CN1817356A - 治疗心脑血管疾病的丹红注射制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的丹红注射制剂的制备方法，该制剂是由丹参、红花制备的：将两味药材加水煎煮、合并煎液，滤过，滤液加入明胶，冷藏，滤过，滤液浓缩、加入乙醇，加水即得；这种制备方法制备的注射制剂是普通注射剂、粉针制剂或者是冻干粉针制剂；与现有技术相比：本发明制备的药物经实验观察，具有活血化瘀，通脉舒络，增加冠脉血流量的功效；实验结果表明可用于瘀血闭阻所致的胸痹、中风，冠心病、心肌梗塞及瘀血型肺心病等疾病的治疗；这种方法生产的药物与已有技术生产药物效果一致，但生产成本却特别低，比较适合我国不发达地区的企业实施，另外结合提供的药物配方使用的生产方法其生产质量易于控制。
Description
技术领域：本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的丹红注射制剂的制备方法，属于医药技术领域的范畴。
背景技术：本申请人曾经向中国专利局提交过一份名称为“治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法”、申请号为02153312.1的专利申请文件，它提供了一种治疗冠心病、心绞痛的药物及这种药物的制备方法；本申请人还曾经向中国专利局提交过一份名称为“治疗心脑血管疾病的丹红注射制剂的制备方法”、申请号为2004100218845的专利申请文件，它提供了治疗冠心病、心绞痛的丹红注射制剂的制备方法；但是在实际生产过程中及后续研究时，我们发现我们提供的这些生产方法虽然能够生产出具有较好疗效的产品，但是方法比较复杂，需要一些价格昂贵的设备，所以它的成本比较高，投资也比较大，另外由于工艺复杂，它的质量控制也比较难；这对于一些资金短缺的地区药物生产企业来讲实施比较困难；影响患者的使用。另外我们在深入的研究中发现：丹参的有效成份丹参酚酸、红花的有效成分红花黄色素的稳定性较差，传统的中药注射液水针由于有效成分的水解、氧化等原因，容易导致药液澄明度和有效成分的含量下降，使制剂稳定性变差；而且丹参富含鞣质，其有效成分原儿茶酚醛及一些带酚羟基的酸性成分又与鞣质的化学成分相似，理化性质接近，故在丹参注射制剂生产工艺中欲除去鞣质、保留丹参的有效成分十分困难，鞣质不仅会导致注射剂澄明度差，更重要的是鞣质与机体组织中的蛋白质结合成不溶性鞣酸蛋白造成局部吸收困难，带来极大的副作用。
发明内容：本发明目的在于针对现有技术存在的问题，来提供一种治疗心脑血管疾病的丹红注射制剂的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷，提供的制备方法合理可行，产品质量稳定。
本发明是通过如下技术方案实现的：该制剂是用丹参2000～6000g、红花500～2500g制备成的：将两味药材分别或合并加水提取，提取液滤过，浓缩，再以乙醇沉淀或澄清剂沉淀、超滤、大孔树脂、有机溶剂萃取等方法精制，滤过，浓缩，干燥，粉碎，得相应提取物，然后再制成注射液、粉针、冻干粉针或输液剂。
该制剂是用丹参3000～4000g、红花1000～1500g制备的：将两味药材加水煎煮，合并煎煮液，滤过，浓缩，加入明胶，冷藏，滤过，浓缩，加乙醇，冷藏过夜，滤过，调PH值，冷藏，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加注射用水稀释，加活性炭煮沸并过滤，滤液调pH值，精滤，再制成注射液、粉针、冻干粉针或输液剂。
该制剂是用丹参3000～4000g、红花1000～1500g制备的：取红花，温浸，合并浸出液，滤过后浓缩，调PH值，加乙醇醇沉，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，调PH值，再经2～4次乙醇醇沉及滤过浓缩后，干燥，粉碎，得红花提取物；取丹参，粉碎，水煎煮，合并提取液，滤过后浓缩，调PH值，加乙醇醇沉，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，再经有机溶剂萃取或大孔树脂精制后，干燥，粉碎，得丹参提取物；红花提取物加水溶解，滤过截取分子量5000以下物质，与丹参提取物混合后，再制成注射液、粉针、冻干粉针或输液剂。
该制剂是用丹参3000～4000g、红花1000～1500g制备的：将两味药材加水煎煮二次，每次加8～12倍量水，每次0.5～1.5小时，合并煎煮液，滤过，浓缩，加入3～7％的明胶溶液使明胶含量达质量体积百分比的0.75～1.25％，搅匀，冷藏过夜，滤过，浓缩，加乙醇使含醇量60％以上，冷藏过夜，滤过，滤液用8～12％NaOH调节pH值6以上，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，加注射用水稀释，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.05～0.15％，保持微沸20～40分钟，过滤，滤液用8～12％NaOH调pH值5.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水；再制成注射液、粉针、冻干粉针或输液剂。
