KR101933732B1 - 중추 신경 시스템 종양들의 치료 방법 - Google Patents

Abstract

본원 발명은, 특히 대상이 종양의 결과로 하나 이상의 CNS 이상을 나타내는 경우, 코엔자임 Q10 (CoQ10)의 투여를 포함하는, 중추 신경 시스템 (CNS) 종양이 있는 대상의 치료를 위한 방법들 및 조성물들을 제공한다.

Description

중추 신경 시스템 종양들의 치료 방법{METHODS OF TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM TUMORS}

중추 신경 시스템 종양들의 치료 방법

관련 출원들에 대한 교차 참조문헌

본 출원은 2011년 4월 4일자로 출원된 미국 가출원 번호 제 61/471,659호에 대한 우선권을 주장한다. 위 출원은 본원 명세서에 그 전부가 참조 문헌으로써 편입된다.

중추 신경 시스템 (CNS) 종양들은 뇌, 척수, 또는 그러한 구조들 주변의 라이닝(lining) (예컨대, 뇌막 및 슈반 세포들) 또는 눈에 존재하는 종양들을 포함한다. CNS의 종양들은 원발성 CNS 종양들 또는 이차성 CNS 종양들로 분류될 수 있을 것이다. 원발성 CNS 종양들은 CNS에서 기원한 신생물들(neoplasms)이다. 이차성 CNS 종양들은, 뇌종양들의 가장 흔한 형태로서, CNS의 외부에서 기원하며 원발성 종양으로부터 유도되어 CNS로 전이한다. 이차성 CNS 종양들은 뇌에 직접적으로 개입하거나(즉, 실질성 이환(parenchymal involvement)) 또는 라이닝에 개입(즉, 연수막 및 수막 이환(leptomeningeal and meningeal involvement))될 수 있다. 성인들에서, CNS에 빈번히 전이되는 것으로 나타나는 고형 종양들은 알려지지 않은 원발성 부위의 선암종, 폐, 유방, 흑색종, 신장 및 대장암을 포함한다. 어린이들에서, CNS로 흔히 전이되는 원발성 고형 종양들은 육종, 윌름스 종양, 신경아종, 그리고 생식 세포 종양을 포함한다. 고형 종양들 이외에, CNS로 전이될 수 있는 혈액암들은 급성 림프아구 백혈병, 고 등급 비-호지킨 림프종, 그리고 덜 흔하게는 급성 골수성 백혈병을 포함한다.

원발성 및 이차성 CNS 종양들의 치료는 종양의 다양성, 위치 및 등급에 달려있다. 이차성 CNS 종양들의 치료는 또한 전신적 종양의 상태에 달려있을 수 있다. 치료는 여하의 외과적 절제, 정위 방사선 수술(stereotactic radiosurgery , SRS), 전 뇌 방사선요법 (WBRT) 그리고 화학요법 또는 이들의 일부 조합을 포함할 수 있다. 뇌 종양들의 치료는, 그들이 뼈로 덮인 구조물들 내에서 발생하여, 이로써 확장에 제한된 공간을 갖는다는 점뿐 아니라, 그들이 또한 생명 유지 기능들의 다수를 수행하는 기관 내에 깊이 묻혀있다는 사실로 인하여, 다른 타입의 암들에 비하여 공유한 어려움에 직면한다. 그러므로 심지어 양성 종양도, 만약 그것이 호흡 또는 혈액 순환과 같은 결정적인 몸의 기능들을 조절하는 뇌의 영역에 있으면, 생명을 위협할 수 있다. 치료는 일반적으로 외과적 절제로 시작하고 이후 방사선 또는 화학요법이 수반된다. 외과 수술은 생명 유지에 불가결한 뇌의 기능들을 수행하는 주변 조직들을 제거하는 위험에 직면하는 반면, 방사선 및 화학요법은 모두 치료 경로에 있거나 또는 그에 가까운 정상 조직에 해가 될 수 있다. 사실, 수술은, 만약 종양이 연설, 시력, 운동 또는 인지를 제어하는 대뇌 반구의 영역에 있으면, 대개 추천되지 않는다. 또한, 3세 이하의 어린이에 대한 방사선의 사용은 종종 금지되는데, 이때가 뇌 발달의 결정적인 시기이기 때문이다. 화학 요법의 효능은 약물의 효과의 지속의 빈번한 제한 그리고 표적화 및 선택성의 부족으로 인하여 어느 정도 제한된다.

많은 전통적인 화학요법제들이 혈액-뇌 장벽 (BBB)을 통과하지 못하는 것은 역사적으로 CNS 종양들의 치료에 그들을 사용하는데 제한이 되어왔다. BBB는 뇌 모세혈관들의 내피 세포들과 그들의 낮은 세포내흡입 활성 사이의 복합 연접(complex tight junctions)에 의하여 형성된다. (Potschka et al., Journal of Pharm . and Exp. Therapeutics 306(1):124-131, 2003 July). 이것은 연속적인 지질 이중막으로서 거동하는 모세관 벽을 유도하며 그리고 극성 및 지질-용해성 물질들의 통과를 막는다. 또한, 뇌 모세관 내피 세포들의 막에서 발견되는, ATP-의존성 다중 약물 전달체들 이를테면 P-글리코프로테인 (Pgp; ABCB1) 그리고 다중약물 저항성 단백질 MRP2 (ABCC2)은 뇌로의 약물 투과를 제한함으로써 BBB 기능에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 그러므로 그것은 CNS에 작용하는 질병들과 싸우는 약물들에 대한 장애물이다.

본원 발명의 요약

본원 발명은, 특히 대상이 종양의 결과로서 하나 이상의 CNS 이상을 나타내는 경우, 코엔자임 Q10 (CoQ10) 화합물의 투여를 포함하는 중추 신경 시스템 (CNS) 종양을 갖는 대상의 치료를 위한 방법들 및 조성물들을 제공한다.

본원 발명은, 대상에 코엔자임 Q10 (CoQ10) 화합물을 포함하는 조성물을 투여하고, 이로써 CNS 종양을 치료하는 것을 포함하는, 하나 이상의 CNS 이상을 나타내는 대상에서 중추 신경 시스템 (CNS) 종양을 치료하는 방법들을 제공한다.

일부 실시예들에서, 상기 CNS 이상은 하나 또는 그 이상의 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의) 두통, 발작, 기억력 변화 특히 단기 기억 손실, 성격 변화, 친숙한 상황에 의하여 유도되는 패닉 발작의 갑작스런 개시, 지적 능력의 변화, 계산 또는 평이한 시계에서 사물을 발견하는 것에 대한 무능력; 당황, 방향감각 상실, 친숙한 위치에서의 길 잃음; 흐릿한 시야, 시야 손실, 주변 시야 손실, 이중시, 현기증, 청력 문제들, 귀의 울림(ringing), 귀의 와글거림(buzzing), 발작, 근육 조절 감소, 조정력(coordination) 감소, 감각 저하, 허약, 마비(paralysis), 양측 마비(paraplegia), 사지마비(quadriplegia), 보행 곤란 또는 걸음걸이 변화, 연설 곤란, 그리고 균형 문제들이다. 일부 실시예들에서, 치료는 하나 이상의 CNS 이상의 개선을 유도한다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 CNS 이상은 둘 이상의, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 15, 또는 적어도 20의 CNS 이상들을 포함한다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 CNS 이상은 2-10 CNS 이상들, 3-10 CNS 이상들, 4-10 CNS 이상들, 5-10 CNS 이상들, 5-15 CNS 이상들, 6-15 CNS 이상들, 7-15 CNS 이상들, 8-20 CNS 이상들, 10-20 CNS 이상들을 포함한다.

일부 실시예들에서, 상기 종양은 원발성 종양이다. 일부 실시예들에서, 상기 종양은 전이성 종양이다.

본원 발명은 코엔자임 Q10 (CoQ10) 화합물을 포함하는 조성물을 대상에 투여하고, 이로써 이차성 CNS 종양을 예방 또는 치료하는 것을 포함하는 대상에서 원발성 종양으로부터의 이차성 CNS 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

일부 실시예들에서, 상기 원발성 종양은 소아과 종양이다. 일부 실시예들에서, 상기 소아과 종양은 백혈병이다.

일부 실시예들에서, 상기 원발성 종양은 CNS 방사선으로 처치되었다. 일부 실시예들에서, 상기 원발성 종양은 CNS에 대하여 화학요법제 투여로 처치되었다. 일부 실시예들에서, CNS에 대한 화학요법제의 투여는 화학요법제의 척수강내 투여를 포함한다.

일부 실시예들에서, 상기 방법들은 상기 대상을 이차성 CNS 종양의 발생에 대하여 모니터링하는 것을 더욱 포함한다.

일부 실시예들에서, 상기 대상은 원발성 종양에 대하여 관해 상태(in remission)이다. 일부 실시예들에서, 상기 이차성 종양은 치료가 종결되고 적어도 1년 후 동정 된다. 일부 실시예들에서, 상기 이차성 종양은 치료가 종결되고 적어도 3년 후 동정 된다. 일부 실시예들에서, 상기 이차성 종양은 치료가 종결되고 적어도 5년 후 동정 된다. 일부 실시예들에서, 상기 이차성 종양은 치료가 종결되고 적어도 10년 후 동정 된다.

일부 실시예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 CoQ10이다.

일부 실시예들에서, 상기 CNS 종양은 대상에서 뇌, 척수, 뇌의 라이닝, 척수의 라이닝, 그리고 눈, 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 위치에 있다. 일부 실시예들에서, 상기 CNS 종양은 신경상피(neuroepithelial) 조직 종양, 두개 및 척수 주위(cranial and paraspinal) 신경 종양, 뇌막 종양, 조혈기관 계통(haematopoietic system) 종양, 생식 세포(germ cell) 종양, 안장 영역(sellar region) 종양, 림프 종양, 백혈병 종양, 멜라닌세포성 종양, 암종 종양, 그리고 육종 종양으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 종양이다.

일부 실시예들에서, 상기 종양은 백혈병 종양이다. 일부 실시예들에서, 상기 백혈병 종양은 클로르류케믹(chlorleukemic) 종양, 급성 림프아구 백혈병 (ALL) 종양, 급성 골수성 백혈병 (AML) 종양, 급성 프로골수성(promyelogenous) 백혈병 종양, 그리고 혼합 직계성(mixed lineage) 백혈병 종양으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

일부 실시예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 경구로 투여된다.

일부 실시예들에서, 상기CoQ10 화합물은 국소적으로 투여된다.

일부 실시예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 비경구적으로 투여된다.

일부 실시예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 주사(injection) 또는 주입(infusion)에 의하여 투여된다.

일부 실시예들에서, 상기CoQ10 화합물은 피하, 정맥내, 근육내, 종양내, 척수강내, 두개내, 복막내, 경피, 수막내(intramedullaryly), 척수강내, 뇌실내, 복막내, 안구내 그리고 비강내로 구성된 그룹으로부터 선택된 경로에 의하여 투여된다.

일부 실시예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 직접적으로 CNS에 투여되지 않는다. 일부 실시예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 척수강내, 종양내, 두개내, 수막내, 또는 안구내로 투여되지 않는다.

일부 실시예들에서, 상기 방법들은 부가적인 요법제의 투여를 더욱 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 부가적인 요법제는 원발성 종양 또는 이차성 종양의 치료를 위한 것이다. 일부 실시예들에서, 상기 원발성 종양 또는 이차성 종양의 치료를 위한 요법제는 화학요법제이다. 일부 실시예들에서, 상기 대상은 방사선 요법으로 더욱 처치된다. 일부 실시예들에서, 상기 대상은 외과적 수술로 더욱 처치된다.

일부 실시예들에서, 상기 대상은 인간이다.

일부 실시예들에서, CoQ10 화합물은 적어도 50 mg/kg의 복용량, 적어도 75 mg/kg의 복용량, 적어도 100 mg/kg의 복용량, 적어도 125 mg/kg의 복용량, 적어도150 mg/kg의 복용량, 적어도 20 mg/kg의 복용량, 500 mg/kg이하의 복용량, 400 mg/kg 이하의 복용량, 300 mg/kg이하의 복용량으로 투여된다.

일부 실시예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 주 3회 투여된다. 일부 실시예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 적어도 주 3회 투여된다.

일부 실시예들에서, 상기CoQ10 화합물은 정맥내 주입에 의하여 투여된다.

일부 실시예들에서, 상기CoQ10 화합물은 다음을 포함하는 정맥내 CoQ10 제제로 제공된다:

수성 용액;

입자들의 나노-분산으로 분산된 CoQ10; 그리고

하나 이상의 분산 안정화제 및 옵소닌화 감력제(opsonization reducer);

여기서 상기 CoQ10의 나노-분산은 200-nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 나노-입자들로 분산됨.

일부 실시예들에서, 상기 분산 안정화제는 페길화된 피마자유(페길화된 피마자유), 크레모포어 EL, 크레모포어 RH 40, 페길화된 비타민 E, 비타민 E TPGS, 그리고 디미리스토일포스파티딜 콜린 (DMPC)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 상기 옵소닌화 감력제는 폴록사머들 및 폴록사민들 예컨대, 폴록사머 188로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 상기 CoQ10제제는 각각 4%, 3% 그리고 1.5%의 부피-당-중량의 CoQ10, DMPC 그리고 폴록사머 188을 갖는다.

일부 실시예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 국소적으로 투여된다.

일부 실시예들에서, 국소 투여를 위한 상기 CoQ10 화합물은 다음을 포함하는 3% CoQ10 크림이다:

(1) 조성물의 약 4.0% w/w의 C12-15 알킬 벤조에이트, 조성물의 약 2.00% w/w의 세틸 알코올, 약 1.5% w/w의 스테아릴 알코올, 약 4.5% w/w의 글리세릴 스테아레이트 및 PEG-100를 갖는 상 A;

(2) 글리세린 약 2.00% w/w, 프로필렌 글리콜 약 1.5% w/w, 에톡시디글리콜 약 5.0% w/w, 페녹시에탄올 약 0.475% w/w, 카보머 분산 약 40% w/w, 정제수 약 16.7% w/w를 갖는 상 B;

(3) 트리에탄올아민 약 1.3% w/w, 락틱 애시드 약 0.5% w/w, 소듐 락테이트 용액 약 2.0% w/w, 물 약 2.5% w/w를 갖는 상 C;

(4) 티타늄 디옥사이드 약 1.0% w/w를 갖는 상 D; 그리고

(5) CoQ10 21% 농축물 약 15.0% w/w를 갖는 상 E.

본원 발명은 본원 명세서에서 제공되는 여하한 방법을 수행하기 위한 조성물들을 제공한다.

본원 발명은 본원 명세서에서 제공되는 방법들에 사용하기 위한 약제의 제조를 위하여 제공되는 청구항의 여하한 화합물들의 용도를 제공한다.

본원 발명은 하나 이상의 CNS 이상을 나타내는 대상에서 중추 신경 시스템 (CNS) 종양을 치료하기 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 코엔자임 Q10 (CoQ10) 화합물을 포함하며, 이로써 CNS 종양을 치료한다.

본원 발명은 대상에서 원발성 종양으로부터의 이차성 CNS 종양의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 코엔자임 Q10 (CoQ10) 화합물을 포함하며, 이로써 이차성 CNS 종양을 예방 또는 치료한다.

본원의 다양한 실시예들이 이하에서 다음의 도면들을 참조하여 상세히 설명될 것이다:
도 1A 및 B: 피셔(피셔) 344 쥐들에서 양측마비(paraplegia)의 개시. 리포다당류 (A)로 백혈병 처치 후 양측 마비의 발생, 그리고 CoQ10 (B)로 처치 후 동일한 동물.
도 2: CoQ10로 또는 이것 없이 처치한 동물들의 사망율 곡선들. CNS 종양들에 의한 사망률의 감소가 CoQ10과 복용량-의존적인 방식으로 관찰되었다.
도 3A 및 B: (A) 처치 전 및 CoQ10 처치 후 (B) 동일한 동물의 척수 영역에서 녹색종(chloroma)을 나타내는 병변들의 MRI 영상.
도 4: CNS 백혈병에 대한 CoQ10의 장기적 효과. 명백한 CNS 백혈병을 갖는 300마리의 양측 마비 동물들이 무작위로 각각 150마리씩 두 그룹으로 그룹화되었다: 한쪽은 포스페이트 완충 식염수(PBS)를 그리고 다른 그룹은 100 mg/kg CoQ10를 매일 1회 1일차부터 시작하여 내지 28일차 (제1 사이클) 동안 수여받았다. 제2 사이클의 매일 1회의 100 mg/kg CoQ10가 35일차에 시작되어 62일차까지 지속되었다. 동물들은 각각의 CoQ10의 28일의 두 사이클을 수여받았다. 173일차 및 195일차에 *로 표시된 바와 같이, 5마리의 동물들이 부검 및 병리적 분석을 위해 희생되었다.

