KR100436014B1 - 신규 코지산 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규 코지산 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)으로 표시되는 신규 코지산 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 염화물인 티오닐클로라이드를 유기용매하에서 코지산과 반응하여 코질클로라이드를 제조하는 단계; 테레프탈릭산, 피리딘디카르복실산, 2,4-헥사디엔디오익산 등을 유기용매하에서 수산화염과 반응시켜 각각 테레프탈릭산염, 피리딘디카르복실산염, 2,4-헥사디엔디오익산염을 제조하는 단계; 및 생성된 테레프탈릭산염, 피리딘디카르복실산염, 2,4-헥사디엔디오익산염 등을 유기용매하에서 상기 코질클로라이드와 반응시켜 코지산 이합체를 제조하는 단계를 포함한다. 얻어진 코지산 이합체 화합물은 2-위치가 각각 코질 테레프탈릭산, 코질 피리딘디카르복실산, 코질 2,4-헥사디엔디오익산 등으로 치환된 것으로, 멜라닌 생성을 억제시키는 효과를 나타내며 피부의 색소침착을 개선시키는 효과가 있어 강력한 미백 작용을 제공한다.
(상기 식중, R은 C6H4-1,4-, C6H4-1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5-를 나타낸다.)

Description

신규 코지산 유도체 및 이의 제조방법{Kojic acid derivative and preparation method thereof}
본 발명은 하기 화학식 (1)으로 표시되는 신규 코지산 유도체 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
(상기 식중, R은 C6H4-1,4-, C6H4-1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5-를 나타낸다.)
사람의 피부색은 혈액내의 적혈구, 카로틴 및 멜라닌에 의해서 복합적으로 결정되나 인종간의 피부색 차이나 기미, 주근깨 등의 과색소증은 멜라닌에 의한 영향이다. 피부의 외각인 표피층에 존재하는 멜라닌은 자외선 차단의 역할을 하여 진피 이하의 피부기관을 보호해주는 동시에 피부 생체 내에 생겨난 자유 라디칼 등을 잡아주는 역할을 하여 피부내 단백질과 유전자들을 보호해주는 유용한 역할을 한다. 그러나, 내ㆍ외부의 스트레스에 의해 생겨난 멜라닌은 피부 각질화를 통해서 외부로 배출되기 전까지는 없어지지 않는 안정한 물질이다. 이러한 멜라닌은 생체 내에서 티로신(Tyrosine) 또는 도파(DOPA)를 기질로 하여 티로시나제(Tyrosinase) 등의 효소를 촉매로 한 중합화 산화과정을 통해 생성되며, 특히 피부에서 자유 라디칼(free radical) 생성이 증가되거나 염증반응 및 자외선 등의 영향으로 멜라닌 생성이 증가된다. 특히, 자외선은 멜라닌 생성을 증가시켜 부분적으로 증가된 멜라닌이 기미 등으로 발전하여 미관상 원하지 않는 결과가 생길 수도 있고, 더 심하게는 피부암 등을 유발하여 생명에 위험을 줄 수도 있다.
이러한 멜라닌을 합성하는 단계중 티로시나제(Tyrosinase)는 가장 중요한 효소로써, 많은 연구자들이 상기 효소를 억제하려는 노력들이 진행되어 왔다. 이러한 노력 중 코지산은 강력한 티로시나제(Tyrosinase) 억제제로 알려져 있으며, 코지산의 활성을 높이려는 목적으로 많은 유도체들이 합성되어 왔다. 코지산이 갖는 티로시나제(Tyrosinase) 활성억제 효과를 향상시키기 위해 7-위치의 히드록시 메틸 위치에 여러 가지 소수성 그룹을 도입하려는 시도가 있었다. 그러나, 대부분의 경우 티로시나제(Tyrosinase)의 저해활성은 향상되지만, 안전성 면에서는 코지산보다는 감소하는 경향을 나타냈다. 이러한 이유들로 인하여 현재 코지산 이외의 다른 유도체들은 폭넓게 사용되지 못하고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 상기한 코지산 유도체의 문제를 해결하기 위해서 새로운 코지산 유도체를 예의 연구한 결과, 코지산의 2-위치의 히드록시 메틸기에 연결기를 사용하여 다른 한 분자의 코지산을 치환시킨 경우, 종래의 코지산보다 티로시나제(Tyrosinase)의 활성저해력을 향상시키면서 다른 유도체들이 나타내는 인체 부작용은 감소되는 물질을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 (1)으로 표시되는 코지산 유도체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
(상기 식중, R은 C6H4-1,4-, C6H4-1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5-을 나타낸다.)
이에 본 발명은 하기 화학식 (1)으로 표현되는 코지산 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
(상기 식중, R은 C6H4-1,4-, C6H4-1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5-을 나타낸다.)