本发明所述的治疗心脑血管疾病的丹红注射制剂的制备方法：称取丹参3000～4000g、红花1000～1500g，取红花，加5～10倍量水，温浸1～5次，每次1～3小时，合并浸出液，滤过后浓缩，调PH5.0以上，加乙醇至含醇量50％以上，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，调节PH5.0以上，再加乙醇至含醇量为60％以上，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得红花提取物；丹参粉碎，5～10倍量水煎煮1～5次，每次1～3小时，合并提取液，滤过后浓缩，调PH至7.0以上，加乙醇至含醇量为50％以上，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，用调PH为酸性，有机溶剂萃取，合并萃取液，回收有机溶剂，干燥，粉碎，得丹参提取物，红花提取物加水溶解，超过滤器滤过截取分子量5000以下物质，与丹参提取物混合，再制成注射液、粉针、冻干粉针或输液剂。
所述制剂中的冻干粉针是这样制备的：将3750g丹参、1250g红花，加水煎煮二次，每次加10倍量水，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至5000ml，加入5％的明胶溶液使明胶含量按质量体积百分比计算为1％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩，加乙醇使含醇量80％以上，冷藏过夜，滤过，滤液用10％NaOH调节pH值7以上，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，加注射用水稀释，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值5.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水；将667g甘露醇配制成20％的溶液，与滤液混匀，滤过，分装，冷冻干燥，即得。
所述制剂中的粉针制剂是这样制备的：将3750g丹参、1250g红花，加水煎煮二次，每次加10倍量水，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至5000ml，加入5％的明胶溶液使明胶含量按质量体积百分比计算为1％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩，加乙醇使含醇量80％以上，冷藏过夜，滤过，滤液用10％NaOH调节pH值7以上，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，加注射用水稀释，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值5.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水，喷雾干燥，分装，即得。
所述制剂中的注射液是这样制备的：取3750g丹参、1250g红花，红花加8倍量水，温浸3次，每次2小时。合并浸出液，滤过后浓缩，调PH至6.5以上，加乙醇至含醇量60％以上，静置，滤过，回收乙醇，浓缩，调PH至6.5，再加乙醇至含醇量为70％以上，静置，滤过，回收乙醇，浓缩，干燥后得红花提取物；丹参粉碎，用8倍量水煎煮3次，每次2小时，合并提取液，滤过后浓缩，调PH 7.5以上，加乙醇至含醇量为60％以上，静置，滤过，回收乙醇，浓缩，用D101树脂精制干燥后得丹参提取物；取红花提取物加水溶解，静置过夜，粗滤后用微孔滤膜超滤截取分子量5000以下物质；将丹参提取物溶解到红花超滤液中，加0.1％活性炭，煮沸30分钟，过滤，滤液用NaOH调pH值5.5～7.5，加注射用水，灭菌，分装，即得。
所述制剂中的冻干粉针还可以是这样制备的取3750g丹参、1250g红花，红花加8倍量水，温浸3次，每次2小时。合并浸出液，滤过后浓缩，调PH至6.5以上，加乙醇至含醇量60％以上，静置，滤过，回收乙醇，浓缩，调PH至6.5，再加乙醇至含醇量为70％以上，静置，滤过，回收乙醇，浓缩，干燥后得红花提取物；丹参粉碎，用8倍量水煎煮3次，每次2小时，合并提取液，滤过后浓缩，调PH7.5以上，加乙醇至含醇量为60％以上，静置，滤过，回收乙醇，浓缩，酸调PH小于3.0，用乙酸乙酯或乙醚萃取3次，合并萃取液，干燥后得丹参提取物；取红花提取物加水溶解，静置过夜，粗滤后超过滤器滤过截取分子量5000以下物质；将丹参提取物溶解到红花超滤液中，加10～20％甘露醇和0.1％活性炭，煮沸30分钟，过滤，滤液用NaOH调pH值5.5～7.5，加注射用水，冻干，即得。
