CN101432256A - 稳定还原型辅酶q10的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供稳定还原型辅酶Q₁₀的方法以及组合物，该还原型辅酶Q₁₀作为食品、营养机能食品、特定保健用食品、营养辅助剂、营养剂、动物药、饮料、饲料、化妆品、医药品、治疗药物、预防药物有用。本发明提供稳定还原型辅酶Q₁₀的方法，该方法包括使还原型辅酶Q₁₀与还原型辅酶Q₉和/或还原型辅酶Q₁₁共存。本发明还提供组合物，该组合物含有还原型辅酶Q₁₀，还含有还原型辅酶Q₉和/或还原型辅酶Q₁₁。

Description

稳定还原型辅酶Q10的方法

技术领域

本发明涉及稳定还原型辅酶Q₁₀的方法，以及含有还原型辅酶Q₁₀的组合物，该组合物中的还原型辅酶Q₁₀对于氧化是稳定的。还原型辅酶Q₁₀相比于氧化型辅酶Q₁₀显示出较高的口服吸收性，是作为优异的食品、营养机能食品、特定保健用食品、营养辅助剂、营养剂、动物药、饮料、饲料、宠物食品、化妆品、医药品、治疗药物、预防药物有用的化合物。

背景技术

已知下述方法可以得到还原型辅酶Q₁₀：例如，通过合成、发酵、从天然物质的提取等现有公知的方法得到辅酶Q₁₀后，以色谱法将流出液中分离出的还原型辅酶Q₁₀进行浓缩(专利文献1)。该专利公报中记载，在这种情况下，可以采用硼氢化钠、连二亚硫酸钠(次亚硫酸钠)等通常的还原剂将上述还原型辅酶Q₁₀中所含的氧化型辅酶Q₁₀进行还原后，通过色谱法进行浓缩而得到还原型辅酶Q₁₀，或者也可以使上述还原剂作用于既有的高纯度辅酶Q₁₀从而得到还原型辅酶Q₁₀。

此外，也有关于为了简便地得到还原型辅酶Q₁₀的制备方法的公开(例如，专利文献2-4)。

然而，还原型辅酶Q₁₀容易被分子氧氧化成氧化型辅酶Q₁₀，在将还原型辅酶Q₁₀加工成食品、营养机能食品、特定保健用食品、营养辅助剂、营养剂、动物药、饮料、饲料、宠物食品、化妆品、医药品、治疗药物、预防药物等时，或加工成上述的材料或组合物时，或者在加工后的保存过程中，还原型辅酶Q₁₀的稳定化仍然是重要的课题。在上述的加工或保存时期，很难将氧完全除去或遮蔽，尤其是加工时的加温或长时间的保存过程中，残存或者混入的氧会产生较大的恶劣影响。上述氧化直接导致副生氧化型辅酶Q₁₀的品质方面的问题。

像这样，将还原型辅酶Q₁₀稳定化(防止氧化)是非常重要的课题，但由于直至现在还没有市售还原型辅酶Q₁₀，因此，用以稳定地保持还原型辅酶Q₁₀的方法以及组合物的研究几乎没有。

作为现有技术中的保持还原型辅酶Q₁₀稳定的方法，已知有添加还原剂的方法，但在这些使用的还原剂中，有的不适合食品用或医药用途。例如，在记载了关于共存有还原剂的组合物以及该组合物的制备方法的例子(专利文献5)中，公开了(1)组合物，该组合物包括：还原型辅酶Q₁₀；用于抑制还原型辅酶Q₁₀被氧化成氧化型辅酶Q₁₀的有效量的还原剂；用于将上述还原型辅酶Q₁₀和上述还原剂溶解的有效量的表面活性剂、植物油或这些的混合物；以及根据需要的溶剂；(2)将上述组合物制成了胶囊或片剂而用于口服给药的组合物；以及(3)使用氧化型辅酶Q₁₀和还原剂，原位制备含有还原型辅酶Q₁₀的上述组合物的方法。但对于组合物中所含的还原型辅酶Q₁₀的品质、稳定化效果等没有详细的记载，不知道能稳定到什么程度。

此外，上述组合物或其制备方法，由于要保持组合物的多种作用(即：第一，作为将氧化型辅酶Q₁₀还原成还原型辅酶Q₁₀的还原反应的场所的作用；第二，保持还原型辅酶Q₁₀的稳定的作用)，因此非常复杂繁琐。而且，在上述组合物或其制备方法中，由于反应混合物原样使用，因此不能说一定安全。即，作为还原剂使用的抗坏血酸类被氧化，产生相当量的脱氢抗坏血酸类，存在其会混入上述组合物中的问题。脱氢抗坏血酸类或由其分解产生的草酸是不同于抗坏血酸的，有害性高。例如，有报告说肝脏或肾脏中的过氧化脂质的量增加以及抗氧化物质减少，或肾脏中的草酸的量增加，担心会有对于氧化刺激的抵抗力下降或容易诱发尿管结石(非专利文献1)等副作用。

专利文献1：特开平10-109933号公报

专利文献2：WO03/06408号小册子

专利文献3：WO03/06409号小册子

专利文献4：WO03/32967号小册子

专利文献5：WO01/52822号小册子

非专利文献1：Nutrition Research，第13卷，667-676项，1993年

发明内容

发明所要解决的问题

鉴于上述，本发明旨在为如下目的提供简便并且适合的方法和组合物：在加工成含有还原型辅酶Q₁₀的食品、营养机能食品、特定保健用食品、营养辅助剂、营养剂、动物药、饮料、饲料、宠物食品、化妆品、医药品、治疗药物、预防药物等时，或加工成上述的材料或组合物时，和/或在加工后的保存过程中，维持高安全性，并且防止还原型辅酶Q₁₀被氧化，保持稳定性。

解决问题的方法

本发明人为解决上述问题进行了锐意研究，结果发现通过使还原型辅酶Q₁₀共存有作为还原型辅酶Q₁₀类似物的还原型辅酶Q₉和/或还原型辅酶Q₁₁，可以使得还原型辅酶Q₁₀稳定化。

