KR20140128984A - 피부 미백용 조성물 - Google Patents

피부 미백용 조성물 Download PDF

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KR20140128984A
KR20140128984A KR20147021639A KR20147021639A KR20140128984A KR 20140128984 A KR20140128984 A KR 20140128984A KR 20147021639 A KR20147021639 A KR 20147021639A KR 20147021639 A KR20147021639 A KR 20147021639A KR 20140128984 A KR20140128984 A KR 20140128984A
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aliphatic
hydrogen
composition
compound
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KR20147021639A
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칼라 린 크발네스
케빈 알. 이웰
미첼 에이. 데롱
모에 위트위트
질 샴부르니에
Original Assignee
메르츠 노스 아메리카, 아이엔씨.
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Publication date
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Abstract

포유동물의 피부를 밝게 하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 기재되어 있다. 첫 번째 양상에서, 본 내용은, a) 화학식 Ⅰ의 화합물: (구조식); 및 b) 적어도 하나의 항산화물질, 글리콜 및 용매;를 포함하는 조성물을 제공할 수도 있고; 상기 조성물은 약 100 ppm 미만 O2 를 포함하고, 상기 조성물은, 일정 기간 동안 주위 온도 및 압력에서 저장된 경우에, 약 10.0 미만의 L*에서의 변화를 나타내고, 상기 일정 기간은 적어도 약 2 일이다.