I. 정의

본원에서 사용되는, "중추신경 시스템 (CNS) 종양"은 척수, 뇌, 그리고 눈 중 하나 이상에 존재하는 종양으로 이해되어야 한다. 이 종양은 원발성 종양, 즉 CNS의 세포로부터 유래되는 종양일 수 있다. 이 종양은 멀리 떨어진 부위, 즉 CNS의 외부 부위에서 기원한 전이성 종양일 수 있다. CNS 종양은 또한 CNS의 한 부위로부터 CNS 내의 다른 부위로, 예컨대, 뇌에서 척수로 전이될 수 있다. CNS 종양은 하나 또는 그 이상의 신경상피(neuroepithelial) 조직 종양, 두개 및/또는 척수 주위(cranial 및/또는 paraspinal) 신경 종양, 뇌막 종양, 조혈기관 계통(haematopoietic system) 종양, 생식 세포(germ 세포) 종양, 안장 영역(sellar region) 종양, 림프종, 백혈병, 흑색종, 암종 및 육종 종양을 포함할 수 있다. 백혈병 종양들은, 예를 들면, 클로르류케믹(클로르류케믹) 종양들, 급성 림프아구 백혈병 (ALL) 종양들, 급성 골수성 백혈병 (AML) 종양들, 급성 프로골수성(promyelogenous) 백혈병 종양들, 그리고 혼합 직계성(mixed lineage) 백혈병 종양들을 포함한다.

"암" 또는 "종양"이라는 용어들은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며 예컨대, 대상에서, 암-유발 세포들의 고유한 특성들, 이를테면 제어 불가능한 증식, 불멸, 전이 가능성, 빠른 성장 및 증식 속도, 감소된 세포 사망/자멸사, 그리고 특정의 특이한 형태학적 특징들, 을 갖는 세포들의 존재를 지시한다. 본원에서 사용되는, "암"이라는 용어는 전(pre)-악성은 물론 악성 암들을 포함한다.

본원에서 사용되는, "암"은 이에 제한되는 것은 아니나, 백혈병들, 림프종들, 흑색종들, 암종들 및 육종들을 포함하여, 인간에서 발견되는 모든 타입들의 암 또는 신생물 또는 악성 종양들을 지시한다. 본원에서 사용되는, "암", "신생물", 그리고 "종양"이라는 용어들 또는 언어는 단수형 또는 복수형으로 교환 가능하게 사용되며, 그들을 숙주 유기체에 병적으로 만드는 악성 변형(transformation)을 거친 세포들을 지시한다. 원발성 암 세포들 (즉, 악성 변형 부위 근처에서 입수된 세포들)은 비-암성 세포들로부터 잘-수립되어 있는 기술들, 특히 조직학적 검사를 통하여 쉽게 구별될 수 있다. 본원에서 사용되는, 암 세포의 정의는 원발성 암 세포뿐만 아니라, 암 줄기 세포들은 물론, 암 간세포들(progenitor cells) 또는 암 세포 선조(ancestor)로부터 유래된 여하한 세포를 포함한다. 이것은 전이된 암 세포들, 그리고 암 세포들로부터 유래된 생체 밖 배양들 그리고 세포 라인들을 포함한다. 보통 고형 종양으로서 나타나는 암의 타입을 지시하는 경우, "임상적으로 검출가능한" 종양은 종양 크기에 기초하여 예컨대, 이를테면 CAT 스캔, MR 영상화, X-선, 초음파 또는 촉진의 절차에 의하여, 검출 가능한 것이거나, 및/또는 환자로부터 얻을 수 있는 시료에서 하나 또는 그 이상의 암-특이적 항원들을 발현 때문에 검출 가능한 것이다.

본원에서 사용되는, "소아과 종양" 또는 "소아과 암"은 18세 또는 그 이전의 대상에서 처음 동정되는 종양 또는 암이다. 소아과 종양들은, 다음에 한정되는 것은 아니나, 유잉(Ewing) 육종, 백혈병, 신경아종, 골(osteo)육종, 횡문근육종 (rhabdomyosarcoma), 연부 조직 육종, 그리고 윌름스 종양을 포함한다.

"중추신경 시스템 (CNS) 이상"은 종양 존재의 결과로서 대상의 거동 또는 신체적 건강에 변화를 일으키는 CNS 종양의 존재의 신호 또는 징후로서 이해되어야 한다. 대상은 CNS 종양의 결과로서 하나 또는 그 이상의 CNS 이상들을 경험할 수 있다. 특이적 CNS 이상은 전형적으로, 적어도 부분적으로, CNS 종양의 위치, 크기 및 타입에 의존할 것이다. CNS 이상들은, 이하로 제한되는 것은 아니나, 두통, 발작, 기억력 변화 특히 단기 기억 손실, 성격 변화, 친숙한 상황에 의하여 유도되는 패닉 발작의 갑작스런 개시, 지적 능력의 변화, 계산 또는 평이한 시계에서 사물을 발견하는 것에 대한 무능력; 당황, 방향감각 상실, 예컨대 친숙한 위치에서의 길 잃음; 흐릿한 시야, 시야 손실, 주변 시야 손실, 이중시, 현기증, 청력 문제들, 귀의 울림(ringing), 귀의 와글거림(buzzing), 발작, 근육 조절 감소, 조정력(coordination) 감소, 감각 저하, 허약, 마비(paralysis), 예컨대 양측 마비(paraplegia), 사지마비(quadriplegia), 보행 곤란 또는 걸음걸이 변화, 연설 곤란, 그리고 균형 문제를 포함한다. 본원에서 사용되는, CNS 이상은 대상을 관찰하는 누구에 의하여도, 예컨대, CNS 이상을 갖는 대상인 그 또는 그녀 자신에 의하여, CNS 이상을 갖는 대상의 동료 또는 간호인에 의하여, 또는 당해 분야의 전문가에 의하여 직접적으로 또는 간접적으로, 보고될 수 있다. CNS 이상은 촉진에 의하여 검출되거나 또는 예컨대, 이를테면 CNS 이상을 검출하기 위한 것 이외의 이유로 수행되는 화상 연구를 포함하여, CAT 스캔, MR 영상화, X-선, 초음파에 의한 절차에 의하여, 화상 연구에 의하여 관찰되는 신체적 이상을 포함할 수 있다. CNS 이상들은 CNS 이상의 발생 이전의 시간에 비하여 정량적으로 또는 정량적으로 분석될 필요는 없다. 본원에서 사용되는, CNS 이상은 치료를 구하기 이전에 대상에 의하여 인식될 수 있다. 일부 실시예들에서, CNS 이상은 다른 방법들(예컨대, CNS 이상 이외의 이유를 위하여 수행되는 화상 연구)에 의한 CNS 종양의 진단 후에 인식된다. 일부 실시예들에서, CNS 종양은 대상이 CNS 이상에 대한 치료를 구할 때 검출된다.

본원에서 사용되는, "처치", "처리" 또는 "치료"의 용어들은 바람직하게는 이하로 제한되는 것은 아니나, 검출 가능하거나 또는 검출되지 않는, 질병 또는 질환의 하나 또는 그 이상의 신호들 또는 징후들의 완화 또는 개선, 질병 정도의 완화, 질병의 안정 상태(즉, 악화되지 않음), 질병 상태의 개선 또는 경감, 진행의 시간 또는 속도 감소, 그리고 관해 (부분적이든 또는 전체적이든)를 지시한다. 암의 "치료"는 또한 치료 없이 생존이 기대되는 것에 비하여 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료는 치유일 필요는 없다.

본원에서 사용되는, "이차성 CNS 종양의 예방"은 예컨대, 암 세포들의 CNS로의 유출(extravasation)을 방지함으로써, 개시의 지연, 심화(severity)의 제한, 또는 암에 대하여 처치된 대상에서 또는 암으로 고통받는 대상에서 이차성 CNS 종양의 발병의 감소로서 이해되어야 한다. 일부 실시예들에서, 상기 암은 백혈병, 예컨대, 클로르류케미아(chlorleukemia)이다. 일부 실시예에서, 상기 종양은 소아과 종양이다. 다양한 종양 타입들에 대한 CNS로의 종양 전이의 발생 시간 및 빈도는 당해 분야에 공지되어 있다.

본원에서 사용되는, "하나 이상의 CNS 이상의 개선"은 CNS 종양의 치료 결과로서 대상에 의하여 경험되는 하나 또는 그 이상의 (예컨대, 적어도1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 등) CNS 이상의 심도(severity) 또는 빈도의 감소로서 이해되어야 한다. 하나 이상의 CNS 이상의 개선은 1-10, 2-10, 3-10, 4-10, 5-15, 또는 그 이상의 CNS 이상들의 개선으로서 이해될 수 있다. 개선은 이상의 신호들 또는 징후들의 완전한 제거를 포함할 필요는 없다.

"화학요법제"는 암의 치료를 위하여 사용되는 약물로서 이해되어야 한다. 화학요법제들은, 이하로 제한되는 것은 아니나, 소분자들 및 생물제제들(예컨대, 항체들, 펩티드 약물들, 핵산 약물들)을 포함한다. .

"치료적 유효 용량"은 대상에서 질병을 치료하는데 충분한 용량이다. 치료적 유효 용량은 하나 또는 그 이상의 투여들로 투여될 수 있다.

"투입", "투여하는" 또는 "투여"의 용어들은 약제학적 조성물 또는 약제를 대상의 전신 또는 대상의 특정 부위 내 또는 위로 전달하는 여하한 방법을 포함한다. 일부 실시예들에서, 약제는 경구적으로 전달된다. 일부 실시예들에서, 약제는 비경구적으로 투여된다. 일부 실시예들에서, 약제는 주사 또는 주입으로 투여된다. 일부 실시예들에서, 약제는 점막투여를 포함하여 국소적으로 전달된다. 본원 발명의 일부 실시예들에서, 약제는 정맥내, 근육내, 피하, 수막내 주사들은 물론, 척수강내, 직접 뇌실내로, 복막내, 비강내, 또는 안구내 주사들을 포함하여 비경구적으로 투여된다. 일 실시예에서, 본원에서 제공되는 조성물들은 직접적으로 종양에 투여될 수 있다. 일부 실시예들에서, 본원 발명의 제제들은 정맥내 주사 또는 정맥내 주입으로 투여될 수 있다. 일부 실시예들에서, 투여는 전신적이다. 일부 실시예들에서, 투여는 국소적이다. 일부 실시예들에서, 하나 또는 그 이상의 투여 경로들은 조합될 수 있다. 이를테면, 예를 들면, 정맥내와 종양내, 또는 정맥내와 경구, 또는 정맥내와 경구, 정맥내와 국소, 또는 정맥내와 피부내 또는 점막내이다. 일부 실시예들에서, 제제는 직접적으로 CNS에 투여되지 않는다. 예컨대, 제제는 척수강내, 종양내, 두개내, 뇌실내, 수막내, 또는 안구내로 전달되지 않는다. 제제의 투여는 협력하여 작업하는 다수의 사람들에 의하여 수행될 수 있다. 제제의 투여는 예를 들면, 자가-전달(delivery), 예컨대, 경구 전달, 피하 전달, 중앙선(central line)을 통한 정맥내 전달, 등에 의한; 또는 숙련된 전문가에 의한 전달, 예컨대, 정맥내 전달, 근육내 전달, 종양내 전달, 등에 의하여 특정의 제제를 섭취하도록, 직접적으로 또는 타인을 통하여, 대상에게 투여되는 제제를 처방하는 것 및/또는 용법을 제공하는 것을 포함한다.

본원에서 사용되는, "약제학적으로 수용가능한" 성분은 합리적인 이익/위험율에 맞는 과도한 부작용들(이를 테면, 독성, 자극 및 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 동물들에게 사용하는데 적절한 것이다.

본원에서 사용되는, "제제(forumulation)"는 여하한 약제학적으로 수용가능한 담체와 조합된 활성성분, 예컨대, CoQ10, CoQ10의 대사체, CoQ10의 생합성 전구체, 또는 CoQ10 관련 화합물로서 이해되어야 한다. 제제들은 이하로 제한되는 것은 아니나, 수성 제제들, 리포좀 제제들, 현탁제들, 유액들, 마이크로유액들, 투여의 특정 경로를 위한 제제들, 이를테면 국소 투여를 위한 크림, 로션, 그리고 연고 제제들, 그리고 경구 투여를 위한 고형 제제들을 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는, 용어인 "안전하고 치료적으로 효과적인 용량"은 본원에 개시된 방식으로 사용되는 경우 합리적인 이익/위험율에 맞는 심한 부작용(이를 테면, 독성, 자극, 또는 알레르기 반응) 없이 소망하는 치료적 반응을 산출하는데 충분한 성분의 양을 지시한다. "치료적 유효 용량"에 의해서는 소망하는 치료적 반응, 예컨대, 하나 이상의 CNS 이상을 포함하는 CNS 종양의 하나 이상의 신호 또는 징후의 개선을 산출하는데 충분한 본원 개시의 화합물의 용량이 의도된다. 특이적인 안전하고 유효한 용량 또는 치료적 유효 용량은 치료되는 특정의 조건들과 같은 인자들, 환자의 신체 조건, 치료되는 포유류 또는 동물의 타입, 치료기간, 공존하는 치료 요법의 성질 (만약 있다면), 그리고 사용되는 특이적 제제들 그리고 화합물들 또는 그의 유도체들의 구조에 따라 변화될 것이다.

"치료적 유효 용량"은 질병의 치료를 위하여 환자에게 투여되는 경우 그러한 질병의 치료에 작용하는데 충분한 화합물의 용량을 의미한다. 질병의 예방을 위하여 투여되는 경우, 이 용량은 질병의 개시를 피하거나 지연시키는데 충분한 용량이다. "치료적 유효 용량"은 화합물, 질병, 이것의 심각도 및 처치되는 환자의 나이, 체중 등에 따라 변화될 것이다.

"치료적 효과"라는 용어는 약물학적으로 활성인 성분에 의하여 일어나는 동물, 특히 포유류, 그리고 특히 인간에서의 국소 또는 전신적 효과를 지시한다. 이 용어는 따라서 동물 또는 인간에서 질병의 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방에 또는 소망하는 신체적 또는 정신적 발달 및 상태들의 증진에 사용하기 위하여 의도되는 여하한 성분을 의미한다. "치료적으로-효과적인 용량"이라는 어구는 여하한 치료에 적용될 수 있는 합리적인 이익/위험률에서 어떠한 소망하는 국소적 또는 전신적 효과를 생성하는 그러한 성분의 용량을 의미한다. 일부 실시예들에서, 화합물의 치료적으로-효과적인 용량은 그것의 치료 계수, 용해도, 그리고 이와 유사한 것에 따라 변화될 것이다. 예를 들면, 본원 발명의 방법들에 의하여 밝혀진 일부 화합물들은 그러한 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이익/위험 비율을 생성하기 위하여 충분한 용량으로 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는, "공동-투여" 또는 "조합 요법"은 별개의 제제들 또는 단일 약제학적 제제를 이용하거나, 또는 여하한 순서의 연속적인 투여를 이용하여 둘 또는 그 이상의 활성 성분들의 투여로서 이해되며, 따라서, 양쪽의(또는 모든) 활성 성분들이 동시에 그들의 생물학적 활성들을 발휘하는 기간이 있다. 공동-투여는 상기 제제가 동시에, 동일 빈도로, 또는 동일 투여 경로로 투여될 것을 필요로 하지 않는다. 화학요법제들의 예시들이 본원에서 제공된다.