即，发现即使不添加还原剂，通过使相对于还原型辅酶Q₁₀共存有0.6重量％以上的还原型辅酶Q₉和/或还原型辅酶Q₁₁，可以防止还原型辅酶Q₁₀氧化，从而完成了本发明。

即，本发明为如下内容。

[1].稳定还原型辅酶Q₁₀的方法，该方法包括使还原型辅酶Q₁₀与下述(a)和/或(b)共同存在：

(a)还原型辅酶Q₉，其相对于还原型辅酶Q₁₀不少于0.6重量％，

(b)还原型辅酶Q₁₁。

[2].上述[1]的方法，其中上述(a)还原型辅酶Q₉的量不少于1重量％。

[3].上述[1]或[2]的方法，其中分别制备和添加上述(a)还原型辅酶Q₉和(b)还原型辅酶Q₁₁。

[4].上述[1]或[2]的方法，其中将包含氧化型辅酶Q₉和/或氧化型辅酶Q₁₁的氧化型辅酶Q₁₀进行还原而实现所述共同存在状态。

[5].上述[1]-[4]中任一项的方法，其中所述共同存在在脱氧气氛下实现。

[6].含有还原型辅酶Q₁₀的组合物，该组合物中还共同存在有下述(a)和/或(b)：

(a)还原型辅酶Q₉，其相对于还原型辅酶Q₁₀不少于0.6重量％；

(b)还原型辅酶Q₁₁。

[7].上述[6]的组合物，其中上述(a)还原型辅酶Q₉的量不少于1重量％。

[8].上述[6]或[7]的组合物，其中所述还原型辅酶Q₁₀为晶体。

[9].上述[6]或[7]的组合物，其中所述还原型辅酶Q₁₀为溶解或混悬在溶剂中的状态。

[10].上述[6]或[7]的组合物，其中所述还原型辅酶Q₁₀为熔体。

[11].上述[6]或[7]的组合物，其为向哺乳动物给药的形式，且包含作为有效成分的还原型辅酶Q₁₀。

[12].上述[6]或[7]的组合物，其包含至少一种选自下述的物质：赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、抗氧化剂、着色剂、抗凝剂、吸收促进剂、有效成分的助溶剂、稳定剂、和除还原型辅酶Q₁₀外的有效成分。

[13].上述[12]的组合物，其为胶囊剂。

[14].上述[13]的组合物，其中所述胶囊剂为微囊、软胶囊或硬胶囊。

[15].制备含有还原型辅酶Q₁₀的组合物的方法，所述组合物中还共同存在有下述(a)和/或(b)：

(a)还原型辅酶Q₉，其相对于还原型辅酶Q₁₀不少于0.6重量％；

(b)还原型辅酶Q₁₁

所述方法包括分别制备和添加(a)和/或(b)。

[16].制备含有还原型辅酶Q₁₀的组合物的方法，所述组合物中还共同存在有下述(a)和/或(b)：

(a)还原型辅酶Q₉，其相对于还原型辅酶Q₁₀不少于0.6重量％，和

(b)还原型辅酶Q₁₁

所述方法包括还原含有氧化型辅酶Q₉和/或氧化型辅酶Q₁₁的氧化型辅酶Q₁₀，其中氧化型辅酶Q₉相对于氧化型辅酶Q₁₀不少于0.6重量％。

发明的效果

根据本发明，仅通过共存有还原型辅酶Q₁₀的类似物，可以提供还原型辅酶Q₁₀的稳定化方法，而不用为了防止氧化而添加多种成分尤其是还原剂作为必须成分。因此可以提供安全性高的还原型辅酶Q₁₀，该还原型辅酶Q₁₀含有使用抗坏血酸等作为还原剂而产生的脱氢抗坏血酸类或草酸等有害性高的物质的可能性低。

此外，还原型辅酶Q₉或还原型辅酶Q₁₁在生物体内发挥与还原型辅酶Q₁₀同样的效果。因此，摄取了还原型辅酶Q₁₀所含的还原型辅酶Q₉或还原型辅酶Q₁₁时，不会妨碍还原型辅酶Q₁₀的效果，相比于仅含有还原型辅酶Q₁₀的组合物，可以发挥更多的辅酶Q的效果。而且，由于还原型辅酶Q₉的生物体内的吸收性比还原型辅酶Q₁₀还大，在还原型辅酶Q₉和还原型辅酶Q₁₀共存的组合物中，可以提供以辅酶Q的总量计吸收性高的组合物。

附图说明

图1：该图显示给药还原型辅酶Q₉的大鼠和给药还原型辅酶Q₁₀的大鼠中，各个血浆中的总辅酶Q浓度的测定结果。

图2：该图显示给药还原型辅酶Q₁₀的大鼠、以及给药还原型辅酶Q₁₀和还原型辅酶Q₁₁的混合物的大鼠中，各个血浆中的辅酶Q₁₀浓度的测定结果。

具体实施方式

以下详细地说明本发明。此外，在本发明的说明书中，简记为辅酶Q₁₀的情况下，表示氧化型、还原型、以及若两者混合存在时表示它们的混合物。

在本发明中，还原型辅酶Q₁₀可以含有氧化型辅酶Q₁₀。当混合存在氧化型辅酶Q₁₀时，还原型辅酶Q₁₀占辅酶Q₁₀的总量(还原型辅酶Q₁₀和氧化型辅酶Q₁₀的总量)的比例没有特别的限制，例如20重量％以上，通常为40重量％以上，优选60重量％以上，更优选为80重量％以上，特别优选90重量％以上，最优选96重量％以上。上限为100重量％，没有特别的限制，通常为99.9重量％以下。

还原型辅酶Q₁₀能够通过上述各种方法得到。例如，还原型辅酶Q₁₀相对于辅酶Q₁₀的总量，具有高比例的还原型辅酶Q₁₀能够通过WO03/06408中描述的方法有效地获得。

本发明的还原型辅酶Q₁₀稳定化方法(此后也称作本发明的稳定方法)是如下方法，其特征在于使还原型辅酶Q₁₀与(a)相对于还原型辅酶Q₁₀不低于0.6重量％的还原型辅酶Q₉，和/或(b)还原型辅酶Q₁₁共存，该方法抑制还原型辅酶Q₁₀被分子氧氧化成氧化型辅酶Q₁₀，并且稳定地保持还原型辅酶Q₁₀。

