TW200808344A - Stabilization method of reduced coenzyme Q10 - Google Patents

Description

200808344 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種還原型 對氧化為0之含有還原型辅酶=二化方法、以及 y 1 Q之組合勒^。 與氧化型輔酶Qig相比， 還原型補 優異之可用作食。：L 向之經口吸收性，係 用作g品、營養機能食品、特定 養輔助添丨I、楚ι /、建用β品、營 J呂養劑、動物藥、飲料、飼料、 粧品、醫雖口 、厶汰— 初Κ 〇口、化 =条叩、治療樂、預防藥等之化合物。 【先前技術】 已知有，還原型辅酶Q10，例如係藉由以下方 得：利用合成、酸酵、自天然物中萃取等先前公知方^ =酶Q:然後利用層析法將流出液中的還原 °主刀，口以/辰縮（專利文獻。於該專利公報中記載有：於此 $形j，可利用硼氫化鈉、二硫亞磺酸鈉（次亞硫酸鈉）等 普通還原劑將上述還原型辅酶Qiq中所含氧化型辅酶ho加 以還原’然後進行利用層析法之濃縮；又，還原型辅酶

Qi〇,亦可藉由以下方法而獲得：使上述還原劑作用於既 存的南純度辅酶Q i 0。 又，亦揭示有一用以簡便地獲得還原型輔酶Q】〇之製法， (例如，專利文獻2〜4)。 然而’還原型輔酶Q1G易被分子氧氧化成氧化型輔酶 Qi〇 ’因而於將還原型輔酶Q1G加工成食品、營養機能食 品、特定保健用食品、營養輔助劑、營養劑、動物藥.、飲 料飼料、龍物食品、化粧品、醫，藥，品、治療藥、預防荜 120584.doc 200808344 等或其等的原材料或組合物之時或加 還原型辅酶q1q之安定 < 進订保存之時， 述加工術Γ: 下之重要課題。於進行上 或保存之時，極難以完全除去或阻隔氧 二^的加溫或長期保存中，殘存或混人的氧會造成較大 程度的不良影響。卜十、巧 、 ’ Q之。所方® ’1羊’直接導致副產氧化型辅酶 QI 〇之口口 |方面的問題。 以如此方式使還原型辅 重要之課題，但目前為止尚?== 皮零'非常 •有關用以保持還原型辅酶〇 : Ql°市售’故而 尚未較多地進行。、社疋的方法及組合物之研究 、至=用以保持習知之還原型輔酶Q】0安定之方法，存在 添加通原劑之方法，但於該等所使用之還原劑中，亦存在 品用途或醫藥用途中使用者。例如，於關於共 ^ Wd之組合物以及其製造法之記述例（專利文獻5) ’揭不有⑴包含以下成分之組合物：還原型辅酶〜， • ^抑制將還原型辅酶〜氧化成氧化型輔酶Q10的有效量 還：』用以/合解上述還原型輔酶〜及上述還原劑的 有效量之界面活性劑、植物油或者該等之混合物，以及根 據需要之溶劑；⑺將上述組合物製成明膠膠囊或錠劑之用 ;、工口 &與之組合物’·進而（3)使用氧化型辅酶〜及還原 劑於原地製備含有還原型辅糾。之上述組合物之方法； 但卻無關於組合物中戶斤冬、萝 口视甲所3還原型辅酶qig之品質或安定化 效果等的詳細記述，無法估計有何種程度之安定化。 上述組合物或其製備方法，因組合物中具有複數作 120584.doc 200808344 用（即，第一，作為將氧化型辅酶Qi〇還原成還原型辅酶& 的反應之作用’第〔，保持還原型辅酶q1g安定之作用）， 故變得非常複雜或須雜。進而，於上述組合物或其製備方 法中’因直接使用反應混合物，故未必安全十作為還 原劑使用之抗壞血酸類’具有被氧化而產生相當量的去氫 抗壞血酸類，且盆混入μ中 “ ’、 述、、且δ物之問題。去氫抗壞血酸 類或、、’工由刀解而生成之草酸，與抗壞血酸類不同，有害性

較间例如’報告有肝臟或腎臟中過氧化脂質量的增加及 抗氧化物|的減4或腎臟中草酸量的增加，擔心有對氧化 應力的抵抗力下降或易產生尿管結石(非專利文獻υ等副作 用0 [專利文獻1]曰本專利特開平！ 〇· i 〇9933號公報 [專利文獻2]WO 03/064〇8號案 [專利文獻3] WO 03/06409號案 [專利文獻4]WO 03/32967號案 [專利文獻5]WO 01/52822號案 [非專利文獻 l]Nutrition Research，第 13卷，第 667_676 頁，1993年 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 一種於加工成含 鑒於上述情形，本發明之目的在於提供 有還原型輔酶Q1G之食品、營養機能食品、特定保健用食 品、營養劑、營養輔助劑、動物藥、飲料、飼科、寵物食 品、化粧品、醫藥品、治療藥1防藥等或者其等的原材 I20584.doc 200808344 料或組合物之時、及/或加工後保存 士 全性並且防止還原型輔酶Q ，用以維持高安 適合之方法以及組合物。 而保持安定之簡便且 [解決問題之技術手段] 本發明者們為解決上述問題 規·茲士冰…広 運4丁努力研究，結果發 現·猎由使遢原型輔酶Q1G、作為還原 擐K刑Μ，η ’、t輔δ# Qio類似物之 k原i辅S# Q 9及/或還原型辅酶