与现有技术相比：本发明制备的药物经申请人进行的实验观察，具有活血化瘀，通脉舒络，增加冠脉血流量的功效。实验结果表明可用于瘀血闭阻所致的胸痹、中风，冠心病、心肌梗塞及瘀血型肺心病等疾病的治疗；本申请人选用粉针剂型，更有利于不稳定成分丹参酚酸、红花黄色素的稳定；本申请人在研究中发现在含丹参的注射制剂生产工艺中欲除去鞣质、保留丹参的有效成分十分困难。通过澄清剂、超滤、大孔树脂、有机溶剂萃取法可以去除部分鞣质；澄清剂可以是明胶、甲壳素、壳聚糖等，经过预实验，本产品合提时运用明胶除鞣质的效果最好，同时对有效成分的吸附不明显。但是在使用明胶澄清过程中，其效果受明胶加量、澄清时间、澄清温度等多种因素的影响，其中明胶的加量非常关键，加量过少，鞣质等物质除去不完全，达不到澄清目的；加量过大，明胶溶液的胶体性质会对悬浮颗粒起保护作用，不易澄清，且引入了大量的明胶蛋白，通过大量基础研究，最终本申请人采用浓度为5％的明胶除鞣质，在醇沉浓度80％的条件下，加碱调pH值8～9，可以除出不溶于醇的杂质，同时亦使未与鞣质发生沉淀的的明胶凝固除出。但是丹参、红花分提时，有效成分损失较大，经过研究发现可能是由于分提液组成较简单，明胶在吸附鞣质的同时吸附了大量的有效成分，通过大量实验，本申请人在丹参、红花分提后分别采用萃取法、吸附法、超滤法，制得的产品质量好、疗效佳。
为了进一步证实本发明生产的药物具有比较可靠的疗效，本申请人进行了一系列实验：
实验例1：药理实验
(1)本发明药物组合物对实验性大鼠脑缺血的保护作用：取健康雄性Wistar大鼠，按体重分层随机分组，每组10只：①假手术组；②生理盐水对照组；③本发明组合物大剂量组(14.4g生药/kg)；④本发明组合物中剂量组(7.2g生药/kg)；⑤本发明组合物小剂量组(3.6g生药/kg)。第②～⑤组各大鼠分别腹腔注射给药，每天1次，连续3天。末次给药后1hr，给各组各鼠腹腔注射0.6％戊巴比妥钠溶液0.5mg/ml(30mg/ml)麻醉，手术，第①组各鼠分离两侧颈总动脉，第②～⑤组各鼠分离并结扎两侧颈总动脉。3hr后，处死，取脑称湿脑重，计算脑指数。然后在110℃烤箱中烤至恒重，称干脑重，计算脑含水量％。结果见表1。
结果表明，对健康大鼠结扎双侧颈总动脉后，脑组织出现明显水肿，表现为湿脑重显著升高(P＜0.01)、脑指数增加、脑含水量显著增加(P＜0.01)；本发明组合物大、中、小各剂量能对抗因脑缺血造成的脑组织水肿现象，其中大剂量能使湿脑重显著下降(P＜0.05)，大、中剂量能使脑含水量显著下降(P＜0.05)，表明本发明组合物对大鼠脑缺血具有明显保护作用。
表1本发明组合物对大鼠脑指数和脑含水量的影响(X±SD)
| 组别 | 动物数 | 剂量(g/kg) | 湿脑重(g) | 干脑重(g) | 脑指数 | 含水量 |
| 假手术组 | 10 | 1.650±0.045 | 0.394±0.020 | 0.7372±0.0348 | 0.7613±0.0091 | |
| 生理盐水组 | 10 | 1.747**±0.048 | 0.393±0.015 | 0.7820±0.0565 | 0.7750**±0.0068 | |
| 大剂量组 | 10 | 14.4 | 1.691*±0.050 | 0.392±0.017 | 0.7520±0.0696 | 0.7682*±0.0056 |
| 中剂量组 | 10 | 7.2 | 1.696±0.081 | 0.395±0.013 | 0.7546±0.0530 | 0.7668*±0.0091 |
| 小剂量组 | 10 | 3.6 | 1.737±0.052 | 0.394±0.013 | 0.7784±0.0482 | 0.7735±0.0053 |
注：生理盐水组与假手术组相比较，各剂量组与生理盐水组相比较，*P＜0.05，**P＜0.01，其余P＞0.05
(2)对大鼠体外血栓形成的影响：取Wistar系大鼠40只，随机分为4组，耳静脉注射给药，空白组给生理盐水8ml/kg/天；对照组给复方丹参注射液8ml/kg/天；实验组分别给本发明药物组合物4、8ml/kg/天，共4天，末次给药后30min从腹主动脉采空腹血1.8ml，即刻注入硅橡胶圈内，安装于体外血栓形成仪上，以171pm运转15min，除去多余血液，称其血栓的湿重，再称其干重。结果：血栓湿重及干重由空白组的137.33±9.12mg、52.43±4.35mg分别降低为：对照组103.31±11.12mg(P＜0.01)、39.06±4.16mg(p＜0.01)；本发明药物组合物组小剂量组108.88±14.03mg(P＜0.01)、40.45±5.16mg(P＜0.01)；本发明药物组合物大剂量组102.68±15.61mg(p＜0.01)、37.10±4.86mg(P＜0.01)。表明本发明药物组合物具有明显的抗血管栓塞作用。
(3)本发明药物组合物对家兔血液流变学的影响