还原型辅酶Q₁₀中含有的还原型辅酶Q₉和/或还原型辅酶Q₁₁的量没有特别的限制，但相对于还原型辅酶Q₁₀，还原型辅酶Q₉的量通常不小于约0.6重量％，优选不小于约1重量％，更优选不小于约1.5重量％，更优选不小于约2重量％，尤其优选不小于约3重量％。

还原型辅酶Q₁₁的量相对于还原型辅酶Q₁₀通常不小于约0.1重量％，优选不小于约0.5重量％，更优选不小于约1重量％。

还原型辅酶Q₁₀中含有的还原型辅酶Q₉和/或还原型辅酶Q₁₁的量的上限没有特别的限制，通常不超过约99重量％，优选不超过约90重量％，更优选不超过约80重量％，尤其优选不超过约70重量％，更优选不超过约60重量％，最优选不超过约50重量％，特别是不超过约40重量％。当然，还原型辅酶Q₉和还原型辅酶Q₁₁两者都可以含在还原型辅酶Q₁₀中。

在本发明的稳定方法中，上述(a)和/或(b)可以分别制备。例如，所述分别制备可以通过天然存在的物质的提取和纯化而制备，或者按照前面WO03/06408中描述的方法通过氧化型辅酶Q₉和氧化型辅酶Q₁₁的还原而制备，或者通过异戊二烯基(prenyl)侧链与2-甲基-5，6-二甲氧基-1，4-苯并氢醌(benzohydroquinone)的偶联反应等而制备。还原型辅酶Q₁₀也可以通过向还原型辅酶Q₁₀中添加通过上述制备方法得到的还原型Q₉和/或还原型辅酶Q₁1而稳定。

本发明的稳定方法也包括通过将含有氧化型辅酶Q₉和/或氧化型辅酶Q₁₁的氧化型辅酶Q₁₀进行还原而使还原型辅酶Q₁₀与(a)和/或(b)共存。

将含有氧化型辅酶Q₉和/或氧化型辅酶Q₁₁的氧化型辅酶Q₁₀进行还原的方法可以根据WO03/06408等中描述的方法进行。

本发明的含有还原型辅酶Q₁₀的组合物(此后也称作本发明的组合物)是如下的组合物，其特征在于其中还原型辅酶Q₁₀与(a)相对于还原型辅酶Q₁₀为不小于0.6重量％的还原型辅酶Q₉，和/或(b)还原型辅酶Q₁₁共同存在。

还原型辅酶Q₁₀中含有的还原型辅酶Q₉和/或还原型辅酶Q₁₁的优选量如上所述。

本发明的组合物可以通过向还原型辅酶Q₁₀中加入分别制备的还原型辅酶Q₉和/或还原型辅酶Q₁₁而得到，或者将含有氧化型辅酶Q₉和/或氧化型辅酶Q₁1的氧化型辅酶Q₁₀进行还原而得到。

本发明的含有还原型辅酶Q₁₀的组合物的制备方法(此后也称作本发明的制备方法)是如下方法，该方法是前述共存有(a)和/或(b)的含有还原型辅酶Q₁₀的组合物的制备方法，该方法包括分别制备和添加(a)和/或(b)。

含有还原型辅酶Q₉和/或还原型辅酶Q₁₁的还原型辅酶Q₁₀的制备方法没有特别限制。分别制备和添加(a)和/或(b)的步骤是如上所述的将分别制备的(a)和/或(b)的进行添加的步骤，所述制备和添加按照本身已知的方法进行。

此外，本发明的制备方法包括将含有氧化型辅酶Q₉(相对于氧化型辅酶Q₁₀不小于0.6重量％)和/或氧化型辅酶Q₁₁的氧化型辅酶Q₁₀进行还原的步骤。通过该步骤，可以最终得到共存有(a)和/或(b)的含还原型辅酶Q₁₀的组合物。

当然，可以将含有氧化型辅酶Q₉和/或氧化型辅酶Q₁₁的氧化型辅酶Q₁₀进行还原的方法(步骤)与将分别制备的还原型辅酶Q₉和/或还原型辅酶Q₁₁的进行添加的方法(步骤)组合采用。

本发明所述的共存有还原型辅酶Q₉和/或还原型辅酶Q₁₁的含还原型辅酶Q₁₀的组合物的形式没有特别限制，可以是结晶；溶解或悬浮在溶剂中；在不低于熔点时的熔融体；或者是用于给药于哺乳动物的形式，比如口服给药的制剂，外用制剂等。

在本发明中，还原型辅酶Q₁₀与还原型辅酶Q₉和/或还原型辅酶Q₁₁之间的接触形式没有特别限制，例如，还原型辅酶Q₁₀与还原型辅酶Q₉和/或还原型辅酶Q₁₁可以作为晶体存在，或溶解和/或悬浮在任何溶剂中。当然，还原型辅酶Q₉和/或还原型辅酶Q₁₁可以溶解在还原型辅酶Q₁₀的熔融溶液中。

作为本发明中可使用的溶剂，没有特别限制，可以使用烃类，脂肪酸酯类，醚类，醇类，脂肪酸类，酮类，氮化合物类(包括腈类和酰胺类)，硫化合物类，油脂类，水等。这些溶剂可以是两种或更多种溶剂的混合物。

烃类没有特别限制，例如，可以列举脂肪烃，芳香烃，卤代烃等。尤其脂肪烃和芳香烃是优选的，脂肪烃特别优选。

脂肪烃可以是环状或非环状的，饱和的或不饱和的，没有特别限制。通常，饱和的是优选使用的。通常，具有3-20个碳原子，尤其是5-12个碳原子，特别是5-8个碳原子的脂肪烃是优选使用的。具体实例包括丙烷，丁烷，异丁烷，戊烷，2-甲基丁烷，己烷，2-甲基戊烷，2，2-二甲基丁烷，2，3-二甲基丁烷，庚烷，庚烷异构体(例如，2-甲基己烷，3-甲基己烷，2，3-二甲基戊烷，2，4-二甲基戊烷)，辛烷，2，2，3-三甲基戊烷，异辛烷，壬烷，2，2，5-三甲基己烷，癸烷，十二烷，2-戊烯，1-己烯，1-庚烯，1-辛烯，1-壬烯，1-癸烯，环戊烷，甲基环戊烷，环己烷，甲基环己烷，乙基环己烷，对