Qio安定化。 in，而使還原型辅酶 即，發現即使不添加還原劑， ^ 亦可猎由使相對於還原型 輔Sf Qio為0.6重量％以上之還原 〇 .. ，、生輔酶Q9及/或還原型輔酶 y "共存，而防止還原型輔醢π 片 被减而保持安^，從而 元成本發明。 即’本發明係如下所述。 ⑴-種還原型輔酶Q10之安定化方法，其特徵在 以下（a)及/或（b)共存： (a) 相對於运^原型捕输〇 ^ (\ C ^ 'm 尘補_ QlG為0·6重量°/0以上之還原型輔酶 Q9、 (b) 還原型輔酶qu。 [2]如[1]之方法’其中上述⑷還原型辅酶〜為❻量^以 上。 []士 [1]或[2]之方法，其中上述（a)還原型辅酶A及（b)還 原型辅酶Qu係以其他途徑製備後添加者。 、[4]如[1]或[2]之方法，其中藉由將含有氧化型辅酶h及/ 或氧化型輔酶Qu之氧化型輔酶QlG加以還原，而形成上述 120584.doc 200808344 共存狀態 [5] 如[1]至[4]中任一頊之古、土 ^ ^ 使之共存。 、心”中㈣氧環境氣體中 [6] 一種含有還原型辅酶Q狀組合物，其特徵在 以下（a)及/或共存： ⑷相對於還原型輔酶Qi。為〇6重量％以上之還 於：使 Q: 原型辅酶 (b)還原型辅酶Qu。 [7]如[6]之組合物，盆中 以上 , 、f上述（a)遇原型辅酶Q9為1重量％ [8]如[6]或[7]之*且人必y # 態 " ，、中逛原型辅酶Qio係結晶形 [9]如[6]或[7]之組合物，复 懸 ^ , 八遇原里輔酶QlO係溶解或* 濁於溶劑中之形態。 ^ x" [1〇]如[6]或[7]之組合物，盆 之形態 形能 ，、中遢原型辅酶Q1〇係熔融液 [11] 如[6]或[7]之組合物，复 ro 係將逛原型輔酶Q作為 效成分，且投與哺乳類之形態。 ViorF為有 [12] 如[6]或[7]之組合物，其含 有3^自由賦形劑、崩ϋ今 劑、潤滑劑、黏合劑、抗4 I 4 朋政 k乳化劑、著色劑、抗凝集劑、吸 收促進劑、有效成分的助溶劑、 及 仏a 、， β 、 女疋化劑、或除還原型鋪 酶Q 10以外的其他活性成分所纟 厅、、且成之群中之至少一種。 [Π]如[12]之組合物’其係膠囊劑。 [14]如[13]之組合物，复φ 多、Μ為微膠囊、軟膠囊或 120584.doc 200808344 硬膠囊。 U5] 一種製造方法，其係以下有（〇及/或（b)共存的含有 還原型辅酶qig之組合物之製造方法，其包含以其他途徑 製備及添加（a)及/或（b)之步驟： (叻相對於還原型輔酶qiq為〇 6重量％以上之還原型辅 Q9、 (b)還原型辅酶qu〇 Π6]—種有以下（“及/或（…共存的含有還原型辅酶之 組合物之製造方法，其包含以下步驟：將含有相對於氧化 型辅酶Qio為0.6重量％以上之氧化型輔酶A、及/或含有氧 化型辅酶Q11之氧化型輔酶Qio加以還原： ω相對於還原型輔酶Q1G為“重量％以上之還原型輔酶 Q9、 (b)還原型辅酶Qu。 [發明之效果] 根據本發明，可提供僅使還原型輔酶Q】〇的類似物共 存不添加用以防止被氧化的複數成分尤其是還原劑之還 原型辅糾。之安定化方法…，可提供不含有於使用 ^几壞血酸類等作為還原劑之情料所產生的去氫抗壞血酸 類或草酸等高有宝性物 口〖生物貝之女全性較尚之還原型輔酶

QlO ° ，而^原型辅_Q9或還原型辅酶^，於生物體内發 :與退原型辅酶Q1。同樣之效果。因此，於攝取還原型 叫。中所含還原型辅酶Q9或還原型輔酶Qu之情形時， 120584.doc 200808344 亚不轉還㈣之效果，與僅 之組合物箄如f ^%Ql〇 摇租專相比，可發揮更多的辅酶Q之效果。進而，可 =種組合物’其中因還原型辅酶〜進入生物體内之吸 收性大於還原型輔酶 ，妨、晉/5 1 補㈣10故於遇原型辅酶Q9與還原型辅 Q H、存之組合物中，輔酶旦一 【實施方式】 里表不之吸收性提高。

以下存細說明本終明。J5* I _Q 本說明#中，於僅記载 南轉Ql 0之f月形時，益兔惫、_ “、、哪乳化型或遇原型，於兩者混在之 h形0$表示全體混合物。 "、、本1 β中’遇原型辅酶〜。可包含氧化型辅酶Qlo。於 乳化型辅酶（^❹混在之情形時， 、 r 對於還原型辅_ Ql〇於輔酿· Q]0總量（還原型輔酶QI()與氧化Μ Μ g#D > # θ νΐ0〆、孔化型輔鉍QlO之總量）中所占比 。例’並無特別限制’例如為2()重量％以上，—般相重量 /。以上’較好的是60重量％以上，更好的是8〇重量％以 上，特別好的是90重量％以上，尤其好的是％重量％以 上。其上限為1〇0重量％ ’並無特別限定，但-般為99 9重 量％以下。 還原型輔酶Q10，如前所述可藉由各種方法獲得，例如 可依1〇 03/06408號崇中##>^ 创料，有效率地獲得還原 支辅酶Q i 〇於輔酶Q總量中 vo〜里甲所占比例較高之還原型辅酶

QlO 0

本發明之還原型輔_ π + h A 稀鉍卩丨❸之安定化方法（以下亦稱本發明 之安定化方法），其特徵在於：使⑷相對於還原型辅酶％ 為0.6重量％以上之還原刑趙絡 ，、i輔StQ9、及/或（b)還原型輔酶 120584.doc 200808344 二存，、係抑制分子氧將還原型輔酶q1g氧化成氧化型輔 _Q】G，且保持還原型輔酶Qig安定之方法。 1 ;還原3L輔酶qig中所含還原型辅酶Q9及/或還原型輔 酶Qu之量，並無特別限制，相對於還原型輔酶Q1G，還原 • $輔酶Q9通吊為約0.6重量%以上，較好的是约1重量％以 8 上，更好的是約1.5重量％以上，更好的是約2重量％以 上，特別好的是約3重量％以上。 _ ，。對於遇原型辅酶〜，還原型辅酶Q"之量通常為約ο」 重量％以上，較好的是約〇·5重量％以上，更好的是約！重 量％以上。 >對於還原型辅酶Ql。中所含還原型辅酶Q9A/或還原型辅 酶Qi 1之里之上限’並無特別限制’通常為约朽重量％以 下，較好的是約9〇重量％以下，更好的是㈣重量％以 下，特別好的是約70重量％以下，更好的是約6〇童量％以 下，其中較好的是約50重量％以下，尤其好的是㈣重量 釀.％以T ° #然’還原型辅酶Q!。可包含還原型輔酶Q9與還原 型辅S§： Q η兩者。 於本發明之安定化方法中，上述⑷及/或⑻可使用以里 他輕製備者。上述所謂製備者，可列舉：自天然物中進 打卒取或精製而獲得者、依上述觸03/〇64〇8號案中記載 ;方法將氧化型辅酶_化型辅酶Q"加以還原而獲得 者、或者藉由2-甲基巧，6-二甲氧基-认二經基苯酿與里戍 ㈣鏈之偶合反應等而獲得料。可藉由將以如此方式声 得之還原型辅酶q9W或還原型輔酶Q"添加於還原型輔^ 120584.doc 200808344