选择健康家兔8只，给药前心脏采血，肝素抗凝，休息4天后，耳静脉注入本发明药物组合物1.5ml/kg/天，共4天，末次给药后2小时，心脏采血，肝素抗凝，将给药前后的血液分别进行血液流变学参数测定，结果：本发明药物组合物具有明显的抑制全血比粘度，全血还原粘度，红细胞压积及血沉方程K值，给药前后均有显著差异，而对血浆比粘度及红细胞沉降率无影响。
2、丹参、红花合提工艺研究
(1)除鞣质方法比较
方法 丹参酚酸损失率％
明胶法 15.68
超滤法 22.32
大孔树脂吸附法 19.55
乙酸乙酯萃取法 19.04
根据实验结果，丹参、红花合提工艺采用明胶除鞣质法最为合理可行。
(2)丹参、红花提取液明胶澄清条件考察
明胶澄清过程中，其效果受明胶加量、澄清时间、澄清温度等多种因素的影响，其中明胶的加量非常关键，加量过少，鞣质等物质除去不完全，达不到澄清目的；加量过大，明胶溶液的胶体性质会对悬浮颗粒起保护作用，不易澄清，且引入了大量的明胶蛋白。
(1)指标确定 选择浸膏收率、丹参素与原儿茶醛总量、总黄酮量三项为评价指标，测定方法如下：
按1/5的处方量取药材1000g，按上述工艺条件提取，滤过，合并滤液，浓缩至1000ml。取6份，每份100ml，分别加入5％明胶溶液10、15、20、25、30、40ml，充分搅拌，常温下静置过夜，滤过，滤液调整体积至150ml供测定用。
①浸膏收率：由于中药成分复杂，完全测定所有成分的提取情况是不可能的，所以以浸膏为提取指标考察工艺是目前常用的方法，也可以认为浸膏是制剂发挥疗效的物质基础，其收得率高低直接影响制剂工艺，故选择为提取指标是合理、有效的控制手段。
测定方法：从明胶沉淀后的滤液中精密量取25ml，照《中国药典》2000年版一部附录XA项下方法测定。
②丹参素和原儿茶醛的总量：采用高效液相色谱法
③总黄酮含量：采用分光光度法
明胶加量考察试验结果
| 明胶加量(ml) | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 | 40 | |
| 静置后观察 | 上层为红棕色清液，沉淀量为1/17 | 上层为红棕色清液，沉淀量为1/7 | 上层为红棕色清液，沉淀量为1/8 | 上层为红棕色清液，沉淀量为1/10 | 上层为红棕色清液，沉淀量为1/14 | 上层为红棕色清液，沉淀量为1/20 | |
| 浸膏收率(％) | 12.6 | 6.7 | 8.8 | 9.2 | 11.3 | 13.8 | |
| 丹参素和原儿茶 | |||||||
| 醛的总量(mg/ml) | 0.891 | 0.808 | 0.817 | 0.821 | 0.809 | 0.687 | |
| 总黄酮含量(mg/ml) | 11.76 | 10.94 | 10.51 | 10.61 | 10.78 | 9.46 | |
注：1.明胶在40℃下配成5％的溶液；
2.明胶加量：每100ml提取液中的加量。
结果表明：随着加入的明胶量增加，沉淀量随之增大，浸膏收率降低，在除出鞣质的同时也损失掉部分有效成分；但当到一定程度后，随着明胶量的增加沉淀量反而减少，浸膏收率增大，有效成分损失增加。综合以上数据，同时考虑生产实际和生产成本，确定每100ml提取液的明胶最佳加量为20ml，则有20×5％÷100＝1％，即每100ml药液中加入明胶的量为1g。
(3)明胶澄清液醇沉条件考察：通过预实验，本产品在醇沉过程中，乙醇浓度及pH值对醇沉效果的影响最大。
(1)指标确定选择丹参素与原儿茶醛总量、总黄酮量两项为评价指标，测定方法如下：①丹参素和原儿茶醛的总量：采用高效液相色谱法测定。②总黄酮含量：采用分光光度法测定。
(2)试验安排及结果分析
①醇沉浓度的考察取处方量1/10(500g)，采用上述提取条件，明胶沉淀后，滤过，定容至500ml(相当于1g生药/ml)，平均分成5份(100ml/份)，一份作为对照组，其中4份加入95％的乙醇使含醇量分别达60％、70％、80％，90％，搅拌，静置24小时，滤过，滤液调整体积至500ml，为具有可比性，对照组亦稀释至500ml，供测定用。
醇沉浓度考察试验结果
| 醇沉浓度(％) | 丹参素与原儿茶醛总量(mg/ml) | 总黄酮量(mg/ml) |
| 60 | 0.159 | 1.77 |
| 70 | 0.153 | 1.72 |
| 80 | 0.150 | 1.70 |
| 90 | 0.148 | 1.67 |
| 对照组 | 0.246 | 3.15 |
结果表明：醇沉浓度越高，生成的沉淀越多，而丹参素和原儿茶醛总含量以及总黄酮含量无显著性差异，说明醇沉浓度增大时，增加的沉淀大部分为杂质，有效成分损失较少。考虑到注射液制剂的澄明度和稳定性，选择醇沉浓度达80％以上最优。
②pH值的考察醇沉时碱化药液，有利于有效成分溶解在水中，同时也是影响醇沉效果的重要因素，故碱化药液时对pH值大小进行考察。取1/5处方量的药材(1000g)，采用上述方法提取、明胶沉淀后，浓缩至相对密度1.10～1.20，加入乙醇使含醇量达80％，冷藏，滤过，滤液平均分成10份，其中9份用10％NaOH液调不同pH值，另一份不调节pH值作为对照。静置24小时，滤过，滤液调整体积至500ml，供测定用
