CN104721260A - 一种用于治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种用于治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开的一种用于治疗心血管疾病的药物组合物，是由丹参、盐酸川芎嗪再配以适当的辅料制成注射制剂或冻干粉针制剂；其方法是：对丹参药材加水进行热浸法提取，提取液滤过后配以澄清剂澄清，澄清液经过醇沉或/和水沉后，浓缩至相对密度为1.30以上得到丹参提取物；取丹参提取物、盐酸川芎嗪混合均匀，在加入辅料制成。本发明使用的丹参提取物采用了热浸法提取，提取液滤过后配以澄清剂澄清，避免了由于高温煎煮回流提取带来的纯化精制过程复杂，杂质多，除杂不彻底，成品浸膏含量低，配置出的制剂颜色深等现象。本发明能减少丹参素提取工艺的纯化精制过程，提高成品浸膏丹参素含量，提高制剂澄清度，制剂颜色浅，操作容易实现，适用于工业化大生产。
Description
技术领域：
本发明涉及药物组合物，尤指一种用于治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
心血管病是一种死亡率极高的疾病。据世界卫生组织报告，全球每死亡的人中一个死于心血管疾病，且其死亡率还在不断增加。心血管疾病已引起国内外医学界的广泛重视。因此发明一种疗效确切、安全方便、副作用小的治疗心血管疾病的药物显得十分重要。目前丹参川芎嗪注射液就是这样一种疗效确切、安全方便、副作用小的治疗心血管疾病的药物，该丹参川芎嗪注射液由川芎和丹参提取物组成，丹参提取物活性成分为丹参素。
丹参素（酚性芳香酸类化合物，棕黄色或黄色），英文名称：Danshensu，别名：B-（3，4-二羟基苯基）乳酸，D（+）B-（3，4-Dihydroxyphenyl）lacticacid丹参酸甲，化学名：Propanoic acid,3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-，分子式为C9H10O5，分子量：198.17。
结构式如下：
丹参素具有：抗血栓形成、抑制血小板聚集及抗凝、抗动脉粥样硬化及降血脂、扩张冠状动脉等作用，是治疗血管性疾病的主要成分。
长期以来，在丹参素提取、纯化、精制领域，大多是采用高温煎煮回流提取来获得丹参药材中酚酸类成分（其中丹参素为酚酸类成分之一）；采用活性炭脱色处理浸膏得到颜色浅的制剂；但中药提取物成分复杂，组分较多，做到100%的丹参素分离和去除浸膏颜色是不现实的，造成丹参提取物中的活性成分丹参素含量不高，给丹参川芎嗪注射液的疗效带来一定的影响。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题之一在于针对目前丹参川芎嗪注射液所使用的丹参提取物高温煎煮回流提取，其中丹参素含量不高，给其疗效带来一定影响的问题而提供一种丹参素含量高的用于治疗心血管疾病的药物组合物。
本发明所要解决的技术问题之二在于提供上述用于治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法。
本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：
一种用于治疗心血管疾病的药物组合物，所用原料按重量组分为：丹参50—500克，盐酸川芎嗪1—10克再配以适当的辅料制成注射制剂或冻干粉针制剂；其方法是：对丹参药材加水进行热浸法提取，提取液滤过后配以澄清剂澄清，澄清液经过醇沉或/和水沉后，浓缩至相对密度为1.30以上得到丹参提取物；取丹参提取物、盐酸川芎嗪混合均匀，再加入辅料制成。
在本发明的一个优选实施例中，所述辅料为1—10毫升的甘油。
在本发明的一个优选实施例中，所述辅料为50—100克的葡萄糖。
在本发明的一个优选实施例中，所述水的加入量为丹参药材的10倍。
在本发明的一个优选实施例中，所述水为纯化水。
在本发明的一个优选实施例中，热浸法提取过程中边提取边强制回流或搅拌。
在本发明的一个优选实施例中，热浸温度为75℃～85℃。
在本发明的一个优选实施例中，热浸时间为24小时。
在本发明的一个优选实施例中，所述澄清剂的加入量为1.0—1.5g/L。
在本发明的一个优选实施例中，澄清时间为24小时。
在本发明的一个优选实施例中，澄清温度为20℃—25℃。
在本发明的一个优选实施例中，所述澄清剂由天然澄清剂与醋酸配置而成，其中天然澄清剂与醋酸的质量体积比为1000克～2000克：100000ml。
在本发明的一个优选实施例中，所述醋酸的质量百分比浓度为1～2%。
在本发明的一个优选实施例中，所述天然澄清剂选自明胶、海藻酸钠、单宁、枸橼酸、琼脂、蛋清、酶素、甘草汁、甲壳素及衍生物、101果汁澄清剂、聚凝净、ZTC1+1天然澄清剂中的一种或两种以上的组合。
在本发明的一个优选实施例中，所述天然澄清剂选自甲壳素及衍生物深交加工产品壳聚糖。
该甲壳素及衍生物是从节肢动物虾蟹壳经稀酸处理后得到的物质，无毒无味、可生物降解，不会造成二次污染。此类物质能够破坏溶液分散体系的稳定性，从而加快沉降速度提高澄清效果；此类物质通过电性中和作用来解除布朗运动，使微粒能够靠近接触而聚集沉淀。
在本发明的一个优选实施例中，醇沉次数为一次，水沉次数为一次。
在本发明的一个优选实施例中，醇沉时含醇量为80%。
一种用于治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，该药物组合物为注射制剂，其制备方法包括如下步骤：
（1）材料准备步骤
取丹参50—500克，盐酸川芎嗪1—10克，甘油1—10毫升，葡萄糖50—100克。
（2）丹参超滤液的制备步骤：
取丹参药材加水进行热浸法提取，提取液滤过后配以澄清剂澄清，澄清液经过醇沉或/和水沉后，浓缩至相对密度为1.30以上得到丹参提取物；丹参提取物加入注射用水内稀释，调节相对密度为1.00—1.05，调节pH值3.5—4.5，冷藏48小时后过滤，然后超滤得到丹参超滤液，冷库存放待用；