Description

피부 미백용 조성물{SKIN LIGHTENING COMPOSITIONS}
관련된 출원에 대한 상호-참조
본 출원은, 이의 전체를 참고문헌으로 포함하는, 2012년 1월 5일에 출원된, 미국 가출원 특허 제61/583,247호에 대한 우선권을 청구한다.
도입
피부 미백은 중요한 피부 관리의 요구(skin care need)이다. 이는 기저 피부 톤 및 과색소침착된 영역(hyperpigmented regions)을 밝게 하는 것 중의 적어도 하나를 포함한다. 그러나, 많은 상업적으로 이용가능한 생산물 및 서비스는, 상기 피부를 뒤덮고, 이의 시각적인 외형을 은폐하는 이러한 불투명한 생산물로, 결점을 감추기 위해 설계되어 있다. 단순하게 감추는 것보다, 실질적으로 개선되는 조성물은, 피부 결점에 바람직하다.
티로시나아제(Tyrosinase)는, 상피의 멜라닌 세포(epidermal melanocytes)에서 멜라닌소체(melanosome) 내에 존재하고, 티로신으로부터 멜라닌의 형성에서 개입된 단계를 촉진시키는 효소이다. 티로시나아제는, 티로신을 3,4-디히드록시페닐알라닌(DOPA)으로 히드록실화를 결과로서 초래하는, 티로신 수산화효소 활성도(tyrosine hydroxylase activity)를 가지고, 또한 산화효소 활성도를 갖고, DOPA 에서 DOPA퀴논으로 산화된다. DOPA퀴논은 그리고 난 다음에 색소 멜라닌으로 궁극적으로 전환된다. 티로시나아제의 저해는 이에 따라 멜라닌형성의 저해를 통해 피부 미백을 유도할 수도 있다.
티로시나아제의 활성 부위에 대한 저해제의 결합은 멜라닌 형성을 감소시킨다. 현재, 히드로퀴논, 누룩산(kojic acid) 및 알부틴을 포함하는, 시장에서 몇몇의 티로시나아제 저해제가 있다. 그러나, 주변의 활성도 및/또는 생물학적 활성도를 포함하는, 이러한 생산물의 각각에 대한 단점이 있다. 또 다른 저해제, 히드로퀴논은, 빛 및 공기의 존재에서 쉽게 산화되고, 피부 염증(skin irritation)을 야기할 수도 있다.
효과적인, 안정된, 생물학적으로 이용가능한, 산화-저항력 있는, 적어도 하나이고, 피부를 자극하는 부산물을 생산하지 않는, 효과적인 피부 미백제에 대한 요구가 있다. 이러한 제제는, 사용하기 보다 쉽고, 개선된 유통 기한을 가지고, 보다 낮은 빈번한 적용을 필요로 할 수도 있다.
요약
하나의 측면에서, 상기 내용은 하기를 포함하는 조성물을 제공할 수도 있다:
a) 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00001
이 식에서,
Z는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
R1은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
R2 각각은 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
A 및 B는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리(a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring), 질소, 산소 및 황으로 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이거나;
또는 A 및 B는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있는 것(A and B may be taken together with the atoms to which they are attached to form an optionally substituted saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic ring having from 4-12 member atoms and 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur)인, 화합물; 및
b) 적어도 하나의 항산화물질, 글리콜 및 용매;를 포함하는 조성물로서,
상기 조성물은 100 ppm 미만의 O2를 포함하고, 일정 기간 동안 주위 온도 및 압력에서 저장된 경우에, 상기 조성물은 약 10.0 미만의 L* 수치에서의 변화를 나타내고, 상기 일정 기간은 적어도 약 2 일인 것이다.
몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, A 및 B 는, 4 내지 9 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 고리를 형성하기 위해, 이들이 부착된 상기 원자와 함께 취해진다(A and B are taken together with the atoms to which they are attached to form an optionally substituted ring having from 4-9 member atoms). 몇몇 실시형태에서, A 및 B 는, 6 원 원자를 갖는 고리를 형성하기 위해 이들이 부착된 상기 원자와 함께 취해지도록 취해진 것이다(A and B are taken to taken together with the atoms to which they are attached to form a ring having 6 member atoms).
몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은, 본원에 정의되고 기재된 바와 같은, 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e 또는 I-f를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은, 본원에 기재된 데옥시알부틴 화합물(deoxyArbutin compound)이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀이다.
몇몇 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은, 약 0.5 wt.% 내지 약 10 wt.%의 농도로 상기 조성물에 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 항산화물질을 포함하고, 상기 항산화물질은, 아스코르브산, 토코페롤, 부틸레이티드 히드록시벤조산(butylated hydroxybenzoic acid), 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니졸, 요산, 갈산, 소르브산, 글루타티온, 및 이의 어떠한 것의 에스테르 및 염 중 적어도 하나를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 항산화물질을 포함하고, 상기 항산화물질은, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 포스페이트(ascorbyl phosphate) 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 염, 토코페롤 또는 이의 염, 토코페릴 아세테이트 및 소듐 메타비술피트(sodium metabisulfite) 중 적어도 하나를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 두 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 세 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 네 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 다섯 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 항산화물질을 포함하고, 상기 항산화물질은 약 0.01 wt.% 내지 약 3.0 wt.%의 양으로 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 항산화물질을 포함하고, 상기 항산화물질은 약 0.05 wt.% 내지 약 0.6 wt.%의 양으로 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 글리콜을 포함하고, 상기 글리콜은 약 0.1 wt.% 내지 약 10 wt.%의 양으로 존재한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 글리콜을 포함하고, 상기 글리콜은 에톡시디글리콜을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 유화제, 킬레이트제, 보존제(preservatives), 용매, 조건제(conditioning agents), pH 조절제(pH adjusters), 항-염증성 제제(anti-inflammatory agents), 자외선 차단제(sunscreens), 레티노이드(retinoids), 항-노화 제제(anti-aging agents), 엑스폴리언트(exfoliants) 및 항-여드름 제제(anti-acne agents)로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 성분을 더 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 15 ppm 미만의 O2 를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 일정 기간은 적어도 약 7 일이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 일정 기간은 적어도 약 10 일이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 실질적으로 염료 프리 및 색소 프리인 것이다(the composition is substantially free of dyes and pigments). 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 상기 일정 기간을 거쳐서 약 5.0 미만의 L* 수치에서의 변화를 나타낸다(the composition exhibits a change in L* value of less than about 5.0 over the period of time). 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 실질적으로 히드로퀴논 프리인 것이다.
두 번째 측면에서, 상기 내용은 하기를 포함하는 조성물을 제공한다:
a) 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00002
이 식에서,
Z는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
R1은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
R2 각각은 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
A 및 B는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리(a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring), 질소, 산소 및 황으로 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이거나;
또는 A 및 B는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있는 것인, 화합물;
b) 적어도 하나의 항산화물질; 및
c) 에톡시디글리콜;
를 포함하는 조성물로서,
상기 조성물은 100 ppm 미만의 O2를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, A 및 B 는, 4 내지 9 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 고리를 형성하기 위해, 이들이 부착된 상기 원자와 함께 취해진다. 몇몇 실시형태에서, A 및 B 는, 6 원 원자를 갖는 고리를 형성하기 위해 이들이 부착된 상기 원자와 함께 취해지도록 취해진 것이다
몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 본원에 정의되고 기재된 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e 또는 I-f를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은, 본원에 기재된 데옥시알부틴 화합물(deoxyArbutin compound)이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.5 wt.% 내지 약 10 wt.%의 농도로 상기 조성물에 존재한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 항산화물질은, 아스코르브산, 토코페롤, 부틸레이티드 히드록시벤조산, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니졸, 요산, 갈산, 소르브산, 글루타티온, 및 이의 어떠한 것의 에스테르 및 염 중 적어도 하나를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 항산화물질은, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 포스페이트 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 염, 토코페롤 또는 이의 염, 토코페릴 아세테이트 및 소듐 메타비술피트 중 적어도 하나를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 두 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 세 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 네 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 다섯 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 항산화물질은 약 0.01 wt.% 내지 약 3.0 wt.%의 양으로 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 항산화물질은 약 0.05 wt.% 내지 약 0.6 wt.%의 양으로 존재한다.
몇몇 실시형태에서, 에톡시디글리콜은 약 0.1 wt.% 내지 약 10 wt.%의 양으로 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 유화제, 킬레이트제, 보존제, 용매, 조건제, pH 조절제, 항-염증성 제제, 자외선 차단제, 레티노이드, 항-노화 제제, 엑스폴리언트 및 항-여드름 제제로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 성분을 더 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 15 ppm 미만의 O2 를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 일정 기간 동안 주위 온도 및 압력에서 저장된 경우에, 약 10.0 미만의 L* 수치에서의 변화를 나타내고, 상기 일정 기간은 적어도 약 2 일이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 일정 기간은 적어도 약 7일이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 일정 기간은 적어도 약 10일이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 실질적으로 염료 프리 및 색소 프리인 것이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 일정 기간을 거쳐서 약 10.0 미만의 L* 수치에서 변화를 나타내고, 상기 일정 기간은 적어도 약 2 일이다.
세 번째 측면에서, 상기 내용은 하기를 포함하는 조성물을 제공할 수도 있다:
a) 약 0.5 wt.% 내지 약 10 wt.%의 하기의 화학식 Ⅰ의 화합물로서,
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00003
이 식에서,
Z 는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
R1 는 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
X1 및 X2는, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
R2 각각은, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
A 및 B 는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이거나;
또는 A 및 B는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있는 것인, 화합물;
b) 약 0.01 wt.% 내지 약 3.0 wt.%의 항산화물질; 및
c) 약 0.1 wt.% 내지 약 10 wt.%의 적어도 하나의 글리콜;
d) 약 0.01 wt.% 내지 약 10 wt.%의 적어도 하나의 유화제; 및
e) 물; 을 포함하는 조성물로서,
상기 조성물은 100 ppm 미만의 O2 를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은, 본원에 정의되고 기재된 바와 같은, 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e 또는 I-f를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은, 본원에 기재된 데옥시알부틴 화합물이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀이다.
몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 약 1.0 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 농도로 상기 화학식 Ⅰ의 화합물에 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 약 0.05 wt.% 내지 약 0.6 wt.%의 적어도 하나의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항산화물질은, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 포스페이트 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 염, 토코페롤 또는 이의 염, 토코페릴 아세테이트, 부틸레이티드 히드록시벤조산, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니졸 및 소듐 메타비술피트로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 포스페이트 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 염, 토코페롤 또는 이의 염, 토코페릴 아세테이트, 부틸레이티드 히드록시벤조산, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니졸 및 소듐 메타비술피트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 두 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 포스페이트 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 염, 토코페롤 또는 이의 염, 토코페릴 아세테이트, 부틸레이티드 히드록시벤조산, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 및 소듐 메타비술피트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 세 개의 항산화물질을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 포스페이트 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 염, 토코페롤 또는 이의 염, 토코페릴 아세테이트, 부틸레이티드 히드록시벤조산, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 및 소듐 메타비술피트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 네 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 포스페이트 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 염, 토코페롤 또는 이의 염, 토코페릴 아세테이트, 부틸레이티드 히드록시벤조산, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 및 소듐 메타비술피트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 다섯 개의 항산화물질을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 약 0.5 wt.% 내지 약 7.5 wt.%의 적어도 하나의 글리콜을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 글리콜은, 에톡시디글리콜 및 1,3-부틸렌 글리콜으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 에톡시디글리콜 및 1,3-부틸렌 글리콜을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 유화제는, 지방 알코올(fatty alcohols), 지방 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 및 아크릴레이트/C10-C30 알킬 아크릴레이트 가교중합체(alkyl acrylate crosspolymers)로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 유화제는, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 스테아레스-2(steareth-2), 스테아레스-21, 및 아크릴레이트/C10-C30 알킬 아크릴레이트 가교중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 약 0.1 내지 약 5.0 wt.%의 적어도 하나의 킬레이터(chelator)를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 킬레이터는 에틸렌디아민테트라아세트산이다.
몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 약 0.01 내지 약 10 wt.%의 적어도 하나의 조건제를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 조건제는, 폴리프로필렌 글리콜-14 부틸 에테르 및 디메치콘으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 폴리프로필렌 글리콜-14 부틸 에테르 및 디메치콘을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 약 0.01 내지 약 5.0 wt.%의 적어도 하나의 보존제를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 보존제는, 벤질 알코올, 클로페네신, 메틸 파라벤, 부틸 파라벤, 및 폴리아미노프로필 비구아니드로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 벤질 알코올, 클로페네신, 메틸 파라벤, 부틸 파라벤, 및 폴리아미노프로필 비구아니드로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 두 개의 보존제를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 벤질 알코올, 클로페네신, 메틸 파라벤, 부틸 파라벤, 및 폴리아미노프로필 비구아니드로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 세 개의 보존제를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 벤질 알코올, 클로페네신, 및 폴리아미노프로필 비구아니드를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 적어도 하나의 pH 조절제를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 pH 조절제는, 트리에탄올아민, 수산화나트륨, 염산 및 젖산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 pH 조절제는 트리에탄올아미 및 젖산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 15 ppm 미만의 O2를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 일정 시간 동안 주위 온도 및 압력에 저장된 경우에 약 10.0 미만의 L* 수치에서의 변화를 나타내고, 상기 일정 기간은 적어도 약 2 일에 있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 일정 기간은 적어도 약 7 일이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 일정 기간은 적어도 약 10 일이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 일정 기간을 거쳐서 약 5.0 미만의 L* 수치에서의 변화를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 실질적으로 염료 프리 및 색소 프리인 것이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 히드로퀴논 프리인 것이다.
네 번째 측면에서, 상기 내용은 포유동물의 피부를 밝게 하는 방법을 제공하고, 상기 방법은, 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 측면의 내용 중 어떠한 것에 따른 조성물과 같은, 본원에 정의되고 기재된 바와 같은 조성물의 치료학적 유효량을 포유동물의 피부에 국소적으로 적용하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 피부에 약 0.1 g/cm2 내지 약 10 g/cm2의 조성물을 적용하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 매일 약 한 번 상기 피부에 적용된다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 매일 약 두 번 상기 피부에 적용된다.
다섯 번째 측면에서, 상기 내용은 하기를 포함하는, 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:
불활성 대기(inert atmosphere) 하의 항산화물질, 글리콜 및 용매 중 적어도 하나와 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 혼합하는 단계로서,
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00004
이 식에서,
Z는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
R1은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
X1 및 X2 는 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 선택된 것이고;
R2 각각은 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
A 및 B 는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이거나;
또는 A 및 B 는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들에 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있는 것인, 단계; 및
약 6.0 내지 약 10.0의 범위에서 pH를 유지하는 단계.
몇몇 실시형태에서, 상기 온도는 화학식 Ⅰ의 화합물의 첨가 동안에 약 30 ℃ 내지 약 80 ℃이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 온도는 상기 온도는 화학식 Ⅰ의 화합물의 첨가 동안에 약 45 ℃ 내지 약 60 ℃이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 용매는 물을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 용매는 오일-기초된 용매(oil-based solvent)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은, 유화제, 킬레이트제, 보존제, 용매, 조건제, 항-염증성 제제, 자외선 차단제, 레티노이드, 항-노화 제제, 엑스폴리언트 및 항-여드름 제제로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 성분을 첨가하는 것을 더 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 불활성 대기는 질소를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 불활성 대기는 아르곤을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 O이다. 몇몇 실시형태에서, A 및 B 는, 4 내지 9 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 고리를 형성하기 위해, 이들이 부착될 원자와 함께 취해진다. 몇몇 실시형태에서, A 및 B 는, 6 원 원자를 갖는 고리를 형성하기 위해, 이들이 부착될 원자와 함께 취해지도록 취해진다.
몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은, 본원에 정의되고 기재된 바와 같은, 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e 또는 I-f를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은, 본원에 기재된 데옥시알부틴 화합물이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀이다.
몇몇 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은, 약 0.5 wt.% 내지 약 10 wt.%의 농도로 상기 조성물에 첨가된다. 몇몇 실시형태에서, 상기 항산화물질은, 아스코르브산, 토코페롤, 부틸레이티드 히드록시벤조산, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니졸, 요산, 갈산, 소르브산, 글루타티온, 및 이의 어떠한 것의 에스테르 및 염 중 적어도 하나를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 항산화물질은, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 포스페이트(ascorbyl phosphate) 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 염, 토코페롤 또는 이의 염, 토코페릴 아세테이트 및 소듐 메타비술피트 중 적어도 하나를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 두 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 세 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 네 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 다섯 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 항산화물질은 약 0.01 wt.% 내지 약 3.0 wt.%의 양으로 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 항산화물질은 약 0.05 wt.% 내지 약 0.6 wt.%의 양으로 첨가된다.
몇몇 실시형태에서, 상기 글리콜은 약 0.1 wt.% 내지 약 10 wt.%의 양으로 첨가된다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은, 유화제, 킬레이트제, 보존제, 용매, 조건제, pH 조절제, 항-염증성 제제, 자외선 차단제, 레티노이드, 항-노화 제제, 엑스폴리언트 및 항-여드름 제제로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 성분을 첨가하는 것을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 조성물은 100 ppm 미만의 O2 를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 15 ppm 미만의 O2를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 일정 기간 동안 주위 온도 및 압력에서 저장된 경우에, 약 10.0 미만의 L* 수치에서의 변화를 나타내고, 상기 일정 기간은 적어도 약 2 일이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 일정 기간은 적어도 약 7일이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 일정 기간은 적어도 약 10일이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 실질적으로 염료 프리 및 색소 프리인 것이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 히드로퀴논 프리인 것이다.
여섯 번째 측면에서, 상기 내용은, 본 내용의 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 측면 중 어떠한 것에 따른 조성물과 같은, 본원에 정의되고 기재된 바와 같은 조성물의 치료학적 유효량을 포유동물의 털에 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 포유동물의 털을 밝게 하는 방법을 제공할 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 털에 약 0.1 g/cm2 내지 약 10 g/cm2의 조성물을 적용하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 매일 약 한 번 털에 적용되는 것이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 매일 약 두 번 털에 적용되는 것이다.
상기 내용의 그 밖의 다른 측면 및 실시형태는, 하기의 설명에 비추어 명백할 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은, 본원에 기재된 데옥시알부틴 조성물로 처리된, 보다 어둡게 색소화된 기니피그 피부(darker pigmented guinea pig skin)가 밝아지는 것(lightening)을 나타내는 그래프이다.
도 2 는, 본원에 기재된 데옥시알부틴 조성물로 처리된, 중간의 색소화된 기니피그 피부(medium pigmented guinea pig skin)가 밝아지는 것을 나타내는 그래프이다.
도 3 은, 본원에 기재된 데옥시알부틴 조성물로 처리된 인간 피부가 밝아지는 것을 나타낸 것이다.
도 4 는, 매일 두 번 처리의 기간 후, 및 처리가 중단된 후에, 본원에 기재된 데옥시알부틴 조성물로 처리한 후에 보다 어둡게 색소화된 기니피그의 피부 밝기에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5 는, 매일 두 번 처리의 기간 후, 및 처리가 중단된 후에, 본원에 기재된 데옥시알부틴 조성물로 처리한 후에 중간 색소화된 기니피그의 피부 밝기에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6 은, 매일 두 번 처리의 기간 후, 및 처리가 중단된 후에, 본원에 기재된 데옥시알부틴 조성물로 처리한 후에 보다 옅은 색소화된 기니피그(lighter pigmented guinea pig)의 피부 밝기에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
상세한 설명
효과적인 피부-미백제(skin-lightening agents)를 포함하는 조성물은 본원에 기재되어 있다. 상기 조성물은, 항산화물질, 글리콜, 용매, 및 임의적으로 추가적인 성분의 적어도 하나 뿐만 아니라, 데옥시알부틴 화합물 또는 이의 유도체를 포함한다. 이러한 조성물은, 디옥시겐(dioxygen)에 대한 노출을 제한하기 위해, 불활성 대기 하에서 제조될 수도 있고, 상기 공정을 통해 특정한 범위 내로 pH를 유지하기 위해 세심하게 모니터링하는 것을 또한 포함한다. 상기 결과적으로 생성된 조성물은, 대기 조건 하에 차후에 놓인 경우에 남아있을 수도 있고, 특정하게 색깔에서 실질적으로 변하지 않을 수도 있다.
데옥시알부틴 티로시나아제 저해제의 활성 및 효능은, 널리 알려져 있고, 문헌에서 잘 문서화되어 있다. 예를 들어, Hamed et al. J. Cosmet . Sci . 54(4) 2006 291-308; and Boissy et al. Experimental Dermatology 14 (8) 2005 601-608를 참고하라. 이는, 국부적으로 작용하는 가역적 저해제의 그 밖의 알려진 분류에 속하는, 히드로퀴논, 미국에서 현재 사용하는 주요한 피부-미백 활성제보다 안전하고 보다 덜 자극한다. 전세계의 많은 부분에서, 히드로퀴논은, 안전성 우려로 인하여 국소적인 제형으로부터 금지되고 있다. 이러한 우려가 US FDA에 의해 또한 나타내고 있을지라도, 히드로퀴논의 지금까지 판매는 미국에서 허용되고 있다(예를 들어, http://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=64167를 참고하라). 히드로퀴논에 대한 보다 안전한 대체물에 대한 필요가 있다. 생체 내 활성 및 안정성 기록에서의 이의 인상적인 기록이 제공된, 데옥시알부틴은 천연의 대체물일 것이다. 그러나, 안정성, 비-갈변 국소 제형(non-browning topical formulation)을 생성하기 위한 모든 시도가 성공적이지 않았다.
상기 문헌은 수성 환경에서 데옥시알부틴 화합물의 불안정성을 나타내고 있고, 데옥시알부민을 함유하는, Prevage MD (Allergan)와 같은 통상적인 생산물은, 상기 크림이 빠르고 쉽게 착색되기 때문에 이러한 부분으로, 시장으로부터 철수되었다. 이러한 갈변(browning)은 병에 두고 수 시간 내에 발생할 수 있고, 통상적인 판매에 대한 중요한 한계이다. 상기 문헌은 수성 환경에서 데옥시알부틴 화합물의 불안정성을 나타내고 있고, 데옥시알부민을 함유하는, Prevage MD (Allergan)와 같은 통상적인 생산물은, 상기 크림이 빠르고 쉽게 착색되기 때문에 이러한 부분으로, 시장으로부터 철수되었다. 이러한 갈변은 병에 두고 수 시간 내에 발생할 수 있고, 통상적인 판매에 대한 중요한 한계이다.
본원에 기재된 것은, 몇 시간보다는 몇 달 동안, 보다 높은 온도에서 공기에 노출된 경우에도, 안정하고, 갈변에 견디는, 수성-기초된 크림과 같은 제형이 있다.
정의
본 발명의 화합물은 상기에 일반적으로 기재된 것을 포함하고, 본원에 기재된 클래스(classes), 서브클래스 및 종류(species)에 의해 추가적으로 설명된다. 본원에 사용된 바와 같이, 하기의 정의는 다른 방식으로 나타내지 않다면 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 상기 화학 원소는, Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed에 따라 확인되었다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적인 원리는, 이의 전체 내용인 참고문헌으로 본원에 의해 포함되는, "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001에 기재되어 있다.
"데옥시알부틴 화합물(deoxyArbutin compound)"은, 상기 혼합된 케탈 기의 하나의 산소 원자가 파라히드록시페닐 기(parahydroxyphenyl group)로 치환되고(치환된 또는 치환되지 않음), 그 밖의 산소는 탄소 고리 또는 사슬(예를 들어, 치환된 또는 치환되지 않는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기)로 치환되는, 혼합된-케탈 기(mixed-ketal group)를 함유하는 화합물을 나타낸다. 본 분야의 숙련자에게 인정될 것인 바, 혼합된-케탈 기는, 중심의 탄소 원자가 단일 결합을 통해 두 개의 탄소 원자에 대한 부착되는 모이어티를 나타낸다. 데옥시알부틴 화합물에서, 상기 중심 탄소가, 탄소 고리 또는 사슬(예를 들어, 치환된 또는 치환되지 않는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기)에 의해 치환된 이의 두 개의 남아있는 원자가(two remaining valences) 중 적어도 하나를 가져야한다. 대표적인 데옥시알부틴 화합물은, 본원에 기재된 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물을 포함한다. 단독으로 사용된 경우에 상기 용어 "데옥시알부틴"은 화합물 4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀을 특정하게 나타낸다. 상기 용어 "데옥시알부틴" 및 "데옥시알부틴 화합물"은, 모든 이성체의 형태[예를 들어, 거울상 이성질체 및 디아스테리오메릭 형태(diasteriomeric forms)]에서 데옥시알부틴 및 데옥시알부틴 화합물 및 이의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 데옥시알부틴은, (R)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀, (S)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀, 및 어떠한 비율에서의 이의 혼합물을 나타낸다.
"키랄, 비-라세미(non-racemic)"는 적어도 하나의 키랄 센터를 포함하는 화합물을 포함하는 것을 의도하고, 둘 다의 거울상 이성질체의 동일한 양을 갖지 않는다. 보다 강하고 보다 유용한 키랄 형태의 퍼센트 거울상이성질체 초과량(%ee)이 약 0.01 %ee 내지 약 100 %ee일 것임이 본원에 명쾌하게 고려된다. "키랄, 비-라세미(Chiral, non-racemic)"은, 각각이 독립적으로 유용성을 가지는 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 모든 혼합물에서 뿐만 아니라 (-) 광학 활성 뿐만 아니라 (+)의 화합물을 포함하는 것을 의도한다.
본원에 사용된 바와 같은, 상기 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는, 상기 분자의 나머지에 대한 부착의 단일 점(single point)을 갖는, 하나 또는 그 이상의 단위의 불포화를 포함하지만, 방향족은 아니거나["카르보사이클", "시클로지방족(cycloaliphatic)" 또는 "시클로알킬"로서 본원에 또한 나타냄], 완전하게 포화되는 모노시클릭 탄화수소 또는 비시클릭 탄화수소, 또는 하나 또는 그 이상의 단위의 불포화를 함유하거나 또는 완전하게 포화된 선형-사슬(straight-chain)[즉, 가지치지 않음(unbranched)] 또는 가지형(branched), 치환된 또는 치환되지 않는 탄화수소 사슬을 의미한다. 다른 방식으로 특정되지 않는다면, 지방족 기는 1 내지 6 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 5 지방족 탄소 원자를 함유한다. 그 밖의 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 4 지방족 탄소 원자를 함유한다. 그 밖의 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 3 지방족 탄소 원자를 함유하지만, 다른 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 2 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에서, "시클로지방족"[또는 "카르보사이클(carbocycle)" 또는 "시클로알킬(cycloalkyl)"]은, 상기 분자의 나머지에 부착의 단일 점을 갖고, 하나 또는 그 이상의 단위의 불포화를 함유하지만, 방향족은 아니지만, 또는 완전하게 포화되는 모노시클릭 C3-C6 탄화수소를 나타낸다. 적절한 지방족 기는, 선형 또는 가지형, 치환된 또는 치환되지 않는 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐과 같은 이의 하이브리드(hybrids)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
"알킬"은, 선형 사슬(straight chain) 및 가지형 사슬(branched chain) 기를 포함하는 포화된 지방족 탄화수소를 나타낸다. "알킬"은, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등과 같은 기에 의해 예시될 수도 있다. 알킬기는 포화된 또는 포화되지 않을 수도 있다. 치환기는 또한 이들 자체로 치환될 수도 있다. 치환된 경우에, 상기 치환기는, (그러나, 이로 제한되지 않음) C1-C4 알칼, 아릴, 아미노, 시아노, 할로겐, 알콕시 또는 히드록실일 수도 있다. "C1-C4 알킬"은, 하나 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다.
"알케닐"은, 선형 사슬 및 가지형 사슬 기를 포함하는 불포화된 지방족 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 알케닐 모이어티는 적어도 하나의 알켄을 포함하여야 한다. "알케닐"은, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐 등과 같은 기에 의해 예시될 수도 있다. 알케닐 기는 치환되거나 또한 치환되지 않을 수도 있다. 치환기는 또한 이들 자체로 치환될 수도 있다. 치환된 경우에, 상기 치환기는, 예를 들어, 알킬, 할로겐 또는 알콕시일 수도 있다. 치환기는 이들 자체로 치환될 수도 있다. 치환기는 이 자체로 알켄 및 또한 인접한 수의 원자에 위치하고, 또는 알키닐 모이어티 "C2-C4 알케닐"는 둘 또는 네 개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 나타낸다(Substituents be placed on the alkene itself and also on the adjacent member atoms or the alkynyl moiety "C2-C4 alkenyl" refers to alkenyl groups containing two to four carbon atoms).
"알키닐(Alkynyl)"은, 선형 사슬 및 가지형 사슬 기를 함유하는 불포화된 지방족 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 알키닐 모이어티는 적어도 하나의 알킬을 함유하여야 한다. "알키닐"은, 에티닐, 프로피닐, n-부티닐 등과 같은 기에 의해 예시될 수도 있다. 알키닐 기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수도 있다. 치환된 경우에, 상기 치환기는 예를 들어, 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, 알콕시 또는 히드록시일 수도 있다. 치환기는 또한 이들 자체로 치환될 수도 있다. 치환기는 이 자체로 알키닐에 있지 않지만, 알키닐 모이어티의 인접한 멤버의 원자에 있다(Substituents are not on the alkyne itself but on the adjacent member atoms of the alkynyl moiety). "C2-C4 알키닐"은, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 나타낸다.
"아실(Acyl)" 또는 "카르보닐(carbonyl)"은 상기 기 -C(O)R를 나타내고, 이 식에서, R 은 알킬; 알케닐; 알킬 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릭, 헤테로카르보시클릭; C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴이다. C1-C4 알킬카르보닐은, 상기 카르보닐 모이어티가 1 내지 4 탄소 원자의 알킬 사슬에 의해 선행하는 기를 나타낸다(C1-C4 alkylcarbonyl refers to a group wherein the carbonyl moiety is preceded by an alkyl chain of 1-4 carbon atoms).
"알콕시"는 기 -O-R을 나타내고, 상기 R 은 아실, 알킬, 알케닐, 알킬 알키닐, 아릴, 카르보시클릭; 헤테로카르보시클릭; 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴이다.
"아미노"는 기 -O-R'R'을 나타내고, 상기 R' 각각은, 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴이다. 상기 두 개의 R' 기는, 고리를 형성하기 위해 이들 자신에 연결될 수도 있다.
"아릴"은 방향족 카르보시클릭 기를 나타낸다. "아릴"은 페닐에 의해 전형적인 예가 될 수도 있다. 상기 아릴기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수도 있다. 치환기는 이들 자신이 또한 치환될 수도 있다. 치환된 경우에, 상기 치환기는, 예를 들어, 헤테로아릴, 아실, 카르복실, 카르보닐아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐 또는 히드록실일 수도 있다.
"아랄킬(aralkyl)", "아랄콕시(aralkoxy)", 또는 "아릴옥시알킬(aryloxyalkyl)"에서 보다 큰 모이어티의 일부로서 또는 단독으로 사용된 용어 "아릴"은, 전체 5 내지 14 개의 고리 원을 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템을 나타내고, 상기 시스템에서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 상기 시스템에서 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 원을 함유한다. 상기 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 교환가능하게 사용될 수도 있다.
"알랄킬", "아랄콕시(aralkoxy)", 또는 "아릴옥시알킬"에서 보다 큰 모이어티의 일부로서 또는 단독으로 사용된 용어 "아릴"은, 전체 5 내지 10 개의 고리 원을 갖는 모노시클릭 및 비시클릭 고리 시스템을 나타내고, 상기 시스템에서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 상기 시스템에서 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 원을 함유한다. 상기 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 교환하여 사용될 수도 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, "아릴"은, 하나 또는 그 이상의 치환기를 포함(bear)할 수도 있는, 페닐, 비페닐, 나프틸(naphthyl), 안트라실(anthracyl) 등을 포함하거나, 이로 제한되지 않는 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"의 범위 내에 포함된 것은, 인다닐, 프탈이미딜(phthalimidyl), 나프티이미딜(naphthimidyl), 페난티리디닐, 또는 테트라히드로나프틸 등과 같은 하나 또는 그 이상의 비-방향족 고리와 융합된 기이다.
"카르복실"은 기 -C(=O)O-C1-C4 알킬을 나타낸다.
"카르보닐아미노"는 기 -C(O)NR'R'를 나타내고, 상기 R' 각각은 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬; 헤테로시클로알킬; 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴이다. 상기 두 개의 R'기는 고리를 형성하기 위해 이들 자신에 연결될 수도 있다.
"C1-C4 알킬 아릴"은, 상기 아릴 치환기가 알킬기를 통해 결합되는 것과 같이 아릴 치환기를 갖는 C1-C4 알킬기를 나타낸다. "C1-C4 알킬 아릴"은 벤질에 의해 전형적인 예가 될 수도 있다.
"C1-C4 알킬 헤테로아릴"은, 상기 헤테로아릴 치환기가 알킬기를 통해 결합되도록 헤테로아릴 치환기를 갖는 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
"카르보시클릭 기" 또는 "시클로알킬(cycloalkyl)"은, 1가 포화된 또는 불포화된 탄화수소 고리를 나타낸다. 카르보시클릭기는 모노시클릭이거나 또는 융합된, 스피로, 또는 가교된 비시클릭 고리 시스템이다(Carbocyclic groups are monocyclic, or are fused, spiro, or bridged bicyclic ring systems). 모노시클릭 카르보시클릭 기는, 상기 고리에서 4 내지 7 개의 탄소 원자 또는 5 내지 6 개의 탄소 원자와 같은, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 함유한다. 비시클릭 카르보시클릭기는 고리에서 9 내지 10 개의 탄소 원자와 같은 8 내지 12 개의 탄소원자를 함유한다. 카르보시클릭 기는 치환될 수도 있거나 치환되지 않을 수도 있다. 치환기는 이들 자체로 또한 치환될 수도 있다. 카르보시클릭 기는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 및 시클로헵틸을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 적절한 카르보시클릭기는 시클로프로필 및 시클로부틸을 포함한다. 카르보시클릭 기는 방향족은 아니다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 모이어티를 나타낸다. 적절하게, 상기 할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은, 상기 카르보시클릭 고리에서 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있다. 치환된 경우에, 상기 치환기는 이들 자체로 치환될 수도 있다. 치환기는 아릴; C1-C4 알킬아릴; 아미노; 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로; 카르복실; 카르보닐아미노 또는 C1-C4 알킬을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 적절한 헤테로방향족 기는, 테트라조일(tetrazoyl), 트리아졸릴(triazolyl); 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl), 푸리닐(purinyl), 피리미딜(pyrimidyl), 피리딜(pyridyl), 푸라닐(furanyl), 벤조티오푸라닐(benzothiofuranyl), 티에닐(thienyl), 푸라닐(furanyl), 테트라조일(tetrazoyl), 트리아졸릴(triazolyl) 및 피리딜(pyridyl)을 포함한다.
보다 큰 모이어티의 일부, 예를 들어 "헤테로아랄킬(heteroaralkyl)" 또는 "헤테로아랄콕시(heteroaralkoxy)"로서, 또는 단독으로 사용된 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)" 및 "헤테로아르-(heteroar-)"는, 5 내지 10 고리 원자, 바람직하게 5, 6 또는 9 고리 원자를 갖는; 시클릭 배열(cyclic array)에서 공유된 6, 10 또는 14 π 전자(electrons)를 갖는; 및 탄소원자, 1 내지 5 의 헤테로원자를 갖는 기를 나타낸다. 용어 "헤테로원자(heteroatom)"는 질소, 산소 또는 황을 나타내고, 질소 또는 황의 모든 산화된 형태 및 염기 질소(basic nitrogen)의 모든 사급 형태(quaternized form)를 포함한다. 헤테로아릴기는 티에닐(thienyl), 푸라닐(furanyl), 피롤릴(pyrrolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 피리딜(pyridyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 푸리닐(purinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 및 프테리디닐(pteridinyl)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-(heteroar-)"는, 헤테로방향족 고리(heteroaromatic ring)가 하나 또는 그 이상의 아릴, 시클로지방족(cycloaliphatic) 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 또한 포함하고, 여기서 부착의 포인트 또는 상기 라디칼(radical or point of attachment)은 상기 헤테로방향족 고리에 있다. 제한되지 않는 예(Nonlimiting examples)는 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 디벤조푸라닐(dibenzofuranyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤즈티아졸릴(benzthiazolyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀸옥살리닐(quinoxalinyl), 4H-퀴놀리지닐(quinolizinyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 아크리디닐(acridinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 테트라히드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온[pyrido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-one]을 포함한다. 헤테로아릴기는 모노-(mono-) 또는 비시클릭(bicyclic)일 수 있다. 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은, 임의적으로 치환된 고리를 포함하는 모든 용어, 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"와 함께 교환가능하게 사용될 수 있다. 용어 "헤테로아랄킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬기를 나타내고, 여기에서 독립적으로 알킬 및 헤테로아릴은 임의적으로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로시클(heterocycle)", "헤테로시클릴(heterocyclyl)", "헤테로시클릭 라디칼(heterocyclic radical)" 및 "헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)"는, 포화된 또는 부분적으로 불포화되고, 뿐만 아니라 탄소 원자, 하나 또는 그 이상의, 바람직한 1 내지 4, 상기 기재된 바와 같은, 헤테로원자를 갖는, 안정된 5 내지 7 원의 모노시클릭 또는 7 내지 10 원의 비시클릭 헤테로시클릭 모이어티(bicyclic heterocyclic moiety)을 나타낸다. 헤테로시클릭의 고리 원자와 관련하여 사용된 경우에, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 한 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리에서, 상기 질소는 N(3,4-디히드로-2H-피롤릴의 경우와 같이), NH[피롤리디닐(pyrrolidinyl)의 경우와 같이], 또는 +NR(N-치환된 피롤리디닐의 경우와 같이)일 수 있다.
헤테로시클릭 고리는, 안정된 구조를 결과적으로 발생하는, 모든 헤테로원자 또는 탄소 원자에 이의 부속기(pendant group)에 부착될 수 있고, 모든 고리 원자는 임의적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예는, 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티에닐(tetrahydrothienyl) 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리도닐(pyrrolidonyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 테트라히드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 데카히드로퀴놀리닐(decahydroquinolinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 디옥사닐(dioxanyl), 디옥솔라닐(dioxolanyl), 디아제피닐(diazepinyl), 옥사제피닐(oxazepinyl), 티아제피닐(thiazepinyl), 모르폴리닐(morpholinyl) 및 퀴누클리디닐(quinuclidinyl)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 고리", "헤테로시클릭 기(heterocyclic group)", "헤테로시클릭 모이어티(heterocyclic moiety)" 및 "헤테로시클릭 라디칼(heterocyclic radical)"은 본원에서 교환가능하게 사용되고, 또한 헤테로시클릭 고리가 하나 또는 그 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 인돌린(indolinyl), 3H-인돌릴(indolyl), 크로마닐(chromanyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl)과 같은 시클로지방족 고리에 융합되는 기를 또한 포함한다. 헤테로시클릴 기는 모노- 또는 비시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬기를 나타내고, 여기에서 독립적으로 알킬 및 헤테로시클릴 부분(portions)은 임의적으로 치환되었다.
"헤테로알킬"은, 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체되는 알킬기를 나타낸다. 대표적인 헤테로알킬기는 메톡시메틸기이다.
"헤테로원자"는, 헤테로알킬기의 사슬에서 헤테로시클릭 기 또는 헤테로방향족 기의 고리에서 탄소 이외의 원자를 나타낸다. 적합하게, 헤테로원자는, 질소, 황, 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 기는 동일한 또는 상이한 헤테로원자를 함유할 수도 있다.
"헤테로카르보시클릭 기" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릭"은, 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 1 가 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄화수소 고리를 의미한다. 헤테로카르보시클릭 기는, 모노시클릭이거나 또는 융합된, 스피로 또는 가교된 비시클릭 고리 시스템이다. 모노시클릭 헤테로카르보시클릭 기는, 고리에서 3 내지 10 개의 탄소 원자, 적절하게 4 내지 7 개의 탄소 원자 또는 5 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 비시클릭 헤테로카르보시클릭 기는, 고리에서 8 내지 12 개의 탄소 원자, 예를 들어 9 내지 10 개의 탄소 원자를 포함한다. 헤테로카르보시클릭 기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수도 있다. 치환기는 또한 이들 자체로 치환될 수도 있다. 대표적인 헤테로카르보시클릭 기는, 에폭시, 테트라히드로푸라닐, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 피페리딜, 호모피페리딜, 피페리딜, 및 호모피페리딜을 포함한다. 적절한 헤테로카르보시클릭 기는 피페리딜이다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 를 나타낸다. 알코올은 히드록시기를 함유한다. 히드록실기는 프리 또는 보호될 수도 있다(Hydroxy groups may be free or protected).
"링커(linker)"는 n 원의 원자의 선형 사슬을 의미하고, 상기 n 은 1 내지 4 의 정수이다.
"원 원자(Member atom)"는, 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자를 의미한다. 원 원자는 이들의 정상 원자가까지 치환될 수도 있다. 만약 치환이 상기 치환기로 특정되지 않는다면, 원자가에 대해 요구된 치환기는 수소이다(If substitution is not specified the substituents required for valency are hydrogen).
"고리"는 시클릭인 원 원자의 집합을 의미한다. 고리는 카르보시클릭, 방향족 또는 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족일 수도 있고, 치환되거나 또는 치환되지 않을 수도 있고, 포화되거나 또는 불포화될 수도 있다. 상기 주요한 사슬과 함께 고리 접합은 융합되거나 스피로시클릭일 수도 있다. 고리는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수도 있다. 고리는 적어도 3 원 원자 및 최대한 10 원 원자를 함유한다. 모노시클릭 고리는 3 내지 7 원 원자를 함유할 수도 있고, 비시클릭 고리는 8 내지 12 원 원자를 함유할 수도 있다. 비시클릭 고리는 이 자체로 융합되거나 또는 스피로시클릭될 수도 있다.
"티오알킬"은 기 -S-알킬을 나타낸다.
"술포닐"은 -S(O)2R' 기를 나타내고, 상기 R'은 알콕시, 알킬, 아릴, 카르보시클릭, 헤테로카르보시클릭; 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴이다.
"술포닐아미노"는 -S(O)2NR'R' 기를 나타내고, R' 각각은 독립적으로, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴이다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의적으로 치환된" 모이어티를 포함할 수 있다. 보통, 용어 "임의적으로"가 앞에 있거나 없든지 간에, 용어 "치환된(substituted)"은, 하나 또는 그 이상의 수소의 지정된 모이어티(designated moiety)가 적절한 치환기(substituent)로 교체됨을 의미한다. 다른 방식으로 나타내지 않는 한, "임의적으로 치환된" 기는 기(group)의 각각의 치환가능한 위치(substitutable position)에서 적절한 치환기를 가질 수 있고, 모든 주어진 구조에서의 하나 이상의 위치는 특정한 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 경우에, 상기 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명 하에서 구상된 치환기의 조합(Combination)은 안정되거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기하는 것들이 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "안정된(stable)"은, 이들의 생산(production), 탐지(detection), 및 특정 실시형태에서 이들의 회복, 정제, 및 본원에서 나타낸 목적의 하나 또는 그 이상의 용도(use)를 가능하게 하기 위해서 조건에 처했을 경우에(when subjected to conditions), 실질적으로 바뀌지 않는 화합물을 나타낸다.
"임의적으로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자에서의 적절한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○; -O(CH2)0-4R○, -O-(CH2)0-4C(O)OR○; -(CH2)0-4CH(OR○)2 ; -(CH2)0-4SR○ ; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph ; R○로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2 ; -CN ; -N3 ; -(CH2)0-4N(R○)2; -(CH2)0-4N(R○)C(O)R○ ; -N(R○)C(S)R○ ; -(CH2)0-4N(R○)C(0)NR○ 2 ; -N(R○)C(S)NR○ 2 ; -(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○ ; -N(R○)N(R○)C(O)R○ ; -N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2 ; -N(R○)N(R○)C(O)OR○ ; -(CH2)0-4C(O)R○ ; -C(S)R○ ; -(CH2)0-4C(O)OR○ ; -(CH2)0-4C(O)SR○ ; -(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3 ; -(CH2)0-4OC(O)R○ ; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR○ ; -(CH2)0-4SC(O)R○ ; -(CH2)0-4C(O)NR○ 2 ; -C(S)NR○ 2 ; -C(S)SR○ ; -SC(S)SR○ , -(CH2)0-4OC(O)NR○ 2 ; -C(O)N(OR○)R○ ; -C(O)C(O)R○ ; -C(O)CH2C(O)R○ ; -C(NOR○)R○ ; -(CH2)0-4SSR○ ; -(CH2)0-4S(O)2R○ ; -(CH2)0-4S(O)2OR○ ; -(CH2)0-4OS(O)2R○ ; -S(O)2NR○ 2 ; -(CH2)0-4S(O)R○ ; -N(R○)S(O)2NR○ 2 ; -N(R○)S(O)2R○ ; -N(OR○)R○ ; -C(NH)NR○ 2 ; -P(O)2R○ ; -P(O)R○ 2 ; -OP(O)R○ 2 ; -OP(O)(OR○)2 ; -SiR○ 3 ; -[C1 -4 선형 또는 가지형 알킬렌(straight or branched alkylene)]O-N(R○)2 ; 또는 -(C1 -4 선형 또는 가지형 알킬렌)C(O)O-N(R○)2 이고, 이 식에서 R○ 각각은 하기에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1 -6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5 내지 6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 독립적으로 0 내지 4의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 아릴 고리(5-6 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur)이고, 또는 상기에 나타낸 바에도 불구하고, 이들의 두 개의 독립된 R○의 존재(two independent occurrences of R○)는, 이들의 매개 원자(intervening atom)와 함께, 하기에 나타낸 바와 같이 치환될 수도 있는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자(heteroatoms)를 갖는 3 내지 12 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 고리(3-12 membered saturated, partially unsaturated, or aryl mono- or bicyclic ring)를 형성한다.
R○에서의 적절한 일가 치환기(monovalent substituents)[또는 이들의 매개 원자와 함께 두 개의 독립된 R○의 존재에 의해 형성된 고리(the ring formed by taking two independent occurrences of R○ together with their intervening atoms)]는, 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1 -4 선형 또는 가지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR● 이고, 이 식에서 각각의 R●은 치환되지 않거나, "할로(halo)"에 앞선 곳(where preceded by "halo")이 하나 또는 그 이상의 할로겐만으로 치환되고, 이는 C1 -4　지방족(aliphatic), -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 것이다. R○ 의 포화된 탄소 원자에서의 적절한 이가 치환기(divalent substituents)는 =O 및 =S 를 포함한다.
"임의적으로 치환된(optionally substituted)" 기의 포화된 탄소 원자에서의 적절한 이가 치환기(divalent substituents)는 하기를 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 이 식에서, 각각의 두 개의 독립된 R*의 존재는 하기에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있는 수소, C1 -6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리로부터 선택된 것이다. "임의적으로 치환된"기의 인접한 치환가능한(vicinal substitutable) 탄소에 결합하는 적절한 이가 치환기(divalent substituents)는 -O(CR* 2)2-3O- 을 포함하고, 이 식에서, 각각의 독립된 R*의 존재는, 수소, 하기에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된 것이다.
R* 의 지방족 기에서의 적절한 치환기는, 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2을 포함하고, 이 식에서 각각의 R● 은 치환되지 않거나, "할로(halo)"에 앞선 곳(where preceded by halo)이 하나 또는 그 이상의 할로겐만으로 치환되고, 이는 C1 -4　지방족(aliphatic), -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
"임의적으로 치환된" 기의 치환가능한 질소에서의 적절한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R† 을 포함하고; 이 식에서, 각각의 R†은 독립적으로, 수소, 하기에 나타낸 바와 같은 치환될 수도 있는 C1 -6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기에 나타낸 바에도 불구하고, 이들의 두 개의 독립된 R†의 존재(two independent occurrences of R†)는, 이들의 매개 원자(intervening atom)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3 내지 12 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 고리를 형성한다.
R† 의 지방족 기에서의 적절한 치환기는 독립적으로, 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2 을 포함하고, 이 식에서 각각의 R● 은 치환되지 않거나, "할로(halo)"에 앞선 곳(where preceded by halo)이 하나 또는 그 이상의 할로겐만으로 치환되고, 이는 C1 -4　지방족(aliphatic), -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
"약제학적으로 또는 화장학적으로 허용가능한 담체(Pharmaceutically or cosmetically acceptable carrier)"는, 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않고, 받는 사람에게 해롭지 않고, 상기 조성물의 그 밖의 성분과 일반적으로 양립할 수 있는, 적어도 하나인 약제학적 조성물의 조제에 유용한 담체를 나타낸다. "약제학적으로 허용가능한 담체"는, 하나 또는 그 이상의 담체를 포함한다. 실시형태는, 국소적, 안구의, 비경구적, 정맥내, 복강내, 근육내, 혀 밑의(sublingual), 코의 및 구강 투여를 위한 담체를 포함한다. "약제학적으로 또는 화장학적으로 허용가능한 담체"는 또한 주사 또는 현탁액을 위한 멸균 분말 및 수성 현탁액의 조제를 위한 제제를 포함한다.
"부형제"는, 약제학적 조성물의 조제에서 유용한 생리학적으로 호환가능한 첨가제를 포함한다. 약제학적으로 또는 화장학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 예는, 예를 들어, Remington Pharmaceutical Science, 16th Ed에서 발견될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 지나친 독성, 자극(irritation), 알레르기 반응 등 없이 인간 및 보다 낮은 동물의 조직과 접촉하는 사용을 위해 적절한, 타당한 의료 판단(sound medical judgment)의 범위 내에 있고, 타당한 이익/위험 비율에 상응하는 이러한 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용가능한 염은 본 분야에 널리 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge et al.는, 참고문헌으로 본원에 포함된, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 상세하게 약제학적으로 허용가능한 염을 기재하였다. 본 발명의 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 비독성 산 부가 염의 예는, 이온 교환과 같은 본 분야에서 사용된 그 밖의 방법을 사용함으로써 또는 산, 브롬화수소산(hydrobromic acid), 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말레산과 같은 유기산과 함께 형성된 아미노기의 염이다. 그 밖의 약제학적으로 허용가능한 염은, 아디페이트(adipate), 알기네이트(alginate), 아스코르베이트(ascorbate), 아스파르테이트(aspartate), 벤젠술포네이트(benzenesulfonate), 벤조에이트(benzoate), 비술페이트(bisulfate), 보레이트(borate), 부틸레이트(butyrate), 캄포레이트(camphorate), 캄포르술포네이트(camphorsulfonate), 시트레이트(citrate), 시클로펜탄프로피오네이트(cyclopentanepropionate), 디글루코네이트(digluconate), 도데실술페이트(dodecylsulfate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 포르메이트(formate), 푸마레이트(fumarate), 글루코헵토네이트(glucoheptonate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 글루코네이트(gluconate), 헤미술페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 히드로이오디드(hydroiodide), 2-히드록시-에탄술포네이트(2-hydroxy-ethanesulfonate), 락토비오네이트(lactobionate), 락테이트(lactate), 라우레이트(laurate), 라우릴 술페이트(lauryl sulfate), 말라트(malate), 말레이트(maleate), 말로네이트(malonate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 2-나프탈렌술포네이트(2-naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 니트레이트(nitrate), 올레이트(oleate), 옥살레이트(oxalate), 팔미테이트(palmitate), 파모에이트(pamoate), 펙트네이트(pectinate), 페르술페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트(3-phenylpropionate), 포스페이트(phosphate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 스테아레이트(stearate), 숙시네이트(succinate), 술페이트(sulfate), 타르타레이트(tartrate), 티오시네이트(thiocyanate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate), 운데카노에이트(undecanoate), 발레이트 염(valerate salts) 등을 함유한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 함유한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은, 소듐, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가적으로, 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절하다면, 할로젠화물(halide), 수산화물, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 보다 낮은 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온(counterion)을 사용하여 형성된, 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
다른 방식으로 나타내지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는, 상기 구조의 모든 이성질체[예를 들어, 거울상이성질체, 디아스테레오머릭(diastereomeric), 및 기하학적인 (또는 입체 배좌(conformational))] 형태를 포함하는 것을 또한 의미한다; 예를 들어, 상기 각각의 비대칭의 중심에 대한 상기 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 입체 배좌 이성질체(conformational isomers). 따라서, 본 화합물의 단일 입체 화학특성 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 디아스테레오머릭, 및 기하학적인(또는 입체 배좌) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 다른 방식으로 나타내지 않는다면, 본 발명의 상기 화합물의 모든 호변이성 형태(tautomeric forms)는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가적으로, 다른 방식으로 나타내지 않는다면, 본원에 나타낸 구조는 또한, 하나 또는 그 이상의 동위원소 농축 원자(isotopically enriched atoms)의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소가 듀테륨 또는 트리튬으로의 교체, 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부한 탄소의 교체를 포함하는 본 구조를 갖는 화합물은, 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석 도구로서, 생물학적 검정에서 프로브(probes)로서, 또는 본 발명에 따른 치료학적 제제로서, 유용하다.
조성물의 성분의 맥락에서 본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 프리(Substantially free)"는, 상기 조성물이 상기 나타낸 성분이 완전히 프리이거나 또는 오직 미량(trace amount)의 상기 나타낸 성분을 포함하는 것을 의미한다. "미량"은, 1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 또는 0.1 중량% 미만일 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "치료학적으로 유효량(Therapeutically effective amount)"은, 멜라닌 세포의 활성화를 예방하거나 활성을 저해하거나, 감소시키거나, 영향을 주기 위한 유효한 화합물 또는 조성물의 복용량(dosage)을 나타낸다. 본원에 사용된 이러한 용어는 또한, 전체적인 색소(pigmentation)에서의 감소, 또는 색소에서의 국소적인 감소와 같은, 동물(예를 들어, 인간)에서 바람직한 생체 내 효과를 초래하는 유효한 양을 나타낼 수도 있다.
"투여하는 것(Administering)"은, 바람직한 효과를 달성하기 위해 필요한 바와 같은 화합물의 투여를 나타낸다.
용어 "멜라닌 형성과 관련된 질병 또는 증상"은, 색소 형성의 저해에 의해, 전체적으로 또는 부분적으로, 치료할 수 있는 질병 또는 증상을 의미하는데 사용된다.
용어 "상기 질병 또는 증상을 조절하는 것(controlling the disease or condition)"은, 상기 질병 또는 증상에 영향을 미치도록 하나 또는 그 이상의 효소의 활성도를 변화시키는 것을 의미하는데 사용된다.
본원에 인용된 어떠한 수치값(예를 들어 범위)은 더 낮은 값부터 더 높은 값까지의 모든 값을 포함하고, 즉, 열거된 가장 낮은 값과 가장 높은 값 사이의 수치값의 모든 가능한 조합이 이 출원에 분명히 나타내도록 고려됨이 분명하게 이해된다(It is specifically understood that any numerical value recited herein (e.g., ranges) includes all values from the lower value to the upper value, i.e., all possible combinations of numerical values between the lowest value and the highest value enumerated are to be considered to be expressly stated in this application). 예를 들어, 만약 농도 범위는 1 % 내지 50 %로서 나타낸다면, 이는 2 % 내지 40 %, 10 % 내지 30 %, 또는 1 % 내지 3 % 등과 같은 수치가 이러한 명세서에 열거되는 것을 나타냄을 의도한다. 오직 명확하게 의도된 것들의 예가 있다(These are only examples of what is specifically intended). 성분의 예에 대해서, 모든 퍼센트는, 다른 방식으로 명쾌하게 나타내지 않는다면, 중량에 의한 것이다.
화합물
본원에 기재된 조성물에 사용될 수도 있는 화합물은, 데옥시알부틴 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 피부에 의해 생산된 색소의 양을 달라질 수도 있고, 이에 따라 인간 피부에 미화의 이익(beautification benefits)을 전달할 수도 있다. 이러한 화합물의 사용은 또한 피부 질환의 발병을 방해할 수도 있다. 이론에 얽매이지 않고, 피부 색소를 방해하기 위한 본 화합물의 능력이, 적어도 일부에서, 티로시나아제와 같은 효소를 저해하는 상기 화합물의 능력 뿐만 아니라, 이러한 동일한 효소에 의해 산화를 저항하는 이들의 능력으로 인한 것으로 여겨진다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수도 있는 화합물은, 하기의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00005
이 식에서,
Z는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
R1은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
R2 각각은 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
A 및 B는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리(a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring), 질소, 산소 및 황으로 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이거나;
또는 A 및 B는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있다.
특정 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅰ의 Z 기는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ의 상기 Z 기는 NR1 이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅰ의 Z 기는 NH 이다. 다른 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅰ의 Z 기는 SO 이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅰ의 Z 기는 SO2 이다.
몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2의 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2의 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2의 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로(fluoro) 또는 클로로(chloro)이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2의 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2의 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
특정 실시형태에서, A 및 B 각각은, C1-6 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ의 A 및 B 는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 9 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 형성하기 위해, 이들이 부착된 원자와 함께 취해진다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ의 A 및 B 는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자를 갖는 5 내지 8 원 모노시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 취해진다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ의 A 및 B 는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 모노시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 취해진다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ의 A 및 B 는, 5 원 모노시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 취해진다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ의 A 및 B 는, 6 원 모노시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 취해진다. A 및 B에 의해 형성된 대표적인 모노시클릭 고리는, 하기의, 키랄 비-라세미 화합물의 대표적인 예의 표에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ⅰ의 A 및 B 는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자를 갖는 8 내지 12 원 비시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 취해진다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ의 A 및 B 는, 0 내지 2 헤테로원자를 갖는 10 원 비시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 취해진다. A 및 B로 형성된 대표적인 비시클릭 고리는, 하기에, 대표적인 예의 화합물의 표에 기재되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물에 사용될 수도 있는 화합물은, 하기의 화학식 Ⅰ-a 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 Ⅰ-a]
Figure pct00006

