WO2007126083A1 - 還元型補酵素ｑ10の安定化方法 - Google Patents

還元型補酵素ｑ10の安定化方法 Download PDF

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WO2007126083A1
WO2007126083A1 PCT/JP2007/059252 JP2007059252W WO2007126083A1 WO 2007126083 A1 WO2007126083 A1 WO 2007126083A1 JP 2007059252 W JP2007059252 W JP 2007059252W WO 2007126083 A1 WO2007126083 A1 WO 2007126083A1
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reduced coenzyme
coenzyme
reduced
weight
oxidized
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PCT/JP2007/059252
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Takahiro Ueda
Shiro Kitamura
Hiroshi Kubo
Kazunori Hosoe
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Kaneka Corporation
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Publication date
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Definitions

  • the present invention relates to a method for stabilizing reduced coenzyme Q, and a reduced coenzyme that is stable against oxidation.
  • Reduced coenzyme Q is a conventionally known method such as synthesis, fermentation, extraction from natural products, etc.
  • Patent Document 1 the reduced coenzyme Q
  • Patent Document 5 describing a composition in which a reducing agent coexists and a method for producing the same, (1) reduced coenzyme Q;
  • a composition comprising 10 and an effective amount of a surfactant, plant oil or mixture thereof for dissolving the reducing agent; and optionally a solvent; (2) the composition is a gelatin capsule or tablet In addition, it is formulated into an oral preparation for oral administration, and (3) contains reduced coenzyme Q in situ using oxidized coenzyme Q and a reducing agent.
  • a method for preparing the above composition is disclosed, but reduced coenzyme Q contained in the composition is disclosed.
  • composition and the preparation method thereof have multiple roles in the composition (that is, first, oxidized coenzyme Q is reduced to reduced coenzyme Q.
  • the reaction mixture is used as it is, so it is not necessarily safe. That is, ascorbic acid used as a reducing agent is oxidized to produce a considerable amount of dehydroascorbic acid, which is problematic when mixed in the composition. Unlike ascorbic acid, dehydroascorbic acid and oxalic acid produced by its decomposition are highly harmful. For example, an increase in the amount of lipid peroxide in the liver and kidney, a decrease in antioxidants, and an increase in the amount of oxalic acid in the kidney have been reported, leading to decreased resistance to oxidative stress and ureteral stones. There are concerns about side effects such as ⁇ (Non-patent Document 1).
  • Patent Document 1 JP-A-10-109933
  • Patent Document 2 WO03Z06408 pamphlet
  • Patent Document 3 WO03Z06409 pamphlet
  • Patent Document 4 Pamphlet of WO03Z32967
  • Patent Document 5 WOOOlZ52822 pamphlet
  • Non-Patent Document 1 -Nutrition Research 13 ⁇ , 667-676, 1993
  • the present invention provides a food containing reduced coenzyme Q, a nutritional functional food, a specific food
  • An object is to provide a simple and suitable method and composition for protecting and maintaining stable.
  • reduced coenzyme Q is reduced relative to reduced coenzyme Q without adding a reducing agent.
  • the present invention was completed by finding that 6% by weight or more and coexistence of Z or reduced coenzyme Q11 can protect reduced coenzyme Q10 from oxidation and keep it stable.
  • the present invention is as follows.
  • the reduced coenzyme Q is characterized by the coexistence of the following (a) and Z or (b):
  • the reduced coenzyme Q is an active ingredient and is administered to mammals [6] or [11]
  • composition according to [6] or [7] comprising at least one selected from group power consisting of other active ingredients other than 10.
  • [13] The composition according to [12], which is a capsule.
  • Capsule strength The composition according to [13], which is a microcapsule, a soft capsule or a hard capsule.
  • a process comprising the steps of (a) and Z or (b) being separately prepared and added:
  • a production method comprising a step of reducing oxidized coenzyme Q10, including oxidized coenzyme Q11:
  • reduced coenzyme Q and reduced coenzyme Q are the same as reduced coenzyme Q in vivo.
  • More effective coenzyme Q can be achieved compared to the composition. Furthermore, the reduced coenzyme Q 9 can be absorbed in vivo by reducing coenzyme.
  • composition in which reduced coenzyme Q 9 and reduced coenzyme Q 10 coexist can provide a composition having enhanced absorbability as the total amount of coenzyme Q.
  • FIG. 1 is a graph showing the measurement results of total coenzyme Q concentration in each plasma of reduced coenzyme Q9-administered rats and reduced coenzyme Q10-administered rats.
  • FIG. 2 shows reduced coenzyme Q administered rats, reduced coenzyme Q and reduced coenzyme Q.
  • FIG. 10 is a graph showing the measurement results of coenzyme Q 10 concentration in each plasma for rats administered with 10 10 11 mixture.
  • the reduced coenzyme Q may contain oxidized coenzyme Q.
  • the ratio of 10 is not particularly limited
  • 20% by weight or more usually 40% by weight or more, preferably 60% by weight or more, more preferably 80% by weight or more, especially 90% by weight or more, especially 96% by weight or more.
  • the upper limit is 100% by weight and is not particularly limited, but it is usually 99.9% by weight or less.
  • Reduced coenzyme Q can be obtained by various methods as described above, for example, WO
  • the reduced coenzyme Q stability method of the present invention (hereinafter also referred to as the stability method of the present invention) is:
  • 11 is a method characterized by the coexistence of 11 and the reduced coenzyme Q by molecular oxygen.
  • the amount of 11 is not particularly limited, but reduced coenzyme Q
  • 10 is usually about 0.1% by weight or more.
  • the upper limit of the amount of 11 is not particularly limited, but is usually about 99% by weight or less, preferably about 90% by weight or less, more preferably about 80% by weight or less, particularly preferably about 70% by weight or less, and more preferably about 60% or less, especially about 50% or less, especially about 40% or less. Needless to say, both reduced coenzyme Q and reduced coenzyme Q are included in reduced coenzyme Q.
  • (a) and Z or (b) may be prepared separately.
  • the above-mentioned prepared products are obtained, for example, by extracting and purifying natural products.
  • Oxidized coenzyme Q and oxidized coenzyme Q were prepared by the above-mentioned WO03Z06408 pamphlet.
  • the stabilization method of the present invention comprises oxidized coenzyme Q and
  • composition of the present invention is:
  • Suitable amounts of reduced coenzyme Q 9 and Z or reduced coenzyme Q 11 contained in reduced coenzyme Q 10 are as described above.
  • Reduced coenzyme Q 9 and Z or reduced coenzyme Q 11 separately added to reduced coenzyme Q 10 may be added as the composition of the present invention, or oxidized coenzyme Q 9 and / or The composition of the present invention may be obtained by reducing oxidized coenzyme Q10 containing oxidized coenzyme Q11.
  • a manufacturing method comprising a step in which (a) and Z or (b) are separately prepared and added.
  • the production method of reduced coenzyme Q 10 containing reduced coenzyme Q 9 and Z or reduced coenzyme Q 11 is not particularly limited!
  • the process in which (a) and Z or (b) are separately prepared and added is the process of adding (a) and Z or (b) separately prepared as described above.
  • the koji is performed by a known method.
  • the oxidized coenzyme Q is 0.6% by weight with respect to the oxidized coenzyme Q.
  • Oxidized coenzyme Q including 11
  • This method includes the process of reducing 10. Reduced coenzyme Q in which (a) and Z or (b) coexist in the final step
  • the method of adding 11 can be used in combination.
  • the form of the 10-containing composition is not particularly limited, and is in a crystalline form; dissolved or suspended in a solvent; melted form maintained above the melting point; or administered to mammals such as oral or topical preparations Even if it is a deviation of the form intended.
  • the form in which 11 is contacted is not particularly limited.
  • reduced coenzyme Q 9 and Z or reduced coenzyme Q 11 may be dissolved in the melt of reduced coenzyme Q 10.
  • the solvent that can be used in the present invention is not particularly limited, and includes hydrocarbons, fatty acid esters, ethers, alcohols, fatty acids, ketones, nitrogen compounds (nitriles, amides). ), Sulfur compounds, oils and fats, water and the like. These solvents can also be used as a mixture of any two or more.
  • Hydrocarbons are not particularly limited, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, and halogenated hydrocarbons. In particular, aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons are preferred, and aliphatic hydrocarbons are particularly preferred.
  • the aliphatic hydrocarbon is not particularly limited regardless of whether it is cyclic or non-cyclic, or saturated or unsaturated, but saturated hydrocarbons are generally preferably used. Usually, those having 3 to 20 carbon atoms, particularly 5 to 12 carbon atoms, especially 5 to 8 carbon atoms are preferably used.
  • pentane, 2-methylbutane, hexane, 2-methylpentane, 2,2-dimethylbutane, 2,3-dimethylbutane, heptane, heptane isomers for example, 2-methylhexane, 3 —Methylhexane, 2,3-dimethylpentane, 2,4-dimethylpentane), octane, 2, 2,3-trimethylpentane, isooctane, nonane, 2, 2,5-trimethylhexane, decane, dodecane, Cyclopentane, methylcyclopentane, cyclohexane, methylcyclohexane, ethylcyclohexane, p-menthane, etc.
  • pentane 2-methylbutane, hexane, 2-methylpentane, 2, 2-dimethylbutane.
  • 2,3-dimethylbutane, heptane, heptane isomers eg, 2-methylhexane, 3-methylhexane, 2,3-dimethylpentene Emissions, 2, 4-dimethyl pentane
  • octane 2, 2, 3-trimethyl Chirupentan, isooctane, cyclopentane, methylcyclopentane, cyclohexane, hexane main Chirushikuro, cyclohexane and the like Echirushikuro is preferable.
  • heptanes and heptanes are preferably used.
  • pentane having 5 carbon atoms eg, pentane
  • hexanes having 6 carbons eg, hexane, cyclohexane, etc.
  • heptanes having 7 carbon atoms eg, heptane, methylcyclohexane, etc.
  • the most preferable is a heptane (for example, heptane, methylcyclohexane, etc.), and heptane is particularly preferable.
  • the aromatic hydrocarbon is not particularly limited, but usually, an aromatic hydrocarbon having 6 to 20 carbon atoms, particularly 6 to 12 carbon atoms, especially 7 to 10 carbon atoms is preferably used.
  • Specific examples include, for example, benzene, toluene, xylene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, ethyl benzene, tamen, mesitylene, tetralin, butylbenzene, p-cymene, cyclohexyl.
  • Examples include benzene, jetylbenzene, pentylbenzene, dipentylbenzene, dodecylbenzene, and styrene.
  • Toluene, xylene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, ethylbenzene, tamen, mesitylene, tetralin, butylbenzene, p-cymene, cyclohexylbenzene, jetylbenzene, pentylbenzene, etc. are preferred, especially toluene, xylene, o Xylene, m-xylene, p-xylene, cumene, tetralin and the like are preferable. Most preferred is cumene.