또한, 본 발명의 상기 코지산 유도체 화합물의 제조방법은 하기의 단계를 포함한다.
(A) 염화물인 티오닐클로라이드를 유기용매 하에서 코지산과 반응하여 코질클로라이드를 제조하는 단계;
(B) 테레프탈릭산, 피리딘디카르복실산, 2,4-헥사디엔디오익산 등을 유기용매하에서 수산화염과 반응시켜 테레프탈릭산염, 피리딘디카르복실산염, 2,4-헥사디엔디오익산염을 제조하는 단계; 및
(C) 유기용매하에서 상기 (B)단계에서 생성된 테레프탈릭산염, 피리딘디카르복실산염, 2,4-헥사디엔디오익산염 등과 상기 (A)단계에서 생성된 코질클로라이드를 반응시켜 코지산 이합체를 제조하는 단계:
본 발명에 따른 상기 제조방법은 다음의 반응식 1로 도식화될 수 있다:
(상기 반응도의 식중, R은 화학식 (1)에서 정의한 것과 동일하다.)
본 발명에 따른 코지산 유도체 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
(A) 염화물인 티오닐클로라이드를 유기용매하에서 코지산과 반응하여 상기 화학식 (Ⅱ)으로 표시되는 코질클로라이드를 제조하는 단계;
상기의 단계에서 사용되는 코지산과 티오닐클로라이드는 1:1~1:1.3의 당량비로 반응시키는 것이 바람직하다. 이는 당량비가 1:1미만이면 목적하는 생성물을 얻을 수 없고, 1:1.3이상이면 목적하는 생성물 이외에 과량의 부산물이 생성되기 때문이다.
또한, 상기의 (A)단계에서 사용되는 염화물로는 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드, 포스포러스트리클로라이드, 포스포러스옥시클로라이드 등을 사용할 수 있으며, 유기용매로는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 테트라히드로 퓨란, 다이옥산, 아세톤, 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있다.
한편, 반응온도는 0~80℃, 바람직하게는 10~40℃이다.
(B) 테레프탈릭산, 피리딘디카르복실산, 2,4-헥사디엔디오익산 등을 유기용매하에서 수산화염과 반응시켜 상기 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 테레프탈릭산염, 피리딘디카르복실산염, 2,4-헥사디엔디오익산염 등을 제조하는 단계;
본 발명의 제조방법 중 (B)단계에서 사용되는 수산화염으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨을 사용할 수 있으며, 유기용매로는 에탄올, 메탄올, 부탄올, 이소프로필알콜 등을 사용할 수 있다.
(C) 유기용매하에서 상기 (B)단계에서 생성된 테레프탈릭산염, 피리딘디카르복실산염, 2,4-헥사디엔디오익산염 등과 상기 (A)단계에서 생성된 코질클로라이드를 반응시켜 코지산 이합체를 제조하는 단계 :
상기 (C)단계에서 사용되는 유기용매로는 디메틸포름아미드를 사용할 수 있다.
상기의 제조방법에 의해 얻어지는 화학식 (1)의 코지산 유도체의 구체적인 예를 들면 테레프탈릭산 비스-(5-하이드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸) 에스테르 [Terephthalic acid bis-(5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl) ester], 이소프탈릭산 비스-(5-하이드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸) 에스테르[Isophthalic acid bis-(5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl) ester], 2,4-헥사디엔디오익산 비스-(5-하이드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸) 에스테르[Hexa-2,4-dienedioic acid bis -(5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl) ester], 2,5-피리딘카르복실산 비스-(5-하이드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)에스테르[Pyridine-2,5-dicarboxylicacid bis -(5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl)ester], 3,5-피리딘카르복실산 비스-(5-하이드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)에스테르[Pyridine-3,5-dicarboxylicacidbis- (5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl) ester] 등이 있다.
상기의 제조방법에 의해 제조된 본 발명의 코지산 유도체 화합물 (1)은 미백제의 유효성분으로 함유될 수 있다.
이하 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 좀 더 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
(참조예 1) 코질클로라이드의 제조
500㎖ 둥근 플라스크에 코지산 50g을 클로로포름 300㎖에 용해시켰다. 여기에 티오닐클로라이드 50.2g을 25℃에서 부가하고, 동온도에서 4시간동안 더 교반하였다. 반응종료 후, 반응물을 농축하고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 유기층을 묽은 염산 용액으로 2회, 물로 3회 세척하고 유기층을 분리하여 건조하였다. 감압하에 농축하고 석유에테르를 가하여 하루밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 엷은 갈색의 코질클로라이드 46.7g(수득률 : 83%)을 얻었다.
