ES2639567T3 - Método para la estabilización de la coenzima reducida Q10 - Google Patents

Método para la estabilización de la coenzima reducida Q10 Download PDF

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Abstract

Un método para la estabilización de la coenzima reducida Q10 que comprende la consecución de la copresencia de la coenzima reducida Q10 y lo siguiente (a) y/o (b): (a) de no menos del 1,5% en peso a no más del 99% en peso de coenzima reducida Q9 con respecto a la coenzima reducida Q10, y/o (b) coenzima reducida Q11.

Description

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DESCRIPCION
Metodo para la estabilizacion de la coenzima reducida Q10 Campo tecnico
La presente invencion versa sobre un metodo de estabilizacion de la coenzima reducida Q10, y sobre una composicion que contiene coenzima reducida Q10 estable contra la oxidacion. En comparacion con la coenzima oxidada Q10, la coenzima reducida Q10 presenta elevada absorbibilidad oral, y es un compuesto util como alimento superior, alimento con reivindicaciones de funciones nutricionales, alimento para un uso salutffero especificado, producto nutricional, suplemento nutricional, farmaco para animales, bebida, pienso, alimento para mascotas, cosmetico, producto farmaceutico, farmaco terapeutico, farmaco profilactico y similares.
Tecnica antecedente
Es sabido que se puede obtener coenzima reducida Q10, por ejemplo, por un metodo que comprende producir coenzima Q10 mediante un metodo conocido convencionalmente tal como smtesis, fermentacion, extraccion a partir de una sustancia que se da en la naturaleza y similares, y concentrar una fraccion de coenzima reducida Q10 en eluato de cromatograffa y similares (referencia de patente 1). La referencia de patente 1 describe que, en este caso, la coenzima oxidada Q10 contenida en la coenzima reducida Q10 anteriormente mencionada puede ser reducida con un agente reductor general tal como borohidruro de sodio, ditionito de sodio (hidrosulfito sodico) y similares, y concentrada por cromatograffa, y que la coenzima reducida Q10 tambien puede ser obtenida por un metodo que comprende hacer reaccionar coenzima Q10 existente sumamente pura con el agente reductor anteriormente mencionado.
Ademas, tambien se dan a conocer metodos de produccion para obtener de manera conveniente la coenzima reducida Q10 (por ejemplo, las referencias de patente 2-4).
Sin embargo, la coenzima reducida Q10 es oxidada facilmente por el oxfgeno molecular formando la coenzima oxidada Q10 y, por lo tanto, la estabilizacion de la coenzima reducida Q10 es un problema importante cuando es procesada formando un alimento, un alimento con reivindicaciones de funciones nutricionales, un alimento para un uso salutffero especificado, un producto nutricional, un suplemento nutricional, un farmaco para animales, una bebida, un pienso, un alimento para mascotas, un cosmetico, un producto farmaceutico, un farmaco terapeutico, un farmaco profilactico y similares, o un material o composicion al efecto, o conservada despues del procesamiento y similares. La eliminacion o el bloqueo completos del oxfgeno durante el procesamiento y la conservacion anteriormente mencionados son sumamente diffciles, y el oxfgeno restante o mezclado en particular durante el calentamiento para el procesamiento y la conservacion a largo plazo ejerce un efecto notablemente adverso. La oxidacion anteriormente mencionada esta directamente relacionada con problemas de calidad, tales como el subproducto de la coenzima oxidada Q10.
Segun se ha mencionado anteriormente, la estabilizacion (proteccion de la oxidacion) de la coenzima reducida Q10 es un objeto muy importante. Sin embargo, dado que la coenzima reducida Q10 no esta comercialmente disponible hasta la fecha, no se ha emprendido a gran escala el estudio de metodos y composiciones para la retencion estable de la coenzima reducida Q10.
Como metodo convencionalmente conocido para retener de manera estable la coenzima reducida Q10, se conoce un metodo que incluye la adicion de un agente reductor. Sin embargo, algunos de los agentes reductores usados al efecto no son adecuados para alimentos ni para agentes farmaceuticos. Por ejemplo, la referencia de patente 5, que da a conocer una composicion que, concurrentemente, contiene un agente reductor y un metodo de produccion del mismo, tambien da a conocer: (1) una composicion que comprende coenzima reducida Q10; un agente reductor en una cantidad efectiva para eliminar la oxidacion de la coenzima reducida Q10 formando coenzima oxidada Q10; un tensioactivo, aceite vegetal o una mezcla de los mismos en una cantidad efectiva para disolver la coenzima reducida Q10 anteriormente mencionada y el agente reductor anteriormente mencionado; y un disolvente segun sea necesario, (2) una composicion para su administracion oral, preparandose la composicion anteriormente mencionada formando una capsula de gelatina o un comprimido, y (3) un metodo de preparacion de la composicion anteriormente mencionada que contiene coenzima reducida Q10 in situ usando coenzima oxidada Q10 y un agente reductor. Sin embargo, no se proporciona ninguna descripcion detallada relativa a la calidad, al efecto de estabilizacion y similares de la coenzima reducida Q10 contenida en la composicion, y no esta claro el nivel previsto de estabilizacion.
Ademas, la composicion anteriormente mencionada y el metodo de preparacion de la misma son sumamente complicados y complejos, dados los multiples papeles conferidos a la composicion (concretamente, en primer lugar, un papel como un sitio de reaccion para reducir la coenzima oxidada Q10 a coenzima reducida Q10, y, en segundo lugar, un papel de retencion estable de la coenzima reducida Q10). Ademas, la composicion anteriormente mencionada y un metodo de preparacion de la misma no son enteramente seguros, porque la mezcla de reaccion es usada tal cual. En otras palabras, los acidos ascorbicos que han de usarse como agentes reductores se oxidan, produciendo una cantidad considerable de acidos deshidroascorbicos, y los acidos deshidroascorbicos se mezclan con la composicion anteriormente mencionada, planteando un problema. Los acidos deshidroascorbicos y el acido
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oxalico producido por la descomposicion de los acidos deshidroascorbicos son sumamente nocivos, a diferencia de los acidos ascorbicos. Por ejemplo, se han documentado una mayor cantidad de peroxido lfpido, una menor cantidad de antioxidantes en el tngado y el rinon y una mayor cantidad de acido oxalico en el rinon, y se temen efectos secundarios tales como menor resistencia al estres oxidativo, facilitacion de la aparicion de litiasis ureteral (referencia no de patente 1) y similares.
Referencia de patente 1: JP-A-10-109933
Referencia de patente 2: WO03/06408
Referencia de patente 3: WO03/06409
Referencia de patente 4: WO03/32967
Referencia de patente 5: WO01/52822
Referencia no de patente 1: Nutrition Research, Vol. 13, paginas 667-676, 1993
Divulgacion de la invencion
Problemas que ha de resolver la invencion
En vista de lo anterior, la presente invencion busca proporcionar un metodo conveniente y preferible y una composicion para retener de manera estable la coenzima reducida Q10 mediante proteccion contra la oxidacion mientras se mantiene una seguridad elevada durante el procesamiento para producir un alimento, un alimento con reivindicaciones de funciones nutricionales, un alimento para un uso salutffero especificado, un producto nutricional, un suplemento nutricional, un farmaco para animales, una bebida, un pienso, un alimento para mascotas, un cosmetico, un producto farmaceutico, un farmaco terapeutico, un farmaco profilactico que contengan coenzima reducida Q10 y similares, o un material o composicion al efecto, y/o la conservacion despues del procesamiento y similares.
