤＮＰ）、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基、メチルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等）を表す。）
前記１項で得られた式（２）の化合物（Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝保護基）を有機溶媒に溶解し、不活化ガス雰囲気下、トリフェニルホスフィン等の還元剤を当量以上（望ましくは１当量〜１．５当量）加え、４０〜８０℃で１０分〜４時間攪拌し、次いで、減圧濃縮し、残渣を溶解後、保護基Ｒ3を有する反応性誘導体（例えば、２，４−ジニトロフルオロベンゼン、塩化アセチル等）を１当量〜３当量（望ましくは１当量〜１．５当量）加え、攪拌後、クロマトグラフィーで精製し、式（３）の化合物および下記式（４）の化合物を得る。
【００４１】
【化２２】
【００４２】
（式中、Ｒ2 およびＲ3 は式（３）と同義）
式（４）の化合物の末端水酸基を沃素に置換し、更に例えば、フッ化銀、亜鉛末等を当量以上（望ましくは１当量〜２当量）用いて０℃〜室温にて１時間〜１２時間攪拌を行って反応させることにより、式（３）の化合物を得ることができる。
【００４３】
３．式（６）の合成
【００４４】
【化２３】
【００４５】
（式中、Ｒ2 およびＲ3 は、式（３）と同義、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は、単一の水酸基の保護基もしくは任意の２種、好ましくは隣接する２種のものが一緒になって水酸基を保護する保護基または水素原子、Ｚは前記と同義である。）
式（５）：
【００４６】
【化２４】
【００４７】
（式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は、前記と同義であり、Ｒ8 はＮ、Ｏ、またはＳ原子含有官能基（例えば、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、チオアセチル基、スルホンアミド基）で表される化合物と式（３）で表される化合物を有機溶媒、例えば、２−プロパノール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等に溶解し、５０〜１８０℃、好ましくは、１００〜１３０℃にて、１〜１０日間、好ましくは、２〜６日間攪拌、反応させ、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー、好ましくはシリカゲルクロマトグラフィー（例えば、シリカゲル：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ４０，６０（メルク社製）、Ｗａｃｏｇｅｌ Ｃ−２００，Ｃ−３００（和光純薬（株）製）、Ｋ−６０（片山化学（株）製）等、溶出液としては、例えば、酢酸エチルとトルエンの混合溶媒が挙げられる）に付して精製し、式（６）の化合物を得ることができる。
【００４８】
式（５）の保護基（Ｒ4〜Ｒ7）としては、ｔ−ＢＤＭＳ、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−メトキシエトキシメチル基、メシル基、トシル基、ベンゾイル基、ベンジリデン基、イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロペンチリデン基等が挙げられる。ここで、ベンジリデン基、イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロペンチリデン基等の二価基は、Ｒ4 〜Ｒ7 から選択される任意の２種が一緒になって形成した基の場合である。好ましくは、Ｒ4 とＲ5 、あるいはＲ6 とＲ7 が一緒になった保護基、例えば、イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロペンチリデン基、ベンジリデン基等が挙げられ、Ｒ5 Ｏに相当する部位の置換基がエクアトリアル結合の場合に好適である。また、Ｒ4 とＲ5 が一緒になってベンジリデン基、シクロヘキシリデン基等であり、Ｒ6 はＭＯＭ、２−メトキシエトキシメチル基等で、Ｒ7 はＭＯＭ、２−メトキシエトキシメチル基等であってもよい。一方、Ｒ5 Ｏがアキシアル結合の場合、で、Ｒ4はｔ−ＢＤＭＳであり、Ｒ5は水素原子またはアセチル基であり、Ｒ6 はＭＯＭ、２−メトキシエトキシメチル基等であり、Ｒ7 はＭＯＭ、２−メトキシエトキシメチル基等である場合が好適である。
【００４９】
Ｒ5 Ｏが水酸基（Ｒ5は水素原子）でアキシアル結合を形成する手段としては、Ｒ5 Ｏが水酸基でエクアトリアル結合であって、Ｒ4 、Ｒ6 、およびＲ7 が保護基で、Ｒ8 が、アジド基の如きＺ基を誘導する基である化合物を塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム等の有機溶媒に溶解し、モレキュラーシーブス（素材：結晶ゼオライト（ケイ酸塩）、孔径：３〜１０）パウダー存在下、ピリジニウムクロロクロメイト（ＰＣＣ）、三酸化クロムのような酸化剤を１当量〜５当量（望ましくは２当量〜４当量）を加え、室温にて３０〜１２０時間攪拌し、生成物を例えば、シリカゲルカラム（溶出液、エーテル）により精製し、下記式（７）で表されるケトン体を得る。
【００５０】
【化２５】
【００５１】
得られた式（７）で表されるケトン体を、例えば、トルエンに溶解し、−７８〜２０℃にて例えば、１Ｍ−ジイソプロピルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）等の還元剤のトルエン溶液を加え、５分間〜１時間（望ましくは１０分間〜３０分間）攪拌して、還元反応に付し、Ｒ5 Ｏの立体配座を反転する。反応液にアルカリ溶液、例えば、５％水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル等の有機溶媒にて抽出した後、洗浄、乾燥、クロマトグラフィー等の精製法で精製することにより、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 が、反応前と同じで、Ｒ5 Ｏが水酸基でアキシアル結合の化合物を得ることができる。更に、必要によりＲ8 を他の官能基、例えば、アミノ基、水酸基等に変換することもできる。
【００５２】
４．式（８）の化合物の合成
【００５３】
【化２６】
【００５４】
（式中、Ｒ3 、Ｚおよびｍは前記と同義）
式（６）で表される化合物の水酸基の保護基（Ｒ3以外の保護基）を脱保護することにより式（８）の化合物が得られるが、Ｚの種類により、脱保護条件を種々、選定することができる。
【００５５】
具体的には、式（６）で表される化合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の有機溶媒に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオロライド（ｎＢｕ4 ＮＦ）、ボロントリフルオライドエテレイト等の脱保護剤を当量以上（望ましくは１当量〜２当量）加え、５分間〜１時間（望ましくは１０分間〜３０分間）反応させ、反応液を酢酸エチル等の有機溶媒にて希釈し、水洗する。有機層を芒硝、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、減圧濃縮し、得られた生成物を好ましくは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：エタノール：トルエン＝１：７，メタノール：クロロホルム＝１：５等）で精製し、式（８）の化合物を得ることができる。
【００５６】
５．式（１）で表される化合物の合成
式（８）で表される化合物を有機溶媒、好ましくは、アセトン：メタノール：水（３：５：２）の混合溶媒に溶解し、室温にて塩基性樹脂、好ましくは、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ） ＩＲＡ−４００（ＯＨ- ）を加え、攪拌、反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を有機溶媒にて溶解し、室温にて式（１）の化合物における脂肪酸部分（ｎは前記の所定の値）に対応する脂肪酸のハロゲン化物（好ましくは、塩化物）１当量〜２当量および酢酸ナトリウム水溶液を加え、５分間〜１時間（望ましくは１０分間〜３０分間）攪拌、保護基Ｒ3 を脱保護すると共に該脂肪酸ハロゲン化物を該アミノ基にアミド結合させる。反応液を好ましくは、ＴＨＦ等の有機溶媒で希釈、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム等の脱水剤にて乾燥し、必要に応じて減圧濃縮した後、精製し、式（１）で表される本発明の擬似糖脂質を得る。
【００５７】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、任意の立体異性体を包含するものであり、所望の立体構造を有する同化合物を基本的には上記合成法を適用して合成可能である。
例えば、式（１ａ）および（１ｂ）で表される化合物は、上記式（５）として式（５−１）または式（５−２）の立体構造を有する化合物を、上記式（４）として式（４−１）または式（４−２）（式（４）と同一構造部位は省略）の立体構造を有する化合物を使用し、さらに式（１ａ）または（１ｂ）におけるｎ＝４〜２２のアシル基に対応する脂肪酸のハロゲン化物を使用することにより、合成可能である。
【００５８】
【化２７】
【００５９】
（Ｒ4 〜Ｒ8 は式（５）と同義、好ましくは、Ｒ4 とＲ5 、あるいはＲ6 とＲ7 が一緒になった水酸基の保護基、例えば、イソプロピリデン基）
【００６０】
【化２８】
【００６１】
（Ｒ4 〜Ｒ8 は式（５）と同義、好ましくは、Ｒ4 はｔ−ＢＤＭＳ、Ｒ5 は水素原子、Ｒ6 とＲ7 はそれぞれＭＯＭ）
【００６２】
【化２９】
【００６３】
（Ｒ2 およびｍは前記と同義）
【００６４】
【化３０】
【００６５】
（Ｒ2 およびｍは前記と同義）
本発明の擬似糖脂質は、担体、賦形剤、その他の添加物と共に、経口又は非経口的に投与する製剤とすることができる。
経口製剤としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の固形製剤；シロップ剤、エリキシル剤、乳剤等の液状製剤を挙げることができる。散剤は、例えば、乳糖、デンプン、結晶セルロース、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸等の賦形剤と混合して得ることができる。顆粒剤は、上記賦形剤のほか、必要に応じ、例えば白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤や、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤をさらに加え、湿式又は乾式で造粒して得ることができる。錠剤は、上記散剤又は顆粒剤をそのまま、或いはステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤を加えて打錠して得ることができる。また、上記錠剤又は顆粒剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸メチルコポリマー等の腸溶性基剤で被覆し、或いはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油等で被覆し、これらを腸溶性或いは持続性製剤にすることができる。硬カプセル剤は、上記散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填して得ることができる。また軟カプセル剤は、本発明の擬似糖脂質を、グリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油等に溶解し、これをゼラチン膜で被覆して得ることができる。シロップ剤は、白糖、ソルビトール、グリセリン等の甘味料と本発明の擬似糖脂質を、水に溶解して得ることができる。また、甘味剤及び水のほかに、精油、エタノール等を加えてエリキシル剤とするか、或いはアラビアゴム、トラガント、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を加えて乳剤又は懸濁剤にすることもできる。またこれらの液状製剤には必要に応じ、矯味剤、着色剤、保存剤等を加えることができる。
【００６６】
非経口製剤としては、注射剤、直腸投与剤、ペッサリー、皮膚外用剤、吸入剤、エアゾール剤、点眼剤等を挙げることができる。注射剤は、本発明の擬似糖脂質に塩酸、水酸化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、リン酸−水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等のｐＨ調整剤；塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤；及び注射用蒸留水を加え、滅菌濾過した後、アンプルに充填して得ることができる。またさらにマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチン等を加えて真空凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤とすることができる。また本発明の擬似糖脂質に、レシチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の乳化剤を加えた後、水中で乳化させた注射用乳剤にすることもできる。直腸投与剤は、本発明の擬似糖脂質に、カカオ脂肪酸のモノ、ジ又はトリグリセリド、ポリエチレングリコール等の坐剤用基剤を加えた後、加温して溶解し、これを型に流し込んで冷却するか、或いは本発明の擬似糖脂質を、ポリエチレングリコール、大豆油等に溶解した後、ゼラチン膜で被覆して得ることができる。皮膚外用剤は、本発明の擬似糖脂質に、白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコール等を加え、必要に応じ加温し、混練して得ることができる。テープ剤は、本発明の擬似糖脂質に、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体等の粘着剤と混練し、これを不織布等に展延して得ることができる。吸入剤は、例えば薬学的に許容される不活性ガス等の噴射剤に、本発明の擬似糖脂質を溶解又は分散し、これを耐圧容器に充填して得ることができる。
【００６７】
投与量は、患者の年齢、健康状態、体重等に応じて適宜決定でき、後述の酵素活性に対するＩＣ50値や抗ＨＩＶ活性を示す濃度から当業者が容易に決定できる。
〔産業上の利用分野〕
本発明の擬似糖脂質はグリコシダーゼ阻害剤として有用である。特に後述の実験例に示されるように、擬似糖部分の水酸基の立体配置を選択することにより、その真糖を構成糖とする糖脂質である各セレブロシドの分解酵素（グリコセレブロシダーゼ；すなわち、グルコセレブロシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ等）を特異的に阻害する。従って、これらのグリコセレブロシダーゼについての生化学的研究に使用することができる。
【００６８】
さらに、生体内においてグリコセレブロシダーゼを特異的に阻害することにより、糖脂質（ガングリオシド等）の生体内での代謝を抑制し、糖脂質に基づく生理活性の発現を人工的に改変できる可能性がある。すなわち、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、オルソミクソウイルス、パラミクソウイルス等のウイルスは宿主細胞膜上の糖脂質（ガラクトセレブロシド、グルコセレブロシド等）と結合することが知られているが、本発明の擬似糖脂質は、ウイルスと宿主細胞膜上の上記糖脂質との結合を特異的に阻害することにより、抗ウイルス活性を示すことが期待される。実際、インビトロにおいて、抗ＨＩＶ活性を有することが確認されたので、本発明の擬似糖脂質は抗ＨＩＶ剤として有用である。また、アルツハイマー病等の神経疾患では神経機能の維持に重要な役割を果たすガングリオシドの脳内での含量が低下することが判明しているが、本発明の擬似糖脂質は、生体内におけるガングリオシドの低下を防止することにより、種々の神経疾患の新しい治療手段を提供できる可能性がある。
【００６９】
なお、本発明の擬似糖脂質の擬似糖部分は、糖尿病の治療薬として市販されているアカルボース（acarbose）の構成擬似糖であって、天然にもその存在が知られており、毒性を示さないと予想される。
【００７０】
【実施例】
以下、本発明の具体的実施例について説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−１−［（５ａ−カルバ−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール（化合物１Ｅ）の合成
【００７１】
【化３１】
【００７２】
１−１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−アジド−１−ベンゾイルオキシ−４−オクタデセン−３−オール（化合物４Ｅ：式（３〜５Ｅ）において、Ｒ1 ＝ベンゾイル（Ｂｚ）オキシ、Ｒ2 ＝Ｈ）の合成
【００７３】
【化３２】
【００７４】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−アジド−１，３−ジハイドロキシ−４−オクタデセン（化合物３Ｅ：式（３〜５Ｅ）において、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ））（４７９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍｌ）に溶解し、−１５℃にて塩化ベンゾイル（１８８μｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間攪拌の後、室温にて８時間攪拌した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山化学 Ｋ−６０、２０ｇ、溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて精製し、化合物４Ｅ（４０９ｍｇ、収率６５％）を得た。化合物４Ｅの特性は以下の通りである。
【００７５】
［α］D 25＝−３５°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）（データの表記法は、ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅの方法に従った。以下、同様）。
δ：８．０７−８．０４（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ）、７．５８−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ）、５．７０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．４Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．０Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−４）、４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝４．０Ｈｚ，Ｊ1gem＝１１．７Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、４．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝２．１Ｈｚ、Ｈ−１ｂ）、４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝５．１Ｈｚ，Ｈ−３）、３．４５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、２．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−６ａ，６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ25Ｈ39Ｎ3Ｏ3 ｛分子量（計算値）４２９．６０８｝
１−２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−アジド−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン−１−オール（化合物５Ｅ：式（３〜５Ｅ）において、Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝ｔ−ＢＤＭＳ）の合成
化合物４Ｅ（４０９ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４３１ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３８９ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加え６０℃にて２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水洗の後、減圧濃縮した。残渣をメタノール（４ｍｌ）および塩化メチレン（５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、１Ｍ−メタノール性ナトリウムメトキシド（１ｍｌ）を加え、室温にて２時間処理した。反応液を酸性樹脂、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ+ ）にて中和の後、樹脂をろ別した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山化学 Ｋ−６０、２０ｇ、溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて精製し、化合物５Ｅ（３０４ｍｇ、収率７３％）を得た。化合物５Ｅの特性は以下の通りである。
【００７６】
［α］D 25＝−４２°（Ｃ＝０．９２、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．７０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．４Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．０Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−４）、４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝５．１Ｈｚ、Ｈ−３）、３．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝４．４Ｈｚ、Ｊ1gem＝１１．７Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝６．２Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、３．４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、２．１９（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）、２．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−６ａ，６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．９０（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８８（ｔ，３Ｈ，メチル）、０．０９および０．０５（２ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ24Ｈ49Ｎ3Ｏ2 Ｓｉ｛分子量（計算値）４３９．７６２｝
１−３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２−［（２，４−ジニトロフェニル）イミノ］−４−オクタデセン（化合物６Ｅ）および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン−１−オール（化合物７Ｅ：式（７〜８Ｅ）においてＲ3 ＝ＯＨ）の合成
【００７７】
【化３３】
【００７８】
【化３４】
【００７９】
化合物５Ｅ（３０４ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて２０分間攪拌の後、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮の後、残渣をメタノール（６ｍｌ）に溶解し、０℃にて２，４−ジニトロフルオロベンゼン（１３０μｌ、１．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９３μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分間攪拌の後、室温にて１２時間攪拌した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）にて精製し、化合物６Ｅ（１３７ｍｇ、収率３５％）および化合物７Ｅ（１８２ｍｇ、収率４５％）を得た。化合物６Ｅの特性は以下の通りである。
【００８０】
［α］D 26＝−１６２°（Ｃ＝１．２、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｐｈ）、８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｐｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．４Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．０Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−４）、４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝３．６Ｈｚ，Ｈ−３）、２．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝４．０Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、２．６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝６．２Ｈｚ，Ｈ−２）、２．１４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−６ａ，６ｂ）、１．２５（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８９（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）、０．０６（ｓ，６Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ30Ｈ51Ｎ3Ｏ5 Ｓｉ｛分子量（計算値）５６１．８４４｝
化合物７Ｅの特性は以下の通りである。
【００８１】
［α］D 26＝−２８°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：９．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｐｈ）、９．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝８．８Ｈｚ，ＮＨ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｐｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．７９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．７Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝６．６Ｈｚ，Ｈ−５）、５．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−４）、４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝３．６Ｈｚ，Ｈ−３）、４．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝Ｊ1a,OH ＝３．３Ｈｚ，Ｊ1gem＝１１．７Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．８３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、３．７０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,OH ＝４．８Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、２．５７（ｄｄ，１Ｈ，ＯＨ）、２．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８９（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）、０．０２（ｓ，６Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ30Ｈ53Ｎ3Ｏ6 Ｓｉ｛分子量（計算値）５７９．８６０｝