QlO中，而使還原型輔酶Q1〇安定化。 纟發明之安定化方法，亦包含以下情形：藉由將含有氧 化型輔酶Q9及/或氧化型輔酶Qn之氧化型褚酶a。加以還 原，而形成還原型輔酶Q1q與（a)及/或（b)共存之狀態。將含 , $氧化型辅酶Q9及/或氧化型輔酶Qll之氧化型辅酶加以 還原，可依WO 03/06408號案中記載之方法等進行。 . 本發明之含有還原型輔酶之組合物（以下亦稱本發明 • ^組合物）’係其特徵為使（a)相對於還原型辅酶Q1G為〇1重 量％以上的還原型辅酶A、及/或（b)還原型輔酶q】]共存之 組合物。 還原型輔酶Q1G中所含還原型辅酶Q9及/或還原型辅酶 之合適量，係如上所述。 可於遇原型輔酶q1g中添加以其他途徑製備的還原型輔 酶Q9及/或還原型輔酶Qn，製成本發明之組合物；亦可藉 由將含有^氧化型辅酶Q9及/或氧化型輔酶Q]1之氧化型輔^ 瞻 QlO加以還原，而製成本發明之組合物。 本發明之含有還原型辅酶Q1G之組合物之製造方法（以下 亦稱本發明之製造方法），係上述⑷及/或（b)共存的含有還 原型輔酶Q10之組合物之製造方法，係包含以其他途徑製 備及添加（a)及/或（b)之步驟之製造方法。 /乍為含有還原型辅酶匕及/或還原型輔酶Q"之還原型輔 酶Qio之製k法’並無特別限制。所謂以其他途徑製傷及 J ()及7或（b)之步驟，係如上所述添加以其他途徑製備 的⑷及/或⑻之步驟；製備及添加係藉由公知方法進行。 I20584.doc 14 200808344 又，本發明之製造方法，係包含 有相對於氧化型輔酶QlG為0·6重量％以"上^方法··將含 心及/或氧化型輔酶Q"之氧化型輔酶Qi〇進行=型辅酶 由該步驟’而最終獲得⑷及/或（b)共存 1 °可藉 Q丨〇之組合物。 3有遇原型辅酶. 产當然，亦可將含有氧化型辅酶仏及/或氧化型 ，化型辅酶Ql。加以還原之方法(步驟)、與添加 Ά 製備的還原型輔酶()9及/或還原 ，、迷徑 用。 主補㈣11之方法（步驟）併 人=本發明之還原型輔酶Q9及/或還原型輔酶Qll共存之 3遇原型辅酶AG之組合物之形態，並無特別即在| 為以下任意形態：結晶形態、溶解 於^ |，可

At ，合解或懸濁於溶劑中之游 恶、保持融點以上之熔融液形態、或 乂 劑等意圖給哺乳類投與之形態。 、’ U或外用 =發明中’對於使還原型辅酶…。與還原型辅酶从, ^原型辅酶Q"接觸之形態，並無特別_，例如可為 遇原型辅酶Q10與還原型輔酶仏及，或還原型辅 : 為結晶而存在，亦可為溶解及/ 於 11 /、5 X心渴於任意溶劑中之狀 恶。^然，亦可將還原型辅酶Q及 於還原型辅酶Q】。之融液中。 以原型辅酶％溶解 至於本發財可錢之溶劑，並無特職制，可列兴. =:脂肪酸醋類，類、醇類、脂肪酸類、酮 :物類(包含猜類、酿胺類)、疏化合物類、油脂類、： 專。該等溶劑，亦可作為任意2種以上溶劑的混合物形式 120584.doc -25- 200808344 而使用 至於挺類，並無特別限制，例如 香族煙、_化烴等。特 可列舉：脂肪族烴、芳 其好的是脂肪族煙。、疋月旨肪族煙、芳香族烴，尤 至於脂肪族烴’無論環狀或 飽和，並無特別限制，—般、，又’無論餘和或不 一妒而^ 、& 又d，較好的是使用飽和者。 物〜數3〜2G、特別是碳數5〜12、尤其是 丁院、戊燒、”丙 燒、異 T基丁烷、己烷、2-曱基戊烷、2,2_二甲 基丁烧、2,3-二甲其 丁、^ _ 土丁烷、庚烷、庚烷異構體（例如，2_甲 、3_τ基己m巧基u、2,4·二甲基戊 烧）、辛院、2,2,3·三甲基戊烧、異辛院、壬烧、2,2,5_三

甲基己烷、癸烷、十二烷、2·戊烯、1-己烯、!-庚烯、K 辛烯、1-壬烯、1_癸烯、環戊烷、甲基環戊烷、環己烷、 甲基環己烷、乙基環己烷、對莊烷、環己烯等。 其中，較好的是戊烷、2_甲基丁烷、己烷、1甲基戊 燒2，2-一甲基丁焼、2,3-二甲基丁烷、庚烷、庚烷異構 體（例如：2-甲基己烷、3 -甲基己烷、2,3-二甲基戊烧、 2,4-二甲基戊烷）、辛烷、2,2,3_三甲基戊烷、異辛烷、壬 燒、2,2,5-三甲基己烧、癸烧、十二烧、環戊烧、甲基環 戊烷、環己烷、甲基環己烷、乙基環己烷、對萜烷等；特 別好的是戊烷、2-甲基丁烷、己烷、2-甲基戊烷、2,2-二 甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷、庚烷、庚烷異構體（例如：2_ 甲基己烷、3-甲基己，烧、2,3-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊 120584.doc 16 200808344 烷）、辛烷、2,2,3-三甲基戊烷、異辛烷、環戊烷、甲基環 戊烷、環己烷、甲基環己烷、乙基環己貌等。 一般而言，庚烷類、庚烷，當然較好的是使用具有碳數 7之甲基環己烷等異構庚烷或其等之複數混合物。通常較 好的是使用碳數5之戊烷類（例如戊烷等）、碳數6之己烧類 (例如己烷、環己烷等）、碳數7之庚烷類（例如庚烷、甲基