(참조예 2) 테레프탈릭산염의 제조
500㎖ 둥근 플라스크에 테레프탈릭산 20g과 수산화칼륨 13.5g을 넣고 무수 에탄올 400㎖을 부가하여 25℃에서2시간동안 교반한 후, 여과하여 생성된 고체를 건조시켜 백색의 테레프탈릭산염 27.7g(수득률 : 95%)을 얻었다.
(참조예 3) 이소프탈릭산염의 제조
테레프탈릭산 대신에 이소프탈릭산을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 참조예 2와 동일한 방법으로 백색의 이소프탈릭산염 28.3g(수득률 : 97%)을 얻었다.
(참조예 4) 2,4-헥사디엔디오익산염의 제조
테레프탈릭산 대신에 2,4-헥사디엔디오익산을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 참조예 2와 동일한 방법으로 백색의 2,4-헥사디엔디오익산염 29.1g(수득률 : 95%)을 얻었다.
(참조예 5) 2,5-피리딘디카르복실산염의 제조
테레프탈릭산 대신에 2,5-피리딘디카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 참조예 2와 동일한 방법으로 2,5-피리딘디카르복실산염 28.5g(수득률 : 98%)을 얻었다.
(참조예 6) 3,5-피리딘디카르복실산염의 제조
테레프탈릭산 대신에 3,5-피리딘디카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 참조예 2와 동일한 방법으로 백색의 3,5-피리딘디카르복실산염 27.3g(수득률 : 94%)을 얻었다.
실시예 1 테레프탈릭산 비스-(5-하이드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸) 에스테르 (Terephthalic acid bis-(5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl) ester)의 제조
테레프탈릭산염 10g과 코질클로라이드 7.9g을 150㎖의 디메틸포름아미드에 녹인 다음 5시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후, 반응용액을 여과하여 농축시킨 다음, 클로로포름 500㎖를 넣어 반응혼합물을 용해하였다. 0.1N-염산용액으로 두 번 세척한 다음, 무수 망초로 건조하여 여과하고 농축한 후, 초산 에틸을 가하여 하루밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 미황색 고체로 목적물 10.7g(수율=60%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸) Rf= 0.62
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.18(s, 2H), 8.14(d, 4H, J=7.8Hz), 8.07(s 2H), 6.46(s, 2H), 4.96(s, 4H).
실시예 2 이소프탈릭산 비스-(5-하이드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸) 에스테르(Isophthalic acid bis-(5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl) ester)의 제조
테레프탈릭산염 대신에 이소프탈릭산염을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적물 11.1g(수율=65%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸) Rf= 0.58
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.19(s, 2H), 8.68(s, 1H), 8.18(d, 2H, J=7.6Hz), 8.05(s 2H), 7.48(d, 1H, J=7.8Hz), 6.43(s, 2H), 4.96(s, 4H).
실시예 3 2,4-헥사디엔디이오익산 비스-(5-하이드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)에스테르(Hexa-2,4-dienedioicacidbis-(5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl) ester)의 제조
테레프탈릭산염 대신에 2,4-헥사디엔디오익산염을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적물 12.5g(수율=70%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸) Rf= 0.60
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.16(s, 2H), 8.05(s 2H), 7.50(d, 2H, J=7.2Hz), 6.44(s, 2H), 6.05(d, 2H, 7.2Hz), 4.95(s, 4H).
실시예 4 2,5-피리딘디카르복실산 비스-(5-하이드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)에스테르 (Pyridine-2,5-dicarboxylicacid bis-(5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran -2-ylmethyl) ester)의 제조
테레프탈릭산염 대신에 2,5-피리딘디카르복실산염을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적물 10.9g(수율=64%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸) Rf= 0.56
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.63(s, 1H), 9.19(s, 2H), 8.78(d, 1H, J=7.6Hz), 8.58(d, 1H, J=7.6Hz), 8.04(s 2H), 6.47(s, 2H), 4.96(s, 4H).
실시예 5 3,5-피리딘디카르복실산 비스-(5-하이드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)에스테르 (Pyridine-3,5-dicarboxylic acid bis-(5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran -2-ylmethyl) ester)의 제조
테레프탈릭산염 대신에 3,5-피리딘디카르복실산염을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적물 12.8g(수율=75%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸) Rf= 0.63
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.55(s, 2H), 9.18(s, 2H), 8.95(s, 1H), 8.06(s 2H), 6.45(s, 2H), 4.94(s, 4H).
