CN102210656B - 一种含卡络磺钠化合物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含卡络磺钠化合物的药物组合物及其制备方法，该含卡络磺钠化合物的药物组合物由卡络磺钠、甘露醇、右旋糖酐和氢氧化钠组成。该含卡络磺钠化合物的药物组合物能够克服现有卡络磺钠粉针剂稳定性差、溶解度低等问题，更适于临床使用。
Description
技术领域
本发明涉及药1用制剂领域，具体地说，涉及一种含卡络磺钠化合物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
卡络磺钠(Carbazochrome Sodium Sulfonate)是安络血(Adrenochrome)的化学衍生物，其化学名称为：1-甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠，CAS：51460-26-5，其结构如式(I)所示：
它能降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，常用于毛细血管通透性增加而产生的多种出血。
研究表明，卡络磺钠注射液的稳定性差，长期存放易受到氧气、温度、光线的影响而发生理化性质的改变，且由于其溶解度差，存放过久会导致药物析出，这些不利因素极大影响了卡络磺钠注射液的临床应用。
发明内容
本发明的目的是针对现有卡络磺钠注射液存在的稳定性差、不易长期存放等问题，提供一种稳定性好、存放时间长的含卡络磺钠化合物的药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述含卡络磺钠化合物的药物组合物的制备方法。
为了实现本发明目的，本发明的一种含卡络磺钠化合物的药物组合物，该组合物由卡络磺钠、甘露醇、右旋糖酐和氢氧化钠组成。
前述的药物组合物是由以下重量份的成分组成：卡络磺钠1、甘露醇0.1～1.0、右旋糖酐2～8和氢氧化钠0.5-2。
优选地，前述的药物组合物是由以下重量份的成分组成：卡络磺钠1、甘露醇0.4～0.8、右旋糖酐4～6和氢氧化钠0.5-1。
更优选地，前述的药物组合物是由以下重量份的成分组成：卡络磺钠1、甘露醇0.6、右旋糖酐6和氢氧化钠1。
其中，所述右旋糖酐为中分子右旋糖酐(平均分子量6万-8万)、低分子右旋糖酐(平均分子量2万-4万)或小分子右旋糖酐(平均分子量1万-2万)中的一种或几种。优选地，所述右旋糖酐为右旋糖酐-70、右旋糖酐-40、右旋糖酐-20或右旋糖酐-10中的一种或几种。
本发明还提供上述含卡络磺钠化合物的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
1)将处方量的卡络磺钠、甘露醇和右旋糖酐加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，得溶液A；
2)将氢氧化钠加入适量注射用水中溶解，然后将氢氧化钠溶液加入溶液A中，搅拌均匀，使混合液的pH值为5～6，得溶液B；
3)将溶液B除菌后冷冻干燥制成粉末状的药物组合物。
其中，步骤3)中的除菌包括：向溶液B中加入配制体积0.5％的活性炭，煮沸30min后，进行过滤脱炭，收集滤液，再用0.2μm微孔滤膜除菌过滤。
本发明提供的含卡络磺钠化合物的药物组合物能够克服现有卡络磺钠粉针剂稳定性差、溶解度低等问题，更适于临床使用。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
1、配方(重量：g)：卡络磺钠1、甘露醇0.1、右旋糖酐2和氢氧化钠0.5。
2、制备方法：
1)将处方量的卡络磺钠、甘露醇和右旋糖酐加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，得溶液A；
2)将氢氧化钠加入适量注射用水中溶解，然后将氢氧化钠溶液加入溶液A中，搅拌均匀，使混合液的pH值为5，得溶液B；
3)向溶液B中加入配制体积0.5％的活性炭，煮沸30min后，进行过滤脱炭，收集滤液，再用0.2μm微孔滤膜除菌过滤，收集滤液C；
4)滤液C经冷冻干燥制成粉末状的药物组合物。
实施例2
1、配方(重量：g)：卡络磺钠1、甘露醇1、右旋糖酐8和氢氧化钠2。
2、制备方法：
1)将处方量的卡络磺钠、甘露醇和右旋糖酐加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，得溶液A；
2)将氢氧化钠加入适量注射用水中溶解，然后将氢氧化钠溶液加入溶液A中，搅拌均匀，使混合液的pH值为6，得溶液B；
3)向溶液B中加入配制体积0.5％的活性炭，煮沸30min后，进行过滤脱炭，收集滤液，再用0.2μm微孔滤膜除菌过滤，收集滤液C；
4)滤液C经冷冻干燥制成粉末状的药物组合物。
实施例3
1、配方(重量：g)：卡络磺钠1、甘露醇0.6、右旋糖酐6和氢氧化钠1。
2、制备方法：
1)将处方量的卡络磺钠、甘露醇和右旋糖酐加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，得溶液A；
2)将氢氧化钠加入适量注射用水中溶解，然后将氢氧化钠溶液加入溶液A中，搅拌均匀，使混合液的pH值为5.5，得溶液B；