烷(p-menthane)，环己烯等。

其中，戊烷，2-甲基丁烷，己烷，2-甲基戊烷，2，2-二甲基丁烷，2，3-二甲基丁烷，庚烷，庚烷异构体(例如，2-甲基己烷，3-甲基己烷，2，3-二甲基戊烷，2，4-二甲基戊烷)，辛烷，2，2，3-三甲基戊烷，异辛烷，壬烷，2，2，5-三甲基己烷，癸烷，十二烷，环戊烷，甲基环戊烷，环己烷，甲基环己烷，乙基环己烷，对

烷等是优选的，尤其是戊烷，2-甲基丁烷，己烷，2-甲基戊烷，2，2-二甲基丁烷，2，3-二甲基丁烷，庚烷，庚烷异构体(例如，2-甲基己烷，3-甲基己烷，2，3-二甲基戊烷，2，4-二甲基戊烷)，辛烷，2，2，3-三甲基戊烷，异辛烷，环戊烷，甲基环戊烷，环己烷，甲基环己烷，乙基环己烷等是优选的。

通常，庚烷类，不只是庚烷，庚烷异构体(異種ヘプタン)比如具有7个碳原子的甲基环己烷等以及它们中的两种或更多种的混合物是优选使用的。通常，具有5个碳原子的戊烷类(例如，戊烷等)，具有6个碳原子的己烷类(例如，己烷，环己烷等)，具有7个碳原子的庚烷类(例如，庚烷，甲基环己烷等)等优选使用。庚烷类(例如，庚烷，甲基环己烷等)最优选，并且庚烷特别优选。

芳香烃没有特别限制，通常，具有6-20个碳原子，尤其是6-12个碳原子，特别是7-10个碳原子的芳香烃是优选使用的。具体实例包括苯，甲苯，二甲苯，邻-二甲苯，间-二甲苯，对-二甲苯，乙基苯，异丙基苯，均三甲苯，四氢化萘(tetralin)，丁基苯，对甲基异丙基苯(p-cymene)，环己基苯，二乙基苯，戊基苯，二戊基苯，十二烷基苯，苯乙烯等。其中，甲苯，二甲苯，邻-二甲苯，间-二甲苯，对-二甲苯，乙基苯，异丙基苯，均三甲苯，四氢化萘，丁基苯，对甲基异丙基苯，环己基苯，二乙基苯，戊基苯等是优选的，尤其是甲苯，二甲苯，邻-二甲苯，间-二甲苯，对-二甲苯，异丙基苯，四氢化萘等是优选的。异丙基苯是最优选的。

卤代烃可以是环状的或非环状的，饱和的或不饱和的，没有特别限制。通常，非环状的卤代烃是优选使用的。通常，氯代烃和氟代烃是优选的，并且氯代烃是尤其优选的。具有1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子，特别是1或2个碳原子的卤代烃是优选使用的。具体实例包括二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，1-二氯乙烷，1，2-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，1，1，1，2-四氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷，五氯乙烷，六氯乙烷，1，1-二氯乙烯，1，2-二氯乙烯，三氯乙烯，四氯乙烯，1，2-二氯丙烷，1，2，3-三氯丙烷，氯苯，1，1，1，2-四氟乙烷等。

其中，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，1-二氯乙烷，1，2-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，1，1-二氯乙烯，1，2-二氯乙烯，三氯乙烯，氯苯，1，1，1，2-四氟乙烷等是优选的，尤其是二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烯，三氯乙烯，氯苯，1，1，1，2-四氟乙烷等是优选的。

脂肪酸酯没有特别限制，例如，丙酸酯，乙酸酯，甲酸酯等可以使用。具体地，乙酸酯和甲酸酯是优选的，并且乙酸酯是尤其优选的。酯基没有特别限制，通常，优选使用具有1-8个碳原子的烷基酯或芳烷基酯，优选具有1-6个碳原子的烷基酯，更优选具有1-4个碳原子的烷基酯。

丙酸酯的具体实例包括丙酸甲酯，丙酸乙酯，丙酸丁酯和丙酸异戊酯。乙酸酯的具体实例包括乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯，乙酸仲丁酯，乙酸戊酯，乙酸异戊酯，乙酸仲己酯，乙酸环己酯，乙酸苄酯等。

其中，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯，乙酸仲丁酯，乙酸戊酯，乙酸异戊酯，乙酸仲己酯，乙酸环己酯等是优选的。乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯等是更优选的，乙酸乙酯是尤其优选的。甲酸酯的实例包括甲酸甲酯，甲酸乙酯，甲酸丙酯，甲酸异丙酯，甲酸丁酯，甲酸异丁酯，甲酸仲丁酯，甲酸戊酯等。其中，甲酸甲酯，甲酸乙酯，甲酸丙酯，甲酸丁酯，甲酸异丁酯，甲酸戊酯等是优选的。甲酸乙酯是更优选的。

醚类可以是环状的或非环状的，饱和的或不饱和的，没有特别限制。通常，饱和的是优选使用的。通常，具有3-20个碳原子的醚，尤其是具有4-12个碳原子的醚，特别是具有4-8个碳原子的醚是优选使用的。具体实例包括二乙基醚，甲基叔-丁基醚，二丙基醚，二异丙基醚，二丁基醚，二己基醚，乙基乙烯基醚，丁基乙烯基醚，苯甲醚，苯乙醚，丁基苯基醚，甲氧基甲苯，二噁烷，呋喃，2-甲基呋喃，四氢呋喃，四氢吡喃，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，乙二醇二丁醚，乙二醇单甲醚，乙二醇单乙醚，乙二醇二丁醚等。

其中，二乙基醚，甲基叔-丁基醚，二丙基醚，二异丙基醚，二丁基醚，二己基醚，苯甲醚，苯乙醚，丁基苯基醚，甲氧基甲苯，二噁烷，2-甲基呋喃，四氢呋喃，四氢吡喃，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，乙二醇二丁醚，乙二醇单甲基醚，乙二醇单乙基醚等是优选的，尤其是二乙基醚，甲基叔-丁基醚，苯甲醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇单甲基醚，乙二醇单乙基醚等是优选的。二乙基醚，甲基叔-丁基醚，苯甲醚，二噁烷，四氢呋喃等最优选，二噁烷和四氢呋喃是尤其优选的。