  • the halogenated hydrocarbon is not particularly limited regardless of whether it is cyclic or non-cyclic, or saturated or unsaturated, but generally a non-cyclic hydrocarbon is preferably used. Usually, chlorinated hydrocarbons and fluorinated hydrocarbons are preferred, and chlorinated hydrocarbons are particularly preferred. Those having 1 to 6 carbon atoms, particularly 1 to 4 carbon atoms, especially 1 to 2 carbon atoms are preferably used.
  • Examples include, for example, dichloromethane, chlorophenol, carbon tetrachloride, 1,1-dichloroethane, 1,2-dichlorodiethane, 1,1,1-trichlorodiethane, 1,1,2-trichlorodiethane, 1,1,1,2-tetrachloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, pentachloroethane, hexachloroethane, 1,1-dichloroethylene, 1,2-dichloroethylene, Examples include trichloroethylene, tetrachloroethylene, 1,2 dichloropronone, 1,2,3 trichloropronone, chlorobenzene, 1,1,1,2-tetrafluoroethane.
  • dichloromethane, black mouth form, carbon tetrachloride, 1, 1-dichloroethane, 1, 2-dichloro mouth ethane, 1, 1, 1 trichloro mouth ethane, 1, 1, 2-triclo mouth ethane, 1,1-dichloroethylene, 1,2-dichloroethylene, trichloroethylene, black benzene, 1,1,1,2-tetrafluoroethane, etc. are preferred, especially dichloromethane, black mouth form, 1,2-dichloroethylene , Trichloroethylene, black-opened benzene, 1,1,1,2-tetrafunoleethane and the like are preferable.
  • the fatty acid esters are not particularly limited, and examples thereof include propionic acid esters, acetic acid esters, formic acid esters and the like. In particular, acetates and ester formate are preferred, and acetates are particularly preferred.
  • the ester group includes an alkyl ester or aralkyl ester having 1 to 8 carbon atoms, preferably an alkyl ester having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl ester having 1 to 4 carbon atoms. Tell is preferably used.
  • propionic acid ester examples include, for example, methyl propionate, ethyl propionate, butyl propionate, and isopentyl propionate.
  • acetate examples include, for example, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, sec-butyl acetate, pentyl acetate, isopentyl acetate, sec-hexyl acetate, and cyclohexane acetate. Examples include hexyl, benzyl acetate and the like.
  • Methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, sec-butyl acetate, pentyl acetate, isopentyl acetate, sec-hexyl acetate, cyclohexyl acetate and the like are preferable. More preferred are methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate and the like, with ethyl acetate being particularly preferred.
  • formate ester examples include methyl formate, ethyl formate, propyl formate, isopropyl formate, butyl formate, isobutyl formate, sec-butyl formate, pentyl formate and the like. Methyl formate, ethyl formate, propyl formate, butyl formate, isobutyl formate, pentyl formate and the like are preferred. More preferred is ethyl formate.
  • the ethers are not particularly limited regardless of whether they are cyclic or non-cyclic, and saturated or unsaturated, but saturated ethers are generally preferably used. Usually, those having 3 to 20 carbon atoms, especially 4 to 12 carbon atoms, especially 4 to 8 carbon atoms are preferably used.
  • Specific examples include, for example, jetinoreethenore, methinore tert-butinoreethenore, dipropinoreethenore, diisopropinoreethenore, dibutinoreethenore, dihexinoreethenore, ethinorevininore 1 Tenoré, Butinolevinoleate eclectic, Anisolinore, Feneto Monore, Butinoleuenoreatenore, Methoxytoluene, Dioxane, Furan, 2-Methylfuran, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Ethylene glycol dimethyl ether, Ethylene glycol genyl Examples include ether, ethylene glyconoresino chinenoate, ethylene glycol monomethino enoate, ethylene glycol eno enoenoate, ethylene glycono lesino chinenoate, and
  • jetyl ether methyl tert-butyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dihexyl ether, anisole, phenetole, butyl phenyl ether, methoxytoluene, dioxane, 2-methyl furan , Tetrahydrofuran, tetrahydropyran, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol resin butyl enoate ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, etc.
  • jetyl ether especially jetyl ether, methyl tert —Butyl ether, carbole, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol monomethyl ether ether, ethylene glycol methanol ether, etc. are preferred. Most preferred are jetyl ether, methyl tert-butyl ether, anisole, dioxane, tetrahydrofuran and the like, with dioxan and tetrahydrofuran being particularly preferred.
  • the nitriles are not particularly limited regardless of whether they are cyclic or non-cyclic, and whether saturated or unsaturated. In general, saturated ones are preferably used. Usually, those having 2 to 20 carbon atoms, particularly 2 to 12 carbon atoms, especially 2 to 8 carbon atoms are preferably used.
  • Specific examples include, for example, acetonitrile, propio-tolyl, malono-tolyl, petit nitrinole, isobutyronitrile, succinonitrile, norronitrinol, gnoletaronitrile, hexan-tolyl, heptylcia.
  • the alcohol is not particularly limited regardless of whether it is cyclic or non-cyclic, and whether saturated or unsaturated.
  • a saturated alcohol is preferably used.
  • dihydric alcohols having 2 to 5 carbon atoms, and trivalent alcohols having 3 carbon atoms are preferred.
  • these alcohols include, for example, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutyl alcohol, tert butyl alcohol, 1 pentanol, 2 pentanol, 3 Pentanol, 2-methyl-1-butanol, isopentyl alcohol, tert pentyl alcohol, 3-methyl-2-butanol, neopentyl alcohol, 1 monohexanol, 2-methyl 1 pentanol, 4-methyl-2 pentanol, 2 ethyl 1-butanol, 1 1-Heptanol, 2-Heptanol, 3-Heptanol, 1-octanol, 2 Otanol, 2-Ethyl-1-hexanol, 1-Nonanol, 1-decanol, 1-undeol, 1 Dodecanol, Arryl alcohol, Propargil Arco , Benzylamine
  • Examples of the monohydric alcohol include methanol, ethanol, 1 propanol, 2 propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutyl alcohol, and tert butyl alcohol.
  • Dihydric alcohols include 1,2 ethanediol, 1,2 propanediol, 1,3-propanediol, 2-butene 1,4-diol, 2-methyl-2,4-pentanediol, and 2-ethyl-1,3-hexanediol.
  • 1,2-propanediol, polyethylene glycol, etc. are preferred, such as diethylene glycol, triethylene glycolone, tetraethylenedarlicol, polyethylene glycol, dipropylene glycolol, and polypropylene glycol. Is most preferred.
  • the trihydric alcohol glycerin is preferable.
  • ketones are not particularly limited, and those having 3 to 6 carbon atoms are preferably used.
  • acetone particularly preferred is acetone.
  • nitrogen compounds include nitromethane, acetonitrile, triethylamine, pyridine, formamide, N-methylformamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and the like. Acetonitrile is particularly preferred.
  • sulfur compounds include dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like.
  • Dimethyl sulfoxide is preferred.
  • fatty acids examples include formic acid, acetic acid, propionic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid and the like.
  • Formic acid and acetic acid are preferred, and acetic acid is more preferred.
  • the fats and oils are not particularly limited, and may be synthetic fats and oils or processed fats and oils that may be natural fats and oils with the power of animals and plants.
  • vegetable oils include olive oil, palm oil, palm oil, palm kernel oil, Amani oil, camellia oil, brown rice germ oil, rapeseed oil, rice oil, peanut oil, corn oil, wheat germ oil, large Examples include bean oil, sesame oil, cottonseed oil, castor seed oil, kapok oil, evening primrose oil, shea fat, monkey fat, cacao fat, sesame oil, safflower oil, etc.
  • animal fats include pork fat, Examples thereof include milk fat, fish oil, beef tallow and the like, and oil and fat (for example, hardened oil) obtained by processing these by fractionation, hydrogenation, transesterification and the like. Needless to say, medium chain triglycerides (MCT), partial glycerides of fatty acids, phospholipids and the like can also be used.
  • MCT medium chain triglycerides
  • Examples of medium-chain fatty acid triglycerides include triglycerides having 6 to 12, preferably 8 to 12 carbon atoms, respectively.
  • Examples of partial glycerides of fatty acids include, for example, carbon number of fatty acids.
  • olive oil, rice oil, soybean oil, rapeseed oil, MCT, etc. are particularly preferred, such as olive oil, palm oil, palm oil, norm kernel oil, rapeseed oil, rice oil, soybean oil, cottonseed oil, MCT and the like. From the viewpoint of solubility of coenzyme Q, M
  • CT can be used particularly preferably.
  • composition of the present invention is used for food or medicine, it is preferable to use ethanol, water, fats and oils that can be used for food or medicine among the above solvents.
  • composition of the present invention may contain other materials as appropriate.
  • the excipient is not particularly limited, and examples thereof include sucrose, lactose, glucose, corn starch, mannitol, crystalline cellulose, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
  • the disintegrant is not particularly limited, and examples thereof include starch, agar, calcium citrate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, dextrin, crystalline cellulose, carboxymethyl cellulose, tragacanth and the like.
  • the lubricant is not particularly limited, and examples thereof include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, silica, and hard vegetable oil.
  • the binder is not particularly limited, and examples thereof include ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, tragacanth, shellac, gelatin, arabic gum, polybulurpyrrolidone, polybulal alcohol, polyacrylic acid, polyacrylic acid, and the like.
  • Methacrylic acid ethacrylic acid
  • the acid / acid inhibitor is not particularly limited !, but, for example, ascorbic acid, tocopherol, vitamin ⁇ , ⁇ -carotene, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, sodium pyrosulfite, citrate Etc.
  • the colorant is not particularly limited, and examples thereof include those permitted to be added to pharmaceuticals and foods.
  • the anti-aggregation agent is not particularly limited, and examples thereof include stearic acid, talc, light anhydrous key acid, hydrous diacid and key acid.
  • the above-mentioned absorption promoter is not particularly limited! However, for example, surfactants such as higher alcohols, higher fatty acids, sucrose fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, etc. Can be mentioned.
  • the solubilizing agent for the active ingredient is not particularly limited, and examples thereof include organic acids such as fumaric acid, succinic acid and malic acid.
  • the stabilizer is not particularly limited, and examples thereof include benzoic acid, sodium benzoate, and ethyl oxybenzoate.
  • Examples of active ingredients other than coenzyme Q include amino acids, vitamins, minerals, and
  • Examples include phenol, organic acid, saccharide, peptide, protein and the like.
  • the amount of reduced coenzyme Q contained in the composition of the present invention is not particularly limited.
  • the weight of the reduced coenzyme Q contained in the product is usually about 0.01% by weight or more, preferably
  • the upper limit is not particularly limited, but is usually about 70% by weight or less, preferably about 60% by weight or less, more preferably about 50% by weight or less in consideration of the viscosity of the composition.
  • the temperature is not particularly limited, but the stability of reduced coenzyme Q
  • the composition of the present invention is liquid at room temperature or higher (including not only solutions but also suspensions, slurries or ribosomes). Is more preferable.