Medios de resolucion de los problemas
Los presentes inventores han realizado intensivos estudios intentando resolver los problemas anteriormente mencionados y han descubierto que la coenzima reducida Q10 puede ser estabilizada por la copresencia de coenzima reducida Qg y/o coenzima reducida Q11 —que son analogos de la coenzima reducida Q10— y coenzima reducida Q10.
Es decir, han descubierto que la coenzima reducida Q10 puede ser retenida de manera estable protegiendo la coenzima reducida Q10 de la oxidacion mediante la copresencia de coenzima reducida Qg (de no menos del 1,5% en peso a no mas del 99% en peso con respecto a la coenzima reducida Q10) y/o coenzima reducida Q11, incluso cuando no se use un agente reductor como componente necesario para ser anadido, lo que resulto en la consecucion de la presente invencion.
En consecuencia, la presente invencion proporciona lo siguiente.
[1] Un metodo para la estabilizacion de la coenzima reducida Q10 que comprende la consecucion de la copresencia de la coenzima reducida Q10 y lo siguiente (a) y/o (b):
(a) de no menos del 1,5% en peso a no mas del 99% en peso de coenzima reducida Q9 con respecto a la coenzima reducida Q10, y/o
(b) coenzima reducida Q11.
[2] El metodo de [1] en el que las susodichas (a) coenzima reducida Q9 y (b) coenzima reducida Q11 son preparadas y anadidas por separado.
[3] El metodo de [1] en el que la copresencia se logra reduciendo la coenzima oxidada Q10, que comprende coenzima oxidada Q9 y/o coenzima oxidada Q11.
[4] El metodo de uno cualquiera de [1] a [3] en el que la copresencia se logra en una atmosfera de desoxigenacion.
[5] Una composicion que contiene coenzima reducida Q10 que comprende lo siguiente (a) y/o (b) en combinacion con la coenzima reducida Q10:
(a) de no menos del 1,5% en peso a no mas del 99% en peso de coenzima reducida Q9 con respecto a la coenzima reducida Q10, y/o
(b) coenzima reducida Q11.
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[6] La composicion de [5] en la que la coenzima reducida Q10 es un cristal.
[7] La composicion de [5] en la que la coenzima reducida Q10 esta disuelta o suspendida en un disolvente.
[8] La composicion de [5] en el que la coenzima reducida Q10 es una masa fundida.
[9] La composicion de [5] que es una forma administrate a un mairnfero y comprende coenzima reducida Q10
como ingrediente activo.
[10] La composicion de [5] que comprende al menos un tipo seleccionado del grupo constituido por un excipiente, un disgregante, un lubricante, un aglutinante, un antioxidante, un colorante, un anticoagulante, un promotor de la absorcion, un solubilizante para el ingrediente activo, un estabilizante y un ingrediente activo distinto de la coenzima reducida Q10.
[11] La composicion de [10] que es una capsula.
[12] La composicion de [11] en la que la capsula es una microcapsula, una capsula blanda o una capsula dura.
[13] Un metodo para producir una composicion que contiene coenzima reducida Q10 que comprende lo siguiente (a) y/o (b) en combinacion con la coenzima reducida Q10:
(a) de no menos del 1,5% en peso a no mas del 99% en peso de coenzima reducida Q9 con respecto a la coenzima reducida Q10, y/o
(b) coenzima reducida Q11, metodo que comprende:
(i) preparar y anadir por separado (a) y/o (b), o
(ii) reducir coenzima oxidada Q10, que contiene coenzima oxidada Q11 y/o coenzima oxidada Q9, estando presente dicha coenzima oxidada Q9 en no menos del 0,6% en peso con respecto a la coenzima oxidada
Q10.
Efecto de la invencion
Segun la presente invencion, se puede proporcionar un metodo de estabilizacion de la coenzima reducida Q10 por la mera copresencia de un analogo de la coenzima reducida Q10 incluso cuando no se usen multiples componentes, en particular un agente reductor, como componentes necesarios para proteger la coenzima reducida Q10 de la oxidacion. Por lo tanto, puede proporcionarse coenzima reducida Q10 muy segura que esta libre de sustancias nocivas tales como el acido deshidroascorbico, el acido oxalico y similares, producidas cuando se usan acido ascorbico y similares como agente reductor.
Ademas, la coenzima reducida Q9 y la coenzima reducida Q11 presentan el mismo efecto en el cuerpo que la coenzima reducida Q10. Por lo tanto, cuando se ingieren la coenzima reducida Q9 y la coenzima reducida Q11 contenidas en la coenzima reducida Q10, no se impide el efecto de la coenzima reducida Q10 y puede presentar un efecto mayor de la coenzima Q que el de una composicion que contenga unicamente coenzima reducida Q10 y similares. Ademas, dado que la absorbibilidad de la coenzima reducida Q9 en el cuerpo es mayor que la de la coenzima reducida Q10, una composicion que contenga coenzima reducida Q9 y coenzima reducida Q10 en combinacion presenta mayor absorbibilidad en terminos de la cantidad total de coenzima Q.
Breve descripcion de los dibujos
(Fig. 1) La Fig. 1 muestra los resultados de la medicion de la concentracion de la coenzima Q total en cada plasma de la rata a la que se administra coenzima reducida Q9 y de la rata a la que se administra coenzima reducida Q10.
(Fig. 2) La Fig. 2 muestra los resultados de la medicion de la concentracion de la coenzima Q total en cada plasma de la rata a la que se administra coenzima reducida Q10 y de la rata a la que se administra una mezcla de coenzima reducida Q10 y coenzima reducida Q11.
Mejor modo de implementacion de la invencion
En lo que sigue se explica con detalle la presente invencion. En la presente memoria, cuando es expresada simplemente como coenzima Q10, incluye una forma oxidada, una forma reducida y una mezcla de las mismas cuando ambas estan presentes.
En la presente invencion, la coenzima reducida Q10 puede contener coenzima oxidada Q10. Cuando tambien hay presente coenzima oxidada Q10, la proporcion entre la coenzima reducida Q10 en la cantidad total de coenzima Q10 (la cantidad total de coenzima reducida Q10) y la coenzima oxidada Q10 no esta limitada en particular. Es, por ejemplo, no menor del 20% en peso, normalmente no menor del 40% en peso, preferentemente no menor del 60%
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en peso, mas preferentemente no menor del 80% en peso, particularmente no menor del 90% en peso, especialmente no menor del 96% en peso. Aunque el lfmite superior no esta limitado en particular, es el 100% en peso, normalmente no mas del 99,9% en peso.
La coenzima reducida Q10 puede ser obtenida mediante diversos metodos mencionados anteriormente y, por ejemplo, puede obtenerse eficazmente una coenzima reducida Q10 que tiene una proporcion elevada de coenzima reducida Q10 con respecto a la cantidad total de coenzima Q10 obtenida por el metodo descrito en el documento WO03/06408.
El metodo de estabilizacion de la coenzima reducida Q10 de la presente invencion (que en lo sucesivo tambien ha de denominarse metodo de estabilizacion de la presente invencion) es un metodo caracterizado por la copresencia (a) de no menos del 1,5% en peso a no mas del 99% en peso de coenzima reducida Qg con respecto a la coenzima reducida Q10, y/o (b) coenzima reducida Q11, lo que suprime la oxidacion de la coenzima reducida Q10 transformandose en coenzima oxidada Q10 por el oxfgeno molecular, y retiene de manera estable la coenzima reducida Q10.