環己烷等）等，最好的是庚烷類（例如庚烷、甲基環己烧 #)’尤其好的是庚燒。 至於芳香族烴，並無特別限制，—般適宜使用碳數 6〜20、特別是碳數6〜12、尤其是碳數7〜1〇者。至於且體 例如可列舉：[甲苯、二甲苯、鄰二甲苯、間1甲 本、對—甲苯、乙苯、異丙苯、均三甲苯、四氫萃、丁 苯二對異丙基甲苯、環己基苯、二乙基苯、戊基苯、二戊 基本、十二烷基苯、苯乙烯等。較好的是甲苯、 :二…間二…對二甲苯、乙苯、異丙苯、均三甲 本、四風萘、丁基苯、對異丙基甲苯、環己基苯、二乙其 笨等，特別好的是甲苯、二甲苯、鄰二甲苯、二 "本對—甲苯、異丙苯、四氫萘等。最好的是異丙 本。 至=:匕烴，無論環狀或非環狀，又，無論飽和或不飽 通常限制…般而言’較好的是使用非環狀者。 =的是氯化烴、氣化烴，特別好的是氯化煙… 使用奴數1〜6、特別是碳數卜4、尤其是碳數 = 且體钿1，厶Ϊ » /、疋伙圣u z考。至於 、 列如可列舉：二氯甲燒、氯仿、四氯化碳、i山 120584.doc 200808344 二氯乙烷、口-二氯乙垸、1，U-三氯乙烷、1，1，2_三氯乙 烷、1，1，1，2-四氯乙烷、u，2，四氯乙烷、五氯乙烷、六 氯…1，1_二氯乙烯、！，二氯乙烯、2氯乙烯、四2 "烯1,2 一氣丙烷、l2,3-三氣丙烷、氯苯、1，1，1，2-四 氣乙烧等。 ，、中，較好的是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、