  • composition of the present invention can be used as it is, and can be preferably used by processing it into oral administration forms such as capsules (microcapsules, hard capsules, soft capsules), tablets, syrups and beverages. It can also be used by processing into parenteral dosage forms for creams, suppositories, toothpastes and the like. Particularly preferred are capsules, especially soft capsules.
  • the capsule base material is not particularly limited, and cow bone, cow skin, pig skin, fish skin And other base materials (for example, thickening stabilizers (carrageenan, alginic acid that can be used as a food additive, seaweed-derived products such as alginic acid, and plant seed-derived products such as locust bean gum and guar gum) Etc.) and manufacturing agents (such as celluloses) can also be used.
  • thickening stabilizers carrageenan, alginic acid that can be used as a food additive, seaweed-derived products such as alginic acid, and plant seed-derived products such as locust bean gum and guar gum) Etc.
  • manufacturing agents such as celluloses
  • the stabilization method and the production method of the present invention are preferably allowed to coexist in a deoxygenated atmosphere. That is, in order to maximize the effects of the present invention, it is preferable to carry out the method of the present invention in a deoxygenated atmosphere such as an inert gas atmosphere such as nitrogen. It is preferred to prepare and Z or store the product.
  • a deoxygenated atmosphere such as an inert gas atmosphere such as nitrogen. It is preferred to prepare and Z or store the product.
  • the above processing and storage after heating are preferably performed in a deoxygenated atmosphere such as the above inert gas atmosphere.
  • reduced coenzyme Q can be suitably protected from oxidation
  • the composition can be provided in the absence of a reducing agent such as dehydroascorbic acid.
  • a highly bioresorbable composition of reduced coenzyme Q is provided.
  • the ratio of 10 does not specify the upper limit.
  • the mixture was stirred at 78 ° C. to carry out a reduction reaction. After 30 hours, the mixture was cooled to 50 ° C, and while maintaining the same temperature, 40 g of ethanol, 140 g of hexane, and 140 g of water were added in this order. After removing the aqueous layer, the organic layer is concentrated under reduced pressure to reduce the reduced coenzyme Q.
  • Reduced coenzyme Q (mixed with 0.15 g of elemental Q and containing 1.5% by weight of reduced coenzyme Q (
  • the mixture was cooled to 2 ° C at a cooling rate of 1 to obtain a white slurry.
  • the resulting slurry was filtered under reduced pressure, and the wet crystals were washed in the order of cold ethanol, cold water, and cold ethanol (the temperature of the cold solvent used for washing was 2 ° C), and the wet crystals were further dried under reduced pressure (20- (40 ° C, l-30 mmHg), thereby obtaining 9.5 g of white dry crystals. All operations except drying under reduced pressure were performed under a nitrogen atmosphere.
  • the obtained crystals contained 0.1% by weight of reduced coenzyme Q11, and the weight ratio of reduced coenzyme Q oxidized coenzyme Q was 99.4 / 0.6.
  • Reduced coenzyme Q 10 does not contain reduced coenzyme Q 10 (reduced coenzyme Q 10 Z oxidized coenzyme Q
  • CD (SD) rats (5 weeks old, 15 males, 15 females, body weight 260g-300g) were divided into 3 groups of 5 males and 5 females.
  • corn oil was orally administered once a day for 14 days at a dose of 3 ml Zkg as a control group.
  • the dose of reduced coenzyme Q is 600 mgZkg.
  • a corn oil solution of reduced coenzyme Q prepared in the above was administered at a dose of 3 mlZkg for 14 days a day.
  • the third group contains the reduced coenzyme Q prepared in Production Example 1 so that the dose of reduced coenzyme Q is 600 mgZkg.
  • FIG. 1 The results are shown in FIG. In FIG. 1, the vertical axis represents the total coenzyme Q concentration in plasma, and each bar represents the mean standard deviation. As is clear from Fig. 1, in both male and female groups, the total plasma coenzyme Q concentration in the reduced coenzyme Q group was lower than that in the reduced coenzyme Q group.
  • a gelatin soft capsule containing 30 mg of reduced coenzyme Q was obtained.
  • Rapeseed oil 33 0% by weight Hardened oil 17.0% by weight
  • the remaining 5 animals have a mixture of reduced coenzyme Q and reduced coenzyme Q (reduced coenzyme Q

Abstract

　食品、栄養機能食品、特定保健用食品、栄養補助剤、栄養剤、動物薬、飲料、飼料、化粧品、医薬品、治療薬、予防薬等として有用な還元型補酵素Ｑ10を安定化するための方法並びに組成物の提供を目的とする。 　還元型補酵素Ｑ10に還元型補酵素Ｑ9および／または還元型補酵素Ｑ11を共存させることを特徴とする還元型補酵素Ｑ10の安定化方法、および、還元型補酵素Ｑ10と還元型補酵素Ｑ9および／または還元型補酵素Ｑ11を含有する組成物を提供する。

Description

還元型補酵素 Q の
10 安定化方法
技術分野
[0001] 本発明は、還元型補酵素 Q の安定化方法、並びに酸化に対して安定な還元型補
10
酵素 Q
10含有組成物に関する。還元型補酵素 Q
10は、酸化型補酵素 Q
10と比較して高 い経口吸収性を示し、優れた、食品、栄養機能食品、特定保健用食品、栄養補助剤 、栄養剤、動物薬、飲料、飼料、ペットフード、化粧品、医薬品、治療薬、予防薬等と して有用な化合物である。
背景技術
[0002] 還元型補酵素 Q は、例えば、合成、発酵、天然物からの抽出等の従来公知の方
10
法により補酵素 Q
10を得た後、クロマトグラフィーにより流出液中の還元型補酵素 Q
10 区分を濃縮する方法等により得られることが知られている（特許文献 1)。この場合に は、上記還元型補酵素 Q
10中に含まれる酸化型補酵素 Q
10を、水素化ホウ素ナトリウ ム、亜ジチオン酸ナトリウム (次亜硫酸ナトリウム)等の一般的な還元剤を用いて還元 した後、クロマトグラフィーによる濃縮を行っても良いこと、また、還元型補酵素 Q は
10
、既存の高純度補酵素 Q
10に上記還元剤を作用させる方法によっても得られることが
、該特許公報中に記載されて！ヽる。
[0003] また、簡便に還元型補酵素 Q を得るための製法も開示されている（例えば、特許
10
文献 2〜4)。
[0004] し力しながら、還元型補酵素 Q は、分子酸素によって酸化型補酵素 Q に酸化さ
10 10 れやすぐ還元型補酵素 Q
10を食品、栄養機能食品、特定保健用食品、栄養補助剤
、栄養剤、動物薬、飲料、飼料、ペットフード、化粧品、医薬品、治療薬、予防薬等或 いはそれらの素材や組成物に加工する際や加工後保存する際等において、還元型 補酵素 Q
10の安定ィ匕が重要な課題として残されている。上記の加工や保存に際して、 完全な酸素の除去或いは遮断は極めて難しぐ特に加工時の加温や長期にわたる 保存において、残存する或いは混入する酸素が大きな悪影響を及ぼす。上記酸ィ匕 は、酸化型補酵素 Q の副生といった品質面の問題に直結する。 [0005] このように還元型補酵素 Q を安定ィ匕する (酸化から防護する)ことは非常に重要な
10
課題であるが、現在まで還元型補酵素 Q
10が市販されていないために、還元型補酵 素 Q
10を安定に保持するための方法および組成物に関する研究はあまりなされてい ない。
[0006] 従来知られている還元型補酵素 Q を安定に保持するための方法としては、還元剤
