CN101269115B - 一种治疗心脑血管疾病的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物制剂及其制备方法，是以中草药为主要原料制备的中成药制剂，由下列原料按下列配比加工配制而成：丹参100-1000g、盐酸川芎嗪10-100g、甘油100-1000ml，本发明“丹参川芎嗪制剂”，工艺简单，产品适用于闭塞性脑血管疾病如脑供血不全，脑血栓形成，脑栓塞缺血性心血管疾病如冠心病的胸闷、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、血栓闭塞性管炎等症。

Description

一种治疗心脑血管疾病的药物制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物及其制备方法，具体地说是以中草药为主要原料制备的中成药制剂。

背景技术：

本发明“丹参川芎嗪”系本公司独立研制开发的一种治疗心脑血管疾病的药物及其制备方法，未曾见过报道，本药经较长时间的临床试用，并与常用治疗心脑血管疾病的中成药“丹红注射液”作过动物实验比较，在“抗血小板凝集实验和抗血栓形成实验”、“溶栓实验”、“抗缺血缺氧实验”、“抗心肌缺血实验”、“抗脑缺血实验”等方面，其作用都强于“丹红注射液”。

发明内容：

本发明的目的，在于提供一种新的治疗心脑血管疾病的中成药，以及这种中成药的制备方法，其主要原料为中草药，无任何毒副作用，而且治疗效果一般优于现在市场上常用的治疗心脑血管疾病的中成药。

本发明药物由下列原料按下列配比加工配制而成

丹参100-1000g   盐酸川芎嗪10-100g   甘油100-1000ml；

本发明优选配方及配比为

丹参400g   盐酸川芎嗪40g   甘油200-400ml；

除上述主要原料外，在加工制剂过程中还用有下列辅料：

微晶纤维素  无水乙醇  羧甲基淀粉钠  淀粉  十二烷基硫酸钠  二氧化硅  硬脂酸镁  聚乙二醇  甲基硅油  液体石蜡  蔗糖  山梨酸  低取代羟丙基纤维素

从上述配方和加工辅料可知，全部原料都无毒副作用，其中丹参、盐酸川芎嗪、甘油为主要原料，其它为辅料。据有关资料介绍，其主要原料的“药理”“功能主治”分别介绍如下：

丹参：为唇形科植物丹参的根。含丹参酮I、IIA、IIB、异丹参酮I、IIA、隐丹参酮、异隐丹参酮、甲基丹参酮、羟基丹参酮等。

功能主治：活血祛瘀，安神宁心，排脓，止痛。

治心绞痛，月经不调，痛经，经闭，血崩带下，癥瘕，积聚，瘀血腹痛，骨节疼痛，惊悸不眠，恶疮肿毒。

①《本经》：主心腹邪气，肠鸣幽幽如走水，寒热积聚；破癥除瘕，止烦满，益气。

②《吴普本草》：治心腹痛。

③《别录》：养血，去心腹痼疾结气，腰脊强，脚痹；除风邪留热，久服利人。

④陶弘景：渍酒饮之，疗风痹。

⑤《药性论》：治脚弱，疼痹，主中恶；治腹痛，气作声音呜吼。

⑥《日华子本草》：养神定志，通利关脉。

治冷热劳，骨节疼痛，四肢不遂；排脓止痛，生肌长肉；破宿血，补新生血；安生胎，落死胎；止血崩带下，调妇人经脉不匀，血邪心烦；恶疮疥癣，瘿赘肿毒，丹毒；头痛，赤眼，热温狂闷。

⑦《滇南本草》：补心定志，安神宁心。

治健忘怔冲，惊悸不寐。

⑧《纲目》：活血，通心包络。

治疝痛。

⑨《云南中草药选》：活血散瘀，镇静止痛。

治月经不调，痛经，风湿痹痛，子宫出血，吐血，乳腺炎，痈肿。

盐酸川芎嗪：是指2，3，5，6-四甲基吡嗪结构的化合物，而川芎嗪是从伞形科藁本植物川芎根茎中提取的生物碱单体，二者功效相同，因其盐类有较好的稳定性，故常用。经临床药理证实，川芎嗪具有解痉、降低血管阻力、保护血管内皮细胞、抗血小板凝集、Ca²⁺拮抗、抗纤维化等作用。能抑制血小板的激活、升高血栓素A₂水平、抑制血细胞在缺血区的浸润和黏附，提高超氧化物歧化酶(SOD)和一氧化氮合成酶(NOS)的活性、增加冠脉流量、改善心肌供氧、降低心肌耗氧的作用，治疗缺血性脑血管病及冠心病效果良好，可用于心脑血管疾病的治疗。