（3）注射制剂制备步骤
将葡萄糖加入注射用水内溶解得到葡萄糖溶液，加入步骤（1）制备的丹参超滤液和甘油、加盐酸川芎唪，加注射用水至全量；调节pH值4.0—6.0，过滤后灌装、加塞、轧盖、灭菌得到注射制剂。
由于采用了如上的技术方案，本发明使用的丹参提取物采用了热浸法提取，提取液滤过后配以澄清剂澄清，避免了由于高温煎煮回流提取带来的纯化精制过程复杂，杂质多，除杂不彻底，成品浸膏含量低，配置出的制剂颜色深等现象。
本发明能减少丹参素提取工艺的纯化精制过程，提高成品浸膏丹参素含量，提高制剂澄清度，制剂颜色浅，操作容易实现，适用于工业化大生产。
具体实施方式：
通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地了解本发明，但它们不是对本发明的限定。
对比例1：
高温煎煮回流提取法：取丹参药材，经挑选、除杂、切制后,称取净药材100Kg，投入提取罐中，加入药材用量10倍的纯化水，煮沸后保温2小时，提取液滤过,减压浓缩，再经过2次醇沉（第一次含醇量达75%，第二次含醇量达85%），1次水沉，浓缩至相对密度为1.30以上。提取液取样送检，其结果见下表1：
实施例1
热浸法：取丹参药材，经挑选、除杂、切制后,称取净药材100Kg，投入提取罐中，加入药材用量10倍的纯化水，热浸（80℃±5℃）法提取24小时，边提取边强制回流，提取液滤过，滤液冷却至室温20℃—25℃。加入澄清剂1.0—1.5g/L（壳聚糖1000克，加1%的醋酸100000ml，搅拌后静置24小时，备用）澄清24小时后离心浓缩，浓缩液再经过1次醇沉（含醇量达80%），1次水沉，浓缩至相对密度为1.30以上。热浸液取样送检，其结果见下表1：
表1
对比例2：
高温煎煮回流提取法：取丹参药材，经挑选、除杂、切制后,称取净药材100Kg，投入提取罐中，加入药材用量10倍的纯化水，煮沸后保温2小时，提取液滤过,减压浓缩，再经过2次醇沉（第一次含醇量达75%，第二次含醇量达85%），1次水沉，浓缩至相对密度为1.30以上。提取液取样送检，其结果见下表2。
实施例2
热浸法：取丹参药材，经挑选、除杂、切制后,称取净药材100Kg，投入提取罐中，加入药材用量10倍的纯化水，热浸（80℃±5℃）法提取24小时，边提取边强制回流，提取液滤过，滤液冷却至室温20℃—25℃。加入澄清剂1.0—1.5g/L（壳聚糖1000克，加1%的醋酸100000ml，搅拌后静置24小时，备用）澄清24小时后离心浓缩，浓缩液再经过1次醇沉（含醇量达80%），1次水沉，浓缩至相对密度为1.30以上。提取液取样送检，其结果见下表2。
表2
对比例3：
高温煎煮回流提取法：取丹参药材，经挑选、除杂、切制后,称取净药材100Kg，投入提取罐中，加入药材用量10倍的纯化水，煮沸后保温2小时，提取液滤过,减压浓缩，再经过2次醇沉（第一次含醇量达75%，第二次含醇量达85%），1次水沉，浓缩至相对密度为1.30以上。提取液取样送检，其结果见下表3。
实施例3
热浸法：取丹参药材，经挑选、除杂、切制后,称取净药材100Kg，投入提取罐中，加入药材用量10倍的纯化水，热浸（80℃±5℃）法提取24小时，边提取边强制回流，提取液滤过，滤液冷却至室温20℃—25℃。加入澄清剂1.0—1.5g/L（壳聚糖1000克，加1%的醋酸100000ml，搅拌后静置24小时，备用）澄清24小时后离心浓缩，浓缩液再经过1次醇沉（含醇量达80%），1次水沉，浓缩至相对密度为1.30以上。提取液取样送检，其结果见下表3。
表3
实施例4
注射制剂制备
取实施例1至3制备的丹参提取物加入注射用水内稀释，调节相对密度至1.00—1.05，调节pH值3.5—4.5，冷藏48小时后过滤，然后超滤得到丹参超滤液，冷库存放待用；
将50g葡萄糖加入注射用水内溶解得到葡萄糖溶液，用葡萄糖溶液溶解1.00g盐酸川芎嗪后，加入步骤（1）制备的丹参超滤液和10ml甘油，加注射用水至全量；调节pH值4.0—6.0，过滤后灌装、加塞、轧盖、灭菌得到注射制剂。
Claims (32)
1.一种用于治疗心血管疾病的药物组合物，所用原料按重量组分为：丹参50—500克，盐酸川芎嗪1—10克，再配以适当的辅料制成注射制剂或冻干粉针制剂；其方法是：对丹参药材加水进行热浸法提取，提取液滤过后配以澄清剂澄清，澄清液经过醇沉或/和水沉后，浓缩至相对密度为1.30以上得到丹参提取物；取丹参提取物、盐酸川芎嗪混合均匀，在加入辅料制成。
2.如权利要求1所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述辅料为1—10毫升的甘油。
3.如权利要求1或2所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述辅料为50—100克的葡萄糖。
4.如权利要求1所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述水的加入量为丹参药材的10倍以上。
5.如权利要求1或4所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述水为纯化水。
6.如权利要求1所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，热浸法提取过程中边提取边强制回流或搅拌。
7.如权利要求1或6所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，热浸温度为75℃～85℃。
8.如权利要求7所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，热浸时间为24小时。