10
を添加する方法が存在するが、これら使用する還元剤には、食品用や医薬用途で使 用するには不適切であるものもあった。例えば、還元剤を共存させた組成物並びに その製造法について記述した例 (特許文献 5)では、（1)還元型補酵素 Q ；還元型
10 補酵素 Q
10が酸化型補酵素 Q
10に酸化されるのを抑制するために有効な量の還元剤
；上記還元型補酵素 Q
10と上記還元剤を溶解するために有効な量の界面活性剤、植 物油またはこれらの混合物；および必要に応じて溶媒;からなる組成物、（2)上記組 成物をゼラチンカプセルまたはタブレットに製剤化した経口投与のための糸且成物、更 に、（3)酸化型補酵素 Q および還元剤を用いて in situで還元型補酵素 Q を含有
10 10 する上記組成物を調製する方法、が開示されているが、組成物中に含まれる還元型 補酵素 Q
10の品質や安定化効果等に関する詳細な記述はなぐどの程度の安定化が 見込めるかは明らかでない。
[0007] また、上記の組成物やその調製方法は、組成物に複数の役割 (すなわち、第一に 酸化型補酵素 Q を還元型補酵素 Q
10 10に還元する反応の場としての役割、第二に還 元型補酵素 Q を安定に保持する役割)を持たせるため、非常に複雑'煩雑なものと
10
なっている。さらに、上記組成物やその調製方法においては、反応混合物がそのま ま用いられているために必ずしも安全であるとは言い難い。すなわち、還元剤として 使用されるァスコルビン酸類は酸ィ匕されて相当量のデヒドロアスコルビン酸類を生じ、 それが上記組成物中に混入すると 、う問題がある。デヒドロアスコルビン酸類やその 分解により生成したシユウ酸は、ァスコルビン酸類とは異なり、有害性が高い。たとえ ば、肝臓や腎臓中の過酸化脂質量の増加と抗酸化物質の減少や腎臓中のシユウ酸 量の増加が報告されており、酸化ストレスに対する抵抗力の低下や尿管結石を発症 し易 ヽ (非特許文献 1)等の副作用が懸念される。
特許文献 1 :特開平 10— 109933号公報 特許文献 2 : WO03Z06408号パンフレット
特許文献 3： WO03Z06409号パンフレット
特許文献 4:WO03Z32967号パンフレット
特許文献 5 :WOOlZ52822号パンフレット
非特許文献 1 :-ユートリシヨン リサーチ（Nutrition Research) 13卷、 667— 676 項、 1993年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明は、上記に鑑み、還元型補酵素 Q を含有する食品、栄養機能食品、特定
10
保健用食品、栄養剤、栄養補助剤、動物薬、飲料、飼料、ペットフード、化粧品、医 薬品、治療薬、予防薬等或いはそれらの素材や組成物に加工する際、および Zまた は、加工後保存する際に、高い安全性を維持しつつ、還元型補酵素 Q を酸化から
10 防護して安定に保持するための簡便且つ好適な方法並びに組成物を提供すること を目的とする。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、還元型補酵素 Q 10と、還 元型補酵素 Q の
10 類縁体である還元型補酵素 Q 9および Zまたは還元型補酵素 Q 11と を共存させることにより、還元型補酵素 Q 10が安定化されることを見出した。
[0010] すなわち、還元剤を添加しなくても、還元型補酵素 Q に対し、還元型補酵素 Qを
10 9
0. 6重量％以上および Zまたは還元型補酵素 Q 11を共存させることにより還元型補 酵素 Q 10を酸化から防護して安定に保持することができることを見出して本発明を完 成した。
[0011] すなわち、本発明は、以下の通りである。
〔1〕以下の (a)および Zまたは (b)を共存させることを特徴とする還元型補酵素 Q の安
10 定化方法：
(a)還元型補酵素 Q に対し、 0. 6重量％以上の還元型補酵素 Q：
10 9
(b)還元型補酵素 Q 。
11
〔2〕前記 (a)還元型補酵素 Q力 ^重量％以上である〔1〕記載の方法。 〔3〕前記 (a)還元型補酵素 Qおよび (b)還元型補酵素 Q が別途調製され添加された
9 11
ものである〔1〕または〔2〕記載の方法。
〔4〕酸化型補酵素 Q
9および Zまたは酸化型補酵素 Q
11を含有する酸化型補酵素 Q
10 を還元することにより、前記共存状態とする〔1〕または〔2〕記載の方法。
[5]脱酸素雰囲気下で共存させる〔1〕〜〔4〕の 、ずれか 1項に記載の方法。
〔6〕以下の (a)および Zまたは (b)を共存させることを特徴とする還元型補酵素 Q 含有
10 組成物：
(a)還元型補酵素 Q に対し、 0. 6重量％以上の還元型補酵素 Q：
10 9
(b)還元型補酵素 Q 。
11
〔7〕前記 (a)還元型補酵素 Q力 ^重量％以上である〔6〕記載の組成物。
9
〔8〕還元型補酵素 Q が結晶形態である、〔6〕または〔7〕記載の組成物。
10
〔9〕還元型補酵素 Q が溶媒に溶解または懸濁された形態である〔6〕または〔7〕記載
10
の組成物。
〔10〕還元型補酵素 Q が溶融液の形態である〔6〕または〔7〕記載の組成物。
10
〔11〕還元型補酵素 Q を有効成分とし、哺乳類に投与される形態である〔6〕または〔
10
7〕記載の組成物。
〔12〕賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促 進剤、有効成分の溶解補助剤、安定化剤、または還元型補酵素 Q
10以外の他の活性 成分よりなる群力 選ばれる少なくとも一種が含まれる〔6〕または〔7〕記載の組成物。 〔13〕カプセル剤である〔 12〕記載の組成物。
〔14〕カプセル剤力 マイクロカプセル、ソフトカプセルまたはハードカプセルである〔 13〕記載の組成物。
〔15〕以下の (a)および Zまたは (b)が共存する還元型補酵素 Q 含有組成物の製造方
10
法であって、（a)および Zまたは (b)が別途調製および添加される工程を含む製造方 法：
(a)還元型補酵素 Q に対し、 0. 6重量％以上の還元型補酵素 Q：
10 9
(b)還元型補酵素 Q 。
11
〔16〕以下の (a)および Zまたは (b)が共存する還元型補酵素 Q 含有組成物の製造方 法であって、酸化型補酵素 Qを酸化型補酵素 Q に対し 0. 6重量％以上、および Z
9 10
または酸化型補酵素 Q 11を含む、酸化型補酵素 Q 10を還元する工程を含む製造方法:
(a)還元型補酵素 Q に対し、 0. 6重量％以上の還元型補酵素 Q：
10 9
(b)還元型補酵素 Q 。
11
発明の効果
[0012] 本発明によれば、還元型補酵素 Q の類縁体を共存させるだけで、酸化から防護
10
するために複数の成分、とりわけ還元剤を、必須成分として添加しなくても、還元型 補酵素 Q の
10 安定ィ匕方法を提供することができる。したがって、ァスコルビン酸類など を還元剤として使用した場合に生じるデヒドロアスコルビン酸類ゃシユウ酸等の有害 性の高!ヽ物質を含む可能性の低!ヽ安全性の高!ヽ還元型補酵素 Q 10を提供すること ができる。
[0013] さらに還元型補酵素 Qや還元型補酵素 Q は、生体内では還元型補酵素 Q と同
9 11 10 様の効果を発揮する。したがって、還元型補酵素 Q に含まれる還元型補酵素 Qや
10 9 還元型補酵素 Q 11を摂取した場合には、還元型補酵素 Q 10の効果を妨げることはなく
、還元型補酵素 Q のみ
10 含有する組成物等にくらべて、より多くの補酵素 Qの効果を 発揮することができる。さらに還元型補酵素 Q 9の生体内への吸収性は還元型補酵素
Q 10よりも大きいため、還元型補酵素 Q 9と還元型補酵素 Q 10が共存した組成物におい ては、補酵素 Qの総量としての吸収性が高まった組成物が提供できる。
図面の簡単な説明
[0014] [図 1]図 1は、還元型補酵素 Q 9投与ラットと還元型補酵素 Q 10投与ラットについて、各 々の血漿中の総補酵素 Q濃度の測定結果を示す図である。
[図 2]図 2は、還元型補酵素 Q 投与ラット、還元型補酵素 Q と還元型補酵素 Q の
10 10 11 混合物投与ラットについて、各々の血漿中の補酵素 Q 10濃度の測定結果を示す図で ある。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 以下、本発明を詳細に説明する。なお、本明細書において、補酵素 Q とのみ記載
10
した場合は、酸化型、還元型を問わず、両者が混在する場合には混合物全体を表 すものである。 [0016] 本発明において、還元型補酵素 Q は、酸化型補酵素 Q を含んでいてもよい。酸
10 10
化型補酵素 Q が混在している場合、補酵素 Q
10の総量 (還元型補酵素 Q
10 10および酸 化型補酵素 Q
10の総量）に占める、還元型補酵素 Q
10の割合は、特に制限されないが
、例えば 20重量％以上、普通 40重量％以上、好ましくは 60重量％以上、より好まし くは 80重量％以上、とりわけ 90重量％以上、なかんずく 96重量％以上である。上限 は 100重量％であり、特に限定されないが、普通 99. 9重量％以下である。
[0017] 還元型補酵素 Q は、前述のように種々の方法で得ることができる力 例えば、 WO
10
03Z06408号パンフレットに記載の方法により、補酵素 Q の総量に占める還元型
10
補酵素 Q の割合が高い還元型補酵素 Q
10を効率よく得ることができる。
10
[0018] 本発明の還元型補酵素 Q の安定ィ匕方法 (以下本発明の安定ィ匕方法ともいう）は、 (
10
a)還元型補酵素 Q に対し、 0. 6重量％以上の還元型補酵素 Q、および Zまたは
10 9 (b) 還元型補酵素 Q
11を共存させることを特徴とする方法であって、分子酸素による還元 型補酵素 Q
10の酸化型補酵素 Q
10への酸ィ匕を抑制し、還元型補酵素 Q
10を安定に保 持する方法である。
[0019] 還元型補酵素 Q
10に含まれる還元型補酵素 Q
9および Zまたは還元型補酵素 Q
11の 量は、特に制限されないが、還元型補酵素 Q
9の量は、還元型補酵素 Q
10に対し、通 常、約 0. 6重量％以上、好ましくは約 1重量％以上、より好ましくは約 1. 5重量％以 上、さらに好ましくは約 2重量％以上、特に好ましくは約 3重量％以上である。
還元型補酵素 Q
11の量は、還元型補酵素 Q
10に対し、通常約 0. 1重量％以上であり
、好ましくは約 0.5重量％以上であり、より好ましくは約 1重量％以上である。
[0020] 還元型補酵素 Q
10に含まれる還元型補酵素 Q
9および Zまたは還元型補酵素 Q
11の 量の上限は、特に制限されないが、通常約 99重量％以下、好ましくは約 90重量％ 以下、より好ましくは約 80重量％以下、特に好ましくは約 70重量％以下、さらに好ま しくは約 60重量％以下、中でも約 50重量％以下、とりわけ約 40重量％以下である。 言うまでもなぐ還元型補酵素 Qと還元型補酵素 Q の両方が還元型補酵素 Q に含
9 11 10 まれていても良い。
[0021] 本発明の安定ィ匕方法において、前記 (a)および Zまたは (b)は別途調製されたものを 使用してもよい。上記、調製されたものとは、例えば天然物力も抽出'精製して得られ たもの、酸化型補酵素 Qおよび酸化型補酵素 Q を、前記 WO03Z06408号パンフ
9 11
レットに記載の方法に準じて還元して得られたもの、または、 2—メチルー 5, 6—ジメ トキシー 1, 4一べンゾヒドロキノンとイソプレ -ル側鎖とのカップリング反応等によって 得られたもの等を挙げることができる。このように得られた還元型補酵素 Q 9および Z または還元型補酵素 Q を還元型補酵素 Q に添加することにより、還元型補酵素 Q
11 10 1
0を安定ィ匕することができる。
[0022] 本発明の安定化方法は、酸化型補酵素 Qおよび
9 Zまたは酸化型補酵素 Q を含
11 有する酸化型補酵素 Q 10を還元することにより、還元型補酵素 Q 10と (a)および Zまた は (b)が共存する状態とする場合も含まれる。酸化型補酵素 Qおよび
9 Zまたは酸化型 補酵素 Q を含有する酸化型補酵素 Q を還元する方法は、 WO03Z06408号パン
11 10
フレットに記載の方法等に準じて行うことができる。
[0023] 本発明の還元型補酵素 Q 含有組成物（以下本発明の組成物ともいう）は、（
10 a)還元 型補酵素 Q 10に対し、 0. 6重量％以上の還元型補酵素 Q 9、および Zまたは (b)還元 型補酵素 Q 11を共存させることを特徴とする組成物である。
還元型補酵素 Q 10に含まれる還元型補酵素 Q 9および Zまたは還元型補酵素 Q 11の 好適な量は上記で述べた通りである。
還元型補酵素 Q 10に別途調製された還元型補酵素 Q 9および Zまたは還元型補酵 素 Q 11を添加し、本発明の組成物としても良いし、酸化型補酵素 Q 9および/または酸 化型補酵素 Q 11を含有する酸化型補酵素 Q 10を還元することにより、本発明の組成物 としても良い。