pH值考察试验结果
| pH值 | 丹参素与原儿茶醛总量(mg/ml) | 总黄酮量(mg/ml) |
| 6.0 | 0.142 | 1.63 |
| 7.5 | 0.144 | 1.64 |
| 8.0 | 0.147 | 1.67 |
| 8.5 | 0.150 | 1.68 |
| 9.0 | 0.151 | 1.71 |
| 9.5 | 0.148 | 1.67 |
| 10.0 | 0.147 | 1.68 |
| 10.5 | 0.148 | 1.66 |
| 11.0 | 0.146 | 1.67 |
| 未调pH值组 | 0.137 | 1.61 |
结果表明：醇沉时碱化药液，可提高醇沉后有效成分的含量。当pH值为9时，丹参素和原儿茶醛总含量以及总黄酮含量较高，考虑到有效成分含量，结合生产实际，宜选择pH值为8～9最优。
(4)活性炭用量的考察
丹参、红花水提液虽经过明胶沉淀、醇沉，但颜色仍较深，通过预实验拟用活性炭脱色，同时能有效除去药液中的热原，提高注射剂的澄明度。但是活性炭脱色时对指标成分含量有影响，于是选择在不同活性炭加量情况下测定其指标成分的含量，并观察药液性状，以此确定活性炭的用量。
实验方法如下：取1/10处方量药材500g，按上述工艺条件提取，明胶沉淀、醇沉浓缩后，加水稀释至500ml，平均分成5份，一份不加活性炭作为对照组，其余4份煮沸后分别按生药量加入0.05％、0.1％、0.2％、0.3％的活性炭，充分搅拌后保持微沸30分钟，滤过，取滤液，测定丹参素与原儿茶醛总量及总黄酮含量。
丹参素和原儿茶醛的总量：采用高效液相色谱法测定。总黄酮含量：采用分光光度法测定。
活性炭用量的考察试验结果
| 活性炭用量(％) | 丹参素与原儿茶醛总量(mg/ml) | 总黄酮量(mg/ml) | 外观性状 |
| 0.05 | 0.687 | 8.12 | 色较深 |
| 0.1 | 0.682 | 7.83 | 色较浅 |
| 0.2 | 0.653 | 7.49 | 色浅 |
| 0.3 | 0.605 | 6.11 | 色浅 |
| 未加活性炭组 | 0.738 | 8.45 | 色深 |
根据试验结果，药液颜色随活性炭用量增加而变浅；丹参素与原儿茶醛总量和总黄酮量随活性炭用量的增加而减少，且随着活性炭用量的加大而含量降低的幅度增大，综合考察结果，活性炭用量为0.1％。
2、丹参、红花分提除鞣质方法比较
实验1组：丹参、红花均采用明胶法
实验2组：丹参、红花均采用超滤法
实验3组：丹参、红花均采用乙酸乙酯萃取法
实验4组：丹参采用乙酸乙酯萃取法、红花采用超滤法
实验5组：丹参采用大孔吸附树脂法、红花采用超滤法
| 组别 | 丹参酚酸损失率％ | 红花黄色素损失率％ |
| 1 | 21.17 | 22.56 |
| 2 | 20.29 | 20.47 |
| 3 | 19.38 | 27.34 |
| 4 | 19.04 | 18.50 |
| 5 | 19.21 | 18.65 |
根据试验结果，丹参、红花分提除鞣质方法分别采用乙酸乙酯萃取法、超滤法效果较好。
具体实施方式：
本发明的实施例1：将3750g丹参、1250g红花，加水煎煮二次，每次加10倍量水，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至5000ml，加入5％的明胶溶液使明胶含量按质量体积百分比计算为1％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩，加乙醇使含醇量80％以上，冷藏过夜，滤过，滤液用10％NaOH调节pH值7以上，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，加注射用水稀释，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值5.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水；将667g甘露醇配制成20％的溶液，与滤液混匀，滤过，分装，冷冻干燥，即得冻干粉针，静脉滴注，一次4瓶，一日1次。
本发明的实施例2：将3750g丹参、1250g红花，加水煎煮二次，每次加10倍量水，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至5000ml，加入5％的明胶溶液使明胶含量按质量体积百分比计算为1％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩，加乙醇使含醇量80％以上，冷藏过夜，滤过，滤液用10％NaOH调节pH值7以上，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，加注射用水稀释，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值5.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水，喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