이 식에서, Z, X1 및 X2는 본원에 정의되고 상기에 기재된 바와 같고, n 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고, R 각각은, 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것이고, R' 각각은 수소, C1-6 지방족 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서 Ra 각각은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것이다.
몇몇 실시형태에서, n 은 2, 3 또는 4 이다. 몇몇 실시형태에서, n은 2 또는 3 이다. 몇몇 실시형태에서, R 및 R'의 각각의 존재는 수소이다(each occurrence of R and R' is hydrogen). 몇몇 실시형태에서, R'의 적어도 하나의 존재는 -ORa이고, 상기 Ra는 수소 또는 C1-6 지방족(예를 들어 메틸)이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 S 이다. 몇몇 실시형태에서, Z는 SO이다. 몇몇 실시형태에서 Z 는 SO2 이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물에 사용될 수도 있는 화합물은 화학식 Ⅰ-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 Ⅰ-b]
Figure pct00007
이 식에서, Z, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 S 이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2 이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물에 사용될 수도 있는 화합물은, 화학식 Ⅰ-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 Ⅰ-c]
Figure pct00008
이 식에서, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물에 사용될 수도 있는 화합물은, 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 I-d]
Figure pct00009

이 식에서, Z, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 정의되고 기재된 바와 같고, Ra 및 Rb 는, 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, 및 -OR2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서, R2 는, 수소 및 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 S 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 SO 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 SO2 이다. 몇몇 실시형태에서, Ra 및 Rb 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, Ra 는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, 예를 들어 메틸 또는 -CH2OH이다. 몇몇 실시형태에서, Rb 는, -OR2(예를 들어, -OH)이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물에 사용될 수도 있는 화합물은 화학식 Ⅰ-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 Ⅰ-e]
Figure pct00010
이 식에서, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물에서 사용될 수도 있는 화합물은 화학식 Ⅰ-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 Ⅰ-f]
Figure pct00011

이 식에서,
Z는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
R1 은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
X1 및 X2는, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
R2 각각은, 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고;
A 및 B 는 독립적으로, C1-6 지방족; 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이다.
몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 니트로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 시클로헥실이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 페일이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 에틸 또는 n-프로필이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 시클로펜틸이다.
화학식 Ⅰ의 대표적인 화합물은, 하기를 포함하지만 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
.
적절한 데옥시알부틴 화합물은 데옥시알부틴 (4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀)이다.
특정한 화합물은, 하기를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 이하에서 "이성질체"(또는 "이성질체 형태")로서 종합적으로 나타낸, 하나 또는 그 이상의 특정한 기하학적, 광학적, 거울상이성질체, 디아스테레오머릭, 에피머릭(epimeric), 입체 이성체(stereoisomeric), 호변이성(tautomeric), 입체 배위(conformational), 또는 아노머릭(anomeric) 형태에 존재할 수도 있다: cis- 및 trans-형태; E- 및 Z-forms; c-, t-, 및 r- 형태; endo 및 exo-형태; R-, S-, 및 meso-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; keto-, enol-, 및 enolate-형태; syn- 및 anti-형태; synclinal- 및 anticlinal-형태; α- 및 β- 형태; axial 및 equatorial 형태; boat-, chair-, twist-, envelope-, 및 halfchair-형태; 및 이의 조합. 다른 방식으로 특정하게 나타내지 않는 한, 특정한 화합물에 대한 언급은, 라세미 및 이의 그 밖의 혼합물을 포함하는(전체적으로 또는 부분적으로), 모든 이러한 이성질체 형태를 포함한다. 이러한 이성질체 형태의 조제(예를 들어, 비대칭 합성) 및 분리(예를 들어, 분별 결정 및 크로마토그래픽 수단)는 본 분야에서 알려져 있거나 또는 본원에 기재된 방법을 사용하여 쉽게 수득된다.
키랄, 비- 라세미 화합물( Chiral , non - racemic Compounds )
특정한 키랄, 비-라세미 화합물은 본 조성물에서 또한 사용될 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물에 사용될 수도 있는 화합물은, 거울상 이성질체적으로 풍부한 것인(that is enantiomerically enriched), 본원 및 하기에 상세하게 기재된 바와 같은, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "거울상 이성질체적으로 풍부한(enantiomerically enriched)"는, 하나의 거울상 이성질체가 조제의 적어도 80 % 또는 85 % 까지로 만들어짐을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 상기 용어 거울상 이성질체적으로 풍부한 것은, 상기 조제의 적어도 90 %가 상기 거울상 이성질체 중의 하나임을 나타낸다. 다른 실시형태에서, 상기 용어는 적어도 95 %의 상기 조제가 상기 거울상 이성질체 중의 하나임을 나타낸다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 적어도 50 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다(the composition of the present invention comprises a compound of formula II having a % enantiomeric excess (%ee) of at least 50 %). 특정한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 적어도 60 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 적어도 70 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 적어도 80 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 적어도 90 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 적어도 95 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 적어도 98 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 적어도 99 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 적어도 50 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 적어도 60 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 적어도 70 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 적어도 80 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 적어도 90 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 적어도 95 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 적어도 98 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 적어도 99 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 실질적으로 화학식 Ⅲ의 화합물이 실질적으로 프리인, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 실질적으로 화학식 Ⅱ의 화합물이 실질적으로 프리인, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함한다.
거울상 이성질체의 내용에서 본원에 사용된 바와 같은 "실질적으로 프리인(Substantially free)"는, 하나의 거울상 이성질체의 현저하게 보다 더 큰 비율로 구성됨을 의미한다. 다른 실시형태에서, 원하는 거울상 이성질체의 적어도 약 95 중량%가 존재한다. 본 발명의 여전히 다른 실시형태에서, 원하는 거울상 이성질체의 적어도 약 99 중량%가 존재한다. 이러한 거울상 이성질체는, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 포함하는, 본 분야에서 알려진 어떠한 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 분리될 수도 있다.
실시형태에서, 하기의 일반적인 구조 화학식 Ⅱ 및 화학식 Ⅲ에 의해 설명된 키랄, 비-라세미 화합물은, 본원에 기재된 상기 조성물에서 사용될 수도 있다:
[화학식 Ⅱ 및 화학식 Ⅲ]
Figure pct00017
이 식에서,
Z는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
R1은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
R2 각각은 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
A 및 B는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이거나;
또는 A 및 B는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있다.
키랄 센스에서 이외에서, 둘 다의 구조는 동일하지만, 거울상 이성질체 둘 다를 특정하게 전형적인 예가 되도록 함을 주목하라(Note that, other than in the chiral sense, both structures are identical, but they are drawn to specifically exemplify both enantiomers).
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :
[화학식 Ⅱ]
Figure pct00018
이 식에서,
Z는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
R1은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
R2 각각은 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
A 및 B는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이거나;
또는 A 및 B는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :
[화학식 Ⅲ]
Figure pct00019
이 식에서,
Z는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
R1은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
R2 각각은 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
A 및 B는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이거나;
또는 A 및 B는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 상기 Z 기는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 상기 Z 기는 NR1이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 상기 Z 기는 NH 이다. 다른 실시형태에서, 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 상기 Z 기는 SO 이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 상기 Z 기는 SO2 이다.
몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물을 포함하고, A 및 B 각각은 독립적으로, C1-6 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물을 포함하고, 이 식에서 A 및 B 는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 9 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 형성하기 위해, 이들이 부착된 원자와 함께 취해진다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 A 및 B 는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자를 갖는 5 내지 8 원 모노시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 취해진다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 A 및 B 는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 1 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 모노시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 취해진다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 A 및 B 는, 5 원 모노시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 취해진다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 A 및 B 는, 6 원 모노시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 취해진다. A 및 B에 의해 형성된 대표적인 모노시클릭 고리는 하기의, 키랄 비-라세미 화합물의 대표적인 예의 표에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 A 및 B 는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자를 갖는 8 내지 12 원 비시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 취해진다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 A 및 B 는, 0 내지 2 헤테로원자를 갖는 10 원 비시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 취해진다. A 및 B에 의해 형성된 대표적인 비시클릭 고리가 하기의 키랄 비-라세미 화합물의 대표적인 예의 표에 기재되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 Ⅰ-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 Ⅰ-a]
Figure pct00020
이 식에서, Z, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같고, n 은 1, 2, 3, 4, 또는 5 이고, R 각각은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것이고, R' 각각은 수소, C1-6 지방족 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서 Ra 각각은 독립적으로 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이다.
몇몇 실시형태에서, n 은 2, 3, 또는 4 이다. 몇몇 실시형태에서, n 은 2 또는 3 이다. 몇몇 실시형태에서, n은 2 또는 3 이다. 몇몇 실시형태에서, R 및 R'의 각각의 존재는 수소이다. 몇몇 실시형태에서, R'의 적어도 하나의 존재는 -ORa이고, 상기 Ra는 수소 또는 C1-6 지방족(예를 들어 메틸)이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 S 이다. 몇몇 실시형태에서, Z는 SO이다. 몇몇 실시형태에서 Z 는 SO2 이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 Ⅲ-a의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅱ-a의 화합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 Ⅱ-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :
[화학식 Ⅱ-b]
Figure pct00021
이 식에서, Z, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 S 이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 화학식 Ⅲ-b의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅱ-b의 화합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 Ⅱ-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :
[화학식 Ⅱ-c]
Figure pct00022
이 식에서, Z, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 화학식 Ⅲ-c의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅱ-c의 화합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 Ⅱ-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :
[화학식 Ⅱ-d]
Figure pct00023
이 식에서, Z, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같고, Ra 및 Rb 는 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 및 -OR2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 식에서 R2 는, 수소 및 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 S 이다. 몇몇 실시형태에서, Z는 SO이다. 몇몇 실시형태에서 Z 는 SO2 이다. 몇몇 실시형태에서, Ra 및 Rb 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, Ra 는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, 예를 들어 메틸 또는 -CH2OH이다. 몇몇 실시형태에서, Rb는 -OR2(예를 들어, -OH)이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 화학식 Ⅲ-d의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅱ-d의 화합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 Ⅱ-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :
[화학식 Ⅱ-e]
Figure pct00024
이 식에서, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 화학식 Ⅲ-e의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅱ-e의 화합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 화학식 Ⅱ-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :
[화학식 Ⅱ-f]
Figure pct00025
이 식에서,
Z는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
R1은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
R2 각각은 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
A 및 B는 독립적으로, C1-6 지방족, 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이다.
몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 니트로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 시클로헥실이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 페닐이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 에틸 또는 n-프로필이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 시클로펜틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 화학식 Ⅲ-f의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅱ-f의 화합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 Ⅲ-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :
[화학식 Ⅲ-a]
Figure pct00026
이 식에서, Z, X1 및 X2는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같고, n 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고, R 각각은 수소 및 C1-6 지방족이고, R' 각각은 수소, C1-6 지방족 및 -ORa로부터 독립적으로 선택되고, Ra 각각은, 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것이다.
몇몇 실시형태에서, n 은 2, 3 또는 4 이다. 몇몇 실시형태에서, n은 2 또는 3 이다. 몇몇 실시형태에서, R 및 R'의 각각의 존재는 수소이다. 몇몇 실시형태에서, R'의 적어도 하나의 존재는 -ORa이고, 상기 Ra는 수소 또는 C1-6 지방족(예를 들어 메틸)이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 S 이다. 몇몇 실시형태에서, Z는 SO이다. 몇몇 실시형태에서 Z 는 SO2 이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 화학식 Ⅱ-a의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅲ-a의 화합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 Ⅲ-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :
[화학식 Ⅲ-b]
Figure pct00027
이 식에서, Z, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 S 이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 화학식 Ⅱ-b의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅲ-b의 화합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 Ⅲ-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :
[화학식 Ⅲ-c]
Figure pct00028
이 식에서, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 화학식 Ⅲ-c의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅱ-c의 화합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 화학식 Ⅲ-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :
[화학식 Ⅲ-d]
Figure pct00029
이 식에서,
Z, X1 및 X2는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같고, Ra 및 Rb는, 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, 및 -OR2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서, R2 는, 수소 및 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 S 이다. 몇몇 실시형태에서, Z는 SO이다. 몇몇 실시형태에서 Z 는 SO2 이다. 몇몇 실시형태에서, Ra 및 Rb 각각은 수소이다. 몇몇 실시형태에서, Ra 는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, 예를 들어 메틸 또는 -CH2OH이다. 몇몇 실시형태에서, Rb 는 -OR2(예를 들어, -OH)이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 화학식 Ⅱ-d의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅲ-d의 화합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 Ⅲ-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :
[화학식 Ⅲ-e]
Figure pct00030
이 식에서, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 화학식 Ⅱ-e 의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅲ-e 의 화합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 화학식 Ⅲ-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :
[화학식 Ⅲ-f]
Figure pct00031
이 식에서,
Z는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
R1은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
R2 각각은 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
A 및 B는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리; 페닐로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이다.
몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 니트로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 시클로헥실이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 페닐이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 에틸 또는 n-프로필이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 시클로펜틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 Ⅱ-f의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅲ-f의 화합물을 포함한다.
화학식 Ⅱ 및 화학식 Ⅲ의 대표적인 화합물은, 하기를 포함하지만 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00032

Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039

키랄, 비-라세미 화합물은, 2012년 1월 5일에 출원된, "CHIRAL COMPOUNDS, COMPOSITIONS, PRODUCTS AND METHODS EMPLOYING SAME"로 명명된 가특허출원(대리인 문서 제029639-9002-US00호)에 기재되어 있다.
염, 이성질체, 보호된 형태 및 프로드러그( prodrugs )
다른 방식으로 명시되지 않았다면, 특정한 화합물에 대한 참고는 또한, 예를 들어, 하기에 기재된 바와 같이, 이의 이온성(ionic), 염, 용매화합물, 및 보호된 형태를 또한 포함한다. 예를 들어, 약제학적으로-허용가능한 염, 활성 화합물의 대응하는 염을 제조하고, 정제하고 및/또는 다루는 것이 편리하거나 바람직할 수도 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 Berge et al ., J. Pharm . Sci ., 66, 1-19 (1977)에 기재되어 있다. 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염(hydrochloride)을 함유한다.
예를 들어, 만약 상기 화합물이 음이온(anionic)이거나 또는 음이온일 수도 있는(예를 들어, -COOH가 -COO-일 수도 있음) 작용기를 갖는다면, 염은 적절한 양이온으로 형성될 수도 있다. 적절한 비이온성 양이온의 예는 Na+ 및 K+ 와 같은 알칼리 금속 이온, Ca2 + 및 Mg2 +와 같은 알칼리 토금속 양이온(alkaline earth cations), 및 Al3 +와 같은 그 밖의 양이온를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 적절한 유기 양이온(organic cations)의 예는, 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 몇몇의 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는, 하기로부터 유도된 것들이다: 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민(meglumine) 및 트로메타민(tromethamine) 뿐만 아니라, 리신 및 아르기닌과 같은 아미노산. 공통의 사급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
만약 상기 화합물은 양이온이거나 또는 양이온일 수도 있는(예를 들어, -NH2 가 -NH3 + 일 수도 있음) 작용기를 갖는다면, 염은 적절한 음이온과 함께 형성될 수도 있다. 적절한 무기 음이온의 예는, 하기의 무기산으로부터 유도된 것들을 포함하지만 이로 제한되지 않는다 : 염화수소의(hydrochloric), 브롬화수소의(hydrobromic), 히드로아이오딕(hydroiodic), 유황의(sulfuric), 유황의(sulfurous), 질소의(nitric), 아질산의(nitrous), 인의(phosphoric), 및 3가 인의(phosphorous). 적절한 유기 음이온의 예는, 하기의 유기산으로부터 유도된 것들을 포함하지만 이로 제한되지 않는다: 아세트산의(acetic), 프로피온산의(propionic), 숙신산의(succinic), 글리콜산의(glycolic), 스테아린산의(stearic), 팔미트산의(palmitic), 젖산의(lactic), 말릭의(malic), 파모믹(pamoic), 타르타르산의(tartaric), 시트르산의(citric), 글루콘산의(gluconic), 아스코르빈산의(ascorbic), 말레산의(maleic), 히드록시말레산의(hydroxymaleic), 페닐아세트산의(phenylacetic), 글루탐산의(glutamic), 아스파르트산의(aspartic), 벤조산의(benzoic), 계피산의(cinnamic), 피루빈산의(pyruvic), 살리실산의(salicyclic), 술파닉산의(sulfanilic), 2-아세티옥시벤조산의(2-acetyoxybenzoic), 푸마르산의(fumaric), 페닐술폰산의(phenylsulfonic), 톨루엔술폰산의(toluenesulfonic), 메탄술폰산의(methanesulfonic), 에탄술폰산의(ethanesulfonic), 에탄 디술폰산의(ethane disulfonic), 옥살산의(oxalic), 파토텐산의(pantothenic), 이세티온산의(isethionic), 발레르산의(valeric), 락토비오닉(lactobionic), 및 글루콘산의(gluconic). 적절한 중합체의 음이온의 예는, 하기의 중합체성 산(polymeric acids)으로부터 유도된 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다 : 타닌산(tannic acid), 카르복시메틸 셀룰로오스.
토오토머 형태(tautomeric forms)에 대해 하기의 논의된 바와 같이 제외된 바와 같이, 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "이성질체"로부터 특히 제외된 것은, 구조적인(또는 구조상의) 이성질체(즉, 공간에서 원자의 위치에 의한 것보다는 원자 사이의 연결에서의 상이한 이성질체)임을 주목하라[Note that, except as discussed below for tautomeric forms, specifically excluded from the term "isomers" as used herein, are structural (or constitutional) isomers (i.e. isomers which differ in the connections between atoms rather than merely by the position of atoms in space)]. 예를 들어, 메톡시 기, -OCH3에 대한 언급은, 이의 구조적인 이성질체, 히드록시메틸기, -CH2OH에 대한 언급으로서 해석되는 것이 아니다(For example, a reference to a methoxy group, -OCH3, is not to be construed as a reference to its structural isomer, a hydroxymethyl group, -CH2OH). 그러나, 구조의 클래스에 대한 언급은, 클래스 내에 포함되는 구조적인 이성질체 형태를 포함할 수도 있다[예를 들어, C1 -7 알킬은 n-프로필 및 iso-프로필을 포함하고; 부틸은 n-, iso-, sec-, 및 tert-부틸을 포함하고; 메톡시페닐은 ortho-, meta-, 및 파라메톡시페닐(paramethoxyphenyl)을 포함한다].
용어 "이성질체"에서 특정하게 포함되는 것은 하나 또는 그 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물임을 주목하라. 예를 들어, H 는, 1H, 2H (D), 및 3H (T)를 포함하는, 어떠한 동위 원소 형태(any isotopic form)에 있을 수도 있고; C 는, 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 어떠한 동위 원소 형태에 있을 수도 있고; O 는, 16O 및 18O를 포함하는 어떠한 동위 원소 형태에 있을 수도 있다.
상기 활성 화합물의 대응하는 용매화합물을 조제하고, 정제하고 및/또는 다루기 위해 편리하거나 바람직할 수도 있다. 상기 용어 "용매화합물(solvate)"은, 용질(solute)(예를 들어, 활성 화합물, 활성 화합물의 염) 및 용매화합물의 복합체를 나타내기 위해 통상적인 의미에서 본원에 사용되었다. 상기 용매(solvent)가 물이라면, 상기 용매화합물은, 예를 들어, 모노-수화물(mono-hydrate), 디-수화물, 트리-수화물 등, 수화물로서 편리하게 나타낼 수도 있다.
화학적으로 보호된 형태에서 상기 활성 화합물을 제조하고, 정제하고, 및/또는 다루기 위해 편리하거나 바람직할 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같은 상기 용어 "화학적으로 보호된 형태"는, 하나 또는 그 이상의 반응성 작용기가 원하지 않는 화학적 반응로부터 보호되는[은폐된 또는 은폐 기(masked or masking group) 또는 차단된 또는 차단하는 기로서 또한 알려져 있음], 즉, 보호된 또는 보호하는 기의 형태에 있는, 화합물과 관련되어 있다. 반응성 작용기를 보호함으로써, 다른 보호되지 않은 반응성 작용기를 포함하는 반응이, 상기 보호된 기에 영향을 미치지 않고, 실행될 수 있다; 상기 보호기는, 분자의 나머지에 실질적인 영향없이, 다음 단계에서 일반적으로 제거될 수도 있다. 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts, Wiley, 1999)를 참고하라.
예를 들어, 히드록시기는, 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R), 예를 들어, t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴(디페닐메틸), 또는 트리틸(trityl)(트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(=O)CH3, -OAc)로서 보호될 수도 있다. 예를 들어, 알데히드 또는 케톤기는, 상기 카르보닐 기(>C=O)가, 예를 들어, 제1급 알코올과 반응함으로써, 디에테르(>C(OR)2)로 전환되어, 각각 아세탈 또는 케탈로서 보호될 수도 있다. 상기 알데히드 또는 케톤기는, 산의 존재에서 보다 과량의 물을 사용하여 가수분해에 의해 쉽게 재발생된다. 예를 들어, 아민기는, 예를 들어, 아미드(amide) 또는 우레탄, 예를 들어: 메틸 아미드(-NHCO-CH3); 벤질옥시 아미드(-NHCO-OCH2C6H5, -NHCbz); t-부톡시 아미드(-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc)로서; 2-비페닐-2-프로폭시 아미드(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), 9-플루오레닐메톡시 아미드(-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴옥시 아미드(6-nitroveratryloxy amide)(-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc)로서, 알릴옥시 아미드(-NH-Alloc)로서, 2(페닐술포닐)에틸옥시 아미드(-NH-Psec)로서; 또는 적절한 경우에, N-산화물로서, 보호될 수도 있다.
예를 들어, 카르복실산 기는, 에스테르, 예를 들어, C1 -7 알킬 에스테르(예를 들어, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C1 -7 할로알킬 에스테르(예를 들어, C1 -7 트리할로알킬에스테르); 트리C1 - 7알킬실릴-C1-7 알킬 에스테르; 또는 C5 -20 아릴-C1 -7 알킬 에스테르(예를 들어, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르); 또는 예를 들어, 메틸 아미드로서 아미드;로서 보호될 수도 있다.
예를 들어, 티올기는, 티오에테르(-SR), 예를 들어, 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH2NHC(=O)CH3)로서 보호될 수도 있다. 프로드러그의 형태로 상기 활성 화합물을 조제하고, 정제하고 및/또는 다루는 것이 편리하거나 바람직할 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로드러그"는, 대사작용되는(예를 들어, 생체 내) 경우에, 상기 바람직한 활성 화합물을 수득하는, 화합물에 관한 것이다. 일반적으로, 상기 프로드러그는 상기 활성 화합물보다 불활성 또는 보다 덜 활성되지만, 유리한 처리(handling), 투여 또는 대사 특성을 제공할 수도 있다.
예를 들어, 몇몇의 프로드러그는 상기 활성 화합물의 에스테르(예를 들어, 생리학적으로 허용가능한 대사적으로 불안정한 에스테르)이다. 물질대사 동안에, 상기 에스테르 기(-C(=O)OR)는 상기 활성 약물을 수득하기 위해 분열된다. 이러한 에스테르는, 적절한 경우에, 어떠한 다른 활성기의 사전의 보호가 상기 모 화합물(parent compound)에 존재한 다음에, 필요하다면 탈보호와 함께, 상기 모 화합물에서 예를 들어, 카르복실산 기(-C(=O)OH)의 어떠한 것의 에스테르화 반응에 의해 형성될 수도 있다[Such esters may be formed by esterification, for example, of any of the carboxylic acid groups (-C(=O)OH) in the parent compound, with, where appropriate, prior protection of any other reactive groups present in the parent compound, followed by deprotection if required]. 이러한 대사적으로 불안정한 에스테르의 예는, R 이 C1 -7 알킬(예를 들어, -Me, -Et); C1 -7 아미노알킬(예를 들어, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및 아실옥시-C1 -7 알킬(예를 들어, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 예를 들어, 피발로실옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보실옥시에틸(carbonxyloxyethyl); 1-(벤졸로옥시)에틸; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐옥시) 카르보닐옥시메틸; 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸)인 것들을 포함한다.
또한, 몇몇 프로드러그는, 추가적인 화학 반응 상에서, 상기 활성 화합물을 수득하는, 화합물, 또는 상기 활성 화합물을 수득하기 위해 효소적으로 활성된다. 예를 들어, 상기 프로드러그는 당 유도체 또는 그 밖의 글루코실 접합체일 수도 있거나, 아미노산 에스테르 유도체일 수도 있다.
데옥시알부틴의 조합
화합물은 개별적으로 또는 조합으로 사용될 수도 있다. 병용 치료(combination therapies)에서, 본원에 기재된 것들과 같은 데옥시알부틴 화합물은, 포유동물의 피부의 미화에서 높아진 성능 및 시너지효과를 나타낼 수도 있다.
특히 효과적일 수도 있는 조합(Combinations)은, 하기의 표에 기재되어 있다. 각각의 조성물은, 두 개의 성분을 포함한다 : 하기에 나타낸 바와 같이 성분 A 는 데옥시알부틴 (4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀)의 (-) 거울상이성질체인 반면에, 성분 B 는 제2 데옥시알부틴 성분이다.
Figure pct00040