[0024] 本発明の還元型補酵素 Q 含有組成物の製造方法 (以下本発明の製造方法ともい
10
う）は、前記 (a)および Zまたは (b)が共存する還元型補酵素 Q 含有組成物の製造方
10
法であって、（a)および Zまたは (b)が別途調製および添加される工程を含む製造方 法である。
還元型補酵素 Q 9および Zまたは還元型補酵素 Q 11を含有する還元型補酵素 Q 10の 製造法としては特に制限されな!、。（a)および Zまたは (b)が別途調製および添加され る工程とは、上記で述べた通りに別途調製された (a)および Zまたは (b)を添加するェ 程であり、調製および添カ卩は公知の方法により行う。 [0025] また本発明の製造方法は、酸化型補酵素 Qを酸化型補酵素 Q に対して 0. 6重量
9 10
%以上、および Zまたは酸化型補酵素 Q
11を含む、酸化型補酵素 Q
10を還元するェ 程を含む方法である。該工程により最終的に (a)および Zまたは (b)が共存する還元型 補酵素 Q
10含有組成物を得ることができる。
言うまでもなぐ酸化型補酵素 Q
9および Zまたは酸化型補酵素 Q
11を含む酸化型補 酵素 Q
10を還元する方法 (工程)と、別途調製した還元型補酵素 Q
9および Zまたは還 元型補酵素 Q
11を添加する方法 (工程)とを併用することもできる。
[0026] 本発明の、還元型補酵素 Q
9および Zまたは還元型補酵素 Q
11が共存する還元型 補酵素 Q
10含有組成物の形態としては特に制限されず、結晶形態;溶媒に溶解また は懸濁された形態；融点以上に保持された溶融液形態；または経口投与剤や外用剤 などの哺乳類への投与を意図した形態の 、ずれであってもよ 、。
[0027] 本発明においては、還元型補酵素 Q
10と、還元型補酵素 Q
9および Zまたは還元型 補酵素 Q
11を接触させる形態は特に制限されず、例えば、還元型補酵素 Q
10と、還元 型補酵素 Q
9および Zまたは還元型補酵素 Q
11が共に結晶として存在してもよぐ任意 の溶媒に溶解および Zまたは懸濁した状態であってもよい。言うまでもなぐ還元型 補酵素 Q 10の融液に還元型補酵素 Q 9および Zまたは還元型補酵素 Q 11が溶解してい てもよい。
[0028] 本発明において使用しうる溶媒としては、特に制限されず、炭化水素類、脂肪酸ェ ステル類、エーテル類、アルコール類、脂肪酸類、ケトン類、窒素化合物類 (二トリル 類、アミド類を含む)、硫黄ィ匕合物類、油脂類、水等を挙げることができる。これらの溶 媒は任意の 2種以上の混合物としても使用することができる。
[0029] 炭化水素類としては、特に制限されないが、例えば、脂肪族炭化水素、芳香族炭 化水素、ハロゲン化炭化水素等を挙げることができる。特に、脂肪族炭化水素、芳香 族炭化水素が好ましぐとりわけ、脂肪族炭化水素が好ましい。
[0030] 脂肪族炭化水素としては、環状、非環状を問わず、又、飽和、不飽和を問わず、特 に制限されないが、一般に、飽和のものが好ましく用いられる。普通、炭素数 3〜20 、特に炭素数 5〜12、とりわけ炭素数 5〜8のものが好適に用いられる。具体例として は、例えば、プロパン、ブタン、イソブタン、ペンタン、 2—メチルブタン、へキサン、 2 ーメチルペンタン、 2, 2—ジメチルブタン、 2, 3—ジメチルブタン、ヘプタン、ヘプタ ン異性体（例えば、 2—メチルへキサン、 3—メチルへキサン、 2, 3—ジメチルペンタ ン、 2, 4—ジメチルペンタン）、オクタン、 2, 2, 3—トリメチルペンタン、イソオタ タン、ノナン、 2, 2, 5—トリメチルへキサン、デカン、ドデカン、 2—ペンテン、 1一へキ セン、 1—ヘプテン、 1—オタテン、 1—ノネン、 1—デセン、シクロペンタン、メチルシク 口ペンタン、シクロへキサン、メチルシクロへキサン、ェチルシクロへキサン、 p—メンタ ン、シクロへキセン等を挙げることができる。
[0031] このなかでも、ペンタン、 2—メチルブタン、へキサン、 2—メチルペンタン、 2, 2—ジ メチルブタン、 2, 3—ジメチルブタン、ヘプタン、ヘプタン異性体（例えば、 2—メチル へキサン、 3—メチルへキサン、 2, 3—ジメチルペンタン、 2, 4—ジメチルペンタン）、 オクタン、 2, 2, 3—トリメチルペンタン、イソオクタン、ノナン、 2, 2, 5—トリメチルへキ サン、デカン、ドデカン、シクロペンタン、メチルシクロペンタン、シクロへキサン、メチ ルシクロへキサン、ェチルシクロへキサン、 p—メンタン等が好ましぐ特に、ペンタン、 2—メチルブタン、へキサン、 2—メチルペンタン、 2, 2—ジメチルブタン、 2, 3—ジメ チルブタン、ヘプタン、ヘプタン異性体（例えば、 2—メチルへキサン、 3—メチルへキ サン、 2, 3—ジメチルペンタン、 2, 4—ジメチルペンタン）、オクタン、 2, 2, 3—トリメ チルペンタン、イソオクタン、シクロペンタン、メチルシクロペンタン、シクロへキサン、メ チルシクロへキサン、ェチルシクロへキサン等が好まし 、。
[0032] 一般に、ヘプタン類、ヘプタンはもちろん、炭素数 7を有するメチルシクロへキサン 等の異種ヘプタンやそれらの複数混合物が好ましく用いられる。通常、炭素数 5のべ ンタン類 (例えば、ペンタン等）、炭素数 6のへキサン類 (例えば、へキサン、シクロへ キサン等）、炭素数 7のヘプタン類 (例えば、ヘプタン、メチルシクロへキサン等）等が 好ましく用いられる力 最も好ましくは、ヘプタン類 (例えば、ヘプタン、メチルシクロへ キサン等）であり、とりわけヘプタンが好ましい。
[0033] 芳香族炭化水素としては、特に制限されないが、普通、炭素数 6〜20、特に炭素 数 6〜12、とりわけ炭素数 7〜10のものが好適に用いられる。具体例としては、例え ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、 o—キシレン、 m—キシレン、 p—キシレン、ェチル ベンゼン、タメン、メシチレン、テトラリン、ブチルベンゼン、 p—シメン、シクロへキシル ベンゼン、ジェチルベンゼン、ペンチルベンゼン、ジペンチルベンゼン、ドデシルべ ンゼン、スチレン等を挙げることができる。トルエン、キシレン、 o キシレン、 m—キシ レン、 p キシレン、ェチルベンゼン、タメン、メシチレン、テトラリン、ブチルベンゼ ン、 p シメン、シクロへキシルベンゼン、ジェチルベンゼン、ペンチルベンゼン等が 好ましく、特に、トルエン、キシレン、 o キシレン、 m—キシレン、 p キシレン、クメン 、テトラリン等が好ましい。最も好ましくは、クメンである。
[0034] ハロゲン化炭化水素としては、環状、非環状を問わず、又、飽和、不飽和を問わず 、特に制限されないが、一般に、非環状のものが好ましく用いられる。通常、塩素化 炭化水素、フッ素化炭化水素が好ましぐ特に塩素化炭化水素が好ましい。炭素数 1 〜6、特に炭素数 1〜4、とりわけ炭素数 1〜2のものが好適に用いられる。具体例とし ては、例えば、ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1, 1—ジクロロェタン、 1, 2 —ジクロ口エタン、 1, 1, 1—トリクロ口エタン、 1, 1, 2—トリクロ口ェタン、 1, 1, 1, 2- テトラクロ口エタン、 1, 1, 2, 2—テトラクロロェタン、ペンタクロロェタン、へキサクロ口 ェタン、 1, 1ージクロ口エチレン、 1, 2—ジクロ口エチレン、トリクロロエチレン、テトラク ロロエチレン、 1, 2 ジクロ口プロノ ン、 1, 2, 3 トリクロ口プロノ ン、クロ口ベンゼン、 1, 1, 1, 2—テトラフルォロェタン等を挙げることができる。
[0035] このなかでも、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 1—ジクロロェタン、 1, 2—ジクロ口ェタン、 1, 1, 1 トリクロ口ェタン、 1, 1, 2—トリクロ口エタン、 1, 1ージク ロロエチレン、 1, 2—ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、クロ口ベンゼン、 1, 1, 1, 2—テトラフルォロェタン等が好ましぐ特に、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジク ロロエチレン、トリクロロエチレン、クロ口ベンゼン、 1, 1, 1, 2—テトラフノレォロェタン 等が好ましい。
[0036] 脂肪酸エステル類としては、特に制限されな!ヽが、例えば、プロピオン酸エステル、 酢酸エステル、ギ酸エステル等を挙げることができる。特に、酢酸エステル、ギ酸エス テルが好ましぐとりわけ、酢酸エステルが好ましい。特に制限されないが、一般に、 エステル基としては、炭素数 1〜8のアルキルエステルまたはァラルキルエステル、好 ましくは炭素数 1〜6のアルキルエステル、より好ましくは炭素数 1〜4のアルキルエス テルが好ましく用いられる。 [0037] プロピオン酸エステルの具体例としては、例えば、プロピオン酸メチル、プロピオン 酸ェチル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸イソペンチルを挙げることができる。酢 酸エステルの具体例としては、例えば、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢 酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸 sec—ブチル、酢酸ペンチル、酢 酸イソペンチル、酢酸 sec—へキシル、酢酸シクロへキシル、酢酸ベンジル等を挙げ ることがでさる。
[0038] 酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソ ブチル、酢酸 sec—ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸 sec—へキシル 、酢酸シクロへキシル等が好ましい。より好ましくは、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等であり、特に酢酸ェチル が好ましい。ギ酸エステルとしては、例えば、ギ酸メチル、ギ酸ェチル、ギ酸プロピル 、ギ酸イソプロピル、ギ酸ブチル、ギ酸イソブチル、ギ酸 sec—ブチル、ギ酸ペンチル 等を挙げることができる。ギ酸メチル、ギ酸ェチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、ギ酸 イソブチル、ギ酸ペンチル等が好ましい。より好ましくは、ギ酸ェチルである。
[0039] エーテル類としては、環状、非環状を問わず、又、飽和、不飽和を問わず、特に制 限されないが、一般に、飽和のものが好ましく用いられる。普通、炭素数 3〜20、特 に炭素数 4〜12、とりわけ炭素数 4〜8のものが好適に用いられる。具体例としては、 例えば、ジェチノレエーテノレ、メチノレ tert—ブチノレエーテノレ、ジプロピノレエーテノレ、ジ イソプロピノレエーテノレ、ジブチノレエーテノレ、ジへキシノレエーテノレ、ェチノレビニノレエ一 テノレ、ブチノレビニノレエーテノレ、ァニソ一ノレ、フエネト一ノレ、ブチノレフエニノレエーテノレ、 メトキシトルエン、ジォキサン、フラン、 2—メチルフラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ ピラン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジェチルエーテル 、エチレングリコーノレジブチノレエーテノレ、エチレングリコーノレモノメチノレエーテノレ、ェ チレングリコーノレモノェチノレエーテノレ、エチレングリコーノレジブチノレエーテノレ等を挙 げることができる。
[0040] このなかでも、ジェチルエーテル、メチル tert—ブチルエーテル、ジプロピルエーテ ル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジへキシルエーテル、ァニソール、 フエネトール、ブチルフエニルエーテル、メトキシトルエン、ジォキサン、 2—メチルフラ ン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ェチ レングリコールジェチルエーテル、エチレングリコーノレジブチノレエーテノレ、エチレング リコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノェチルエーテル等が好ましく、 特に、ジェチルエーテル、メチル tert—ブチルエーテル、ァ-ソール、ジォキサン、 テトラヒドロフラン、エチレングリコーノレモノメチノレエーテル、エチレングリコーノレモノェ チルエーテル等が好ましい。最も好ましくは、ジェチルエーテル、メチル tert—ブチ ルエーテル、ァニソール、ジォキサン、テトラヒドロフラン等であり、とりわけ、ジォキサ ン、テトラヒドロフランが好ましい。