甘油：学名丙三醇，无色无臭而具有甜味的粘滞性液体，可与水、乙醇以任何比例混合，有极大的吸湿性。甘油和硝酸反应得三硝甘油酯，是治疗心绞痛的急救药。

从上述药物的药理和功用可知，丹参具有活血祛瘀，安神宁心，镇静止痛功能，具有治疗心绞痛和冠心病作用，对心肌缺血有保护作用。盐酸川芎嗪除具有活血，镇静止痛功能外，还有行气开郁、解痉、降低血管阻力，抗血小板凝集、增加冠动脉血流量，改善心肌供氧功能，对治疗缺血性脑血管及冠心病效果良好。两者搭配，更好符合中医辛温、通阳、行气活血、养心补血原理，再与甘油搭配，能使药物功能有增效作用。

本发明“丹参川芎嗪制剂”，用于闭塞性脑血管疾病和缺血性心血管疾病，闭塞性脑血管疾病，如脑供血不全、脑血栓形成、脑栓塞；缺血性心血管疾病，如冠心病的胸闷、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、血栓闭塞性管炎等症。

为进一步考察本发明药物对心脑血管疾病的药理作用，特进行系列药理实验。实验结果表明，本发明药物具有明显的抗血小板凝集作用，抗血栓和溶栓作用，能保护缺血缺氧组织器官，抗组织器官缺血缺氧再灌注损伤，对大鼠心肌缺血、脑缺血均有明显的药理作用；而且在抗血小板凝集，抗血栓形成、抗心肌缺血和抗脑缺血等方面其药理作用明显强于心脑血管疾病常用药物“丹红注射液”。

*抗血小板凝集实验和抗血栓形成实验

本发明药物呈剂量依赖性抗兔血小板凝集作用，能明显拮抗电刺激所致的大鼠颈动脉血栓形成，延长血栓形成时间，等剂量下显著强于“丹红注射液”(P＜0.05)。此实验表明，本发明药物能增强药物抗血小板凝集作用和抗血栓形成作用，有利于对心脑血管疾病的治疗。

*溶栓实验

按照Tomnihisa方法对已经形成的大鼠颈动脉血栓一次性静脉注射给药进行溶栓活性测定，本发明药物有明显的再通作用，与“丹红注射液”溶栓作用和溶栓后血管开放状态分值基本一致。

*抗缺血缺氧实验

小鼠抗缺血耐缺氧实验结果表明，本发明的药物呈剂量相关地延长小鼠短头后张口喘气时间；在夹闭沙土鼠双侧颈总动脉所致脑缺血及再灌注损伤模型中，本发明的药物明显促进再灌注期间脑电图(EEG)电位幅度的恢复；且抗脑水肿作用明显，强于“丹红注射液”，但对减少钙钠积累的作用与后者相当。

*抗心肌缺血实验

实验通过结扎大鼠冠状动脉，造成大鼠心肌缺血实验模型。实验发现，本发明药物能缩小心肌缺氧面积，能显著降低血清乳酸脱氢酶(LDH)和磷酸肌酸激酶(CK)水平，其作用强于“丹红注射液”(P＜0.05)。提示本发明药物对大鼠结扎冠状动脉引起的缺血性心肌梗塞具有较强的治疗作用。

*抗脑缺血实验

在大鼠脑中动脉闭塞(局灶性脑缺血)模型中，本发明药物能明显缩小脑梗塞范围，并均能降低脑卒中评分和动物死亡率，对谷氨酸引起的神经细胞内乳酸脱氢酶(LDH)泄漏有一定的保护作用，其作用强于“丹红注射液”(P＜0.05)。

下面将本发明各种剂型加工方法分别说明如下：

1、针剂制法(包括水针剂、粉针剂和冻干粉针剂的制法)：

配料配比：丹参∶盐酸川芎嗪＝1000g∶100g；丹参∶甘油＝1000g∶1000ml

1(1)、丹渗浸出液的制备：按配比称取丹参原药材，加8倍丹参重的水煎煮3小时，取出煎煮液后再加8倍丹参重的水加热煎沸，如此反复3次，合并三次煎煮液，滤过100目，滤液减压浓缩至相对密度1.2(80℃)经石硫法处理后，用乙醇沉淀二次，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(80℃)，加入2/3体积的纯化水搅拌，冷藏放置二天，过滤，滤液浓缩至相对密度1.15(80℃)，并加入注射用水，调节体积，使每1000ml溶液相当于含丹参原药4000g，得澄清液体，混匀，冷藏放置二天，过滤、滤液浓缩至相对密度1.15(80℃)，加入2/3体积的注射用水、煮沸，加入1％活性炭，煮沸30分钟，粗滤后静置30分钟，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液备用。

1(2)、盐酸川芎嗪、甘油液的制备：取十分之一丹参原药重的盐酸川芎嗪加水溶解，边加边搅拌至盐酸川芎嗪溶解完全，缓缓加入甘油，每1000g丹参原药加1000ml甘油，搅拌混合均匀；

1(3)、丹参、盐酸川芎嗪、甘油混合液的制备：将1(1)的丹参浸出液与1(2)的盐酸川芎甘油液混合，然后加注射用水，使每1000ml混合液相当于含丹参原药200g，搅拌20分钟，用浓度6mol/L NaOH和6mol/LHCl调PH3.0～3.5，再用0.22μm微孔滤膜过滤，检查沉明度，得丹参、盐酸川芎嗪、甘油混合液。