１−４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヨード−４−オクタデセン（化合物８Ｅ：式（７〜８Ｅ）においてＲ3 ＝Ｉ）の合成
化合物７Ｅ（２３２ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２０３ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１０９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０）にて精製し、化合物８Ｅ（２６９ｍｇ、収率９７％）を得た。化合物８Ｅの特性は以下の通りである。
【００８２】
［α］D 26＝−３５°（Ｃ＝０．８２、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｐｈ）、８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝９．１Ｈｚ，ＮＨ）、８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｐｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．７９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．７Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝６．６Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−４）、４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝５．５Ｈｚ，Ｈ−３）、３．７２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝５．１Ｈｚ，Ｊ1b,2＝６．２Ｈｚ，Ｈ−２）、３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1gem＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２５（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，メチル）、０．０７および０．０４（２ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ30Ｈ52ＩＮ3Ｏ5Ｓｉ｛分子量（計算値）６８９．７５６｝
１−５：化合物６Ｅ（化合物８Ｅより）の合成
化合物８Ｅ（２６９ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍｌ）に溶解し、遮光下にてフッ化銀（６４ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、そのまま２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ−６０（片山化学（株）製） １５ｇ、溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）にて精製し、化合物６Ｅ（１８８ｍｇ，収率８６％）を得た。
【００８３】
１−６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−１−［（５ａ−カルバ−２，３；４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン（化合物１０Ｅ）の合成
【００８４】
【化３５】
【００８５】
化合物９
【００８６】
【化３６】
【００８７】
（３５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および化合物６Ｅ（６５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（０．５ｍｌ）に溶解し、１２０℃にて５日間加温した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山化学 Ｋ−６０、８ｇ、溶出液；酢酸エチル：トルエン＝１：１５）にて精製し、化合物１０Ｅ（５７ｍｇ、収率６０％）を得た。化合物１０Ｅの特性は以下の通りである。
【００８８】
［α］D 26＝−３°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｐｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＮＨ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｐｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．７２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．４Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．３Ｈｚ、Ｈ−５）、５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−４）、５．３０（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５′ａ）、４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ3′,4′＝７．８Ｈｚ、Ｈ−４′）、４．４９および４．１４（２ｄ，各１Ｈ，Ｊ6 ′gem ＝１４．２Ｈｚ，Ｈ−６′ａおよび６′ｂ）、４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝４．４Ｈｚ、Ｈ−３）、３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２）、３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2′,3′＝９．０Ｈｚ、Ｈ−３′）、３．５７（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝９．０Ｈｚ，Ｈ−１′）、３．４５（ｔ，１Ｈ，Ｈ−２′）、３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝４．９Ｈｚ，Ｊ1gem＝１２．７Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝４．４Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．５７，１．４４，１．４２および１．４０（４ｓ，各３Ｈ，メチル）、１．２５（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）、０．８６（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、−０．０２および−０．０５（２ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ43Ｈ72Ｎ4Ｏ9 Ｓｉ｛分子量（計算値）８１７．１６２｝
１−７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−１−［（５ａ−カルバ−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−４−オクタデセン−３−オール（化合物１１Ｅ）の合成
【００８９】
【化３７】
【００９０】
化合物１０Ｅ（４０ｍｇ、０．０４８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍｌ）に溶解し、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオロライド（ｎＢｕ4 ＮＦ）−ＴＨＦ溶液（７３μｌ、０．０７３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水洗した。有機層を芒硝乾燥の後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸（１．６ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）に溶解し、７０℃にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ−６０（片山化学（株））製、１ｇ、溶出液；エタノール：トルエン＝１：７）より精製し、化合物１１Ｅ（２３ｍｇ、収率７５％）を得た。化合物１１Ｅの特性は以下の通りである。
【００９１】
［α］D 27＝−５０°（Ｃ＝１．２、ＭｅＯＨ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ ２：１）
δ：９．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｐｈ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｐｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．８１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．４Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝６．７Ｈｚ、Ｈ−５）、５．５８（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５′ａ）、５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−４）、４．３１−４．０６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，４′，６′ａおよび６′ｂ）、３．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝Ｊ1b,2＝Ｊ2,3 ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2′,3′＝９．９Ｈｚ、Ｊ3′,4′＝８．０Ｈｚ、Ｈ−３′）、３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝８．０Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．２７（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、３．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ31Ｈ50Ｎ4Ｏ9 ｛分子量（計算値）６２２．７６９｝
１−８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−１−［（５ａ−カルバ−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール（化合物１Ｅ）の合成
化合物１１Ｅ（２３ｍｇ、０．０３６９ｍｍｏｌ）をアセトン：メタノール：水（３：５：２）（２ｍｌ）に溶解し、室温にて塩基性樹脂アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ- ）（０．５ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。これに室温にてパルミトイルクロライド（１１μｌ、０．０３６９ｍｍｏｌ）および３０％酢酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。反応液をＴＨＦ（２０ｍｌ）にて希釈、飽和食塩水（１０ｍｌ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をｎ−ブタノール（１．８ｍｌ）に溶解、１Ｍ−水酸化カリウム水溶液（０．２ｍｌ）を加え、５０℃にて１８時間攪拌した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ−６０（片山化学（株）製）、２ｇ、溶出液；メタノール：クロロホルム＝１：７）により精製し、化合物１Ｅ（１５ｍｇ、収率５８％）を得た。化合物１Ｅの特性は以下の通りである。
【００９２】
［α］D 27＝−２１°（Ｃ＝０．３５、ＭｅＯＨ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ ２：１）
δ：５．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．３Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝６．４Ｈｚ、Ｈ−５）、５．５８（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５′ａ）、５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−４）、４．２５−４．１０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４′，６′ａおよび６′ｂ）、４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−３）、３．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝Ｊ1b,2＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2′,3′＝９．９Ｈｚ, Ｊ3′,4′＝７．４Ｈｚ、Ｈ−３′）、３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝８．４Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．２７（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、２．９８および２．８１（２ｄｄ，各１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．６Ｈｚ，Ｈ−１ａおよび１ｂ）、２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＯＣＨ 2 ）、２．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２７（ｓ，４８Ｈ，メチレン）、０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ41Ｈ78Ｎ2Ｏ6 ｛分子量（計算値）６９５．０８９｝
実施例２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−１−［（５ａ−カルバ−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール（化合物１Ｚ）の合成
【００９３】
【化３８】
【００９４】
２−１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−２−アジド−１−ベンゾイルオキシ−４−オクタデセン−３−オール（化合物４Ｚ：式（３〜５Ｚ）において、Ｒ1 ＝ベンゾイル（Ｂｚ）オキシ、Ｒ2 ＝Ｈ）の合成
【００９５】
【化３９】
【００９６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−２−アジド−１，３−ジハイドロキシ−４−オクタデセン（化合物３Ｚ：式（３〜５Ｚ）において、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ））（１．７６ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を化合物４Ｅの合成と同様に処理し、化合物４Ｚ（１．６５ｇ、７１％）を得た。化合物４Ｚの特性は以下の通りである。
【００９７】
［α］D 24＝−２８°（Ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：８．０７−８．０４（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ）、７．５８−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ）、５．５９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１１．０Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．３Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−４）、４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝５．２Ｈｚ，Ｈ−３）、４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝４．０Ｈｚ，Ｊ1gem＝１１．７Ｈｚ、Ｈ−１ａ）、４．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝２．１Ｈｚ、Ｈ−１ｂ）、３．６９（ｄｄｄ、１Ｈ，Ｈ−２）、２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａ，６ｂ）、１．２５（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ25Ｈ39Ｎ3Ｏ3 ｛分子量（計算値）４２９．６０８｝
２−２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−２−アジド−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン−１−オール（化合物５Ｚ：式（３〜５Ｚ）において、Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝ｔ−ＢＤＭＳ）の合成
化合物４Ｚ（１．６５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を化合物５Ｅの合成と同様に処理し、化合物５Ｚ（２．０３ｍｇ、収率８４％）を得た。化合物５Ｚの特性は以下の通りである。
【００９８】
［α］D 26＝−４０°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．３Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−４）、４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝５．５Ｈｚ、Ｈ−３）、３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝５．１Ｈｚ、Ｊ1gem＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝５．１Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、３．３７（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２）、２．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＯＨ）、２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａ，６ｂ）、１．２５（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）、０．０９および０．０５（２ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ24Ｈ49Ｎ3Ｏ2 Ｓｉ｛分子量（計算値）４３９．７６２｝
２−３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２−［（２，４−ジニトロフェニル）イミノ］−４−オクタデセン（化合物６Ｚ）および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−２−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン−１−オール（化合物７Ｚ：式（７〜８Ｚ）においてＲ3 ＝ＯＨ）の合成
【００９９】
【化４０】
【０１００】
【化４１】
【０１０１】
化合物５Ｚ（１．０１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を化合物６Ｅの合成と同様に処理し、化合物６Ｚ（５３７ｍｇ、収率４２％）および化合物７Ｚ（４３１ｍｇ、３３％）を得た。化合物６Ｚの特性は以下の通りである。
［α］D 25＝−１４０°（Ｃ＝０．９３、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｐｈ）、８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｐｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．５７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１０．７Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．３Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−４）、４．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝３．４Ｈｚ，Ｈ−３）、２．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝３．４Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、２．６１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２）、２．１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａ，６ｂ）、１．２４（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８９（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）、０．０６３および０．０５６（２ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ30Ｈ51Ｎ3Ｏ5 Ｓｉ｛分子量（計算値）５６１．８４４｝
化合物７Ｚの特性は以下の通りである。
【０１０２】
［α］D 25＝−１８°（Ｃ＝０．９５、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：９．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝８．４Ｈｚ，ＮＨ）、９．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｐｈ）、８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｐｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．５７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１１．３Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．３Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−４）、４．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝４．０Ｈｚ，Ｈ−３），４．１４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝Ｊ1a,OH ＝３．３Ｈｚ，Ｊ1gem＝１１．５Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝４．０Ｈｚ，Ｊ1b,OH ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、３．６７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２）、２．５７（ｄｄ，１Ｈ，ＯＨ）、２．１７−１．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８９（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）、０．０３（ｓ，６Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ30Ｈ53Ｎ3Ｏ6 Ｓｉ｛分子量（計算値）５７９．８６０｝
２−４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−２−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヨード−４−オクタデセン（化合物８Ｚ：式（７〜８Ｚ）においてＲ3 ＝Ｉ）の合成
化合物７Ｚ（１５８ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）を化合物８Ｅの合成と同様に処理し、化合物８Ｚ（１７２ｍｇ、収率９１％）を得た。化合物８Ｚの特性は以下の通りである。
【０１０３】
［α］D 26＝−３０°（Ｃ＝０．７５、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｐｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝９．５Ｈｚ，ＮＨ）、８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｐｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝６．７Ｈｚ，Ｈ−５）、５．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−４）、４．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−３）、３．７０（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝Ｊ1b,2＝５．１Ｈｚ，Ｈ−２）、５．５２（ｄ，２Ｈ，Ｈ−１ａおよび１ｂ）、２．１７−１．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８９（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，メチル）、０．０９および０．０５（２ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ30Ｈ52ＩＮ3Ｏ5Ｓｉ｛分子量（計算値）６８９．７５６｝
２−５：化合物６Ｚ（化合物８Ｚより）の合成
化合物８Ｚ（１７２ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を化合物６Ｅの合成（化合物８Ｅより）と同様に処理し、化合物６Ｚ（１２６ｍｇ，収率９０％）を得た。
【０１０４】
２−６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−１−［（５ａ−カルバ−２，３；４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン（化合物１０Ｚ）の合成
【０１０５】
【化４２】
【０１０６】
（省略部分は化合物１０Ｅと同じである。）
化合物９（５１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および化合物６Ｚ（８９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を化合物１０Ｅの合成と同様に処理し、化合物１０Ｚ（６５ｍｇ、収率５０％）を得た。化合物１０Ｚの特性は以下の通りである。
【０１０７】