[0041] 二トリル類としては、環状、非環状を問わず、又、飽和、不飽和を問わず、特に制限 されないが、一般に飽和のものが好ましく用いられる。普通、炭素数 2〜20、特に炭 素数 2〜12、とりわけ炭素数 2〜8のものが好適に用いられる。
[0042] 具体例としては、例えば、ァセトニトリル、プロピオ-トリル、マロノ-トリル、プチ ニ トリノレ、イソブチロニトリル、スクシノニトリル、ノ レロニトリノレ、グノレタロニトリノレ、へキサ ン-トリル、へプチルシア-ド、ォクチルシア-ド、ゥンデカン-トリル、ドデカン-トリ ル、トリデカン-トリル、ペンタデカン二トリル、ステアロニトリル、クロロアセトニトリル、 ブロモアセトニトリル、クロ口プロピオ二トリル、ブロモプロピオ二トリル、メトキシァセトニ トリル、シァノ酢酸メチル、シァノ酢酸ェチル、トル-トリル、ベンゾ-トリル、クロ口ベン ゾ-トリル、ブロモベンゾ-トリル、シァノ安息香酸、ニトロべンゾ-トリル、ァ -ソ-トリ ル、フタ口-トリル、ブロモトル-トリル、メチルシアノベンゾエート、メトキシベンゾ-トリ ル、ァセチルベンゾニトリル、ナフトニトリル、ビフヱニルカルボ二トリル、フエニルプロ ピオ二トリル、フエ二ルブチロニトリル、メチルフエ二ルァセトニトリル、ジフエニルァセト 二トリル、ナフチルァセトニトリル、ニトロフエ二ルァセトニトリル、クロ口べンジルシア二 ド、シクロプロパンカルボ二トリル、シクロへキサンカルボ二トリル、シクロヘプタンカル ボニトリル、フエニルシクロへキサンカルボ二トリル、トリルシクロへキサンカルボ二トリ ノレ等を挙げることができる。
[0043] アルコール類としては、環状、非環状を問わず、又、飽和、不飽和を問わず、特に 制限されないが、一般に、飽和のものが好ましく用いられる。普通、炭素数 1〜20、 特に炭素数 1〜12、とりわけ炭素数 1〜6、なかでも炭素数 1〜5の 1価アルコールが 好ましぐ又、炭素数 2〜5の 2価アルコールが好ましぐ又、炭素数 3の 3価アルコー ルが好ましい。
[0044] これらアルコール類の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、 1 プロパ ノール、 2—プロパノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、イソブチルアルコール、 t ert ブチルアルコール、 1 ペンタノール、 2 ペンタノール、 3 ペンタノール、 2 ーメチルー 1ーブタノール、イソペンチルアルコール、 tert ペンチルアルコール、 3 ーメチルー 2—ブタノール、ネオペンチルアルコール、 1一へキサノール、 2—メチル 1 ペンタノール、 4ーメチルー 2 ペンタノール、 2 ェチルー 1ーブタノール、 1 一へプタノール、 2 へプタノール、 3 へプタノール、 1ーォクタノール、 2 オタタノ ール、 2—ェチル—1—へキサノール、 1—ノナノール、 1—デカノール、 1—ゥンデ力 ノール、 1 ドデカノール、ァリルアルコール、プロパルギルアルコール、ベンジルァ ノレコーノレ、シクロへキサノーノレ、 1—メチノレシクロへキサノーノレ、 2—メチノレシクロへキ サノール、 3—メチルシクロへキサノール、 4ーメチルシクロへキサノール、 2—メトキシ エタノール、 2—エトキシエタノール、 2—(メトキシメトキシ）エタノール、 2—イソプロキ シエタノール、 2—ブトキシエタノール、 2—（イソペンチルォキシ）エタノール、 2—（へ キシルォキシ）エタノール、フルフリルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルェ ーテノレ、ジエチレングリコーノレモノェチノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレモノブチノレ エーテル、トリエチレングリコーノレモノメチノレエーテル、 1ーメトキシー 2—プロパノー ル、 1 エトキシー 2—プロパノール、ジプロピレングリコーノレモノメチノレエーテル、ジ プロピレングリコーノレモノェチノレエーテル、トリプロピレングリコーノレモノメチノレエーテ ル、 1, 2 エタンジオール、 1, 2 プロパンジオール、 1, 3 プロパンジオール、 1, 2 ブタンジオール、 1, 3 ブタンジオール、 1, 4 ブタンジオール、 2, 3 ブタン ジオール、 1, 5 ペンタンジオール、 2 ブテン 1, 4ージオール、 2—メチルー 2, 4 ペンタンジオール、 2 ェチルー 1, 3 へキサンジオール、ジエチレングリコー ル、トリエチレングリコール、テトラエチレンダリコール、ポリエチレングリコール、ジプロ ピレンダリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン等を挙げることができる。
[0045] 1価アルコールとしては、メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2 プロパノー ル、 1ーブタノール、 2—ブタノール、イソブチルアルコール、 tert ブチルアルコー ル、 1—ペンタノール、 2 ペンタノール、 3 ペンタノール、 2—メチル 1—ブタノー ル、イソペンチルアルコール、 tert ペンチルアルコール、 3—メチルー 2 ブタノ一 ル、ネオペンチルアルコール、 1一へキサノール、 2—メチルー 1 ペンタノール、 4 メチルー 2—ペンタノール、 2—ェチルー 1ーブタノール、 1一へプタノール、 2—ヘプ タノール、 3 へプタノール、 1ーォクタノール、 2—ォクタノール、 2 ェチルー 1一へ キサノール、 1ーノナノール、 1ーデカノール、 1 ゥンデ力ノール、 1 ドデカノール、 ベンジノレアノレコーノレ、シクロへキサノーノレ、 1ーメチノレシクロへキサノーノレ、 2—メチノレ シクロへキサノール、 3—メチルシクロへキサノール、 4ーメチルシクロへキサノール、 2 ーメトキシエタノール、 2—エトキシエタノール、 2—（メトキシメトキシ）エタノール等が 好ましく、特にメタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタ ノール、 2—ブタノール、イソブチルアルコール、 tert ブチルアルコール、 1 ペン タノール、 2 ペンタノール、 3 ペンタノール、 2—メチルー 1ーブタノール、イソペン チルアルコール、 tert—ペンチルアルコール、 3—メチル—2 ブタノール、ネオペン チルアルコール、 1—へキサノール、 2—メチル 1—ペンタノール、 4—メチル 2— ペンタノール、 2—ェチルー 1ーブタノール、シクロへキサノール等が好ましぐなかで もメタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノール、 2— ブタノール、イソブチルアルコール、 tert ブチルアルコール、 1 ペンタノール、 2 ペンタノール、 3 ペンタノール、 2—メチルー 1ーブタノール、イソペンチルアルコ ール、 tert ペンチルアルコール、 3—メチルー 2 ブタノール、ネオペンチルアルコ ール等が好ましい。最も好ましくは、メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プ ロパノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、イソブチルアルコール、 2—メチルー 1 ーブタノール、イソペンチルアルコール等であり、なかでも、メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノールが好ましぐとりわけ、エタノールが好ましい。
2価アルコールとしては、 1, 2 エタンジオール、 1, 2 プロパンジオール、 1, 3— プロパンジオール、 2 ブテン 1, 4ージオール、 2—メチルー 2, 4 ペンタンジォ ール、 2 ェチルー 1, 3 へキサンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレング リコーノレ、テトラエチレンダリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコーノレ 、ポリプロピレングリコール等が好ましぐ 1, 2—プロパンジオール、ポリエチレングリコ ールが最も好ましい。 3価アルコールとしては、グリセリンが好ましい。
[0047] ケトン類としては、特に制限されず、通常炭素数 3〜6のものが好適に用いられる。
具体例としては、例えば、アセトン、メチルェチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイ ソブチルケトン等を挙げることができ、特にアセトン、メチルェチルケトンが好ましぐァ セトンが特に好ましい。
[0048] 窒素化合物類としては、例えば、ニトロメタン、ァセトニトリル、トリェチルァミン、ピリ ジン、ホルムアミド、 N—メチルホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジ メチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン等を挙げることができ、特にァセトニトリルが 好ましい。
[0049] 硫黄ィ匕合物類としては、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン等を挙げることが できる。好ましくはジメチルスルホキシドである。
[0050] 脂肪酸類としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノ レイン酸等を挙げることができる力 ギ酸、酢酸が好ましぐより好ましくは酢酸である
[0051] 油脂類としては、特に制限されず、動植物力 の天然油脂であってもよぐ合成油 脂や加工油脂であってもよい。植物油脂としては、例えば、ォリーブ油、ヤシ油、パー ム油、パーム核油、アマ二油、つばき油、玄米胚芽油、菜種油、米油、落花生油、コ ーン油、小麦胚芽油、大豆油、エゴマ油、綿実油、ヒマヮリ種子油、カポック油、月見 草油、シァ脂、サル脂、カカオ脂、ゴマ油、サフラワー油等を挙げることができ、動物 油脂としては、例えば、豚脂、乳脂、魚油、牛脂等を挙げることができ、更に、これら を分別、水素添加、エステル交換等により加工した油脂（例えば、硬化油)も挙げるこ とができる。言うまでもなぐ中鎖脂肪酸トリグリセリド (MCT)、脂肪酸の部分グリセリド 、リン脂質等も使用しうる。
[0052] 中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々 6〜12、好ましく は 8〜12のトリグリセリドを挙げることができ、また、脂肪酸の部分グリセリドとしては、 例えば、脂肪酸の炭素数が各々 6〜18、好ましくは 6〜12のモノグリセリドゃジグリセ リドを挙げることができる。
[0053] 上記油脂のうち、取り扱い易さ、臭気等の面から植物油脂、合成油脂や加工油脂 が好ましい。これらは油脂の価格、還元型補酵素 Q の安定性や補酵素 Q の溶解
10 10 性等を考慮して選定するのが好ましい。例えば、ォリーブ油、ヤシ油、パーム油、ノ ーム核油、菜種油、米油、大豆油、綿実油、 MCT等が好ましぐォリーブ油、米油、 大豆油、菜種油、 MCT等が特に好ましい。尚、補酵素 Q の溶解性の観点からは M
10
CTを特に好適に使用することができる。
[0054] 本発明の組成物を食用または医薬用に用いる場合には、上記溶媒の中でもェタノ ール、水、食用または医薬用に用いることのできる油脂類を用いるのが好ましい。
[0055] 本発明の組成物は、上記溶媒のほかに、他の素材が適宜添加されていてもよい。
すなわち、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、 吸収促進剤、有効成分の溶解補助剤、安定化剤、または還元型補酵素 Q 以外の
10 他の活性成分が含まれて 、てもよ 、。
[0056] 上記賦形剤としては特に制限されないが、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、コーンス ターチ、マン-トール、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等を挙げ ることがでさる。
[0057] 上記崩壊剤としては特に制限されな 、が、例えば、でんぷん、寒天、クェン酸カル シゥム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結晶セルロース、カルボ キシメチルセルロース、トラガント等を挙げることができる。
[0058] 上記滑沢剤としては特に制限されな 、が、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシゥ ム、ポリエチレングリコール、シリカ、硬ィ匕植物油等を挙げることができる。
[0059] 上記結合剤としては特に制限されな 、が、例えば、ェチルセルロース、メチルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガント、シェラック、ゼラチン、ァラビ ァゴム、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸
、ソルビトール等を挙げることができる。
[0060] 上記酸ィ匕防止剤としては、特に制限されな!、が、例えば、ァスコルビン酸、トコフエ ロール、ビタミン Α、 β—カロチン、亜硫酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、ピロ亜 硫酸ナトリウム、クェン酸等を挙げることができる。
[0061] 上記着色剤としては特に制限されないが、例えば、医薬品、食品に添加することが 許可されて ヽるもの等を挙げることができる。 [0062] 上記凝集防止剤としては特に制限されないが、例えば、ステアリン酸、タルク、軽質 無水ケィ酸、含水二酸ィ匕ケィ酸等を挙げることができる。
[0063] 上記吸収促進剤としては特に制限されな!、が、例えば、高級アルコール類、高級 脂肪酸類、ショ糖脂肪酸エステルゃソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソ ルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤等を挙げることができる。
[0064] 上記有効成分の溶解補助剤としては特に制限されな!ヽが、例えば、フマル酸、コハ ク酸、リンゴ酸等の有機酸等を挙げることができる。
[0065] 上記安定化剤としては特に制限されないが、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウ ム、パラォキシ安息香酸ェチル等が挙げられる。
[0066] 上記補酵素 Q 以外の活性成分としては、例えば、アミノ酸、ビタミン、ミネラル、ポリ
10
フエノール、有機酸、糖類、ペプチド、タンパク質等を挙げることができる。
[0067] 本発明の組成物に含まれる還元型補酵素 Q の量は特に制限されないが、全組成
10
物中に含まれる還元型補酵素 Q の重量として、通常約 0.01重量％以上、好ましく
10
は約 0.1重量％以上、より好ましくは約 1重量％以上、特に好ましくは約 2重量％以上 、さらに好ましくは約 3重量％以上である。上限は特に制限されないが、組成物の粘 性等も考慮して通常約 70重量％以下、好ましくは約 60重量％以下、より好ましくは 約 50重量％以下である。
[0068] 本発明の実施に際して、温度は特に制限されないが、還元型補酵素 Q の安定ィ匕
10 効果を最大限に発揮する為には、普通 50°C以下、好ましくは 40°C以下、より好ましく は 30°C以下である。
[0069] また、本発明の組成物は、下記経口投与形態に加工する場合、常温またはそれ以 上の温度で液状 (溶液のみならず、懸濁状、スラリーまたはリボソームの形態も含む） であるのがより好ましい。
[0070] 本発明の組成物は、そのまま使用することもできる力 それをカプセル剤（マイクロ カプセル、ハードカプセル、ソフトカプセル）、錠剤、シロップ、飲料等の経口投与形 態に加工して好ましく使用しうる。またクリーム、坐薬、練り歯磨き等のための非経口 投与形態に加工しても使用しうる。特に好ましくは、カプセル剤であり、とりわけ、ソフ トカプセルである。カプセル基材としては特に制限されず、牛骨、牛皮、豚皮、魚皮 等を由来とするゼラチンをはじめとして、他の基材 (例えば、増粘安定剤 (食品添カロ 物として使用しうるカラギーナン、アルギン酸等の海藻由来品やローカストビーンガム やグァーガム等の植物種子由来品等)や製造用剤 (セルロース類など)など)も使用 しうる。
[0071] 本発明の安定化方法および製造方法は、脱酸素雰囲気下で共存させることが好ま しい。すなわち本発明の効果を最大限に発揮するためには、例えば、窒素等の不活 性ガス雰囲気等の脱酸素雰囲気において、本発明の方法を実施するのが好ましぐ 又、本発明の組成物を調製および Zまたは保存するのが好ましい。上記の加工や加 ェ後の保存も上記の不活性ガス雰囲気等の脱酸素雰囲気に行うのが好ましい。
[0072] 上述したように、還元型補酵素 Q に還元型補酵素 Qおよび
10 9 Zまたは還元型補酵 素 Q
11を共存させることにより、還元型補酵素 Q
10の安定性を改善することができる。
[0073] 尚、還元型補酵素 Q Q
9や還元型補酵素 Q
11は生体内では、還元型補酵素 10と同様 の効果を発揮する。したがって、還元型補酵素 Q に含まれる還元型補酵素 Q
10 9や還 元型補酵素 Q
11を摂取しても還元型補酵素 Q の
10 効果を妨げることはなぐ還元型補 酵素 Q
10と同様の働きをする。
[0074] さらに、本発明者らが鋭意検討した結果、還元型補酵素 Qの生体内への吸収性は
9
還元型補酵素 Q
10よりも大きいことがわ力つた。上述したように、還元型補酵素 Q
9と還 元型補酵素 Q
10は、生体内では同じ働きをするため、還元型補酵素 Q
9と還元型補酵 素 Q
10が共存した組成物においては、補酵素 Qの総量としての吸収性が高まることも 期待される。
[0075] 本発明によれば、還元型補酵素 Q を酸化から好適に防護することができ、また、
10
好ましくはデヒドロアスコルビン酸類等の還元剤の酸ィ匕物が共存しな 、組成物を提供 することができる。更に、還元型補酵素 Q の高い生体吸収性を有する組成物を提供
10
することちでさる。
実施例
[0076] 以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に 限定されるものではない。
[0077] また、実施例中の還元型補酵素 Q の純度、還元型補酵素 Q と酸化型補酵素 Q との重量比は下記 HPLC分析により求めた力 得られた還元型補酵素 Q の純度は
10 本発明における純度の限界値を規定するものではなぐまた、同様に、還元型補酵 素 Q
10と酸化型補酵素 Q との
10 重量比における還元型補酵素 Q
10の割合も、その上限 値を規定するものではな 、。
[0078] (HPLC分析条件）
カラム： SYMMETRY C18 (Waters製） 250mm (長さ） 4. 6mm (内径）、移動相； C H OH : CH OH=4 : 3 (v:v)、検出波長； 210nm、流速； lmlZmin、還元型補
2 5 3
酵素 Q の保持時間； 9. lmin、酸化型補酵素 Q の保持時間； 13. 3min。
10 10
[0079] (製造例 1)
lOOOgのエタノール中〖こ、 100gの酸化型補酵素 Q 、 60gの L—ァスコルビン酸を
10
加え、 78°Cにて攪拌し、還元反応を行った。 30時間後、 50°Cまで冷却し、同温を保 持しながらエタノール 400gを添カ卩した。このエタノール溶液 (還元型補酵素 Q を 10
10
Og含む）を攪拌しながら、 10°CZ時間の冷却速度で 2°Cまで冷却し、白色のスラリー を得た。得られたスラリーを減圧ろ過し、湿結晶を冷エタノール、冷水、冷エタノール の順で洗浄 (洗浄に用いた冷溶媒の温度は 2°C)して、さらに、湿結晶を減圧乾燥（2 0〜40°C、 l〜30mmHg)することにより、白色の乾燥結晶 95gを得た。なお、減圧 乾燥を除くすべての操作は窒素雰囲気下で実施した。得られた結晶の還元型補酵 素 Q Z酸化型補酵素 Q の
10 重量比は 99. 4/0. 6
10 であった。
[0080] (製造例 2)
100gのエタノール中に、 10gの酸化型補酵素 Q、 7gの L—ァスコルビン酸を加え
9
、 78°Cにて攪拌し、還元反応を行った。 30時間後、 50°Cまで冷却し、同温を保持し ながらエタノール 40g、へキサン 140g、水 140gをこの順に添カ卩した。水層を除去し た後、有機層を減圧下にて濃縮し、還元型補酵素 Qの
9 結晶を得た。
[0081] (製造例 3)
製造例 1で得られた還元型補酵素 Q 9. 85gと製造例 2で得られた還元型補酵
10
素 Q 0. 15gを混合し、還元型補酵素 Qを 1. 5重量％含有する還元型補酵素 Q (
9 9 10 還元型補酵素 Q Z酸化型補酵素 Q = 99. 4/0. 6)を得た。
10 10
[0082] (製造例 4) lOOgのエタノール中に、酸ィ匕型補酵素 Q 110. 1重量％を含む酸化型補酵素 Q 101
Ogおよび 6gの L—ァスコルビン酸を加え、 78°Cにて攪拌し、還元反応を行った。 30 時間後、 50°Cまで冷却し、同温を保持しながらエタノール 40g及び水 10gを添加した 。このエタノール溶液 (還元型補酵素 Q を 10g含む)を攪拌しながら、 10°C/時間
10
の冷却速度で 2°Cまで冷却し、白色のスラリーを得た。得られたスラリーを減圧ろ過し 、湿結晶を冷エタノール、冷水、冷エタノールの順に洗浄 (洗浄に用いた冷溶媒の温 度は 2°C)して、さらに、湿結晶を減圧乾燥（20〜40°C、 l〜30mmHg)することによ り、白色の乾燥結晶 9. 5gを得た。尚、減圧乾燥を除くすべての操作は窒素雰囲気 下で実施した。得られた結晶には還元型補酵素 Q 11が 0. 1重量％含まれており、還 元型補酵素 Q 酸化型補酵素 Q の重量比は 99. 4/0. 6であった。
10 10
[0083] (実施例 1)
製造例 3で得られた還元型補酵素 Qを 1. 5重量％含有する還元型補酵素 Q (還 元型補酵素 Q 酸化型補酵素 Q =99. 4 0. 6)、および、製造例 1で得られた
10 10
還元型補酵素 Q 9を含まない還元型補酵素 Q 10 (還元型補酵素 Q 10 Z酸化型補酵素 Q
= 99. 4/0. 6)の結晶を、それぞれ、 25°C、空気中にて保存した。 24時間経過後
10
の還元型補酵素 Q 10 酸化型補酵素 Q 比の
10 結果を表 1に示す。
[0084] [表 1]
Figure imgf000021_0001
(実施例 2)
5gのエタノールに、製造例 3で得られた還元型補酵素 Qを 1. 5重量％含有する、 50mgの還元型補酵素 Q (還元型補酵素 Q 酸化型補酵素 Q =99. 4/0. 6)
10 10 10
、および、製造例 1で得られた還元型補酵素 Qを含まない 50mgの還元型補酵素 Q
9 1
(還元型補酵素 Q Z酸化型補酵素 Q =99. 4Z0. 6)を加え、それぞれ 25°C、空
0 10 10
気中にて撹拌した。 6時間撹拌後の還元型補酵素 Q 比の
10 Z酸化型補酵素 Q 10 結果 を表 2に示す。 [0086] [表 2]
Figure imgf000022_0001
[0087] (実施例 3)
Crj : CD (SD)ラット（5週齢、雄 15匹、雌 15匹、体重 260g〜300g)を雄、雌それ ぞれについて、 5匹ずつ 3群に分けた。一つめの群は、対照群としてコーン油を 3ml Zkgの投与量で 14日間、一日一回経口投与した。二つめの群には、製造例 2で得 られた還元型補酵素 Qを用いて、還元型補酵素 Qの投与量が 600mgZkgとなるよ
9 9
うに調製した還元型補酵素 Qのコーン油溶液を 3mlZkgの投与量で 14日間、一日
9
一回経口投与した。三つめの群には、製造例 1で得られた還元型補酵素 Q を用い て、還元型補酵素 Q の投与量が 600mgZkgとなるように調製した還元型補酵素 Q
10 1 のコーン油溶液を 3mlZkgの投与量で 14日間、一日一回経口投与した。最終投与
0
終了から 24時間後に採血を行い、血漿試料を得た。 HPLCを用いて得られた血漿 中の補酵素 Q濃度を測定した。
[0088] 結果を図 1に示した。なお、図 1中、縦軸は血漿中の総補酵素 Q濃度であり、各棒 は平均士標準偏差である。図 1より明らかなごとぐ雄、雌いずれにおいても、還元型 補酵素 Q投与群では、還元型補酵素 Q 投与群に比して、血漿中総補酵素 Q濃度
9 10
の上昇が認められた。
[0089] (製剤例）
菜種油、ジグリセリンモノォレエート（理研ビタミン製ポエム DO— 100V)、硬化油、 蜜蝌、レシチンからなる混合物に、還元型補酵素 Q を 0. 1重量％、酸化型補酵素 Q を 0. 6重量％含む還元型補酵素 Q の結晶を添加し、定法により、下記成分から
10 10
なる還元型補酵素 Q を 30mg含有するゼラチンのソフトカプセルを得た。
10
還元型補酵素 Q 10. 0重量％
10
ジグリセリンモノォレエート 32. 0重量％
菜種油 33. 0重量％ 硬化油 17. 0重量％
蜜蝌 6. 0重量％
レシチン 2. 0重量％
[0090] (実施例 4) (経口吸収性試験）
Crj： CD (SD)ラット (およそ 77週齢)雄 10匹を用意し、 5匹には還元型補酵素 Q
10
、残りの 5匹には還元型補酵素 Q と還元型補酵素 Q の混合物 (還元型補酵素 Q
10 11 11 を 0. 1重量％含む）を、それぞれ 25mgZmlの大豆油溶液として、 4. OmlZkgの投 与量で経口投与した。投与から 2時間後に採血を行い、遠心分離により血漿試料を 得た。 HPLCを用いて、得られた血漿中の補酵素 Q 濃度を測定した。結果を図 2に
10
示した。図 2より明らかなように、還元型補酵素 Q 、還元型補酵素 Q と還元型補酵
10 10
素 Q
11の混合物のいずれの投与においても、血漿中補酵素 Q
10濃度は、 3.