Aunque la cantidad de coenzima reducida Q11 contenida en la coenzima reducida Q10 no esta limitada en particular, la cantidad de la coenzima reducida Q9 no es inferior al 1,5% en peso, preferentemente no inferior a aproximadamente el 2% en peso, en particular, preferentemente, no inferior a aproximadamente el 3% en peso, y no superior al 99% en peso, preferentemente no superior a aproximadamente el 90% en peso, mas preferentemente no superior a aproximadamente el 80% en peso, en particular, preferentemente, no superior a aproximadamente el 70% en peso, mas preferentemente no superior a aproximadamente el 60% en peso, siendo sumamente preferente que no sea superior a aproximadamente el 50% en peso, especialmente no superior a aproximadamente el 40% en peso con respecto a la coenzima reducida Q10.
Generalmente, la cantidad de coenzima reducida Q11 no es inferior a aproximadamente el 0,1% en peso, preferentemente no inferior a aproximadamente el 1% en peso con respecto a la coenzima reducida Q10.
Aunque el lfmite superior de la coenzima reducida Q11 contenida en la coenzima reducida Q10 no esta limitado en particular, generalmente no es superior a aproximadamente el 99% en peso, preferentemente no superior a aproximadamente el 90% en peso, mas preferentemente no superior a aproximadamente el 80% en peso, en particular, preferentemente, no superior a aproximadamente el 70% en peso, mas preferentemente no superior a aproximadamente el 60% en peso, siendo sumamente preferente que no sea superior a aproximadamente el 50% en peso, especialmente no superior a aproximadamente el 40% en peso. No hace falta decir que en la coenzima reducida Q10 puede haber contenidas tanto coenzima reducida Q9 como coenzima reducida Q11.
En el metodo de estabilizacion de la presente invencion, pueden prepararse por separado los anteriormente mencionados (a) y/o (b). Por ejemplo, la preparacion separada puede ser una preparacion por extraccion y una purificacion a partir de una sustancia que se da en la naturaleza, la reduccion de la coenzima oxidada Q9 y la coenzima oxidada Q11 segun el metodo anteriormente mencionado descrito en el documento WO 03/06408, o una reaccion de acoplamiento de la cadena lateral de isoprenilo con 2-metil-5,6-dimetoxi-1,4-benzohidroquinona y similares. La coenzima reducida Q10 tambien puede ser estabilizada anadiendo coenzima reducida Q9 y/o coenzima reducida Q11, obtenidas por tal preparacion, a la coenzima reducida Q10.
El metodo de estabilizacion de la presente invencion tambien incluye la copresencia de coenzima reducida Q10 y (a) y/o (b) mediante la reduccion de la coenzima oxidada Q10 que contiene coenzima oxidada Q9 y/o coenzima oxidada Q11.
El metodo de reduccion de la coenzima oxidada Q10 que contiene coenzima oxidada Q9 y/o coenzima oxidada Q11 puede ser llevado a cabo segun el metodo descrito en el documento WO03/06408 y similares.
La composicion de la presente invencion que contiene coenzima reducida Q10 (que en lo sucesivo tambien ha de denominarse composicion de la presente invencion) es una composicion caracterizada por la copresencia (a) de no menos del 1,5% en peso a no mas del 99% en peso de coenzima reducida Q9 con respecto a la coenzima reducida Q10, y/o (b) coenzima reducida Q11.
Las cantidades preferibles de coenzima reducida Q9 y/o coenzima reducida Q11 que han de estar contenidas en la coenzima reducida Q10 son segun se ha mencionado anteriormente.
La composicion de la presente invencion puede ser obtenida anadiendo por separado a la coenzima reducida Q10 coenzima reducida Q9 y/o coenzima reducida Q11 preparadas, o reduciendo la coenzima oxidada Q10 que contiene coenzima oxidada Q9 y/o coenzima oxidada Q11.
El metodo de produccion de la composicion de la presente invencion que contiene coenzima reducida Q10 (que en lo sucesivo tambien ha de denominarse metodo de produccion de la presente invencion) es un metodo de produccion de una composicion que contiene coenzima reducida Q10 que comprende los anteriormente mencionados (a) y/o (b) en combinacion que incluye preparar y anadir por separado (a) y/o (b).
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El metodo de produccion de coenzima reducida Q10 que contiene coenzima reducida Q9 y/o coenzima reducida Q11 no esta limitado en particular. La etapa de preparar y anadir por separado (a) y/o (b) es una etapa para anadir (a) y/o (b) preparados por separado segun se ha mencionado anteriormente, y la preparacion y la adicion se llevan a cabo mediante un metodo conocido por sf mismo.
El metodo de produccion de la presente invencion incluye una etapa de reduccion de una coenzima oxidada Q10 que contiene coenzima oxidada Q9 (no menos del 0,6% en peso con respecto a la coenzima oxidada Q10) y/o coenzima oxidada Q11. Mediante esta etapa puede obtenerse finalmente una composicion que contiene coenzima reducida Q10 que contiene (a) y/o (b) en combinacion.
No hace falta decir que el metodo (la etapa) de reduccion de la coenzima oxidada Q10 que contiene coenzima oxidada Q9 y/o coenzima oxidada Q11, y el metodo (la etapa) de anadir coenzima reducida Q9 y/o coenzima reducida Q11 preparadas por separado pueden ser empleados en combinacion.
La forma de la composicion que contiene coenzima reducida Q10 que contiene coenzima reducida Q9 y/o coenzima reducida Q11 en combinacion de la presente invencion no esta limitada en particular, y puede ser un cristal; estar disuelta o suspendida en un disolvente; ser una masa fundida mantenida a no menos del punto de fusion; o estar en una forma para su administracion a mairnferos, tales como un agente para su administracion oral, un preparado externo y similares.
En la presente invencion, la forma de contacto entre la coenzima reducida Q10 y la coenzima reducida Q9 y/o la coenzima reducida Q11 es esta limitada en particular y, por ejemplo, la coenzima reducida Q10 y la coenzima reducida Q9 y/o la coenzima reducida Q11 pueden estar presentes como cristales, o disueltas y/o suspendidas en cualquier disolvente. No hace falta decir que la coenzima reducida Q9 y/o la coenzima reducida Q11 pueden estar disueltas en una solucion fundida de coenzima reducida Q10.
En cuanto al disolvente utilizable en la presente invencion, no esta limitado en particular, y pueden usarse hidrocarburos, esteres de acidos grasos, eteres, alcoholes, acidos grasos, cetonas, compuestos de nitrogeno (incluyendo nitrilos y amidas), compuestos de azufre, grasas y aceites, agua y similares. Estos disolventes pueden ser una mezcla de dos o mas tipos de disolventes cualquiera.
Aunque los hidrocarburos no estan limitados en particular, pueden enumerarse, por ejemplo, hidrocarburos alifaticos, hidrocarburos aromaticos, hidrocarburos halogenados y similares. En particular, son preferibles los hidrocarburos alifaticos y los hidrocarburos aromaticos, y son especialmente preferibles los hidrocarburos alifaticos.
Los hidrocarburos alifaticos pueden ser dclicos o no dclicos, saturados o insaturados, y no estan limitados en particular. En general, se usan preferentemente los saturados.
Normalmente, preferentemente se usa un hidrocarburo alifatico que tiene de 3 a 20 atomos de carbono,
particularmente de 5 a 12 atomos de carbono, especialmente de 5 a 8 atomos de carbono.