본원에서 사용되는, "공동-투여" 또는 "조합 요법"은 하나 또는 그 이상의 화학요법제와 CoQ10 화합물의 투여, 또는 둘 또는 그 이상의 CoQ10 화합물들의 투여를 포함한다.

본원에서 사용되는, "생존"이라는 용어는 질병 또는 상태, 예컨대, 암이 치료되는 대상의 생명의 지속을 지시한다. 생존 시간은 임의의 시점 이를 테면 임상 시험에 들어가는 시점, 앞선 치료 요양법의 완료 또는 실패로부터의 시점, 진단 시점, 등으로부터 정의될 수 있다.

본원에서 사용되는, "대상"이라는 용어는 수의학의 대상들을 포함하여, 인간 그리고 비-인간 동물들을 지시한다. "비-인간 동물"이라는 용어는 모든 척추동물, 예컨대 포유류 및 비-포유류, 이를테면 비-인간 영장류, 쥐, 토끼, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 그리고 파충류를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 상기 대상은 인간이며 환자로서 지시될 수 있다.

관사들 "a", "an" 그리고 "the(상기, 그, 이)"는 달리 명확하게 지시되지 않는 한 본원에서 하나 또는 그 이상(즉 하나 이상)의 문법적인 대상을 지시한다. 예시로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.

"포함하는"이라는 용어는 본원에서 "이에 제한되는 것은 아니나 이들을 포함하여"라는 어구와 상호교환적으로 사용되고 이를 의미한다.

"또는"이라는 용어는 본원에서 문맥상 명확히 달리 지시되지 않는 한 용어

"및/또는"을 의미하며 이와 상호교환적으로 사용된다.

"이를테면"이라는 용어는 본원에서 "이를테면 이하로 제한되는 것은 아니나"라는 구를 의미하며 이와 상호교환적으로 사용된다.

특별히 언급되거나 또는 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 본원에서 사용되는, "약"이라는 용어는 당해 분야에서 보통 관용되는 범위 내에 있는, 예를 들면 평균의 2 표준 편자 내의, 것으로 이해되어야 한다. "약"은 언급된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1 %, 0.05%, 또는 0.01% 이내로 이해될 수 있다. 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 본원에서 제공되는 모든 수치 값들은 용어 약으로 변화될 수 있다.

본원에서 제공되는 범위들은 범위 내의 모든 값들의 약기(shorthand)로 이해되어야 한다. 예를 들면, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50으로 구성된 그룹으로부터의 여하한 숫자, 숫자들의 조합, 또는 서브-범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에서 변수의 여하한 정의에서 화학 그룹(들)의 목록의 언급은 여하한 단일 그룹 또는 열거된 그룹들의 조합으로서 그 변수의 정의들을 포함한다. 본원에서 변수 또는 측면에 대한 실시예의 언급은 여하한 단일 실시예 또는 여하한 다른 실시예들 또는 그의 일부와의 조합으로서의 실시예를 포함한다.

본원에서 제공되는 여하한 조성물들 또는 방법들은 본원에서 제공되는 하나 또는 그 이상의 여하한 다른 조성물들 및 방법들과 조합될 수 있다.

II . 코엔자임 Q10 화합물들

코엔자임 Q10 화합물들은 일 군(class)의 CoQ10 화합물들을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 개시된 방법들에 효과적인 코엔자임 Q10 화합물들은 CoQ10, CoQ10의 대사체, CoQ10의 생합성 전구체, CoQ10의 유사체, CoQ10의 유도체, 그리고CoQ10 관련 화합물들을 포함한다. CoQ10의 유사체는 하나 이상의 이소프레닐 반복체(repeats)를 갖거나 또는 이것이 없는 유사체들을 포함한다. CoQ10는 다음의 구조를 갖는다:

여기서x는 10이다. 본원 발명에서, CoQ10은 x가 4-10의 여하한 수의 이소프레닐 유닛들, 또는 6-10의 여하한 수의 이소프레닐 유닛들, 또는 8-10의 여하한 수의 이소프레닐 유닛들, 또는 9-10 이소프레닐 유닛들인 CoQ10의 유도체를 포함할 수 있다. CoQ10는 완전히 산화된 버전, 이른바 유비퀴논, 부분적으로 산화된 버전, 이른바 세미퀴논 또는 유비세미퀴논, 또는 완전히 환원된 버전, 이른바 유비퀴놀; 또는 이들의 여하한 혼합물들 또는 조합들을 포함한다. 일부 실시예들에서, CNS 종양의 치료를 위한 약제는 유비퀴논이다. 일부 실시예들에서, CNS 종양의 치료를 위한 약제는 유비퀴놀들이다.

본원 발명의 일부 실시예들에서, 치료제는 코엔자임 Q10 (CoQ10)이다. 코엔자임 Q10, 본원에서 이른바 CoQ10로서 지시됨, 은 또한 유비퀴논, 또는 유비데카레논으로서 알려져 있다. CoQ10은 당해 분야에 공지되어 있으며 국제 공개 공보 제 WO 2005/069916호에 더욱 상세히 기재되어 있고, 이 문헌의 전문은 본원에 참조문헌으로서 편입된다. CoQ10은 진핵 세포들의 미토콘드리아 전자 전달 시스템들에 존재하는 폴리프레닐 2,3-디메톡시-5-메틸벤조퀴논 (유비퀴논)의 시리즈의 하나이다. 인간 세포들은 전적으로 CoQ10를 생산하며 이것은 모든 인간 세포들의 세포 및 미토콘드리아 막에서 이를테면 간과 심장 같이 높은 에너지가 요구되는 기관에서 높은 비율로 발견된다. CoQ10의 체내 풀(pool)은 약 2그램이고, 이중 50% 이상은 내인성으로 추정된다. 대략 0.5그램의 CoQ10가 매일 식이 또는 생합성에 요구된다. CoQ10은 세계적인 보충제 시장에서 톤 용량으로 생산되며 텍사스의 파나데나(Pasadena, Texas)와 일본의 타카사고시(Takasagoshi, Japan)에 공장이 있는 카네카(Kaneka)로부터 입수할 수 있다.

코엔자임 Q10 관련 화합물들은, 이하로 제한되는 것은 아니나, 벤조퀴논들, 이소프레노이드들, 파르네솔들, 파르네실 아세테이트, 파르네실 피로포스페이트, 1-페닐알라닌, d-페닐알라닌, dl-페닐알라닌, 1-티로신, d- 티로신, dl-티로신, 4-하이드록시-페닐파이루베이트, 4-하이드록시-페닐락테이트, 4-하이드록시- 시나메이트, 티로신 또는 페닐알라닌의 디펩타이드들 및 트리펩타이드들, 3,4-디하이드록시만델레이트, 3- 메톡시-4-하이드록시페닐글리콜, 3-메톡시-4-하이드록시만델레이트, 바닐릭 애시드, 페닐아세테이트, 피리독신, S-아데노실 메치오닌, 판테놀, 메발로닉 애시드, 이소펜틸 피로포스페이트, 페닐부티레이트, 4-하이드록시-벤조에이트,데카프레닐 피로포스페이트, 베타-하이드록시부티레이트, 3- 하이드록시-3-메틸-글루타레이트, 아세틸카르니틴, 아세토아세틸카르니틴, 아세틸글라이신, 아세토아세틸글라이신, 카르니틴, 아세틱 애시드, 파이루빅 애시드, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴카르니틴, 세린, 알라닌, 시스테인, 글라이신, 트레오닌, 하이드록시프롤린, 라이신, 이소류신, 그리고 류신의 모든 이성체 형태들, C4 내지 C8의 짝수 탄소 수 지방산들 (부티릭, 카프로익, 카프릴릭, 카프릭, 라우릭, 미리스틱, 팔미틱, 및 스테아릭 애시드들)의 카르니틴 그리고 글라이신 염들, 예컨대, 팔미토일카르니틴 및 팔미토일글라이신, 그리고 4-하이드록시-벤조에이트 폴리프레닐트랜스퍼라아제, 이들 화합물들의 여하한 염들은 물론 여하한 이들의 조합들, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. 일부 실시예들에서, 그러한 약제들은 CNS 종양의 치료를 위하여 사용될 수 있다.

CoQ10의 대사체들 및 생합성 전구체들은, 이하로 제한되는 것은 아니나, 티로신 및 아세틸-CoA에서 유비퀴놀로의 화학적/생물학적 전환 사이에서 형성되는 화합물들을 포함한다. 코엔자임 생합성 경로의 중간체들은 티로신, 아세틸-CoA, 3-헥사프레닐-4-하이드록시벤조에이트, 3-헥사프레닐-4,5-디하이드록시벤조에이트, 3-헥사프레닐-4-하이드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-헥사프레닐-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-헥사프레닐-3-메틸-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-헥사프레닐-3-메틸-5-하이드록시-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 3-옥타프레닐-4-하이드록시벤조에이트, 2-옥타프레닐페놀, 2-옥타프레닐-6-메톡시(metholxy)페놀, 2-옥타프레닐-3-메틸-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-옥타프레닐-3-메틸-5-하이드록시-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-데카프레닐-3-메틸-5-하이드록시-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-데카프레닐-3-메틸-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-데카프레닐-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-데카프레닐-6-메톡시페놀, 3-데카프레닐-4-하이드록시-5-메톡시벤조에이트, 3-데카프레닐-4,5-디하이드록시벤조에이트, 3-데카프레닐-4-하이드록시벤조에이트, 4-하이드록시 페닐파이루베이트, 4-하이드록시페닐락테이트, 4-하이드록시-벤조에이트, 4-하이드록시시나메이트, 그리고 헥사프레니디포스페이트를 포함한다. 일부 실시예들에서, 그러한 약제들은 CNS 종양의 치료에 사용될 수 있다.

III . 조성물들

본원 개시는 암의 치료 및 예방을 위하여 CoQ10 화합물을 함유하는 조성물들을 제공한다. 본원 개시의 조성물은 그 자체로 또는 적절한 담체들 또는 첨가제들과 혼합된 약제학적 조성물들로 환자에게 투여될 수 있다. 관심 대상의 이상을 나타내는 환자의 치료에 있어서, 이들과 같은 약제 또는 약제들의 치료적 유효 용량이 투여된다. 치료적으로 유효한 복용량은 환자의 징후들의 개선 또는 생존의 연장을 유도하는 화합물의 용량을 지시한다.

본원 발명의 본원 조성물들의 적절한 투여 경로들은 몇 가지만 언급하면 척수강내, 직접 뇌실내, 복막내, 비강내, 또는 안구내 주사들은 물론 정맥내, 근육내, 피하, 수막내 주사들을 포함하는 비경구 전달을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 본원에서 제공되는 상기 조성물들은 직접적으로 종양에 주사함으로써 투여될 수 있다. 일부 실시예들에서, 본원 발명의 제제들은 정맥내 주사 또는 정맥내 주입으로 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 본원 발명의 조성물들은 정맥내 주사로 투여된다. 일 실시예에서, 본원 발명의 조성물들은 정맥내 주입으로 투여된다. 투여 경로가, 예를 들면 정맥내 주입인 경우, IV 주입이 활성 성분, 예컨대, CoQ10, 를 대략 40 mg/mL 농도로 포함하는 실시예들이 본원에서 제공된다. 상기 조성물이 IV 주입으로 투여되는 경우, 이것은 약제학적으로 수용가능한 수성 용액 이를테면 포스페이트 완충된 식염수 또는 표준 식염수에 희석될 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 또는 그 이상의 투여 경로들은 조합될 수 있는데, 이를테면, 예를 들면, 정맥내와 종양내, 또는 정맥내와 경구, 또는 정맥내와 경구, 또는 정맥내와 국소, 피부내, 또는 점막내이다.

본원에서 설명되는 조성물들은 여하한 적절한 제제로 대상에게 투여될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 액체, 반-고형, 그리고 고형 투약 형태들, 이를테면 액체 용액들 (예컨대, 주사 가능한 그리고 주입가능한 용액들), 분산액들 또는 현탁액들, 정제들, 환제들, 분말들, 크림들, 로션들, 도찰제들, 연고제들, 또는 페이스트들, 눈, 귀 또는 코에 투여하기 위한 점적액들, 리포좀들, 그리고 좌제들을 포함한다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료적 용도에 의존한다.

일부 실시예들에서, CoQ10 화합물은 빠른 방출에 대하여 보호할 담체와 함께 제조될 수 있는데, 이를테면 임플란트, 경피성 패취들, 그리고 마이크로캡슐화된 전달 시스템들을 포함하는 방출 제어 제제이다. 생분해성, 생물적합성의 폴리머들이 사용될 수 있는데, 이를테면 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드들, 폴리글리콜릭 애시드, 콜라겐, 폴리오르토에스테르들, 그리고 폴리락틱 애시드이다. 그러한 제제의 제조를 위한 많은 방법들이 특허되어 있거나 또는 당해 분야의 통상의 기술자들에게 일반적으로 공지되어 있다. 예컨대, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978 참조.

예를 들면, CoQ10 화합물은 비경구 전달, 예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 또는 종양내 주사를 위하여 제제화될 수 있다. 상기 조성물들은 단일 볼루스(bolus), 다중 주사들, 또는 연속적 주입(예를 들면, 정맥내로 또는 복막 투석으로)으로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위하여, 조성물들은 멸균된 발열원-없는 형태로 제제화될 수 있다.

본원발명의 실시를 위하여, 본원에 개시된 화합물들을 적절한 체계적 투여에 적합한 투약량들로 제제화하기 위하여 약제학적으로 수용가능한 담체들을 사용하는 것은 본원의 개시의 범위 내에 있다. 적절한 담체 및 적절한 제조 관행의 선택으로, 본원 개시의 조성물, 특히 용액들로 제제화된 것들은 비경구적으로, 이를테면 정맥내 주사로 투여될 수 있다.

그러한 화합물들의 독성 및 치료 효능은 표준 약제학적 절차들로 세포 배양들 또는 실험 동물들에서, 예컨대, LD50 (집단의 50% 치사 복용량) 및 ED50 (집단의 50%의 치료 유효 복용량)을 측정함으로써 측정될 수 있다. 독성 및 치료적 효과들 사이의 복용량 비율이 치료 지수이며 이것은 LD50/ED50 비율로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수들을 나타내는 화합물들이 바람직하다. 이들 세포 배양 분석들 및 동물 연구들로부터 입수되는 데이터는 인간에 사용되는 투약량의 범위로 제제화화는데 사용될 수 있다. 그러한 화합물들의 투약량은 독성이 없거나 적은 ED50를 포함하는 순환(circulating) 농도들의 범위 내에 있다. 투약량은 사용되는 투약 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변화될 수 있을 것이다.

본원 발명에 사용하기에 적절한 약제학적 조성물들은 활성 물질이 의도된 목적을 달성하는데 유효한 용량으로 함유된 조성물들을 포함한다. 유효 용량의 결정은 특히, 본원에 제공된 상세한 개시에 비추어, 당해 분야의 통상의 기술자의 능력 내에 충분히 있다. 활성 성분들 이외에도, 이들 약제학적 조성물들은 약제학적으로 사용될 수 있으며 제조에 있어서 활성 화합물들의 가공을 촉진하는 첨가제들 및 보조제들을 포함하는 적절한 약제학적으로 수용가능한 담체들을 함유할 수 있다. 정맥내 투여를 위하여 제제화된 제조물들은 콜로이달 분산의 용액들의 형태일 수 있다.

비경구 투여를 위한 약제학적 조성물들은 수용성 형태의 활성 화합물들의 수성 용액들을 포함한다. 또한, 활성 화합물들 현탁액들이 적절한 유성 주사 현탁액들로서 제조될 수 있다. 적절한 친지성 용제들 또는 매개체들(vehicles)은 지방 오일들 이를테면 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르들, 이를테면 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드들, 또는 리포좀들을 포함한다. 수성 주사 현탁액들은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질들, 이를테면 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 솔비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁들은 또한 적절한 안정화제들 또는 고도로 농축된 용액들의 제조를 위하여 화합물들의 용해도를 증가시키는 인자들을 함유할 수 있다.