1(4)、利用丹参、盐酸川芎嗪、甘油混合液制备各种针剂：A、水针剂：将1(3)的丹参、盐酸川芎嗪、甘油混合液灌装安瓿内，得水针剂，每支5ml，相当于含丹参原药1g；

B、粉针剂：将1(3)的丹参、盐酸川芎嗪、甘油混合液，在60℃下喷雾干燥，包装制成粉针剂，每支粉针剂相当于含丹参原药1g；

C、冻干粉针剂：将1(3)的丹参、盐酸川芎嗪、甘油混合液加入灌装包装瓶，60℃以下减压冷冻干燥，制成冻干粉针剂，每支相当于含丹参原药1g；

2、胶囊剂的制法：

配料配比同针剂制法

2(1)、丹参浸膏粉的制备：按配比称取丹参原药材，加8倍丹参重的水煎煮3小时，取出煎煮液后再加8倍丹参重水加热煎煮，如此反复三次，合并三次煎煮液，滤过200目，滤液减压浓缩至相对密度1.2(80℃)，经石硫法处理后用乙醇沉淀二次，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.2～1.25(80℃)，得丹参浸膏，将丹参浸膏减压干燥，粉碎过80目筛，得丹参浸膏粉；

2(2)、丹参、盐酸川芎嗪颗粒的制备：称取十分之一丹参原药重的盐酸川芎嗪与2(1)的丹参浸膏粉混匀，加入混合物总重18％～22％的微晶纤维素，混合均匀，用浓度为70％的酒精制粒、干燥后整粒；

2(3)、制成胶囊：按每1000g丹参原药的量取1000ml甘油，溶解于无水乙醇中，搅拌均匀后，喷酒入2(2)的丹参、盐酸川芎嗪颗粒中，混合均匀，然后填充入胶囊，每粒胶囊相当于含丹参原药2g；

3、片剂的制法：

配料配比同针剂制法：

3(1)、丹参浸膏粉的制备：按配比称取丹参原药材，加8倍丹参重的水煎煮3小时，取出煎煮液后再加8倍丹参重水加热煎煮，如此反复三次，合并三次煎煮液，滤过200目，滤液减压浓缩至相对密度1.2(80℃)，经石硫法处理后用乙醇沉淀二次，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.2～1.25(80℃)，得丹参浸膏，将丹参浸膏减压干燥，粉碎过80目筛，得丹参浸膏粉；

3(2)、丹参、盐酸川芎嗪颗粒的制备：称取十分之一丹参原药重的盐酸川芎嗪，与3(1)的丹参浸膏粉混匀，加入混合物总重0.2％～4.0％的羧甲基淀粉钠，混合均匀，用70％乙醇制粒，干燥后整粒；

3(3)、制成片剂：取甘油溶解于无水乙醇中，甘油量为每1000g丹参原药加1000ml甘油，搅拌均匀后，喷酒在3(2)的丹参、盐酸川芎嗪颗粒中，混合30分钟，然后压片，得片剂，每片相当于含丹参原药2g；

4、分散片制剂：

配料配比同针剂制法：

4(1)、丹参浸膏粉的制备：按配比称取丹参原药材，加8倍丹参重的水煎煮3小时，取出煎煮液后再加8倍丹参重水加热煎煮，如此反复三次，合并三次煎煮液，滤过200目，滤液减压浓缩至相对密度1.2(80℃)，经石硫法处理后用乙醇沉淀二次，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.2～1.25(80℃)，得丹参浸膏，将丹参浸膏减压干燥，粉碎过80目筛，得丹参浸膏粉；

4(2)、丹参、盐酸川芎嗪颗粒的制备：称取十分之一丹参原药重的盐酸川芎嗪与4(1)的丹参浸膏粉混匀，加入混合物总重60～70％的微晶纤维素(MCC)，2％～4％的淀粉，3％～5％的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，1％～3％的十二烷基硫酸钠，1％～2％的羧甲基淀粉钠(NMS-Na)，0.05％～0.1％的二氧化硅，0.3％～0.5％的硬脂酸镁，5％的淀粉浆制粒，整粒。

4(3)、制成分散片；取甘油溶解于无水乙醇中，每1000g丹参原药加1000ml甘油，搅拌均匀后，喷洒在步骤4(2)的丹参、盐酸川芎嗪颗粒中，压片，即得分散片、每片相当于含丹参原药2g；

5、滴丸制剂：

配料配比：丹参∶盐酸川芎嗪＝1000g∶100g；丹参∶甘油＝1000g∶500ml

5(1)、丹参浸膏粉的制备：按配比称取丹参原药材，加8倍丹参重的水煎煮3小时，取出煎煮液后再加8倍丹参重水加热煎煮，如此反复三次，合并三次煎煮液，滤过200目，滤液减压浓缩至相对密度1.2(80℃)，经石硫法处理后用乙醇沉淀二次，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.2～1.25(80℃)，得丹参浸膏，将丹参浸膏减压干燥，粉碎过80目筛，得丹参浸膏粉；