［α］D 27＝−１３°（Ｃ＝０．７２、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝９．５Ｈｚ，ＮＨ）、９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｐｈ）、８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，Ｐｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．５１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．０Ｈｚ、Ｈ−５）、５．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−４）、５．２９（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５′ａ）、４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝４．４Ｈｚ，Ｈ−３）、４．６２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ3′,4′＝８．１Ｈｚ、Ｈ−４′）、４．４９および４．１４（２ｂｄ，各１Ｈ，Ｊ6 gem ＝１３．５Ｈｚ，Ｈ−６′ａおよび６′ｂ）、３．８１（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝５．５Ｈｚ、Ｊ1b,2＝４．４Ｈｚ，Ｈ−２）、３．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2′,3′＝９．５Ｈｚ、Ｈ−３）、３．５５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝８．４Ｈｚ，Ｈ−１′）、３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２′）、３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．８Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．１２−１．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．５６，１．４３，１．４２および１．４０（４ｓ，各３Ｈ，メチル）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチル）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，メチル）、０．８７（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、−０．０１および−０．０２（２ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ43Ｈ72Ｎ4Ｏ9 Ｓｉ｛分子量（計算値）８１７．１６２｝
２−７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−１−［（５ａ−カルバ−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−４−オクタデセン−３−オール（化合物１１Ｚ）の合成
【０１０８】
【化４３】
【０１０９】
（省略部分は化合物１１Ｅと同じである）
化合物１０Ｚ（５１ｍｇ、０．０６２４ｍｍｏｌ）を化合物１１Ｅの合成と同様に処理し、化合物１１Ｚ（３６ｍｇ、収率９３％）を得た。化合物１１Ｚの特性は以下の通りである。
【０１１０】
［α］D 26＝−８３°（Ｃ＝０．９３、ＭｅＯＨ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ ２：１）
δ：９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｐｈ）、８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｐｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５′ａ）、５．５８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１１．０Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．０Ｈｚ、Ｈ−５）、５．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−４）、４．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−３）、４．３０−４．０５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４′，６′ａおよび６′ｂ）、３．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝４．４Ｈｚ，Ｊ1b,2＝５．１Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ2′,3′＝Ｊ3′,4′＝９．９Ｈｚ、Ｈ−３′）、３．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ1,2 ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．８２（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、３．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．６Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．１８−１．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ31Ｈ50Ｎ4Ｏ9 ｛分子量（計算値）６２２．７６９｝
２−８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−１−［（５ａ−カルバ−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール（化合物１Ｚ）の合成
化合物１１Ｚ（１９ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）を化合物１Ｅの合成と同様に処理し、化合物１Ｚ（１２ｍｇ，収率５７％）を得た。化合物１Ｚの特性は以下の通りである。
【０１１１】
［α］D 26＝−３８°（Ｃ＝０．２９、ＭｅＯＨ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 −ＣＤ3 ＯＤ ２：１）
δ：５．５９（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５′ａ）、５．５７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4.5 ＝１１．０Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．３Ｈｚ、Ｈ−５）、５．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−４）、４．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−３）、４．１８および４．１２（２ｄ，各１Ｈ，Ｊ6′gem ＝１４．３Ｈｚ，Ｈ−６′ａおよび６′ｂ）、４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４′）、３．９１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝６．６Ｈｚ，Ｊ1b,2＝５．１Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2′,3′＝９．９Ｈｚ、Ｊ3′,4′＝７．０Ｈｚ、Ｈ−３′）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝８．１Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．３８（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．８Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−１ａ′′および１ｂ′′）、２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．６７−１．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２′′ａおよび２′′ｂ）、１．２６（ｓ，４６Ｈ，メチレン）、０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ41Ｈ78Ｎ2Ｏ6 ・Ｈ2Ｏ｛分子量（計算値）７１３．１｝
実施例３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−１−［（５ａ−カルバ−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール（化合物２Ｅ）の合成
【０１１２】
【化４４】
【０１１３】
３−１：１−アジド−４，６−Ｏ−ベンジリデン−５ａ−カルバ−１−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−メトキシメチル−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノース（化合物１３）の合成
【０１１４】
【化４５】
【０１１５】
１−アジド−５ａ−カルバ−１−デオキシ−２，３；４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノース（化合物１２）
【０１１６】
【化４６】
【０１１７】
（１０３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を８０％含水酢酸（３ｍｌ）に溶解し、７０℃にて４０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍｌ）に溶解し、α，α−ジメトキシトルエン（１３７μｌ、０．９１５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸−水和物（１４ｍｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）を加え、アスピレーター減圧下（〜５０ｍｍＨｇ）５５℃にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈、飽和重曹水、水で順次洗浄の後、芒硝乾燥した。有機層を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解、クロロメチルメチルエーテル（１１１μｌ、１．４６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５１０μｌ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、加熱環流下、１２時間処理した。生成物をシリカゲルカラム（Ｋ−６０（片山化学（株）製）、１０ｇ、溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）にて分離精製し、化合物１３（７３ｍｇ、収率５３％）を得た。化合物１３の特性は以下の通りである。
【０１１８】
［α］D 23＝−１２０°（Ｃ＝１．２、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．６５（ｓ，１Ｈ，ＰｈＣＨ＝）、５．５１（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５ａ）、４．９９および４．８１（２ｄ，各１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，メチレン）、４．８９および４．８３（２ｄ，各１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，メチレン）、４．５３（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−４）、４．４７（ｂｓ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよびＨ−６ｂ）、４．０８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ1,2 ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−１）、３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−３）、３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、３．６４および３．５１（２ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ6 ｛分子量（計算値）３７７．４０３｝
３−２：１−アジド−６−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５ａ−カルバ−１−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−メトキシメチル−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノース（化合物１４）（式（１４〜１５）のＲ4 は水素原子）の合成
【０１１９】
【化４７】
【０１２０】
化合物１３（２６９ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を８０％含水酢酸（６ｍｌ）に溶解、６０℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２１６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１９４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水洗した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山化学社製、Ｋ−６０、２０ｇ、溶出液 酢酸エチル：トルエン＝１：１０）により精製し、化合物１４（２１１ｍｇ、収率７３％）を得た。化合物１４の特性は以下の通りである。
【０１２１】
［α］D 25＝−１０９°（Ｃ＝０．９０、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．６４（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５ａ）、４．９０，４．８２，４．７８および４．７７（４ｄ，各１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，メチレン）、４．３３および４．２３（２ｂｄ，各１Ｈ，Ｊ6gem＝１３．６Ｈｚ，Ｈ−６ａおよびＨ−６ｂ）、４．２２−４．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）、４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ4,OH＝２．６Ｈｚ，ＯＨ）、４．００（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ1,2 ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、３．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−３）、３．４８および３．４７（２ｓ，各３Ｈ，メチル）、０．９２（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．０９（ｓ，６Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ17Ｈ33Ｎ3Ｏ6 Ｓｉ｛分子量（計算値）４０３．５５７｝
３−３：４−Ｏ−アセチル−１−アジド−６−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５ａ−カルバ−１−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−メトキシメチル−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノース（化合物１５）（式（１４〜１５）のＲ5 はアセチル（Ａｃ））の合成
化合物１４（６．０ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ）を、ピリジンと無水酢酸にて一晩室温処理することによってアセチル化し、生成物を単離して化合物１５（８．０ｍｇ、１００％）を得た。
【０１２２】
化合物１５の特性は以下の通りである。
［α］D 25＝−３２°（Ｃ＝０．４０、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．７８（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５ａ）、５．６１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−４）、４．９０，４．８０，４．７８および４．７０（４ｄ，各１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，メチレン）、４．０６−３．９７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−１，６ａおよび６ｂ）、３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝９．５Ｈｚ，Ｈ−３）、３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1,2 ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−２）、３．４８および３．３５（２ｓ，各３Ｈ，メチル）、２．１０（ｓ，３Ｈ，アセチル）、０．９０（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．０６（ｓ，６Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ19Ｈ35Ｎ3Ｏ7Ｓｉ｛分子量（計算値）４４５．５９５｝
３−４：１−アジド−６−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５ａ−カルバ−１−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−メトキシメチル−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−５−エノピラノース（化合物１６）（式（１６〜１７）のＲ5 は水素原子、Ｒ6 はアジド基）の合成
【０１２３】
【化４８】
【０１２４】
化合物１４（２２３ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、モレキュラーシーブス４Åパウダー存在下（２２０ｍｇ）、ピリジニウムクロロクロメイト（ＰＣＣ）（３５８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間半攪拌した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル）により精製し、得られたケトン体をトルエン（６ｍｌ）に溶解、−７８℃にて１Ｍ−ジイソプロピルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のトルエン溶液（０．７３７ｍｍｏｌ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。反応液に５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した後、飽和食塩水にて洗浄、有機層を芒硝にて乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ−６０（片山化学（株）製）、１０ｇ、溶出液；酢酸エチル：トルエン＝１：８）にて分離精製し、化合物１６（１１９ｍｇ、収率５３％）および化合物１４（７１ｍｇ、収率３２％）を得た。
【０１２５】
化合物１６の特性は以下の通りである。
［α］D 23＝−１０７°（Ｃ＝１．３、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．７０（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５ａ）、４．８９，４．８５，４．７９および４．７８（４ｄ，各１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，メチレン）、４．３０−４．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４および６ａ）、４．２０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ6gem＝１３．６Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）、４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1,2 ＝７．７Ｈｚ，Ｊ2,3 ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−２）、３．８６（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１）、３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝３．８Ｈｚ，Ｈ−３）、３．４８および３．４４（２ｓ，各３Ｈ，メチル）、２．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ4,OH＝２．６Ｈｚ，ＯＨ）、０．９２（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．１０（ｓ，６Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ17Ｈ33Ｎ3Ｏ6 Ｓｉ｛分子量（計算値）４０３．５５７｝
３−５：４−Ｏ−アセチル−１−アジド−６−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５ａ−カルバ−１−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−メトキシメチル−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−５−エノピラノース（化合物１７）（式（１６〜１７）のＲ5 はアセチル、Ｒ6 はアジド基）の合成
化合物１６（３５ｍｇ、０．０８６７ｍｍｏｌ）を前記と同様にアセチル化し、化合物１７（３４ｍｇ、収率８９％）を得た。化合物１７の特性は以下の通りである。
【０１２６】
［α］D 25＝−２３°（Ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．８５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５ａ）、５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝３．７Ｈｚ，Ｈ−４）、４．９４，４．７７，４．７３および４．６３（４ｄ，各１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，メチレン）、４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1,2 ＝７．７Ｈｚ，Ｊ2.3 ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−２）、３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１），３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３）、３．５０および３．３８（２ｓ，各３Ｈ，メチル）、２．０９（ｓ，３Ｈ，アセチル）、０．９１（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．０６（ｓ，６Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ19Ｈ35Ｎ3Ｏ7Ｓｉ｛分子量（計算値）４４５．５９５｝
３−６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−１−［６−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−５ａ−カルバ−２，３−ジ−Ｏ−メトキシメチル−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−エノピラノシル）アミノ］−２−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン（化合物１８Ｅ）
【０１２７】
【化４９】
【０１２８】
化合物１６（６６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（５１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および水（１５０μｌ）を加え、６０℃にて、５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ−６０（片山化学（株）製）、２ｇ、溶出液；エタノール：トルエン＝１：８）に付してトリフェニルホスフィンオキサイドを除去し、アミン体１６ａ（式（１６〜１７）のＲ5は水素原子、Ｒ6はアミノ基）を得た。これを実施例１の化合物６Ｅ（１２５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）と共に２−プロパノールに溶解、封管中１２０℃にて５日間加熱した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ−６０（片山化学（株）製）、１０ｇ、溶出液；酢酸エチル：トルエン １：８）にて分離精製し、化合物１８Ｅ（８２ｍｇ、収率５５％）を得た。化合物１８Ｅの特性は以下の通りである。
【０１２９】
［α］D 26＝−３０°（Ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：９．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝８．８Ｈｚ，ＮＨ）、９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｐｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｐｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．６Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝６．９Ｈｚ、Ｈ−５）、５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ1′,5′a ＝１．８Ｈｚ，Ｈ−５′ａ）、５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−４）、４．８６，４．８３，４．７７および４．７５（４ｄ，各１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，メチレン）、４．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−３）、４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ3′,4′＝３．９Ｈｚ，Ｈ−４′）、４．２２および４．１４（２ｂｄ，各１Ｈ，Ｊ6′gem ＝１３．２Ｈｚ，Ｈ−６′ａおよび６′ｂ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1,2 ＝８．０Ｈｚ，Ｊ2,3 ＝１０．０Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．７６（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝Ｊ1b,2＝４．９Ｈｚ，Ｈ−２）、３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３′）、３．４３および３．３９（２ｓ，各３Ｈ，メチル）、３．１５および２．６９（２ｄｄ，各１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．７Ｈｚ，Ｈ−１ａおよび１ｂ）、２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，メチル）、０．８６および０．８４（２ｓ，各９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．０５，０．０４，−０．０５および−０．０７（４ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ47Ｈ76Ｎ4Ｏ11 Ｓｉ2 ｛分子量（計算値）９２９．３２３｝
３−７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−１−［（５ａ−カルバ−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−４−オクタデセン−３−オール（化合物１９Ｅ）の合成
【０１３０】
【化５０】
【０１３１】