Ejemplos espedficos incluyen propano, butano, isobutano, pentano, 2-metilbutano, hexano, 2-metilpentano, 2,2- dimetilbutano, 2,3-dimetilbutano, heptano, un isomero de heptano (por ejemplo, 2-metilhexano, 3-metilhexano, 2,3- dimetilpentano, 2,4-dimetilpentano), octano, 2,2,3-trimetilpentano, isooctano, nonano, 2,2,5-trimetilhexano, decano, dodecano, 2-penteno, 1-hexeno, 1-hepteno, 1-octeno, 1-noneno, 1-deceno, ciclopentano, metilciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, etilciclohexano, p-mentano, ciclohexeno y similares.
De estos, son preferibles pentano, 2-metilbutano, hexano, 2-metilpentano, 2,2-dimetilbutano, 2,3-dimetilbutano, heptano, un isomero de heptano (por ejemplo, 2-metilhexano, 3-metilhexano, 2,3-dimetilpentano, 2,4-
dimetilpentano), octano, 2,2,3-trimetilpentano, isooctano, nonano, 2,2,5-trimetilhexano, decano, dodecano, ciclopentano, metilciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, etilciclohexano, p-mentano y similares, y, en particular, son preferibles pentano, 2-metilbutano, hexano, 2-metilpentano, 2,2-dimetilbutano, 2,3-dimetilbutano, heptano, un isomero de heptano (por ejemplo, 2-metilhexano, 3-metilhexano, 2,3-dimetilpentano, 2,4-
dimetilpentano), octano, 2,2,3-trimetilpentano, isooctano, ciclopentano, metilciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, etilciclohexano y similares.
En general, se usan preferentemente heptanos, por no mencionar el heptano, un analogo de heptano, tal como el metilciclohexano, que tiene 7 atomos de carbono, y similares, y una mezcla de dos o mas de ellos.
En general, se usan preferentemente pentanos, que tienen 5 atomos de carbono (por ejemplo, pentano etc.), hexanos, que tienen 6 atomos de carbono (por ejemplo, hexano, ciclohexano etc.), heptanos, que tienen 7 atomos de carbono (por ejemplo, heptano, metilciclohexano, etc.) y similares. Los heptanos (por ejemplo, heptano, metilciclohexano, etc.) son los mas preferibles y el heptano es especialmente preferible.
Aunque los hidrocarburos aromaticos no estan limitados en particular, normalmente se usan preferentemente hidrocarburos aromaticos que tienen de 6 a 20 atomos de carbono, particularmente de 6 a 12 atomos de carbono, especialmente de 7 a 10 atomos de carbono.
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Ejemplos espedficos incluyen benceno, tolueno, xileno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, cumeno, mesitileno, tetralina, butilbenceno, p-cimeno, ciclohexilbenceno, dietilbenceno, pentilbenceno, dipentilbenceno, dodecilbenceno, estireno y similares.
De estos, son preferibles tolueno, xileno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, cumeno, mesitileno, tetralina, butilbenceno, p-cimeno, ciclohexilbenceno, dietilbenceno, pentilbenceno y similares, y, en particular, tolueno, xileno,
o-xileno, m-xileno, p-xileno, cumeno, tetralina y similares. Cumeno es el mas preferible.
Los hidrocarburos halogenados pueden ser dclicos o no dclicos, saturados o insaturados, y no estan limitados en particular. En general, se usan preferentemente los no dclicos.
Generalmente, son preferibles los hidrocarburos clorados y los hidrocarburos fluorados, y son particularmente preferibles los hidrocarburos clorados.
Preferentemente, se usan hidrocarburos halogenados que tengan de 1 a 6 atomos de carbono, particularmente de 1 a 4 atomos de carbono, especialmente 1 o 2 atomos de carbono.
Ejemplos espedficos incluyen diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,1-dicloroetano, 1,2-dicloroetano,
1.1.1- tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1,1,2-tetracloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano, pentacloroetano, hexacloroetano, 1,1-dicloroetileno, 1,2-dicloroetileno, tricloroetileno, tetracloroetileno, 1,2-dicloropropano, 1,2,3- tricloropropano, clorobenceno, 1,1,1,2-tetrafluoroetano y similares.
De estos, son preferibles diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,1-dicloroetano, 1,2-dicloroetano,
1.1.1- tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetileno, 1,2-dicloroetileno, tricloroetileno, clorobenceno, 1,1,1,2- tetrafluoroetano y similares, preferentemente, en particular, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetileno, tricloroetileno, clorobenceno, 1,1,1,2-tetrafluoroetano y similares.
Aunque los esteres de acidos grasos no estan limitados en particular, pueden usarse, por ejemplo, ester de acido propionico, ester de acido acetico, ester de acido formico y similares.
En particular, son preferibles el ester de acido acetico y el ester de acido formico, y es particularmente preferible el ester de acido acetico.
Aunque el grupo ester no esta limitado en particular, en general, se usa preferentemente un ester de alquilo o un ester el aralquilo que tenga de 1 a 8 atomos de carbono, preferentemente ester de aralquilo que tenga de 1 a 6 atomos de carbono, mas preferentemente ester de aralquilo que tenga de 1 a 4 atomos de carbono.
Ejemplos espedficos de ester de acido propionico incluyen propionato metilico, propionato etflico, propionato butflico y propionato isopentflico.
Ejemplos espedficos de ester de acido acetico incluyen acetato metflico, acetato etflico, acetato propflico, acetato isopropflico, acetato butflico, acetato isobutflico, acetato sec-butflico, acetato pentflico, acetato isopentflico, acetato sec-hexflico, acetato ciclohexflico, acetato bendlico y similares.
De estos, son preferibles acetato metflico, acetato etflico, acetato propflico, acetato isopropflico, acetato butflico, acetato isobutflico, acetato sec-butflico, acetato pentflico, acetato isopentflico, acetato sec-hexflico, acetato ciclohexflico y similares. Son mas preferibles acetato metflico, acetato etflico, acetato propflico, acetato isopropflico, acetato butflico, acetato isobutflico y similares, y es particularmente preferible el acetato etflico.
Ejemplos de ester de acido formico incluyen formiato metflico, formiato etflico, formiato propflico, formiato isopropflico, formiato butflico, formiato isobutflico, formiato sec-butflico, formiato pentflico y similares.
De estos, son preferibles formiato metflico, formiato etflico, formiato propflico, formiato butflico, formiato isobutflico, formiato pentflico y similares. El formiato etflico es mas preferible.
Los eteres pueden ser dclicos o no dclicos, saturados o insaturados, y no estan limitados en particular. En general, se usan preferentemente los saturados.
Normalmente, preferentemente se usa un eter que tenga de 3 a 20 atomos de carbono, particularmente eter que tenga de 4 a 12 atomos de carbono, especialmente eter que tenga de 4 a 8 atomos de carbono.
Ejemplos espedficos incluyen eter dietflico, eter metil terc-butflico, eter dipropflico, eter diisopropflico, eter dibutflico, eter dihexflico, eter vinil-etflico, eter vinil-butflico, anisol, fenetol, eter fenil-butflico, metoxitolueno, dioxano, furano, 2- metilfurano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, eter dimetflico de etilenglicol, eter dietflico de etilenglicol, eter dibutflico de etilenglicol, eter monometflico de etilenglicol, eter monoetflico de etilenglicol, eter dibutflico de etilenglicol y similares.
De estos, son preferibles eter dietflico, eter metil terc-butflico, eter dipropflico, eter diisopropflico, eter dibutflico, eter dihexflico, anisol, fenetol, eter fenil-butflico, metoxitolueno, dioxano, 2-metilfurano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano,
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eter dimetflico de etilenglicol, eter dietilico de etilenglicol, eter dibutilico de etilenglicol, eter monometilico de etilenglicol, eter monoetilico de etilenglicol y similares, y, en particular, son preferibles eter dietflico, eter metil terc- butflico, anisol, dioxano, tetrahidrofurano, eter monometilico de etilenglicol, eter monoetilico de etilenglicol y similares.