二氯乙烷、ι，2-二氯乙烷、m三氯乙烷、m三氯乙 烷1，1-一氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯、 1，1，1，2-四氟乙烷等；特別好的是二氯甲烧、三氯甲烷、 ι，2-一虱乙烯、二氯乙烯、氯苯、m，2-四氟乙烷等。 至於脂肪酸酯類，並無特別限制，例如可列舉：丙酸 酯、乙酸酯、甲酸酯等。特別好的是乙酸酯、甲酸酯，尤 其好的是乙酸酯。雖然無特別限制，但一般而言，作為酯 基，可使用碳數1〜8之烷基酯或芳烷基酯，較好的是碳數 1〜6之烷基酯，更好的是碳數i〜4之烷基酯。 至於丙酸酯之具體例，例如可列舉：丙酸曱酯、丙酸乙 酯、丙酸丁酯、丙酸異戊基。至於乙酸酯之具體例，例如 可列舉：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、 乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸第二丁 S旨、乙酸戊_、乙酸 異戊酯、乙酸第二己酯、乙酸環己酯、乙酸苄酯等。 較好的是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙 酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸第二丁酯、乙酸戍酯、 乙酸異戊酷、乙酸第二己酯、乙酸環己酯等。更較好的是 乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁 120584.doc -18- 200808344 酉义” 丁酉曰等’特別好的是乙酸乙酯。至於甲酸酯， J可列舉·甲酸甲酿、甲酸乙酿、甲酸丙醋、甲酸異丙 :、甲酸丁酿、甲酸異丁酿、甲酸第二丁醋、甲酸戊醋 。較好的是甲酸甲基、甲酸乙黯、甲酸丙醋、甲酸丁 ®曰、甲酸異丁酯、甲酸# "夂戊酉曰專。更好的是甲酸乙酯。 至於醚類，無論環狀 .、， 次非％狀，又，無論飽和或不飽 和’亚無特別限制，一 #σ，車父好的是使用飽和者。一 瓜適且使用碳數3〜2〇 行浏疋杈數4〜12、尤其是碳數4〜8 。至於具體例，例 一 $ ^ j到舉·乙醚、甲基第三丁基醚、 一丙_、二異丙醚、二 一 A —丁醚、二己醚、乙基乙烯基醚、丁 基乙你基醚、苯甲醚、 乙基醚、丁苯基醚、甲氧基甲 本、二氧陸圜、呋喃、 # T基呋喃、四氫呋喃、四氫吡 南、乙二醇二曱醚、 醇單甲_、乙-醇單, 乙_、乙二醇"丁醚、乙二 i…乙…乙鍵、乙二醇二丁醚等。 具中’較好的是乙_ m ^ 丙醚 …、甲基第三丁基醚、二丙醚、二異 丙醚、二丁醚、二己 喊、甲氧基曱苯、二& _、苯基乙基醚、丁苯基 氫吡喃、乙二醇二甲：陸圜、2-甲基呋喃、四氫呋喃、四 乙二醇單曱喊、乙二卜乙二醇二乙鍵、乙二醇二丁醚、 第二T_ 子早乙醚等，特別好的是乙醚、甲基 矛一 丁基醚、苯甲_、一‘二 醚、乙—辟w 〜氧陸圜、四氫呋喃、乙二醇單曱 ^ G —醇早乙醚等。曰 1甲龄 ^ 取好的是乙醚、甲基第三丁基醚、 本甲醚、二氧陸圜、四& 四氫呋喃。 戽呋喃等，尤其好的是二氧陸圜、 至於腈類，無論環 或非環狀，又，無論飽和或不飽 120584.doc •19· 200808344 和，並無特別限制，一 a 二二 ^ 叙而5較好的是使用飽和者。一船 而§ ，適宜使用碳數 般 2〜8者。 人數2〜20、特別是碳數M2、尤其是碳數 至於具體伽 例例如可列舉：乙腈、丙腈、丙 、&丁症 — 腈 腈 腈 腈 酯 腈 腈 異丁腈、丁二胁、# ’’ " 十一 #、| -月 与、戊二腈、己腈、庚腈、今 溴乙二一一腈、十三腈、十五腈、十八腈、氯: 、^氣丙腈、溴丙腈、甲氧美f ^ ^ 氰基乙酸乙r、〜昧甲乳基乙腈、鼠基乙酸， 氰基苯甲辦、曰、，本 笨甲腈、氯苯甲腈、溴苯予 、臭:甲夂確基苯甲腈、對甲氧基苯甲腈、鄰苯二 溴本甲腈、甲基氰基苯 基苯甲腈、萃甲产…“曰甲乳基笨甲腈、乙麵 曱基苯基乙：苯f苯基丙腈、苯基丁腈、 氯苯乙腈、環丙；基乙腈、硕基苯基乙腈、 基環“等:丙猜、壤己猜、環庚腊、苯基環己猜、甲苯 至於醇類，無論環狀或 和，並無特別限制，-般而又，無論飽和或不飽 為碳數1，、特別是碳數1〜;二= 好的是碳數丨〜5之一元醇，7 ^其疋叙數卜6,其中較 醇，又，^虹 ’較好的是碳數2〜5之二元 予又較好的是碳數3之三元醇。 至於該等醇類之具體例，例如 > 丙醇、2-丙醇、〗_丁醇、 “ ·甲醇、乙醉4 戍醇、2·戊醇'3-戊醇、2•二異丁醇、第三丁醇、卜 醇、3-甲基-丁醇、新戊心己:醇： 甲基-2-戊醇、2_乙基小丁醇 应2-甲基I戊醇、心 庚醇、2-庚醇、3_庚醇、 I20584.doc -20 - 200808344 1醇、2_辛醇、2'乙基+己醇、1-壬醇、i-癸醇、i-十 一酵、1 -十三醢、王 烯每、炔丙醇、苄醇、環己醇、1 -甲 基壤己醇、2_曱基環 醇、2-甲氧基乙醇、2乙1 3_甲基環己^心甲基環七 醇、異丙氧基乙醇2氧基乙醇、Μ甲氧基甲氧基)乙 醇、2_(己 2~ 丁氧基乙醇、2-(異戊氧基）乙 _ r 〇π 、呋喃甲醇、二乙二醇單甲醚、二乙 一 0子早乙醚、二Γ A2 一 —醇早丁醚、三乙二醇單甲醚、丨_甲氧 暴-2、丙醇、^乙氧 平 醇單乙土-2-丙醇、二丙二醇單甲醚、二丙二 醉早乙醚、三丙二醇 α丙二醇、12丁 秘、1，2-乙二醇、乂2-丙二醇、 醇、聚乙二醇、二 一知、一乙—醇、四乙二 至於—元酿 —知、聚兩二醇、丙三醇等。 卜丁醇、2 丁蘇車父好的是甲醇、乙醇、D丙醇、 3-戊醇、2:甲丁：；異丁7、^^ 醇、新戊醇1 %、異戊醇、第三戍醇、3-甲基_2_丁 乙基二：;醇、2-甲基〜 J酉子、1-庚醇、2-庚醆。—# 醇H其ν · 、3-庚醇、辛醇、2-辛 乙基-ι_己醇、丨_壬醇、 〒 醇、节醇、# ?旷, 、醇、1-十—醇、卜十二 基環己醇、”基環己醇、心乙醇醇、” 卜丙醇(Y基甲氧基）乙醇等，特㈣的是甲醇、 A丙醇、1-丁醇、2、 1 -戊醇、2 Λ •孚、異丁醇、第三丁醇、 ，戍…醇…基切醇、異戊醇、第三 120584.doc -21 ^ 200808344 戊醇、3,甲其？ p 甲暴-2-丁醇、新戍 "基I戊醇、2 I1己~ 2岬基】-戊醇、 w ^ 土 — 丁醇、環己醇等，其中輕权人人 f醇、乙醇、“丙醇、？ T孝乂妤的是 醇、第- _ •丙醇、l 丁醇、2- 丁醇、| 酉子、弟二丁醇、】 吁異丁 醇、显戊δ!斤 '°、孓戊醇、3-戊醇、2-甲基 阼/、戊醇、第三戍 a 土 1、丁 的是甲醇、乙醇、！ 丁醇、新戊醇等。最妤 丁醇、”基小丁醇、：戌2_丙醇、丁醇、2_ 丁醇、異 醇、卜丙醇、2-丙醇，μ 4 ’其中較好的是甲醇、乙 尤其好的是乙醇。 至於二元醇，較好的是} 2 二醇、I 丁稀]，4二醇、2:甲美-醇…丙士 己二醇、二乙二醇 土_2,4-戊-酵、2_乙基-1，3- 丙二醇、聚丙二醇等：最：醇、四乙二醇、聚乙二醇、二 至於—兀知，較好的是丙三醇。 予 至於_類，並無特 J。 酮。至於具體例，例如可;兴，通常適於使用碳數3〜6之 丁基酮、甲基異丁基s同等：·丙酮、甲基乙基酮、甲基 乙基酮，特別好的是两騎。寺別是’較好的是丙酮、甲基 至於氮化合物類’例如可列舉：石肖 胺、吡啶、甲醯胺、N 乙腈一乙 N，N-二甲基乙酿胺、夂二甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、 腈。 i吡咯啶酮等，特別好的是乙 可列舉：二甲基亞硬、環 至於硫化合物類，例如 等。較好的是二甲基亞碾。 至於脂肪酸類，例1 1 油 如可列舉··甲酸、乙酸、丙酸、 120584.doc -22. 200808344 酸、亞麻油酸、次亞麻油酸等 好的是乙酸。 父子的是尹酸、乙酸，更 至於油月旨類，並無特別限制 脂，亦可為合成油脂或加 。為來自動植物之天然油 列舉：撖欖油、挪子油 "°至於植物油脂’例如可 哪于油、棕櫚油 椿油、米胚芽油、菜籽油、米法 亞麻子油、 胚芽油、大豆油、⑲、化生油、玉米油、小麥 油、月見草油、ip ' 軒油、莫花軒油、木棉子 紅花油等;至於動物油脂，:與可可脂、芝麻油、 油、牛浐箄，、隹& + °列舉.豬脂、乳脂、魚 曰#，進而亦可列舉藉 該等進行加工之油月刀犬員、加風、醋交換等將 乏油知（例如硬化油）。 脂肪酸三酸甘油sl(Me 田’、、、丨了使用中鏈 等。 知肪酸之部分甘油醋、磷脂 至於中鏈脂肪酸三酸甘油萨，w 私…… 酉曰例如可列舉：脂肪酸之碳 數各為㈠2、較好的是8〜12之三酸甘油§旨；又，至於脂肪 S夂之口p刀甘油S曰例如可列舉：脂肪酸之碳數各為m 較好的是6〜12之單甘油酯或二甘油脂。 上述油脂中，就使用之簡易性、 六乳寺方面而言，較好 的疋植物油I日、合成油脂或加工油匕。 日遏寺，較好的是， 考慮油脂的價格、還原型辅酶(^的 女疋14或辅酶Q1()的溶 解性等而選定者。例如，較好的是 π疋撖彳見油、椰子油、棕櫚 油、標網核油、菜籽油、米油、女曰