(+) 거울상 이성질체로부터 (-) 분리의 방법[ Methods of separating (-) from (+) enantiomers ]
키랄 분리의 많은 방법은 본 분야에 존재하지만, 어떠한 것도 어떠한 다른 키랄 모이어티(no other chiral moiety) 및 아세탈 또는 케탈 결합에서 단일 키랄 센터를 갖는 화합물의 분리에 적용되지 않았다. 예를 들어, 테트라히드로피라닐 모이어티를 함유하는 분자의 많은 예가 있지만, 상기 테트라히드로피란의 상기 키랄 센터가 오직 키랄 센터인 경우에, 키랄 분리가 성공적으로 수행된 어떠한 예는 없었다. 정확히, 분리의 ChiralPak IA, 4.6 x 250 mm (Diacel Chemical Ind., Ltd.) 방법의 실패는, 이러한 화합물이, 및 분리에 대해 처리될 수 없음을 나타내고, 상기 THP 기의 일시적인 성질; 일시적으로서 이의 주요한 사용, 또는 보호기는 이러한 영역에서 과정의 결여 또는 관심의 결여를 결과적으로 나타낸다. 예를 들어, 본 분야는, WO2010027113 A2에서 디히드로피란과 함께 (-) 및 (+) 글리시돌(glycidol)의 반응;이 기재되어 있지만, 결과적으로 생성된 테트라히드로푸란은, 분리의 목적이 아니고, 화학에서 실질적으로 참여하지 않는다. US7393858은 타키키닌 길항제(tachykinin antagonists)로서 테트라히드로피란 화합물이 기재되어 있지만, 여기서 또 다시 내용의 키랄 센터가 거울상 이성질체를 분리하는 방법이 아니다(US7393858 describes tetrahydropyran compounds as tachykinin antagonists, but here again the chiral center of the instant disclosure is not the method by which the enantiomers are separated).
데옥시알부틴 화합물을 합성/정제하는 방법
데옥시알부틴 화합물(예를 들어, 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물)은, 본 분야에서 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은, 이의 전체가 참고문헌으로 본원에 포함된, U.S. 특허 제6,068,834호 및 제6,537,527호에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 기재된 조성물과 같은, 조성물에서 포함되기 전에 데옥시알부티 화합물을 추가로 정제하는 것이 유용하다. 이에 따라서, 몇몇 실시형태에서, 데옥시알부틴 화합물은 적절한 용매 시스템으로부터 재결정될 수도 있다. 예를 들어, 데옥시알부틴 화합물은, 물 및 이소프로판올의 혼합물과 같은, 물/알코올 혼합물로부터 재결정될 수도 있다. 실시형태에서, 이는, 상기 pH가 데옥시알부틴 화합물의 분해를 예방하기 위해 약 7.0 미만이 되도록, 무기 염기와 같은 염기를 더 함유할 수도 있다. 실시형태에서, 상기 재결정 공정은 항산화물질의 존재에서 일어날 수도 있다. 적절한 항산화물질은 하기에 상세하게 기재되어 있다; 하나의 대표적인 항산화물질은 아스코르브산이다. 아스코르브산과 같은 산성 항산화물질의 경우에서, 관리는, 약 7.0 미만의 pH를 유지하기 위해 상기 염기 및 상기 항산화물질의 양을 조절하여야 함을 주목하여야 한다. 상기 재결정 공정은, 약 20 ℃ 미만, 약 10 ℃미만 또는 약 5 ℃ 미만의 온도와 같은 낮은 온도에서 일어날 수도 있다. 상기 재결정화된 생산물이 수득되자마자, 이는 상기 데옥시알부틴 화합물의 열-유도된 분해를 방지하기 위해, 약 32 ℃ 미만의 온도(예를 들어, 약 실온)에서 건조될 수도 있다.
데옥시알부틴 화합물의 양
데옥시알부틴 화합물(예를 들어, 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ의 화합물)은, 약 0.5 wt.% 내지 약 10 wt.%, 또는 약 1.0 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 양으로 조성물에 포함될 수도 있다. 실시형태에서, 단일 데옥시알부틴 화합물은, 약 0.5 wt.% 내지 약 10 wt.%, 또는 약 1.0 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 양으로 조성물에 포함될 수도 있다. 실시형태에서, 하나 또는 그 이상의 데옥시알부틴 화합물의 조합은, 약 0.5 wt.% 내지 약 10 wt.%, 또는 약 1.0 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 전체 양으로 조성물에 포함될 수도 있다.
예를 들어, 데옥시알부틴 화합물 또는 데옥시알부틴 화합물의 조합은, 약 0.5 wt.%까지, 약 1.0 wt.% 까지, 약 1.5 wt.%까지, 약 2.0 wt.%까지, 약 2.5 wt.%까지, 약 3.0 wt.%까지, 약 3.5 wt.%까지, 약 4.0 wt.%까지, 약 5.5 wt.%까지, 약 6.0 wt.%까지, 약 6.5 wt.%까지, 약 7.0 wt.%까지, 약 7.5 wt.%까지, 약 8.0 wt.%까지, 약 8.5 wt.%까지, 약 9.0 wt.%까지, 약 9.5 wt.%까지, 약 10 wt.%까지, at least about 0.5 wt.%, 적어도 약 1.0 wt.%, 적어도 약 1.5 wt.%, 적어도 약 2.0 wt.%, 적어도 약 2.5 wt.%, 적어도 약 3.0 wt.%, 적어도 약 3.5 wt.%, 적어도 약 4.0 wt.%, 적어도 약 5.5 wt.%, 적어도 약 6.0 wt.%, 적어도 약 6.5 wt.%, 적어도 약 7.0 wt.%, 적어도 약 7.5 wt.%, 적어도 약 8.0 wt.%, 적어도 약 8.5 wt.%, 적어도 약 9.0 wt.%, 적어도 약 9.5 wt.%, 적어도 약 10 wt.%, 약 0.5 wt.%, 약 1.0 wt.%, 약 1.5 wt.%, 약 2.0 wt.%, 약 2.5 wt.%, 약 3.0 wt.%, 약 3.5 wt.%, 약 4.0 wt.%, 약 5.5 wt.%, 약 6.0 wt.%, 약 6.5 wt.%, 약 7.0 wt.%, 약 7.5 wt.%, 약 8.0 wt.%, 약 8.5 wt.%, 약 9.0 wt.%, 약 9.5 wt.%, 또는 약 10 wt.%의 양으로 조성물에 함유될 수도 있다. 실시형태에서, 조성물은, 색깔에서의 실질적인 변화없이 안정한 조성물을 생산하면서, 피부 미백을 위한 안전하고 효과적인 양으로 데옥시알부틴 화합물을 포함할 수도 있다.
항산화물질 / 라디칼 스캐빈저 ( Radical Scavengers )
본 내용의 조성물은, 적어도 하나의 항산화물질/라디칼 스캐빈저를 함유할 수도 있다. 항산화물질의 포함(Inclusion)은 상기 조성물의 상기 피부 미백 장점을 증가시킬 수도 있고, 산화적 손상으로부터 상기 데옥시알부틴 화합물을 보호할 수도 있다. 항산화물질의 포함은, 이러한 손상으로 인하여 조성물의 변색[예를 들어, 갈변(browning)]을 예방할 수도 있다.
대표적인 항산화물질은, 아스코르브산(비타민 C) 및 이의 염 및 에스테르(예를 들어, 아스코르브산 나트륨, 아스코르빌 포스페이트 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트과 같은 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트와 같은 지방산의 아스코르빌 에스테르), 토코페롤(비타민 E) 및 이의 염 및 에스테르(예를 들어, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 포스페이트), 부틸레이티드 히드록시 벤조산 및 이의 염, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니졸, 6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(상표명 TroloxTM 하에 상업적으로 입수가능함), 갈산(gallic acid) 및 이의 알킬 에스테르(예를 들어, 프로필 갈레이트), 요산 및 이의 염 및 알킬 에스테르, 소르브산 및 이의 염, 아민(예를 들어, N,N-디에틸히드록실아민, 아미노-구아니딘), 술프하이드릴 화합물(sulfhydryl compounds)(예를 들어, 글루타티온), 소듐 메타비술피트(sodium metabisulfite), 및 디히드록시 푸마르산 및 이의 염을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
항산화물질의 조합은 본원에 기재된 조성물에 또한 포함될 수도 있다. 실시형태에서, 조성물은, 적어도 두 개의 항산화물질, 적어도 세 개의 항산화물질, 적어도 네 개의 항산화물질, 적어도 다섯 개의 항산화물질 또는 그 이상을 함유할 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 두 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 세 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 네 개의 항산화물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 다섯 개의 항산화물질을 포함한다. 예를 들어, 하나의 실시형태에서, 조성물은, 아스코르브산의 적어도 하나의 염 또는 에스테르 및 토코페롤의 적어도 하나의 염 또는 에스테르를 함유할 수도 있다. 예를 들어, 조성물은, 토코페릴 아세테이트(예를 들어, dl-알파-토코페릴 아세테이트), 아스코르빌 포스페이트 화합물(예를 들어, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트), 및 아스코르빌 팔미테이트를 함유할 수도 있다. 조성물은, 부틸레이티드 히드록시톨루엔 및 소듐 메타비술피트와 같은 추가적인 항산화물질을 더 함유할 수도 있다.
하나 또는 그 이상의 항산화물질은, 상기 조성물에 첨가될 수도 있다. 예를 들어, 항산화물질은, 약 0.01 wt.% 내지 약 3.0 wt.%, 또는 약 0.05% 내지 약 0.6 wt.%의 양으로 조성물에 포함될 수도 있다. 실시형태에서, 각각의 항산화물질은, 약 0.01 wt.% 내지 약 3.0 wt.%, 또는 약 0.05 % 내지 약 0.6 wt.%의 양으로 함유된다. 실시형태에서, 항산화물질의 조합은, 약 0.01 wt.% 내지 약 3.0 wt.%, 또는 약 0.05% 내지 약 0.6 wt.%의 전체 양으로 포함한다.
실시형태에서, 항산화물질 또는 항산화물질의 혼합물은, 약 0.01 wt.% 까지, 약 0.02 wt.% 까지, 약 0.03 wt.%까지, 약 0.04 wt.% 까지, 약 0.05 wt.% 까지, 약 0.06 wt.% 까지, 약 0.07 wt.% 까지, 약 0.08 wt.% 까지, 약 0.09 wt.% 까지, 약 0.10 wt.% 까지, 약 0.11 wt.% 까지, 약 0.12 wt.% 까지, 약 0.13 wt.% 까지, 약 0.14 wt.% 까지, 약 0.15 wt.% 까지, 약 0.16 wt.% 까지, 약 0.17 wt.% 까지, 약 0.18 wt.% 까지, 약 0.19 wt.% 까지, 약 0.20 wt.% 까지, 약 0.25 wt.% 까지, 약 0.30 wt.% 까지, 약 0.35 wt.% 까지, 약 0.40 wt.% 까지, 약 0.45 wt.% 까지, 약 0.50 wt.% 까지, 약 0.55 wt.% 까지, 약 0.60 wt.% 까지, 적어도 약 0.01 wt.%, 적어도 약 0.02 wt.%, 적어도 약 0.03 wt.%, 적어도 약 0.04 wt.%, 적어도 약 0.05 wt.%, 적어도 약 0.06 wt.%, 적어도 약 0.07 wt.%, 적어도 약 0.08 wt.%, 적어도 약 0.09 wt.%, 적어도 약 0.10 wt.%, 적어도 약 0.11 wt.%, 적어도 약 0.12 wt.%, 적어도 약 0.13 wt.%, 적어도 약 0.14 wt.%, 적어도 약 0.15 wt.%, 적어도 약 0.16 wt.%, 적어도 약 0.17 wt.%, 적어도 약 0.18 wt.%, 적어도 약 0.19 wt.%, 적어도 약 0.20 wt.%, 적어도 약 0.25 wt.%, 적어도 약 0.30 wt.%, 적어도 약 0.35 wt.%, 적어도 약 0.40 wt.%, 적어도 약 0.45 wt.%, 적어도 약 0.50 wt.%, .%, 적어도 약 0.55 wt.%, 적어도 약 0.60 wt.%, about 0.01 wt.%, 약 0.02 wt.%, 약 0.03 wt.%, 약 0.04 wt.%, 약 0.05 wt.%, 약 0.06 wt.%, 약 0.07 wt.%, 약 0.08 wt.%, 약 0.09 wt.%, 약 0.10 wt.%, 약 0.11 wt.%, 약 0.12 wt.%, 약 0.13 wt.%, 약 0.14 wt.%, 약 0.15 wt.%, 약 0.16 wt.%, 약 0.17 wt.%, 약 0.18 wt.%, 약 0.19 wt.%, 약 0.20 wt.%, 약 0.25 wt.%, 약 0.30 wt.%, 약 0.35 wt.%, 약 0.40 wt.%, 약 0.45 wt.%, 약 0.50 wt.%, 약 0.55 wt.%, 또는 약 0.60 wt.%의 양으로 조성물에 함유될 수도 있다.
글리콜
본 내용의 조성물은, 용매 및/또는 점도 감도체로서 작용할 수도 있는, 적어도 하나의 글리콜을 함유할 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "글리콜"은, 비시날 히드록실 기(vicinal hydroxyl groups)(인접 탄소 원자에서 두 개의 히드록실 기)를 갖는 화합물을 나타낸다. 실시형태에서, 상기 글리콜은, 글리세롤의 경우에서와 같이, 추가적인 히드록실 기를 더 함유할 수도 있다. 실시형태에서, 상기 글리콜은, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 글리콜 에테르일 수도 있다. 적절한 글리콜의 예는, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜(예를 들어, 1,2-프로필렌 글리콜 및 1,3-프로필렌 글리콜), 부틸렌 글리콜(예를 들어, 1,3-부틸렌 글리콜), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 에테르, 프로필렌 글리콜 에테르, 글리세롤, 1,2,4-부탄트리올(1,2,4-butanetriol) 및 이의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 적절한 글리콜 에테르는, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(2-메톡시에탄올), 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(2-에톡시에탄올), 에틸렌 글리콜 모노프로필 에테르(2-프로폭시에탄올), 에틸렌 글리콜 모노이소프로필 에테르(2-이소프로폭시에탄올), 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르(2-부톡시에탄올), 에틸렌 글리콜 모노페닐 에테르(2-페녹시에탄올), 에틸렌 글리콜 모노벤질 에테르(2-벤질옥시에탄올), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(2-(2-메톡시에톡시)에탄올, 메틸 카르비톨(carbitol)), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 에톡시디글리콜), 디에틸렌 글리콜 모노-n-부틸 에테르 (2-(2-부톡시에톡시)에탄올), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디메톡시에탄), 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르(디에톡시에탄), 및 에틸렌 글리콜 디부틸 에테르(디부톡시에탄)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 적절한 글리콜은, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 에톡시디글리콜)일 수도 있다. 글리콜의 적절한 조합은, 글리콜 모노에틸 에테르 및 1,3-부틸렌 글리콜일 수도 있다.
하나 또는 그 이상의 글리콜은 상기 조성물에 첨가될 수도 있다. 예를 들어, 글리콜은, 약 0.1 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 0.5 wt.% 내지 약 7.5 wt.%, 또는 약 0.5 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 양으로 조성물에 함유될 수도 있다. 실시형태에서, 글리콜 각각은, 약 0.1 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 0.5 wt.% 내지 약 7.5 wt.%, 또는 약 0.5 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 양으로 포함된다. 실시형태에서, 글리콜의 조합은, 약 0.1 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 0.5 wt.% 내지 약 7.5 wt.%, 또는 약 0.5 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 전체 양으로 함유된다.
실시형태에서, 글리콜 또는 글리콜의 혼합물은, 적어도 약 0.1 wt.%, 적어도 약 0.2 wt.%, 적어도 약 0.3 wt.%, 적어도 약 0.4 wt.%, 적어도 약 0.5 wt.%, 적어도 약 0.6 wt.%, 적어도 약 0.7 wt.%, 적어도 약 0.8 wt.%, 적어도 약 0.9 wt.%, 적어도 약 1.0 wt.%, 적어도 약 1.5 wt.%, 적어도 약 2.0 wt.%, 적어도 약 2.5 wt.%, 적어도 약 3.0 wt.%, 적어도 약 3.5 wt.%, 적어도 약 4.0 wt.%, 적어도 약 4.5 wt.%, 적어도 약 5.0 wt.%, 적어도 약 5.5 wt.%, 적어도 약 6.0 wt.%, 적어도 약 6.5 wt.%, 적어도 약 7.0 wt.%, 적어도 약 7.5 wt.%, 적어도 약 8.0 wt.%, 적어도 약 8.5 wt.%, 적어도 약 9.0 wt.%, 적어도 약 9.5 wt.%, 적어도 약 10 wt.%, 약 0.1 wt.% 까지, 약 0.2 wt.% 까지, 약 0.3 wt.% 까지, 약 0.4 wt.% 까지, 약 0.5 wt.% 까지, 약 0.6 wt.% 까지, 약 0.7 wt.% 까지, 약 0.8 wt.% 까지, 약 0.9 wt.% 까지, 약 1.0 wt.% 까지, 약 1.5 wt.% 까지, 약 2.0 wt.% 까지, 약 2.5 wt.% 까지, 약 3.0 wt.% 까지, 약 3.5 wt.% 까지, 약 4.0 wt.% 까지, 약 4.5 wt.% 까지, 약 5.0 wt.% 까지, 약 5.5 wt.% 까지, 약 6.0 wt.% 까지, 약 6.5 wt.% 까지, 약 7.0 wt.% 까지, 약 7.5 wt.% 까지, 약 8.0 wt.% 까지, 약 8.5 wt.% 까지, 약 9.0 wt.% 까지, 약 9.5 wt.% 까지, 약 10 wt.% 까지, 약 0.1 wt.%, 약 0.2 wt.%, 약 0.3 wt.%, 약 0.4 wt.%, 약 0.5 wt.%, 약 0.6 wt.%, 약 0.7 wt.%, 약 0.8 wt.%, 약 0.9 wt.%, 약 1.0 wt.%, 약 1.5 wt.%, 약 2.0 wt.%, 약 2.5 wt.%, 약 3.0 wt.%, 약 3.5 wt.%, 약 4.0 wt.%, 약 4.5 wt.% , 약 5.0 wt.%, 약 5.5 wt.%, 약 6.0 wt.%, 약 6.5 wt.%, 약 7.0 wt.%, 약 7.5 wt.%, 약 8.0 wt.%, 약 8.5 wt.%, 약 9.0 wt.%, 약 9.5 wt.%, 또는 약 10 wt.%의 양으로 조성물에 함유될 수도 있다.
킬레이터 ( Chelators )
실시형태에서, 킬레이트제는 상기 조성물을 포함한다. 킬레이트제는 상기 금속 이온이 화학 반응을 촉매하지 않거나 화학 반응에 쉽게 참여하지 않을 수도 있도록, 복합체를 형성함으로써 시스템으로부터 금속 이온을 제거할 수 있다. 킬레이트제의 포함은, 피부 미백 장점 및/또는 상기 조성물의 안정성을 증가시킬 수도 있다.
킬레이트제는 본 분야에 널리 알려져 있고, 이의 총망라되지 않는 목록(non-exhaustive list thereof)은, A E Martell & R M Smith, Critical Stability Constants, Vol. 1, Plenum Press, New York & London (1974) and A E Martell & R D Hancock, Metal Complexes in Aqueous Solution, Plenum Press, New York & London (1996)에서 발견될 수 있다. 킬레이트제의 예는, 포스폰산(phosphonic acid) 및 포스포네이트(phosphonates), 포스페이트(phosphates), 아미노카르복실레이트(aminocarboxylates) 및 이의 유도체, 피로포스페이트(pyrophosphates), 에틸렌디아민 및 에틸렌트리아민 유도체, 히드록시산(hydroxyacids), 및 모노-, 디-, 및 트리-카르복실레이트 및 이에 상응하는 산을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 그 밖의 킬레이트제는 니트롤로아세테이트(nitroloacetates) 및 이의 유도체를 함유한다. 아미노카르복실레이트의 예는 아미노 아세테이트 및 이의 염을 포함한다. 적절한 아미노 아세테이트는, N-히드록시에틸아미노디아세트산, 히드록시에틸렌디아민테트라아세트산, 니트릴로트리아세트산(NTA), 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), N-히드록시에틸-에틸렌디아민트리아세트산(HEDTA), 테트라소듐 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 알라닌-N,N-디아세트산, n-히드록시에틸이미노디아세트산 등, 뿐만 아니라 이의 염(예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염), 및 이의 혼합물을 함유한다. 적절한 아미노포스페이트(aminophosphates)는, 니트릴로트리스메틸렌 포스페이트(nitrilotrismethylene phosphates) 및 8 미만의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 알칼리성 기와 함께 그 밖의 아미노포스페이트를 함유한다. 대표적인 폴리카르복실레이트는, 이미노디숙신산(iminodisuccinic acids)(IDSs), 소듐 폴리아크릴레이트, 시트르산, 글루콘산, 옥살산, 이의 염, 이의 혼합물 등을 포함한다. 추가적인 폴리카르복실레이트는, 시트릭 또는 시트레이트-타입 킬레이트제(citric or citrate-type chelating agents), 중합체 폴리카르복실레이트, 및 아실릭 또는 폴리아실릭 산-타입 킬레이트제를 포함한다. 추가적인 킬레이트제는, 폴리아스파르트산 또는 그 밖의 아미노산, C4-C25-모노- 또는 디카르복실산 및 C4-C25-모노- 또는 디아민과 아스프르트산의 공동-콘덴세이트(co-condensates)를 포함한다. 대표적인 중합체 폴리카르복실레이트는, 폴리아크릴산, 말렉/올레핀 공중합체(maleic/olefin copolymer), 아크릭/말렉 공중합체(acrylic/maleic copolymer), 폴리메타아크릴산(polymethacrylic acid), 아크릴산-메타아크릴산 공중합체(acrylic acid-methacrylic acid copolymers), 가수분해된 폴리아크릴아미드, 가수분해된 폴리메타아크릴아미드, 가수분해된 폴리아미드-메타아크릴아미드 공중합체, 가수분해된 폴리아크릴로니트릴(hydrolyzed polyacrylonitrile), 가수분해된 폴리메타아크릴로니트릴, 가수분해된 아크릴로니트릴-메타아크릴로니트릴 공중합체 등을 함유한다. 적절한 킬레이트제는 EDTA이다.
하나 또는 그 이상의 킬레이트제는 상기 조성물에 첨가될 수도 있다. 예를 들어, 킬레이트제는 약 0.01 내지 약 5.0 wt.%, 약 0.025 내지 약 3.0 wt.%, 또는 약 0.05 wt.% 내지 약 1.0 wt.%의 양으로 조성물에 함유될 수도 있다. 실시형태에서, 킬레이트제 각각은, 약 0.01 내지 약 5.0 wt. %, 약 0.025 내지 약 3.0 wt.%, 또는 약 0.05 wt.% 내지 약 1.0 wt.%로 함유된다. 실시형태에서, 킬레이트제의 조합은, 약 0.01 내지 약 5 wt.%, 약 0.025 내지 약 3.0 wt.%, 또는 약 0.05 wt.% 내지 약 1.0 wt.%의 전체 양으로 함유된다.
실시형태에서, 킬레이트제 또는 킬레이트제의 혼합물은, 약 0.01 wt.% 까지, 약 0.02 wt.% 까지, 약 0.03 wt.% 까지, 약 0.04 wt.% 까지, 약 0.05 wt.% 까지, 약 0.06 wt.% 까지, 약 0.07 wt.% 까지, 약 0.08 wt.% 까지, 약 0.09 wt.% 까지, 약 0.10 wt.% 까지, 약 0.15 wt.% 까지, 약 0.20 wt.% 까지, 약 0.25 wt.% 까지, 약 0.30 wt.% 까지, 약 0.35 wt.% 까지, 약 0.40 wt.% 까지, 약 0.45 wt.% 까지, 약 0.50 wt.% 까지, 약 0.55 wt.% 까지, 약 0.60 wt.% 까지, 약 0.70 wt.% 까지, 약 0.80 wt.% 까지, 약 0.90 wt.% 까지, 약 1.0 wt.% 까지, 적어도 약 0.01 wt.%, 적어도 약 0.02 wt.%, 적어도 약 0.03 wt.%, 적어도 약 0.04 wt.%, 적어도 약 0.05 wt.%, 적어도 약 0.06 wt.%, 적어도 약 0.07 wt.%, 적어도 약 0.08 wt.%, 적어도 약 0.09 wt.%, 적어도 약 0.10 wt.%, 적어도 약 0.15 wt.%, 적어도 약 0.20 wt.%, 적어도 약 0.25 wt.%, 적어도 약 0.30 wt.%, 적어도 약 0.35 wt.%, 적어도 약 0.40 wt.%, 적어도 약 0.45 wt.%, 적어도 약 0.50 wt.%, 적어도 약 0.55 wt.%, 적어도 약 0.60 wt.%, 적어도 약 0.70 wt.%, 적어도 약 0.80 wt.%, 적어도 약 0.90 wt.%, 적어도 약 0.01 wt.%, 약 0.02 wt.%, 약 0.03 wt.%, 약 0.04 wt.%, 약 0.05 wt.%, 약 0.06 wt.%, 약 0.07 wt.%, 약 0.08 wt.%, 약 0.09 wt.%, 약 0.10 wt.%, 약 0.15 wt.%, 약 0.20 wt.%, 약 0.25 wt.%, 약 0.30 wt.%, 약 0.35 wt.%, 약 0.40 wt.%, 약 0.45 wt.%, 약 0.50 wt.%, 약 0.55 wt.%, 약 0.60 wt.%, 약 0.70 wt.%, 약 0.80 wt.%, 약 0.90 wt.%, 또는 약 1.0 wt.%의 양으로 조성물에 함유될 수도 있다.
유화제/계면활성제( Emulsifiers / Surfactants )
조성물은 계면활성제와 같은 유화제를 함유할 수도 있다. 유화제는, 비이온성, 음이온성, 양이온성, 쌍성 이온(zwitterionic) 또는 양쪽성일 수도 있다. 적절한 유화제는, 예를 들어, 참고문헌으로서 본원에 포함되는, U McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, pages 317-324 (1986)에 기재되어 있다.
적절한 비-이온성 계면활성제는, 예를 들어, 코카미드 모노에탄올아민 및 코카미드 디에탄올아민과 같은, 예를 들어, 모노- 및 디-알카놀아민, 산화 아민(amine oxides), 알킬 폴리글루코사이드, 알킬 폴리글루코사이드(alkyl polyglucosides), 에톡시레이티드 실리콘(ethoxylated silicones), 에톡시레이티드 알코올, 에톡시레이티드 카르복실산, 에톡시레이티드 지방산, 에톡시레이티드 아민, 에톡시레이티드 아미드, 에톡시레이티드 알킬로아미드(ethoxylated alkylolamides), 에톡시레이티드 알킬페놀(ethoxylated alkylphenols), 에톡시레이티드 글리세릴 에스테르, 에톡시레이티드 소르비탄 에스테르, 에톡시레이티드 포스페이트 에스테르, 글리콜 스테아레이트(glycol stearate), 글리세릴 스테아레이트, 및 이의 조합을 포함한다. 예를 들어, 적합한 비-이온성 계면활성제는, 지방산 알코올과 같은 알코올의 폴리에틸렌 글리콜 에테르를 함유하는, 에톡시레이티드 알코올을 함유한다. 예를 들어, 스테아레스(steareths)로서 공통으로 알려진 비-이온성 계면활성제의 클래스는, 스테아르산의 폴리에틸렌 글리콜 에테르이고; 예는 스테아레스-2, 스테아레스-10, 스테아레스-20, 스테아레스-20, 및 스테아레스-21을 포함한다. 이러한 화합물은 널리 상업적으로 이용가능하고, 예를 들어 BrijTM 비-이온성 폴리옥시에틸렌 계면활성제(예를 들어, Croda로부터 입수가능함)를 포함한다.
적절한 음이온성 계면활성제는, 예를 들어, 알킬 술페이트, 알킬 에테르 술페이트, 알킬 아릴 술포네이트(예를 들어, 선형 알킬 벤젠 술포네이트), 알파-올레핀 술포네이트, 알킬 술페이트의 알칼리 금속 또는 암모늄 염, 알킬 에테르 술페이트의 알칼리 금속 또는 암모늄 염, 알킬 포스페이트, 실리콘 포스페이트, 알킬 글리세릴 술포네이트, 알킬 술포숙시네이트, 알킬 타우레이트(alkyl taurates), 아실 타우레이트(acyl taurates), 알킬 사르코시네이트(alkyl sarcosinates), 아실 사르코시네이트, 술포아세테이트, 알킬 포스페이트 에스테르, 모노 알킬 숙시네이트, 모노알킬 말레이트, 술포아세테이트, 아실 이세티오네이트(acyl isethionates), 알킬 카르복실레이트, 포스페이트 에스테르, 술포숙시네이트[예를 들어, 소듐 디옥틸술포숙신네이트(sodium dioctylsulfosuccinate)], 및 이의 조합을 포함한다. 음이온의 계면활성제의 몇몇의 비-제한적인 예는, 소듐 라우릴 술페이트(sodium lauryl sulfate), 소듐 라우릴 에테르 술페이트, 암모늄 라우릴 술포숙시네이트, 암모늄 라우릴 술페이트, 암모늄 라우릴 에테르 술페이트, 소듐 도데실벤젠 술포네이트, 트리에탄올아민 도데실벤젠 술포네이트, 소듐 코코일 이세티오네이트(sodium cocoyl isethionate), 소듐 라우로일 이세티오네이트(sodium lauroyl isethionate), 소듐 N-라우릴 사르코시네이트(sodium N-lauryl sarcosinate), 및 이의 조합을 포함한다.
적절한 양이온 계면활성제는, 예를 들어, 알킬 암모늄 염, 중합체의 암모늄 염, 알킬 피리디늄 염(alkyl pyridinium salts), 아릴 암모늄 염(aryl ammonium salts), 알킬 아릴 암모늄 염(alkyl aryl ammonium salts), 실리콘 4차 암모늄 화합물(silicone quaternary ammonium compounds), 및 이의 조합을 포함한다. 양이온성 계면활성제는 몇몇의 비-제한적인 예는, 베헤닐 트리모니움 클로라이드(behenyl trimonium chloride), 스테아르알코니움 클로라이드(stearalkonium chloride), 디스테아르알코니움 클로라이드(distearalkonium chloride), 클로로헥시딘 디클루코네이트(chlorohexidine digluconate), 폴리헥사메틸렌 비구아니드(polyhexamethylene biguanide, PHMB), 세틸 피리디니움 클로라이드(cetyl pyridinium chloride), 벤즈암모늄 클로라이드(benzammonium chloride), 벤즈알코니움 클로라이드(benzalkonium chloride), 및 이의 조합을 포함한다.
적절한 양쪽성 계면활성제는, 예를 들어, 베테인(betaines), 알킬아미도 베테인(alkylamido betaines), 술포베테인, N-알킬 베네인, 술테인(sultaines), 암포아세테이트(amphoacetates), 암포디아세테이트(amophodiacetates), 이미다졸린 카르복실레이트, 사르코시네이트(sarcosinates), 코캄포카르복시글리시네이트(cocamphocarboxyglycinates) 및 아실암포프로피오네이트(acylamphopropionates)와 같은 아실암포글리시네이트(acylamphoglycinates) 및 이의 조합을 포함한다. 양쪽성 계면활성제의 몇몇의 비-제한적인 예는, 코카미도프로필 베테인(cocamidopropyl betaine), 라우라미도프로필 베테인(lauramidopropyl betaine), 메도우폼아미도프로필 베테인(meadowfoamamidopropyl betaine), 소듐 코코일 사르코시네이트(sodium cocoyl sarcosinate), 소듐 코캄포아세테이트(sodium cocamphoacetate), 디소듐 코캄포디아세테이트(disodium cocoamphodiacetate), 암모늄 코코일 사르코시네이트(ammonium cocoyl sarcosinate), 소듐 코코암포프로피오네이트(sodium cocoamphopropionate) 및 이의 조합을 포함한다.
적절한 쌍성 계면활성제(zwitterionic surfactants)는, 예를 들어 알킬 아민 산화물, 실리콘 아민 산화물 및 이의 조합을 포함한다. 적절한 쌍성 계면활성제의 비-제한적인 예는, 예를 들어, 4-[N,N-디(2-히드록시에틸)-N-옥타데실암모니오]-부탄-1-카르복실레이트, S-[S-3-히드록시프로필-5-헥사데실술포니오]-3-히드록시펜탄-1-술페이트, 3-[P,P-디에틸-P-3,6,9-트리옥사테트라데옥실포스포니오]-2-히드록시프로판-1--포스페이트, 3-[N,N-디프로필-N-3-도데코시(dodecoxy)-2-히드록시프로필암모니오]-프로판-1--포스페이트, 3-(N,N-디메틸-N-헥사데실암모니오)프로판-1-술포네이트, 3-(N,N-디메틸-N-헥사데실암모니오)-2-히드록시프로판-1-술포네이트, 4-[N,N-di(2-히드록시에틸)-N-(2-히드록시도데실)암모니오]-부탄-1-카르복실레이트, 3-[S-에틸-S-(3-도데코시-2-히드록시프로필)술포니오]-프로판-1-포스페이트-, 3-[P,P-디메틸-P-도데실포스피오니오]-프로판-1-포스포네이트, 5-[N,N-디(3-히드록시프로필)-N-헥사데실암모니오]-2-히드록시-펜탄-1-술페이트 및 이의 조합을 포함한다.
추가적인 유화제는, 예를 들어 8 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올과 같은 지방 알코올(fatty alcohols)을 포함한다. 적절한 지방 알코올은, 카프릴 알코올(capryl alcohol), 2-에틸 헥사놀, 펠라르곤 알코올(pelargonic alcohol), 카프릭 알코올(capric alcohol), 운데실 알코올(undecyl alcohol), 라우릴 알코올(lauryl alcohol), 트리데실 알코올(tridecyl alcohol), 미리스틸 알코올(myristyl alcohol), 펜타데실 알코올(pentadecyl alcohol), 세틸 알코올(cetyl alcohol), 팔미톨레일 알코올(palmitoleyl alcohol), 헵타데실 알코올(heptadecyl alcohol), 스테아릴 알코올(stearyl alcohol), 이소스테아릴 알코올(isostearyl alcohol), 엘라이딜 알코올(elaidyl alcohol), 올레일 알코올(oleyl alcohol), 리놀레일 알코올(linoleyl alcohol), 엘라이돌리놀레일(elaidolinoleyl alcohol), 리놀레닐 알코올(linolenyl alcohol), 엘라이돌리놀레닐 알코올(elaidolinolenyl alcohol), 리시놀레일 알코올(ricinoleyl alcohol), 노나데실 알코올(nonadecyl alcohol), 아르아치딜 알코올(arachidyl alcohol) 및 베헤닐 알코올(behenyl alcohol)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
다른 적절한 유화제는, 아크릴레이트 공중합체와 같은 공중합체를 포함한다. 예를 들어, 적절한 유화제는, 아크릴레이트/C10-C30 알킬 아크릴레이트 가교중합체와 같은, 아크릴레이트/알킬 아크릴레이트 가교중합체를 포함한다. 이러한 중합체는, 예를 들어, Lubrizol로부터의 상표명 PemulenTM TR-1 하에 판매되고 있다.
하나 또는 그 이상의 유화제는 상기 조성물에 첨가될 수도 있다. 예를 들어, 유화제는, 약 0.01 내지 약 10 wt. %, 약 0.05 내지 약 7.5 wt. %, 또는 약 0.1 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 양으로 포함될 수도 있다. 실시형태에서, 유화제 각각은, 약 0.01 내지 약 10 wt.%, 약 0.05 내지 약 7.5 wt.%, 또는 약 0.1 wt.% 내지 약 5.0 wt.%으로 함유된다. 실시형태에서, 유화제의 조합은, 약 0 약 0.01 내지 약 10 wt.%, 약 0.05 내지 약 7.5 wt.%, 또는 약 0.1 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 전체 양으로 함유된다.
실시형태에서, 유화제 또는 유화제의 혼합물은, 적어도 약 0.1 wt.%, 적어도 약 0.2 wt.%, 적어도 약 0.3 wt.%, 적어도 약 0.4 wt.%, 적어도 약 0.5 wt.%, 적어도 약 0.6 wt.%, 적어도 약 0.7 wt.%, 적어도 약 0.8 wt.%, 적어도 약 0.9 wt.%, 적어도 약 1.0 wt.%, 적어도 약 1.5 wt.%, 적어도 약 2.0 wt.%, 적어도 약 2.5 wt.%, 적어도 약 3.0 wt.%, 적어도 약 3.5 wt.%, 적어도 약 4.0 wt.%, 적어도 약 4.5 wt.%, 적어도 약 5.0 wt.%, 적어도 약 5.5 wt.%, 적어도 약 6.0 wt.%, 적어도 약 6.5 wt.%, 적어도 약 7.0 wt.%, 적어도 약 7.5 wt.%, 적어도 약 8.0 wt.%, 적어도 약 8.5 wt.%, 적어도 약 9.0 wt.%, 적어도 약 9.5 wt.%, 적어도 약 10 wt.%, 약 0.1 wt.% 까지, 약 0.2 wt.% 까지, 약 0.3 wt.% 까지, 약 0.4 wt.% 까지, 약 0.5 wt.% 까지, 약 0.6 wt.% 까지, 약 0.7 wt.% 까지, 약 0.8 wt.% 까지, 약 0.9 wt.% 까지, 약 1.0 wt.% 까지, 약 1.5 wt.% 까지, 약 2.0 wt.% 까지, 약 2.5 wt.% 까지, 약 3.0 wt.% 까지, 약 3.5 wt.% 까지, 약 4.0 wt.% 까지, 약 4.5 wt.% 까지, 약 5.0 wt.% 까지, 약 5.5 wt.% 까지, 약 6.0 wt.% 까지, 약 6.5 wt.% 까지, 약 7.0 wt.% 까지, 약 7.5 wt.% 까지, 약 8.0 wt.% 까지, 약 8.5 wt.% 까지, 약 9.0 wt.% 까지, 약 9.5 wt.% 까지, 약 10 wt.% 까지, 약 0.1 wt.%, 약 0.2 wt.%, 약 0.3 wt.%, 약 0.4 wt.%, 약 0.5 wt.%, 약 0.6 wt.%, 약 0.7 wt.%, 약 0.8 wt.%, 약 0.9 wt.%, 약 1.0 wt.%, 약 1.5 wt.%, 약 2.0 wt.%, 약 2.5 wt.%, 약 3.0 wt.%, 약 3.5 wt.%, 약 4.0 wt.%, 약 4.5 wt.%, 약 5.0 wt.%, 약 5.5 wt.%, 약 6.0 wt.%, 약 6.5 wt.%, 약 7.0 wt.%, 약 7.5 wt.%, 약 8.0 wt.%, 약 8.5 wt.%, 약 9.0 wt.%, 약 9.5 wt.%, or 약 10 wt.%.의 양으로 조성물에 함유될 수도 있다.
조건제( Conditioning agents )
상기 조성물은, 수분감(moisturizing), 피부 소프트닝(skin softening), 피부 장벽 유지(skin barrier maintenance), 항-자극(anti-irritation), 또는 다른 피부 건강 이익을 제공하기 위해, 완화제(emollient), 습윤제(humectant), 폐색제(occlusive agent), 또는 다른 보습제와 같은 적어도 하나의 조건제를 포함할 수도 있다. 완화제의 몇몇의 이로 제한되지 않는 예는, 스테아르옥시트리메틸실란(stearoxytrimethylsilane), 알킬 벤조에이트, 실리콘 오일(silicone oils), 디메치콘(dimethicone), 미리스틸 미리스테이트(myristyl myristate), 세틸 미리스테이트(cetyl myristate), 글리세릴 디올레이트(glyceryl dioleate), 메틸 라우레이트(methyl laurate), PPG-9 라우레이트(PPG-9 laurate), 옥틸 팔미테이트(octyl palmitate), 라놀린(lanolin), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 글리세롤, 지방산, 해바라기, 아몬드, 무기물, 카놀라, 참깨, 대두, 맥아, 콘(corn), 땅콩 및 올리브와 같은 천연 오일, 이소프로필 미리스테이트, 미리스틸 알코올, 알로에 베라, 가수분해된 피부 단백질(hydrolyzed silk protein), 비타민 E, 스테아릴 알코올(stearyl alcohol), 아소프로필 팔미테이트, 소르비톨, 아미노산 복합체 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 습윤제의 몇몇의 비-제한적인 예는, 히드록시에틸 우레아, 아가로오스(agarose), 아르기닌 PCA, 에틸헥실글리세린, 프룩토스, 글루코소, 글루탐산, 글리세롤, 꿀(honey), 락토오스, 말토오스, 프로필렌 글리콜(예를 들어, 1,2-프로필렌 글리콜), 부틸렌 글리콜(예를 들어, 1,3-부틸렌 글리콜), 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 및 이의 에테르(예를 들어, 폴리프로필렌 글리콜-14 부틸 에테르와 같은 폴리프로필렌 글리콜 에테르), 소르비톨 및 이의 혼합물을 포함한다. 폐색제의 몇몇의 비-제한적인 예는, 페트로라텀(petrolatum), 시어 버터(shea butter), 알킬 디메티콘(alkyl dimethicones), 아보카도 오일, 밤 민트 오일(balm mint oil), 카놀라 오일, 코드리버 오일(cod liver oil), 콘 오일, 메치콘(methicone), 미네랄 오일(mineral oil), 올리브 오일, 페닐 트리메치콘, 트리미리스틴, 대두 오일, 글리콜 디스테아레이트, 스테아릴 스테아레이트, 합성 왁스, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 보습제의 몇몇의 비-제한적인 예는, 콜레스테롤, 시스틴, 히알루론산, 케라틴, 레시틴, 노른자위(egg yolk), 글리신, PPG-12, 판테놀, 레티놀, 식물 오일 및 이의 혼합물을 포함한다. 항-자극의 몇몇의 비-제한적인 예는, 비사볼올(bisabolol) 및 판테올을 포함한다.
하나 또는 그 이상의 조건제는 상기 조성물에 첨가될 수도 있다. 예를 들어, 조건제는, 약 0.01 내지 약 10 wt.%, 약 0.05 내지 약 7.5 wt.%, 또는 약 0.1 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 양으로 조성물에 포함될 수도 있다. 실시형태에서, 각각의 조건제는, 약 0.01 내지 약 10 wt.%, 약 0.05 내지 약 7.5 wt.%, 또는 약 0.1 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 양으로 포함된다. 실시형태에서, 조건제의 조합은, 0.01 내지 약 10 wt.%, 약 0.05 내지 약 7.5 wt.%, 또는 약 0.1 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 전체 양으로 포함한다.
실시형태에서, 조건제 또는 조건제의 혼합물은, 적어도 약 0.5 wt%, 적어도 약 0.75 wt%, 적어도 약 1.0 wt%, 적어도 약 1.5 wt%, 적어도 약 2.0 wt%, 적어도 약 2.5 wt%, 적어도 약 3.0 wt%, 적어도 약 3.5 wt%, 적어도 약 4.0 wt%, 적어도 약 4.5 wt%, 적어도 약 5.0 wt%, 약 0.5 wt% 까지, 약 0.75 wt% 까지, 약 1.0 wt% 까지, 약 1.5 wt% 까지, 약 2.0 wt% 까지, 약 2.5 wt% 까지, 약 3.0 wt% 까지, 약 3.5 wt% 까지, 약 4.0 wt% 까지, 약 4.5 wt% 까지, 약 5.0 wt% 까지, 약 0.5 wt%, 약 0.75 wt%, 약 1.0 wt%, 약 1.5 wt%, 약 2.0 wt%, 약 2.5 wt%, 약 3.0 wt%, 약 3.5 wt%, 약 4.0 wt%, 약 4.5 wt%, 또는 약 5.0 wt%의 양으로 조성물에 포함될 수도 있다.