Los mas preferibles son eter dietflico, eter metil terc-butilico, anisol, dioxano, tetrahidrofurano y similares, y son particularmente preferibles el dioxano y el tetrahidrofurano.
Los nitrilos pueden ser dclicos y no dclicos, saturados o insaturados, y no estan limitados en particular. En general, preferiblemente se usan los saturados.
Normalmente, preferentemente se usa un nitrilo que tenga de 2 a 20 atomos de carbono, particularmente nitrilo que tenga de 2 a l2 atomos de carbono, especialmente nitrilo que tenga de 2 a 8 atomos de carbono.
Ejemplos espedficos incluyen acetonitrilo, propionitrilo, malononitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, succinonitrilo, valeronitrilo, glutaronitrilo, hexanonitrilo, cianuro heptilico, cianuro octflico, undecanonitrilo, dodecanonitrilo, tridecanonitrilo, pentadecanonitrilo, estearonitrilo, cloroacetonitrilo, bromoacetonitrilo, cloropropionitrilo, bromopropionitrilo, metoxiacetonitrilo, cianoacetato metflico, cianoacetato etflico, tolunitrilo, benzonitrilo, clorobenzonitrilo, bromobenzonitrilo, acido cianobenzoico, nitrobenzonitrilo, anisonitrilo, ftalonitrilo, bromotolunitrilo, cianobenzoato metflico, metoxibenzonitrilo, acetilbenzonitrilo, naftonitrilo, bifenilcarbonitrilo, fenilpropionitrilo, fenilbutironitrilo, metilfenilacetonitrilo, difenilacetonitrilo, naftilacetonitrilo, nitrofenilacetonitrilo, cianuro clorobendlico, ciclopropancarbonitrilo, ciclohexancarbonitrilo, cicloheptancarbonitrilo, fenilciclohexancarbonitrilo, tolilciclohexancarbonitrilo y similares.
Los alcoholes pueden ser dclicos o no dclicos, saturados o insaturados, y no estan limitados en particular. En general, se usan preferentemente los saturados.
Normalmente, se usa preferentemente un alcohol que tenga de 1 a 20 atomos de carbono, particularmente alcohol que tenga de 1 a l2 atomos de carbono, especialmente alcohol que tenga de 1 a 6 atomos de carbono, particularmente alcohol monovalente que tenga de 1 a 5 atomos de carbono, alcohol divalente que tenga de 2 a 5 atomos de carbono o alcohol trivalente que tenga 3 atomos de carbono.
Ejemplos espedficos de estos alcoholes incluyen metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol isobutflico, alcohol terc-butflico, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-metil-1-butanol, alcohol isopentflico, alcohol terc-pentflico, 3-metil-2-butanol, alcohol neopentflico, 1-hexanol, 2-metil-1-pentanol, 4-metil-2-pentanol, 2-etil-
1-butanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 1-octanol, 2-octanol, 2-etil-1-hexanol, 1-nonanol, 1-decanol, 1- undecanol, 1-dodecanol, alcohol alflico, alcohol propargflico, alcohol bendlico, ciclohexanol, 1-metilciclohexanol, 2- metilciclohexanol, 3-metilciclohexanol, 4-metilciclohexanol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, 2-(metoximetoxi)etanol, 2- isoproxi etanol, 2-butoxi etanol, 2-(isopentiloxi)etanol, 2-(hexiloxi)etanol, alcohol furfunlico, dieter monometflico de etilenglicol, dieter monoetflico de etilenglicol, eter monobutflico de dietilenglicol, trieter monometilico de etilenglicol, 1- metoxi-2-propanol, 1-etoxi-2-propanol, eter monometflico de dipropilenglicol, eter monoetflico de dipropilenglicol, eter monometflico de tripropilenglicol, 1,2-etanodiol, 1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol, 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4- butanodiol, 2,3-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 2-buteno-1,4-diol, 2-metil-2,4-pentanodiol, 2-etil-1,3-hexanodiol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol, polietilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, glicerol y similares.
Ejemplos preferibles de alcohol monovalente incluyen metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol isobutflico, alcohol terc-butflico, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-metil-1-butanol, alcohol isopentflico, alcohol terc-pentflico, 3-metil-2-butanol, alcohol neopentflico, 1-hexanol, 2-metil-1-pentanol, 4-metil-2-pentanol, 2-etil-
1- butanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 1-octanol, 2-octanol, 2-etil-1-hexanol, 1-nonanol, 1-decanol, 1-
undecanol, 1-dodecanol, alcohol bendlico, ciclohexanol, 1-metilciclohexanol, 2-metilciclohexanol, 3-
metilciclohexanol, 4-metilciclohexanol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, 2-(metoximetoxi)etanol y similares, y, en particular, son preferibles metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol isobutflico, alcohol terc-butilico, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-metil-1-butanol, alcohol isopentflico, alcohol terc-pentflico, 3-metil-
2- butanol, alcohol neopentilico, 1-hexanol, 2-metil-1-pentanol, 4-metil-2-pentanol, 2-etil-1 -butanol, ciclohexanol y similares, y son particularmente preferibles metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol isobutflico, alcohol terc-butflico, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-metil-1-butanol, alcohol isopentflico, alcohol terc-pentflico, 3-metil-2-butanol, alcohol neopent^lico y similares.
Los mas preferibles son metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol isobutflico, 2-metil-1- butanol, alcohol isopentflico y similares, siendo particularmente preferibles metanol, etanol, 1-propanol and 2- propanol, y es especialmente preferible el etanol.
Como alcohol divalente, son preferibles 1,2-etanodiol, 1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol, 2-buteno-1,4-diol, 2-metil- 2,4-pentanodiol, 2-etil-1,3-hexanodiol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol, polietilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol y similares, y los mas preferibles son el 1,2-propanodiol y el polietilenglicol. Como alcohol trivalente, es preferible el glicerol.
Las cetonas no estan limitadas en particular, y es generalmente preferible una cetona que tenga de 3 a 6 atomos de
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carbono.
Ejemplos espedficos incluyen acetona, metiletilcetona, metilbutilcetona, metilisobutilcetona y similares, y, en particular, son preferibles la acetona y la metiletilcetona, y es particularmente preferible la acetona.
Ejemplos de compuestos de nitrogeno incluyen nitrometano, acetonitrilo, trietilamina, piridina, formamida, N- metilformamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona y similares, y es particularlmente preferible el acetonitrilo.
Ejemplos de compuestos de azufre incluyen dimetil sulfoxido, sulfolano y similares. Es preferible el dimetil sulfoxido.
Ejemplos de acidos grasos incluyen acido formico, acido acetico, acido propionico, acido oleico, acido linoleico, acido linolenico y similares. Son preferibles el acido formico y el acido acetico, y es mas preferible el acido acetico.
Las grasas y los aceites no estan limitados en particular, y pueden ser grasas y aceites naturales procedentes de plantas y animales, grasas y aceites sinteticos o grasas y aceites procesados.