[시험예 1] 쥐의 색소세포를 이용한 멜라닌 생성 억제효과 측정
C57BL/6 마우스 유래의 쥐의 색소세포(Mel-Ab cell)를 37℃, 5% CO2의 조건에서 Dulbecco's modified Eagle's media(DMEM)에 10% 우태반 혈청, 100nM 12-O-테트라데카노일포르볼(tetradecanoylphorbol)-13-아세테이트 및 1nM 콜레라 독소 (cholera toxin)을 첨가한 배지에서 배양하였다. 배양된 Mel-Ab 세포를 0.25% 트립신-EDTA로 떼어내고, 24-웰 플레이트에 105세포/웰(cells/well)의 농도로 세포를 배양하고 이틀째부터 3일 연속으로 10ppm의 시험물질(코지산 및 실시예 1~5)을 가하여 배양하였다.
다음, 배양액을 제거하고 PBS로 세척한 후 1N 수산화나트륨으로 세포를 녹여 400nm에서 흡광도를 측정한 후, 하기 수학식 1에 따라 멜라닌 생성 억제율을 계산(Dooley의 방법)하여 그 결과를 표 1에 나타내었다.
코지산 유도체의 멜라닌생성 저해효과
시험물질 멜라닌 생성 억제율(% control)
코지산 25.0
실시예 1 52.3
실시예 2 35.5
실시예 3 40.5
실시예 4 39.8
실시예 5 45.7
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 코지산 유도체들이 우수한 멜라닌 생성 억제율을 갖고 있음을 확인할 수 있었다.
[시험예 2] 인체 피부에 대한 미백 효과 시험
건강한 12명의 남자를 대상으로 피검자의 상박 부위에 직경 1.5cm의 구멍이뚫린 불투명 테이프를 부착한 뒤 각 피검자의 최소 홍반량의 1.5~2배정도의 자외선(UVB)을 조사하여 피부의 흑화를 유도하였다.
조사 후 실시예 1~5의 각 1% (용매는 1, 3-부틸렌글리콜: 에탄올=7:3), 대조군으로 코지산 3% 및 용매를 10주 동안 발라주고, 1주 단위로 피부의 색깔을 Chromameter CR2002(일본, 미놀타社)로 측정하여 "L"값의 증가 정도("ΔL")로 평가하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
코지산 유도체의 인체피부에 대한 미백 효과
시험물질 피부색 밝기 정도(ΔL)
용매(Vehicle) 0.50±0.15
코지산 0.99±0.11
실시예 1 0.58±0.21
실시예 2 1.71±0.25
실시예 3 1.51±0.13
실시예 4 1.38±0.11
실시예 5 1.22±0.18
상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 코지산 유도체가 미백효과가 우수함을 확인할 수 있었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 코지산 유도체 화합물은 멜라닌 생성을 억제시키는 효과가 있으며, 이를 함유하는 화장료 조성물은 피부의 색소침착을 개선시켜 효과 있는 미백제품으로 실현될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 (1)으로 표시되는 코지산 유도체 화합물.
    [화학식 1]
    (상기 식중, R은 C6H4-1,4-, C6H4-1,3-, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5-을 나타낸다.)
  2. (A) 염화물인 티오닐클로라이드를 유기용매 하에서 코지산과 반응하여 코질클로라이드를 제조하는 단계;
    (B) 테레프탈릭산, 피리딘디카르복실산, 2,4-헥사디엔디오익산 등을 유기용매 하에서 수산화염과 반응시켜 테레프탈릭산 염, 피리딘디카르복실산 염, 2,4-헥사디엔디오익산 염을 제조하는 단계; 및
    (C) 유기용매하에서 상기 (B)단계에서 생성된 테레프탈릭산염, 피리딘디카르복실산염, 2,4-헥사디엔디오익산염 등을 상기 (A)단계에서 생성된 코질클로라이드와 반응시켜 코지산 이합체를 제조하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 반응식 1로 도시화되는 상기 화학식 (1)으로 표시되는 코지산 유도체의 제조방법.
    [반응식 1]
    (상기 반응식 1의 식 중, R은 제 1항에서 정의한 것과 동일하다.)
  3. 제 2항에 있어서, 상기 (A)단계에서 사용되는 염화물은 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드, 포스포러스트리클로라이드, 포스포러스옥시클로라이드임을 특징으로 하는 코지산 유도체의 제조방법.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 (A)단계에서 사용되는 유기용매는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 테트라히드로퓨란, 다이오간, 아세톤, 톨루엔, 벤젠임을 특징으로 하는 코지산 유도체의 제조방법.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 (B)단계에서 사용되는 수산화염은 수산화나트륨 및 수산화칼륨임을 특징으로 하는 코지산 유도체의 제조방법.
  6. 제 2항에 있어서, 상기 (B)단계에서 사용되는 유기용매는 에탄올, 메탄올,부탄올, 이소프로필알콜임을 특징으로 하는 코지산 유도체의 제조방법.
  7. 제 1항에 기재된 코지산 유도체 화합물을 유효성분으로 하는 미백제.
  8. 삭제
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