보존제( Preservatives )
상기 조성물은, 항-미생물 활동성을 가질 수도 있는, 적어도 하나의 보존제를 함유할 수도 있다. 적절한 보존제는, 다양한 영역의 스펙트럼의 미생물에 대해 효과적일 수도 있다. 보존제의 예는, 벤잘코늄 클로라이드, 벤조산, 벤즈옥소니움 클로라이드(benzoxonium chloride), 벤질 알코올, 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올, 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산, 브로모클로로펜, 캄포르 벤즈알코니움 메토술페이트(camphor benzalkonium methosulfate), 캅탄(captan), 세트리모늄 브로마이드(cetrimonium bromide), 세트리모늄 클로라이드(cetrimonium chloride), 세틸피리디늄 클로라이드(cetylpyridinium chloride), 클림바졸(climbazol), 클로로아세트아미드(chloracetamide), 클로르헥시딘 및 이의 염, p-클로로-m-크레솔, 클로페네신(chlorphenesin), 클로록실레놀(chloroxylenol), 클로로펜(chlorophen), 클로로부탄올(chlorobutanol), o-사이멘-5-올(o-cymen-5-ol), 디하이드로아세트산(dehydroacetic acid), 디브로모디시아노부탄(dibromodicyanobutan), 디브로모헥사미딘(dibromohexamidin), 디브로모프로파미딘(dibromopropamidin), 디클로로벤질 알코올, 디클로로페닐 이미다졸디옥솔란(dichlorophenyl imidazoldioxolan), 디메틸옥사졸리딘, DMDM 히단토인(DMDM hydantoin), 도데실구아니딘 아세테이트(dodecylguanidine acetate), 헥사미딘 디이소티오네이트(hexamidine diisothionate), 헥사클로로펜(hexachlorophen), 헥세티딘(hexetidin), 이오도프로피닐 부틸카르바메이트(iodopropynyl butylcarbamate), 라우릴 이소퀴놀리늄 브로마이드(lauryl isoquinolinium bromide), 메틸디브로모 글루타로니트릴(methyldibromo glutaronitrile), 메틸로클로르아세트아미드(methylolchloracetamide), 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤과 같은 파라벤, 페네틸 알코올, 페녹시에탄올, 페녹시프로판올, o-페닐페놀, 피록톤 올아민(piroctone olamine), 폴리아미노프로필 비구아니드, 포타슘 소르베이트(potassium sorbate), 포타슘 운데실레노일 하이드롤라이즈드 콜라겐(potassium undecylenoyl hydrolyzed collagen), 쿼터늄-115, 살리실산, 소듐 벤조에이트, 소듐 데히드로아세테이트, 소듐 히드록시메틸글리시네이트, 소듐 o-페닐페네이트, 소르빈산, 트리클로카르반(triclocarban), 트리클로산(triclosan), 운데실레닉 산(undecylenic acid) 및 이의 유도체, 아연 시스테아레이트(zinc cysteate), 아연 글루코네이트(zinc gluconate), 아연 피리치온, 및 아연 술페이트를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 항-미생물 제제로서 유용한 운데실레닉산의 유도체는, 예를 들어, 메틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, 글리세릴 에스테르, 에톡시화된 소야 스테롤 에스테르(ethoxylated soya sterol ester), 또는 에톡시화된 PHB 에스테르와 같은 에스테르, 또는 모노에탄올아미드 (MEA) 술포숙시네이트 염과 같은 모노에탄올아미드 유도체, 모노에탄올아미드와 같은 아미드, 디에탄올아미드, 단백질 콘덴세이트(protein condensates), 예를 들어, 포타슘 운데실레노일 가수분해화된 동물 콜라겐, 및 4차화된 3-아미노프로필-아미드(quaternized 3-aminopropyl-amide), 예를 들어, 운데실렌아미도프로필트리모늄 메토술페이트(undecylenamidopropyltrimonium methosulfate)이다. 적절한 살진균제/제균성 제제의 특정한 예는, 디티오카르바메이트(dithiocarbamates), 프탈이미드(phthalimides), 디카르복시이미드(dicarboximides), 유기인산포스페이트(organophosphates), 벤즈이미다졸(benzimidazoles), 카르복사닐라이드(carboxanilides), 페닐아미드, 포스피트(phosphites) 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
하나 또는 그 이상의 보존제는 상기 조성물에 첨가될 수도 있다. 예를 들어, 보존제는, 약 0.01 내지 약 5.0 wt. %, 약 0.05 내지 약 2.5 wt. %, 또는 약 0.1 wt.% 내지 약 1.0 wt.%의 양으로 조성물에 포함될 수도 있다. 실시형태에서, 보존제 각각은, 약 0.01 내지 약 5.0 wt.%, 약 0.05 내지 약 2.5 wt.%, 또는 약 0.1 wt.% 내지 약 1.0 wt.%의 양으로 포함된다. 실시형태에서, 보존제의 조합은,약 0.01 내지 약 5.0 wt.%, 약 0.05 내지 약 2.5 wt.%, 또는 약 0.1 wt.% 내지 약 1.0 wt.%의 전체 양으로 포함된다.
실시형태에서, 보존제 또는 보존제의 혼합물은, 적어도 약의 약 0.01 wt.% 까지, 약 0.02 wt.% 까지, 약 0.03 wt.% 까지, 약 0.04 wt.% 까지, 약 0.05 wt.% 까지, 약 0.06 wt.% 까지, 약 0.07 wt.% 까지, 약 0.08 wt.% 까지, 약 0.09 wt.% 까지, 약 0.10 wt.% 까지, 약 0.15 wt.% 까지, 약 0.20 wt.% 까지, 약 0.25 wt.% 까지, 약 0.30 wt.% 까지, 약 0.35 wt.% 까지, 약 0.40 wt.% 까지, 약 0.45 wt.% 까지, 약 0.50 wt.% 까지, 약 0.55 wt.% 까지, 약 0.60 wt.% 까지, 약 0.65 wt.% 까지, 약 0.70 wt.% 까지, 약 0.75 wt.% 까지, 약 0.80 wt.% 까지, 약 0.85 wt.% 까지, 약 0.90 wt.% 까지, 약 0.95 wt.% 까지, 약 1.0 wt.% 까지, 적어도 약 0.01 wt.%, 적어도 약 0.02 wt.%, 적어도 약 0.03 wt.%, 적어도 약 0.04 wt.%, 적어도 약 0.05 wt.%, 적어도 약 0.06 wt.%, 적어도 약 0.07 wt.%, 적어도 약 0.08 wt.%, 적어도 약 0.09 wt.%, 적어도 약 0.10 wt.%, 적어도 약 0.15 wt.%, 적어도 약 0.20 wt.%, 적어도 약 0.25 wt.%, 적어도 약 0.30 wt.%, 적어도 약 0.35 wt.%, 적어도 약 0.40 wt.%, 적어도 약 0.45 wt.%, 적어도 약 0.50 wt.%, 적어도 약 0.55 wt.%, 적어도 약 0.60 wt.%, 적어도 약 0.65 wt.%, 적어도 약 0.70 wt.%, 적어도 약 0.75 wt.%, 적어도 약 0.80 wt.%, 적어도 약 0.85 wt.%, 적어도 약 0.90 wt.%, 적어도 약 0.95 wt.%, 적어도 약 1.0 wt.%, 약 0.01 wt.%, 약 0.02 wt.%, 약 0.03 wt.%, 약 0.04 wt.%, 약 0.05 wt.%, 약 0.06 wt.%, 약 0.07 wt.%, 약 0.08 wt.%, 약 0.09 wt.%, 약 0.10 wt.%, 약 0.15 wt.%, 약 0.20 wt.%, 약 0.25 wt.%, 약 0.30 wt.%, 약 0.35 wt.%, 약 0.40 wt.%, 약 0.45 wt.%, 약 0.50 wt.%, 약 0.55 wt.%, 약 0.60 wt.%, 약 0.65 wt.%, 약 0.70 wt.%, 약 0.75 wt.%, 약 0.80 wt.%, 약 0.85 wt.%, 약 0.90 wt.%, 약 0.95 wt.%, 또는 약 1.0 wt.%.의 양으로 조성물에 포함될 수도 있다.
자외선차단제 및 선블록( Sunscreens and Sunblocks )
자외선에 대한 노출로부터 발생하는 피부 다크닝(skin darkening)의 조절은, 상기 조성물에서 자외선차단 제제 또는 선블록을 포함하여 사용함으로써 달성될 수 있다. 유용한 선블록은 예를 들어 산화 아연 및 이산화티타늄을 포함한다.
다양한 범위의 자외선차단 제제는 조성물에서 사용을 위해 적절하다. Sagarin et al. at Chapter VIII, pages 189 et seq., of Cosmetics Science and Technology (1972)에는 다양한 적절한 제제가 기재되어 있다. 특정한 적절한 자외선차단 제제는, 예를 들어, p-아미노벤조산 및 이의 염 및 유도체(에틸, 이소부틸 글리세릴 에스테르; p-아미노벤조산 및 이의 염 및 유도체(에틸, 이소부틸, 글리세릴 에스테르; p-디메틸아미노벤조산); 안트라닐레이트(anthranilates)(즉, o-아미노벤조에이트; 메틸, 멘틸, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 리나릴(linalyl), 테르피닐, 및 시클로헥세닐 에스테르); 살리실레이트(salicylate)(아밀, 페닐, 벤질, 멘틸, 글리세릴, 및 디프로필렌글리콜 에스테르); 신남산 유도체[메틸 및 벤질 에스테르, α-페닐 신나모니트릴(α-phenyl cinnamonitrile); 부틸 신나모일 피루베이트(butyl cinnamoyl pyruvate)]; 디히드록시신남산 유도체[엄벨리페론(umbelliferone), 메틸엄벨리페론(methylumbelliferone), 메틸아세토-엄벨리페론]; 트리히드록시신남산 유도체[에스큘레틴(esculetin), 메틸에스큘레틴, 다프네틴(daphnetin), 및 글루코시드, 에스쿨린(esculin) 및 다피닌(daphnin)]; 탄화수소(디페닐부탄디엔, 스틸벤); 디벤잘세톤(dibenzalacetone) 및 벤잘아세톤페논(benzalacetophenone); 나프톨술포네이트(naphtholsulfonate)(2-나프톨-3,6-디술폰의 소듐 염 및 2-나프톨-6,8-디술폰산의 소듐 염); 디히드록시-나프토산 및 이의 염; o- 및 p-히드록시비페닐디술포네이트; 쿠마린 유도체(7-히드록시, 7-메틸, 3-페닐); 디아졸[2-아세틸-3-브로모인다졸, 페닐 벤즈옥사졸(phenyl benzoxazole), 메틸 나프톡사졸(methyl naphthoxazole), 다양한 아릴 벤조티아졸]; 퀴닌 염(quinine salts)[비술페이트, 술페이트, 클로라이드, 올레이트, 및 타네이트(tannate)]; 퀴놀린 유도체(8-히드록시퀴놀린 염, 2-페닐퀴놀린); 히드록시- 또는 메톡시-치환된 벤조페논; 우릭 및 빌로우르산(uric and vilouric acids); 타닌산 및 이의 유도체(예를 들어, 헥사에틸에테르); [부틸 카르보톨(butyl carbotol)] (6-프로필 피페로닐) 에테르; 벤조페논[옥시벤젠, 술리소벤존(sulisobenzone), 디옥시벤존, 벤조레조르시놀(benzoresorcinol), 2,2',4,4'-테트라히드로옥시벤조페논(2,2',4,4'-tetrahydroxybenzophenone), 2,2'-디히드록시-4,4'-디메톡시벤조페논, 옥타벤존(octabenzone); 4-이오프로필디벤조일메탄; 4,4'-t-부틸메톡시디벤조일메탄; 및 에토크릴렌을 포함한다.
적절한 자외선차단제는, 2-에틸헥실-p-메톡시신나메이트, 4,4'-t-부틸메톡시디벤조일메탄, 4,4'-t-부틸메톡시디벤조일메탄, 2-히드록시-4-메톡시벤조페논, 옥틸디메틸-p-아미노벤조산, 디갈로일트리올레이트(digalloyltrioleate), 2,2-디히드록시-4-메톡시벤조페논, 에틸-4-(비스(히드록시프로필)) 아미노벤조에이트, 2-에틸헥실-2-시아노-3,3-디페닐아크릴레이트, 2-에틸헥실살리실레이트, 글리세릴-p-아미노벤조에이트, 3,3,5-트리메틸시클로헥실살리실레이트, 메틸안트라닐레이트(methylanthranilate), p-디메틸-아미노벤조산 또는 아미노벤조에이트, 2-에틸헥실-p-디메틸-아미노-벤조에이트, 2-페닐벤즈아미다졸-5-술폰산, 2-(p-디메틸아미노페닐)-5-술포닉벤즈옥사졸산(sulfonicbenzoxazoic acid) 및 이의 혼합물을 포함한다.
또한 상기 조성물에서 유용한 자외선차단제는, U.S. Pat. 제4,937,370호 및 U.S. Pat. 제4,999,186호에 기재되어 있는 것과 같은 자외선차단제이다. 본원에 기재된 상기 자외선차단제는, 단일 분자에서, 상이한 자외 복사선 흡수 스펙트럼을 나타내는, 두 개의 상이한 발색단 모이어티(two distinct chromophore moieties)를 갖는다. 상기 발색단 모이어티 중 하나는 UVB 복사 범위에서 대부분 흡수되고, 다른 것들은 UVA 복사 범위에서 강하게 흡수된다. 이러한 클래스의 자외선차단 제의 적절한 멤버(members)는, 2,4-디히드록시벤조페논의 4-N,N-(2-에틸헥실)메틸아미노벤조산 에스테르; 4-히드록시디벤조일메탄과 함께 N,N-디-(2-에틸헥실)-4-아미노벤조산 에스테르; 4-히드록시디벤조일메탄과 함께 4-N,N-(2-에틸헥실) 메틸아미노벤조산 에스테르; 2-히드록시-4-(2-히드록시에톡시)벤조페논의 4-N,N-(2-에틸헥실)메틸아미노벤조산 에스테르; 4-(2-히드록시에톡시)디벤조일메탄의 4-N,N-(2-에틸헥실)-메틸아미노벤조산 에스테르; 2-히드록시-4-(2-히드록시에톡시)벤조페논의 N,N-디-(2-에틸헥실)-4-아미노벤조산 에스테르; 및 4-(2-히드록시에톡시)디벤조일메탄의 N,N-디-(2-에틸헥실)-4-아미노벤조산 에스테르 및 혼합물을 포함한다.
자외선 차단제의 안전하고 유효한 양은, 본 발명에서 유용한 상기 조성물에 사용될 수도 있다. 상기 자외선차단 제제는 상기 피부 미백제와 호환가능하여야 한다. 상기 조성물은, 약 1 wt.% 내지 약 20 wt.%, 또는 약 2 wt.% 내지 약 10 wt.%의 자외선차단제를 함유할 수도 있다. 정확한 양은 선택되고 원하는 자외선 차단 지수(SPF)에 따라 다양할 것이다.
제제는 또한, 이러한 조성물의 피부 직접성(substantivity)을 개선하기 위해, 특히, 물에 의해 씻겨지거나 벗겨지는 것에 대한 이들의 저항을 증진시키기 위해, 본 발명에서 유용한 어떠한 조성물에 첨가될 수도 있다. 이러한 장점을 제공할 수도 있는 적절한 제제는, 에틸렌 및 아크릴산의 공중합체이다. 이러한 공중합체를 포함하는 조성물은 U.S. Pat. 제4,663,157호에 기재되어 있다.
항-염증성 제제( Anti - Inflammatory Agents )
본 내용의 피부 미백 조성물에서, 항-염증성 제제는 추가적인 제제로서 함유될 수도 있다. 항-염증성 제제의 포함은, 몇몇의 실시형태에서, 상기 조성물의 피부 미백 이익을 증진시킬 수도 있다. 상기 항-염증성 제제는 UVA 복사 범위에서 보호될 수도 있고, 몇몇의 UVB 보호도 제공할 수도 있다. 항-염증성 제제의 국소용 사용(topical use)은 UV 복사에 대한 장기 노출로부터 야긴된 피부의 다크닝을 감소한다(예를 들어, U.S. Pat. 제4,847,071호 및 U.S. Pat. 제4,847,069호를 참고하라).
항-염증성 제제의 안전하고 유효한 양은, 상기 조성물의, 예를 들어 약 0.1 wt.% 내지 약 10 wt.% 또는 약 0.5 wt.% 내지 약 5 wt.%의 본 발명에 유용한 상기 조성물에 첨가될 수도 있다. 본 조성물에 사용되도록 항-염증성 제제의 정확한 양은, 효능에서 매우 넓은 이러한 제제로서, 사용된 특정한 항-염증성 제제에 따라 달라질 것이다.
히드로코르티손(hydrocortisone)과 같은 코르티코스테로이드, 히드록시트리아시놀론(hydroxyltriamcinolone), 알파-메틸 데사메타손(alpha-methyl dexamethasone), 데사메타손-포스페이트(dexamethasone-phosphate), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 클로베타솔 발레에이트(clobetasol valerate), 데소나이드(desonide), 데스옥시메타손(desoxymethasone), 데스옥시코르티코스테론 아세테이트(desoxycorticosterone acetate), 데사메타손(dexamethasone), 디클로리손(dichlorisone), 디플로라손 디아세테이트(diflorasone diacetate), 디플루코르톨론 발레이트(diflucortolone valerate), 플루아드레놀론(fluadrenolone), 플루클로론 아세토나이드(fluclorolone acetonide), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 플루메타손 피발레이트(flumethasone pivalate), 플루오시놀론 아세토나이드(fluosinolone acetonide), 플루시노나이드(fluocinonide), 플루코르틴 부틸에스테르, 플루코르톨론(fluocortolone), 플루프레드니덴(fluprednidene)[플루프레디닐리덴(fluprednylidene)] 아세테이트, 플루라드레놀론(flurandrenolone), 할시노나이드(halcinonide), 히드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 히드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 코르티손(cortisone), 코르토독손(cortodoxone), 플루세토나이드(flucetonide), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 디플루오로손 디아세테이트(difluorosone diacetate), 플루르아드레놀론 아세토나이드(fluradrenolone acetonide), 메드리손(medrysone), 암시나펠(amcinafel), 암시나파이드(amcinafide), 베타메타손 및 이의 에스테르의 평형(balance), 클로로프레드니손, 클로로프레드니손 아세테이트, 클로코르텔론(clocortelone), 클레스시놀론(clescinolone), 디클로로리손(dichlorisone), 디플루프레드네이트(difluprednate), 플루클로로나이드(flucloronide), 플루니솔라이드(flunisolide), 플루오로메탈론(fluoromethalone), 플루페롤론(fluperolone), 플루프레드니솔론(fluprednisolone), 히드로코르티손 발레레이트(hydrocortisone valerate), 히드로코르티손 시클로펜틸프로피오네이트, 히드로코르타메이트(hydrocortamate), 메프레드니손(meprednisone), 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 트리암시놀론(triamcinolone), 및 이의 혼합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 스테로이달 항-염증성 제제가 사용될 수도 있다. 사용을 위한 적절한 스테로이달 항-염증성은 히드로코르티손이다.
상기 조성물에 유용한 항-염증성 제제의 두 번째 클래스는, 비스테로이달 항-염증성 제제(nonsteroidal anti-inflammatory agents)를 포함한다. 이러한 기에 의해 포함된 다양한 화합물은 본 분야에서 널리 알려져 있다. 비-스테로이달 항-염증성 제제의 상기 화학적 구조, 합성, 부작용의 상세한 내용에 대해, 참고는Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs, K. D. Rainsford, Vol. I-III, CRC Press, Boca Raton, (1985), 및 Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology 1, R. A. Scherrer, et al., Academic Press, N.Y. (1974)를 포함하는 표준 텍스트일 수도 있다.
본 발명의 조성물에 유용한 특정한 비-스테로이달 항-염증성 제제는 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
1) 피록시캄(piroxicam), 이속시캄(isoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 수독시캄(sudoxicam), 및 CP-14,304와 같은, 옥시캄(oxicams);
2) 아스피린, 디살시드(disalcid), 베놀릴레이트, 트릴리사이트, 사파프린(safapryn), 솔피린(solprin), 디플루니살(diflunisal), 및 페도살과 같은 살리실레이트;
3) 디클로로페낙(diclofenac), 펜클로페낙(fenclofenac), 인도메타신(indomethacin), 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 이속세팍(isoxepac), 플루로페낙(furofenac), 티오피낙(tiopinac), 지도메타신(zidometacin), 아세마타신(acematacin), 펜티아작(fentiazac), 조메피르액트(zomepiract), 클리다낙(clidanac), 옥세피낙(oxepinac), 및 펠비낙(felbinac)과 같은 아세트산 유도체,
4) 메페나믹(mefenamic), 메클로페나믹(meclofenamic), 플루페나믹(flufenamic), 니플루믹(niflumic), 및 톨페나믹 산(tolfenamic acids)과 같은 페나메이트(fenamates);
5) 부프로펜(buprofen), 나프록센(naproxen), 벤옥사프로펜(benoxaprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 펜부펜(fenbufen), 인도프로펜(indoprofen), 피르프로펜(pirprofen), 카르프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라노프로펜(pranoprofen), 미로프로펜(miroprofen), 티옥사프로펜(tioxaprofen), 수프로펜(suprofen), 알민노프로펜(alminoprofen), 및 티아프로페닉(tiaprofenic)과 같은 프로피온산 유도체; 및
6) 페닐부타존(phenybutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페프라존(feprazone), 아자프로파존(azapropazone), 및 트리메타존과 같은 피라졸.
이러한 비-스테로이달 항-염증성 제제의 혼합물은, 이러한 제제의 약제학적으로-허용가능한 염 및 에스테르도 사용될 수도 있다. 예를 들어, 에토페나메이트, 플루페남산 유도체는, 국소 적용을 위해 특히 유용하다. 상기 비스테로이달 항-염증성 제제 중에, 이부프로펜(ibuprofen), 나프로센(naproxen), 플루페남산(flufenamic acid), 메페남산, 메클로페남산, 피록시캄(piroxicam) 및 펠비낙(felbinac)이 적절하다.
상기 조성물에서 유용한 항-염증성 제제의 또 다른 클래스는, U.S. Pat. 제4,708,966호에 기재된 상기 항-염증성 제제이다. 이러한 특허는, 특정하게 치환된 페닐 화합물, 특히 친환된 2,6-디-tert-부틸 페놀 유도체를 포함하는 비스테로이달 항-염증성 화합물의 클래스를 나타낸다. 예를 들어, 4-(4'-펜틴(pentyn)-3'-온)-2,6-디-t-부틸페놀; 4-(5'-헥시노일)-2,6-디-t-부틸페놀; 4-((S)-(-)-3'-메틸-5'-헥시노일)-2,6-디-t-부틸페놀; 4-((R)-(+)-3'-메틸-5'-헥시노일(hexynoyl))-2,6-디-i-부틸페놀; 및 4-(3',3'-디메톡시프로피오닐)-2,6-디-t-부틸페놀로부터 선택된 화합물이 적절할 수도 있다.
상기 조성물에 유용한 항-염증성 제제의 또 다른 클래스는, U.S. Pat. 제4,912,248호에 기재되어 있는 것들이다. 이러한 특허는, 특정한 2-나프틸-포함하는 에스테르 화합물, 특히, 둘 또는 그 이상의 키랄 센터를 갖는 나프록센 에스테르 및 나프록솔 에스테르 화합물의 디아스테레오머릭 혼합물 및 화합물이 기재되어 있다. 예를 들어, (S)-나프록센-(S)-2-부틸 에스테르, (S)-나프록센-(R)-2-부틸에스테르, (S)-나프록솔(naproxol)-(R)-2-메틸 부틸레이트, (S)-나프록솔-(S)-2-메틸 부틸레이트, (S)-나프록센-(S)-2-부틸 에스테르 및 (S)-나프록센-(R)-2-부틸 에스테르의 디아스테레오머릭 혼합물 및, (S)-나프록솔(R)-2-메틸 부티레이트 및 (S)-나프록솔-(S)-2-메틸 부티레이트의 디아스테레오머릭 혼합물로부터 선택된 화합물은 본 발명에서 유용하다.
최종적으로, 소위 "천연의(natural)" 항-염증성 제제는, 본 발명의 방법에서 유용하다. 예를 들어, 칸델릴라왁스, 알파 비사볼올, 알로에 베라, 만지시아(Manjistha)[속 루비아(Rubia), 특히 루비아 코르디폴리아에서의 식물로 부터 추출됨] 및 구갈(Guggal)[속 콤미포라(Commiphora), 특히 콤미포라 무쿨(Commiphora Mukul)에서 식물로부터 추출됨]이 사용될 수도 있다.
레티노이드( Retinoids )
실시형태에서, 레티노이드산과 같은 레티노이드는 상기 피부 미백제와 함께 활성(active)으로서 포함된다. 레티노이드의 포함은 상기 조성물의 피부 미백제 이익을 증가시킨다. 적절한 레티노이드는, 상기 조성물의 예를 들어, 약 0.001 wt.% 내지 약 2 wt.%, 또는 약 0.01 wt.% 내지 약 1 wt.%로 본 발명에 유용한 상기 조성물에 첨가될 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "레티노이드"는 피부에서 비타민 A의 생물학적 활성을 보유하는 레티놀-유사 화합물 또는 비타민 A의 모든 천연 및/또는 합성의 유사체 뿐만 아니라 모든-트랜스 레티노산 및 13-시스-레티노산과 같은, 이러한 화합물의 기하 이성질체 및 입체이성질체를 포함한다.
기타 성분( Other components )
다양한 다른 물질은 상기 조성물에 또한 존재할 수도 있다. 이러한 것들은,불투명체(opacifier)(예를 들어, 이산화티타늄), 침투 증진제(penetration enhancers), 비타민, 방향(fragrances), 엑스폴리언트(exfoliant), 항-여드름 제제, 항-노화 제제(anti-aging agents)를 포함한다.
예를 들어, 조성물은 침투 증진제(penetration enhancing agent)를 포함할 수도 있다. 적절한 침투 증진제는, 약 1 % 내지 약 5 %의 상기 조성물이다. 다른 것들 중에서, 유용한 침투 증진제의 예는, U.S. Pat. 제4,537,776호, 제4,552,872호, 제4,557,934호, 제4,130,667호, 제3,989,816호, 제4,017,641호 및 제4,954,487호에 기재되어 있다. 추가적인 침투 증진제는, Cooper, E. R., "Effect of Decylmethylsulfoxide on Skin Penetration" Solution Behavior of Surfactants, Vol. 2 (Mittal and Fendler, eds.), Plenum Publishing Corp., 1982, pp. 1505-1516; Mahjour, M., B. Mauser, Z. Rashidbaigi & M. B. Fawzi, "Effect of Egg Yolk Lecithins and Commercial Soybean Lecithins on In Vitro Skin Permeation of Drugs", Journal of Controlled Release, Vol. 14 (1990), pp. 243-252; Wong, O., J. Huntington, R. Konishi, J. H. Rytting & T. Higuchi, "Unsaturated Cyclic Ureas as New Nontoxic Biodegradable Transdermal Penetration Enhancers I: Synthesis", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, No.11 (Nov. 1988), pp. 967-971; Williams, A. C. & B. W. Barry, "Terpenes and the Lipid-Protein-Partitioning Theory of Skin Penetration Enhancement", Pharmaceutical Research Vol. 8, No. 1 (1991), pp. 17-24; and Wong, O., J. Huntington, T. Nishihata & J. H. Rytting, "New Alkyl N,N-Dialkyl-Substituted Amino Acetates as Transdermal Penetration Enhancers", Pharmaceutical Research, Vol. 6, No. 4 (1989), pp. 286-295에 기재되어 있다. 그 밖의 통상적인 피부 관리 제품 첨가제는 상기 조성물에 또한 포함될 수도 있다. 예를 들어, 콜라겐, 히알루론산, 엘라스틴, 가수분해물, 프림로즈 오일(primrose oil), 호호바 오일, 표피 성장 인자(epidermal growth factor), 콩 사포닌(soybean saponins), 뮤코다당류(mucopolysaccharides) 및 이의 혼합물이 사용될 수도 있다.
다양한 비타민은 또한 본 발명에 유용한 조성물에 포함될 수도 있다. 예를 들어, 비타민 A 및 이의 유도체, 비타민 B, 비오틴, 판토테닉(pantothenic), 비타민 D 및 이의 혼합물이 사용될 수도 있다.
몇몇 실시형태에서, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트(adjuvant) 또는 비히클(vehicle)을 포함할 수도 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클"은, 이를 제형화되는 화합물의 약물학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용될 수도 있는 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클은, 이온 교환체(ion exchangers), 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트(phosphates)와 같은 완충용액 물질, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트(potassium sorbate), 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해액(electrolyte), 프로타민 술페이트(protamine sulfate)와 같은, 디이소디움 히드로겐 포스페이트(disodium hydrogen phosphate), 포타슘 히드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이달 실리카(colloidal silica), 마그네슘 트리실리케이트(magnesium trisilicate), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 셀룰로오스-기초 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
실시형태에서, 조성물은, 실질적으로 염료 및 색소 프리일 수도 있다(compositions may be substantially free of dyes and pigments).
용매( Solvents )
본 내용의 조성물은 적어도 하나의 허용가능한 용매를 포함할 수도 있다. 적절한 용매는, 상기 활성 화합물(들)(예를 들어, 데옥시알부틴 화합물), 추가적인 제형 성분에 분산되거나 용해될 수 있을 것이고, 허용가능한 안전한 특성(예를 들어, 자극 및 민감성 특성)을 포함할 것이다. 물은 적절한 용매이다. 적절한 유기 용매의 예는, 폴리비닐피롤리딘, 에탄올, 이소프로판올, 부탄디올(butanediol), 및 이의 혼합물을 포함한다. 조성물은, 약 50 wt.% 내지 약 99 wt.%, 또는 약 0 wt.% 내지 약 90 wt.%의 허용가능한 수성 또는 유기 용매를 포함할 수도 있다. 상기 조성물은, 약 99 wt.% 미만, 약 wt. 95% 미만, 약 90 wt.% 미만, 약 85 wt.% 미만, 약 80 wt.% 미만, 또는 약 75 wt.% 미만의 용매를 포함할 수도 있다. 상기 조성물은, 약 70 wt.% 초과, 약 75 wt.% 초과, 약 80 wt.% 초과, 약 85 wt.% 초과의 용매를 포함할 수도 있다. 상기 조성물의 균형은 용매일 수도 있다.
pH
데옥시알부틴 화합물을 포함하는 조성물의 pH 는, 상기 조성물의 안정성 및 효능 둘 다에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 보다 낮은 pH 는 데옥시알부틴 화합물의 분해를 결과적으로 야기할 수도 있다. 실시형태에서, 상기 pH 는, 약 6.0 내지 약 10.0, 또는 약 7.0 내지 약 9.0 일 수도 있다. 실시형태에서, 조성물은, 적어도 약 6.0, 적어도 약 6.5, 적어도 약 7.0, 적어도 약 7.5, 적어도 약 8.0, 적어도 약 8.5, 또는 적어도 약 9.0의 pH 를 가질 수도 있다.
조성물의 pH 는 필요하다면, 산 또는 염기로 조절될 수 있다. 상기 조성물의 상기 성분과 호환가능한 어떠한 산 또는 염기가 사용될 수 있다. 대표적인 산은, 시트르산, 글루콘산, 젖산, 아세트산, 및 글리콜산을 포함한다. 대표적인 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 트리에탄올아민을 포함한다.
디옥시겐( Dioxygen )
디옥시겐의 존재가, 잠재적인 변색(potential discoloration)(예를 들어, 갈변) 뿐만 아니라 데옥시알부틴 화합물의 산화적 분해를 유도할 수도 있는 바, 조성물은 디옥시겐(O2)의 오직 최소한의 양을 포함할 수도 있다. 이에 따라, 조성물은, 하기에 상세하게 추가적으로 기재된 바와 같이, 질소 또는 아르곤의 대기와 같은 불활성 대기(inert atmosphere) 하에서 제조될 수도 있다. 상기 최종의 조성물은, 100 ppm O2 미만, 약 90 ppm O2 미만, 약 80 ppm O2 미만, 약 70 ppm O2 미만, 약 60 ppm O2 미만, 약 50 ppm O2 미만, 약 45 ppm O2 미만, 약 40 ppm O2 미만, 약 35 ppm O2 미만, 약 30 ppm O2 미만, 약 25 ppm O2 미만, 약 20 ppm O2 미만, 약 15 ppm O2 미만, 약 10 ppm O2 미만, 약 5 ppm O2 미만, 약 4 ppm O2 미만, 약 3 ppm O2 미만, 약 2 ppm O2 미만, 또는 약 1 ppm O2 미만을 포함할 수도 있다.
조성물 안정성( Composition Stability )
데옥시알부틴 화합물을 포함하는 조성물은, 상기 데옥시알부틴 화합물(예를 들어, 데옥시알부틴)의 산화 또는 열적 분해로 인하여, 갈변과 같은 잠재적인 색깔 변화에 민감하다. 본원에 기재된 조성물은 안정될 수도 있고, 데옥시알부틴의 변색 뿐만 아니라 분해를 최소화하거나 제거할 수도 있다.
이에 따라서, 본원에 기재된 조성물은, 일정 시간 동안 주변 온도 및 압력에서 저장된 경우에, 색깔에서 실질적은 변화가 없을 수도 있다. 상기 일정 기간은, 적어도 약 1 일, 적어도 약 2 일, 적어도 약 3 일, 적어도 약 4 일, 적어도 약 5 일, 적어도 약 6 일, 적어도 약 7 일, 적어도 약 2 주, 적어도 약 3 주 또는 적어도 약 4 주 또는 그 이상일 수도 있다.
색깔 변화(color changes)를 평가하기 위한 하나의 방법은, 상이한 기간의 시간(예를 들어, 상기에 기재된 일정 시간) 동안에 CIELAB L* 수치를 측정하는 것을 포함한다. CIELAB는, 인간의 눈으로 보이는 색깔의 범위를 정의하는 몇몇의 국제 삼색 기법(CIE) 색깔 스페이트(International Commission on Illumination color spaces) 중 하나이고, 본 분야의 숙련자에게 널리 알려져 있다. 좌표 L*는 밝음(lightness)을 나타내면서, a*는 상기 컬러가 붉은색-초록색 축에 있는 곳을 나타내고, b*는 노란색-푸른색 축에서의 상기 컬러의 위치를 나타낸다. 예를 들어, L*=100, a*=0 및 b*=0 인 경우에는 컬러는 순수한 백색으로서 정의된다. L*=0, a*=0 및 b*=0 인 경우에는, 완전한 검은색으로서 정의된다. 조성물의 상기 CIELAB 수치가 긴 일정 기간 동안에 상대적인 일정한 것으로 남아야한다(The CIELAB values of compositions should remain relatively constant over long periods of time). 예를 들어, 상기 조성물은, 일정 기간 동안에, 약 10.0 미만, 약 9.0 미만, 약 8.0 미만, 약 7.0 미만, 약 6.0 미만, 약 5.0 미만, 약 4.0 미만, 약 3.0 미만, 약 2.0 미만 또는 약 1.0 미만의 L*에서의 변화를 나타낼 수도 있고, 상기 일정 기간은, 적어도 약 1 일, 적어도 약 2 일, 적어도 약 3 일, 적어도 약 4 일, 적어도 약 5 일, 적어도 약 6 일, 적어도 약 7 일, 적어도 약 2 주, 적어도 약 3 주 또는 적어도 약 4 주 또는 그 이상일 수도 있다.
실시형태에서, 조성물은 실질적으로, 변색을 방해할 수도 있는 염료 또는 색소 프리일 수도 있다.
본원에 기재된 조성물은 또한, 시간 동안 저장된 경우에, 히드로퀴논 화합물이 실질적으로 프리일 수도 있다.
조성물 제조를 위한 공정
측면에서, 본 내용은, 하기를 포함하는, 조성물을 제조하는 방법을 또한 제공한다: 불활성 대기 하에서 항산화물질, 글리콜 및 용매와 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물을 혼합하고, 약 6.0 내지 약 10.0의 범위에서 pH 를 유지시킨다.
안정하고 효과적인 조성물을 생성하기 위해, 관리는 데옥시알부티 화합물의 산화를 피해도록 취해져야한다. 디옥시겐, 열 또는 산성 pH에 대한 노출은, 생산물의 변색(예를 들어, 갈변)을 유도하는, 상기 데옥시알부틴 화합물의 분해를 결과적으로 야기할 수 있다. 상기 성분은 적절한 순서로 결합될 수도 있고, pH는, pH 가 약 6.0 내지 약 10.0, 예를 들어, 약 6.5 내지 약 8.5, 또는 약 7.0 내지 약 8.0의 범위에 머무는지를 보장하기 위해, 전체적인 공정의 과정 동안에 조심스럽게 모니터된다. pH 는, 상기에 다루어진 바와 같이, 적절한 산 또는 염기의 첨가를 통해 조절될 수 있다. 예를 들어, 아스코르브산과 같은 산성 화합물, 트리에탄올아민과 같은 염기를 포함하는 단계 동안에 또는 후에, pH를 증가시키는 것을 포함할 수 있다.
상기 공정을 통한 디옥시겐에 대한 노출을 제안하고, 상기 데옥시알부틴 화합물의 산화를 예방하는 것은 또한 유익할 수도 있다. 이는, 상기 혼합 공정 동안에 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체를 사용하여 성취될 수 있다.
전체 공정 동안에 온도는 안정성을 보장하기 위해 모니터될 수 있다. 예를 들어, 상기 데옥시알부티 화합물이 첨가되는 단계 동안에, 상기 온도는, 약 30 ℃ 내지 약 80 ℃, 예를 들어, 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃, 약 50 ℃, 약 55 ℃, 약 60 ℃ 또는 약 65 ℃로 모니터될 수 있다. 상기 온도는, 약 80 ℃ 미만, 약 75 ℃ 미만, 약 70 ℃ 미만, 또는 약 65 ℃ 미만으로 유지될 수도 있다. 상기 온도는, 약 30 ℃ 초과, 약 35 ℃ 초과, 약 40 ℃ 초과, 약 45 ℃ 초과, 또는 약 50 ℃ 초과, 약 55 ℃ 초과, 또는 약 60 ℃ 초과로 유지될 수도 있다.
완전한 공정은 하기와 같을 수도 있다. 반응 용기는, 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체로 채워진 다음에 물, 뿐만 아니라 킬레이트제, 보존제, 용매, 조건제 및 유화제와 같은 임의적인 물-수용성 성분을 첨가할 수도 있다(A reaction vessel may be filled with an inert gas such as nitrogen or argon, followed by addition of water, as well as optional water-soluble components such as chelating agents, preservatives, solvents, conditioning agents and emulsifiers). 상기 수성 혼합물은 그리고 난 다음에 가열될 수도 있다. 분리 용기에서, 오일 상(oil phase)은, 예를 들어, 유화제(예를 들어, 지방 알코올), 및 임의적인 오일-수용성 항산화물질, 보존제, 용매, 및 조건화제를 포함하는, 제조될 수도 있다. 상기 혼합물은, 만약 필요하다면, 동종의 혼합물의 형성을 보장하기 위해 가열될 수도 있다. 상기 오일상은, 그리고 난 다음에 교반과 함께 수성 상에 첨가될 수도 있고, 상기 pH 는 약 6.0 내지 약 10.0(예를 들어, 약 6.5 내지 약 8.5)의 범위로 조절될 수도 있다. 상기 혼합물은 임의적으로 냉각된 다음에, 글리콜 용매와 같은, 용매에서 데옥시알부틴 화합물의 예비-혼합된 용액의 첨가될 수도 있고, 상기 예비-혼합은 불활성 대기 하에서 일어난다. 균일해 질 때까지, 혼합한 후에, 나머지 성분은, pH 가 약 6.0 내지 약 10.0의 범위에서 머무는 것을 보장하기 위한 관리를 취하는, 하나 또는 그 이상의 상에 첨가될 수도 있다. 최종의 단계는 pH 조절일 수도 있다.
포유동물의 피부를 밝게 하는 방법( Methods for Lightening Mammalian Skin )
본 내용은, 포유동물의 피부를 밝게 하기 위한 방법을 또한 포함한다. 이러한 방법은, 피부를 밝게 하기 위해, 상기 피부 또는 상기 피부의 영역에 대한 조성물의 치료학적으로 효과적인 양의 투여를 포함한다. 활성제의 양 및 적용의 빈도는, 이미 존재하는 색소, 피부 또는 피부의 영역의 추가적인 다크닝의 비율, 및 원하는 미백의 레벨에 따라 매우 다양할 것이다. 추가적으로, 상기 생산물이 과색소화된 점을 치료하는데 사용된 경우에, 상기 적용 및 양은 일반적인 피부톤을 밝게 하기 위한 양과 다를 것임을 예상할 수 있다.
안전하고 효과적인 어떠한 양이 사용될 수도 있고, 이에 따라, 특정한 투여량 형태, 특히 국소 투여 형태를 위해, 상기 "투여량"은 원하는 효과를 제공하는 어떠한 양임을 고려할 수 있다.
국소 조성물에서 피부 미백제의 치료학적으로 유효한 양은, 일반적으로 적용 당 약 1 ㎍ 내지 약 1000 mg/cm2 피부(from about 1 ㎍ to about 1000 mg/ cm2 skin per application), 적용 당 약 2 ㎍ 내지 약 800 ㎍/ cm2 피부, 약 30 ㎍ 내지 약 700 ㎍/cm2 피부, 또는 약 75 ㎍ 내지 약 250 ㎍/cm2 피부로 적용된다. 적용은, 하루에 약 4 번 내지 일주일에 약 2 번, 하루에 약 3 번 내지 이틀에 약 1 번, 매일 약 1 번 내지 매일 약 3 번, 매일 한 번, 매일 두 번, 또는 매일 세 번일 수도 있다. 적어도 며칠(several days) 동안에 적용은, 피부 미백 효과를 보기 위해 필요로 할 수도 있다(예를 들어, 적어도 5 일, 적어도 6 일, 적어도 7일, 적어도 2 주, 적어도 3 주 또는 적어도 4 주 동안). 미백이 달성된 후에, 이는 원하는 바와 같은, 유지 레벨에 대한 투여량 및 빈도 및 투여량 빈도를 감소시키는 것을 가능하게 할 수도 있다. 이러한 유지는 개개인에 따라 다양하지만, 필요에 따라 원래 투여량 및/또는 빈도의 약 1/10 내지 약 ½ 또는 약 1/5 내지 약 1/3 일 수도 있다.
투여의 적절한 방식은 국소 투여이다.
털을 밝게 하기 위한 방법( Methods for Lightening Hair )
본 내용은 털을 밝게 하기 위한 방법을 또한 포함한다. 이러한 방법은, 포유동물 피검자의 털에 치료학적 유효량의 조성물의 투여를 포함한다. 활성 제제의 양 및 적용의 빈도는, 원하는 미백(lightening)의 레벨, 및 이미 존재하는 색소에 따라 매우 다양할 것이다.
안전하고 유효한 어떠한 투여량이 사용될 수도 있고, 이에 따라서, 이는, 특정한 투여량 형태, 특히 국소적인 투여량 형태를 위해, 상기 "투여량"은 원하는 효과를 제공하는 어떠한 양임을 예상된다.
실시예
실시예 1. 대표적인 조성물
대표적인 조성물은, wt.%으로 표 1에 기재되어 있다.
[표 1]
Figure pct00041