本发明的实施例3：
将3750g丹参、1250g红花，加水煎煮二次，每次加10倍量水，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至5000ml，加入5％的明胶溶液使明胶含量按质量体积百分比计算为1％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩，加乙醇使含醇量80％以上，冷藏过夜，滤过，滤液用10％NaOH调节pH值7以上，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，加注射用水稀释，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值5.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水，喷雾干燥，分装，即得注射剂。
本发明的实施例4：取3750g丹参、1250g红花，红花加8倍量水，温浸3次，每次2小时。合并浸出液，滤过后浓缩，调PH至6.5以上，加乙醇至含醇量60％以上，静置，滤过，回收乙醇，浓缩，调PH至6.5，再加乙醇至含醇量为70％以上，静置，滤过，回收乙醇，浓缩，干燥后得红花提取物；丹参粉碎，用8倍量水煎煮3次，每次2小时，合并提取液，滤过后浓缩，调PH7.5以上，加乙醇至含醇量为60％以上，静置，滤过，回收乙醇，浓缩，酸调PH小于3.0，用乙酸乙酯或乙醚萃取3次，合并萃取液，干燥后得丹参提取物；取红花提取物加水溶解，静置过夜，粗滤后经UF-1板框超滤器滤过截取分子量5000以下物质；将丹参提取物溶解到红花超滤液中，加10～20％甘露醇和0.1％活性炭，煮沸30分钟，过滤，滤液用NaOH调pH值5.5～7.5，加注射用水，冻干，即得冻干粉针。
本发明的实施例5：取丹参3000g、红花1000g，加水煎煮二次，每次加8倍量水，每次0.5小时，合并煎煮液，滤过，浓缩，加3％的明胶溶液使明胶含量达质量体积百分比的0.75，搅匀，冷藏过夜，滤过，浓缩，加乙醇使含醇量60％以上，冷藏过夜，滤过，滤液用8％NaOH调节pH值6以上，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，加注射用水稀释，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.05％，保持微沸20分钟，过滤，滤液用8％NaOH调pH值5.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水；将667g甘露醇配制成15％的溶液，与滤液混匀，滤过，分装，冷冻干燥，即得冻干粉针。
本发明的实施例6：取丹参4000g、红花1500g，加水煎煮二次，每次加12倍量水，每次1.5小时，合并煎煮液，滤过，浓缩，加7％的明胶溶液使明胶含量达质量体积百分比的1.25％，搅匀，冷藏过夜，滤过，浓缩，加乙醇使含醇量90％以上，冷藏过夜，滤过，滤液用8～12％NaOH调节pH值至8.5以上，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，加注射用水稀释，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.15％，保持微沸40分钟，过滤，滤液用12％NaOH调pH值5.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水；将667g甘露醇配制成15％的溶液，与滤液混匀，滤过，分装，冷冻干燥，即得冻干粉针。
本发明的实施例7：丹参3000g、红花1000g，取红花，加5倍量水，温浸1小时，合并浸出液，滤过后浓缩，调PH5.0以上，加乙醇至含醇量50％以上，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，调节PH5.0以上，再加乙醇至含醇量为60％以上，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得红花提取物；丹参粉碎，5倍量水煎煮1小时，合并提取液，滤过后浓缩，调PH7.0以上，加乙醇至含醇量50％以上，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，用调PH为酸性，有机溶剂萃取，合并萃取液，回收有机溶剂，干燥，粉碎，得丹参提取物，红花提取物加水溶解，用现有的超过滤器滤过截取分子量5000以下物质，与丹参提取物混合，加注射用水，灭菌，分装，即得输液剂。