腈类可以是环状的或非环状的，饱和的或不饱和的，没有特别限制。通常，饱和的是优选使用的。通常，具有2-20个碳原子的腈，尤其是具有2-12个碳原子的腈，特别是具有2-8个碳原子的腈是优选使用的。

具体实例包括乙腈，丙腈，丙二腈，丁腈，异丁腈，丁二腈，戊腈，戊二腈，己腈，庚腈，辛腈，十一腈，十二腈，十三腈，十五腈，十八腈，氯乙腈，溴乙腈，氯丙腈，溴丙腈，甲氧基乙腈，氰基乙酸甲酯，氰基乙酸乙酯，苯甲基腈(tolunitrile)，苄腈(benzonitrile)，氯苄腈，溴苄腈，氰基苯甲酸，硝基苄腈，苯甲醚腈，邻苯二腈，溴苯甲基腈，氰基苯甲酸甲酯，甲氧基苄腈，乙酰基苄腈，萘甲腈(naphtonitrile)，联苯基甲腈，苯基丙腈，苯基丁腈，甲基苯基乙腈，二苯基乙腈，萘基乙腈，硝基苯基乙腈，氯苄基氰化物，环丙烷腈，环己烷腈，环庚烷腈，苯基环己烷腈，甲苯基环己烷腈等。

醇类可以是环状的或非环状的，饱和的或不饱和的，没有特别限制。通常，饱和的是优选使用的。通常，具有1-20个碳原子，尤其是具有1-12个碳原子，特别是具有1-6个碳原子，尤其是具有1-5个碳原子的一元醇，具有2-5个碳原子的二元醇或具有3个碳原子的三元醇是优选使用的。

这些醇类的具体实例包括甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，异丁醇，叔-丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，2-甲基-1-丁醇，异戊醇，叔-戊醇，3-甲基-2-丁醇，新戊醇，1-己醇，2-甲基-1-戊醇，4-甲基-2-戊醇，2-乙基-1-丁醇，1-庚醇，2-庚醇，3-庚醇，1-辛醇，2-辛醇，2-乙基-1-己醇，1-壬醇，1-癸醇，1-十一醇，1-十二醇，烯丙醇，炔丙醇，苄醇，环己醇，1-甲基环己醇，2-甲基环己醇，3-甲基环己醇，4-甲基环己醇，2-甲氧基乙醇，2-乙氧基乙醇，2-(甲氧基甲氧基)乙醇，2-异丙氧基乙醇，2-丁氧基乙醇，2-(异戊基氧基)乙醇，2-(己基氧基)乙醇，呋喃甲醇，一缩二乙二醇单甲基醚，一缩二乙二醇单乙基醚，一缩二乙二醇单丁基醚，二缩三乙二醇单甲基醚，1-甲氧基-2-丙醇，1-乙氧基-2-丙醇，一缩二丙二醇单甲基醚，一缩二丙二醇单乙基醚，二缩三丙二醇单甲基醚，1，2-乙二醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，1，2-丁二醇，1，3-丁二醇，1，4-丁二醇，2，3-丁二醇，1，5-戊二醇，2-丁烯-1，4-二醇，2-甲基-2，4-戊二醇，2-乙基-1，3-己二醇，一缩二乙二醇，二缩三乙二醇，三缩四乙二醇，聚乙二醇，一缩二丙二醇，聚丙二醇，甘油等。

一元醇的优选实例包括甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，异丁醇，叔-丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，2-甲基-1-丁醇，异戊醇，叔-戊醇，3-甲基-2-丁醇，新戊醇，1-己醇，2-甲基-1-戊醇，4-甲基-2-戊醇，2-乙基-1-丁醇，1-庚醇，2-庚醇，3-庚醇，1-辛醇，2-辛醇，2-乙基-1-己醇，1-壬醇，1-癸醇，1-十一醇，1-十二醇，苄醇，环己醇，1-甲基环己醇，2-甲基环己醇，3-甲基环己醇，4-甲基环己醇，2-甲氧基乙醇，2-乙氧基乙醇，2-(甲氧基甲氧基)乙醇等，尤其是甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，异丁醇，叔-丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，2-甲基-1-丁醇，异戊醇，叔-戊醇，3-甲基-2-丁醇，新戊醇，1-己醇，2-甲基-1-戊醇，4-甲基-2-戊醇，2-乙基-1-丁醇，环己醇等是优选的，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，异丁醇，叔-丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，2-甲基-1-丁醇，异戊醇，叔-戊醇，3-甲基-2-丁醇，新戊醇等是特别优选的。甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，异丁醇，2-甲基-1-丁醇，异戊醇等最优选，甲醇，乙醇，1-丙醇和2-丙醇是尤其优选的并且乙醇特别优选。

作为二元醇，1，2-乙二醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，2-丁烯-1，4-二醇，2-甲基-2，4-戊二醇，2-乙基-1，3-己二醇，一缩二乙二醇，二缩三乙二醇，三缩四乙二醇，聚乙二醇，一缩二丙二醇，聚丙二醇等是优选的，1，2-丙二醇和聚乙二醇最优选。作为三元醇，甘油是优选的。

酮类没有特别限制，具有3-6个碳原子的酮是通常优选的。具体实例包括丙酮，甲基乙基酮，甲基丁基酮，甲基异丁基酮等，尤其丙酮和甲基乙基酮是优选的，丙酮是尤其优选的。

氮化合物类的实例包括硝基甲烷，乙腈，三乙基胺，吡啶，甲酰胺，N-甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡珞烷酮等，并且乙腈是尤其优选的。