Ejemplos de aceite vegetal incluyen aceite de oliva, aceite de coco, aceite de palma, aceite de nuez de palma, aceite de linaza, aceite de camelia, aceite de germen de arroz integral, aceite de canola aceite de arroz, aceite de cacahuete, aceite de mafz, aceite de germen de trigo, aceite de soja, aceite de perilla, aceite de semilla de algodon, aceite de semilla de girasol, aceite de miraguano, aceite de onagra, manteca de karite, manteca de shorea, manteca de cacao, aceite de ajonjolf, aceite de cartamo y similares, y ejemplos de grasas y aceites animales incluyen manteca de cerdo, grasa lactea, aceite de pescado, sebo de vaca y similares. Tambien se incluyen, ademas, grasas y aceites obtenidos procesandolos mediante fraccionamiento, hidrogenacion, transesterificacion (por ejemplo, aceite hidrogenado) y similares. No hace falta decir que tambien pueden usarse trigliceridos de cadena media (MCT), gliceridos parciales de acidos grasos, fosfolfpidos y similares.
Ejemplos de trigliceridos de cadena media incluyen trigliceridos en los que el acido graso tiene de 6 a 12 atomos de carbono, preferentemente de 8 a 12 atomos de carbono, y ejemplos de gliceridos parciales de acidos grasos incluyen monogliceridos y digliceridos en los que el acido graso tiene de 6 a 18 atomos de carbono, preferentemente de 6 a 12 atomos de carbono.
De las grasas y los aceites mencionados anteriormente, son preferibles las grasas y los aceites vegetales, las grasas y los aceites sinteticos y las grasas y los aceites procesados por los aspectos de facilidad de manipulacion, olor y similares.
Preferentemente, las grasas y los aceites son seleccionados en consideracion del precio de las grasas y los aceites, de la estabilidad de la coenzima reducida Q10, de la solubilidad de la coenzima Q10 y similares.
Por ejemplo, son preferibles aceite de oliva, aceite de coco, aceite de palma, aceite de nuez de palma, aceite de canola, aceite de arroz, aceite de soja, aceite de semilla de algodon, MCT y similares, siendo particularmente preferibles el aceite de oliva, el aceite de arroz, el aceite de soja, el aceite de canola, los MCT y similares.
Por el aspecto de la solubilidad de la coenzima Q10, pueden usarse preferentemente los MCT.
Cuando la composicion de la presente invencion es usada como alimento o agente farmaceutico, se usan preferentemente, de entre los disolventes anteriormente mencionados, el etanol, el agua y grasas y aceites utilizables para alimentos o agentes farmaceuticos. La composicion de la presente invencion puede contener otros materiales apropiados, ademas del disolvente anteriormente mencionado. Es decir, pueden contenerse excipientes, disgregantes, lubricantes, aglutinantes, antioxidantes, colorantes, anticoagulantes, promotores de la absorcion, solubilizantes para el ingrediente activo, estabilizantes o ingredientes activos distintos de la coenzima reducida Q10.
Aunque el excipiente anteriormente mencionado no esta limitado en particular, pueden usarse, por ejemplo, sacarosa, lactosa, glucosa, fecula de mafz, manitol, celulosa cristalina, fosfato calcico, sulfato calcico y similares.
Aunque el disgregante anteriormente mencionado no esta limitado en particular, pueden usarse, por ejemplo, fecula, agar, citrato calcico, carbonato calcico, carbonato acido de sodio, dextrina, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa, tragacanto y similares.
Aunque el lubricante anteriormente mencionado no esta limitado en particular, pueden usarse, por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol, sflice, aceite vegetal hidrogenado y similares.
Aunque el aglutinante anteriormente mencionado no esta limitado en particular, pueden usarse, por ejemplo, etilcelulosa, metilcelulosa, hydroxipropilmetilcelulosa, tragacanto, goma laca, gelatina, goma arabiga, polivinilpirrolidona, alcohol polivimlico, acido poliacnlico, acido polimetacnlico, sorbitol y similares.
Aunque el antioxidante anteriormente mencionado no esta limitado en particular, pueden usarse, por ejemplo, acido ascorbico, tocoferol, vitamina A, p-caroteno, sulfito acido de sodio, tiosulfato de sodio, pirrosulfito de sodio, acido dtrico y similares.
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Aunque el colorante anteriormente mencionado no esta limitado en particular, pueden usarse, por ejemplo, aquellos cuya adicion se permite a productos farmaceuticos y alimentos y similares.
Aunque el anticoagulante anteriormente mencionado no esta limitado en particular, pueden usarse, por ejemplo, acido estearico, talco, acido silfcico anhidro suave, dioxido de silicio con contenido de agua y similares.
Aunque el promotor de la absorcion anteriormente mencionado no esta limitado en particular, pueden usarse, por ejemplo, alcoholes superiores, acidos grasos superiores, esteres de acidos grasos de sacarosa, tensioactivos tales como esteres de acidos grasos de sorbitano, esteres de acidos grasos de sorbitano polioxietileno y similares.
Aunque el solubilizante para el ingrediente activo anteriormente mencionado no esta limitado en particular, pueden mencionarse, por ejemplo, acidos organicos tales como acido fumarico, acido succmico, acido malico y similares.
Aunque el estabilizante anteriormente mencionado no esta limitado en particular, pueden mencionarse, por ejemplo, acido benzoico, benzoato sodico, parahidroxibenzoato etflico y similares.
El ingrediente activo distinto de la coenzima Q10 anteriormente mencionada es, por ejemplo, un aminoacido, una vitamina, un mineral, un polifenol, un acido organico, sacaridos, un peptido, una protema y similares.
Aunque la cantidad de coenzima reducida Q10 contenida en la composicion de la presente invencion no esta limitada en particular, el peso de la coenzima reducida Q10 contenida en toda la composicion es generalmente no inferior a aproximadamente el 0,01% en peso, preferiblemente no inferior a aproximadamente el 0,1% en peso, mas preferiblemente no inferior a aproximadamente el 1% en peso, preferentemente en particular no inferior a aproximadamente el 2% en peso, mas preferentemente no inferior a aproximadamente el 3% en peso.
Aunque el lfmite superior no esta limitado en particular, generalmente no es superior a aproximadamente el 70%, preferiblemente no superior a aproximadamente el 60% en peso, mas preferiblemente no superior a aproximadamente el 50% en peso en consideracion de la viscosidad de la composicion y similares.
Cuando se pone en practica la presente invencion, la temperatura no esta limitada en particular. Para presentar el efecto de estabilizacion de la coenzima reducida Q10 al maximo, normalmente no es superior a 50°C, preferentemente no superior a 40°C, mas preferentemente no superior a 30°C.
Ademas, cuando se procesa creando una forma posologica para la administracion oral mencionada posteriormente, la composicion de la presente invencion es, mas preferentemente, un lfquido (incluyendo no solo una solucion, sino tambien una suspension, una suspension espesa o un liposoma) a temperatura ambiente o a una temperatura no menor que la temperatura ambiente.
Aunque la composicion de la presente invencion puede ser usada tal cual, puede ser procesada creando una forma posologica para su administracion oral, tal como una capsula (microcapsula, capsula dura, capsula blanda), comprimido, jarabe, una bebida y similares, y ser usada preferentemente.
Ademas, puede ser procesada creando una forma posologica para su administracion parenteral, tal como crema, supositorio, dentffrico y similares y ser usada preferentemente. Se prefiere en particular una capsula, especialmente una capsula blanda.
El material base de la capsula no esta limitado en particular, y tambien pueden usarse gelatina derivada de huesos de vacuno, piel de vacuno, piel de cerdo, piel de pescado y similares, y otros materiales base (por ejemplo, estabilizantes de goma que pueden ser usados como aditivos alimenticios, tales como productos derivados de algas marinas (por ejemplo, carragenano, acido algmico y similares), productos derivados de semillas vegetales (por ejemplo, goma de algarrobo, goma guar y similares), agentes para produccion (por ejemplo, celulosas) y similares).