化合物１８Ｅ（２３ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、室温にて１Ｍ−ｎＢｕ4 ＮＦ−ＴＨＦ溶液（６０μｌ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水洗した。有機層を芒硝乾燥の後、減圧濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ（２．３ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ−塩酸（１００μｌ）を加えた。反応液を室温にて１時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムにて中和した。濃縮後、残渣をエタノール−クロロホルム（１：５）に溶解し、塩をろ別した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ−６０（片山化学（株）製）、２ｇ、溶出液；メタノール：クロロホルム＝１：５）より精製し、化合物１９Ｅ（１５ｍｇ、収率９９％）を得た。化合物１９Ｅの特性は以下の通りである。
【０１３２】
［α］D 26＝＋３１°（Ｃ＝０．７５、ＭｅＯＨ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ ２：１）
δ：９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｐｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝７．９Ｈｚ，ＮＨ）、８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｐｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．８６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．５Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝６．７Ｈｚ、Ｈ−５）、５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ1′,5 ′a ＝１．８Ｈｚ，Ｈ−５′ａ）、５．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−３）、４．６９および４．５２（２ｄ，各１Ｈ，Ｊ7gem＝１０．１Ｈｚ，Ｈ−６′ａおよび６′ｂ）、４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ3′,4′＝４．３Ｈｚ，Ｈ−４′）、４．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−３）、３．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝８．５Ｈｚ，Ｊ2′,3′＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．７８（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝３．７Ｈｚ，Ｊ1b,2＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３′）、３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1gem＝１３．４Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．０７−１．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ31Ｈ50Ｎ4Ｏ9 ｛分子量（計算値）６２２．７６９｝
３−８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−１−［（５ａ−カルバ−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール（化合物２Ｅ）の合成
化合物１９Ｅ（１５ｍｇ、０．０２４１ｍｍｏｌ）を化合物１Ｅの合成と同様に処理し、化合物２Ｅ（８．２ｍｇ、４９％）を得た。化合物２Ｅの特性は、以下の通りである。
【０１３３】
［α］D 24＝＋１２°（Ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ ２：１）
δ：５．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．４Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝６．６Ｈｚ、Ｈ−５）、５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ1′,5 ′a ＝１．７Ｈｚ，Ｈ−５′ａ）、５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−４）、４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ3′,4′＝４．４Ｈｚ，Ｈ−４′）、４．１５（ｓ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝５．８Ｈｚ，Ｈ−３）、３．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝Ｊ1b,2＝５．８Ｈｚ，Ｈ−２）、３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝８．０Ｈｚ，Ｊ2′,3′＝９．５Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３′）、３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、３．００および２．７９（２ｄｄ，各１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．４Ｈｚ，Ｈ−１ａおよび１ｂ）、２．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−１′′ａおよび１′′ｂ）、２．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２７（ｓ，４８Ｈ，メチレン）、０．８６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ41Ｈ78Ｎ2Ｏ6 ｛分子量（計算値）６９５．０８９｝
実施例４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−１−［（５ａ−カルバ−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール（化合物２Ｚ）の合成
【０１３４】
【化５１】
【０１３５】
４−１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−１−［（６−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−５ａ−カルバ−２，３−ジ−Ｏ−メトキシメチル−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン（化合物１８Ｚ）の合成
【０１３６】
【化５２】
【０１３７】
（省略部分は１８Ｅと同じである。）
実施例３（３−６）で合成した化合物１６ａ（５２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）および実施例２（２−３）記載の化合物６Ｚ（８８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を化合物１８Ｅの合成と同様に処理し、化合物１８Ｚ（４６ｍｇ、収率４１％）を得た。化合物１８Ｚの特性は以下の通りである。
【０１３８】
［α］D 23＝−１８°（Ｃ＝１．２、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：９．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝８．８Ｈｚ，ＮＨ）、９．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｐｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｐｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ1′,5′a ＝２．２Ｈｚ，Ｈ−５′ａ）、５．５０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝５．７Ｈｚ、Ｈ−５）、５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．１Ｈｚ，Ｈ−４）、４．８６，４．８２，４．７７および４．７４（４ｄ，各１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，メチレン）、４．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2.3 ＝３．８Ｈｚ，Ｈ−３）、４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ3′,4′＝３．７Ｈｚ，Ｈ−４′）、４．２２および４．１４（２ｂｄ，各１Ｈ，Ｊ6gem ＝１３．１Ｈｚ，Ｈ−６′ａおよび６′ｂ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝７．９Ｈｚ，Ｊ2′,3′＝９．７Ｈｚ，Ｈ−２）、３．７１（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝Ｊ1b,2＝４．６Ｈｚ，Ｈ−２）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３′）、３．４３および３．３８（２ｓ，各３Ｈ，メチル）、３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、３．２２および２．７２（２ｄｄ，各１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．６Ｈｚ，Ｈ−１ａおよび１ｂ）、２．１５−１．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチル）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，メチル）、０．８６および０．８４（２ｓ，各９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．０５，０．０４，−０．０６および−０．０７（４ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ47Ｈ76Ｎ4Ｏ11 Ｓｉ2 ｛分子量（計算値）９２９．３２３｝
４−２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−１−［（５ａ−カルバ−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−４−オクタデセン−３−オール（化合物１９Ｚ）の合成
【０１３９】
【化５３】
【０１４０】
（省略部分は１９Ｅと同じである。）
化合物１８Ｚ（２３ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）を化合物１９Ｅの合成と同様に処理し、化合物１９Ｚ（１４ｍｇ、収率９２％）を得た。化合物１９Ｚの特性は以下の通りである。
【０１４１】
［α］D 25＝−８６°（Ｃ＝０．７６、ＭｅＯＨ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ ２：１）
δ：９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｐｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝９．５Ｈｚ，ＮＨ）、８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｐｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５ａ′）、５．６７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4.5 ＝１１．２Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．７Ｈｚ、Ｈ−５）、５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−４）、４．６９および４．５３（２ｄ，各１Ｈ，Ｊ6′gem ＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−６′ａおよび６′ｂ）、４．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−３）、４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ3′,4′＝３．４Ｈｚ，Ｈ−４′）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝８．５Ｈｚ，Ｊ2′,3′＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．８２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝５．１Ｈｚ，Ｊ1b,2＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３′）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．８Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．３８（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．２０−２．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ31Ｈ50Ｎ4Ｏ9 ・Ｈ2 Ｏ｛分子量（計算値）６４０．７８５｝
４−３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−１−［（５ａ−カルバ−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール（化合物２Ｚ）の合成
化合物１９Ｚ（１５ｍｇ、０．０２４１ｍｍｏｌ）を化合物１Ｅの合成と同様に処理し、化合物２Ｚ（９．２ｍｇ、収率５９％）を得た。
【０１４２】
［α］D 26＝−７°（Ｃ＝０．３６、ＭｅＯＨ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ ２：１）
δ：５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ1′,5 ′a ＝１．０Ｈｚ，Ｈ−５′ａ）、５．５６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１１．１Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．５Ｈｚ，Ｈ−５）、５．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−４）、４．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−３）、４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ3′,4′＝４．３Ｈｚ，Ｈ−４′）、４．１８および４．１３（２ｄ，各１Ｈ，Ｊ6′gem ＝１３．８Ｈｚ，Ｈ−６′ａおよび６′ｂ）、３．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝６．０Ｈｚ，Ｊ1b,2＝５．１Ｈｚ，Ｈ−２）、３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1,2 ＝８．５Ｈｚ，Ｊ2′,3′＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３′）、３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．０Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−１′′ａおよび１′′ｂ）、２．２０−１．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，４８Ｈ，メチレン）、０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ41Ｈ78Ｎ2Ｏ6 ・Ｈ2 Ｏ｛分子量（計算値）７１３．１０５｝
実験例１
▲１▼ 実施例１〜４で合成した化合物１Ｅ、１Ｚ、２Ｅ、２Ｚの各々のβ−グルコセレブロシダーゼおよびβ−ガラクトセレブロシダーゼに対する阻害効果を蛍光標識した天然基質｛１２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（７−ニトロ−２−オキサ−１，３−ジアキソール−４−イル）〕アミノドデカン酸（ＮＢＤ）−グルコセレブロシドおよびＮＢＤ−ガラクトセレブロシド｝を用いて測定した。即ち、β−グルコセレブロシダーゼ活性の測定は、Ｇｒａｂｏｗｓｋｉらの方法（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ｖｏｌ．１２４１，１２３−１３５，１９８２）に従い、マウス肝のミクロゾームを酵素源として用いた。また、β−ガラクトセレブロシダーゼ活性は、Ｒａｇｈａｖａｎらの方法（Ｂｉｏｃｈｉｍ，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，ｖｏｌ．８７７，１−８，１９８６）に従い、マウス脳のミクロゾームを酵素源として用いた。表１にその結果を示した。基質は各阻害実験において、該酵素に対し大過剰一定とした。擬似セレブロシドの不飽和擬似糖質がグルコース型である１Ｅ、１Ｚは、１０μＭの濃度でβ−グルコセレブロシダーゼ活性のみを強力かつ特異的に阻害し、ＩＣ50値（酵素活性を５０％阻害するために要する濃度）はそれぞれ０．３μＭおよび０．１μＭであった。一方、擬似セレブロシドの不飽和擬似糖質がガラクトース型である２Ｅ、２Ｚは、１０μＭの濃度でβ−ガラクトセレブロシダーゼ活性を強力かつ特異的に阻害し、ＩＣ50値はそれぞれ１．６μＭおよび２．３μＭであった。阻害（％）は以下により求めた。
阻害（％）
＝（１−阻害剤存在下での酵素活性／阻害剤非存在下での酵素活性）×１００
また、上記実施例と同じ条件で、本発明の擬似糖脂質と類似する以下に示す化合物Ｃ−１（前記一般式（ａ）において、Ｘ＝ＮＨ、擬似糖がグルコース型）および下記式Ｃ−２〜Ｃ−４で示される擬似糖質（前記Ｃ−１と同様の方法で合成した）の阻害効果を調べ、比較した。結果を表１に示す。
【０１４３】
【化５４】
【０１４４】
【化５５】
【０１４５】
【化５６】
【０１４６】
【化５７】
【０１４７】
【表１】
【０１４８】
表１から、本発明のグルコースタイプの不飽和型擬似糖脂質１Ｅ、１Ｚは、１０μＭにおいていずれもほぼ完全にβ−グルコセレブロシダーゼ阻害活性を示し、かつグルコースタイプの飽和型擬似糖脂質である比較化合物Ｃ−１、Ｃ−３より著しく阻害活性が増大している。
【０１４９】
一方、本発明のガラクトースタイプの不飽和型擬似糖脂質２Ｅ、２Ｚは、いずれも特異的かつ強力にβ−ガラクトセレブロシダーゼ活性を阻害した。
さらに、ガラクトースタイプの飽和型擬似糖脂質である比較化合物Ｃ−２、Ｃ−４はβ−ガラクトセレブロシダーゼ活性をごくわずかしか阻害しなかった。
これらの結果から、酵素反応の遷移状態を模倣した本発明の不飽和型擬似糖脂質の有効性が示された。
【０１５０】
▲２▼ 実施例１〜４で合成した化合物１Ｅ、１Ｚ、２Ｅ、２Ｚと前記化合物Ｃ−１および下記化合物Ｃ−５、Ｃ−６の各々のβ−グルコセレブロシダーゼ阻害活性およびβ−ガラクトセレブロシダーゼに対する阻害活性を以下の方法で比較した。すなわち、上記▲１▼と同じ酵素源を用い、基質は４−メチルウンベリフェリルグルコシドを使用し、Ｐｅｔｅｒらの方法（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ６０，３９１−３９６（１９７５））に従って阻害（％）およびＩＣ50値を求めた。基質は各阻害実験において、該酵素に対し大過剰一定とした。
【０１５１】
結果を表２に示す。
【０１５２】
【化５８】
【０１５３】
【化５９】
【０１５４】
【表２】
【０１５５】
表２から、本発明の擬似糖脂質は、比較例に比べ▲１▼と基質を変えても▲１▼と同様に阻害効果が極めて大きいことが分かる。
従って、表１および２から構造の類似した疑似セレブロシドであっても擬似糖の部分の構造を本発明の不飽和型に変えることによって、上記阻害活性が大きく上昇した。
【０１５６】
実験例２
ＨＩＶ産生における擬似糖脂質の阻害効果（インビトロにおけるＨＩＶ−１の中和アッセイ）
本発明の化合物のインビトロにおけるＨＩＶの中和活性を末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を用いたウイルス中和アッセイにより求めた。該化合物（２Ｚ、１Ｚ、２Ｅおよび１Ｅ）１０μＭをＨＩＶMN（Ｈ９／ＨＴＬＶ−ＩＩＩMN、ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ，ＮＩＨ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）の１００ＴＣＩＤ50単位と３７℃、６０分インキュベートした。この混合物を５μｇ植物凝集素（ＰＨＡ）で活性化されたヒト正常末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）１×１０6 個を含むエペンドルフチューブに移し、３７℃の水浴中６０分間振盪した。ＰＢＳにて３回洗浄した後、該細胞をＲＰＭＩ１６４０培地１ｍｌで懸濁した。該培地は組換えヒトＩＬ−２（４０単位／ｍｌ、塩野義製薬社製）の存在下、ペニシリン（５０単位／ｍｌ）、ストレプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）、およびＬ−グルタミン（２ｍＭ）で補完された熱不活化された１０％ＦＣＳを含むものであり、該細胞は７日間培養チューブ（Ａ−Ｓ Ｎｕｎｃ，Ｒｏｓｋｉｌｄｅ，デンマーク）にて培養された。ＨＩＶの上清への産生をＨＩＶ−１ ｐ２４抗原ＥＬＩＳＡ（Ｄｉｎａｂｏｔ社製）により測定した（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４２，４２４８−４２５５（１９８９）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８，２１７５−２１８０（１９９２））。
【０１５７】
該ＨＩＶMNの貯蔵ウイルスは、５μｇ／ｍｌＰＨＡで７日間活性化したヒト正常ＰＢＭＣと共にＨＩＶMNの１００ＴＣＩＤ50量を７日間培養することにより調製した。該ＨＩＶを含む培養上清から細胞を除いた上清は、ウイルス源としての使用まで−１３０℃に貯蔵した。中和アッセイのために貯蔵ウイルスは、ＰＨＡ活性化正常ＰＢＭＣで滴定し、各ウイルスの１ｍｌ当たりのＴＣＩＤ50を定義した。アジドチミジン（ＡＺＴ）をコントロールとして使用した。これらの化合物の阻害の程度は、ＡＺＴの阻害を１００％とした阻害（％）で表した。
【０１５８】
図１にこの結果を示した。図１に示す通り、本発明の化合物は、抗ＨＩＶ活性を有する。
実験例３ シンシチウム形成における擬似糖脂質の阻害効果
本発明の擬似糖脂質のシンシチウム形成阻害効果を以下により評価した。
１０4 個のＭｏｌｔ−４／ｃ１８細胞含有培地０．２ｍｌを平底の９６ウェル細胞培養プラスチックプレートに各々移し、該細胞を３７℃に保持した。４時間後、培地を吸引し、図２の試験化合物（２Ｚ、１Ｚ、２Ｅおよび１Ｅ）（１０μＭ）を含む培地に各々置き換えた。一晩経過後、培地を吸引し、１０4 個のＭｏｌｔ−４／ＩＩＩＢ細胞含有培地を各々のウェルに添加した。５％ＣＯ2 下３７℃でインキュベーションを行った。４日後、各々のウェルの細胞懸濁液を二つに分け、その各々を新たなウェルに加え、新たな試験化合物含有培地０．２ｍｌを添加した。その操作を７日目に繰り返した。１０日目に細胞を顕微鏡で観察した。ＡＺＴをコントロールとして使用した。これらの化合物のシンシチウムの阻害の程度は、ＡＺＴの阻害を１００％とした阻害（％）で表した。
【０１５９】
図２にこの結果を示した。図２に示したように本発明の化合物は、抗ＨＩＶ活性を有することがわかる。
【０１６０】
【発明の効果】
本発明は、新規構造の擬似糖脂質であって、その立体構造を所望に制御、形成することにより、種々のグリコシダーゼの阻害活性を制御可能であり、特定のグリコシダーゼに対する阻害活性の程度を制御可能である。特に、本発明の擬似糖脂質は、β−グルコセレブロシダーゼおよびβ−ガラクトセレブロシダーゼ活性を構造特異的に強力に阻害し、かつ水溶液中でも安定であり、有用性に優れている。さらに、これらの擬似糖脂質は、グルコセレブロシド合成酵素やガラクトセレブロシド合成酵素等の糖転移酵素活性を全く阻害しないことが判明しており、従来報告されているβ−グルコセレブロシダーゼ阻害剤に比較し、高い特異性を有する阻害剤である。
【０１６１】
さらに、本発明の擬似糖脂質は、グリコシダーゼ阻害活性と関連する種々の生化学的相互作用に影響を及ぼすと考えられる系の研究に寄与することができ、新規薬剤の開発、例えば、抗ウイルス剤、神経機能改善剤（抗痴呆剤等）、糖尿病等の糖代謝関連の疾病治療剤、免疫アジュバント等の免疫系を制御する薬剤等に応用され得る。そして、本発明の擬似糖脂質は抗ＨＩＶ活性を示すことから抗ＨＩＶ剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＨＩＶを感染させたＰＨＡ活性化ＰＢＭＣによるＨＩＶ産生に対する阻害効果を示すグラフである。
【図２】ＨＩＶ感染Ｍｏｌｔ−４／ｃ１８細胞とＭｏｌｔ−４／ＩＩＩＢ細胞との共培養によるシンシチウム形成に対する阻害効果を示すグラフである。
【産業上の利用分野】
本発明は、糖脂質の糖部を人工的に改変した擬似糖脂質に関し、特にスフィンゴ糖脂質の糖部を改変した擬似糖脂質に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
生体細胞膜上に広く存在する糖脂質は、近年その生理活性が注目されている化合物群である。一方、糖ピラノースの環内酸素原子をメチレン基にて置き換えた擬似糖質は、その真糖との類似性により多様な生理活性が期待され、これまでにも擬似糖質を含む糖質類似化合物は、糖質加水分解酵素に対する阻害活性を中心とし、いくつか生理活性が報告されている｛ａ）Ｇ．Ｈａｎｏｚｅｔ，Ｈ．Ｐ．Ｐｉｒｃｈｅｒ，Ｐ．Ｖａｎｎｉ，Ｂ．Ｏｅｓｃｈ，ａｎｄ Ｇ．Ｓｅｍｅｎｚａ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５６（１９８１）３７０３；ｂ）Ｔ．Ｉｗａｓａｗａ，Ｈ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，ａｎｄ Ｍ．Ｓｈｉｂａｔａ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，２３（１９７０）５９５；ｃ）Ｓ．Ｏｇａｗａ，Ｙ．Ｓｈｉｂａｔａ，Ｙ．Ｋｏｓｕｇｅ，Ｋ．Ｙａｓｕｄａ，Ｔ．Ｍｉｚｕｋｏｓｈｉ，ａｎｄ Ｃ．Ｕｃｈｉｄａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，（１９９０）１３８７｝。
【０００３】
また、本発明者は糖脂質の糖部分に着目し、擬似糖質を、酸素、窒素、硫黄原子などを介して脂質部分と結合させた、一般式（ａ）で表される種々の擬似糖脂質を合成した（１９９３年６月３日〜４日、第６３回有機合成シンポジウム講演論文「擬似糖質を含む糖脂質類似体の合成研究」）。
【０００４】
【化８】
〔式中、Ｘは、ＮＨ、Ｏ、またはＳを表す。〕
一般式（ａ）で表される擬似糖脂質は、一般式（ｂ）で表されるスフィンゴ糖脂質の擬似糖脂質である。
【０００６】
【化９】
〔式中、Ｘは、ＮＨ、Ｏ、またはＳを表す。〕
このスフィンゴ糖脂質は、生理活性物質の受容体機能や細胞間相互認識、細胞間相互作用を介して発生、増殖、分化、免疫反応などの重要な細胞機能と密接に関係していることが知られている。また、細菌やウイルスの感染における宿主側のレセプターとして機能していることも知られている。
【０００８】
一方、一般式（ａ）の化合物は、糖質加水分解酵素活性阻害剤、特にグルコセレブロシダーゼ阻害剤あるいは免疫アジュバント活性等が期待された。
しかしながら、一般式（ａ）の化合物のグルコセレブロシダーゼ阻害剤としての阻害活性は十分でなく、より阻害活性の高い化合物が望まれていた。
また、一方、β−グルコセレブロシダーゼの阻害作用を示すものとして、すでにＮ−ｎ−アルキル−β−Ｄ−グルコシルアミン（Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ Ｖｏｌ．１０３９，１２−２０，１９９０）が強力な阻害効果を示すことが報告されているが、本物質は水溶液中での安定性が極めて低く（半減期１０〜３０分）有用性に乏しい。また、Ｎ−ｎ−アルキルデオキシノジリマイシン（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ Ｖｏｌ．９１５，８７−１００，１９８７）は、β−グルコセレブロシダーゼを強く阻害するが、グルコシルセラミド合成酵素も同時に阻害することが報告（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２６９，Ｎｏ．１１，８３６２−８３６５，１９９４）され、特異性が低いことが判明している。
【０００９】
また、擬似糖脂質としてガラクトセレブロシダーゼ等のグルコース以外の種々の糖セレブロシダーゼ阻害活性を有する擬似糖脂質も望まれていた。