硫化合物类的实例包括二甲基亚砜，环丁砜(sulfolane)等。二甲基亚砜是优选的。

脂肪酸类的实例包括甲酸，乙酸，丙酸，油酸，亚油酸，亚麻酸等。甲酸和乙酸是优选的，并且乙酸是更优选的。

油脂类没有特别限制，可以是来自植物和动物的天然油脂，合成油脂或加工油脂。植物油的实例包括橄榄油，椰子油，棕榈油，棕榈仁油，亚麻籽油，茶油(camellia oil)，糙米胚油(brown rice germ oil)，菜籽油，米糠油(riceoil)，花生油，玉米油，小麦胚油，大豆油，紫苏油(perillaoil)，棉籽油，向日葵籽油(sun flower kerel oil)，木棉籽油(kapok oil)，月见草油(eveningprimrose oil)，乳木果油(shea butter)，婆罗双树油(sal butter)，可可酯(cacaobutter)，蓖麻油，红花油(safflower oil)等，动物油脂的实例包括猪油(lard)，乳脂(milk fat)，鱼油(fish oil)，牛脂(beef fat)等。而且，将它们进行分馏，氢化，酯交换(例如，氢化油)等加工而得到的油脂也包括在内。当然，中链脂肪酸甘油三酯(MCT)，甘油部分脂肪酸酯，磷脂等也可以使用。

中链脂肪酸甘油三酯的实例包括甘油三酯，其中脂肪酸具有6-12个碳原子，优选8-12个碳原子，部分甘油脂肪酸酯的实例包括甘油单脂肪酸酯和甘油二脂肪酸酯，其中脂肪酸具有6-18个碳原子，优选具有6-12个碳原子。

上述油脂中，从可操作性和气味等来讲，植物油脂，合成油脂和加工油脂是优选的。油脂优选从油脂的价格、还原型辅酶Q₁₀的稳定性、辅酶Q₁₀的溶解度等方面考虑来选择。例如，橄榄油，椰子油，棕榈油，棕榈仁油，菜籽油，米糠油，大豆油，棉籽油，MCT等是优选的，橄榄油，米糠油，大豆油，菜籽油，MCT等是尤其优选的。从辅酶Q₁₀的溶解度方面考虑，MCT可以是尤其优选使用的。

当本发明的组合物用于食品或药物时，上述溶剂中优选使用乙醇，水、和可用于食品和药物的油脂。

本发明的组合物除了上述溶剂外还可添加其他适当的材料。即也可以含有赋形剂，崩解剂，润滑剂，粘合剂，抗氧化剂，着色剂，抗凝剂，吸收促进剂，有效成分的助溶剂，稳定剂，或除还原型辅酶Q₁₀外的活性成分。

上述赋形剂没有特别限制，例如，蔗糖(白糖)，乳糖，葡萄糖，玉米淀粉，甘露糖，结晶纤维素，磷酸钙，硫酸钙等可以使用。

上述崩解剂没有特别限制，例如，淀粉，琼脂，枸橼酸钙，碳酸钙，碳酸氢钠，糊精，结晶纤维素，羧甲基纤维素，黄芪胶等可以使用。

上述润滑剂没有特别限制，例如，滑石，硬脂酸镁，聚乙二醇，二氧化硅，氢化植物油等可以使用。

上述粘合剂没有特别限制，例如，乙基纤维素，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，黄芪胶，虫胶，明胶，阿拉伯胶，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，山梨醇等可以使用。

上述抗氧化剂没有特别限制，例如，抗坏血酸，生育酚，维生素A，β-胡萝卜素，亚硫酸氢钠，硫代硫酸钠，焦亚硫酸钠，枸橼酸等可以使用。

上述着色剂没有特别限制，例如那些允许添加到药品和食品等中的着色剂可以使用。

上述抗凝剂没有特别限制，例如，可以提及硬脂酸，滑石，轻质硅酸酐(light anhydrous silicic acid)，含水二氧化硅等。

上述吸收促进剂没有特别限制，例如，高级醇类，高级脂肪酸类，脂肪酸蔗糖酯，脱水山梨醇脂肪酸酯，脱水山梨醇聚氧乙烯脂肪酸酯等表面活性剂类等可以使用。

上述有效成分的助溶剂没有特别限制，例如，可以提及有机酸等比如富马酸，琥珀酸，苹果酸等。

上述稳定剂没有特别限制，例如，可以提及苯甲酸，苯甲酸钠，对羟基苯甲酸乙酯等。

除还原型辅酶Q₁₀外的活性成分，例如，氨基酸，维生素，矿物质，多酚，有机酸，糖类，肽，蛋白质等。

本发明的组合物中所含的还原型辅酶Q₁₀的量没有特别限制，全部组合物中的还原型辅酶Q₁₀的重量通常不小于约0.01重量％，优选不小于约0.1重量％，更优选不小于约1重量％，尤其优选不小于约2重量％，更优选不小于约3重量％。上限没有特别限制，但考虑到组合物的粘度等，通常为不超过约70％，优选不超过约60重量％，更优选不超过约50重量％。

当实施本发明时，温度没有特别限制。为了最大化稳定还原型辅酶Q₁₀的效果，通常不超过50℃，优选不超过40℃，更优选不超过30℃。

此外，当加工成如下用于口服给药的剂型时，本发明的组合物更优选在常温或不小于常温时是液体(不仅包括溶液还包括悬浮液、浆液或脂质体)。

本发明的组合物可以按其本身使用，但也可以优选加工成用于口服给药的剂型比如胶囊(微囊，硬胶囊，软胶囊)，片剂，糖浆，饮料等来使用。

此外，也可以优选加工成用于非肠道给药的剂型比如乳膏，栓剂，牙膏(toothpaste)等使用。尤其优选胶囊，特别是软胶囊。胶囊基材没有特别限制，可以使用来源于牛骨、牛皮、猪皮、鱼皮等的明胶，以及其他基材(例如，可以用作食品添加剂的增粘稳定剂类，比如来源于海藻的产品(例如，卡拉胶(carageenan)，藻酸等)，来源于植物种子的产品(例如，刺槐豆胶(locust beangum)，瓜尔胶等)，制造用剂(例如，纤维素类)等)。

本发明的稳定方法和制备方法优选在脱氧气氛下进行。即，为了最大发挥本发明的效果，例如，本发明的方法优选在脱氧气氛比如非活性气氛(例如，氮气氛等)等下进行，并且本发明的组合物优选在脱氧气氛比如非活性气氛(例如，氮气氛等)等下制备和/或保存。上述加工以及加工后的保存也优选在上述脱氧气氛比如非活性气氛下等下进行。