El metodo de estabilizacion y el metodo de produccion de la presente invencion se llevan a cabo preferentemente en combinacion en una atmosfera de desoxigenacion. Es decir, para ejercer el efecto de la invencion en su maximo grado, por ejemplo, preferentemente se lleva a cabo el metodo de la presente invencion y preferentemente se prepara la composicion de la presente invencion y/o se conserva en una atmosfera de desoxigenacion, tal como una atmosfera de gas inerte (por ejemplo, atmosfera de nitrogeno, etc.) y similares.
El procesamiento y la conservacion anteriormente mencionados tambien se llevan a cabo, preferentemente, en la atmosfera de desoxigenacion anteriormente mencionada, tal como una atmosfera de gas inerte y similares.
Segun se ha mencionado anteriormente, la estabilidad de la coenzima reducida Q10 puede mejorar por la copresencia de coenzima reducida Q10 y de coenzima reducida Qg y/o de coenzima reducida Q11.
La coenzima reducida Qg y la coenzima reducida Q11 presentan el mismo efecto proporcionado por la coenzima reducida Q10 en el cuerpo. Por lo tanto, ni siquiera cuando se ingieren la coenzima reducida Qg y la coenzima reducida Q11 contenidas en la coenzima reducida Q10, impiden el efecto de la coenzima reducida Q10, sino que actuan de la misma manera que la coenzima reducida Q10.
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Ademas, los presentes inventores han estudiado intensivamente y descubierto que la absorbibilidad de la coenzima reducida Qg en el cuerpo es mayor que la de la coenzima reducida Q10.
Segun se ha mencionado anteriormente, dado que la coenzima reducida Qg y la coenzima reducida Q10 actuan de la misma manera en el cuerpo, cabe esperar que una composicion que contenga coenzima reducida Qg y coenzima reducida Q10 en combinacion presente mayor absorcion de la coenzima Q en su conjunto.
Segun la presente invencion, preferentemente, la coenzima reducida Q10 puede ser protegida contra la oxidacion y puede proporcionarse de manera optima una composicion libre de un producto de la oxidacion de agentes reductores tales como acidos deshidroascorbicos y similares. Ademas, tambien se puede proporcionar una composicion que presenta elevada absorbibilidad biologica de la coenzima reducida Q10.
Ejemplos
La presente invencion es explicada con mayor detalle en lo que sigue con referencia a Ejemplos, que no debe interpretarse que sean limitativos.
En los Ejemplos, la pureza de la coenzima reducida Q10, y la relacion de peso entre la coenzima reducida Q10 y la coenzima oxidada Q10 fueron determinadas mediante el analisis de HPLC mencionado posteriormente. Sin embargo, la pureza de la coenzima reducida Q10 obtenida no define el valor lfmite de la pureza de la presente invencion. Asimismo, la proporcion de coenzima reducida Q10 en la relacion de peso entre coenzima reducida Q10 y coenzima oxidada Q10 no define el valor lfmite superior de la misma.
Condiciones de analisis de HPLC
Columna: SYMMETRY C18 (fabricada por Waters) 250 mm (longitud), 4,6 mm (diametro interno), fase movil: C2H5OH:CH3OH=4:3 (v:v), longitud de onda de deteccion; 210 nm, caudal: 1 ml/min, tiempo de retencion de la coenzima reducida Q10; 9,1 min, tiempo de retencion de la coenzima oxidada Q10; 13,3 min.
Ejemplo de produccion 1
Se anadieron coenzima oxidada Q10 (100 g) y acido L-ascorbico (60 g) a 1000 g de etanol, y la mezcla fue agitada a 78°C para efectuar una reaccion de reduccion. Despues de 30 horas, la mezcla fue enfriada hasta 50°C, y se anadieron 400 g de etanol mientras se mantema a la misma temperatura. La solucion de etanol (que contema 100 g de coenzima reducida Q10) fue enfriada hasta 2°C con una tasa de enfriamiento de 10°C/hora con agitacion, dando una suspension espesa blanca. La suspension espesa obtenida fue filtrada a presion reducida, los cristales humedos fueron lavados con etanol fno, agua fna y etanol fno en este orden (temperatura del disolvente fno usado para el lavado, 2°C) y secados a presion reducida (20 - 40°C, 0,13-4 kPa), dando cristales secos blancos (95 g). Todas las operaciones, salvo el secado a presion reducida, se llevaron a cabo en atmosfera de nitrogeno. La relacion de peso coenzima reducida Q10/coenzima oxidada Q10 de los cristales obtenidos fue 99,4/0,6.
Ejemplo de produccion 2
Se anadieron coenzima oxidada Q9 (10 g) y acido L-ascorbico (7 g) a 100 g de etanol, y la mezcla fue agitada a 78°C para efectuar una reaccion de reduccion. Despues de 30 horas, la mezcla fue enfriada hasta 50°C, y se anadieron etanol (40 g), hexano (140 g) y agua (140 g) en este orden mientras se mantema a la misma temperatura. Despues de retirar la capa acuosa, la capa organica fue concentrada a presion reducida, dando coenzima reducida Q9 como cristales.
Ejemplo de produccion 3
Se mezclaron la coenzima reducida Q10 (9,85 g) obtenida en el Ejemplo de produccion 1 y la coenzima reducida Q9 (0,15 g) obtenida en el Ejemplo de produccion 2 para dar una coenzima reducida Q10 que contema un 1,5% en peso de coenzima reducida Q9 (coenzima reducida Q10/coenzima oxidada Q10=99,4/0,6).
Ejemplo de produccion 4
Se anadieron coenzima oxidada Q10 (10 g) que contema un 0,1% de coenzima oxidada Q10 y acido L-ascorbico (6 g) a 100 g de etanol, y la mezcla fue agitada a 78°C para efectuar una reaccion de reduccion. Despues de 30 horas, la mezcla fue enfriada hasta 50°C, y se anadieron 40 g de etanol y agua (10 g) mientras se mantema la misma temperatura. La solucion de etanol (que contema 10 g de coenzima reducida Q10) fue enfriada hasta 2°C con una tasa de enfriamiento de 10°C/hora con agitacion, dando una suspension espesa blanca. La suspension espesa obtenida fue filtrada a presion reducida, los cristales humedos fueron lavados con etanol fno, agua fna y etanol fno en este orden (temperatura del disolvente fno usado para el lavado, 2°C) y secados a presion reducida (20 - 40°C, 0,13-4 kPa), dando cristales secos blancos (9,5 g). Todas las operaciones, salvo el secado a presion reducida, se llevaron a cabo en atmosfera de nitrogeno. Los cristales obtenidos conteman un 0,1% de coenzima reducida Q10 y la relacion de peso coenzima reducida Q1g/coenzima oxidada Q10 de los cristales obtenidos fue 99,4/0,6.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 1
La coenzima reducida Q10 (coenzima reducida Qio/coenzima oxidada Qio=99,4/0,6) que contema un 1,5% en peso de coenzima reducida Qg obtenida en el Ejemplo de produccion 3 y cristales de coenzima reducida Qio (coenzima reducida Qio/coenzima oxidada Qio=99,4/0,6) libres de coenzima reducida Qg, que se obtuvieron en el Ejemplo de produccion 1, fueron conservados en una condicion expuesta al aire a 25°C. La Tabla 1 muestra los resultados de la relacion coenzima reducida Q^coenzima oxidada Q1o despues del transcurso de 24 horas.