5(2)、制成滴丸；称取十分之一丹参原药重量的盐酸川芎嗪，与5(1)丹参浸膏粉混匀，加入甘油，甘油用量为每1000g丹参原药加500ml甘油，搅拌均匀后，再加入混合物总重4倍量的聚乙二醇6000(PEG-6000)为基质，以甲基硅油、液体石蜡(体积比，甲基硅油∶液体石蜡＝3∶1)为冷却剂制丸，即得滴丸。

6、制软胶囊制剂：

配料配比同滴丸制剂

6(1)、丹参浸膏粉的制备：按配比称取丹参原药材，加8倍丹参重的水煎煮3小时，取出煎煮液后再加8倍丹参重水加热煎煮，如此反复三次，合并三次煎煮液，滤过200目，滤液减压浓缩至相对密度1.2(80℃)，经石硫法处理后用乙醇沉淀二次，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.2～1.25(80℃)，得丹参浸膏，将丹参浸膏减压干燥，粉碎过80目筛，得丹参浸膏粉；

6(2)、制成软胶囊：称取十分之一丹参原药重量的盐酸川芎嗪与6(1)的丹参浸膏粉混合，加入甘油，甘油用量为每1000g丹参原药加500ml甘油，再加入混合物总量40倍量的聚乙二醇400，混合均匀后以明胶为囊材制丸，整丸，干燥即得软胶囊，每粒软胶囊相当于含丹参原药2g；

7、糖浆制剂：

配料配比同滴丸制剂

7(1)、丹参浸膏粉的制备：按配比称取丹参原药材，加8倍丹参重的水煎煮3小时，取出煎煮液后再加8倍丹参重水加热煎煮，如此反复三次，合并三次煎煮液，滤过200目，滤液减压浓缩至相对密度1.2(80℃)，经石硫法处理后用乙醇沉淀二次，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.2～1.25(80℃)，得丹参浸膏。

7(2)、蔗糖丹参液配制：在配料罐配制好80％(重量百分数)的蔗糖溶液，滤过100目，按每1000g丹参原药取350ml、浓度为80％的蔗糖溶液，加入7(1)制得的丹参浸膏，进行搅拌混合；

7(3)、制成糖浆：取十分之一丹参重量的盐酸川芎嗪溶解于水，然后缓慢倒入甘油，甘油用量为1000g丹参原药加500ml甘油，混合均匀，倒入7(2)的蔗糖丹参液中，加水，使每毫升溶液含相当于丹参原药1g，搅拌30分钟，密闭，用流通蒸汽灭菌45分钟，冷至常温后加入总重1％的山梨酸、过滤、装瓶，每瓶100ml，含丹参原药1g/ml。

本发明所指的石硫法处理是指丹参提取液冷却后，以10％～30％的石灰乳，调节PH在12～13，静置，再缓慢以40～60％硫酸调PH至3～4，搅拌均匀后静置，60目筛过滤。

具体实施方式：

实施例1：水针剂制法

1.1、取丹参原药材200g，加水煎煮三次，合并煎液，滤过200目，滤液减压浓缩至相对密度1.2(80℃)。经石硫法处理后，用乙醇沉淀二次，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.15(80℃)，加纯化水至药材量的2/3混匀，冷藏放置2天，滤过，浓缩至相对密度为1.15(80℃)，浸膏再加入注射用水，调节体积，制成每ml含药材4g的澄明液体，混匀后冷藏放置2天，滤过，浓缩至相对密度1.15(80℃)，加注射用水至药材量的2/3，煮沸，加入1％的活性炭煮沸30分钟，作粗滤后静置30分钟，超滤，作备用药液。

1.2、取盐酸川芎嗪20g溶解于适量注射用水中搅拌溶解，然后向其中缓慢加入甘油200ml搅拌混合均匀，作备用药液。

1.3、将1.1项的药液加入到1.2项的药液中，同时搅拌均匀，然后加注射用水至1000ml，再搅拌20分钟。

1.4、调PH值：用6mol/L NaOH与6mol/L HCl调节1.3项药液的PH值在3.0～3.5。

1.5、用0.22um的微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，灌如安瓿内(每支装5ml)，灭菌包装制成水针剂。

实施例2：粉针剂制法

2.1、取丹参400g按照1.1法制成丹参提取物的药液，作备用。

2.2、盐酸川芎嗪20g溶解于适量注射用水中，然后缓慢加入甘油200ml，搅拌混合均匀，备用。

2.3、将2.1及2.2的药液混合，加注射用水至规定量，加入赋形剂，调节PH值在3.0~3.5，用0.22um的微孔滤膜过滤，在60℃以下喷雾干燥，包装制成粉针剂。