更に、擬似糖脂質として、例えば、抗ウイルス活性、神経機能改善作用等の種々の生理活性を示す可能性の高い新規構造の化合物が望まれている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規構造の擬似糖脂質であって、水溶液としての安定性に優れ、阻害に対する特異性が良好で、高いグリコシダーゼ阻害活性を示し、かつ抗ウイルス活性、神経機能改善作用等の生理活性を示す可能性のある化合物を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下に記載のものであり、これにより上記課題を解決できる。
１）下記一般式（１）で表される擬似糖脂質。
【００１２】
【化１０】
〔式中、Ｚはイミノ基、酸素原子またはイオウ原子を示し、ｍは３〜１２の整数を示し、ｎは４〜２２の整数を示す。〕
２）前記一般式（１）で表される擬似糖脂質において、Ｚはイミノ基を示し、ｎは４〜１６の整数を示すことを特徴とする前記１）記載の擬似糖脂質。
３）下記一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される前記１）記載の擬似糖脂質。
【００１４】
【化１１】
【化１２】
〔式中、Ｚはイミノ基を示し、ＸおよびＹは互いに異なり、各々、水素原子またはＯＨ基を示し、ｍは３〜１２の整数を示し、ｎは４〜１６の整数を示す。〕
４）前記一般式（１）で表される擬似糖脂質が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−１−［（５ａ−カルバ−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−１−［（５ａ−カルバ−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−１−［（５ａ−カルバ−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール、および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−１−［（５ａ−カルバ−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オールからなる群から選択される前記１）記載の擬似糖脂質。
５）前記１）記載の擬似糖脂質を有効成分として含有するグリコシダーゼ阻害剤。
６）前記グリコシダーゼ阻害剤が、グリコセレブロシダーゼ阻害剤である前記５）記載のグリコシダーゼ阻害剤。
７）前記グリコシダーゼ阻害剤が、グルコセレブロシダーゼ阻害活性およびガラクトセレブロシダーゼ阻害活性のうちの少なくとも一方を示す前記６）記載のグリコシダーゼ阻害剤。
８）グルコセレブロシダーゼ阻害活性が、β−グルコセレブロシダーゼ阻害活性であり、その有効成分が下記一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される前記７）記載のグリコシダーゼ阻害剤。
【００１７】
【化１３】
【化１４】
〔式中、Ｚはイミノ基、酸素原子またはイオウ原子を示し、ｍは３〜１２の整数を示し、ｎは４〜２２の整数を示し、Ｘは水素原子を示し、ＹはＯＨ基を示す。〕
９）ガラクトセレブロシダーゼ阻害活性が、β−ガラクトセレブロシダーゼ阻害活性であり、その有効成分が下記一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される前記７）記載のグリコシダーゼ阻害剤。
１０）前記１）〜４）のいずれか一項記載の擬似糖脂質を含むことを特徴とする抗ウイルス剤。
【００２０】
【化１５】
【化１６】
〔式中、Ｚはイミノ基、酸素原子またはイオウ原子を示し、ｍは３〜１２の整数を示し、ｎは４〜２２の整数を示し、ＸはＯＨ基を示し、Ｙは水素原子を示す。〕
【００２３】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、一般式（１）で表される新規な構造を有する擬似糖脂質に関するものである。本発明において、上記定義を満足するならば、本発明は全ての立体異性体を包含する。
本発明の擬似糖脂質は、糖部分が６炭糖のピラノースである糖脂質の該ピラノースの環内酸素をメチン基で置き換え、Ｃ５−Ｃ５ａの結合を二重結合とした構造であれば、あらゆる６炭糖と同一の立体配置を有する擬似糖および脂質部分の幾何異性構造および立体異性構造を包含する。また、擬似糖と脂質部分との結合（グリコシド結合に相当）に関与する上記Ｚの擬似糖６位水酸基との立体配置がトランスまたはシスであるかの選択、すなわちα−アノマーまたはβ−アノマーの選択は任意であるが、天然のグリコセラミドとの類似性という点ではβ−アノマーが好ましい。
【００２４】
本発明の擬似糖脂質は、上記構造を有するから、その立体構造を制御することにより種々の用途に使用しえる。例えば、本発明の擬似糖脂質は、グリコシダーゼ阻害剤の有効成分として有用である。そして、そのグリコシダーゼ阻害剤は、任意のグリコシド結合を切断するグリコシダーゼに適用可能であるが、特に、グルコセレブロシダーゼ阻害剤および／またはガラクトセレブロシダーゼ阻害剤として有用である。本発明の擬似糖脂質の立体構造を制御することにより、種々のグリコシダーゼに対する阻害活性を制御することができる。
【００２５】
特に、本発明は、次の一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される擬似糖脂質に関するものである。しかし、本発明は前述したようにこれら化合物に限定されるものではない。
【００２６】
【化１７】
（ＸおよびＹは、互いに異なり、各々、水素原子またはＯＨ基を表す。Ｚ、ｍおよびｎは前記と同義である。）
【００２８】
【化１８】
（ＸおよびＹは、互いに異なり、各々、水素原子またはＯＨ基を表す。Ｚ、ｍおよびｎは前記と同義である。）
前記一般式（１ａ）および（１ｂ）で表される擬似糖脂質は、一般式（ｃ）
【００３０】
【化１９】
（ＸおよびＹは、互いに異なり、各々、水素原子またはＯＨ基を表す。）
で表される天然型の糖脂質（脂質部分は一般式（１ａ）または（１ｂ）と同じであるので、省略した）の糖部分（グルコースまたはガラクトース）を二重結合を有するカルボサイクリック型の疑似糖で置き換えた構造（Ｏ−グリコシド構造）、あるいはＯ−グリコシドをさらにＮ−グリコシド（Ｚ＝ＮＨ）もしくはＳ−グリコシド（Ｚ＝Ｓ）に置き換えた構造に相当する。
【００３２】
すなわち、一般式（ｃ）において、Ｘ＝ＨおよびＹ＝ＯＨの場合、この糖脂質は、グルコシルセラミド化合物であり、また、Ｘ＝ＯＨおよびＹ＝Ｈの場合は、ガラクトシルセラミド化合物である。
一般式（１ａ）および（１ｂ）において、Ｘ＝ＨおよびＹ＝ＯＨの場合、この化合物は、グルコシルセラミド化合物の擬似糖脂質であり、また、Ｘ＝ＯＨおよびＹ＝Ｈの場合は、ガラクトシルセラミド化合物の擬似糖脂質である。一般式（１ａ）と（１ｂ）の擬似糖脂質は、その脂質部位の二重結合部位が前者ではトランス配位で後者ではシス配位である。
【００３３】
一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物が、グルコシルセラミド化合物の擬似糖脂質である場合は、特異的にかつ強力にβ−グルコセレブロシダーゼを阻害し、ガラクトシルセラミド化合物の擬似糖脂質である場合は、特異的にかつ強力にβ−ガラクトセレブロシダーゼを阻害する。
一般式（１）、（１ａ）および（１ｂ）において、好ましくは、Ｚは、ＮＨ
、ｍは３〜１２、ｎは４〜２２の範囲であり、より好ましくは、ｎは４〜１６の範囲である。
【００３４】
本発明の擬似糖脂質の製造法としては、特に制限はないが、好ましくは以下の方法により合成できる。
基本的には、水酸基を適宜保護化した擬似糖部分と、アミノ基および水酸基を適宜保護化したスフィンゴシン部分をそれぞれ合成し、それらをＺを介して結合し、得られた化合物を脱保護し、脂質部分のアミノ基に脂肪酸をアミド結合することにより得られる。以下、擬似糖脂質の合成を詳細に説明する。
【００３５】
１．式（２）において、Ｒ1 ＝保護基、Ｒ2 ＝Ｈである化合物およびＲ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝保護基である化合物の合成
【００３６】
【化２０】
（式中、Ｒ1 は、水素原子または水酸基の保護基（例えば、ベンゾイル基（Ｂｚ）、ｐ−ニトロベンゾイル基、ナフトイル基等）、Ｒ2 は水素原子または水酸基の保護基（例えば、シリル基（例、ｔ−ブチルジメチルシリル基（ｔ−ＢＤＭＳ）、ジエチルトリメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル基）を表す。）
式（２）において、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈの化合物をピリジン、α−ピコリン、γ−ピコリン、ピペリジン等の塩基性溶媒に溶解し、−２０〜２０℃にて保護基Ｒ1を有する反応性誘導体、例えば、塩化ベンゾイル、塩化ｐ−ニトロベンゾイル、塩化ナフトイル等のハロゲン化物等を当量以上（望ましくは１当量〜２当量、更に望ましくは１当量〜１．２当量）加え、１時間〜２４時間攪拌、反応させて水素原子を保護基Ｒ1と置換し、得られた生成物をクロマトグラフィーで分離する。次いで、得られた生成物をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の有機溶媒に溶解し、保護基Ｒ2を有する反応性誘導体、例えば、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン等を当量以上加え、６時間〜４８時間攪拌、反応させ、Ｒ1 の脱保護とＲ2 の保護化を行い、この反応液を濃縮、精製し、標記の化合物を得る。
【００３８】
２．式（３）の合成
【００３９】
【化２１】
（式中、Ｒ2 は、前記保護基、Ｒ3 は、アミノ基の保護基（例えば、ジニトロフェニル基（ＤＮＰ）、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基、メチルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等）を表す。）
前記１項で得られた式（２）の化合物（Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝保護基）を有機溶媒に溶解し、不活化ガス雰囲気下、トリフェニルホスフィン等の還元剤を当量以上（望ましくは１当量〜１．５当量）加え、４０〜８０℃で１０分〜４時間攪拌し、次いで、減圧濃縮し、残渣を溶解後、保護基Ｒ3を有する反応性誘導体（例えば、２，４−ジニトロフルオロベンゼン、塩化アセチル等）を１当量〜３当量（望ましくは１当量〜１．５当量）加え、攪拌後、クロマトグラフィーで精製し、式（３）の化合物および下記式（４）の化合物を得る。
【００４１】
【化２２】
（式中、Ｒ2 およびＲ3 は式（３）と同義）
式（４）の化合物の末端水酸基を沃素に置換し、更に例えば、フッ化銀、亜鉛末等を当量以上（望ましくは１当量〜２当量）用いて０℃〜室温にて１時間〜１２時間攪拌を行って反応させることにより、式（３）の化合物を得ることができる。
【００４３】
３．式（６）の合成
【００４４】
【化２３】
（式中、Ｒ2 およびＲ3 は、式（３）と同義、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は、単一の水酸基の保護基もしくは任意の２種、好ましくは隣接する２種のものが一緒になって水酸基を保護する保護基または水素原子、Ｚは前記と同義である。）
式（５）：
【００４６】
【化２４】
（式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は、前記と同義であり、Ｒ8 はＮ、Ｏ、またはＳ原子含有官能基（例えば、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、チオアセチル基、スルホンアミド基）で表される化合物と式（３）で表される化合物を有機溶媒、例えば、２−プロパノール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等に溶解し、５０〜１８０℃、好ましくは、１００〜１３０℃にて、１〜１０日間、好ましくは、２〜６日間攪拌、反応させ、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー、好ましくはシリカゲルクロマトグラフィー（例えば、シリカゲル：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ４０，６０（メルク社製）、Ｗａｃｏｇｅｌ Ｃ−２００，Ｃ−３００（和光純薬（株）製）、Ｋ−６０（片山化学（株）製）等、溶出液としては、例えば、酢酸エチルとトルエンの混合溶媒が挙げられる）に付して精製し、式（６）の化合物を得ることができる。
【００４８】
式（５）の保護基（Ｒ4〜Ｒ7）としては、ｔ−ＢＤＭＳ、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−メトキシエトキシメチル基、メシル基、トシル基、ベンゾイル基、ベンジリデン基、イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロペンチリデン基等が挙げられる。ここで、ベンジリデン基、イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロペンチリデン基等の二価基は、Ｒ4 〜Ｒ7 から選択される任意の２種が一緒になって形成した基の場合である。好ましくは、Ｒ4 とＲ5 、あるいはＲ6 とＲ7 が一緒になった保護基、例えば、イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロペンチリデン基、ベンジリデン基等が挙げられ、Ｒ5 Ｏに相当する部位の置換基がエクアトリアル結合の場合に好適である。また、Ｒ4 とＲ5 が一緒になってベンジリデン基、シクロヘキシリデン基等であり、Ｒ6 はＭＯＭ、２−メトキシエトキシメチル基等で、Ｒ7 はＭＯＭ、２−メトキシエトキシメチル基等であってもよい。一方、Ｒ5 Ｏがアキシアル結合の場合、で、Ｒ4はｔ−ＢＤＭＳであり、Ｒ5は水素原子またはアセチル基であり、Ｒ6 はＭＯＭ、２−メトキシエトキシメチル基等であり、Ｒ7 はＭＯＭ、２−メトキシエトキシメチル基等である場合が好適である。
【００４９】
Ｒ5 Ｏが水酸基（Ｒ5は水素原子）でアキシアル結合を形成する手段としては、Ｒ5 Ｏが水酸基でエクアトリアル結合であって、Ｒ4 、Ｒ6 、およびＲ7 が保護基で、Ｒ8 が、アジド基の如きＺ基を誘導する基である化合物を塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム等の有機溶媒に溶解し、モレキュラーシーブス（素材：結晶ゼオライト（ケイ酸塩）、孔径：３〜１０）パウダー存在下、ピリジニウムクロロクロメイト（ＰＣＣ）、三酸化クロムのような酸化剤を１当量〜５当量（望ましくは２当量〜４当量）を加え、室温にて３０〜１２０時間攪拌し、生成物を例えば、シリカゲルカラム（溶出液、エーテル）により精製し、下記式（７）で表されるケトン体を得る。
【００５０】
【化２５】
得られた式（７）で表されるケトン体を、例えば、トルエンに溶解し、−７８〜２０℃にて例えば、１Ｍ−ジイソプロピルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）等の還元剤のトルエン溶液を加え、５分間〜１時間（望ましくは１０分間〜３０分間）攪拌して、還元反応に付し、Ｒ5 Ｏの立体配座を反転する。反応液にアルカリ溶液、例えば、５％水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル等の有機溶媒にて抽出した後、洗浄、乾燥、クロマトグラフィー等の精製法で精製することにより、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 が、反応前と同じで、Ｒ5 Ｏが水酸基でアキシアル結合の化合物を得ることができる。更に、必要によりＲ8 を他の官能基、例えば、アミノ基、水酸基等に変換することもできる。
【００５２】
４．式（８）の化合物の合成
【００５３】
【化２６】
（式中、Ｒ3 、Ｚおよびｍは前記と同義）
式（６）で表される化合物の水酸基の保護基（Ｒ3以外の保護基）を脱保護することにより式（８）の化合物が得られるが、Ｚの種類により、脱保護条件を種々、選定することができる。
【００５５】
具体的には、式（６）で表される化合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の有機溶媒に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオロライド（ｎＢｕ4 ＮＦ）、ボロントリフルオライドエテレイト等の脱保護剤を当量以上（望ましくは１当量〜２当量）加え、５分間〜１時間（望ましくは１０分間〜３０分間）反応させ、反応液を酢酸エチル等の有機溶媒にて希釈し、水洗する。有機層を芒硝、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、減圧濃縮し、得られた生成物を好ましくは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：エタノール：トルエン＝１：７，メタノール：クロロホルム＝１：５等）で精製し、式（８）の化合物を得ることができる。
【００５６】
５．式（１）で表される化合物の合成
式（８）で表される化合物を有機溶媒、好ましくは、アセトン：メタノール：水（３：５：２）の混合溶媒に溶解し、室温にて塩基性樹脂、好ましくは、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ） ＩＲＡ−４００（ＯＨ- ）を加え、攪拌、反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を有機溶媒にて溶解し、室温にて式（１）の化合物における脂肪酸部分（ｎは前記の所定の値）に対応する脂肪酸のハロゲン化物（好ましくは、塩化物）１当量〜２当量および酢酸ナトリウム水溶液を加え、５分間〜１時間（望ましくは１０分間〜３０分間）攪拌、保護基Ｒ3 を脱保護すると共に該脂肪酸ハロゲン化物を該アミノ基にアミド結合させる。反応液を好ましくは、ＴＨＦ等の有機溶媒で希釈、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム等の脱水剤にて乾燥し、必要に応じて減圧濃縮した後、精製し、式（１）で表される本発明の擬似糖脂質を得る。
【００５７】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、任意の立体異性体を包含するものであり、所望の立体構造を有する同化合物を基本的には上記合成法を適用して合成可能である。
例えば、式（１ａ）および（１ｂ）で表される化合物は、上記式（５）として式（５−１）または式（５−２）の立体構造を有する化合物を、上記式（４）として式（４−１）または式（４−２）（式（４）と同一構造部位は省略）の立体構造を有する化合物を使用し、さらに式（１ａ）または（１ｂ）におけるｎ＝４〜２２のアシル基に対応する脂肪酸のハロゲン化物を使用することにより、合成可能である。
【００５８】
【化２７】
（Ｒ4 〜Ｒ8 は式（５）と同義、好ましくは、Ｒ4 とＲ5 、あるいはＲ6 とＲ7 が一緒になった水酸基の保護基、例えば、イソプロピリデン基）
【００６０】
【化２８】
（Ｒ4 〜Ｒ8 は式（５）と同義、好ましくは、Ｒ4 はｔ−ＢＤＭＳ、Ｒ5 は水素原子、Ｒ6 とＲ7 はそれぞれＭＯＭ）
【００６２】
【化２９】
（Ｒ2 およびｍは前記と同義）
【００６４】
【化３０】
（Ｒ2 およびｍは前記と同義）
本発明の擬似糖脂質は、担体、賦形剤、その他の添加物と共に、経口又は非経口的に投与する製剤とすることができる。
経口製剤としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の固形製剤；シロップ剤、エリキシル剤、乳剤等の液状製剤を挙げることができる。散剤は、例えば、乳糖、デンプン、結晶セルロース、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸等の賦形剤と混合して得ることができる。顆粒剤は、上記賦形剤のほか、必要に応じ、例えば白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤や、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤をさらに加え、湿式又は乾式で造粒して得ることができる。錠剤は、上記散剤又は顆粒剤をそのまま、或いはステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤を加えて打錠して得ることができる。また、上記錠剤又は顆粒剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸メチルコポリマー等の腸溶性基剤で被覆し、或いはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油等で被覆し、これらを腸溶性或いは持続性製剤にすることができる。硬カプセル剤は、上記散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填して得ることができる。また軟カプセル剤は、本発明の擬似糖脂質を、グリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油等に溶解し、これをゼラチン膜で被覆して得ることができる。シロップ剤は、白糖、ソルビトール、グリセリン等の甘味料と本発明の擬似糖脂質を、水に溶解して得ることができる。また、甘味剤及び水のほかに、精油、エタノール等を加えてエリキシル剤とするか、或いはアラビアゴム、トラガント、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を加えて乳剤又は懸濁剤にすることもできる。またこれらの液状製剤には必要に応じ、矯味剤、着色剤、保存剤等を加えることができる。
【００６６】
非経口製剤としては、注射剤、直腸投与剤、ペッサリー、皮膚外用剤、吸入剤、エアゾール剤、点眼剤等を挙げることができる。注射剤は、本発明の擬似糖脂質に塩酸、水酸化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、リン酸−水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等のｐＨ調整剤；塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤；及び注射用蒸留水を加え、滅菌濾過した後、アンプルに充填して得ることができる。またさらにマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチン等を加えて真空凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤とすることができる。また本発明の擬似糖脂質に、レシチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の乳化剤を加えた後、水中で乳化させた注射用乳剤にすることもできる。直腸投与剤は、本発明の擬似糖脂質に、カカオ脂肪酸のモノ、ジ又はトリグリセリド、ポリエチレングリコール等の坐剤用基剤を加えた後、加温して溶解し、これを型に流し込んで冷却するか、或いは本発明の擬似糖脂質を、ポリエチレングリコール、大豆油等に溶解した後、ゼラチン膜で被覆して得ることができる。皮膚外用剤は、本発明の擬似糖脂質に、白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコール等を加え、必要に応じ加温し、混練して得ることができる。テープ剤は、本発明の擬似糖脂質に、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体等の粘着剤と混練し、これを不織布等に展延して得ることができる。吸入剤は、例えば薬学的に許容される不活性ガス等の噴射剤に、本発明の擬似糖脂質を溶解又は分散し、これを耐圧容器に充填して得ることができる。
【００６７】
投与量は、患者の年齢、健康状態、体重等に応じて適宜決定でき、後述の酵素活性に対するＩＣ50値や抗ＨＩＶ活性を示す濃度から当業者が容易に決定できる。
〔産業上の利用分野〕
本発明の擬似糖脂質はグリコシダーゼ阻害剤として有用である。特に後述の実験例に示されるように、擬似糖部分の水酸基の立体配置を選択することにより、その真糖を構成糖とする糖脂質である各セレブロシドの分解酵素（グリコセレブロシダーゼ；すなわち、グルコセレブロシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ等）を特異的に阻害する。従って、これらのグリコセレブロシダーゼについての生化学的研究に使用することができる。
【００６８】
さらに、生体内においてグリコセレブロシダーゼを特異的に阻害することにより、糖脂質（ガングリオシド等）の生体内での代謝を抑制し、糖脂質に基づく生理活性の発現を人工的に改変できる可能性がある。すなわち、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、オルソミクソウイルス、パラミクソウイルス等のウイルスは宿主細胞膜上の糖脂質（ガラクトセレブロシド、グルコセレブロシド等）と結合することが知られているが、本発明の擬似糖脂質は、ウイルスと宿主細胞膜上の上記糖脂質との結合を特異的に阻害することにより、抗ウイルス活性を示すことが期待される。実際、インビトロにおいて、抗ＨＩＶ活性を有することが確認されたので、本発明の擬似糖脂質は抗ＨＩＶ剤として有用である。また、アルツハイマー病等の神経疾患では神経機能の維持に重要な役割を果たすガングリオシドの脳内での含量が低下することが判明しているが、本発明の擬似糖脂質は、生体内におけるガングリオシドの低下を防止することにより、種々の神経疾患の新しい治療手段を提供できる可能性がある。
【００６９】
なお、本発明の擬似糖脂質の擬似糖部分は、糖尿病の治療薬として市販されているアカルボース（acarbose）の構成擬似糖であって、天然にもその存在が知られており、毒性を示さないと予想される。
【００７０】
【実施例】
以下、本発明の具体的実施例について説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−１−［（５ａ−カルバ−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール（化合物１Ｅ）の合成
【００７１】
【化３１】
１−１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−アジド−１−ベンゾイルオキシ−４−オクタデセン−３−オール（化合物４Ｅ：式（３〜５Ｅ）において、Ｒ1 ＝ベンゾイル（Ｂｚ）オキシ、Ｒ2 ＝Ｈ）の合成
【００７３】
【化３２】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−アジド−１，３−ジハイドロキシ−４−オクタデセン（化合物３Ｅ：式（３〜５Ｅ）において、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ））（４７９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍｌ）に溶解し、−１５℃にて塩化ベンゾイル（１８８μｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間攪拌の後、室温にて８時間攪拌した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山化学 Ｋ−６０、２０ｇ、溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて精製し、化合物４Ｅ（４０９ｍｇ、収率６５％）を得た。化合物４Ｅの特性は以下の通りである。
【００７５】
［α］D 25＝−３５°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）（データの表記法は、ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅの方法に従った。以下、同様）。
δ：８．０７−８．０４（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ）、７．５８−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ）、５．７０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．４Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．０Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−４）、４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝４．０Ｈｚ，Ｊ1gem＝１１．７Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、４．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝２．１Ｈｚ、Ｈ−１ｂ）、４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝５．１Ｈｚ，Ｈ−３）、３．４５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、２．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−６ａ，６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ25Ｈ39Ｎ3Ｏ3 ｛分子量（計算値）４２９．６０８｝