Tabla 1
relacion de peso coenzima reducida Q1o/coenzima oxidada Q1o
coenzima reducida Q1o que contema 1,5% de coenzima reducida Qg
96J/3,3
coenzima reducida Q1o libre de coenzima reducida Qg
95,5M,5
Ejemplo 2
Se anadieron 5o mg de la coenzima reducida Q1o (coenzima reducida Q^coenzima oxidada Q1o=99,4/o,6) que contema un 1,5% en peso de coenzima reducida Qg obtenidos en el Ejemplo de produccion 3 o 5o mg de coenzima reducida Q1o (coenzima reducida Q^coenzima oxidada Q1o=99,4/o,6) libre de coenzima reducida Qg, que se obtuvieron en el Ejemplo de produccion 1, a 5 g de etanol y se agito al aire a 25°C. La Tabla 2 muestra los resultados de la relacion coenzima reducida Q^coenzima oxidada Q1o despues de agitar durante 6 horas.
Tabla 2
relacion de peso coenzima reducida Q1o/coenzima oxidada Q1o
coenzima reducida Q1o que contema 1,5% de coenzima reducida Qg
9o,2/9,8
coenzima reducida Q1o libre de coenzima reducida Qg
87,2/12,8
Ejemplo 3
Ratas Crj:CD (SD) (de 5 semanas de edad, 15 machos, 15 hembras, peso corporal 26o g - 3oo g) fueron divididas en 3 grupos (5 por grupo), de machos y hembras para cada uno. Un primer grupo fue usado como grupo de control y se le administro aceite de mafz (3 ml/kg) oralmente una vez al dfa durante 14 dfas. A un segundo grupo de le administro oralmente una solucion de aceite de mafz de la coenzima reducida Qg obtenida en el Ejemplo de produccion 2, que fue preparada para satisfacer la dosis de coenzima reducida Qg de 6oo mg/kg, una vez al dfa durante 14 dfas a una dosis de 3 ml/kg. A un tercer grupo de le administro oralmente una solucion de aceite de mafz de la coenzima reducida Q1o obtenida en el Ejemplo de produccion 1, que fue preparada para satisfacer la dosis de coenzima reducida Q1o de 6oo mg/kg, una vez al dfa durante 14 dfas a una dosis de 3 ml/kg. Veinticuatro 24 horas despues de la administracion final, se recogieron muestras de sangre para obtener muestras de plasma. Usando HPLC, se midio la concentracion de coenzima Q en el plasma obtenido. La Fig. 1 muestra los resultados.
En la Fig. 1, el eje vertical muestra la concentracion de coenzima Q total en el plasma, y cada barra muestra la media ± desviacion tfpica. Como queda claro por la Fig. 1, tanto en machos como en hembras, la concentracion de coenzima Q total en el plasma aumento en el grupo que recibfa la administracion de coenzima reducida Qg en comparacion con el grupo que recibfa la administracion de coenzima reducida Q1o.
Ejemplo de preparacion
A una mezcla de aceite de canola, monooleato de diglicerol (Poem DO-1oo V, fabricado por Riken Vitamin), aceite hidrogenado, cera de abeja y lecitina se anadieron cristales de coenzima reducida Q1o que contema un o,6% en peso de coenzima oxidada Q1o y un o,1% en peso de coenzima reducida Q11, y se preparo mediante un metodo convencional una capsula blanda de gelatina que contema 3o mg de coenzima reducida Q1o y que tema la formulacion siguiente.
coenzima reducida Q10
10,0% en peso
monooleato de diglicerol
32,0% en peso
aceite de canola
33,0% en peso
aceite hidrogenado
17,0% en peso
cera de abeja
6,0% en peso
lecitina
2,0% en peso
Ejemplo 4 (ensayo de absorbibilidad oral) Se prepararon ratas Crj:CD(SD) (de aproximadamente 77
semanas de edad, 10 ratas macho) y se administro
oralmente coenzima reducida Q10 a 5 de ellas, y se administro oralmente a las restantes 5 de ellas una mezcla de 5 coenzima reducida Q10 y coenzima reducida Q11 (que contema un 0,1% de coenzima reducida Q11), cada una como una solucion de aceite de soja de 25 mg/ml a una dosis de 4,0 ml/kg. A las 2 horas desde la administracion, se extrajo sangre y se la centrifugo para obtener muestras de plasma. Usando HPLC, se midio la concentracion de coenzima Q10 en el plasma obtenido. La Fig. 2 muestra los resultados. Como queda claro por la Fig. 2, la concentracion de coenzima Q10 en el plasma fue aproximadamente 3,4 pg/ml en la administracion de tanto coenzima 10 reducida Q10 como de una mezcla de coenzima reducida Q10 y coenzima reducida Q11.
Aunque en lo que antecede se han descrito con detalle algunas de las realizaciones de la presente invencion, la presente invencion esta definida en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para la estabilizacion de la coenzima reducida Q10 que comprende la consecucion de la copresencia de la coenzima reducida Q10 y lo siguiente (a) y/o (b):
    (a) de no menos del 1,5% en peso a no mas del 99% en peso de coenzima reducida Qg con respecto a la coenzima reducida Q10, y/o
    (b) coenzima reducida Q11.
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1 en el que las susodichas (a) coenzima reducida Qg y (b) coenzima reducida Q11 son preparadas y anadidas por separado.
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 1 en el que la copresencia se logra reduciendo la coenzima oxidada Q10, que comprende coenzima oxidada Qg y/o coenzima oxidada Q11.
  4. 4. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que la copresencia se logra en una atmosfera de desoxigenacion.
  5. 5. Una composicion que contiene coenzima reducida Q10 que comprende lo siguiente (a) y/o (b) en combinacion con la coenzima reducida Q10:
    (a) de no menos del 1,5% en peso a no mas del 99% en peso de coenzima reducida Qg con respecto a la coenzima reducida Q10, y/o
    (b) coenzima reducida Q11.
  6. 6. La composicion de la reivindicacion 5 en la que la coenzima reducida Q10 es un cristal.
  7. 7. La composicion de la reivindicacion 5 en la que la coenzima reducida Q10 esta disuelta o suspendida en un
    disolvente.
  8. 8. La composicion de la reivindicacion 5 en la que la coenzima reducida Q10 es una masa fundida.
  9. 9. La composicion de la reivindicacion 5 que es una forma administrable a un mairnfero y comprende
    coenzima reducida Q10 como ingrediente activo.
  10. 10. La composicion de la reivindicacion 5 que comprende al menos un tipo seleccionado del grupo constituido por un excipiente, un disgregante, un lubricante, un aglutinante, un antioxidante, un colorante, un anticoagulante, un promotor de la absorcion, un solubilizante para el ingrediente activo, un estabilizante y un ingrediente activo distinto de la coenzima reducida Q10.
  11. 11. La composicion de la reivindicacion 10 que es una capsula.
  12. 12. Un metodo para producir una composicion que contiene coenzima reducida Q10 que comprende lo siguiente (a) y/o (b) en combinacion con la coenzima reducida Q10:
    (a) de no menos del 1,5% en peso a no mas del 99% en peso de coenzima reducida Q9 con respecto a la coenzima reducida Q10, y/o
    (b) coenzima reducida Q11, metodo que comprende:
    (i) preparar y anadir por separado (a) y/o (b), o
    (ii) reducir coenzima oxidada Q10, que contiene coenzima oxidada Q11 y/o coenzima oxidada Q9, estando presente dicha coenzima oxidada Q9 en no menos del 0,6% en peso con respecto a la coenzima oxidada Q10.
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