IV . 제제들

활성 성분, 예컨대, CoQ10 화합물은 소망하는 투여 경로를 위한 여하한 약제학적으로 수용가능한 담체 내로 전달될 수 있다. 본원에서 사용되는, CoQ10 화합물들을 포함하는 제제들은 명백히 달리 지시되지 않는 한 여하한 투여 경로를 위하여 제제화될 수 있다. 바람직한 실시예들에서, 상기 제제들은 주사, 주입, 또는 국소 투여에 의한 투여를 위한 것이다.

본원 발명의 방법들에 사용하기 위하여 바람직한 치료 제제들은 예컨대, 정맥내 투여를 위하여, 활성 성분 (예컨대, CoQ10 화합물)을 마이크로입자 제형으로 포함한다. 그러한 정맥내 제제들은 예를 들면, WO 2011/112900에 제공되며, 이는 본원에 전문이 참고 문헌으로서 편입되며 정맥내 제제는 이하에 설명되는 실시예들에 사용된다. 고압 균질화(high pressure homogenization)를 통하여, 활성 성분 (예컨대, CoQ10 화합물) 입자들은 200-nm 멸균 필터를 통과하기에 충분히 작은 입자들을 생성하도록 축소된다. 200-nm 멸균 필터를 통과하기에 충분히 작은 입자들은 정맥내로 주사될 수 있다. 이들 입자들은 혈액 세포들보다 훨씬 작으며 그러므로 모세관들을 색전(embolize)하지 않을 것이다. 적혈구들은 예를 들어 6-마이크론 x 2-마이크론 원판들이다. 입자들은 분산되고 안정화제 안에 넣어지거나 이로 둘러싸인다. 이론에 얽매이지 않고, 안정화제들은 소수성 치료제에 이끌리게 되고 이로써 소수성 치료제의 분산된 입자들은 안정화제로 둘러싸여 현탁액 또는 유액을 형성하는 것으로 생각된다. 현탁액 또는 유액으로 분산된 입자들은 고형 미립자 형태 (현탁) 또는 혼합되지 않는 액체 형태 (유액)로 안정화제 표면과 소수성 치료제, 예컨대, CoQ10 화합물로 구성된 코어를 포함한다. 분산된 입자들은 리포좀의 친지성 영역에 깊게 박혀있을(entrenched) 수 있다.

분산된 콜로이달 시스템들은 보조 용제들(co-solvents)의 사용 없이 제제에 고도의 약물 적제를 허용한다. 또한, 내생성 저-밀도 리포프로테인 담체들에 의존함이 없이 높고 상대적으로 재현성 있는 혈장 수준들이 달성된다. 더욱 중요하게는, 상기 제제들은 소수성 치료제의 콜로이달 입자들의 수동적 축적(passive accumulation)으로 인하여 고형 종양들에서 지속적인 고도의 약물 수준을 허용한다.

바람직한 정맥내 제제는 실질적으로 물과 분산된 고형들 (현탁액) 또는 분산된 혼합되지 않는 액체 (유액)의 연속적인 상을 포함한다. 대부분 활성 성분 (약물) 자체로 이루어진 입자들로 된 분산된 콜로이달 시스템들은, 만약 그 시스템이 충분히 안정하게 만들어져 있다면, 종종 연속적 가용성 시스템들보다 유닛 부피당 더욱 많은 약물을 전달할 수 있다.

제제 매질의 경우, 수성 용액은 비경구적으로 전달되는 제제들을 위하여 적절한 pH 및 삼투압을 얻기 위하여 행크(Hank's) 용액, 링거(ringer's) 용액, 포스페이트 완충된 식염수 (PBS), 생리학적 식염수 완충제 또는 여타 적절한 염들 또는 조합들을 포함할 수 있다. 수성 용액은 용액의 점성을 증가시키는 물질, 이를테면 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 솔비톨, 또는 덱스트란을 포함할 수 있다.

활성 성분 (예컨대, CoQ10 화합물)은 수성 용액에 분산되어 콜로이달 분산이 형성되고 여기서 소수성 치료제의 나노-분산 입자들은 활성 성분 (예컨대, CoQ10 화합물) 입자들의 나노-분산들의 형성을 위하여 분산 안정화제들로 덮이거나 그 안에 넣어지거나 또는 둘레를 에워싸여진다. 나노-분산된 활성 성분 (예컨대, CoQ10 화합물) 입자들은 안정화제로 둘러싸인 소수성 치료제로 형성된 코어를 갖는다. 유사하게, 일부 측면에서, 안정화제는 친수성 및 친지성 부위 모두를 갖는 인지질이다. 인지질들은 균질화에 따라 리포좀들 또는 여타 나노입자들을 형성한다. 일부 측면에서 이들 리포좀들은 이중-층 단일막 리포좀들인 반면 다른 실시예들에서 리포좀들은 이중-층 다중-막 리포좀들이다. 분산된 활성 성분 (예컨대, CoQ10 화합물) 입자들은 인지질들로부터 형성된 리포좀의 이중-층 구조의 친지성 부분에 분산된다. 일부 여타 측면들에서 리포좀의 코어는, 활성 성분 (예컨대, CoQ10 화합물) 입자들의 나노-분산의 코어와 마찬가지로, 소수성 치료제로 형성되며 외부 층은 인지질의 이중-층 구조로 형성된다. 일부 실시예들에서 콜로이달 분산들은 동결건조 공정으로 처리되며 이로써 나노입자 분산은 건조 분말로 전환된다.

일부 실시예들에서, 주사 또는 주입을 위하여 사용되는 제제는 WO 2011/112900에서 제조되는 바와 같은 나노현탁으로서 CoQ10을 함유하는 4% 멸균 수성 콜로이달 분산이다. 일부 실시예들에서, 상기 제제는 수성 용액; 입자들의 콜로이달 나노-분산을 형성하도록 분산된 소수성 활성 성분, 예컨대, CoQ10, CoQ10 전구체 또는 대사체 또는 CoQ10 관련 화합물; 그리고 하나 이상의 분산 안정화제 및 옵소닌화 감력제를 포함하며; 여기서 상기 활성 성분의 콜로이달 나노-분산은 200-nm미만의 평균 크기를 갖는 나노-분산 입자들로 분산된다.

일부 실시예들에서, 분산 안정화제는, 다음으로 제한되는 것은 아니나, 페길화된피마자유, 크레모포어 EL, 크레모포어 RH 40, 페길화된비타민 E, 비타민 E TPGS, 그리고 디미리스토일포스파티딜 콜린 (DMPC)을 포함한다.

일부 실시예들에서, 옵소닌화 감력제는 폴록사머 또는 폴록사민들이다.

일부 실시예들에서, 콜로이달 나노-분산은 현탁 또는 유액이며, 선택적으로, 콜로이달 나노-분산은 결정 형태 또는 과 냉각된 용해물(super-cooled melt) 형태이다.

일부 실시예들에서, 상기 제제는 동결건조보호제 이를테면 이하로 제한되는 것은 아니나, 락토오스, 만노오스, 말토오스, 갈락토오스, 프럭토오스, 소르보스, 라피노스, 뉴라미닉 애시드, 글루코사민, 갈락토사민, N-메틸글루코사민, 만니톨, 솔비톨, 아르기닌, 글라이신 그리고 수크로오스, 또는 여하한 이들의 조합을 포함하는 영양 당분을 포함한다.

일부 실시예들에서, 주사 가능한 제제는 수성 용액; 입자들의 콜로이달 나노-분산을 형성하기 위하여 분산된 소수성 활성 성분; 그리고 하나 이상의 분산 안정화제 및 옵소닌화 감력제를 포함한다. 활성 성분의 콜로이달 나노-분산은 200-nm이하의 크기를 갖는 나노-분산 입자들로 분산된다. 일부 실시예들에서 분산 안정화제는 천연 또는 반합성인지질들로부터 선택된다. 예를 들면, 적절한 안정화제들은 폴리에톡실화된 (이른바 페길화된) 피마자유 (크레모포어®EL), 폴리에톡실화된 수소화된 피마자유 (크레모포어® RH 40), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (페길화된비타민 E, 비타민 E TPGS), 솔비탄 지방산 에스테르들 (Spans®), 담즙산들 그리고 담즙-애시드 염들 또는 디미리스토일포스파티딜 콜린 (DMPC)을 포함한다. 일부 실시예들에서 안정화제는 DMPC이다.

일부 실시예들에서 상기 제제는 척수강내, 직접 뇌실내, 비강내, 또는 안구내 주사들은 물론, 정맥내, 복막내, 동소이식(orthotopical), 두개 내, 근육내, 피하, 수막내 주사들을 포함하는 비경구 투여에 적절하다. 일부 실시예들에서, 상기 제제는 CoQ10, 디미리스토일-포스파티딜콜린, 그리고 폴록사머 188을 입자들의 나노현탁을 안정화하도록 설계된 각각 4:3:1.5의 비율로 함유한다. 일부 실시예들에서, 상기 제제는 주사를 위하여 소듐 포스페이트 2 염기, 포타슘 포스페이트 1 염기, 포타슘 클로라이드, 소듐 클로라이드 및 물을 함유하는 포스페이트 완충 식염수 용액을 포함한다. 일부 실시예들에서, 나노현탁 내에 CoQ10를 함유하는 4% 멸균 수성 콜로이달 분산은 예컨대, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4. 1:5, 1:6, 1:7, 1:8. 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14. 1:15, 1:16, 1:17, 1:18. 1:19, 1:20, 또는 여하한 두 값으로 묶어진 여타 적절한 비율을 조건으로 하여 포스페이트 완충된 식염수 용액에 희석된다.

일부 실시예들에서, 상기 제제는 국소 제제이다. CoQ10 화합물들의 국소 제제들은 예를 들면 WO2010/132507, WO2009/126764, WO2008116135, 및 WO2005/069916에서와 같이 제공되며, 이들 각각의 전문 내용은 본원에 명시적으로 편입된다.

국소 투여에 적절한 제제들은 피부를 통한 침투에 적절한 액체 또는 반-액체 제조물들, 이를테면 도찰제들, 로션들, 크림들, 연고들 또는 페이스트들, 그리고 눈, 귀, 또는 코로의 투여에 적절한 점적제들을 포함한다. 본원 개시에 따른 점적제들은 멸균 수성 또는 유성 용액들 또는 현탁들을 포함할 수 있으며 활성 성분을 살균제 및/또는 살진균제 및/또는 여하한 여타 적절한 보존제, 그리고 일부 실시예들에서 계면 활성 성분을 포함하는 적절한 수성 용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 도출되는 용액은 이후 여과에 의하여 정화되고 멸균된 다음 무균 기술에 의하여 용기로 이동될 수 있다. 점적제들에의 함유에 적절한 살균제 및 살진균제의 예들은 페닐머큐릭 나이트레이트 또는 아세테이트 (0.002%), 벤잘코늄 클로라이드 (0.01%) 그리고 글로르헥사딘 아세테이트 (0.01%)이다. 유성 용액의 제조를 위하여 적절한 용제들은 글리세롤, 희석된 알코올 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. .

본원 개시에 따른 로션들은 피부 또는 눈에의 적용에 적절한 것들을 포함한다. 눈 로션은 선택적으로 살균제를 함유하는 멸균 수성 용액을 포함할 수 있으며 점적제들의 조제를 위한 것과 유사한 방법들에 의하여 제조될 수 있다. 피부에의 적용을 위한 로션들 또는 도찰제들은 또한 피부의 신속한 건조 및 냉각을 위한 인자, 이를테면 알코올, 및/또는 습윤제 이를테면 글리세롤 또는 오일 이를테면 피마자유 또는 아라키스 오일을 포함할 수 있다.

본원 발명의 방법들에 유용한 크림들, 연고들 또는 페이스트들은 외부 적용을 위한 활성 성분의 반-고형 제제들이다. 그들은 활성 성분을, 단독으로 또는 수성 또는 비-수성 유동체 내의 용액 또는 현탁 내에, 그리스(greasy) 또는 비-그리스 베이스로, 적절한 기계의 도움으로, 미세하게-분할된 또는 분말화된 형태로 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기 베이스는 알코올 이를테면 프로필렌 글리콜 또는 마크로겔들과 함께 탄화수소들 이를테면 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 비스왁스, 금속 비누; 점질물; 천연 기원의 오일 이를테면 아몬드, 옥수수, 아라키스, 피마자 또는 올리브 오일; 울 지방 또는 그 유도체들, 또는 지방산 이를테면 스테아릭 또는 올레익 애시드를 포함할 수 있다. 상기 제제는 여하한 적절한 계면 활성 성분 이를테면 음이온성, 양이온성 또는 비-이온성 계면 활성 이를테면 솔비탄 에스테르들 또는 이의 폴리옥시에틸렌 유도체들을 편입할 수 있다. 현탁화제들 이를테면 천연 검들, 셀룰로오스 유도체들 또는 무기 물질들 이를테면 규산질(silicaceous) 실리카들, 그리고 여타 성분들 이를테면 라놀린, 또한 포함될 수 있다.

일부 실시예들에서, 국소 전달 매개체의 나머지 성분은 물 또는 수 상이며, 실시예들에서 정제된, 예컨대 탈이온화된, 물, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에톡시디글리콜, 페녹시에탄올, 그리고 가교된 아크릴릭 애시드 폴리머들이다. 그러한 전달 매개체 조성물들은 물 또는 수상을 조성물의 총 중량에 기초하여 약 50 내지 약 95퍼센트의 용량으로 포함할 수 있다. 존재하는 물의 특정 용량은 중요하지 않으나, 소망하는 점도(보통 약 50 cps 내지 약 10,000 cps) 및/또는 여타 성분들의 농도를 얻기 위하여 조절될 수 있다. 국소 전달 매개체는 적어도 약 30 센티푸아즈의 점도를 가질 수 있다.

국소 제제들은 또한 예를 들면, 다음에는, 연화제들, 지방 알코올들, 유화제들, 이들의 조합들, 그리고 이와 유사한 것들을 포함할 수 있는 오일 상을 포함하는 오일상을 포함할 수 있다. 예를 들면, 오일 상은 연화제들 이를테면 C12-15 알킬 벤조에이트들 (FINSOLV^TM TN 로서 상업적으로 입수 가능함, Finetex Inc. (Ed이소n, N.J.)), 카프릭-카프릴릭 트리글리세라이드들 (Huls사로부터 MIGLYOL^TM 812로서 상업적으로 입수 가능함), 그리고 이와 유사한 것들을 포함할 수 있다. 이용될 수 있는 여타 적절한 연화제들은 식물 유래 오일들 (옥수수 오일, 홍화 오일, 올리브 오일, 마카다미아 오일, 등.); 카프레이트들, 리놀레이트들, 디리놀레이트들, 이소스테아레이트들, 푸마레이트들, 세바케이트들, 락테이트들, 사이트레이트들, 스테아레이트들, 팔미테이트들, 그리고 이와 유사한 것들을 포함하는 다양한 합성 에스테르들; 합성 중간쇄(medium chain) 트리글리세라이드들, 실리콘 오일들 또는 폴리머들; 지방 알코올들 이를테면 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 세테아릴 알코올, 라우릴 알코올, 이들의 조합들, 그리고 이와 유사한 것들; 그리고 글리세릴 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트 SE, 중성화된 또는 스테아릭, 팔미틱, 올레익, 그리고 이와 유사한 것들을 포함하는 부분적으로 중성화된 지방산들을 포함하는 유화제들; 지방산들, 세테아레스-20, 세테스-20, PEG-150 스테아레이트, PEG-8 라우레이트, PEG-8 올레이트, PEG-8 스테아레이트, PEG-20 스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-150 디스테아레이트, PEG-8 디스테아레이트, 이들의 조합들, 그리고 이와 유사한 것들을 함유하는 식물 오일 추출물들; 또는 당해 분야에서 통상의 기술자의 시야 내에 있는 피부 연화에 사용되는 여타 비-극성 화장료 또는 약제학적으로 수용가능한 물질들, 이들의 조합들, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다.