实施例3：冻干粉针剂制法

3.1、按照上述制法2制成的药液，灌装入包装瓶，60℃以下减压冷冻干燥，制成冻干粉针剂。

实施例4：胶囊剂制法

4.1、取丹参原药材600g，加水煎煮三次，合并煎液，滤过200目，滤液减压浓缩至相对密度1.2(80℃)。经石硫法处理后，用乙醇沉淀二次，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.2~1.25(80℃)的浸膏，浸膏减压干燥，粉碎过80目筛，制成浸膏粉备用。

4.2、取盐酸川芎嗪40g与上述浸膏粉混合均匀，加入该混合物总重量的18％～22％的微晶纤维素，混合均匀，用70％的乙醇制粒，干燥后整粒。取400ml甘油溶解于适量的无水乙醇中，搅拌均匀后，喷洒入该颗粒中混合30分钟，然后填充入胶囊，即得胶囊剂。

实施例5：片剂制法

5.1、按照4.1法制成丹参提取物的浸膏粉备用。

5.2、取盐酸川芎嗪40g与上述浸膏粉混合均匀，加入该混合物总重量的2.0％～4.0％的羧甲基淀粉钠，混合均匀，用70％的乙醇制粒，干燥后整粒。取400ml甘油溶解于适量的无水乙醇中，搅拌均匀后，喷洒入该颗粒中混合30分钟，然后压片，包衣，即得片剂。

实施例6：分散片剂制法

6.1、按照4.1法制成丹参提取物的浸膏粉备用。

6.2、取盐酸川芎嗪40g与上述浸膏粉混合均匀，加入该混合物总重量的60％～70％微晶纤维素(MCC)，2％～4％的淀粉，3％～5％的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，1％～3％的十二烷基硫酸钠，1％～2％的羧甲基淀粉钠(CMS-Na)，0.05％～0.1％的二氧化硅，0.3％～0.5％的硬脂酸镁，5％的淀粉浆制粒，整粒；

6.3、取400ml甘油溶解于适量的无水乙醇中，混合均匀，然后喷洒入上述颗粒中，压片，即得分散片。

实施例7：滴丸制剂制法

7.1、取丹参原药材600g，加水煎煮三次，合并煎液，滤过200目，滤液减压浓缩至相对密度1.2(80℃)。经石硫法处理后，用乙醇沉淀二次，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.2～1.25(80℃)的浸膏，浸膏减压干燥，粉碎过80目筛，制成浸膏粉备用。

7.2、取盐酸川芎嗪20g与上述浸膏粉混合均匀，然后加入甘油200ml进行混合均匀，再加入该混合物4倍量的聚乙二醇6000(PEG-6000)为基质，以甲基硅油、液体石蜡(甲基硅油∶液体石蜡＝3∶1)为冷却剂，制丸，即得滴丸剂。

实施例8：软胶囊制剂制法

8.1、按照7.1法制成丹参提取物的浸膏粉备用。

8.2、取盐酸川芎嗪40g与上述浸膏粉混合均匀，然后加入甘油200ml再加入聚乙二醇400(混合物∶聚乙二醇400＝1∶40)，混合均匀后，以明胶为囊材制丸，整丸，干燥即得软胶囊。

实施例9：糖浆制剂制法

9.1、取丹参原药材1000g，加水煎煮三次，合并煎液，滤过200目，滤液减压浓缩至相对密度1.2(80℃)。经石硫法处理后，用乙醇沉淀二次，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.2～1.25(80℃)的浸膏备用。

9.2、在配料罐配制好80％的蔗糖溶液，滤过200目，将该蔗糖溶液用泵抽取到多功能提取罐中。取350ml 80％的蔗糖溶液，加入9.1项的丹参提取物的浸膏进行搅拌混合；

9.3取盐酸川芎嗪100g溶解于适量的纯化水，然后缓慢倒入甘油500ml，混合均匀后倒入多功能提取罐内与蔗糖溶液和丹参提取物进行混合，用水稀释至每毫升相当于含丹参原药1g，搅拌30分钟后，密闭，用流通蒸汽灭菌45分钟，待降至常温后加入1％的山犁酸，过滤灌装即得糖浆剂。

本发明效果：本发明是一种治疗心脑血管疾病的药物，是以丹参、盐酸川芎嗪、甘油等为原料，采用水煮醇沉法工艺提取中药中的具体有效成分，再经配制而成的药学技术上所能出现的相关制剂。本发明生产工艺简单，生产的成药经药效学实验证明，具有减轻脑血管通透性，明显增加脑血流量，抑制血栓形成，抑制血小板聚集，缩小心肌梗塞面积，降低血管总外周阻力，增加心脏冠脉流量的药理作用，对冠心病、中风等心脑血管疾病有较好的治疗作用。

