CN111773187B - 一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物医药领域，涉及一种含有地塞米松药物的冻干粉针剂。本发明提供的这种冻干粉针制剂，为不含冻干支持剂或赋形剂或支架剂的地塞米松类药物冻干粉针制剂。通过鼓室给药该冻干粉针制剂，一方面可以降低口服给药的全身毒副作用，在病灶部位发挥作用；另一方面该制剂相比于普通水针可有效防止药物水解，提高药物的生物利用度。本发明涉及的冻干粉针不需支架剂，同时具有较市售地塞米松磷酸钠注射液更适宜的渗透压，避免了过多辅料在中耳沉积和高渗液对局部组织的损伤，可增加鼓室给药的安全性。此外，本发明制备的冻干粉末制剂辅料种类及用量少，减少药物相互之间的作用，对工业生产和临床用药均有良好的安全性。

Description

一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种含有地塞米松药物的冻干粉针剂。

背景技术

近年来，糖皮质激素已广泛用于治疗多种内耳疾病，如耳聋、梅尼埃病和急性脑膜炎后迷路炎等。突发性耳聋是一种突然发生的非波动性感音神经性耳聋，其发病急，进展快，可在数分钟、数小时、或3天内导致患者听力的突发下降。常见的伴发症状主要为耳鸣和眩晕。目前引起突发性耳聋的病因尚未完全明确，主要病因有：内耳微循环病变、特异性感染、免疫因素和精神心理因素等。急性耳聋与突发性耳聋病因相似，但有所不同，急性耳聋伴发症状有耳鸣但不伴眩晕，有学者认为急性耳聋的病因主要是中耳病变。目前二者均采用激素治疗。激素在突发性耳聋的治疗中，有助于中断病理损伤过程，保护和促进内耳各项功能的恢复。但对于已经发生的不可逆损伤的内耳组织器官的治疗效果有限。激素对于病情严重的突发性耳聋患者疗效明显，尤其是对中频和低频患者恢复较好。国际上已经将糖皮质激素作为突发性耳聋的标准治疗方案。

文献报道，临床上经鼓室应用最多的是地塞米松和甲泼尼龙琥珀酸钠(甲强龙)。早在1979年McCabe的研究(Annals of Otology,Rhinology and Laryngology，1979，88(5)：585-589)就证明应用皮质类激素治疗自身免疫性感音神经性耳聋能使患者听力明显改善。在后续的研究中应用口服地塞米松、肌注地塞米松磷酸钠注射液、静脉滴注地塞米松磷酸钠注射液、鼓室内插管滴注地塞米松磷酸钠注射液、鼓室内注射等方式治疗突发性耳聋，均有显著效果。但对内耳疾病的治疗，传统全身给药模式(口服、静脉)存在的主要问题：首先是血-迷路屏障的存在使药物很难在内耳达到治疗浓度；其次是全身副作用明显。

发明内容

一些实施方案中，本发明提供一种可用于耳部的注射剂。

一些实施方案中，本发明还提供了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂。

一些实施方案中，本发明还提供了一种可以在内耳达到高治疗浓度的地塞米松磷酸钠冻干粉针剂。

一些实施方案中，本发明目还提供一种不含冻干支持剂或赋形剂或支架剂的地塞米松磷酸钠冻干粉针剂。

地塞米松作为一种人工合成的肾上腺皮质激素，对各器官系统具有强大的抗炎作用；且与氢化可的松及其衍生物相比，水钠潴留副作用最弱而抗炎作用最强。地塞米松生物半衰期为36～54h，为长效糖皮质激素(中国医学文摘耳鼻咽喉科学，2014，29(5)：280)。现在临床上多采用口服地塞米松片或鼓室内注射地塞米松磷酸钠进行急性耳聋的治疗，但是口服给药全身副作用明显，且药物很难透过血—迷路屏障到达内耳发挥作用。并且制剂中的辅料易残留内耳中无法代谢，从而引发炎症及其他内耳疾病。许多注射液均采用高压蒸汽灭菌或流通蒸汽灭菌，易破坏药物稳定性，同时加强了原辅料之间的相互作用，有关物质难以控制。但研究证明，地塞米松可以经过鼓膜-鼓室途径进入内耳(听力学及言语疾病杂志，2005，13(4)：260-263)，从而为内耳疾病的治疗提供了新思路，相比于静脉滴注，鼓室内注射治疗突发性耳聋的的总有效率可达92.5％，显著优于静脉给药(吉林医学，2013,34(27)：5607)。