국소 제제들은 또한 예를 들면, 인지질 이를테면 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올라민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딕 애시드, 포스파티딜세린, 라이소포스파티딜콜린, 라이소포스파티딜에탄올라민, 라이소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티딕 애시드, 라이소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올라민, PVP-포스파티딜에탄올라민, 그리고 이들의 조합들, 하나 이상의 친지성 생활성 성분, 그리고 하나 이상의 가용화제를 포함하는 리포좀 농축물을 포함할 수 있다. 리포좀 농축물은 조성물의 중량으로 약 0.5중량% 내지 약 20중량% 용량의 하나 이상의 침투 증진제를 소유하는 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 담체와 조합될 수 있다. 인지질은 조성물 내에 조성물의 중량으로 약 2% 내지 약 20%의 중량으로 존재할 수 있으며 생활성 성분은 조성물의 중량으로 약 0.5% 내지 약 20%의 용량으로 존재할 수 있다.

진피내 피부 투과 증진제들은 또한 CoQ10의 전달을 촉진시키기 위하여 사용될 수 있다. 실예로는 설폭사이드들 이를테면 에톡시디글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 이소펜틸 디올, 1,2-펜탄 디올, 프로필렌 글리콜, 2-메틸 프로판-2-올, 프로판-2-올, 에틸-2-하이드록시프로파노에이트, 헥산-2,5-디올, 디(2-하이드록시프로필)에테르, 펜탄-2,4-디올, 아세톤, 폴리옥시에틸렌(2)메틸 에테르, 2-하이드록시프로피오닉 애시드, 2-하이드록시옥타노익 애시드, 프로판-1-올, 1,4 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 부탄-1,4-디올, 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 옥틸 알코올, 올레일 알코올의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 올레일 알코올, 라우릴 알코올, 디옥틸 아디페이트, 디카프릴 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소프로필 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 디메틸 세바케이트, 디옥틸 세바케이트, 디부일 수버레이트, 디옥틸 아젤레이트, 디벤질 세바케이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 아젤레이트, 에틸 미리스테이트, 디메틸 아젤레이트, 부틸 미리스테이트, 디부틸 숙시네이트, 디데실 프탈레이트, 데실 올레이트, 에틸 카프로에이트, 에틸 살리실레이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 라우레이트, 2-에틸-헥실 펠라르고네이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 부틸 라우레이트, 벤질 벤조에이트, 부틸 벤조에이트, 헥실 라우레이트, 에틸 카프레이트, 에틸 카프릴레이트, 부틸 스테아레이트, 벤질 살리실레이트, 2-하이록시옥타노익 애시드, 디메틸 설폭사이드, 메틸 설포닐 메탄, n,n-디메틸 아세트아마이드, n,n-디메틸 포름아마이드, 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, 5-메틸-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-에틸-2-피롤리돈, 포스핀 옥사이드들, 슈가 에스테르들, 테트라하이드로퍼르퓨랄 알코올, 유레아, 디에틸-m-톨루아마이드, 1-도데실아자실로헵탄-2-온, 그리고 이들의 조합들이다

가용화제들, 특히 국소 투여를 위한 것들은, 이하로 제한되는 것은 아니나, 폴리옥시알킬렌 덱스트란들, 사카로오스의 지방산 에스테르들, 올리고글루코사이드들의 지방 알코올 에테르들, 글리세롤의 지방산 에스테르들, 폴리옥시에틸렌들의 지방산 에스테르들, 솔비탄의 폴리에톡실화된 지방산 에스테르들, 폴리(에틸렌 옥사이드)의 지방산 에스테르들, 폴리(에틸렌 옥사이드)의 지방 알코올 에테르들, 폴리(에틸렌 옥사이드)의 알킬 페놀 에테르들, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머들, 에톡실화된 오일들, 그리고 이들의 조합들을 포함할 수 있다.

국소 제제들은 이하로 제한되는 것은 아니나, C12-15 알킬 벤조에이트들, 카프릭-카프릴릭 트리글리세라이드들, 식물 유래 오일들, 카프레이트들, 리놀레이트들, 디리놀레이트들, 이소스테아레이트들, 푸마레이트들, 세바케이트들, 락테이트들, 사이트레이트들, 스테아레이트들, 팔미테이트들, 합성 중간쇄 트리글리세라이드들, 실리콘 오일들, 폴리머들 그리고 이들의 조합들; 지방 알코올은 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 세테아릴 알코올, 라우릴 알코올 그리고 이들의 조합들로 구성된 그룹에서 선택됨; 그리고 유화제는 글리세릴 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 중성화된 지방산들, 부분적으로 중성화된 지방산들, 폴리에틸렌 글리콜 150 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 8 라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 올레이트, 폴리에틸렌 글리콜 8 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 20 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 150 디스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 8 디스테아레이트, 그리고 이들의 조합들로 구성된 그룹에서 선택됨, 을 포함하는 연화제들을 포함할 수 있다.

국소 제제들은 물, 아민들, 소듐 락테이트, 그리고 락틱 애시드 중 하나 또는 그 이상을 포함하는 중성화(neutralization) 상을 포함할 수 있다.

수 상은 선택적으로, 가교된 아크릴릭 애시드 폴리머들, 풀루란, 만난, 스클레로글루칸들, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 구아 검, 하이드록시프로필 구아 검, 잔탄 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 트라가칸트, 갈락탄, 카로브 검, 카라야 검, 로쿠스트 빈 검, 카라기난, 펙틴, 아밀로펙틴, 아가, 퀸스 씨드, 쌀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 조류 추출물, 덱스트란, 숙시노글루칸, 카복시메틸 전분, 메틸하이드록시프로필 전분, 소듐 알지네이트, 알지닉 애시드 프로필렌 글리콜 에스테르들, 소듐 폴리아크릴레이트, 폴리에틸아크릴레이트, 폴리아크릴아마이드, 폴리에틸렌이민, 벤토나이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 라포나이트, 헥토나이트, 그리고 안하이드로오스 실리식 애시드로 구성된 그룹으로부터 선택된 점성 개질제와 조합하여 침투 증진제를 포함하는 하나 또는 그 이상의 수 상을 더욱 포함할 수 있다.

국소 제제들은 안료 이를테면 티타늄 디옥사이드를 포함할 수 있다.

일 실시예에서, 본원 발명의 방법에 사용하기 위한 국소 제제는, C12-15 알킬 벤조에이트들, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 글리세릴 스테아레이트, 그리고 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트를 조성물 중량에 대하여 약 5% 내지 약 20% 포함하는 오일 상; 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에톡시디글리콜, 페녹시에탄올, 물, 그리고 가교된 아크릴릭 애시드 폴리머를 조성물의 중량에 대하여 약 60 내지 약 80%로 포함하는 수상; 물, 트리에탄올아민, 소듐 락테이트, 그리고 락틱 애시드를 조성물의 중량으로 약 0.1% 내지 약 15%의 용량으로 포함하는 중성 상; 티타늄 디옥사이드를 조성물의 중량에 대하여 약 0.2% 내지 약 2%의 용량으로 포함하는 안료; 그리고 솔비탄의 폴리에톡실화된 지방산 에스테르, 코엔자임 Q10, 포스파티딜콜린 레시틴, 페녹시에탄올, 프로필렌 글리콜, 그리고 물을 조성물의 중량에 대하여 약 0.1% 내지 약 30%의 용량으로 포함하는 리포좀 농축물을 포함하며, 여기서 상기 프로필렌 글리콜 및 에톡시디글리콜은 조성물의 중량으로 3% 내지 약 15%의 조합된 용량으로 존재하며 코엔자임 Q10은 조성물의 중량으로 약 0.75% 내지 약 10%로 존재한다.

본원 발명의 방법에서 사용하기 위한 여타 제제들은, 예를 들면, WO2008/116135에 제공되며, 이는 본원에 참고문헌으로써 편입된다.

일부 실시예들에서, 본원발명에 사용하기 위한 여하한 경로를 위한 제제는 약 0.001% 내지 약 20% (w/w)의 CoQ10, 더욱 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 15% 그리고 더욱더 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 10% (w/w)의 CoQ10를 포함할 수 있다. 일 실시예에서 제제는 약 4% (w/w)의 CoQ10를 포함한다. 일 실시예에서 제제는 약 8% (w/w)의 CoQ10를 포함한다. 다양한 실시예들에서, 상기 제제는 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20% (w/w)의 CoQ10를, 또는 열거된 여하한 두 값들로 묶인 여하한 범위로 포함한다. CoQ10는 Kaneka Q10 로부터 Kaneka Q10 (USP UBIDECARENONE)로서 분말 형태 (Pasadena, Texas, USA)로 입수될 수 있다. 본원에 예증된 방법들에 사용되는 CoQ10는 다음의 특징들을 갖는다: 잔여 용제들은 USP 467 규정들을 만족한다; 물의 함량은 0.0% 미만, 0.05% 미만 또는 0.2% 미만; 연소 잔여물은 0.0%, 0.05% 미만, 또는 0.2% 미만; 중금속 함량은 0.002% 미만, 또는 0.001% 미만이고; 순도는 98-100% 또는 99.9%, 또는 99.5%.

일부 실시예들에서, 제제 내의 CoQ10의 농도는 1 mg/mL 내지 150 mg/mL사이 이다. 일 실시예에서, 제제 내의 CoQ10의 농도는 5 mg/mL 내지 125 mg/mL이다. 일 실시예에서, 제제 내의 CoQ10의 농도는 10 mg/mL 내지 100 mg/mL이다. 일 실시예에서, 제제 내의 CoQ10의 농도는 20 mg/mL 내지 90 mg/mL이다. 일 실시예에서, CoQ10의 농도는 30 mg/mL 내지 80 mg/mL이다. 일 실시예에서, CoQ10의 농도는 30 mg/mL 내지 70 mg/mL이다. 일 실시예에서, CoQ10의 농도는 30 mg/mL 내지 60 mg/mL 사이이다. 일 실시예에서, CoQ10의 농도는 30 mg/mL 내지 50 mg/mL이다. 일 실시예에서, CoQ10의 농도는 35 mg/mL 내지 45 mg/mL이다. 전술한 값들 중 여하한 하나를 상한 또는 하한으로 갖는 추가의 범위들 또한 본원 발명의 일부로 의도됨을 이해하여야 하며, 예컨대, 10 mg/mL 내지 50 mg/mL 사이, 또는 20 mg/mL 내지 60 mg/mL 사이이다.

일부 실시예들에서, 제제 내의 CoQ10의 농도는 약 10, 15, 20, 25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95 mg/mL이다. 일 실시예에서, 제제 내의 CoQ10의 농도는 약 50 mg/mL이다. 일 실시예에서, 제제 내의 CoQ10의 농도는 약 60 mg/mL이다. 일 실시예에서, 제제 내의 CoQ10의 농도는 약 30 mg/mL이다. 바람직한 일 실시예에서, 제제 내의 CoQ10의 농도는 약 40 mg/mL이다. 이들 값 중 여하한 것을 상한 또는 하한으로서 갖는 범위 또한 본원 발명의 일부임을 이해하여야 하며, 예컨대 37 mg/mL 내지 47 mg/mL 사이, 또는 31 mg/mL 내지 49 mg/mL사이 이다.

상기 제제들은 CoQ10 전구체들, 대사체들, 그리고 관련 화합물들을 함유하도록 유사하게 제조될 수 있음을 이해하여야 한다. .

V. 암의 치료

본원 개시의 제제들은 원발성 및 이차성 종양들을 포함하는 암의 치료에 이용될 수 있다. 따라서, 본원 발명은 본원 발명의 제제들을 대상에 암의 치료 또는 예방에 충분한 용량으로 투여하고, 이로써 암을 치료 또는 예방하는 것을 포함하는 대상에서 암을 치료 또는 예방하는 방법들을 제공한다. 본원 발명의 제제들은 또한 종양 세포 성장 저해에 이용될 수 있다. 따라서, 본원 발명은 본원 발명의 제제들을 대상에게 투여하고, 이로써 종양 세포 성장이 억제되는 것을 포함하는 대상에서 종양세포의 성장을 저해하는 방법들을 더욱 제공한다. 본원 발명은 또한 제제가 대상에게 CNS에 직접 투여 이외의 경로로, 즉, 척수강내, 두개 내, 뇌실내, 수막내, 또는 안구 내가 아닌, 경로로 투여되는 실시예들을 제공한다. 일부 실시예들에서, 약제는 CNS 종양으로 투여되지 않는다. 일부 실시예들에서, 상기 대상은 인간 대상이다.

그러한 제제들은 소수성 치료제, 예컨대, CoQ10, 그의 대사체들, 또는 CoQ10 관련 화합물들을, 약제학적으로 수용가능한 담체 내에 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 그러한 제제는 약 0.001% 내지 약 20% (w/w)의 CoQ10, 더욱 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 15% 사이 그리고 좀 더 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 10% (w/w)의 CoQ10를 포함할 수 있다. 일 실시예에서 제제는 약 4% (w/w)의 CoQ10를 포함한다. 일 실시예에서 제제는 약 8% (w/w)의 CoQ10를 포함한다. 다양한 실시예들에서, 상기 제제는 약 0.1%, 0.2%. 0.3%, 0.4%. 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%. 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20% (w/w)의 CoQ10를, 또는 이들 값들로 묶인 여하한 범위로 포함한다. 본원에서 또한 언급된 바와 같이, 본원 개시의 조성물들은 당해 분야의 통상의 기술자의 시야 내의 여하한 수단들 또는 투여 경로에 의하여 대상으로 도입될 수 있는 액체 형태일 수 있다. 예를 들면, 조성물들은 이하로 제한되는 것은 아니나, 정맥내, 종양내, 이들의 조합들, 그리고 이와 유사한 것들을 포함하는 투여 경로들로 투여될 수 있다.