大立油、棉籽油、MCT 等，特別好的是撖欖油、米油、大 * 八立油、采籽油、MCT 等。再者，就輔酶Q10的溶解性之觀點而言，可特別適宜 120584.doc -23- 200808344 使用MCT。 於將本發明之組合物用於合 — 溶劑中，較好的是使J 樂用之情形時，上对 干乂野的疋使用乙醇、氽 π 油脂類。 "用於食用或醫藥用之 本發明之組合物，除上述溶劑以外，“、、 材料。即，組合物中亦可含有 :、备添加其他 效成分的助㈣、安定化吸收促進劑、有 的其他活性成分。 戍者除遷原型辅酶q1g以外 至於上述賦形劑，並無特別 受丨輪一牡， 例如可列舉：白播、 礼糖、匍萄糖、玉米澱粉、甘恭白糖 鈣、硫酸鈣等。 路、結晶纖維素、磷酸 至於上述崩散劑，並無特別限制 瓊脂、擰檬酸鈣、碳酸鈣、 可列舉：澱粉、 \ J4n '十去: » - 素、羧甲基纖維素、黃蓍膠等。 〃月、…晶纖維 至於上述潤滑劑’並無特別限制丨 粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧化石夕 可列舉：滑石 至於上述黏合劑，並無特別限制石夕、硬化植物油等。 維素、甲基纖維素、㈣基’例如可列冑：乙基纖 T丞纖維素、i # 明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡 Μ汽耆膠、蟲膠、 酸、聚甲基丙稀酸、山梨糖醇等 烯醇、聚丙稀 至於上述抗氧化劑，並無特別限制 血酸、生育醇、維生素A、泠—胡蘿。例如可列舉：抗壞 代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、檸檬酸等§素亞硫酸氫鈉、硫 120584.doc -24- 200808344 至於上述著色劑，並無特別限制， 可 添加於醫藥品、食品中之著色劑等。 幻舉·被許 至於上述抗凝集劑，並無特別限制，例如。 酸、滑石粉、輕質無水矽酸、人 D可列舉：硬脂 3水二氧化矽等。 至於上述吸收促進劑’並無特別限制， 級醇類、高級脂肪酸類、蔗掩脂肪酸酿或=舉：高 酸酷、聚氧乙烯山梨糖醇肝脂肪酸 :搪每醉脂肪 至於上述有效成分之助溶劑，胜1 /舌性劑等。 ^ w ’並無特別限制 舉：富馬酸、琥珀酸、蘋果酸等有機酸尊’歹,如可列 至於上述安定化劑，並無特㈣_ 酸、苯曱酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯等。 .本甲 至於除上述輔S|Ql。以外之活性成分，例如可列兴， 基酸、維生素、礙物質、多驗 牛.胺 質等。 ’機酉夂搪類、肽、蛋白 對於本m组合財所切㈣制〜 別限制，但作為全體組合物中所含還原型辅㈣二 里，通常為约0.01重量％以上，較奸的是约〇1重量％以 上’更好的是約1重量％以上，特別好的是約2重量％以 上，更好的是約3重量％以上。對於其上限並無特別限 制，亦考慮組合物之黏性等’通常約為70重量％以下，較 好的是約60重量％以下，更好的是约5〇重量％以下。乂 於實施本發明時，對於溫度並無特別限制，但為了最大 限度地發揮還原型辅酶Ql()之安定化效果，溫度—般為％ °c以下，較好的是4(rc以下，更好的是3〇£>c以下。 I20584.doc -25- 200808344 入’孚叙明之組合物’於加工成下述經口投與形態之情 形時，更好的是，於常溫或常溫以上之溫度下為液狀（不 僅為溶液’亦包含懸濁狀、漿料或者脂質體之形態）。 本發明之組合物，亦可直接使用，但較好的是將其加工 成膠囊劑（微膠囊、硬膠囊、軟膠囊）、錠劑、糖漿劑、飲 料等經:投與形態後使用。又，亦可將其加工成軟膏、检 4牙月等非經口投與形態後使用。特別好的是膠囊劑， 尤其好的是教谬囊。至於膠囊基材，並無特別限制，其係 、：牛月牛皮豬皮、魚皮等為來源之明膠為代表，亦 可:用其他基材（例如增黏安定劑（可作為食品添 用 之角叉菜膠、海藻酸等來自海絲 更用 等來……… 刺槐豆膠或關華豆膠 寻末自植物者等)或製造用劑(纖維素類等)等)。 本發明之衫化方法及製造方法，較好的是，於 境氣體中共存。即，為了铲 ：脫巩％ 例如，較好的是於氮環境氣體等惰性氣 月之效果’ 環境氣體中，實施本發明之方法，乳體^兄氣體等脫氧 或保存本發明之組合物、上述加 &好的是製備及/ 好的是於上述惰性氣f p 5 ~後之保存，亦較 『月〖生虱肢兄氣體等脫氧 如上所述，可藉由使還原型輔㈣兄請中進行。 共存於還原型辅酶QlG中， 或遇原型辅嫡Qll 性。 D還原型辅酶Q1〇之安定 再者’還原型輔酶q9或還原型輔酶 揮與還原型輔酶Q10同樣之效果。大11於生物體内發 輔酶Q1〇中所含的還原型 ^ ’即使攝取還原型 次遇原型辅酶QH，亦不合 120584.doc -26* 200808344 妨礙遇原型輔酶Ql°之效果，從而起著與還原型輔酶Q10同 樣之作用。 進而’本發明者們進行努力研究，結果瞭解到，還原型 輔酶Q 9進人生物體内之吸收性亦大於還原型輔酶Qu。如 上所述，遏原型辅酶Q9與還原型辅酶Ql❹於生物體内起著 同樣的作用，因此於還原型辅酶Q9與還原型辅酶Q10共存 之、、且"物中，亦期待以辅酶Q總量表示之吸收性提高。