本发明的实施例8：丹参4000g、红花1500g，取红花，加10倍量水，温浸5次，每次3小时，合并浸出液，滤过后浓缩，调PH8.0以上，加乙醇至含醇量为80％以上，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，调节PH8.0以上，再加乙醇至含醇量为90％以上，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得红花提取物；丹参粉碎，10倍量水煎煮5次，每次3小时，合并提取液，滤过后浓缩，调PH至8.5以上，加乙醇至含醇量为80％以上，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，用调PH为酸性，有机溶剂萃取，合并萃取液，回收有机溶剂，干燥，粉碎，得丹参提取物，红花提取物加水溶解，经UF-1板框超滤器滤过截取分子量5000以下物质，与丹参提取物混合，加注射用水，灭菌，分装，即得注射液。
本发明的实施例9：取丹参2000g、红花500g，加8倍量水，煎煮3次，每次2小时，煎液滤过，浓缩，壳聚糖沉淀，浓缩，干燥，粉碎，加注射用水，灭菌，分装，即得注射液。
本发明的实施例10：丹参6000g、红花2500g，将两味药材分别加加10倍量水，煎煮3次，每次2小时，煎煮液滤过，浓缩，过大孔树脂精制，喷雾干燥，即得粉针剂。
Claims (9)
1、一种治疗心脑血管疾病的丹红注射制剂的制备方法，其特征在于：该制剂是用丹参2000～6000g、红花500～2500g制备成的：将两味药材分别或合并加水提取，提取液滤过，浓缩，再以乙醇沉淀或澄清剂沉淀、超滤、大孔树脂、有机溶剂萃取等方法精制，滤过，浓缩，干燥，粉碎，得相应提取物，然后再制成注射液、粉针、冻干粉针或输液剂。
2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的丹红注射制剂的制备方法，其特征在于：该制剂是用丹参3000～4000g、红花1000～1500g制备的：将两味药材加水煎煮，合并煎煮液，滤过，浓缩，加入明胶，冷藏，滤过，浓缩，加乙醇，冷藏过夜，滤过，调PH值，冷藏，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加注射用水稀释，加活性炭煮沸并过滤，滤液调pH值，精滤，再制成注射液、粉针、冻干粉针或输液剂。
3、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的丹红注射制剂的制备方法，其特征在于：该制剂是用丹参3000～4000g、红花1000～1500g制备的：取红花，温浸，合并浸出液，滤过后浓缩，调PH值，加乙醇醇沉，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，再经2～4次乙醇醇沉及滤过浓缩后，干燥，粉碎，得红花提取物；取丹参，粉碎，水煎煮，合并提取液，滤过后浓缩，调PH值，加乙醇醇沉，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，再经有机溶剂萃取或大孔树脂精制后，干燥，粉碎，得丹参提取物；红花提取物加水溶解，滤过截取分子量5000以下物质，与丹参提取物混合后，再制成注射液、粉针、冻干粉针或输液剂。
4、按照权利要求2所述的治疗心脑血管疾病的丹红注射制剂的制备方法，其特征在于：该制剂是用丹参3000～4000g、红花1000～1500g制备的：将两味药材加水煎煮二次，每次加8～12倍量水，每次0.5～1.5小时，合并煎煮液，滤过，浓缩，加入3～7％的明胶溶液使明胶含量达质量体积百分比的0.75～1.25％，搅匀，冷藏过夜，滤过，浓缩，加乙醇使含醇量60％以上，冷藏过夜，滤过，滤液用8～12％NaOH调节pH值6以上，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，加注射用水稀释，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.05～0.15％，保持微沸20～40分钟，过滤，滤液用8～12％NaOH调pH值5.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水；再制成注射液、粉针、冻干粉针或输液剂。
5、按照权利要求3所述的治疗心脑血管疾病的丹红注射制剂的制备方法，其特征在于：称取丹参3000～4000g、红花1000～1500g，取红花，加5～10倍量水，温浸1～5次，每次1～3小时，合并浸出液，滤过后浓缩，调PH5.0以上，加乙醇至含醇量50％以上，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，调节PH5.0以上，再加乙醇至含醇量为60％以上，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得红花提取物；丹参粉碎，5～10倍量水煎煮1～5次，每次1～3小时，合并提取液，滤过后浓缩，调PH至7.0以上，加乙醇至含醇量为50％以上，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，用调PH为酸性，有机溶剂萃取，合并萃取液，回收有机溶剂，干燥，粉碎，得丹参提取物，红花提取物加水溶解，超过滤器滤过截取分子量5000以下物质，与丹参提取物混合，再制成注射液、粉针、冻干粉针或输液剂。