본원 발명의 일부 실시예들에서, CoQ10, CoQ10 전구체, 대사체, 또는 관련 화합물 제제를 인간에게 정맥내로 투여함으로써 치료 및 예방이 일어나는 인간에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 방법들이 제공되는데, 여기서 인간은 바람직하게는, CoQ10가 약 0.5 mg/kg 내지 약 10,000 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 5,000 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 3,000 mg/kg의 범위로 투여되도록 제제의 복용량이 투여된다. 일 실시예에서, 제제는 바람직하게는, CoQ10가 약 10 mg/kg 내지 약 1,400 mg/kg 범위로 투여되도록 투여된다. 일 실시예에서, 제제는 바람직하게는, CoQ10가 약 10 mg/kg 내지 약 650 mg/kg의 범위로 투여되도록 투여된다. 일 실시예에서, 상기 제제는 바람직하게는, CoQ10가 약 10 mg/kg 내지 약 200 mg/kg의 범위로 투여되도록 투여된다. 다양한 실시예들에서, 상기 제제는 바람직하게는, CoQ10가 약 2mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 56 mg/kg, 57 mg/kg, 58 mg/kg, 59 mg/kg, 60 mg/kg, 65 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 76 mg/kg, 77 mg/kg, 78 mg/kg, 79 mg/kg, 80 mg/kg, 85 mg/kg, 90 mg/kg, 95 mg/kg, 100 mg/kg, 101 mg/kg, 102 mg/kg, 103 mg/kg, 104 mg/kg, 105 mg/kg, 106 mg/kg, 107 mg/kg, 108 mg/kg, 109 mg/kg, 110 mg/kg, 120 mg/kg, 130 mg/kg, 140 mg/kg, 150 mg/kg, 160 mg/kg, 170 mg/kg, 180 mg/kg, 190 mg/kg 또는 200 mg/kg의 복용량으로 투여되도록 투여된다. 다양한 실시예들에서, 상기 제제는 바람직하게는, CoQ10가 적어도 2mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 56 mg/kg, 57 mg/kg, 58 mg/kg, 59 mg/kg, 60 mg/kg, 65 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 76 mg/kg, 77 mg/kg, 78 mg/kg, 79 mg/kg, 80 mg/kg, 85 mg/kg, 90 mg/kg, 95 mg/kg, 100 mg/kg, 101 mg/kg, 102 mg/kg, 103 mg/kg, 104 mg/kg, 105 mg/kg, 106 mg/kg, 107 mg/kg, 108 mg/kg, 109 mg/kg, 110 mg/kg, 120 mg/kg, 130 mg/kg, 140 mg/kg, 150 mg/kg, 160 mg/kg, 170 mg/kg, 180 mg/kg, 190 mg/kg 또는 200 mg/kg의 복용량으로 투여되도록 투여되는데, 여기서 상기 복용량은 여하한 제한적인 독성들을 유도하지 않는다. 이들 값들 중 여하한 하나를 상한 또는 하한으로서 갖는 범위들 또한 본 발명의 일부로서 의도됨을 이해하여야 하며, 예컨대, 약 50 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 또는 약 650 mg/kg 내지 약 1400 mg/kg, 또는 약 55 mg/kg 내지 약 110 mg/kg이다. 일 실시예에서 투여되는 복용량은 적어도 약 1 mg/kg, 적어도 약 5 mg/kg, 적어도 약 10 mg/kg, 적어도 약 12.5 mg/kg, 적어도 약 20 mg/kg, 적어도 약 25 mg/kg, 적어도 약 30 mg/kg, 적어도 약 35 mg/kg, 적어도 약 40 mg/kg, 적어도 약 45 mg/kg, 적어도 약 50 mg/kg, 적어도 약 55 mg/kg, 적어도 약 60 mg/kg, 적어도 약 75 mg/kg, 적어도 약 100 mg/kg, 적어도 약 125 mg/kg, 적어도 약 150 mg/kg, 적어도 약 175 mg/kg, 적어도 약 200 mg/kg, 적어도 약 300 mg/kg, 또는 적어도 약 400 mg/kg이다. 일부 실시예들에서, 투여되는 복용량은 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 300 mg/kg, 약 400 mg/kg, 약 500 mg/kg, 약 600 mg/kg, 약 700 mg/kg, 약 800 mg/kg, 약 900 mg/kg, 약 1000 mg/kg, 약 1100 mg/kg, 약 1200 mg/kg, 또는 약 1300 mg/kg 이하이다. 여하한 하한값들 및 상한값들이 조합되어 범위를 생성할 수 있음을 이해하여야 한다. 일부 실시예들에서, 투여되는 복용량은 적어도 75 mg/kg 또는 100 mg/kg 또는 인간에서 약, 적어도, 12.2 또는 16.2 mg/kg/일에 대한 쥐의 등가량, 또는 한 주 동안 적어도 85 mg/kg, 또는 한 주 동안 적어도113 mg/kg 이다.

일 실시예에서, 상기 제제, 바람직하게는, 상기 CoQ10 제제는 1주일에 1회 투여된다. 일 실시예에서, 상기 제제, 바람직하게는, 상기 CoQ10 제제는 1주일에 3회 투여된다. 다른 실시예에서, 상기 제제, 바람직하게는, 상기 CoQ10 제제는 1주일에 5회 투여된다. 일 실시예에서, 상기 제제, 바람직하게는, 상기 CoQ10 제제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시예들에서, 상기 제제가 주입에 의하여 투여되는 IV 제제인 경우, 상기 투약량은 주입으로 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간 또는 그보다 오랜 시간에 걸쳐 투여된다. 일 실시예에서, 상기 IV 제제는 약 4시간에 걸쳐 주입으로 투여된다.

일부 실시예들에서, 상기 제제, 바람직하게는, CoQ10 제제는 하나 또는 그 이상의 사이클들로 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 CoQ10는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 그 이상의 주 동안 연속적으로 투여될 수 있으며, 이후 1, 2, 3, 4, 또는 그 이상의 주 동안 투여되지 않아, 투여의 사이클을 제공할 수 있다. 투여의 사이클의 횟수는, 예를 들면, 대상의 반응, 질병의 심도, 그리고 대상에게 사용된 여타 치료적 중재들에 따라 달라진다.

다른 실시예에서, 상기 제제, 바람직하게는, CoQ10 제제는, 약 10 mg/kg 내지 약 10,000 mg/kg of CoQ10, 약 20 mg/kg 내지 약 5000 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 3000 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 2000 mg/kg, 약 200 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 300 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 또는 약 55 mg/kg 내지 약 110 mg/kg 사이의 투약량으로 CoQ10 IV 제제의 형태로 투여되는데, 여기서 상기 CoQ10 제제는 약 1% 내지 10% 사이의 CoQ10를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 CoQ10 제제는 약 4%의 CoQ10를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 CoQ10 IV 제제는 약 8%의 CoQ10를 포함한다. 다른 실시예들에서, 상기 CoQ10 IV 제제는 약 0.1%, 0.2%. 0.3%, 0.4%. 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%. 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5% 또는 10%의 CoQ10를 포함한다. 이들 값들 중 여하한 하나를 상한 또는 하한으로 갖는 범위들 또한 본 발명의 일부로서 의도됨을 이해하여야 한다.

CNS 암들의 치료에 있어서, 상기 제제들은 약제학적으로 수용가능한 담체 내에 있을 수 있으며, 이는 단일-요법으로서, 주어진 징후에 대한 하나 이상의 여타 화학요법제와의 조합으로, 방사선 요법과의 조합으로, 종양을 근본적으로 제거하기 위한 수술적 중재 후, 암의 치료에 수용 가능한 여타 대체제 및/또는 보충제, 그리고 이와 유사한 것들과 조합으로 대상에 치료적 유효 용량으로 투여될 수 있다.

일반적으로, 본원에 설명된 CoQ10 제제는 여하한 신생물의 예방적 또는 치료적 처치로서 사용될 수 있다. 특정의 실시예에서, 상기 제제는 원발성 및 이차성 CNS 종양들 모두를 포함하는 CNS 종양들의 치료에 사용된다. 이차 CNS 신생물로 고통받는 이들은 체내의 하나 또는 그 이상의 여타 부위에서 신생물들로 고통받을 가능성이 있음을 이해해야 한다. 일 실시예에서, 본원에 개시된 상기 CoQ10 제제들은 클로로류케미아, 예컨대, 이차 또는 전이 클로로류케미아, 예컨대, 중추 신경 시스템에 존재하거나, 그쪽으로 이동하거나 전이되는 것들, 의 치료에 사용될 수 있다.

일부 실시예들에서, CoQ10 효과는 암세포들에 따라 다르며, 부분적으로 암 세포들에 의하여 나타나는 대사 및 산화 유동의 다양한 상태들에 따라 다르다. CoQ10는 발암성 세포의 해당 의존성 및 증가된 락테이트 이용의 전환을 방해하거나 및/또는 간섭하도록 사용될 수 있다. 이것은 암의 상태에 관련되므로, 종양 미세환경의 해당 및 산화 유동과의 간섭은 암 세포의 발생을 감소시키는 방식으로 세포 자멸 및 혈관신생에 영향을 줄 수 있다. 일부 실시예들에서, CoQ10의 해당 및 산화 유동 인자들과의 간섭은 암에서 그것을 회복시키는 세포 자멸 효과를 발휘하는 CoQ10의 능력을 증진시킬 수 있다. 본원 개시가 CoQ10 및 이의 대사체들에 집중되어 있으나, CoQ10 대신, 또는 이와 조합하여 투여될 수 있는 CoQ10에 관련된 여타 화합물들은, 이하로 제한되는 것은 아니나, 벤조퀴논들, 이소프레노이드들, 파르네솔들, 파르네실 아세테이트, 파르네실 피로포스페이트, 1-페닐알라닌, d-페닐알라닌, dl-페닐알라닌, 1-티로신, d-티로신, dl-티로신, 4-하이드록시-페닐파이루베이트, 4-하이드록시-페닐락테이트, 4-하이드록시- 시나메이트, 티로신 또는 페닐알라닌의 디펩타이드들 그리고 트리펩타이드들, 3,4-디하이드록시만델레이트, 3- 메톡시-4-하이드록시페닐글리콜, 3-메톡시-4-하이드록시만델레이트, 바닐릭 애시드, 페닐아세테이트, 피리독신, S-아데노실 메치오닌, 판테놀, 메발로닉 애시드, 이소펜틸 피로포스페이트, 페닐부티레이트, 4-하이드록시-벤조에이트,데카프레닐 피로포스페이트, 베타-하이드록시부티레이트, 3-하이드록시-3-메틸-글루타레이트, 아세틸카르니틴, 아세토아세틸카르니틴, 아세틸글라이신, 아세토아세틸글라이신, 카르니틴, 아세틱 애시드, 파이루빅 애시드, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴카르니틴, 세린, 알라닌, 시스테인, 글라이신, 트레오닌, 하이드록시프롤린, 라이신, 이소류신, 그리고 류신의 모든 이성체 형태들, 카르니틴 및 글라이신의 짝수 탄소 수의 C4 내지 C8 지방산들 (부티릭, 카프로익, 카프릴릭, 카프릭, 라우릭, 미리스틱, 팔미틱, 그리고 스테아릭 애시드들) 염들, 예컨대, 팔미토일카르니틴 그리고 팔미토일글라이신, 그리고 4-하이드록시-벤조에이트 폴리프레닐트랜스퍼라아제, 이들 화합물들의 여하한 염들은 물론 여하한 이들의 조합들, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다.

일 실시예에서, 본원에 기재된 바와 같은 CoQ10의 투여는 적절한 대조구에 비하여 CNS 종양 크기를 감소시키고, CNS 종양 성장을 억제하고 및/또는 CNS 종양-내포 대상의 생존 시간을 연장시킨다. 따라서, 본 발명은 또한 인간 또는 동물에 유효, 비-독성 용량의 CoQ10를 투여함으로써 인간 또는 여타 동물에서 CNS 종양들을 치료하는 방법에 관련된다. 예를 들면, 유효 복용량을 IV 투여로 투여함으로써. 또는, 예를 들면, 유효 복용량을 국소 투여에 의하여 투여함으로써. 당해 분야의 통상의 기술자는 본원에서 제공하는 지침과 일상적인 실험으로 악성 종양을 치료하는 목적을 위한 유효의, 비-독성 용량의 CoQ10를 결정할 수 있을 것이다. 예를 들면, 치료적 활성 용량의 CoQ10는 이를테면 질병 단계 (예컨대, 단계 I 대 단계 IV), 연령, 성별, 의학적 합병증들 (예컨대, 면역 억제 상태 또는 질병들) 그리고 대상의 체중, 및 대상에서 소망하는 반응을 도출하는 CoQ10의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투약량 요양법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위하여 조정될 수 있다. 예를 들면, 몇 개의 분리된 복용량들이 매일 투여될 수 있으며, 또는 상기 복용량은 치료적 상황의 긴박성에 의하여 지시되는 바에 따라 비례하여 감소될 수 있다.

본원 발명의 일부 실시예들에서, 상기 방법들은 수술, 방사, 호르몬 요법, 항체 요법, 성장 인자들로의 요법, 사이토킨들, 및 화학요법 중 여하한 하나 또는 이들의 조합을 포함하는 치료 요양법을 더욱 포함한다.

그러한 치료 방법들은 CoQ10 전구체들, 대사체들, 및 관련 화합물들의 투여에 의하여 유사하게 수행될 수 있음을 이해하여야 한다.

VI . 2차 악성 종양들의 예방 및 치료

유년기 암들, 특히 유년기 백혈병들의 예후가 상당히 높은 반면, 장기간 생존자들은 점점 치료의 늦은(late 후기) 효과를 경험하고 있다. 예를 들면, 1972-1988년에 급성 림프아구 백혈병 진단을 받고 표준 방법으로 치료받은 9720명의 어린이들의 연구에서 추적한 중간값 4.7년 동안 모든 암들은 7배 초과 및 CNS의 신생물들은 22-배 초과를 갖는 것으로 나타났다. (Neglia et al., NEJM, 325:1330-1336, 1991, 본원 명세서에 참고문헌으로 편입됨). 영국 유년기 암 생존자 연구의, 국가적인, 인구-기초, 유년기 암 진단 후 적어도 5년 이상 생존한 17,980명의 코호트 연구에서, 247건의 CNS의 2차 원발성 신생물들(SPNs)이 동정되었다. 이 연구에서, 수막종의 위험은 일반적 집단에 비하여 뇌수막 조직에 대한 방사선 용량과 함께 479-배까지, 그리고 척수강내 메토트렉세이트의 투여량 증가와 함께 36-배까지 빠르게 증가하는 것으로 나타났다. (Taylor et al., J Clin Oncol 28:5287-5293, 2010, 본원 명세서에 참고문헌으로 편입됨). 더욱 장기간의 추적을 통하여 이차성 종양들, 특히 이차성 CNS 종양들의 발생이 더욱 증가하는 것이 밝혀졌다. 예를 들면, 급성 림프구 백혈병 (ALL)에 대하여 치료된 연속적으로 기록된 1612명의 환자들의 연구는 20년에 1.39%의 누적된 발생을 갖는다. (Walter et al., J Clin Oncol ., 16:3761-3767, 1998, 본원 명세서에 참고문헌으로 편입됨). Hijiya et al., 2007, (JAMA, 297:1207-1215, 본원 명세서에 참고문헌으로 편입됨)에서는 완전한 관해에 달성하고 중간값의 추적 시간이 18.7년(범위, 2.4-41.3년)인 1962 내지 1998년 사이에 급성 림프아구 백혈병을 치료받은 2169 환자들에 대한 소급 연구를 보고하였다. 이차 신생물들이 123명의 환자들에서 제 1 사건으로 발생하였고 46 골수성 악성종양들, 3 림프종들, 14 기저 세포 암종들, 16 여타 암종들, 6 육종들, 16 수막종들, 그리고 22 여타 뇌 종양들로 구성되었으며, 15년차에 2차 신생물의 누적 발생 정도는 4.17% (SE, 0.46%)이었고 20년 후에 실질적으로 증가하여, 30년차에 10.85% (SE, 1.27%)에 달하였다. 30년차의 각 종양 타입의 누적 발생 정도는 골수성 악성 종양이 2.19% (SE, 0.32%), 림프종이 0.17% (SE, 0.10%), 뇌 종양이 3.00% (SE, 0.59%), 암종이 4.91% (SE, 1.04%), 그리고 육종이 0.57% (SE, 0.37%)이었다. 이차 신생물의 누적 발생 정도는 ALL치료 후 30년에 걸쳐 꾸준히 증가하는 것으로 입증되었다.

이차성 종양들은 또한 성인 종양들에 대하여 치료된 대상에서도 관찰되었다. 그러나 긴 잠복기로 인하여, 그러한 종양들은 좀더 낮은 빈도로 관찰되었다.

일부 실시예들에서, 본원에서 제공되는 CoQ10 화합물들은 원발성 종양들의 치료 및 관해 후에 이차성 종양들의 예방 및/또는 치료를 위하여 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 방법들은 모든 타입의 이차성 종양들의 예방에 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 방법들은 이차성 CNS 종양들의 예방에 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 방법들은 이차성 종양들의 치료에 사용될 수 있다. 이차성 종양들은, 예를 들면, CNS의 이차성 종양들을 포함한다. CNS의 이차성 종양들은 예를 들면, 이차성 CNS 종양의 발생 위험이 높은 대상, 예컨대, 소아과 종양, 특히 소아과 백혈병으로부터 관해 상태인 대상, 특히 대상이 CNS에의 방사선으로 또는 CNS로 전달되는 화합요법제로 치료된 경우, CNS 이상의 발생에 대하여 대상을 감시함으로써 동정 될 수 있다. CNS 이상은 CNS 이상들, 예컨대, 두통, 발작의 기능적 테스트, 보고 및 확인, 또는 영상 분석에 의하여 탐지될 수 있다.

실시예들은 본원에서 제공된 CoQ10 화합물들이 그러한 이차성 종양들의 치료에 유용함을 입증한다. 특히, 실시예들에서, 백혈병이 쥐에서 유도되었으며 이는 이후 백혈병에 대하여 치료되었다. 치료 결과, 약 반 정도의 쥐들이 생존하였고 관해에 들어갔다. 그러나 시간의 경과에 따라, 약 20%의 생존 쥐들에서 CNS 이상들의 출현에 의하여 입증된 바와 같이 CNS 종양들이 발생하였다. 즉, 이차성 CNS 종양들이 발생한 쥐들이 CoQ10 화합물들로 효과적으로 치료됨이 본원에서 제공된다.