象本I月’可較好地防止還原型輔酶Qi❹被氧化， 又可提供較好的是四氫抗壞血酸類等還原劑的氧化物未 /、存之組合物。進而，亦可提供具有較高的還原型輅酶 Qi〇生物體吸收性之組合物。 [實施例] 乂下列舉貫施例更詳細地說明本發明，但本發明並非限 定於該等實施例者。 又’貫施例中之還原型辅酶Q1G之純度、還原型辅酶Q10 與氧化型辅酶Qig之重量比，係藉由下述HPLC分析而求 出但所彳于還原型辅酶Qig之純度，並非規定本發明之純 度之極限值者，又，同樣地，還原型輔酶Qio與氧化型辅 酶Qig之重董比中之還原型輔酶On之比例，亦並非規定其 上限值者。 (HPLC分析條件） 官柱：SYMMETRY C18(WaterS 製）250 mm(長度）4.6 mm (内径），移動相：C2H5OH : CH3OH=4 : 3(v : ，檢測波 長：210 u 111 ’流速：1 m 1 /min，還原型輔酶Q1 g之保持時 120584.doc •27- 200808344 間.9.1 min，氧化型輔酶Qio之保持時間：13.3 min (製造例1) 於1〇〇〇 g乙醇中添加100 g氧化型辅酶Qi。、6〇 g ^抗壞 血酸，於听下㈣，進行還原反應。3〇小時後，冷卻玄 50t ’ 一面保持相同溫度一面添加4〇〇 §乙醇一面將該 乙醇溶液（含有100 g還原型輔酶QM加以攪拌，一面以10 °c/小時的冷卻速度冷卻m ’獲得白色漿料。將所得黎

料進行減壓過濾、，依序以冷乙醇、冷水、冷乙醇清洗渴结 晶（清洗所使用冷溶劑之溫度為2。0,進而將減晶料減 壓乾燥（2G〜4trc、1〜3G賴Hg)，藉此獲得95 g白色乾燥結 晶二再者’除㈣乾_外的所㈣作係錢氣環境氣體 中實施。所得結晶之還原型辅酶Q!。/氧化型輔酶Ql。之重量 比為 99.4/0.6。 (製造例2) 於100 g乙醇中添加10 g氧化型輔酶Q9、7 g L_抗壞血 酸’於78°C下加以授拌，進行還原反應。3G小時後，冷卻 至5〇°C，一面保持相同溫度一面依序添加4〇 §乙醇、14〇 g 己烷i 140 g水。除去水層後，將有機層進行減壓濃縮， 獲得還原型辅酶Q9結晶。 (製造例3) 將9.85 g製造例ϊ中所得還原型輔酶q⑺與❹Μ㈢製造例2 中所彳于遇原型輔酶Q9加以混合，獲得含有15重量％還原型 輔酶Q9之還原型辅酶(還原型輔酶QW氧化梨輔酶

Qio=99.4/〇.6) 〇 120584.doc -28 - 200808344 (製造例4) 二ΓΓ添加10g含有。.1重量%氧化型輔酶〜之 羊 Ql0及6 g L-抗壞血酸，於78°c下加以攪拌， 面添㈣g乙醇及1Gg水…面將該乙醇溶液（含有^還 原型辅酶Qw)加以攪拌 ^ # ^1〇C/小時的冷卻速度冷卻 以冷乙酉^7色裝料。將所得藥料進行減覆過濾，依序 令予、水、冷乙醇清洗（清洗所使用冷溶劑之、、W戶 為2。〇濕結晶，谁而验、瓦从 彳之/皿度 而將濕、、、晶進行減壓乾燥（2〇〜4〇它、 1〜30 mmHg)，藉此獲得95 g白色乾燥結晶 外的全部操作係於氮環境氣體”施。所得：ί =有。,!重”。還原型辅酵Q"，還原型 二; _ A。之重量比為99.4/0,6。 (實施例1) 將製造例3中所猎人士 輔酶Q j 3有·5重量％還原型辅酶(^9之還原型 補酶q1G(選原型辅醢 製造例！中所型辅酶Qf0.6)、以及 型辅酶Qi0/氧化型==塑輔酶Q9之還原型辅酶Qi〇(還原 空氣中保存。”24 /讀.6)之結晶，分別置於25