本发明将丹参、盐酸川芎嗪、甘油制成注射剂，包括：普通针剂、粉针剂、冻干粉针剂；口服固体制剂：片剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、滴丸剂；口服液体制剂包括酒剂、混悬剂、糖浆剂及其他特殊制剂，包括缓释制剂等药学技术上可能出现的剂型。其中片剂服用量小，剂量准确，吞服方便，内容物含量差异小，质量稳定，某些易氧化变质及易潮解的药物可借助包衣加以保护，光线、空气、水分对其影响较小；口服液吸收快，生物利用度高，服用方便，使用人群广；胶囊剂可掩盖不适的气味，利于服用，不透光胶囊与较好的包装材料可使药物不受湿气和空气中氧、光线影响，从而提高药物的稳定性；注射剂生物利用度高，起效速度快，无首关效应，适用于不能口服的患者；缓释制剂使用方便，提供平衡持久的有效血药浓度，尤其适用与需长期用药的患者。

临床效果：现将丹参川芎嗪注射液治疗冠心病和治疗急性脑梗死临床观察结果附录于后：

       丹参川芎嗪注射液治疗冠心病临床观察

       天津市中医药研究院附属医院  韩秋艳  300020

摘要：目的：观察丹参川芎嗪注射液治疗冠心病临床疗效。方法：对45例冠心病患者随机分为治疗组30例采用丹参川芎嗪注射液治疗，对照组15例采用丹参粉针剂静脉点滴治疗。结果：治疗组、对照组治疗冠心病总有效率分别为93.3％及76％，有显著性差异(P＜0.05)；2组心电图总有效率分别为80.0％；66.6％，有显著性差异(P＜0.05)；2组对血液流变学影响总有效率分别为86.7％；66.6％有显著性差异(P＜0.05)。结论：丹参川芎嗪注射液对冠心病的疗效明显优于丹参粉针剂。

关键词：丹参川芎嗪注射液  冠心病  心电图  血液流变学

1、资料与方法

1、1病例选择：根据1979年WHO诊断标准[1]选择冠心病住院病人45例，治疗组30例，男17例，女13例年龄50～75岁，平均年龄(66.1±6.1)岁，其中劳累性心绞痛20例，不稳定性心绞痛10例，对照组15例，男8例，女7例，年龄48～73岁，平均年龄(63.2±4.9)岁，其中劳累性心绞痛9例，不稳定性心绞痛6例。

1、2治疗方法：治疗组采用贵州兴业制药有限公司生产的丹参川芎嗪注射液(含盐酸川芎嗪、丹参素等)5ml/支，每次5～10ml，用5％～10％葡萄糖注射液或生理盐水250ml～500ml稀释，静脉滴注，1次/日。对照组采用哈尔滨中药二厂生产的丹参粉针剂(含丹参素等)400mg/支，每500mg加入5％葡萄糖注射液250ml中静脉滴注，1次/日，疗程均为14天。

1、3观察内容：记录用药前后主要症状：胸痛胸闷，心悸等。用药前后均查一次心电图，血液流变学。

2、结果

2、1临床症状：疗效标准：显效：胸痛、胸闷、心悸等症状消失；有效：以上症状部分消失；无效：以上症状无改善，结果见表1

2、2心电图：判断标准：显效：ST、T波大致恢复正常；有效：部分指标好转；无效：ST、T波无改善。结果见表2

2、3血液流变学：以治疗前后各指标对比，治疗后较治疗前接近正常值的占2/3为显效，占1/3为有效，小于1/3为无效。结果见表3。

表1丹参川芎嗪注射液对临床症状的治疗情况

注：治疗组与对照组比较有显著差异(P＜0.05)

表2丹参川芎嗪注射液对心电图的改善情况

注：治疗组与对照组比较有显著差异(P＜0.05)

表3丹参川芎嗪注射液对血液流变学的改善情况

注：治疗组与对照组比较有显著差异(P＜0.05)

3、讨论

丹参川芎嗪注射液为丹参与盐酸川芎嗪提取的注射液，其主要有效成分为盐酸川芎嗪与丹参素；丹参经药理研究不仅有提高心肌及心脏供血，减轻缺氧时心肌细胞损伤作用，并可明显缓解冠心病症状，盐酸川芎嗪不仅可提高心脏供血，更可改善微循环，降低血粘度，所以丹参川芎嗪注射液对冠心病的疗效明显优于丹参粉针剂组，不仅可改善症状，改善心脑供血更改善微循环防止细胞过度氧化及心脑血管损伤作用，临床上值得推广作用。

参考文献：

[1]钱学贤  现代冠心病治疗学，北京：人民军医出版社，1993，75～80

         丹参川芎嗪注射液治疗急性脑梗死临床观察

【摘要】目的：观察丹参川芎嗪注射液治疗急性脑梗死的疗效及安全性。方法：以脑卒中神经功能缺损评分标准及生活能力改善情况为疗效判断依据。结果：丹参川芎嗪注射液能显著改善急性脑梗塞后神经功能缺损及总体生活能力，总有效率95.2％。无不良反应。结论：丹参川芎嗪注射液治疗急性恼梗塞疗效显著、安全。