본원에서 제공되는 CoQ10 화합물들은 현저한 독성을 입증하지 않으므로, 이 화합물들은 CoQ10 화합물을 원발성 종양, 예컨대, 원발성 백혈병에 대한 치료가 종결된 대상에 투여함으로써 이차성 CNS 종양들을 포함하는 이차성 종양들의 발생의 예방에 사용될 수 있다. CoQ10 화합물의 투여는 백혈병의 치료 종결 후 여하한 시간에, 예컨대, 특정의 시간 간격으로, 예컨대, 1개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년, 10년, 등; 또는 특정의 사건 후, 예컨대, 관해의 확인 후, 또는 관해 확인 후 특정의 시간 간격으로, 예컨대, 관해 후 1개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년, 10년, 등에 개시될 수 있다. CoQ10 화합물들은 본원에 제공된 방법들 및 제제들을 이용하여 투여될 수 있다.

VII . 조합 요법들

일부 실시예들에서, 본원 발명의 제제들, 예컨대, CoQ10 제제들은 하나 이상의 여타 치료제와 조합 요법으로 사용될 수 있다. 바람직한 실시예들에서, CoQ10는 만약 단독으로 전달된다면 치료적으로 유효할 용량으로 투여되는데, 즉, CoQ10는 치료제이며, 주로 여타 화학요법 또는 여타 암 치료들의 부작용을 호전시키기 위한 약제가 아니다. CoQ10 및/또는 이의 약제학적 제제들 그리고 여타 치료제는 부가적으로, 또는 더욱 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 일 실시예에서, CoQ10 및/또는 이의 제제는 여타 치료제의 투여와 동시에 투여된다. 다른 실시예에서, 화합물 및/또는 이의 약제학적 제제는 여타 치료제의 투여 전에 또는 그 뒤에 투여된다. 일 실시예에서, CoQ10 및 추가적 치료제는 상승적으로 활성한다. 일 실시예에서, CoQ10과 추가적 치료제는 부가적으로 (additively) 작용한다.

일 실시예에서, 본원 발명의 치료적 방법들은 하나 또는 그 이상의 부가적 요법제들, 예컨대, 하나 또는 그 이상의 치료제들의 투여를 더욱 포함한다. 예를 들면, 일 실시예에서, 본원 발명의 치료적 방법들에 사용하기 위한 부가적 요법제는 화학요법제이다.

화학요법제들은 일반적으로 다음을 포함하는 다양한 클래스들에 속한다: 1. 토포이소머라아제 II 억제제들 (세포독성 항생제들), 이를테면 안트라사이클린들/안트라세네디온들, 예컨대, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논들, 예컨대, 마이톡스안트론 및 로속스안트론, 그리고 포도필로톡신들, 예컨대, 에토포사이드 및 테니포사이드; 2. 마이크로튜블 형성에 작용하는 약제들 (유사분열 억제제들), 이를테면 식물 알칼로이드들 (예컨대, 알카린 패밀리에 속하는 화합물, 생물학적으로 활성이며 세포독성이 식물로부터 유래한 질소-함유 분자들), 예컨대, 탁산들, 예컨대, 파크리탁셀 및 도세탁셀, 그리고 빈카 알칼로이드들, 예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 빈오렐빈, 그리고 포도필로톡신의 유도체들; 3. 알킬화제들, 이를테면 질소 머스타드들, 에틸렌이민 화합물들, 알킬 술포네이트들 그리고 알킬화 작용을 갖는 여타 화합물들 이를테면 니트로소유레아들, 다카바진, 사이클로포르파마이드, 이포스파마이드 및 멜팔란; 4. 항대사체들 (뉴클레오사이드 억제제들), 예를 들면, 폴레이트들, 예컨대, 폴릭 애시드, 파이유로피리미딘들, 퓨린 또는 피리미딘 유사체들 이를테면 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 그리고 에다트렉세이트; 5. 토포이소머라아제 I 억제제들, 이를테면 토포테칸, 이리노테칸, 그리고 9-니트로캄프토테신, 캄프토테신 유도체들, 그리고 레티노익 애시드; 그리고 6. 백금 화합물들/복합체들, 이를테면 시스플라틴, 옥살리플라틴, 그리고 카보플라틴; 본원 발명의 방법들에 사용하기 위한 예시적 화학요법제들은, 이하로 제한되는 것은 아니나, 아미포스틴 (에티올), 시스플라틴, 다카르바진 (DTIC), 닥티노마이신, 메클로르에타민 (질소 머스타드), 스트렙토조신, 사이클로포스파마이드, 카르누스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 독소루비신 (아드리아마이신), 독소루비신리포 (독실), 젬시타빈 (젬자르), 다우노루비신, 다우노루비신리포 (다우녹솜), 프로카르바진, 마이토마이신, 시타라빈, 에토포사이드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신, 파클리탁셀 (탁솔), 도세탁셀 (탁소테르), 알데스류킨, 아스파라기나아제, 부설판, 카르보플라틴, 클라드리빈, 캄프토테신, CPT-Il, lO-하이드록시-7-에틸-캄프토테신 (SN38), 다카르바진, S-I 카페시타빈, 프토라푸르, 5'데옥시플루로유리딘, UFT, 에닐우라실, 데옥시사이티딘, 5-아자사이토신, 5-아자데옥시사이토신, 알로퓨리놀, 2-클로로 아데노신, 트리메트렉세이트, 아미노프테린, 메틸렌-10-데아자아미노프테린 (MDAM), 옥사플라틴, 피코플라틴, 테트라플라틴, 사트라플라틴, 플라티넘-DACH, 오르마플라틴, CI-973, JM-216, 그리고 이들의 유사체들, 에피루비신, 에토포사이드 포스페이트, 9-아미노캄프토테신, 10, 11-메틸렌디옥시캄프토테신, 카레니테신, 9-니트로캄프토테신, TAS 103, 빈데신, L-페닐알라닌 머스타스, 이포스파미드메포스파미드, 퍼포스파미드, 트로포스파미드 카르뮤스틴, 세뮤스틴, 에포틸론들 A-E, 토뮤덱스, 6-멀캅토퓨린, 6-티오구아닌, 암사크린, 에토포사이드 포스페이트, 카레니테신, 아시클로비어, 발라시클로비어, 간시클로비어, 아만타딘, 리만타딘, 라미부딘, 지도부딘, 베바시주맙, 트라스투주맙, 리툭시맙, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 펜토스타틴, 트리메트렉세이트, 클라드리빈, 플록스유리딘, 플루다라빈, 하이드록시유레아, 이포스파미드, 이다루비신, 메스나, 이리노테칸, 미톡스안트론, 토포테칸, 류프롤라이드, 메게스트롤, 멜팔란, 멀캅토퓨린, 플리카마이신, 미토탄, 페가스파르가스, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 스트렙토조신, 타목시펜, 테니포사이드, 테스토락톤, 티오구아닌, 티오테파, 우라실 머스타드, 비노렐빈, 클로람부실, 시스플라틴, 독소루비신, 파클리탁셀 (탁솔), 블레오마이신, mTor, 상피 성장 인자 수용체 (EGFR), 그리고 섬유아세포 성장 인자들 (FGF) 그리고 특정 종양 또는 암에 대한 관리의 적절한 표준에 기초하여 당해 분야의 통상의 기술자에게 쉽게 사용되는 이들의 조합들을 포함한다.

다른 실시예에서, 본원 발명의 조합 요법들에 사용하기 위한 부가적 요법제는 생물학적 약제이다.

생물학적 약제들 (이른바 생물제들)은 생물학적 시스템, 예컨대, 유기체, 세포, 또는 재조합 시스템의 산물이다. 그러한 생물학적 약제들의 예시는 핵산 분자들 (예컨대, 안티센스 핵산 분자들), 인터페론들, 인터류킨들, 콜로니-자극 인자들, 항체들, 예컨대, 모노클로날 항체들, 항-혈관신생제들, 그리고 사이토킨들을 포함한다. 예시적인 생물학적 약제들은 이하에서 보다 상세히 설명되며 일반적으로 다음을 포함하는 다양한 클래스들에 속한다. 예를 들면: 1. 호르몬들, 호르몬 유사체들, 그리고 호르몬 복합체들, 예컨대, 에스트로겐들 그리고 에스트로겐 유사체들, 프로게스테론, 프로게스테론 유사체들 그리고 프로게스틴들, 안드로겐들, 아드레노코르티코스테로이드들, 항에스트로겐들, 항안드로겐들, 항테스토스테론들, 아드레날 스테로이드 억제제들, 그리고 항-황체형성 호르몬들; 그리고 2. 효소들, 단백질들, 펩티드들, 폴리클로날 및/또는 모노클로날 항체들, 이를테면 인터류킨들, 인터페론둘, 콜로니 자극 인자, 등.

일 실시예에서, 상기 생물제는 인터페론이다. 인터페론들 (IFN)은 체내에서 자연적으로 생기는 생물학적 약제의 한 타입이다. 인터페론들은 또한 실험실에서 제조되어 생물학적 요법에서 암 환자들에게 제공된다. 그들은 암 세포들에 대항하여 작용하는 암 환자들의 면역 시스템의 방식을 개선하는 것으로 나타났다.

인터페론들은 암 세포들에 그들의 성장을 늦추도록 직접적으로 작용할 수 있거나, 또는 암 세포들의 좀더 정상인 거동을 갖는 세포들로의 변화를 일으킬 수 있다. 일부 인터페론들은 또한 암 세포들과 싸우는 것을 돕는 혈류 내의 백혈구들의 타입들인 천연 킬러 세포들 (NK) 세포들, T 세포들, 그리고 마크로파아지들을 자극할 수 있다.

일 실시예에서, 상기 생물제는 인터류킨이다. 인터류킨들 (IL)은 많은 면역 세포들의 성장 및 활성화를 자극한다. 그들은 체내에서 천연적으로 생기는 단백질들 (사이토킨들 및 케모카인들)이나, 실험실에서도 또한 제조될 수 있다.

일부 인터류킨들은, 암 세포들의 파괴에 작용하는, 면역 세포들, 이를테면 림프구들의 성장 및 활성화를 자극한다.

다른 실시예에서, 상기 생물제는 콜로니-자극 인자이다.

콜로니-자극 인자들 (CSFs)은 환자들에게 골수 내의 줄기 세포들이 보다 많은 혈액 세포들을 생산하도록 촉진하도록 제공되는 단백질들이다. 신체는, 특히 암이 존재하는 경우, 끊임없이 새로운 백혈구들, 적혈구들, 그리고 혈소판들을 필요로 한다. CSFs는 면역 시스템을 상승시키기는 것을 돕기 위하여 화합요법과 함께 제공된다. 암 환자들이 화학요법을 수여받는 경우, 골수의 새로운 혈액 세포들을 생산하는 능력은 억제되고, 환자를 감염 발생이 좀더 쉽게 만든다. 면역 시스템의 일부들은 혈액 세포들 없이는 작용할 수 없고, 따라서 콜로니-자극 인자들은 골수 줄기 세포들이 백혈구들, 혈소판들, 그리고 적혈구들을 생산하도록 장려한다.

적절한 세포 생산으로, 여타 암 치료들은 환자들이 보다 높은 화학요법의 복용량을 수여받을 수 있도록 지속할 수 있다.

다른 실시예에서, 생물제는 항체이다. 항체들, 예컨대, 모노클로날 항체들, 이 실험실에서 생산된 약제들로서, 암 세포들에 결합한다.

모노클로날 항체 약제들은 건강한 세포들을 파괴하지 않는다. 모노클로날 항체들은 다양한 메카니즘들을 통해 그들의 치료적 효과를 달성한다. 그들은 세포자멸사 또는 프로그램된 세포 사망을 생성하는데 직접적인 작용을 가질 수 있다. 그들은 성장 인자 수용체들을 차단하여, 효과적으로 종양 세포들의 증식을 억제할 수 있다. 모노클로날 항체들을 발현하는 세포들에서, 그들은 항-이디오타입(idiotype) 항체 형성을 일으킬 수 있다.

본원 발명의 조합 치료에 사용될 수 있는 항체들의 예시는 항-CD20 항체들, 이를테면, 이하로 제한되는 것은 아니나, 세툭시맙, 토시투모맙, 리툭시맙, 그리고 이브리투모맙을 포함한다. 항-HER2 항체들 또한 암의 치료를 위하여 환경 영향자(environmental influencer)와 조합하여 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙 (Herceptin)이다. 암의 치료를 위하여 환경 영향자와 조합하여 사용될 수 있는 항체의 여타 예시들은 항-CD52 항체들 (예컨대, 알렘투주맙), 항-CD-22 항체들 (예컨대, 에프라투주맙), 그리고 항-CD33 항체들 (예컨대, 겜투주맙 오조가마이신)을 포함한다. 항-VEGF 항체들 또한 암의 치료를 위하여 환경 영향자와 조합하여 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 항-VEGF 항체는 베카시주맙이다. 다른 실시예들에서, 상기 생물학적 약제는 항-EGFR 항체 예컨대, 세툭시맙인 항체이다. 또 다른 예시는 항-글리코프로테인 17-1A 항체 에드레콜로맙이다. 수많은 여타 항-종양 항체들이 당해 기술분야에 공지되어 있으며 본원 발명에 포괄됨을 통상의 기술자들은 이해할 것이다.

다른 실시예에서, 상기 생물제는 사이토킨이다. 사이토킨 요법은 대상의 면역 시스템이 암성의 세포들을 인식하고 파괴하도록 돕기 위하여 단백질들 (사이토킨들)을 사용한다. 사이토킨들은 면역 시스템에 의하여 체내에서 자연적으로 제조될 뿐만 아니라, 또한 실험실에서도 제조될 수 있다. 이 요법은 진보된 흑색종에 그리고 보조(adjuvant) 요법 (원발성 암 치료 후 또는 그에 추가로 제공되는 요법)으로 사용된다. 사이토킨 요법은 체내의 모든 부위에 도달하여 암 세포들을 죽이며 종양이 성장하는 것을 막는다.

다른 실시예에서, 상기 생물제는 융합 단백질이다. 예를 들면, 재조합 인간 Apo2L/TRAIL (GENETECH)가 조합 요법에 사용될 수 있다. Apo2/TRAIL는, 세포 자멸사의 조절에 관련된 (프로그램된 세포 사망), 세포사멸-유발(pro-apoptotic) 수용체들 DR4 및 DR5 모두를 활성화하기 위하여 고안된 최초의 이중(dual) 세포사멸-유발 수용체 작용제이다.

일 실시예에서, 상기 생물제는 안티센스 핵산 분자이다.

본원에서 사용되는, "안티센스" 핵산은, 단백질을 인코딩하는 "센스" 핵산에 상보적인, 예컨대, 이중 가당 cDNA 분자의 코딩 가닥에 상보적인, mRNA 서열에 상보적인, 또는 유전자의 코딩 가닥에 상보적인, 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 따라서, 안티센스 핵산은 센스 핵산에 수소결합 할 수 있다.

일 실시예에서, 생물학적 약제는, 예컨대, 혈관신생을 증진시키는 분자, 예컨대, bFGF, VEGF 및 EGFR, 의 siRNA 분자이다. 일 실시예에서, 혈관신생을 억제하는 생물학적 약제는 RNAi를 중개(mediates)한다. RNA 간섭 (RNAi)은 dsRNA와 동일한 서열을 함유하는 메신저 RNA (mRNA)로 분해하는데 이중-가닥 RNA (dsRNA)를 사용하는 전사-후, 표적 유전자-발현억제(gene-silencing) 기술이다. (Sharp, P.A. and Zamore, P.D. 287, 2431-2432 (2000); Zamore, P.D., et al. Cell 101, 25-33 (2000). Tuschl, T. et al. Genes Dev. 13, 3191-3197 (1999); Cottrell TR, and Doering TL. 2003. Trends Microbiol. 11:37-43; Bushman F.2003. MoI Therapy. 7:9-10; McManus MT and Sharp PA. 2002. Nat Rev Genet. 3.737-47). 이 공정은 내인성 리보뉴클레아제가 보다 긴 dsRNA를 보다 짧은 , 예컨대, 21- 또는 22-뉴클레오타이드-길이의 RNAs, 이른바 작은 간섭(interfering) RNAs 또는 siRNAs, 로 분해할 때 일어난다. 보다 작은 RNA 분절들은 이후 표적 mRNA의 분해를 중개한다. RNAi의 합성을 위한 키트들은 예컨대 New England Biolabs® 또는 Ambion®으로부터 상업적으로 입수 가능하다. 일 실시예에서 안티센스 RNA에 사용하기 위한 하나 또는 그 이상의 화학 물질들이 RNAi를 중개하는 분자들에 이용될 수 있다.