然而，发明人采用现有市售地塞米松注射针剂进行注射治疗时，由于现有注射液的浓度较低(市售地塞米松磷酸钠注射液仅有2mg、5mg两个规格)，临床上内耳注射治疗突发性耳聋的效果不够。然而与其他静脉或肌肉注射液不同的是，发明人发现，地塞米松注射针剂的优化不能简单地通过提高浓度来解决这个问题。这是因为，发明人在探索过程中发现，提高了药物浓度的注射液，其稳定性不容易得到保证，随着存放时间延长存在药液颜色加深的现象，并且在0.1％浓度的抗氧化剂的条件下，高压灭菌后杂质I含量明显升高(本发明研究过程中的三批中试样品杂质I的含量平均为1.36％，超过药典规定的校正过的杂质I的峰面积不得超过对照溶液主峰面积的1.0％)。

后续研究发现不添加抗氧剂可以减少杂质I的影响，工艺上为保证减少药物的氧化分解也改高压蒸汽灭菌法为无菌生产的方式，但长期保存6个月后药液出现可见异物，不符合注射剂的质量标准。国内数据库中可检索近几年对市售的地塞米松磷酸钠注射液的抽检结果有89条质量不合格记录，主要为可见异物和有关物质不合格。对于内耳注射来说，由于内耳的体液和酶含量低，不容易代谢，杂质和辅料容易在内耳残留，从而影响听力。如果完全不存在其他抗氧化剂或辅料的情况下，注射液容易受到氧化或水解，也会影响有效成分的稳定性。

尽管冻干粉针也是地塞米松类注射剂的一种剂型，例如，CN102293757A公开了地塞米松磷酸钠冻干粉针及其制备方法，其含有冻干赋形剂甘露醇；CN103371980A公开了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂含有赋形剂；CN101703484A公开了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，含有冻干支持剂甘露醇；CN102309455A公开了一种地塞米松磷酸钠粉针剂及其生产方法，公开了冻干需要赋型剂；CN103393693A公开了一种盐酸昂丹司琼和地塞米松的药物组合物，冻干粉针含有赋型剂等等。专利申请CN108403628A公开了地塞米松磷酸钠冻干制剂中加入甘露醇作为支架剂，也是用于内耳注射。

然而，发明人一开始并没有考虑冻干粉针剂这类剂型，因为，它们均存在赋形剂、支架剂或冻干支持剂，而发明人发现，这类物质是引起耳内残留的主要原因之一。

然而在后期的探索过程中，发明人意外地发现，地塞米松磷酸钠可以在不存在赋形剂、支架剂或冻干支持剂的情况下，也能在高浓度下冻干成为疏松固体粉剂。

一般思路认为，冻干粉针若不加赋形剂，可能会存在冻干粉固含量太低而不成形，塌陷等缺点。这也是目前市售的地塞米松冻干粉针都含有赋形剂的原因。在研究地塞米松注射剂的过程中，发明人发现的其中一个意想不到的现象，当对地塞米松进行冻干时，甘油常被用作红细胞冷冻干燥保存的保护剂，但在注射液的冻干中加入甘油冻干后反倒无法成型，影响地塞米松的冻干效果。反而，当完全撇除任何形式的赋形剂、支架剂或冻干支持剂后，将药物浓度提高至一定程度时，成功制备出了性状较好的地塞米松磷酸钠冻干粉针。

选择合适的浓度有利于实现良好的疏松固体粉剂。当发明人采用现有技术所采用的15mg/mL和20mg/mL的浓度进行冻干时(不加入赋形剂、支架剂或冻干支持剂)，其成型效果是较差的。当发明人将药物浓度提高到25mg/mL、30mg/mL、60mg/mL、80mg/mL、甚至90mg/mL，其成型效果得到提高，冻干外观符合标准。然而，在80mg/mL开始，发明人检测到了药剂不稳定的现象。而当药物浓度提高至60mg/mL时，其药代动力学效果与30mg/mL相当，食蟹猴药代结果表明，在注射体积相同的前提下，鼓室单次注射30mg/ml后4小时，内耳外淋巴液中药物活性代谢产物浓度为临床使用市售品(5mg/ml规格)的13倍。

一些实施方案中，本发明提供了一种冻干粉针制剂，所述制剂为不含冻干支持剂或赋形剂或支架剂的地塞米松类药物冻干粉针制剂。相比于普通地塞米松磷酸钠注射液，本发明的无菌粉末可有效防止药物水解，提高药物的稳定性和生物利用度。