【关键词】丹参川芎嗪注射液、脑梗塞

临床报道丹参川芎嗪注射液(贵州兴业制药有限公司生产)治疗缺血性疾病有良好疗效，现将我院应用丹参川芎嗪注射液治疗急性脑梗塞临床结果报告如下。

1、料与方法

一病例选择

脑梗塞病例62例，其中男36例，女26例，年龄44-73(平均年龄63.4岁)。全部病例均符合1995年全国第四次脑血管会议诊断标准，发病时间1～7天，经头颅CT排除脑出血，神经功能缺损评分大于8分。

二治疗方法

给予丹参川芎嗪注射液，静脉滴注，每次5～10ml，用5％～10％的葡萄糖注射液或生理盐水250ml～500ml稀释。15天为1疗程。

三观察指标

观察治疗前后神经功能缺损积分和Barther指数的变化；CT显示脑梗

死面积和血液流变学参数的变化。

四疗效判定标准

1995年第四次全国脑血管学术会议第3次修订标准。①基本痊愈：功能缺损评分减少91～100％，病残程度0级；②显著进步：功能缺损评分减少46～90％，病残程度1～3级；③进步：功能缺损评分减少18～45％；④无变化：功能缺损评分减少17％左右；⑤恶化：功能缺损评分增加18％以上；⑥死亡。日常是生活能力评估(Bartbel氏指数)总积分由0～100分，按其依赖程度分为：独立(100分)；轻度依赖(75～95分)；中度依赖(50～70分)；重度依赖(25～45分)；完全依赖(0～20分)。

结果

一、临床疗效

基本痊愈21(占33.8％)，显著进步25例(40.98％)，进步12例(19.67％)，无变化1例(1.64％)，恶化1例(1.64％)，死亡1例(1.64％)，总有效率95.2％。

二、治疗前后梗死面积的变化

治疗前梗死面积为18.82±7.96，治疗后梗死面积11.20±5.41，P＜0.01，治疗后梗死面积显著减小。

三、对神经功能缺损积分及Barther氏指数的影响(见表1)

表1治疗前后神经功能缺损积分及Barther指数的变化

四、不良反应

丹参川芎嗪注射液治疗后，血常规、肝肾功能、心电图等均无明显变化，用药过程中偶然皮疹、恶心等，减慢流速可消失。

讨论：

急性脑梗塞发生的病理基础为：1、血管功能异常；2、血液流变学改变；3、缺血组织的坏死。在治疗的时候，最重要的是既是改善缺血组织供血，即及时灌注。然而，由于到医院就诊的病人往往是发病一段时间后才送达医院，因此，在再灌注时防止缺血——再灌注损伤就显得极为重要。

在缺血——再灌注损伤的众多相互关联因素中，最主要的是：1、ATP消耗，产能不足，细胞能量代谢障碍；2、细胞内Ca²⁺浓度异常升高；3、自由基损伤。此外，各种细胞因子，如LT_S，TXA₂，PAF，ET，AT II等也起到重要的作用。因此，选择药物最好要能扩张血管，以改善供血，同时还能拮抗Ca²⁺，消除自由基，这样就能防止线粒体损伤导致的细胞能量代谢障碍。丹参川芎嗪注射液(贵州兴业制药有限公司)主要成分为丹参素、盐酸川芎嗪等，具有扩张血管、Ca²⁺拮抗、提高抗氧化酶活性和消除自由基等作用。

经多年临床观察和实验室研究证实：丹参和盐酸川芎嗪能通过抑制ET分泌等发挥扩血管作用，能提高红细胞表面负电荷，降低全血黏度，抑制血小板聚集，促纤溶活性，改善循环；通过Ca²⁺拮抗，降低细胞内Ca²⁺超载，同时也降低Ca²⁺依赖蛋白酶的激活，降低细胞膜分解和被自由基氧化，调节花生四烯酸代谢，抑制TXA₂合成，促进PGI₂合成；此外还能抑制细胞黏附因子释放，减少各种细胞因子的损伤；研究还证实，丹参和盐酸川芎嗪除能增强抗氧化酶的活性外，还能通过Ca²⁺拮抗等减少自由基的产生和释放，此外能直接消除自由基，良好的抗氧化作用；丹参和盐酸川芎嗪的神经保护作用与抗氧化和Ca²⁺拮抗有直接关系，也与抑制兴奋性氨基酸释放和抑制兴奋性氨基酸受体激活有关，此外，有研究证实对神经细胞的凋亡也有抑制作用。

总之，临床应用证实丹参川芎嗪注射液无明显毒副作用，能明显改善患者神经功能，改善患者一般状况，可作为治疗急性脑梗死的选择用药。

主要参考文献：

1.杨春欣，丹参素的药理研究进展，中国药理学通报，1991 13(4)：298～301

2.陈向荣，陆京伯，石汉平，丹参的药理作用新进展.中国医院药理杂志，2001，21(1)：44～45

3.朱健等，丹参对衰老鼠脑海马神经细胞凋亡作用的研究，中国老年学杂志，2001，21(1)：46～48

4.崔桂云等，丹参神经保护作用机制的研究，徐州医学院学报，2002，22(6)：492～494

5.吴志刚，川芎嗪的药理研究进展，武汉化工学院学报，2003，25(1)：28～32

6.邵小鹏，刘勇，川芎嗪对大鼠局部脑缺血星形胶质细胞的影响，2001，15(4)：362～364

7.朱建伟，郑广娟，川芎、丹参对大鼠脑中单氨氧化过氧化脂质及组织学的影响，中药药理与临床，1996，12(3)6～7

8.伦明等，川芎嗪对器官微循环的影响，微循环学杂志，1999，9？(2)：41～43

发明功能主治：用于闭塞性脑血管疾病，如脑供血不全、脑血栓形成、脑栓塞及其他缺血性心血管疾病，如冠心病的胸闷、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、血栓闭塞性管炎等症。