다른 실시예에서, 본원 발명의 안티센스 핵산은 RNAi를 중개하는 화합물이다. RNA 간섭제들(interfering agents)은, 이하로 제한되는 것은 아니나, 표적 유전자 또는 게놈 서열에 상동성인 RNA 분자들, "짧은 간섭 RNA" (siRNA), "짧은 헤어핀(short hairpin)" 또는 "소 헤어핀(small hairpin) RNA" (shRNA), 그리고 RNA 간섭 (RNAi)에 의하여 표적 유전자의 발현을 억제하거나 간섭하는 소분자들을 포함하는 핵산 분자들을 포함한다. RNA 간섭은, 이중-가닥 RNA (dsRNA)를 dsRNA과 같은 동일한 서열을 함유하는 메신저 RNA (mRNA)로 분해하는데 사용하는, 전사-후, 표적된 유전자-발현억제 기술이다. (Sharp, P.A. and Zamore, P.D. 287, 2431-2432 (2000); Zamore, P.D., et al. Cell 101, 25-33 (2000). Tuschl, T. et al. Genes Dev. 13, 3191-3197 (1999)). 이 공정은 내인성 리보뉴클레아제가 보다 긴 dsRNA를 보다 짧은 , 예컨대, 21- 또는 22-뉴클레오타이드-길이의 RNAs, 이른바 작은 간섭(interfering) RNAs 또는 siRNAs, 로 분해할 때 일어난다. 보다 작은 RNA 분절들은 이후 표적 mRNA의 분해를 중개한다. RNAi의 합성을 위한 키트들은 예컨대 New England Biolabs 및 또는 Ambion으로부터 상업적으로 입수 가능하다. 일 실시예에서 안티센스 RNA에 사용하기 위한 하나 또는 그 이상의 전술한 화학 물질들이 이용될 수 있다.

본원 발명의 방법들에 사용하기 위한 생물학적 약제들의 예시는, 이하로 제한되는 것은 아니나, 제페티닙 (Iressa), 아나스트라졸, 디에틸스틸베스테롤, 에스트라디올, 프레마린, 라록시펜, 프로게스테론, 노르티노드렐, 에르티스테론, 디메스티스테론, 메게스테롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 노르에티스테론, 메틸테스토스테론, 테스토스테론, 덱사메타손, 프레드니손, 코르티솔, 솔루메드롤, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 드롤록시펜, 아나스트로졸, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 닐루타마이드, 고세렐린, 플루타마이드, 류프로라이드, 트립토렐린, 아미노글루테티미드, 미토탄, 고세렐린, 세툭시맙, 에를로티닙, 이마티닙, 토시투모맙, 알렘투주맙, 트라스투주맙, 겜투주맙, 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 베카시주맙, 데니류킨 디프티톡스, 다칼리주맙, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 항-4-lBB, 항-4-lBBL, 항-CD40, 항-CD 154, 항- OX40, 항-OX40L, 항-CD28, 항-CD80, 항-CD86, 항-CD70, 항-CD27, 항- HVEM, 항-LIGHT, 항-GITR, 항-GITRL, 항-CTLA-4, 가용성 OX40L, 가용성 4-IBBL, 가용성 CD154, 가용성 GITRL, 가용성 LIGHT, 가용성 CD70, 가용성 CD80, 가용성 CD86, 가용성 CTLA4-Ig, GVAX® 그리고 특정 종양 또는 암의 관리를 위한 적절한 표준에 기초하여 당해 분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명확한 이들의 조합들을 포함한다. 약제들의 가용성 형태들은 예를 들면, Ig-Fc 영역과 약제를 실효적 연결(operatively linking)에 의하여 예를 들면 융합 단백질들로서 제조된다.

하나 이상의 부가적인 요법제들, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5개 들이, 본원에서 제공된 CoQ10 제제들과 조합하여 투여될 수 있음에 유의하여야 한다. 예를 들면, 일 실시예에서 두 화학요법제들이 CoQ10와 조합하여 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 화학요법제, 생물학적 약제, 그리고 CoQ10가 투여될 수 있다. 본원에 제공된 화학 요법제들의 적절한 복용량들 및 투여의 경로들은 당해 분야에 공지되어 있다.

이하에서는 본원 발명의 바람직한 실시예들을 상세히 참조한다. 본원 발명은 바람직한 실시예들과 함께 상세히 설명될 것이다, 이는 본원 발명을 이들 바람직한 실시예들로 한정하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다. 오히려 반대로, 이는 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같은 본원 발명의 기술적 사상 및 범위 내에서 대안들, 변형들 및 등가물들을 포함하고자 의도된다.

실시예들

실시예 1 - 코엔자임 Q10 를 이용한 중추 신경 시스템 클로로류케미아들( Chloroleukemias )의 치료

CNS 클로로류케미아의 모델이 피셔(Fischer) 344 쥐들을 사용하여 창조되었는데, 여기서 클로로류케미아 세포들이 신생 쥐들에게 주사되었으며 리포다당류 (LPS)가 치료의 제1-라인으로서 제공되었다. 이 요양법으로 치료된 쥐는 대략 50%이었으며, 그리고 그들의 운동 기능들 및 사지마비 및 양측마비의 존재로 판단하여 대략 10%의 생존자들이 CNS 백혈병을 발병하였다.

이 연구를 위하여 2400 피셔 344 신생아들이 클로로류케미아 세포 라인 MIAC51로 주사되었으며 LPS로 처치되었다. 백혈병의 명백한 징후, 즉 전신적 질병, 를 갖는 모든 동물들이 26일 차에 희생되었다. 35일차부터, 생존자들은 종양이 CNS에 편재되어있음을 시사하는 CNS 이상들을 나타내기 시작하였다. 그 코호트(cohort)의, 150 동물들이 40일 차에 뒷다리 양측마비로 선택되었다. 도 1A 및 1B 참조. 이들 동물들은 이후 다시 임의로 5 그룹들로 나누었다: 그룹 1은 치료를 받지 않고, 그룹 2는 첨가제 수여 대조 IV, 그룹 3은 5mg/kg CoQ10 IV (즉, 15 mg/kg/일) 수여, 그룹 4는 10 mg/kg IV (즉, 30 mg/kg/일) 수여, 그리고 그룹 5는 4주간 매일 3회의 25 mg/kg IV (즉, 75 mg/kg/일)가 수여되었다.

그룹 1, 2, 3 및 4의 쥐들은 여하한 개선의 신호를 나타내지 않았으며 전이성 악성종양과 예컨대, 쥐가 급식 또는 자기를 돌보지 못하도록 하는 근육 제어 감소, 조화 부족, 허약, 마비, 보행 곤란을 초래하는, 심각한 CNS 이상들로 인하여 희생되었다. (도 2). 이러한 발견들은 종양 세포들에 대한 MRI 포지티브로 기록되었다. 극히 대조적으로, 매일 3회 25 mg/kg IV(즉, 75 mg/kg/일)로 주사한 동물들은, 그들의 운동 기능들의 현저한 회복 및 보행 능력 복귀를 나타내었다. MRI는 이 그룹에서 종양세포의 부족을 분명히 보여준다. (도 3A 및 B). 이들 결과들을 함께 고려하면 CoQ10가 CNS 백혈병의 치료에 유효하며 또한 CNS에서 백혈병 세포들의 유출을 방지하는 유효한 예방약이 될 수 있으며, 이로써 이차성 종양들의 형성을 예방, 지연, 또는 제한함을 강력히 지시한다.

실시예 2 - 중추 신경 시스템 클로로류케미아들의 CoQ10 치료의 장기적 효과

실시예 1에서 제공된 피셔 344 쥐들에서의 CNS 클로로류케미아 모델이 전이성, 백혈병 CNS 종양들의 치료의 장기적 연구에 사용되었다. 실시예 1에서와 같이 클로로류케미아 세포들이 신생 쥐에게 주사되었으며 리포다당류 (LPS)가 치료의 제1-라인으로 제공되었다. 이 요양법으로 치료된 쥐는 대략 50%이었으며, 그리고 그들의 운동 기능들 및 사지마비 및 양측마비의 존재로 판단하여 대략 10%의 생존자들이 CNS 백혈병을 발병하였다.

이 CNS 백혈병에 대한 CoQ10의 장기간 효과의 연구를 위하여, 명백한 CNS 백혈병을 갖는 300 양측 마비 동물들이 임의로 각 150마리씩 두 그룹들로 나뉘었다. 한 그룹은 식염수 대조군을 수여받았다. 제 2그룹은 1일차에서 시작하여 28일차 까지 매일 1회 100 mg/kg CoQ10를 수여받았다. (제 1 사이클) 제 2 사이클은 35일차에 시작하여 62일차까지 지속되었다. 이 연구에서, 동물들은 CoQ10의 28일의 두 사이클을 수여받았다.

대조군 그룹의 쥐들은 여하한 개선의 신호를 나타내지 않았으며, 전이성 악성종양과 예컨대, 쥐가 급식 또는 자기를 돌보지 못하도록 하는 근육 제어 감소, 조화 부족, 허약, 마비, 보행 곤란을 초래하는, 심각한 CNS 이상들로 인하여 희생되었다. (도 4). 극히 대조적으로, 100 mg/kg IV로 주사한 동물들은, 그들의 운동 기능들의 현저한 회복 및 보행 능력 복귀를 나타내었다. 173일차 및 195일차에 100 mg/kg CoQ10로 치료된 다섯 (5) 마리의 동물들이 부검 및 병리학적 분석을 위하여 희생되었다. 클로로류케미아 또는 CNS 종양들의 증거가 발견되지 않았다.

이들 결과들을 함께 고려하면 CoQ10가 CNS 백혈병의 치료에 유효하며 또한 CNS에서 백혈병 세포들의 유출을 방지하는 유효한 예방약이 될 수 있으며, 이로써 이차성 종양들의 형성을 예방, 지연, 또는 제한함을 강력히 지시한다.

Claims (62)

1. 중추 신경 시스템(CNS) 종양의 존재로 인한 결과로서 하나 이상의 CNS 이상(abnormality)을 나타내는 대상에서 상기 CNS 종양을 치료하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 코엔자임 Q10 (CoQ10) 화합물을 포함하며, 상기 CNS 종량의 존재의 결과로 인한 상기 대상이 보이는 상기 하나 이상의 CNS 이상(abnormality)은 근육 조절 감소를 포함하며, 상기 대상의 치료는 상기 근육 조절 감소의 개선을 가져오는 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 대상은 두통, 발작, 기억력 변화, 단기 기억 손실, 성격 변화, 친숙한 상황에 의하여 유도되는 패닉 발작의 갑작스런 개시, 지적 능력의 변화, 계산 또는 평이한 시계에서 사물을 발견하는 것에 대한 무능력; 당황, 방향감각 상실, 친숙한 위치에서의 길 잃음; 흐릿한 시야, 시야 손실, 주변 시야 손실, 이중시, 현기증, 청력 문제들, 귀의 울림(ringing), 귀의 와글거림(buzzing), 발작, 조정력(coordination) 감소, 감각 저하, 허약, 마비(paralysis), 양측 마비(paraplegia), 사지마비(quadriplegia), 보행 곤란 또는 걸음걸이 변화, 연설 곤란, 그리고 균형 문제로 구성된 그룹에서 선택되는 CNS 이상을 더 보이는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 대상은 둘 이상의 CNS 이상들을 보이는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 대상은 3 내지 10의 CNS 이상들을 보이는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 종양은 원발성 종양임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 종양은 전이성 종양임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
7. 중추 신경 시스템(CNS) 종양의 존재로 인한 결과로서 하나 이상의 CNS 이상을 나타내는 대상에서 원발성 종양으로부터의 이차성 CNS 종양을 치료하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 코엔자임 Q10(CoQ10) 화합물을 포함하며, 상기 CNS 종량의 존재의 결과로 인한 상기 대상이 보이는 상기 하나 이상의 CNS 이상(abnormality)은 근육 조절 감소를 포함하며, 상기 대상의 치료는 상기 근육 조절 감소의 개선을 가져오는 약제학적 조성물. 약제학적 조성물.
8. 제7항에 있어서, 상기 원발성 종양은 소아과 종양임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
9. 제8항에 있어서, 상기 소아과 종양은 백혈병임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
10. 제7항에 있어서, 상기 원발성 종양은 CNS 방사(radiation)로 처치되었던 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
11. 제7항에 있어서, 상기 원발성 종양은 CNS에 대하여 화학요법제 투여로 처치되었던 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
12. 제7항에 있어서, 상기 대상은 이차성 CNS 종양의 발생에 대하여 모니터링되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
13. 제7항에 있어서, 상기 대상은 원발성 종양에 대하여 관해상태(in remission)임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
14. 제7항에 있어서, 상기 이차성 종양은 치료 종결 적어도 1년 후 동정 됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
15. 제14항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 CoQ10 임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CNS 종양은 대상에서 뇌, 척수, 뇌의 라이닝, 척수의 라이닝, 그리고 눈, 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되는 위치에 있는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CNS 종양은 신경상피(neuroepithelial) 조직 종양, 두개 및 척수 주위(cranial and paraspinal) 신경 종양, 뇌막 종양, 조혈기관 계통(haematopoietic system) 종양, 생식 세포(germ 세포) 종양, 안장 영역(sellar region) 종양, 림프 종양, 백혈병 종양, 멜라닌세포성 종양, 암종 종양, 그리고 육종 종양으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 종양임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
18. 제17항에 있어서, 상기 종양은 백혈병 종양임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
19. 제18항에 있어서, 상기 백혈병 종양은 클로르류케믹(chloroleukemic) 종양, 급성 림프아구 백혈병 (ALL) 종양, 급성 골수성 백혈병 (AML) 종양, 급성 프로골수성(promyelogenous) 백혈병 종양, 그리고 혼합 직계성(mixed lineage) 백혈병 종양으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 경구, 국소적 또는 비경구적으로 투여됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 주사(injection) 또는 주입(infusion)에 의하여 투여됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
22. 제21항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 피하, 정맥내, 근육내, 종양내, 척수강내, 두개내, 복막내, 경피, 수막내(intramedullaryly), 척수강내, 뇌실내, 복막내, 안구내 그리고 비강내로 구성된 그룹으로부터 선택된 경로에 의하여 투여됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
23. 제21항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 CNS에 직접적으로 투여되지 않음을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
24. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 원발성 종양 또는 이차성 종양의 치료를 위해 상기 대상에 부가적인 요법제가 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
25. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 방사선 요법 또는 수술로 더욱 처치됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
26. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 인간임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
27. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 적어도 50 mg/kg의 복용량으로 투여됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
28. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 정맥내 주입으로 투여됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
29. 제28항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 다음을 포함하는 정맥내 CoQ10 제제로 제공됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    수성 용액;
    입자들의 나노-분산으로 분산된 CoQ10; 그리고
    하나 이상의 분산 안정화제 및 옵소닌화 감력제(opsonization reducer);
    여기서 상기 CoQ10의 나노-분산은 200nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 나노-입자들로 분산됨.
30. 제29항에 있어서, 상기 분산 안정화제는 DMPC임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
31. 제29항에 있어서, 상기 옵소닌화 감력제는 폴록사머 188임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
32. 제31항에 있어서, 상기 CoQ10 제제는 각각 4%, 3% 그리고 1.5%의 부피-당-중량의 CoQ10, DMPC 그리고 폴록사머 188을 갖는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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