3)向溶液B中加入配制体积0.5％的活性炭，煮沸30min后，进行过滤脱炭，收集滤液，再用0.2μm微孔滤膜除菌过滤，收集滤液C；
4)滤液C经冷冻干燥制成粉末状的药物组合物。
对比例1
同CN101254174A中实施例1。
1、组分(按1000支量计)：卡络磺钠20g，甘露醇6g，硫脲0.1g。
2、制备工艺：取上述三个组分混合，加入500ml注射用水溶解，注射用水定容至1000ml，使卡络磺钠溶液的浓度2％。用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于容器中，灌装量1ml/支，进行冻干、压塞、轧盖，包装即得。
对比例2
同CN101254174A中实施例2。
1、组分(按1000支量计)：卡络磺钠20g，甘露醇14g，右旋糖酐4g，甲醛合次硫酸氢钠0.2g。
2、制备工艺：同对比例1中的制备工艺。
对比例3
同CN101254174A中实施例3。
1、组分(按1000支量计)：卡络磺钠40g，甘露醇28g，木糖8g，甲醛合次硫酸氢钠0.4g，硫脲0.2g。
2、制备工艺：同对比例1中的制备工艺。
实验例1安全性试验
对实施例和对比例制备的含卡络磺钠化合物的药物组合物进行安全性试验考察，试验方法及结果如下：
一、血管刺激性实验
取体重为2.0-2.5kg的健康兔子78只，随机分为空白对照组、阳性实验1～8组、实验1～4组，每组6只，采用兔耳缘静脉缓慢注射，注射量为10ml/kg。其中空白对照组采用氯化钠注射液，阳性对照1-8组分别采用实施例1～3制备的含卡络磺钠化合物的药物组合物，实验1～4组分别采用对比例1～3制备的含卡络磺钠化合物的药物组合物，分别加注射用水溶解后注射。
每天一次，连续给药7天，于最后一次给药24小时后剪短兔耳，置于10％甲醛溶液中固定标本，然后送病理进行组织学检查(在兔耳缘静脉的不同部位的5处取材，即从注射初始部位开始向心端每隔1cm作一切片)。
经兔耳缘静脉病理学检查，空白对照组和阳性对照1～8组的耳缘静脉管壁完整，内皮细胞结构清楚，无明显病变，血管轻度扩张充血，无炎细胞浸润。实验1～4组出现部分血管轻度扩张充血，本发明的各个实验组血管正常，未见有血管轻度扩张、血管变性、坏死等明显刺激反应。
二、溶血实验
实验观察了氯化钠空白对照组、阳性对照1-8组与实验1-4组对家兔血的体外溶血作用，其中空白对照组采用氯化钠注射液，阳性对照1～8组分别采用实施例1～3制备的含卡络磺钠化合物的药物组合物，实验1～4组分别采用对比例1～3制备的含卡络磺钠的粉针剂，分别加注射用水溶解后注射。
结果表明37℃、3小时，实验1～4组出现了红细胞聚集现象，而其余空白对照组及阳性对照1～8组均无溶血现象，未见红细胞聚集现象出现。
三、过敏实验
观察豚鼠静脉注射氯化钠空白对照组、阳性实验1～8组与实验1～4组的过敏反应，其中空白对照组采用氯化钠注射液，阳性对照1～8组分别采用实施例1～3制备的含卡络磺钠化合物的药物组合物，实验1～4组分别采用对比例1～3制备的含卡络磺钠的粉针剂，分别加注射用水溶解后注射。
具体方法是：实验动物间日给予腹腔注射对比例1的含卡络磺钠的粉针剂致敏，连续三次，然后将实验动物分为空白对照组、阳性对照1～8组、实验1～4组，共12组，并于致敏开始的第14天及21天分别攻击给药，立即观察1小时。
结果显示，实验1～4组出现了竖毛、呼吸困难、喷嚏、干呕、咳嗽或罗音、抽搐、虚脱、死亡等现象，其余各组未出现上述现象。
实验例2稳定性实验
室温下放置9个月，分别放置0天、1个月、3个月、6个月、9个月及12个月按照中国药典2000年版附录IXB中规定检测澄明度，观察溶液外观，结果见表1和表2：
表1稳定性检测数据
表2稳定性检测数据
结果显示：对比例1、2在1个月后，溶液略有浑浊，3个月后，3个对比例均出现浑浊；而本发明制备的实施例外观和澄明度一直保持在稳定的状态。上述结果表明，本发明的含卡络磺钠化合物的药物组合物稳定性和溶解度好。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (3)
1.一种含卡络磺钠化合物的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由以下重量份的成分组成：卡络磺钠1、甘露醇0.6、右旋糖酐6和氢氧化钠1；
所述右旋糖酐为右旋糖酐-70、右旋糖酐-40、右旋糖酐-20或右旋糖酐-10中的一种或几种。
2.一种制备权利要求1所述的含卡络磺钠化合物的药物组合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1）将处方量的卡络磺钠、甘露醇和右旋糖酐加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，得溶液A；
2）将氢氧化钠加入适量注射用水中溶解，然后将氢氧化钠溶液加入溶液A中，搅拌均匀，使混合液的pH值为5~6，得溶液B；
3）将溶液B除菌后冷冻干燥制成粉末状的药物组合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3）中的除菌包括：向溶液B中加入配制体积0.5%的活性炭，煮沸30min后，进行过滤脱炭，收集滤液，再用0.2μm微孔滤膜除菌过滤。
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