如上所述，通过还原型辅酶Q₁₀与还原型辅酶Q₉和/或还原型辅酶Q₁₁的共同存在，还原型辅酶Q₁₀的稳定性可以提高。

此外，还原型辅酶Q₉和还原型辅酶Q₁₁在体内显示与还原型辅酶Q₁₀相同的效果。因此，即使当在还原型辅酶Q₁₀中所含的还原型辅酶Q₉和还原型辅酶Q₁₁被摄取时，它们不但不会妨碍还原型辅酶Q₁₀的效果，还会以与还原型辅酶Q₁₀相同的方式起作用。

本发明人更仔细的研究并发现体内还原型辅酶Q₉的吸收大于还原型辅酶Q₁₀的吸收。如上所述，由于还原型辅酶Q₉和还原型辅酶Q₁₀在体内的作用方式相同，共存有还原型辅酶Q₉和还原型辅酶Q₁₀的组合物预期显示更高的辅酶Q总量的吸收。

根据本发明，还原型辅酶Q₁₀能够有效地防止被氧化，并且优选提供不含还原剂的氧化产物例如脱氢抗坏血酸类等的组合物。而且，也可以提供显示还原型辅酶Q₁₀高生物吸收性的组合物。

实施例

本发明通过下述实施例来详细说明，但并不限制于实施例。

在实施例中，还原型辅酶Q₁₀的纯度、还原型辅酶Q₁₀和氧化型辅酶Q₁₀的重量比通过下述HPLC分析测定。然而，得到的还原型辅酶Q₁₀的纯度不限定本发明的纯度的极限值，同样，还原型辅酶Q₁₀和氧化型辅酶Q₁₀的重量比中的还原型辅酶Q₁₀的比例也不限定其上限值。

(HPLC分析条件)

色谱柱：SYMMETRY C18(Waters制造)250mm(长)4.6mm(内径)，流动相：C₂H₅OH:CH₃OH＝4:3(v:v)，检测波长：210nm，流速：1ml/min，还原型辅酶Q₁₀的保留时间：9.1min，氧化型辅酶Q₁₀的保留时间：13.3min。

(制备例1)

将氧化型辅酶Q₁₀(100g)和L-抗坏血酸(60g)加入至1000g乙醇中，将混合物在78℃搅拌以进行还原反应。30小时后，将混合物冷却到50℃，保持相同温度下加入400g乙醇。将该乙醇溶液(含100g还原型辅酶Q₁₀)在搅拌下以10℃/小时的冷却速度冷却到2℃以得到白色浆液。将该得到的浆液在减压下过滤，用冷乙醇、冷水、冷乙醇的顺序洗涤湿结晶(用于洗涤的冷溶剂的温度为2℃)，并减压干燥(20-40℃，1-30mmHg)以得到白色干燥结晶(95g)。除了减压干燥外，所有的操作都在氮气气氛下进行。所得结晶中还原型辅酶Q₁₀/氧化型辅酶Q₁₀的重量比为99.4/0.6。

(制备例2)

将氧化型辅酶Q₉(10g)和L-抗坏血酸(7g)加入至100g乙醇中，将混合物在78℃搅拌以进行还原反应。30小时后，将混合物冷却到50℃，保持相同温度并按顺序加入乙醇(40g)，己烷(140g)和水(140g)。除去水层后，有机层进行减压浓缩得到还原型辅酶Q₉结晶。

(制备例3)

将制备例1中得到的还原型辅酶Q₁₀(9.85g)和制备例2中得到的还原型辅酶Q₉(0.15g)混合，得到含1.5重量％还原型辅酶Q₉的还原型辅酶Q₁₀(还原型辅酶Q₁₀/氧化型辅酶Q₁₀＝99.4/0.6)。

(制备例4)

将含0.1重量％氧化型辅酶Q₁₁的氧化型辅酶Q₁₀(10g)和L-抗坏血酸(6g)加入到100g乙醇中，将该混合物在78℃搅拌以进行还原反应。30小时后，将该混合物冷却到50℃，保持相同温度的同时加入40g乙醇和水(10g)。将该乙醇溶液(含10g还原型辅酶Q₁₀)在搅拌下以10℃/小时的冷却速度冷却到2℃以得到白色浆液。将该得到的浆液在减压下过滤，用冷乙醇、冷水、冷乙醇的顺序洗涤湿结晶(用于洗涤的冷溶剂的温度为2℃)，并减压干燥(20-40℃，1-30mmHg)以得到白色干燥结晶(9.5g)。除了减压干燥外，所有的操作都在氮气气氛下进行。所得结晶含0.1重量％还原型辅酶Q₁₁，并且所得结晶中的还原型辅酶Q₁₀/氧化型辅酶Q₁₀的重量比为99.4/0.6。

(实施例1)

将制备例3中得到的含1.5重量％还原型辅酶Q₉的还原型辅酶Q₁₀(还原型辅酶Q₁₀/氧化型辅酶Q₁₀＝99.4/0.6)，以及制备例1中得到的不含还原型辅酶Q₉的还原型辅酶Q₁₀(还原型辅酶Q₁₀/氧化型辅酶Q₁₀＝99.4/0.6)结晶保存在25℃暴露于空气中的条件下。经过24小时后，还原型辅酶Q₁₀/氧化型辅酶Q₁₀比例的结果显示在表1中。

表1

 

	还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比
		含1.5重量％还原型辅酶Q9的还原型辅酶Q10	96.7/3.3
不含还原型辅酶Q9的还原型辅酶Q10	95.5/4.5

(实施例2)

将制备例3中得到的50mg含1.5重量％还原型辅酶Q₉的还原型辅酶Q₁₀(还原型辅酶Q₁₀/氧化型辅酶Q₁₀＝99.4/0.6)，和制备例1中得到的50mg不含还原型辅酶Q₉的还原型辅酶Q₁₀(还原型辅酶Q₁₀/氧化型辅酶Q₁₀＝99.4/0.6)分别加入到5g乙醇中，并在25℃在空气中搅拌。搅拌6小时后，还原型辅酶Q₁₀/氧化型辅酶Q₁₀比例的结果显示在表2中。