ml程度であった。
[0091] 以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明した力 当業者であれば示 された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しな！ヽ範囲で様々な 修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて後 記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
[0092] 本出願は日本で出願された特願 2006— 126897を基礎としており、その内容は本 明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
[I] 以下の (a)および Zまたは (b)を共存させることを特徴とする還元型補酵素 Q の安定
10 化方法：
(a)還元型補酵素 Q に対し、 0. 6重量％以上の還元型補酵素 Q：
10 9
(b)還元型補酵素 Q 。
11
[2] 前記 (a)還元型補酵素 Q力 ^重量％以上である請求項 1記載の方法。
9
[3] 前記 (a)還元型補酵素 Qおよび (b)還元型補酵素 Q が別途調製され添加されたもの
9 11
である請求項 1または 2記載の方法。
[4] 酸化型補酵素 Q
9および Zまたは酸化型補酵素 Q
11を含有する酸化型補酵素 Q
10を還 元することにより、前記共存状態とする請求項 1または 2記載の方法。
[5] 脱酸素雰囲気下で共存させる請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の方法。
[6] 以下の (a)および Zまたは (b)を共存させることを特徴とする還元型補酵素 Q
10含有組 成物：
(a)還元型補酵素 Q に対し、 0. 6重量％以上の還元型補酵素 Q：
10 9
(b)還元型補酵素 Q 。
11
[7] 前記 (a)還元型補酵素 Q力 ^重量％以上である請求項 6記載の組成物。
9
[8] 還元型補酵素 Q が結晶形態である、請求項 6または 7記載の組成物。
10
[9] 還元型補酵素 Q が溶媒に溶解または懸濁された形態である請求項 6または 7記載
10
の組成物。
[10] 還元型補酵素 Q が溶融液の形態である請求項 6または 7記載の組成物。
10
[II] 還元型補酵素 Q を有効成分とし、哺乳類に投与される形態である請求項 6または 7
10
記載の組成物。
[12] 賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤 、有効成分の溶解補助剤、安定化剤、または還元型補酵素 Q
10以外の他の活性成分 よりなる群力 選ばれる少なくとも一種が含まれる請求項 6または 7記載の組成物。
[13] カプセル剤である請求項 12記載の組成物。
[14] カプセル剤力 マイクロカプセル、ソフトカプセルまたはハードカプセルである請求項 13記載の組成物。
[15] 以下の (a)および Zまたは (b)が共存する還元型補酵素 Q 含有組成物の製造方法で
10
あって、（a)および Zまたは (b)が別途調製および添加される工程を含む製造方法：
(a)還元型補酵素 Q に対し、 0. 6重量％以上の還元型補酵素 Q：
10 9
(b)還元型補酵素 Q 。
11
[16] 以下の (a)および Zまたは (b)が共存する還元型補酵素 Q 含有組成物の製造方法で
10
あって、酸化型補酵素 Qを酸化型補酵素 Q に対し 0. 6重量％以上、および Zまた
9 10
は酸化型補酵素 Q 11を含む酸化型補酵素 Q 10を還元する工程を含む製造方法：
(a)還元型補酵素 Q に対し、 0. 6重量％以上の還元型補酵素 Q：
10 9
(b)還元型補酵素 Q 。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101535395B1 (ko) 2004-01-22 2015-07-08 유니버시티 오브 마이애미 국소용 코-엔자임 큐10 제형 및 그의 사용 방법
US20070053985A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-08 Kaneka Corporation Coenzyme Q10-containing fine particle with excellent dispersibility
CA2680825C (en) 2007-03-22 2013-10-29 Cytotech Labs, Llc Topical formulations having enhanced bioavailability
EP2271325A4 (en) 2008-04-11 2011-11-09 Cytotech Labs Llc METHODS AND USE OF INDUCING APOPTOSIS IN CANCER CELLS
KR20120034649A (ko) 2009-05-11 2012-04-12 버그 바이오시스템즈, 엘엘씨 환경대사적 전환인자（조효소 ｑ１０）를 사용한 질환의 치료 방법
CN102656134A (zh) * 2009-10-16 2012-09-05 株式会社钟化 还原型辅酶q10的制造方法、稳定化方法以及含有还原型辅酶q10的组合物
NZ602057A (en) 2010-03-12 2015-06-26 Berg Pharma Llc Intravenous formulations of coenzyme q10 (coq10) and methods of use thereof
US20130142767A1 (en) * 2010-04-20 2013-06-06 Keneka Corporation Composition containing reduced coenzyme q10, and manufacturing and stabilising methods therefor
CN101966171B (zh) * 2010-09-30 2012-10-24 杭州华东医药集团康润制药有限公司 水溶性还原型辅酶q10组合物及其制备方法
ES2762451T3 (es) 2011-04-04 2020-05-25 Berg Llc Tratamiento de tumores del sistema nervioso central con coenzima Q10
SG10201605008TA (en) 2011-06-17 2016-07-28 Berg Llc Inhalable pharmaceutical compositions
RU2509760C2 (ru) * 2011-07-11 2014-03-20 Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" ВОДОРАСТВОРИМЫЙ МОЛЕКУЛЯРНЫЙ КОМПЛЕКС ВКЛЮЧЕНИЯ ВОССТАНОВЛЕННОЙ ФОРМЫ КОЭНЗИМА Q10 В β-ЦИКЛОДЕКСТРИНЕ И СПОСОБ ЕГО ПРЕПАРАТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ
EA032775B1 (ru) 2013-04-08 2019-07-31 Берг Ллк Способы лечения злокачественной опухоли с использованием комбинированной терапии с коферментом q10
CN103211217A (zh) * 2013-04-25 2013-07-24 福建永生活力生物工程有限公司 一种增强免疫力功能的保健软胶囊及其制备方法
JP6595478B2 (ja) 2013-09-04 2019-10-23 バーグ エルエルシー コエンザイムｑ１０の連続注入によるがんの治療方法
US11471426B2 (en) 2019-10-16 2022-10-18 American River Nutrition, Llc Compositions comprising quinone and/or quinol and methods of preparations and use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10109933A (ja) 1996-08-16 1998-04-28 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 医薬組成物
WO2001052822A1 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Chopra Raj K Reduced form of coenzyme q in high bioavailability stable dosage forms and related applications
WO2003006409A1 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Kaneka Corporation Method of producing reduced coenzyme q10 crystals with excellent handling properties
WO2003006408A1 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Kaneka Corporation Method of producing reduced coenzyme q10 using solvent with high oxidation-protective effect
WO2003032967A1 (en) 2001-10-10 2003-04-24 Kaneka Corporation Method of stabilizing reduced coenzyme q10

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5577895A (en) * 1978-12-07 1980-06-12 Nisshin Flour Milling Co Ltd Preparation of coenzyme q11
US6878514B1 (en) * 1999-03-30 2005-04-12 Purdue Research Foundation Methods for identifying agents that inhibit serum aging factors and uses and compositions thereof
JP2006126897A (ja) 2004-10-26 2006-05-18 Matsushita Electric Works Ltd 煙感知器用試験器

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10109933A (ja) 1996-08-16 1998-04-28 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 医薬組成物
WO2001052822A1 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Chopra Raj K Reduced form of coenzyme q in high bioavailability stable dosage forms and related applications
WO2003006409A1 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Kaneka Corporation Method of producing reduced coenzyme q10 crystals with excellent handling properties
WO2003006408A1 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Kaneka Corporation Method of producing reduced coenzyme q10 using solvent with high oxidation-protective effect
WO2003032967A1 (en) 2001-10-10 2003-04-24 Kaneka Corporation Method of stabilizing reduced coenzyme q10

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MATSURA T. ET AL.: "Antioxidant role of cellular reduced coenzyme Q homologs and alpha-tocopherol in free radical-induced injury of hepatocytes isolated from rats fed diets with different vitamin E contents", BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA, vol. 1127, 1992, pages 277 - 283, XP003018946 *
NUTRITION RESEARCH, vol. 13, 1993, pages 667 - 676

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