Ql。比之結果示於表^小時後還原型辅酶祕化型輔酶 120584.doc -29- 200808344 [表i] 還原型輔酶Q1G/氧化型輔酶Q10重 量比 · 含有1.5重量％之還原型輔酶(¾ 之還原型輔酶Qm 96.7/3.3 不含還原型辅酶Q9之還原型輔 酶QlO 95.5/4.5 (實施例2) 於5 g乙醇中添加50 mg含有1.5重量％製造例3中所得還 原型輔酶Q9之還原型辅酶Q 1 0(還原型辅酶Q 1 g/氧化型輔酶 Q10= 99.4/0.6)、以及50 mg製造例1中所得不含還原型辅酶 Q9之還原型輔酶Q 1 G(還原型輔酶Q 1 g/氧化型輔酶Q 1 0 = 99.4/0.6)，分別於25 °C空氣中加以攪拌。攪拌6小時後之 還原型辅酵Q1G/氧化型輔酶Q1G比之結果示於表2。 [表2] 還原型輔酶QW氧化型辅酶Q10重 量比 含有1.5重量％還原型輔酶Q9之 還原型辅酶Q1() 90.2/9.8 不含還原型辅酶(¾之還原型輔 酶QlO 87.2/12.8 , (實施例3) 將雄、雌Crj : CD(SD)大白鼠（5週齡，雄15隻、雌15 隻，體重260 g〜3 00 g)分別以5隻一群分為3群。第一群作 為對照群，以3 ml/kg投與量，一天一次經口投與玉米油共 14天。於第二群中，使用製造例2中所得還原型輔酶Q9， 以3 ml/kg投與量，一天一次經口投與以還原型輔酶Q9的投 120584.doc -30- 200808344 與量成為600 mg/kg之方式所製備的還原型輔酶之玉米 油溶液共14天。於第三群中，使用製造例j中所得還原型 輔酶Qig，以3 ml/kg投與量，一天一次經口投與以還原型 輔酶Q1G的投與量成為600 mg/kg之方式所製備的還原型辅 酶Qig之玉米油溶液共14天。於最終投與結束24小時後進 行採血，獲得血漿試料。使用11]?1(：：測定所得血漿 酶Q濃度。 j果示於圖卜再者，圖1中，縱軸為血裝中之總辅酶Q 派度，各棒為平均值±標準偏差。由圖1可明瞭，於雄、雌 之任意性別大白鼠巾，㈣型制Q9投與群，與還 酶投與群相比，確認血漿中總辅酶Q濃度上。“輔 (製劑例） 於包含菜軒油、單油酸二甘油月旨（理研維 0.1重量。/。還原型輔酶Qll、〇.6重量％氧化型辅-、加含 有30 mg^原型辅酶QlG之明膠軟膠囊。 還原型辅酶Q1q 10.0 重量 0/σ 單油酸二甘油脂 3 2 · 0重量％ 菜籽油 33·0重量％ 硬化油 17.0重量 〇/〇 蜜臘 6 · 0重量％ 卵磷脂 2.0重量％ (實施例4)(經口吸收性試驗） 120584.doc D…卜硬化油、蜜壤、印磷脂之混合物中 型辅酶結晶，且藉由常規方法蒋值 細Ql〇之還原 气含下述成分之含 •31 - 200808344 準備10隻雄Crj ·· CD(SD)大白鼠（約77週齡），於5隻中， 將還原型輔酶Q1G製成25 mg/mi之大豆油溶液，於剩餘的$ 又中’將還原型辅酶q1g與還原型輔酶Qu的混合物（含有 0.1重里/。之還原型輔酶Qn)製成25 大豆油溶液， 以4·0 ml/kg之投與量經口投與。自投與起2小時後進行採 血，藉由離心分離獲得血漿試料。使用HpLC測定所獲得 血漿中之輔酶Q1G濃度。結果示於圖2。由圖2可明瞭，於

逛原型輔酶Q1G、還原型辅酶Qiq與還原型辅酶的混合物 之任一投與群中，血漿中辅酶Qig濃度為3·4 ^/mi左右。 以上詳細說明了本發明之若干具體態樣，當業者可在實 質上不脫離本發明之教示及優點之範圍内對所揭示之特定 態樣作各種修正及變更。因此，如此之修正及變更，亦全 部包含於後述中請專利範I内提出請求之本發明之精神及 範圍内。 本申請案係以於日本國提出中請之日本專财請案特願 讓-mm為基礎，其内容全部包含於本說明"。 【圖式簡單說明】 " 凡圖1係表示於還原型辅酶Q9投與大白鼠及還原型辅酶如 投與大白鼠中，各大白鼠血漿中總輔酶⑽度之測定結果 之圖。 圖2係表示於還原型辅酶Q㈣投與大白鼠

Qio與還原型輔酶Qll之混合物投與大白鼠中， 漿中總辅酶Q濃度之測定結果之圖。 還原型輔酶 各大白鼠血 120584.doc -32·

Claims (1)

1. 200808344 十、申請專利範圍： 1. 一種避原型輔酶之容中儿+、丄 ^1G之女疋化方法，其特徵在於··使以下 (a)及/或（b)共存： (a) 相對於還原型辅酿〇 ^ π I稠輙QlG為ϋ·6重量％以上之還原型辅. 酶Q9、 (b) 還原型辅酶qu。 述（a)還原型輔酶(^為〗重量％ 2·如請求項1之方法，其中上 以上。 3.如凊求们或2之方法，其中上述⑷還原型辅酶仏以及 ⑻還原型辅酶Qll係以其他途徑經製備及添加者。 4 ·如凊求項1或2之方法，盆中葬± ^ ^ /、宁猎由將含有氧化型辅酶〇9及/ 或氧化型辅酶Q〗】之氧化型辅 共存狀態 土補姆仏❹加以逛原，而成上述 5·如請求項！或2之方法，其 ，、r於脫虱裱境氣體中使之丑 存。 〆、 6. -種含有還原型輔酶Q!。之組合物，其特徵在於：使以下 (a)及/或（b)共存： 原型辅 (勾相對於還原型輔酶Qig為06重量％以上之、梦 酶Q9、 還 (b)還原型辅酶qu。 型辅酶Q9為1重量 如清求項6之組合物，其中上述（a)還原 %以上。 ’ 8· I20584.doc 200808344 9·如請求項6或7之組合物，並中衰后 八Τ還原型辅|#(^1〇係溶解或縣 濁於溶劑中之形態。 ^ 10.如請求項6或7之組合物，苴 八定原左辅Q】G係溶融液之 形態。 1如請求項6或7之組合物’其係將還原型獅Qi。作為有效 成分’且投與喷乳類之形態。

   如請求項6或7之組合物，其包含選自由賦形劑、崩散 劑、潤滑劑、黏合劑、抗氧化劑、著色劑、抗凝集劑、 吸收促進劑、有效成分的助溶劑、安定化劑、或者除還 原型辅酶Q1()以外的其他活性成分所組成之群中之至少— 種。 13·如請求項12之組合物，其係膠囊劑。 14·如明求項13之組合物，其中膠囊劑為微膠囊、軟膠囊或 硬膠囊。 15. —種含有還原型辅酶Qiq之組合物之製造方法，其中於該 組合物中係共存有以下（a)及/或（b)，該方法係包含以其 他途控製備及添加（a)及/或（b)之步驟： U)相對於還原型辅酶qiq為〇6重量％以上之還原型辅 酶Q9、 (b)還原型辅酶Qn〇 16· —種含有還原型輔酶Qi()之組合物之製造方法，其中於該 組合物中係共存有以下（a)及/或（b)，該方法係包含將含 有相對於氧化型輔酶QlG為〇·6重量％以上之氧化型輔酶 Q9、及/或氧化型輔酶QU之氧化型輔酶Q1q加以還原之步 120584.doc 200808344 驟： (a) 相對於還原型輔酶<51()為0.6重量％以上之還原型輔 酶 Qs>、 (b) 還原型輔酶Qn。

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