6、按照权利要求2或4所述的治疗心脑血管疾病的丹红注射制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的冻干粉针是这样制备的：将3750g丹参、1250g红花，加水煎煮二次，每次加10倍量水，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至5000ml，加入5％的明胶溶液使明胶含量按质量体积百分比计算为1％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩，加乙醇使含醇量80％以上，冷藏过夜，滤过，滤液用10％NaOH调节pH值7以上，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，加注射用水稀释，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值5.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水；将667g甘露醇配制成20％的溶液，与滤液混匀，滤过，分装，冷冻干燥，即得。
7、按照权利要求2或4所述的治疗心脑血管疾病的丹红注射制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的粉针制剂是这样制备的：将3750g丹参、1250g红花，加水煎煮二次，每次加10倍量水，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至5000ml，加入5％的明胶溶液使明胶含量按质量体积百分比计算为1％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩，加乙醇使含醇量80％以上，冷藏过夜，滤过，滤液用10％NaOH调节pH值7以上，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，加注射用水稀释，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值5.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水，喷雾干燥，分装，即得。
8、按照权利要求3或5所述的治疗心脑血管疾病的丹红注射制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的注射液是这样制备的：取3750g丹参、1250g红花，红花加8倍量水，温浸3次，每次2小时。合并浸出液，滤过后浓缩，调PH至6.5以上，加乙醇至含醇量60％以上，静置，滤过，回收乙醇，浓缩，调PH至6.5，再加乙醇至含醇量为70％以上，静置，滤过，回收乙醇，浓缩，干燥后得红花提取物；丹参粉碎，用8倍量水煎煮3次，每次2小时，合并提取液，滤过后浓缩，调PH 7.5以上，加乙醇至含醇量为60％以上，静置，滤过，回收乙醇，浓缩，用D101树脂精制干燥后得丹参提取物；取红花提取物加水溶解，静置过夜，粗滤后用微孔滤膜超滤截取分子量5000以下物质；将丹参提取物溶解到红花超滤液中，加0.1％活性炭，煮沸30分钟，过滤，滤液用NaOH调pH值5.5～7.5，加注射用水，灭菌，分装，即得。
9、按照权利要求3或5所述的治疗心脑血管疾病的丹红注射制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的冻干粉针还可以是这样制备的：取3750g丹参、1250g红花，红花加8倍量水，温浸3次，每次2小时。合并浸出液，滤过后浓缩，调PH至6.5以上，加乙醇至含醇量60％以上，静置，滤过，回收乙醇，浓缩，调PH至6.5，再加乙醇至含醇量为70％以上，静置，滤过，回收乙醇，浓缩，干燥后得红花提取物；丹参粉碎，用8倍量水煎煮3次，每次2小时，合并提取液，滤过后浓缩，调PH 7.5以上，加乙醇至含醇量为60％以上，静置，滤过，回收乙醇，浓缩，酸调PH小于3.0，用乙酸乙酯或乙醚萃取3次，合并萃取液，干燥后得丹参提取物；取红花提取物加水溶解，静置过夜，粗滤后超过滤器滤过截取分子量5000以下物质；将丹参提取物溶解到红花超滤液中，加10～20％甘露醇和0.1％活性炭，煮沸30分钟，过滤，滤液用NaOH调pH值5.5～7.5，加注射用水，冻干，即得。
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