표 1 에서의 조성물은, 불활성 가스(예를 들어, 질소)로 용기가 첫 번째로 채워짐으로써 제조된다. 물이 첨가되고, 수용성 성분은 그 다음에 첨가되고, 상기 혼합물은, 균일해질 때까지 교반된다. 오일 상은 별도로 제조되었고, 균일한 혼합물을 생성하기 위해 교반과 함께 상기 용기에 첨가되었다. 상기 pH 는 6.0 내지 10.0 으로 조절되었다. 데옥시알부틴 및 적절한 용매(예를 들어, 글리콜)의 혼합물은, 분리된 용기에서 불활성 대기 하에 결합되고, 균일해질 때까지 혼합되고, 그리고 난 다음에 이러한 혼합물은 상기 주요한 반응 용기에 첨가된 다음에, 균일해질 때까지 혼합된다. 냉각시킨 후에, 상기 나머지 성분은, pH 6.0 내지 10.0으로 유지되는, 하나 또는 그 이상의 상(phases)에 첨가되었다. 상기 최종 단계는, 최종의 pH 7.5 내지 8.0으로 pH 를 조절하였다.
실시예 2
대표적인 조성물은, wt.%의 양으로 표 2 에 나타내었다.
[표 2]
Figure pct00042

표 2 에서 상기 조성물은, 15 psi로 질소 블랭킷(nitrogen blanket)으로 케틀(kettle)을 첫 번째로 채움으로써 제조되었다. 물이 첨가되고, 높은 속도의 전단과 함께, 상기 아크릴레이트/C10-C30 알킬 아크릴레이트 가교중합체(Pemulen TR-1)가 덩어리 형성을 피하기 위해 서서히 첨가되었다. 분명하고 균일한 용액을 생성하기 위해 혼합한 후에(20-25 min), 상기 혼합물은 75 ℃로 가열되고, 나머지 단계 1 성분(the remaining phase 1 components)이 차례로 첨가되었고, 상기 혼합물은 균일해질 때까지 교반되었다. 단계 2의 성분은 별도로 혼합되었고, 75 ℃로 가열된 다음에, 상기 케틀에 첨가되었고, 상기 용액은 균일해질 때까지 혼합되었다. 상기 혼합물은 60 ℃로 냉각되었고, 단계 3의 성분은 예비-혼합되었고, 교반과 함께 첨가되었다. 분리된 케틀(separate kettle)은 15 psi에서 질소 블랙킷으로 채워졌다. 상기 에톡시디글리콜은 45 내지 50 ℃로 가열되고, 상기 데옥시알부틴은황색 라이트닝(yellow lighting) 하에서 서서히 첨가되었고, 완전하게 용해될 때까지 서서히 혼합되었다. 이러한 혼합물은, 균일해질 때까지(10-15 min) 혼합되고, 상기 주요한 케틀에 서서히 첨가되었다. 상기 배치(batch)는 45 ℃로 냉각된 다음에, 상기 단계 5 성분이, 균일해질 때까지 혼합하면서 차례로 첨가되었다. 상기 혼합물은 벤질 알코올의 첨가 전에 35 ℃로 냉각되었다. 상기 단계 6 성분이 첨가된 다음에, 상기 pH 는 최종의 pH 7.75 내지 7.80에 도달하도록 단계 7의 첨가와 함께 최종적으로 조절되었다.
실시예 3. 안정성 데이터(Stability data)
대표적인 조성물 2는, 25 ℃ 또는 40 ℃으로, 벌크 형태(bulk form) 또는 포장된 형태(packaged form)로 안정성 테스트되었다. 결과는 표 3 및 4 에 제공되어 있다.
[표 3]
Figure pct00043

[표 4]
Figure pct00044

대표적인 조성물 2 는 몇 번의 동결-융해 사이클을 받았고, 상기 생성물은 각각의 사이클 후에 평가되었다. 결과는 표 5 에 제공되어 있다.
[표 5]
Figure pct00045

실시예 4. 털이 없는 기니피그에서 피부 미백의 방법(Method of lightening skin in hairless guinea pig)
어두운 또는 중간의 피부 색소화(dark or medium skin pigmentation)를 갖는 털이 없는 색소화된 기니피그가 구매되었고, 우리에서 키워지고, 수의학적 관리 하에서 GLP(좋은 실험 실습)에 따라 처리되었다. 상기 기니피그는, 상기 기니피그의 등쪽에 3.5 cm2 처리 영역에서 0.25 g의 피부 로션(예를 들어, 표 1의 3 % 데옥시알부틴 제형 또는 플라세보)으로 매일 두 번 처리되었다. 모든 로션은 GMP(좋은 제조 실습) 조건 하에서 제조되었고, 모든 최종화된 생산물의 내역을 통과되었다(passed all finished product specifications). 제로 시간 및 6 주 동안의 매주, 상기 피부색(Lab)은 처리 영역 내에 세 개의 상이한 영역에서 Minolta Chromameter에 의해 판독되었다. 상기 실험 영역은, 상기 L(밝음) 수치에서 어떠한 미광의 영향도 최소화하도록 밝음을 낮게 하였다(The laboratory area had low lightening so to minimize any impact of stray light on the L values). 상기 Lab 수치는 엑셀 스프레드시트(Excel spreadsheet) 내에 기록되었다. 통계적인 분석 및 그래프는 Sigma Plot에서 생성되었다. 결과는 도 1 및 2에 기재되어 있고, 상기 데옥시알부틴 조성물로 처리된 상기 피부의 밝기(lightening)를 나타낸다.
실시예 5. 인간 피부를 밝게 하는 방법
실시예 1의 것과 유사한, 3 % 데옥시알부틴을 포함하는 조성물은, 약 3 주 동안 하루에 약 3 번 인간 피검자의 손의 피부에 적용되었다. 상기 피검자의 손의 사진이 도 3에서 보여주고 있고, 팔뚝의 피부와 비교된 손의 피부의 밝기를 나타낸다(A photograph of the subject's hand is illustrated in Figure 3, and shows lightening of the skin of the hand compared to the skin of the forearm).
실시예 6. 인간 피부를 밝게 하는 방법
실시예 1의 조성물은, 적용 당 상기 조성물의 약 0.25 g의 양으로, 매일 두 번 인간의 피부에 적용될 것이다. 약 한 달 후에, 강한 피부 미백 효과(strong skin lightening effect)가 관찰될 것으로 예상된다.
실시예 7. 인간 털을 밝게 하는 방법
실시예 1의 조성물은, 적용 당 약 0.25 g의 조성물의 양으로, 매일 두 번 인간의 털에 적용될 것이다. 약 한 달 후에, 털을 밝게 하는 효과가 관찰될 것이다(After about one month, it is expected that a hair lightening effect will be observed).
실시예 8. 털이 없는 기니피그에서 피부를 밝게 하는 방법
어두운 또는 중간의 피부 색소화를 갖는 털이 없는 색소화된 기니피그가 구매되었고, 우리에서 키워지고, 수의학적 관리 하에서 GLP(좋은 실험 실습)에 따라 처리되었다. 상기 기니피그는, 상기 기니피그의 등쪽에 3.5 cm2 처리 영역에서 0.25 g의 피부 로션(예를 들어, 표 1의 3 % 데옥시알부틴 제형 2 또는 플라세보)으로 매일 두 번 처리되었다. 모든 로션은 GMP(좋은 제조 실습) 조건 하에서 제조되었고, 모든 최종화된 생산물의 내역을 통과되었다. 제로 시간 및 11 주 동안 매주, 상기 피부색(Lab)은 처리 영역 내에 세 개의 상이한 영역에서 Minolta Chromameter에 의해 판독되었다. 상기 실험 영역은, 상기 L(밝음) 수치에서 어떠한 미광의 영향도 최소화하도록 밝음을 낮게 하였다. 11 주 후에, 매일 두 번 처리를 중단하면서, 상기 피부색은 또 다른 9 주 동안 기록되었다. 상기 Lab 수치는 엑셀 스프레드시트 내에 기록되었다. 통계적인 분석 및 그래프는 Sigma Plot에서 생성되었다. 결과는 도 4 내지 6 에 기재되어 있고, 상기 데옥시알부틴 조성물로 처리된 상기 피부의 밝기를 나타내고, 그 다음에 한 번 처리된 원래의 색소로 돌아오는 것은 중단되었다(Results are illustrated in Figures 4-6 and show lightening of the skin that was treated with the deoxyArbutin composition, followed by a return toward the original pigmentation once treatments were stopped).
상기 내용이 다양한 측면 및 특정한 실시형태로 기재될지라도, 이로 제한되지 않는다. 특정한 조건 하의 작동을 위한 다양한 적절한 변화 및 변형은 본 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 따라서, 하기의 청구의 범위는 본 발명의 본질 및 범위 내에 속하는 변화 및 변형 모두로 해석됨을 의도한다.
본원에 인용된 모든 특허, 공개 및 참고문헌는, 참고문헌으로 완전히 본원에 의해 포함된다. 본 발명의 내용 및 포함된 특허 사이의 충돌이 있는 경우에, 본 발명의 내용이 지배되어야 한다(In case of conflict between the present disclosure and incorporated patents, publications and references, the present disclosure should control).