化合物４Ｅ（４０９ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４３１ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３８９ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加え６０℃にて２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水洗の後、減圧濃縮した。残渣をメタノール（４ｍｌ）および塩化メチレン（５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、１Ｍ−メタノール性ナトリウムメトキシド（１ｍｌ）を加え、室温にて２時間処理した。反応液を酸性樹脂、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ+ ）にて中和の後、樹脂をろ別した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山化学 Ｋ−６０、２０ｇ、溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて精製し、化合物５Ｅ（３０４ｍｇ、収率７３％）を得た。化合物５Ｅの特性は以下の通りである。
【００７６】
［α］D 25＝−４２°（Ｃ＝０．９２、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．７０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．４Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．０Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−４）、４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝５．１Ｈｚ、Ｈ−３）、３．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝４．４Ｈｚ、Ｊ1gem＝１１．７Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝６．２Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、３．４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、２．１９（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）、２．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−６ａ，６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．９０（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８８（ｔ，３Ｈ，メチル）、０．０９および０．０５（２ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ24Ｈ49Ｎ3Ｏ2 Ｓｉ｛分子量（計算値）４３９．７６２｝
【００７７】
【化３３】
【化３４】
化合物５Ｅ（３０４ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて２０分間攪拌の後、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮の後、残渣をメタノール（６ｍｌ）に溶解し、０℃にて２，４−ジニトロフルオロベンゼン（１３０μｌ、１．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９３μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分間攪拌の後、室温にて１２時間攪拌した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）にて精製し、化合物６Ｅ（１３７ｍｇ、収率３５％）および化合物７Ｅ（１８２ｍｇ、収率４５％）を得た。化合物６Ｅの特性は以下の通りである。
【００８０】
［α］D 26＝−１６２°（Ｃ＝１．２、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｐｈ）、８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｐｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．４Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．０Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−４）、４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝３．６Ｈｚ，Ｈ−３）、２．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝４．０Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、２．６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝６．２Ｈｚ，Ｈ−２）、２．１４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−６ａ，６ｂ）、１．２５（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８９（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）、０．０６（ｓ，６Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ30Ｈ51Ｎ3Ｏ5 Ｓｉ｛分子量（計算値）５６１．８４４｝
【００８１】
［α］D 26＝−２８°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：９．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｐｈ）、９．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝８．８Ｈｚ，ＮＨ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｐｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．７９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．７Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝６．６Ｈｚ，Ｈ−５）、５．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−４）、４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝３．６Ｈｚ，Ｈ−３）、４．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝Ｊ1a,OH ＝３．３Ｈｚ，Ｊ1gem＝１１．７Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．８３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、３．７０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,OH ＝４．８Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、２．５７（ｄｄ，１Ｈ，ＯＨ）、２．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８９（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）、０．０２（ｓ，６Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ30Ｈ53Ｎ3Ｏ6 Ｓｉ｛分子量（計算値）５７９．８６０｝
化合物７Ｅ（２３２ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２０３ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１０９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０）にて精製し、化合物８Ｅ（２６９ｍｇ、収率９７％）を得た。化合物８Ｅの特性は以下の通りである。
【００８２】
［α］D 26＝−３５°（Ｃ＝０．８２、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｐｈ）、８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝９．１Ｈｚ，ＮＨ）、８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｐｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．７９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．７Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝６．６Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−４）、４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝５．５Ｈｚ，Ｈ−３）、３．７２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝５．１Ｈｚ，Ｊ1b,2＝６．２Ｈｚ，Ｈ−２）、３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1gem＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２５（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，メチル）、０．０７および０．０４（２ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ30Ｈ52ＩＮ3Ｏ5Ｓｉ｛分子量（計算値）６８９．７５６｝
化合物８Ｅ（２６９ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍｌ）に溶解し、遮光下にてフッ化銀（６４ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、そのまま２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ−６０（片山化学（株）製） １５ｇ、溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）にて精製し、化合物６Ｅ（１８８ｍｇ，収率８６％）を得た。
【００８３】
１−６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−１−［（５ａ−カルバ−２，３；４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン（化合物１０Ｅ）の合成
【００８４】
【化３５】
化合物９
【００８６】
【化３６】
（３５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および化合物６Ｅ（６５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（０．５ｍｌ）に溶解し、１２０℃にて５日間加温した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山化学 Ｋ−６０、８ｇ、溶出液；酢酸エチル：トルエン＝１：１５）にて精製し、化合物１０Ｅ（５７ｍｇ、収率６０％）を得た。化合物１０Ｅの特性は以下の通りである。
【００８８】
［α］D 26＝−３°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｐｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＮＨ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｐｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．７２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．４Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．３Ｈｚ、Ｈ−５）、５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−４）、５．３０（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５′ａ）、４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ3′,4′＝７．８Ｈｚ、Ｈ−４′）、４．４９および４．１４（２ｄ，各１Ｈ，Ｊ6 ′gem ＝１４．２Ｈｚ，Ｈ−６′ａおよび６′ｂ）、４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝４．４Ｈｚ、Ｈ−３）、３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２）、３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2′,3′＝９．０Ｈｚ、Ｈ−３′）、３．５７（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝９．０Ｈｚ，Ｈ−１′）、３．４５（ｔ，１Ｈ，Ｈ−２′）、３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝４．９Ｈｚ，Ｊ1gem＝１２．７Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝４．４Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．５７，１．４４，１．４２および１．４０（４ｓ，各３Ｈ，メチル）、１．２５（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）、０．８６（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、−０．０２および−０．０５（２ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ43Ｈ72Ｎ4Ｏ9 Ｓｉ｛分子量（計算値）８１７．１６２｝
【００８９】
【化３７】
化合物１０Ｅ（４０ｍｇ、０．０４８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍｌ）に溶解し、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオロライド（ｎＢｕ4 ＮＦ）−ＴＨＦ溶液（７３μｌ、０．０７３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水洗した。有機層を芒硝乾燥の後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸（１．６ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）に溶解し、７０℃にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ−６０（片山化学（株））製、１ｇ、溶出液；エタノール：トルエン＝１：７）より精製し、化合物１１Ｅ（２３ｍｇ、収率７５％）を得た。化合物１１Ｅの特性は以下の通りである。
【００９１】
［α］D 27＝−５０°（Ｃ＝１．２、ＭｅＯＨ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ ２：１）
δ：９．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｐｈ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｐｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．８１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．４Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝６．７Ｈｚ、Ｈ−５）、５．５８（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５′ａ）、５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−４）、４．３１−４．０６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，４′，６′ａおよび６′ｂ）、３．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝Ｊ1b,2＝Ｊ2,3 ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2′,3′＝９．９Ｈｚ、Ｊ3′,4′＝８．０Ｈｚ、Ｈ−３′）、３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝８．０Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．２７（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、３．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ31Ｈ50Ｎ4Ｏ9 ｛分子量（計算値）６２２．７６９｝
化合物１１Ｅ（２３ｍｇ、０．０３６９ｍｍｏｌ）をアセトン：メタノール：水（３：５：２）（２ｍｌ）に溶解し、室温にて塩基性樹脂アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ- ）（０．５ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。これに室温にてパルミトイルクロライド（１１μｌ、０．０３６９ｍｍｏｌ）および３０％酢酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。反応液をＴＨＦ（２０ｍｌ）にて希釈、飽和食塩水（１０ｍｌ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をｎ−ブタノール（１．８ｍｌ）に溶解、１Ｍ−水酸化カリウム水溶液（０．２ｍｌ）を加え、５０℃にて１８時間攪拌した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ−６０（片山化学（株）製）、２ｇ、溶出液；メタノール：クロロホルム＝１：７）により精製し、化合物１Ｅ（１５ｍｇ、収率５８％）を得た。化合物１Ｅの特性は以下の通りである。
【００９２】
［α］D 27＝−２１°（Ｃ＝０．３５、ＭｅＯＨ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ ２：１）
δ：５．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．３Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝６．４Ｈｚ、Ｈ−５）、５．５８（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５′ａ）、５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−４）、４．２５−４．１０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４′，６′ａおよび６′ｂ）、４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−３）、３．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝Ｊ1b,2＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2′,3′＝９．９Ｈｚ, Ｊ3′,4′＝７．４Ｈｚ、Ｈ−３′）、３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝８．４Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．２７（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、２．９８および２．８１（２ｄｄ，各１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．６Ｈｚ，Ｈ−１ａおよび１ｂ）、２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＯＣＨ 2 ）、２．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２７（ｓ，４８Ｈ，メチレン）、０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ41Ｈ78Ｎ2Ｏ6 ｛分子量（計算値）６９５．０８９｝
【００９３】
【化３８】
２−１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−２−アジド−１−ベンゾイルオキシ−４−オクタデセン−３−オール（化合物４Ｚ：式（３〜５Ｚ）において、Ｒ1 ＝ベンゾイル（Ｂｚ）オキシ、Ｒ2 ＝Ｈ）の合成
【００９５】
【化３９】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−２−アジド−１，３−ジハイドロキシ−４−オクタデセン（化合物３Ｚ：式（３〜５Ｚ）において、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ））（１．７６ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を化合物４Ｅの合成と同様に処理し、化合物４Ｚ（１．６５ｇ、７１％）を得た。化合物４Ｚの特性は以下の通りである。
【００９７】
［α］D 24＝−２８°（Ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：８．０７−８．０４（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ）、７．５８−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ）、５．５９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１１．０Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．３Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−４）、４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝５．２Ｈｚ，Ｈ−３）、４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝４．０Ｈｚ，Ｊ1gem＝１１．７Ｈｚ、Ｈ−１ａ）、４．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝２．１Ｈｚ、Ｈ−１ｂ）、３．６９（ｄｄｄ、１Ｈ，Ｈ−２）、２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａ，６ｂ）、１．２５（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ25Ｈ39Ｎ3Ｏ3 ｛分子量（計算値）４２９．６０８｝
化合物４Ｚ（１．６５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を化合物５Ｅの合成と同様に処理し、化合物５Ｚ（２．０３ｍｇ、収率８４％）を得た。化合物５Ｚの特性は以下の通りである。
【００９８】
［α］D 26＝−４０°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．３Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−４）、４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝５．５Ｈｚ、Ｈ−３）、３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝５．１Ｈｚ、Ｊ1gem＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝５．１Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、３．３７（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２）、２．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＯＨ）、２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａ，６ｂ）、１．２５（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）、０．０９および０．０５（２ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ24Ｈ49Ｎ3Ｏ2 Ｓｉ｛分子量（計算値）４３９．７６２｝
【００９９】
【化４０】
【化４１】
化合物５Ｚ（１．０１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を化合物６Ｅの合成と同様に処理し、化合物６Ｚ（５３７ｍｇ、収率４２％）および化合物７Ｚ（４３１ｍｇ、３３％）を得た。化合物６Ｚの特性は以下の通りである。
［α］D 25＝−１４０°（Ｃ＝０．９３、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｐｈ）、８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｐｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．５７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１０．７Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．３Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−４）、４．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝３．４Ｈｚ，Ｈ−３）、２．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝３．４Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、２．６１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２）、２．１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａ，６ｂ）、１．２４（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８９（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）、０．０６３および０．０５６（２ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ30Ｈ51Ｎ3Ｏ5 Ｓｉ｛分子量（計算値）５６１．８４４｝
【０１０２】