表2

 

	还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比
		含1.5重量％还原型辅酶Q9的还原型辅酶Q10	90.2/9.8
不含还原型辅酶Q9的还原型辅酶Q10	87.2/12.8

(实施例3)

将Crj:CD(SD)大鼠(5-周龄，15只雄，15只雌，体重260g-300g)分别按照雄雌分成3组(每组5只)。第一组用作对照组，每天一次口服给予玉米油(3ml/kg)，给予14天。第二组口服给予制备例2中得到的还原型辅酶Q₉的玉米油溶液，该溶液制备成满足还原型辅酶Q₉的剂量为600mg/kg，以3ml/kg的剂量每天给予1次，给予14天。第三组口服给予制备例1中得到的还原型辅酶Q₁₀的玉米油溶液，该溶液制备成满足还原型辅酶Q₁₀的剂量为600mg/kg，以3ml/kg的剂量每天给予1次，给予14天。在最后一次给药后24小时后，收集血液样品以得到血浆样品。使用HPLC测定得到的血浆样品中辅酶Q的浓度。

结果显示在图1中。在图1中，纵轴表示血浆中的总辅酶Q浓度，每个棒图表示均值±标准偏差。如从图1可知，给药还原型辅酶Q₉的组相比于给药还原型辅酶Q₁₀的组，在雄性和雌性大鼠血浆中的总辅酶Q的浓度都增大。

(制剂例)

向菜籽油，一缩二甘油单油酸酯(diglycerolmonooleate)(PoemDO-100V，RikenVitamin制造)、硬化油、蜂蜡和卵磷脂的混合物中加入含0.6重量％氧化型辅酶Q₁₀和0.1重量％还原型辅酶Q₁₁的还原型辅酶Q₁₀结晶，根据通常的方法制备成含30mg还原型辅酶Q₁₀并具有下述配方的明胶软胶囊。

还原型辅酶Q₁₀         10.0重量％

一缩二甘油单油酸酯     32.0重量％

菜籽油                33.0重量％

硬化油                17.0重量％

蜂蜡                  6.0重量％

卵磷脂                2.0重量％

(实施例4)(口服吸收性试验)

准备Crj:CD(SD)大鼠(大约77周龄，10只雄性大鼠)，并将还原型辅酶Q₁₀口服给药于它们中的5只，将还原型辅酶Q₁₀和还原型辅酶Q₁₁的混合物(含0.1重量％还原型辅酶Q₁₁)口服给药于它们中其余的5只，每只以4.0ml/kg的剂量以25mg/ml大豆油溶液的形式给药。在给药后2小时后，收集血液并离心得到血浆样品。使用HPLC测定得到的血浆中辅酶Q₁₀的浓度。结果显示在图2中。如从图2可知，给药还原型辅酶Q₁₀以及还原型辅酶Q₁₀和还原型辅酶Q₁₁的混合物的两组中，血浆中辅酶Q₁₀的浓度都为大约3.4μg/ml。

本发明的具体实施方式在前面进行了详细的说明，本领域普通技术人员能够在不实质上偏离本发明的教导和优点的情况下对所述具体实施方式引入各种修饰和变化。这样的修改和变化也包括在本发明的范围内，如权利要求所述。

本申请是基于日本专利申请号No.2006-126897，其全部内容在此引入作为参考。

Claims (16)

1.稳定还原型辅酶Q₁₀的方法，该方法包括使还原型辅酶Q₁₀与下述(a)和/或(b)共同存在：

(a)还原型辅酶Q₉，其相对于还原型辅酶Q₁₀不少于0.6重量％，和

(b)还原型辅酶Q₁₁。

2.权利要求1的方法，其中上述(a)还原型辅酶Q₉的量不少于1重量％。

3.权利要求1或2的方法，其中分别制备和添加上述(a)还原型辅酶Q₉和(b)还原型辅酶Q₁₁。

4.权利要求1或2的方法，其中将包含氧化型辅酶Q₉和/或氧化型辅酶Q₁₁的氧化型辅酶Q₁₀进行还原而实现所述共同存在状态。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述共同存在在脱氧气氛下实现。

6.含有还原型辅酶Q₁₀的组合物，该组合物中还共同存在有下述(a)和/或(b)：

(a)还原型辅酶Q₉，其相对于还原型辅酶Q₁₀不少于0.6重量％，和

(b)还原型辅酶Q₁₁。

7.权利要求6的组合物，其中上述(a)还原型辅酶Q₉的量不少于1重量％。

8.权利要求6或7的组合物，其中所述还原型辅酶Q₁₀为晶体。

9.权利要求6或7的组合物，其中所述还原型辅酶Q₁₀为溶解或混悬在溶剂中的状态。

10.权利要求6或7的组合物，其中所述还原型辅酶Q₁₀为熔体。

11.权利要求6或7的组合物，其为向哺乳动物给药的形式，且包含作为有效成分的还原型辅酶Q₁₀。

12.权利要求6或7的组合物，其包含至少一种选自下述的物质：赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、抗氧化剂、着色剂、抗凝剂、吸收促进剂、有效成分的助溶剂、稳定剂、和除还原型辅酶Q₁₀外的有效成分。

13.权利要求12的组合物，其为胶囊。

14.权利要求13的组合物，其中所述胶囊为微囊、软胶囊或硬胶囊。

15.制备含有还原型辅酶Q₁₀的组合物的方法，所述组合物还共同存在有下述(a)和/或(b)：

(a)还原型辅酶Q₉，其相对于还原型辅酶Q₁₀不少于0.6重量％，和

(b)还原型辅酶Q₁₁

所述方法包括分别制备和添加(a)和/或(b)。

16.制备含有还原型辅酶Q₁₀的组合物的方法，所述组合物中还共同存在有下述(a)和/或(b)：

(a)还原型辅酶Q₉，其相对于还原型辅酶Q₁₀不少于0.6重量％，和

(b)还原型辅酶Q₁₁

所述方法包括还原含有氧化型辅酶Q₉和/或氧化型辅酶Q₁₁的氧化型辅酶Q₁₀，其中氧化型辅酶Q₉相对于氧化型辅酶Q₁₀不少于0.6重量％。

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