Claims (2)

1.一种治疗心脑血管疾病的药物针剂的制备方法，其特征在于水针剂、粉针剂或冻干粉针剂的制法为：

配料配比丹参∶盐酸川芎嗪＝1000g∶100g，丹参∶甘油＝1000g∶1000ml

(1)、丹渗浸出液的制备：按配比称取丹参原药材，加8倍丹参重的水煎煮3小时，取出煎煮液后再加8倍丹参重的水加热煎沸，如此反复3次，合并三次煎煮液，滤过100目，滤液减压浓缩至相对密度1.2，冷却后，以10％～30％的石灰乳，调节pH在12-13，静置，再缓慢以40～60％的硫酸调pH至3-4，搅拌均匀后，静置，60目筛过滤，用乙醇沉淀二次，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15，加入2/3体积的纯化水搅拌，冷藏放置二天，过滤，滤液浓缩至相对密度1.15，并加入注射用水，调节体积，使每1000ml溶液相当于含丹参原药4000g，得澄清液体，混匀，冷藏放置二天，过滤、滤液浓缩至相对密度1.15，加入2/3体积的注射用水、煮沸，加入1％活性炭，煮沸30分钟，粗滤后静置30分钟，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液备用；

(2)、盐酸川芎嗪、甘油液的制备：取十分之一丹参原药重的盐酸川芎嗪加水溶解，边加边搅拌至盐酸川芎嗪溶解完全，缓缓加入甘油，每1000g丹参原药加1000ml甘油，搅拌混合均匀；

(3)、丹参、盐酸川芎嗪、甘油混合液的制备：将(1)的丹参浸出液与(2)的盐酸川芎甘油液混合，然后加注射用水，使每1000ml混合液相当于含丹参原药200g，搅拌20分钟，用浓度6mol/L NaOH和6mol/L HCl调pH3.0～3.5，再用0.22μm微孔滤膜过滤，检查澄明度，得丹参、盐酸川芎嗪、甘油混合液；

(4)、利用丹参、盐酸川芎嗪、甘油混合液制备各种针剂：A、水针剂：将(3)的丹参、盐酸川芎嗪、甘油混合液灌装安瓿内，得水针剂，每支5ml，相 当于含丹参原药1g；

B、粉针剂：将(3)的丹参、盐酸川芎嗪、甘油混合液，在60℃下喷雾干燥，包装制成粉针剂，每支粉针剂相当于含丹参原药1g；

C、冻干粉针剂：将(3)的丹参、盐酸川芎嗪、甘油混合液加入灌装包装瓶，在60℃以下减压冷冻干燥，制成冻干粉针剂，每支相当于含丹参原药1g。

2.一种治疗心脑血管疾病的药物分散片的制备方法，其特征在于固体制剂分散片的制法为：

配料配比丹参∶盐酸川芎嗪＝1000g∶100g ；丹参∶甘油＝1000g∶1000ml

(1)、丹参浸膏粉的制备：按配比称取丹参原药材，加8倍丹参重的水煎煮3小时，取出煎煮液后再加8倍丹参重水加热煎煮，如此反复三次，合并三次煎煮液，滤过200目，滤液减压浓缩至相对密度1.2，冷却后以10％～30％石灰乳，调节pH在12-13，静置，再缓慢以40～60％的硫酸调pH至3-4，搅拌均匀后，静置，60目筛过滤，用乙醇沉淀二次，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.2～1.25，得丹参浸膏，将丹参浸膏减压干燥，粉碎过80目筛，得丹参浸膏粉；

(2)、丹参、盐酸川芎嗪颗粒的制备：称取十分之一丹参原药重的盐酸川芎嗪与(1)的丹参浸膏粉混匀，加入混合物总重60～70％的微晶体纤维素，2～4％的淀粉，3～5％的低取代羟丙基纤维素，1～3％的十二烷基硫酸钠，1～2％的羧甲基淀粉钠，0.05～0.1％的二氧化硅，0.3～0.5％的硬脂酸镁，5％的淀粉浆制粒，整粒；

(3)、制成分散片；取甘油溶解于无水乙醇中，每1000g丹参原药加1000ml甘油，搅拌均匀后，喷洒在(2)的丹参、盐酸川芎嗪颗粒中，压片，即得分散片、每片相当于含丹参原药2g。