［α］D 25＝−１８°（Ｃ＝０．９５、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：９．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝８．４Ｈｚ，ＮＨ）、９．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｐｈ）、８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｐｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．５７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１１．３Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．３Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−４）、４．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝４．０Ｈｚ，Ｈ−３），４．１４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝Ｊ1a,OH ＝３．３Ｈｚ，Ｊ1gem＝１１．５Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1b,2＝４．０Ｈｚ，Ｊ1b,OH ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、３．６７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２）、２．５７（ｄｄ，１Ｈ，ＯＨ）、２．１７−１．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８９（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）、０．０３（ｓ，６Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ30Ｈ53Ｎ3Ｏ6 Ｓｉ｛分子量（計算値）５７９．８６０｝
化合物７Ｚ（１５８ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）を化合物８Ｅの合成と同様に処理し、化合物８Ｚ（１７２ｍｇ、収率９１％）を得た。化合物８Ｚの特性は以下の通りである。
【０１０３】
［α］D 26＝−３０°（Ｃ＝０．７５、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｐｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝９．５Ｈｚ，ＮＨ）、８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｐｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝６．７Ｈｚ，Ｈ−５）、５．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−４）、４．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−３）、３．７０（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝Ｊ1b,2＝５．１Ｈｚ，Ｈ−２）、５．５２（ｄ，２Ｈ，Ｈ−１ａおよび１ｂ）、２．１７−１．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８９（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，メチル）、０．０９および０．０５（２ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ30Ｈ52ＩＮ3Ｏ5Ｓｉ｛分子量（計算値）６８９．７５６｝
化合物８Ｚ（１７２ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を化合物６Ｅの合成（化合物８Ｅより）と同様に処理し、化合物６Ｚ（１２６ｍｇ，収率９０％）を得た。
【０１０４】
２−６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−１−［（５ａ−カルバ−２，３；４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン（化合物１０Ｚ）の合成
【０１０５】
【化４２】
（省略部分は化合物１０Ｅと同じである。）
化合物９（５１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および化合物６Ｚ（８９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を化合物１０Ｅの合成と同様に処理し、化合物１０Ｚ（６５ｍｇ、収率５０％）を得た。化合物１０Ｚの特性は以下の通りである。
【０１０７】
［α］D 27＝−１３°（Ｃ＝０．７２、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝９．５Ｈｚ，ＮＨ）、９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｐｈ）、８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，Ｐｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．５１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．０Ｈｚ、Ｈ−５）、５．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−４）、５．２９（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５′ａ）、４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝４．４Ｈｚ，Ｈ−３）、４．６２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ3′,4′＝８．１Ｈｚ、Ｈ−４′）、４．４９および４．１４（２ｂｄ，各１Ｈ，Ｊ6 gem ＝１３．５Ｈｚ，Ｈ−６′ａおよび６′ｂ）、３．８１（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝５．５Ｈｚ、Ｊ1b,2＝４．４Ｈｚ，Ｈ−２）、３．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2′,3′＝９．５Ｈｚ、Ｈ−３）、３．５５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝８．４Ｈｚ，Ｈ−１′）、３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２′）、３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．８Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．１２−１．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．５６，１．４３，１．４２および１．４０（４ｓ，各３Ｈ，メチル）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチル）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，メチル）、０．８７（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、−０．０１および−０．０２（２ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ43Ｈ72Ｎ4Ｏ9 Ｓｉ｛分子量（計算値）８１７．１６２｝
【０１０８】
【化４３】
（省略部分は化合物１１Ｅと同じである）
化合物１０Ｚ（５１ｍｇ、０．０６２４ｍｍｏｌ）を化合物１１Ｅの合成と同様に処理し、化合物１１Ｚ（３６ｍｇ、収率９３％）を得た。化合物１１Ｚの特性は以下の通りである。
【０１１０】
［α］D 26＝−８３°（Ｃ＝０．９３、ＭｅＯＨ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ ２：１）
δ：９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｐｈ）、８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｐｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５′ａ）、５．５８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１１．０Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．０Ｈｚ、Ｈ−５）、５．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−４）、４．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−３）、４．３０−４．０５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４′，６′ａおよび６′ｂ）、３．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝４．４Ｈｚ，Ｊ1b,2＝５．１Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ2′,3′＝Ｊ3′,4′＝９．９Ｈｚ、Ｈ−３′）、３．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ1,2 ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．８２（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、３．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．６Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．１８−１．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ31Ｈ50Ｎ4Ｏ9 ｛分子量（計算値）６２２．７６９｝
化合物１１Ｚ（１９ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）を化合物１Ｅの合成と同様に処理し、化合物１Ｚ（１２ｍｇ，収率５７％）を得た。化合物１Ｚの特性は以下の通りである。
【０１１１】
［α］D 26＝−３８°（Ｃ＝０．２９、ＭｅＯＨ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 −ＣＤ3 ＯＤ ２：１）
δ：５．５９（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５′ａ）、５．５７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4.5 ＝１１．０Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．３Ｈｚ、Ｈ−５）、５．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−４）、４．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−３）、４．１８および４．１２（２ｄ，各１Ｈ，Ｊ6′gem ＝１４．３Ｈｚ，Ｈ−６′ａおよび６′ｂ）、４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４′）、３．９１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝６．６Ｈｚ，Ｊ1b,2＝５．１Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2′,3′＝９．９Ｈｚ、Ｊ3′,4′＝７．０Ｈｚ、Ｈ−３′）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝８．１Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．３８（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．８Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−１ａ′′および１ｂ′′）、２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．６７−１．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２′′ａおよび２′′ｂ）、１．２６（ｓ，４６Ｈ，メチレン）、０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ41Ｈ78Ｎ2Ｏ6 ・Ｈ2Ｏ｛分子量（計算値）７１３．１｝
【０１１２】
【化４４】
３−１：１−アジド−４，６−Ｏ−ベンジリデン−５ａ−カルバ−１−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−メトキシメチル−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノース（化合物１３）の合成
【０１１４】
【化４５】
１−アジド−５ａ−カルバ−１−デオキシ−２，３；４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノース（化合物１２）
【０１１６】
【化４６】
（１０３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を８０％含水酢酸（３ｍｌ）に溶解し、７０℃にて４０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍｌ）に溶解し、α，α−ジメトキシトルエン（１３７μｌ、０．９１５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸−水和物（１４ｍｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）を加え、アスピレーター減圧下（〜５０ｍｍＨｇ）５５℃にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈、飽和重曹水、水で順次洗浄の後、芒硝乾燥した。有機層を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解、クロロメチルメチルエーテル（１１１μｌ、１．４６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５１０μｌ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、加熱環流下、１２時間処理した。生成物をシリカゲルカラム（Ｋ−６０（片山化学（株）製）、１０ｇ、溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）にて分離精製し、化合物１３（７３ｍｇ、収率５３％）を得た。化合物１３の特性は以下の通りである。
【０１１８】
［α］D 23＝−１２０°（Ｃ＝１．２、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．６５（ｓ，１Ｈ，ＰｈＣＨ＝）、５．５１（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５ａ）、４．９９および４．８１（２ｄ，各１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，メチレン）、４．８９および４．８３（２ｄ，各１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，メチレン）、４．５３（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−４）、４．４７（ｂｓ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよびＨ−６ｂ）、４．０８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ1,2 ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−１）、３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−３）、３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、３．６４および３．５１（２ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ6 ｛分子量（計算値）３７７．４０３｝
【０１１９】
【化４７】
化合物１３（２６９ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を８０％含水酢酸（６ｍｌ）に溶解、６０℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２１６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１９４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水洗した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山化学社製、Ｋ−６０、２０ｇ、溶出液 酢酸エチル：トルエン＝１：１０）により精製し、化合物１４（２１１ｍｇ、収率７３％）を得た。化合物１４の特性は以下の通りである。
【０１２１】
［α］D 25＝−１０９°（Ｃ＝０．９０、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．６４（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５ａ）、４．９０，４．８２，４．７８および４．７７（４ｄ，各１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，メチレン）、４．３３および４．２３（２ｂｄ，各１Ｈ，Ｊ6gem＝１３．６Ｈｚ，Ｈ−６ａおよびＨ−６ｂ）、４．２２−４．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）、４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ4,OH＝２．６Ｈｚ，ＯＨ）、４．００（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ1,2 ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、３．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−３）、３．４８および３．４７（２ｓ，各３Ｈ，メチル）、０．９２（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．０９（ｓ，６Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ17Ｈ33Ｎ3Ｏ6 Ｓｉ｛分子量（計算値）４０３．５５７｝
化合物１４（６．０ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ）を、ピリジンと無水酢酸にて一晩室温処理することによってアセチル化し、生成物を単離して化合物１５（８．０ｍｇ、１００％）を得た。
【０１２２】
化合物１５の特性は以下の通りである。
［α］D 25＝−３２°（Ｃ＝０．４０、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．７８（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５ａ）、５．６１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−４）、４．９０，４．８０，４．７８および４．７０（４ｄ，各１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，メチレン）、４．０６−３．９７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−１，６ａおよび６ｂ）、３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝９．５Ｈｚ，Ｈ−３）、３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1,2 ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−２）、３．４８および３．３５（２ｓ，各３Ｈ，メチル）、２．１０（ｓ，３Ｈ，アセチル）、０．９０（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．０６（ｓ，６Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ19Ｈ35Ｎ3Ｏ7Ｓｉ｛分子量（計算値）４４５．５９５｝
【０１２３】
【化４８】
化合物１４（２２３ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、モレキュラーシーブス４Åパウダー存在下（２２０ｍｇ）、ピリジニウムクロロクロメイト（ＰＣＣ）（３５８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間半攪拌した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル）により精製し、得られたケトン体をトルエン（６ｍｌ）に溶解、−７８℃にて１Ｍ−ジイソプロピルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のトルエン溶液（０．７３７ｍｍｏｌ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。反応液に５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した後、飽和食塩水にて洗浄、有機層を芒硝にて乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ−６０（片山化学（株）製）、１０ｇ、溶出液；酢酸エチル：トルエン＝１：８）にて分離精製し、化合物１６（１１９ｍｇ、収率５３％）および化合物１４（７１ｍｇ、収率３２％）を得た。
【０１２５】
化合物１６の特性は以下の通りである。
［α］D 23＝−１０７°（Ｃ＝１．３、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．７０（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５ａ）、４．８９，４．８５，４．７９および４．７８（４ｄ，各１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，メチレン）、４．３０−４．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４および６ａ）、４．２０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ6gem＝１３．６Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）、４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1,2 ＝７．７Ｈｚ，Ｊ2,3 ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−２）、３．８６（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１）、３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝３．８Ｈｚ，Ｈ−３）、３．４８および３．４４（２ｓ，各３Ｈ，メチル）、２．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ4,OH＝２．６Ｈｚ，ＯＨ）、０．９２（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．１０（ｓ，６Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ17Ｈ33Ｎ3Ｏ6 Ｓｉ｛分子量（計算値）４０３．５５７｝
化合物１６（３５ｍｇ、０．０８６７ｍｍｏｌ）を前記と同様にアセチル化し、化合物１７（３４ｍｇ、収率８９％）を得た。化合物１７の特性は以下の通りである。
【０１２６】
［α］D 25＝−２３°（Ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．８５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−５ａ）、５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝３．７Ｈｚ，Ｈ−４）、４．９４，４．７７，４．７３および４．６３（４ｄ，各１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，メチレン）、４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1,2 ＝７．７Ｈｚ，Ｊ2.3 ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−２）、３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１），３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３）、３．５０および３．３８（２ｓ，各３Ｈ，メチル）、２．０９（ｓ，３Ｈ，アセチル）、０．９１（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．０６（ｓ，６Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ19Ｈ35Ｎ3Ｏ7Ｓｉ｛分子量（計算値）４４５．５９５｝
【０１２７】
【化４９】
化合物１６（６６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（５１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および水（１５０μｌ）を加え、６０℃にて、５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ−６０（片山化学（株）製）、２ｇ、溶出液；エタノール：トルエン＝１：８）に付してトリフェニルホスフィンオキサイドを除去し、アミン体１６ａ（式（１６〜１７）のＲ5は水素原子、Ｒ6はアミノ基）を得た。これを実施例１の化合物６Ｅ（１２５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）と共に２−プロパノールに溶解、封管中１２０℃にて５日間加熱した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ−６０（片山化学（株）製）、１０ｇ、溶出液；酢酸エチル：トルエン １：８）にて分離精製し、化合物１８Ｅ（８２ｍｇ、収率５５％）を得た。化合物１８Ｅの特性は以下の通りである。
【０１２９】
［α］D 26＝−３０°（Ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：９．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝８．８Ｈｚ，ＮＨ）、９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｐｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｐｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．６Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝６．９Ｈｚ、Ｈ−５）、５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ1′,5′a ＝１．８Ｈｚ，Ｈ−５′ａ）、５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−４）、４．８６，４．８３，４．７７および４．７５（４ｄ，各１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，メチレン）、４．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−３）、４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ3′,4′＝３．９Ｈｚ，Ｈ−４′）、４．２２および４．１４（２ｂｄ，各１Ｈ，Ｊ6′gem ＝１３．２Ｈｚ，Ｈ−６′ａおよび６′ｂ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1,2 ＝８．０Ｈｚ，Ｊ2,3 ＝１０．０Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．７６（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝Ｊ1b,2＝４．９Ｈｚ，Ｈ−２）、３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３′）、３．４３および３．３９（２ｓ，各３Ｈ，メチル）、３．１５および２．６９（２ｄｄ，各１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．７Ｈｚ，Ｈ−１ａおよび１ｂ）、２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，メチル）、０．８６および０．８４（２ｓ，各９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．０５，０．０４，−０．０５および−０．０７（４ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ47Ｈ76Ｎ4Ｏ11 Ｓｉ2 ｛分子量（計算値）９２９．３２３｝