9.如权利要求1所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述澄清剂的加入量为1.0—1.5g/L。
10.如权利要求1所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，澄清时间为24小时。
11.如权利要求1所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，澄清温度为20℃—25℃。
12.如权利要求1所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述澄清剂由天然澄清剂与醋酸配置而成，其中天然澄清剂与醋酸的质量体积比为1000～2000克：100000ml。
13.如权利要求12所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述醋酸的质量百分比浓度为1～2%。
14.如权利要求12所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述天然澄清剂选自明胶、海藻酸钠、单宁、枸橼酸、琼脂、蛋清、酶素、甘草汁、甲壳素及衍生物、101果汁澄清剂、聚凝净、ZTC1+1天然澄清剂中的一种或两种以上的组合。
15.如权利要求12所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述天然澄清剂选自甲壳素及衍生物深交加工产品壳聚糖。
16.如权利要求1所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，醇沉次数为一次，水沉次数为一次。
17.如权利要求1或16所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，醇沉时含醇量为80%。
18.一种用于治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，该药物组合物为注射制剂，其制备方法包括如下步骤：
（1）材料准备步骤
取丹参50—500克，盐酸川芎嗪1—10克，甘油1—10毫升，葡萄糖50—100克。
（2）丹参超滤液的制备步骤：
取丹参药材加水进行热浸法提取，提取液滤过后配以澄清剂澄清，澄清液经过醇沉或/和水沉后，浓缩至相对密度为1.30以上得到丹参提取物；丹参提取物加入注射用水内稀释，调节相对密度至1.00—1.05，调节pH值3.5—4.5，冷藏48小时后过滤，然后超滤得到丹参超滤液，冷库存放待用；
（3）注射制剂制备步骤
将葡萄糖加入注射用水内溶解得到葡萄糖溶液，将葡萄糖加入注射用水内溶解得到葡萄糖溶液，加入步骤（1）制备的丹参超滤液和甘油、加盐酸川芎唪，加注射用水至全量；调节pH值4.0—6.0，过滤后灌装、加塞、轧盖、灭菌得到注射制剂。
19.如权利要求18所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的水的加入量为丹参药材的10倍。
20.如权利要求18或19所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的水为纯化水。
21.如权利要求18所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，热浸法提取过程中边提取边强制回流或搅拌。
22.如权利要求18所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，热浸温度为75℃～85℃。
23.如权利要求22所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，热浸时间为24小时。
24.如权利要求18所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述澄清剂的加入量为1.0—1.5g/L。
25.如权利要求18所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，澄清时间为24小时。
26.如权利要求18所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，澄清温度为20℃—25℃。
27.如权利要求18所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述澄清剂由天然澄清剂与醋酸配置而成，其中天然澄清剂与醋酸的质量体积比为1000～2000克：100000ml。
28.如权利要求27所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述醋酸的质量百分比浓度为1～2%。
29.如权利要求27所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述天然澄清剂选自明胶、海藻酸钠、单宁、枸橼酸、琼脂、蛋清、酶素、甘草汁、甲壳素及衍生物、101果汁澄清剂、聚凝净、ZTC1+1天然澄清剂中的一种或两种以上的组合。
30.如权利要求27所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述天然澄清剂选自甲壳素及衍生物深交加工产品壳聚糖。
31.如权利要求18所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述澄清剂选自甲壳素及衍生物。在本发明的一个优选实施例中，醇沉次数为一次，水沉次数为一次。
32.如权利要求18所述的用于治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，醇沉时含醇量为80%。
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