Claims (145)

  1. a) 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00046

    이 식에서,
    Z는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
    R1은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
    X1 및 X2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
    R2 각각은 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
    A 및 B는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리(a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring), 질소, 산소 및 황으로 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이거나;
    또는 A 및 B는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있는, 화합물; 및
    b) 적어도 하나의 항산화물질, 글리콜 및 용매;
    를 포함하는 조성물로서,
    상기 조성물은 100 ppm 미만의 O2를 포함하고, 일정 기간 동안 주위 온도 및 압력에서 저장된 경우에, 상기 조성물은 약 10.0 미만의 L* 수치에서의 변화를 나타내고, 상기 일정 기간은 적어도 약 2 일인 것인, 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    Z 는 O 인 것인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A 및 B는, 4 내지 9 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 고리를 형성하도록 이들이 부착된 원자와 함께 취해지는 것인, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 및 B는, 6 원 원자를 갖는 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해지도록 취해진 것인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 화학식 Ⅰ-a 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는 것인, 조성물로서,
    [화학식 Ⅰ-a]
    Figure pct00047

    이 식에서,
    n 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
    R 각각은, 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것이고; 및
    R' 각각은, 수소, C1-6 지방족 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서 Ra 각각은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-b를 갖는 것인, 조성물:
    [화학식 Ⅰ-b]
    Figure pct00048
    .
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-c를 갖는 것인, 조성물:
    [화학식 Ⅰ-c]
    Figure pct00049
    .
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 화학식 Ⅰ-d를 갖는 것인, 조성물로서,
    [화학식 Ⅰ-d]
    Figure pct00050

    이 식에서, Ra 및 Rb는, 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, 및 -OR2으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서 R2는 수소 및 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-e를 갖는 것인, 조성물:
    [화학식 Ⅰ-e]
    Figure pct00051
    .
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 화학식 Ⅰ-f를 갖는 것인, 조성물로서,
    [화학식 Ⅰ-f]
    Figure pct00052

    이 식에서,
    Z는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
    R1 은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
    X1 및 X2는, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
    R2 각각은, 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고;
    A 및 B 는 독립적으로, C1-6 지방족; 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기인 것인, 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기로부터 선택된 것인, 조성물:
    Figure pct00053

    Figure pct00054

    Figure pct00055

    Figure pct00056

    Figure pct00057
    .
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀인 것인, 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물은, 약 0.5 wt.% 내지 약 10 wt.%의 농도로 상기 조성물에 존재하는 것인, 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 항산화물질을 포함하고, 상기 항산화물질은, 아스코르브산, 토코페롤, 부틸레이티드 히드록시벤조산(butylated hydroxybenzoic acid), 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니졸, 요산, 갈산, 소르브산, 글루타티온, 및 이의 어떠한 것의 에스테르 및 염 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 항산화물질을 포함하고, 상기 항산화물질은, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 포스페이트(ascorbyl phosphate) 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 염, 토코페롤 또는 이의 염, 토코페릴 아세테이트 및 소듐 메타비술피트(sodium metabisulfite) 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 2 개의 항산화물질을 포함하는, 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 3 개의 항산화물질을 포함하는, 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 4 개의 항산화물질을 포함하는, 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 5 개의 항산화물질을 포함하는, 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 항산화물질을 포함하고, 상기 항산화물질은 약 0.01 wt.% 내지 약 3.0 wt.%의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 항산화물질을 포함하고, 상기 항산화물질은 약 0.05 wt.% 내지 약 0.6 wt.%의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 글리콜을 포함하고, 상기 글리콜은 약 0.1 wt.% 내지 약 10 wt.%의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 글리콜을 포함하고, 상기 글리콜은 에톡시디글리콜을 포함하는 것인, 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    유화제, 킬레이트제, 보존제(preservatives), 용매, 조건제(conditioning agents), pH 조절제(pH adjusters), 항-염증성 제제(anti-inflammatory agents), 자외선 차단제(sunscreens), 레티노이드(retinoids), 항-노화 제제(anti-aging agents), 엑스폴리언트(exfoliants) 및 항-여드름 제제(anti-acne agents)로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 성분을 더 포함하는, 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 15 ppm 미만의 O2를 포함하는 것인, 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일정 기간은 적어도 약 7일인 것인, 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일정 기간은 적어도 약 10 일인 것인, 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 실질적으로 염료 프리 및 색소 프리(free of dyes and pigments)인 것인, 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 일정 기간을 거쳐서 약 5.0 미만의 L* 수치에서의 변화를 나타내는 것인, 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 실질적으로 히드로퀴논 프리인 것인, 조성물.
  31. a) 하기의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00058

    이 식에서,
    Z 는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
    R1 는 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
    X1 및 X2는, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
    R2 각각은, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
    A 및 B 는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이거나;
    또는 A 및 B는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있는 것인, 화합물;
    b) 항산화물질; 및
    c) 에톡시디글리콜;
    을 포함하는 조성물로서,
    상기 조성물은 100 ppm 미만의 O2 를 포함하는 것인, 조성물.
  32. 제31항에 있어서,
    Z 는 O 인 것인, 조성물.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서,
    A 및 B는, 4 내지 9 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해진 것인, 조성물.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 및 B 는, 6 원 원자를 갖는 고리를 형성하도록 이들이 부착된 원자와 함께 취해지도록 취해진 것인, 조성물.
  35. 제31항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 화학식 Ⅰ-a 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는 것인, 조성물로서,
    [화학식 Ⅰ-a]
    Figure pct00059

    이 식에서,
    n 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
    R 각각은, 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것이고;
    R' 각각은, 수소, C1-6 지방족 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서 Ra 각각은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것인, 조성물.
  36. 제31항에 있어서,
    상기 화합물은 상기 화학식 Ⅰ-b를 갖는 것인, 조성물:
    [화학식 Ⅰ-b]
    Figure pct00060
    .
  37. 제31항에 있어서,
    상기 화합물은 상기 화학식 Ⅰ-c를 갖는 것인, 조성물:
    [화학식 Ⅰ-c]
    Figure pct00061
    .
  38. 제31항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-d 를 갖는 것인, 조성물로서,
    [화학식 Ⅰ-d]
    Figure pct00062

    이 식에서, Ra 및 Rb 는, 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, 및 -OR2 로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서, R2 는 수소 및 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 조성물.
  39. 제31항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-e를 갖는 것인, 조성물:
    [화학식 Ⅰ-e]
    Figure pct00063
    .
  40. 제31항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-f를 갖는 것인, 조성물로서,
    [화학식 Ⅰ-f]
    Figure pct00064

    이 식에서,
    Z 는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
    R1은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
    X1 및 X2는, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
    R2 각각은 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고;
    A 및 B 는 독립적으로, C1-6 지방족; 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기인 것인, 조성물.
  41. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기로부터 선택된 것인, 조성물:
    Figure pct00065

    Figure pct00066

    Figure pct00067

    Figure pct00068

    Figure pct00069
    .
  42. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀인 것인, 조성물.
  43. 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 약 0.5 wt.% 내지 약 10 wt.%의 농도로 상기 조성물에 존재하는 것인, 조성물.
  44. 제31항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항산화물질은, 아스코르브산, 토코페롤, 부틸레이티드 히드록시벤조산, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니졸, 요산, 갈산, 소르브산, 글루타티온, 및 이의 어떠한 것의 에스테르 및 염 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 조성물.
  45. 제31항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항산화물질은, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 포스페이트 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 염, 토코페롤 또는 이의 염, 토코페릴 아세테이트 및 소듐 메타비술피트 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 조성물.
  46. 제31항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 2 개의 항산화물질을 포함하는, 조성물.
  47. 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 3 개의 항산화물질을 포함하는, 조성물.
  48. 제31항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 4 개의 항산화물질을 포함하는, 조성물.
  49. 제31항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 5 개의 항산화물질을 포함하는, 조성물.
  50. 제31항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항산화물질은 약 0.01 wt.% 내지 약 3.0 wt.%의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  51. 제31항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항산화물질은 약 0.05 wt.% 내지 약 0.6 wt.%의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  52. 제31항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    에톡시디글리콜은 약 0.1 wt.% 내지 약 10 wt.%의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  53. 제31항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    유화제, 킬레이트제, 보존제, 용매, 조건제, pH 조절제, 항-염증성 제제, 자외선 차단제, 레티노이드, 항-노화 제제, 엑스폴리언트 및 항-여드름 제제로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 성분을 더 포함하는, 조성물.
  54. 제31항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 15 ppm 미만의 O2 를 포함하는 것인, 조성물.
  55. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 일정 기간 동안 주위 온도 및 압력에서 저장된 경우에, 약 10.0 미만의 L* 수치에서의 변화를 나타내고, 상기 일정 기간은 적어도 약 2 일에 있는 것인, 조성물.
  56. 제55항에 있어서,
    상기 일정 기간은 적어도 약 7 일인 것인, 조성물.
  57. 제55항에 있어서,
    상기 일정 기간은 적어도 약 10 일인 것인, 조성물.
  58. 제25항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 실질적으로 염료 프리 및 색소 프리인 것인, 조성물.
  59. 제25항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 일정 기간을 거쳐서 약 10.0 미만의 L* 수치에서의 변화를 나타내고, 상기 일정 기간은 적어도 약 2 일인 것인, 조성물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 조성물의 치료학적 유효량을 포유동물의 피부에 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 포유동물의 피부를 밝게하는 방법(method of lightening mammalian skin).
  61. 제60항에 있어서,
    상기 피부에 약 0.1 g/cm2 내지 약 10 g/cm2의 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 방법.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서,
    상기 조성물은 매일 약 한 번 상기 피부에 적용되는 것인, 방법.
  63. 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 매일 약 2 번 상기 피부에 적용되는 것인, 방법.
  64. 하기를 포함하는, 조성물을 제조하는 방법:
    불활성 대기(inert atmosphere) 하의 항산화물질, 글리콜 및 용매 중 적어도 하나와 하기의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 혼합하는 단계로서,
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00070

    이 식에서,
    Z는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
    R1은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
    X1 및 X2 는 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 선택된 것이고;
    R2 각각은 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
    A 및 B 는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이거나;
    또는 A 및 B 는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들에 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있는 것인, 단계; 및
    약 6.0 내지 약 10.0의 범위에서 pH를 유지하는 단계.
  65. 제64항에 있어서,
    상기 온도는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 첨가 동안에 약 30 ℃ 내지 약 80 ℃인 것인, 방법.
  66. 제64항에 있어서,
    상기 온도는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 첨가 동안에 약 45 ℃ 내지 약 60 ℃인 것인, 방법.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매는 물을 포함하는 것인, 방법.
  68. 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매는 오일-기초된 용매를 포함하는 것인, 방법.
  69. 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    유화제, 킬레이트제, 보존제, 용매, 조건제, 항-염증성 제제, 자외선 차단제, 레티노이드, 항-노화 제제, 엑스폴리언트 및 항-여드름 제제(anti-acne agents)로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 성분을 첨가하는 것을 더 포함하는, 방법.
  70. 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 불활성 대기는 질소를 포함하는 것인, 방법.
  71. 제64항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 불활성 대기는 아르곤을 포함하는 것인, 방법.
  72. 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z 는 O 인 것인, 방법.
  73. 제64항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 및 B 는, 4 내지 9 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해진 것인, 방법.
  74. 제64항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 및 B 는, 6 원 원자를 갖는 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해지도록 취해진 것인, 방법.
  75. 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 화학식 Ⅰ-a 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는 것인, 방법으로서,
    [화학식 Ⅰ-a]
    Figure pct00071

    이 식에서,
    n 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
    R 각각은, 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것이고; 및
    R' 각각은, 수소, C1-6 지방족 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 것이고, 상기 Ra 각각은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것인, 방법.
  76. 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-b를 갖는 것인, 방법:
    [화학식 Ⅰ-b]
    Figure pct00072
    .
  77. 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-c를 갖는 것인, 방법:
    [화학식 Ⅰ-c]
    Figure pct00073
    .
  78. 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 화학식 Ⅰ-d를 갖는 것인, 방법으로서,
    [화학식 Ⅰ-d]
    Figure pct00074

    이 식에서, Ra 및 Rb 은, 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, 및 -OR2로 이루어진 기로부터 각각 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서 R2는 수소 및 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 방법.
  79. 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 상기 화학식 Ⅰ- e를 갖는 것인, 방법:
    [화학식 Ⅰ- e]
    Figure pct00075
    .
  80. 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 화학식 Ⅰ-f를 갖는 것인, 조성물로서,
    [화학식 Ⅰ-f]
    Figure pct00076

    이 식에서,
    Z 는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
    R1 은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
    X1 및 X2 는, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
    R2 각각은 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
    A 및 B 는 독립적으로, C1-6 지방족; 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기인 것인, 조성물.
  81. 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기로부터 선택된 것인, 방법:
    Figure pct00077

    Figure pct00078

    Figure pct00079

    .
  82. 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀인 것인, 방법.
  83. 제64항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물은, 약 0.5 wt.% 내지 약 10 wt.%의 농도로 상기 조성물에 첨가되는 것인, 방법.
  84. 제64항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항산화물질은, 아스코르브산, 토코페롤, 부틸레이티드 히드록시벤조산, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니졸, 요산, 갈산, 소르브산, 글루타티온, 및 이의 어떠한 것의 에스테르 및 염 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 방법.
  85. 제64항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항산화물질은, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 포스페이트 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 염, 토코페롤 또는 이의 염, 토코페릴 아세테이트 및 소듐 메타비술피트 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 방법.
  86. 제64항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 2 개의 항산화물질을 첨가하는, 방법.
  87. 제64항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 3 개의 항산화물질을 첨가하는, 방법.
  88. 제64항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 4 개의 항산화물질을 첨가하는, 방법.
  89. 제64항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 5 개의 항산화물질을 첨가하는, 방법.
  90. 제64항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항산화물질은 약 0.01 wt.% 내지 약 3.0 wt.%의 양으로 첨가되는 것인, 방법.
  91. 제64항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항산화물질은 약 0.05 wt.% 내지 약 0.6 wt.%의 양으로 첨가되는 것인, 방법.
  92. 제64항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 글리콜은 약 0.01 wt.% 내지 약 10 wt.%의 양으로 첨가되는 것인, 방법.
  93. 제64항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서,
    유화제, 킬레이트제, 보존제, 용매, 조건제, pH 조절제, 항-염증성 제제, 자외선 차단제, 레티노이드, 항-노화 제제, 엑스폴리언트 및 항-여드름 제제로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 성분을 첨가하는 것을 더 포함하는, 방법.
  94. 제64항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 100 ppm 미만의 O2 를 포함하는 것인, 방법.
  95. 제64항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 15 ppm 미만의 O2 를 포함하는 것인, 방법.
  96. 제64항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 일정 기간 동안 주위 온도 및 압력에서 저장된 경우에, 약 10.0 미만의 L* 수치에서의 변화를 나타내고, 상기 일정 기간은 적어도 약 2 일에 있는 것인, 방법.
  97. 제96항에 있어서,
    상기 일정 기간은 적어도 약 7 일에 있는 것인, 방법.
  98. 제96항에 있어서,
    상기 일정 기간은 적어도 약 10 일에 있는 것인, 방법.
  99. 제64항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 실질적으로 염료 프리 및 색소 프리인 것인, 방법.
  100. 제64항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 실질적으로 히드록퀴논 프리인 것인, 방법.
  101. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 조성물의 치료학적 유효량을 포유동물의 털에 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 포유동물의 털을 밝게 하는 방법(method of lightening mammalian hair).
  102. 제101항에 있어서,
    상기 털에 약 0.1 g/cm2 내지 약 10 g/cm2의 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 방법.
  103. 제101항 또는 제102항에 있어서,
    상기 조성물은 매일 약 한 번 상기 털에 적용되는 것인, 방법.
  104. 제101항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 매일 약 두 번 털에 적용되는 것인, 방법.
  105. a) 약 0.5 wt.% 내지 약 10 wt.%의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00081

    이 식에서,
    Z는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
    R1은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
    X1 및 X2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
    R2 각각은 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
    A 및 B는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이거나;
    또는 A 및 B는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있는 것인, 화합물;
    b) 약 0.01 wt.% 내지 약 3.0 wt.%의 적어도 하나의 항산화물질;
    c) 약 0.1 wt.% 내지 약 10 wt.%의 적어도 하나의 글리콜;
    d) 약 0.01 wt.% 내지 약 10 wt.% 의 적어도 하나의 유화제; 및
    e) 물;
    을 포함하는 조성물로서,
    상기 조성물은 100 ppm 미만의 O2 를 포함하는 것인, 조성물.
  106. 제105항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 화학식 Ⅰ-a 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는 것인, 조성물로서,
    [화학식 Ⅰ-a]
    Figure pct00082

    이 식에서,
    n 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
    R 각각은, 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것이고; 및
    R' 각각은 수소, C1-6 지방족 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서 Ra 각각은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것인, 조성물.
  107. 제105항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-b를 갖는 것인, 조성물:
    [화학식 Ⅰ-b]
    Figure pct00083
    .
  108. 제105항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-c를 갖는 것인, 조성물:
    [화학식 Ⅰ-c]
    Figure pct00084
    .
  109. 제105항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 화학식 Ⅰ-d를 갖는 것인, 조성물로서,
    [화학식 Ⅰ-d]
    Figure pct00085

    이 식에서, Ra 및 Rb는, 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, 및 -OR2으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서 R2는 수소 및 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 조성물.
  110. 제105항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-e를 갖는 것인, 조성물:
    [화학식 Ⅰ-e]
    Figure pct00086
    .
  111. 제105항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 화학식 Ⅰ-f를 갖는 것인, 조성물로서,
    [화학식 Ⅰ-f]
    Figure pct00087

    이 식에서,
    Z는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
    R1 은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
    X1 및 X2는, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
    R2 각각은, 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고;
    A 및 B 는 독립적으로, C1-6 지방족; 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기인 것인, 조성물.
  112. 제105항에 있어서,
    화학식 Ⅰ의 화합물은 하기로부터 선택된 것인, 조성물:
    Figure pct00088

    Figure pct00089

    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092
    .
  113. 제105항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀인 것인, 조성물.
  114. 제105항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 약 1.0 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 것인, 조성물.
  115. 제105항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 0.05 wt.% 내지 약 0.6 wt.%의 적어도 하나의 항산화물질을 포함하는 것인, 조성물.
  116. 제105항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 항산화물질은, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 포스페이트 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 염, 토코페롤 또는 이의 염, 토코페릴 아세테이트, 부틸레이티드 히드록시벤조산, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니졸, 및 소듐 메타비술피트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 조성물.
  117. 제105항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 포스페이트 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 염, 토코페롤 또는 이의 염, 토코페릴 아세테이트, 부틸레이티드 히드록시벤조산, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아나졸, 및 소듐 메타비술피트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 두 개의 항산화물질을 포함하는 것인, 조성물.
  118. 제105항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 포스페이트 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 염, 토코페롤 또는 이의 염, 토코페릴 아세테이트, 부틸레이티드 히드록시벤조산, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 및 소듐 메타비술피트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 세 개의 항산화물질을 포함하는 것인, 조성물.
  119. 제105항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 포스페이트 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 염, 토코페롤 또는 이의 염, 토코페릴 아세테이트, 부틸레이티드 히드록시벤조산, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 및 소듐 메타비술피트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 네 개의 항산화물질을 포함하는 것인, 조성물.
  120. 제105항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 포스페이트 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 염, 토코페롤 또는 이의 염, 토코페릴 아세테이트, 부틸레이티드 히드록시벤조산, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 및 소듐 메타비술피트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 다섯 개의 항산화물질을 포함하는 것인, 조성물.
  121. 제105항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 0.5 wt.% 내지 약 7.5 wt.%의 적어도 하나의 글리콜을 포함하는 것인, 조성물.
  122. 제105항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 글리콜은 에톡시디글리콜 및 1,3-부틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 조성물.
  123. 제105항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 에톡시디글리콜 및 1,3-부틸렌 글리콜을 포함하는 것인, 조성물.
  124. 제105항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 유화제는, 지방 알코올(fatty alcohols), 지방 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 및 아크릴레이트/알킬 아크릴레이트 가교중합체(alkyl acrylate crosspolymers)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 조성물.
  125. 제105항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 유화제는, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 스테아레스-2(steareth-2), 스테아레스-21, 및 아크릴레이트/C10-C30 알킬 아크릴레이트 가교중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 조성물.
  126. 제105항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 0.01 내지 약 5.0 wt.%의 적어도 하나의 킬레이터(chelator)를 더 포함하는, 조성물.
  127. 제126항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 킬레이터는 에틸렌디아민테트라아세트산인 것인, 조성물.
  128. 제105항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 0.01 내지 약 10 wt.%의 적어도 하나의 조건제를 더 포함하는, 조성물.
  129. 제128항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 조건제는, 폴리프로필렌 글리콜-14 부틸 에테르 및 디메치콘(dimethicone)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 조성물.
  130. 제128항에 있어서,
    상기 조성물은 폴리프로필렌 글리콜-14 부틸 에테르 및 디메치콘을 포함하는 것인, 조성물.
  131. 제105항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 0.01 내지 약 5.0 wt.%의 적어도 하나의 보존제를 더 포함하는, 조성물.
  132. 제131항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 보존제는, 벤질 알코올, 클로페네신(chlorphenesin), 메틸 파라벤, 부틸 파라벤, 및 폴리아미노프로필 비구아니드(polyaminopropyl biguanide)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 조성물.
  133. 제131항에 있어서,
    상기 조성물은, 벤질 알코올, 클로페네신, 메틸 파라벤, 부틸 파라벤, 및 폴리아미노프로필 비구아니드로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 두 개의 보존제를 포함하는 것인, 조성물.
  134. 제131항에 있어서,
    상기 조성물은, 벤질 알코올, 클로페네신, 메틸 파라벤, 부틸 파라벤, 및 폴리아미노프로필 비구아니드로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 세 개의 보존제를 포함하는 것인, 조성물.
  135. 제131항에 있어서,
    상기 조성물은 벤질 알코올, 클로페네신, 및 폴리아미노프로필 비구아니드를 포함하는 것인, 조성물.
  136. 제105항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 pH 조절제를 더 포함하는, 조성물.
  137. 제136항에 있어서,
    상기 pH 조절제는, 트리에탄올아민, 수산화나트륨, 염산 및 젖산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 조성물.
  138. 제136항에 있어서,
    상기 pH 조절제는, 트리에탄올아민 및 젖산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 조성물.
  139. 제105항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 15 ppm 미만의 O2 를 포함하는 것인, 조성물.
  140. 제105항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 일정 기간 동안 주위 온도 및 압력에서 저장된 경우에, 약 10.0 미만의 L* 수치에서의 변화를 나타내고, 상기 일정 기간은 적어도 약 2 일에 있는 것인, 조성물.
  141. 제140항에 있어서,
    상기 일정 기간은 적어도 약 7 일인 것인, 조성물.
  142. 제140항에 있어서,
    상기 일정 기간은 적어도 약 10 일인 것인, 조성물.
  143. 제140항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 일정 기간을 거쳐서 약 5.0 미만의 L* 수치에서의 변화를 나타내는 것인, 조성물.
  144. 제105항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 실질적으로 염료 프리 및 색소 프리인 것인, 조성물.
  145. 제105항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 실질적으로 히드로퀴논 프리인 것인, 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190042625A (ko) * 2016-08-24 2019-04-24 티에프켐 탈색소제 또는 미백제로서 디플루오르화된 화합물

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015507638A (ja) 2012-01-05 2015-03-12 メルツ ノース アメリカ， インコーポレイテッド キラル化合物、組成物、製品およびそれらを使用する方法
CN105272991B (zh) * 2014-06-26 2017-11-07 成都中医药大学 一种化合物晶型
WO2016139501A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Tfchem Gem difluorocompounds as depigmenting or lightening agents
KR20180058752A (ko) * 2015-10-09 2018-06-01 엑스터시 엘엘씨 페놀 화합물을 포함하는 무수 미백 조성물
US9687433B2 (en) 2015-10-09 2017-06-27 Ecstasy LLC Anhydrous depigmenting compositions comprising phenolic compounds
JP7541431B2 (ja) 2017-03-13 2024-08-28 株式会社ミルボン 洗浄用組成物及び洗浄用製品
AU2018273803B2 (en) * 2017-05-26 2020-02-27 Kao Usa Inc. Compositions for removing artificial tan
WO2023283554A2 (en) * 2021-07-05 2023-01-12 The General Hospital Corporation Compositsons and methods for decreasing pigmentation

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6068834A (en) * 1994-03-04 2000-05-30 The Procter & Gamble Company Skin lightening compositions
US5932196A (en) * 1994-11-04 1999-08-03 The Procter & Gamble Company Buffered emulsion compositions containing actives subject to acid or base hydrolysis
GB9506826D0 (en) * 1995-04-01 1995-05-24 Brown David Hydraulics Ltd An improvement in positive displacement hydraulic machines
WO1998000106A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-08 The Procter & Gamble Company Skin lightening compositions
ATE220893T1 (de) * 1996-08-21 2002-08-15 Childrens Hosp Medical Center Hautaufhellungszusammensetzungen
FR2802415B1 (fr) * 1999-12-20 2002-07-19 Oreal Composition cosmetique comprenant le n-ethyloxycarbonyl-4- amino-phenol et l'arbutine ou ses derives et/ou l'acide ellagique ou ses derives
DE10324566A1 (de) * 2003-05-30 2004-12-16 Symrise Gmbh & Co. Kg Verwendung von Diphenylmethan-Derivaten als Tyrosinase-Inhibitoren
DE102004008035A1 (de) * 2004-02-19 2005-09-08 Symrise Gmbh & Co. Kg Verwendung von (2-Hydroxyphenyl)-alkoholen sowie diese Verbindungen enthaltende kosmetische oder therapeutische Formulierungen
US20070207116A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-06 Brown David C Antioxidant compositions for the eye
MX2010005285A (es) * 2007-11-14 2010-06-02 Omp Inc Composiciones para el tratamiento de la piel.
US9676696B2 (en) * 2009-01-29 2017-06-13 The Procter & Gamble Company Regulation of mammalian keratinous tissue using skin and/or hair care actives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190042625A (ko) * 2016-08-24 2019-04-24 티에프켐 탈색소제 또는 미백제로서 디플루오르화된 화합물

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