【０１３０】
【化５０】
化合物１８Ｅ（２３ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、室温にて１Ｍ−ｎＢｕ4 ＮＦ−ＴＨＦ溶液（６０μｌ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水洗した。有機層を芒硝乾燥の後、減圧濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ（２．３ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ−塩酸（１００μｌ）を加えた。反応液を室温にて１時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムにて中和した。濃縮後、残渣をエタノール−クロロホルム（１：５）に溶解し、塩をろ別した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ−６０（片山化学（株）製）、２ｇ、溶出液；メタノール：クロロホルム＝１：５）より精製し、化合物１９Ｅ（１５ｍｇ、収率９９％）を得た。化合物１９Ｅの特性は以下の通りである。
【０１３２】
［α］D 26＝＋３１°（Ｃ＝０．７５、ＭｅＯＨ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ ２：１）
δ：９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｐｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝７．９Ｈｚ，ＮＨ）、８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｐｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．８６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．５Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝６．７Ｈｚ、Ｈ−５）、５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ1′,5 ′a ＝１．８Ｈｚ，Ｈ−５′ａ）、５．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−３）、４．６９および４．５２（２ｄ，各１Ｈ，Ｊ7gem＝１０．１Ｈｚ，Ｈ−６′ａおよび６′ｂ）、４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ3′,4′＝４．３Ｈｚ，Ｈ−４′）、４．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−３）、３．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝８．５Ｈｚ，Ｊ2′,3′＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．７８（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝３．７Ｈｚ，Ｊ1b,2＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３′）、３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1gem＝１３．４Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．０７−１．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ31Ｈ50Ｎ4Ｏ9 ｛分子量（計算値）６２２．７６９｝
化合物１９Ｅ（１５ｍｇ、０．０２４１ｍｍｏｌ）を化合物１Ｅの合成と同様に処理し、化合物２Ｅ（８．２ｍｇ、４９％）を得た。化合物２Ｅの特性は、以下の通りである。
【０１３３】
［α］D 24＝＋１２°（Ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ ２：１）
δ：５．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１５．４Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝６．６Ｈｚ、Ｈ−５）、５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ1′,5 ′a ＝１．７Ｈｚ，Ｈ−５′ａ）、５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−４）、４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ3′,4′＝４．４Ｈｚ，Ｈ−４′）、４．１５（ｓ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝５．８Ｈｚ，Ｈ−３）、３．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝Ｊ1b,2＝５．８Ｈｚ，Ｈ−２）、３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝８．０Ｈｚ，Ｊ2′,3′＝９．５Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３′）、３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、３．００および２．７９（２ｄｄ，各１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．４Ｈｚ，Ｈ−１ａおよび１ｂ）、２．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−１′′ａおよび１′′ｂ）、２．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２７（ｓ，４８Ｈ，メチレン）、０．８６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ41Ｈ78Ｎ2Ｏ6 ｛分子量（計算値）６９５．０８９｝
【０１３４】
【化５１】
４−１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−１−［（６−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−５ａ−カルバ−２，３−ジ−Ｏ−メトキシメチル−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン（化合物１８Ｚ）の合成
【０１３６】
【化５２】
（省略部分は１８Ｅと同じである。）
実施例３（３−６）で合成した化合物１６ａ（５２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）および実施例２（２−３）記載の化合物６Ｚ（８８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を化合物１８Ｅの合成と同様に処理し、化合物１８Ｚ（４６ｍｇ、収率４１％）を得た。化合物１８Ｚの特性は以下の通りである。
【０１３８】
［α］D 23＝−１８°（Ｃ＝１．２、ＣＨＣｌ3 ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ：９．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝８．８Ｈｚ，ＮＨ）、９．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｐｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｐｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ1′,5′a ＝２．２Ｈｚ，Ｈ−５′ａ）、５．５０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝５．７Ｈｚ、Ｈ−５）、５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝７．１Ｈｚ，Ｈ−４）、４．８６，４．８２，４．７７および４．７４（４ｄ，各１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，メチレン）、４．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2.3 ＝３．８Ｈｚ，Ｈ−３）、４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ3′,4′＝３．７Ｈｚ，Ｈ−４′）、４．２２および４．１４（２ｂｄ，各１Ｈ，Ｊ6gem ＝１３．１Ｈｚ，Ｈ−６′ａおよび６′ｂ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝７．９Ｈｚ，Ｊ2′,3′＝９．７Ｈｚ，Ｈ−２）、３．７１（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝Ｊ1b,2＝４．６Ｈｚ，Ｈ−２）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３′）、３．４３および３．３８（２ｓ，各３Ｈ，メチル）、３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、３．２２および２．７２（２ｄｄ，各１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．６Ｈｚ，Ｈ−１ａおよび１ｂ）、２．１５−１．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチル）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，メチル）、０．８６および０．８４（２ｓ，各９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．０５，０．０４，−０．０６および−０．０７（４ｓ，各３Ｈ，メチル）
分子式 Ｃ47Ｈ76Ｎ4Ｏ11 Ｓｉ2 ｛分子量（計算値）９２９．３２３｝
【０１３９】
【化５３】
（省略部分は１９Ｅと同じである。）
化合物１８Ｚ（２３ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）を化合物１９Ｅの合成と同様に処理し、化合物１９Ｚ（１４ｍｇ、収率９２％）を得た。化合物１９Ｚの特性は以下の通りである。
【０１４１】
［α］D 25＝−８６°（Ｃ＝０．７６、ＭｅＯＨ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ ２：１）
δ：９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｐｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝９．５Ｈｚ，ＮＨ）、８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｐｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５ａ′）、５．６７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4.5 ＝１１．２Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．７Ｈｚ、Ｈ−５）、５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−４）、４．６９および４．５３（２ｄ，各１Ｈ，Ｊ6′gem ＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−６′ａおよび６′ｂ）、４．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−３）、４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ3′,4′＝３．４Ｈｚ，Ｈ−４′）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1′,2′＝８．５Ｈｚ，Ｊ2′,3′＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．８２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝５．１Ｈｚ，Ｊ1b,2＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３′）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．８Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．３８（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．２０−２．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，メチレン）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ31Ｈ50Ｎ4Ｏ9 ・Ｈ2 Ｏ｛分子量（計算値）６４０．７８５｝
化合物１９Ｚ（１５ｍｇ、０．０２４１ｍｍｏｌ）を化合物１Ｅの合成と同様に処理し、化合物２Ｚ（９．２ｍｇ、収率５９％）を得た。
【０１４２】
［α］D 26＝−７°（Ｃ＝０．３６、ＭｅＯＨ）
1H-NMR（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ ２：１）
δ：５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ1′,5 ′a ＝１．０Ｈｚ，Ｈ−５′ａ）、５．５６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ4,5 ＝１１．１Ｈｚ、Ｊ5,6a＝Ｊ5,6b＝７．５Ｈｚ，Ｈ−５）、５．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−４）、４．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−３）、４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ3′,4′＝４．３Ｈｚ，Ｈ−４′）、４．１８および４．１３（２ｄ，各１Ｈ，Ｊ6′gem ＝１３．８Ｈｚ，Ｈ−６′ａおよび６′ｂ）、３．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1a,2＝６．０Ｈｚ，Ｊ1b,2＝５．１Ｈｚ，Ｈ−２）、３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1,2 ＝８．５Ｈｚ，Ｊ2′,3′＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−２′）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３′）、３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１′）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1gem＝１２．０Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、２．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−１′′ａおよび１′′ｂ）、２．２０−１．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａおよび６ｂ）、１．２６（ｓ，４８Ｈ，メチレン）、０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，メチル）
分子式 Ｃ41Ｈ78Ｎ2Ｏ6 ・Ｈ2 Ｏ｛分子量（計算値）７１３．１０５｝
▲１▼ 実施例１〜４で合成した化合物１Ｅ、１Ｚ、２Ｅ、２Ｚの各々のβ−グルコセレブロシダーゼおよびβ−ガラクトセレブロシダーゼに対する阻害効果を蛍光標識した天然基質｛１２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（７−ニトロ−２−オキサ−１，３−ジアキソール−４−イル）〕アミノドデカン酸（ＮＢＤ）−グルコセレブロシドおよびＮＢＤ−ガラクトセレブロシド｝を用いて測定した。即ち、β−グルコセレブロシダーゼ活性の測定は、Ｇｒａｂｏｗｓｋｉらの方法（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ｖｏｌ．１２４１，１２３−１３５，１９８２）に従い、マウス肝のミクロゾームを酵素源として用いた。また、β−ガラクトセレブロシダーゼ活性は、Ｒａｇｈａｖａｎらの方法（Ｂｉｏｃｈｉｍ，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，ｖｏｌ．８７７，１−８，１９８６）に従い、マウス脳のミクロゾームを酵素源として用いた。表１にその結果を示した。基質は各阻害実験において、該酵素に対し大過剰一定とした。擬似セレブロシドの不飽和擬似糖質がグルコース型である１Ｅ、１Ｚは、１０μＭの濃度でβ−グルコセレブロシダーゼ活性のみを強力かつ特異的に阻害し、ＩＣ50値（酵素活性を５０％阻害するために要する濃度）はそれぞれ０．３μＭおよび０．１μＭであった。一方、擬似セレブロシドの不飽和擬似糖質がガラクトース型である２Ｅ、２Ｚは、１０μＭの濃度でβ−ガラクトセレブロシダーゼ活性を強力かつ特異的に阻害し、ＩＣ50値はそれぞれ１．６μＭおよび２．３μＭであった。阻害（％）は以下により求めた。
阻害（％）
＝（１−阻害剤存在下での酵素活性／阻害剤非存在下での酵素活性）×１００
また、上記実施例と同じ条件で、本発明の擬似糖脂質と類似する以下に示す化合物Ｃ−１（前記一般式（ａ）において、Ｘ＝ＮＨ、擬似糖がグルコース型）および下記式Ｃ−２〜Ｃ−４で示される擬似糖質（前記Ｃ−１と同様の方法で合成した）の阻害効果を調べ、比較した。結果を表１に示す。
【０１４３】
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【化５７】
【表１】
表１から、本発明のグルコースタイプの不飽和型擬似糖脂質１Ｅ、１Ｚは、１０μＭにおいていずれもほぼ完全にβ−グルコセレブロシダーゼ阻害活性を示し、かつグルコースタイプの飽和型擬似糖脂質である比較化合物Ｃ−１、Ｃ−３より著しく阻害活性が増大している。
【０１４９】
一方、本発明のガラクトースタイプの不飽和型擬似糖脂質２Ｅ、２Ｚは、いずれも特異的かつ強力にβ−ガラクトセレブロシダーゼ活性を阻害した。
さらに、ガラクトースタイプの飽和型擬似糖脂質である比較化合物Ｃ−２、Ｃ−４はβ−ガラクトセレブロシダーゼ活性をごくわずかしか阻害しなかった。
これらの結果から、酵素反応の遷移状態を模倣した本発明の不飽和型擬似糖脂質の有効性が示された。
【０１５０】
▲２▼ 実施例１〜４で合成した化合物１Ｅ、１Ｚ、２Ｅ、２Ｚと前記化合物Ｃ−１および下記化合物Ｃ−５、Ｃ−６の各々のβ−グルコセレブロシダーゼ阻害活性およびβ−ガラクトセレブロシダーゼに対する阻害活性を以下の方法で比較した。すなわち、上記▲１▼と同じ酵素源を用い、基質は４−メチルウンベリフェリルグルコシドを使用し、Ｐｅｔｅｒらの方法（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ６０，３９１−３９６（１９７５））に従って阻害（％）およびＩＣ50値を求めた。基質は各阻害実験において、該酵素に対し大過剰一定とした。
【０１５１】
結果を表２に示す。
【０１５２】
【化５８】
【化５９】
【表２】
表２から、本発明の擬似糖脂質は、比較例に比べ▲１▼と基質を変えても▲１▼と同様に阻害効果が極めて大きいことが分かる。
従って、表１および２から構造の類似した疑似セレブロシドであっても擬似糖の部分の構造を本発明の不飽和型に変えることによって、上記阻害活性が大きく上昇した。
【０１５６】
実験例２
ＨＩＶ産生における擬似糖脂質の阻害効果（インビトロにおけるＨＩＶ−１の中和アッセイ）
本発明の化合物のインビトロにおけるＨＩＶの中和活性を末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を用いたウイルス中和アッセイにより求めた。該化合物（２Ｚ、１Ｚ、２Ｅおよび１Ｅ）１０μＭをＨＩＶMN（Ｈ９／ＨＴＬＶ−ＩＩＩMN、ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ，ＮＩＨ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）の１００ＴＣＩＤ50単位と３７℃、６０分インキュベートした。この混合物を５μｇ植物凝集素（ＰＨＡ）で活性化されたヒト正常末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）１×１０6 個を含むエペンドルフチューブに移し、３７℃の水浴中６０分間振盪した。ＰＢＳにて３回洗浄した後、該細胞をＲＰＭＩ１６４０培地１ｍｌで懸濁した。該培地は組換えヒトＩＬ−２（４０単位／ｍｌ、塩野義製薬社製）の存在下、ペニシリン（５０単位／ｍｌ）、ストレプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）、およびＬ−グルタミン（２ｍＭ）で補完された熱不活化された１０％ＦＣＳを含むものであり、該細胞は７日間培養チューブ（Ａ−Ｓ Ｎｕｎｃ，Ｒｏｓｋｉｌｄｅ，デンマーク）にて培養された。ＨＩＶの上清への産生をＨＩＶ−１ ｐ２４抗原ＥＬＩＳＡ（Ｄｉｎａｂｏｔ社製）により測定した（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４２，４２４８−４２５５（１９８９）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８，２１７５−２１８０（１９９２））。
【０１５７】
該ＨＩＶMNの貯蔵ウイルスは、５μｇ／ｍｌＰＨＡで７日間活性化したヒト正常ＰＢＭＣと共にＨＩＶMNの１００ＴＣＩＤ50量を７日間培養することにより調製した。該ＨＩＶを含む培養上清から細胞を除いた上清は、ウイルス源としての使用まで−１３０℃に貯蔵した。中和アッセイのために貯蔵ウイルスは、ＰＨＡ活性化正常ＰＢＭＣで滴定し、各ウイルスの１ｍｌ当たりのＴＣＩＤ50を定義した。アジドチミジン（ＡＺＴ）をコントロールとして使用した。これらの化合物の阻害の程度は、ＡＺＴの阻害を１００％とした阻害（％）で表した。
【０１５８】
図１にこの結果を示した。図１に示す通り、本発明の化合物は、抗ＨＩＶ活性を有する。
実験例３ シンシチウム形成における擬似糖脂質の阻害効果
本発明の擬似糖脂質のシンシチウム形成阻害効果を以下により評価した。
１０4 個のＭｏｌｔ−４／ｃ１８細胞含有培地０．２ｍｌを平底の９６ウェル細胞培養プラスチックプレートに各々移し、該細胞を３７℃に保持した。４時間後、培地を吸引し、図２の試験化合物（２Ｚ、１Ｚ、２Ｅおよび１Ｅ）（１０μＭ）を含む培地に各々置き換えた。一晩経過後、培地を吸引し、１０4 個のＭｏｌｔ−４／ＩＩＩＢ細胞含有培地を各々のウェルに添加した。５％ＣＯ2 下３７℃でインキュベーションを行った。４日後、各々のウェルの細胞懸濁液を二つに分け、その各々を新たなウェルに加え、新たな試験化合物含有培地０．２ｍｌを添加した。その操作を７日目に繰り返した。１０日目に細胞を顕微鏡で観察した。ＡＺＴをコントロールとして使用した。これらの化合物のシンシチウムの阻害の程度は、ＡＺＴの阻害を１００％とした阻害（％）で表した。
【０１５９】
図２にこの結果を示した。図２に示したように本発明の化合物は、抗ＨＩＶ活性を有することがわかる。
【０１６０】
【発明の効果】
本発明は、新規構造の擬似糖脂質であって、その立体構造を所望に制御、形成することにより、種々のグリコシダーゼの阻害活性を制御可能であり、特定のグリコシダーゼに対する阻害活性の程度を制御可能である。特に、本発明の擬似糖脂質は、β−グルコセレブロシダーゼおよびβ−ガラクトセレブロシダーゼ活性を構造特異的に強力に阻害し、かつ水溶液中でも安定であり、有用性に優れている。さらに、これらの擬似糖脂質は、グルコセレブロシド合成酵素やガラクトセレブロシド合成酵素等の糖転移酵素活性を全く阻害しないことが判明しており、従来報告されているβ−グルコセレブロシダーゼ阻害剤に比較し、高い特異性を有する阻害剤である。
【０１６１】
さらに、本発明の擬似糖脂質は、グリコシダーゼ阻害活性と関連する種々の生化学的相互作用に影響を及ぼすと考えられる系の研究に寄与することができ、新規薬剤の開発、例えば、抗ウイルス剤、神経機能改善剤（抗痴呆剤等）、糖尿病等の糖代謝関連の疾病治療剤、免疫アジュバント等の免疫系を制御する薬剤等に応用され得る。そして、本発明の擬似糖脂質は抗ＨＩＶ活性を示すことから抗ＨＩＶ剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＨＩＶを感染させたＰＨＡ活性化ＰＢＭＣによるＨＩＶ産生に対する阻害効果を示すグラフである。
【図２】ＨＩＶ感染Ｍｏｌｔ−４／ｃ１８細胞とＭｏｌｔ−４／ＩＩＩＢ細胞との共培養によるシンシチウム形成に対する阻害効果を示すグラフである。
Claims (10)
- 下記一般式（１）で表される擬似糖脂質。
- 前記一般式（１）で表される擬似糖脂質において、Ｚはイミノ基を示し、ｎは４〜１６の整数を示すことを特徴とする請求項１記載の擬似糖脂質。
- 下記一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される請求項１記載の擬似糖脂質。
- 前記一般式（１）で表される擬似糖脂質が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−１−［（５ａ−カルバ−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−１−［（５ａ−カルバ−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−１−［（５ａ−カルバ−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オール、および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−１−［（５ａ−カルバ−α−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキス−５−エノピラノシル）アミノ］−２−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−オクタデセン−３−オールからなる群から選択される請求項１記載の擬似糖脂質。
- 請求項１記載の擬似糖脂質を有効成分として含有するグリコシダーゼ阻害剤。
- 前記グリコシダーゼ阻害剤が、グリコセレブロシダーゼ阻害剤である請求項５記載のグリコシダーゼ阻害剤。
- 前記グリコシダーゼ阻害剤が、グルコセレブロシダーゼ阻害活性およびガラクトセレブロシダーゼ阻害活性のうちの少なくとも一方を示す請求項６記載のグリコシダーゼ阻害剤。
- グルコセレブロシダーゼ阻害活性が、β−グルコセレブロシダーゼ阻害活性であり、その有効成分が下記一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される請求項７記載のグリコシダーゼ阻害剤。
- ガラクトセレブロシダーゼ阻害活性が、β−ガラクトセレブロシダーゼ阻害活性であり、その有効成分が下記一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される請求項７記載のグリコシダーゼ阻害剤。
- 請求項１〜４のいずれか一項記載の擬似糖脂質を含むことを特徴とする抗ウイルス剤。
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