本发明涉及的冻干粉针不需支架剂，同时具有较市售地塞米松磷酸钠注射液更适宜的渗透压，避免了过多辅料在中耳沉积和高渗液对局部组织的损伤，可增加鼓室给药的安全性。此外，本发明制备的冻干粉末制剂辅料种类及用量少，减少药物相互之间的作用，对工业生产和临床用药均有良好的安全性。

一些实施方案中，所述冻干粉针制剂的成分包括主药地塞米松磷酸钠、EDTA-2NaCa、pH调节剂组成。

一些实施方案中，所述冻干粉针剂中地塞米松磷酸钠的质量百分比为90.0％～110.0％。

一些实施方案中，所述冻干粉针制剂由地塞米松类药物、水和药学上可接受的辅料的组合溶液冻干而成；所述的地塞米松类药物选自地塞米松、地塞米松在药学上可接受的衍生物和其可药用的盐或酯化物中的一种或几种；所述辅料选自pH调节剂和金属螯合剂中的一种或几种。

一些实施方案中，本发明涉及的冻干粉针仅含有金属离子螯合剂和pH调节剂两种辅料，不需支架剂，具有较市售地塞米松磷酸钠注射液更适宜的渗透压，避免了过多辅料在内耳沉积无法代谢的危害，可增加内耳使用的安全性。此外，本发明制备的冻干粉末制剂辅料种类及用量少，减少药物相互之间的作用，对工业生产和临床用药均有良好的安全性。

现有技术中，涉及到地塞米松磷酸钠的冻干制剂为了保持较好的外观，一般均会加入冻干保护剂(赋型剂、冻干保护剂)，且CN102309455A的背景技术中提及：“冻干需要赋型剂”。即本领域技术人员普遍认为，地塞米松磷酸钠的冻干制剂需要有冻干支持剂作为保护。而本发明却意外的发现了一种冻干粉针产品可以不含有冻干支持剂或赋型剂或支架剂，而且形成的冻干粉针的外形足够疏松，可以满足要求。该冻干粉针配方的确是克服了现有技术的偏见，是非常难得的。

一些实施方案中，所述地塞米松类药物包括地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松或其盐类中的一种或几种。

一些实施方案中，所述地塞米松类药物为地塞米松磷酸钠。

一些实施方案中，所述制备冻干粉针制剂的组合溶液中的所述地塞米松磷酸钠的含量为5～90mg/mL。

一些实施方案中，所述地塞米松磷酸钠的含量为5～80mg/mL。

一些实施方案中，所述地塞米松磷酸钠的含量为20～80mg/mL。

一些实施方案中，所述地塞米松磷酸钠的含量为25～80mg/mL。

一些实施方案中，所述地塞米松磷酸钠的含量为25～70mg/mL。

一些实施方案中，所述地塞米松磷酸钠的含量为25～60mg/mL。

一些实施方案中，所述地塞米松磷酸钠的含量为25～50mg/mL。

一些实施方案中，所述地塞米松磷酸钠的含量为30～40mg/mL。

现有的地塞米松类药物的注射液一般需要每天注射一次，而本发明提供的冻干粉针可以使得地塞米松类药物的给药浓度达到很高。患者应用这种冻干粉针以局部注射，可以达到很高的有效浓度，用这种制剂治疗内耳听力损伤，患者只需一周注射两次或者三次就可以达到很好的治疗效果，极大的减少用药频率，减轻患者的痛苦，提高患者的顺应性。

一些实施方案中，所述pH调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、盐酸和磷酸二氢钾的一种或几种，但又不限于此。

一些实施方案中，所述制剂冻干前和复溶后药液的pH范围为7-8.5。

一些实施方案中，所述制剂冻干前和复溶后药液的pH范围为7.5-8.2。

一些实施方案中，所述金属螯合剂包括EDTA-2NaCa，但又不限于此。

一些实施方案中，所述金属螯合剂的含量为0.01～0.1％w/v。

一些实施方案中，所述金属螯合剂的含量为0.01～0.1％w/v。

一些实施方案中，所述金属螯合剂的含量为0.01～0.05％w/v。

一些实施方案中，所述金属螯合剂的含量为0.02％w/v。

一些实施方案中，所述制剂用溶媒复溶后使用；所述溶媒包括水、甘油水溶液和透明质酸钠水溶液中一种或几种。本发明可采用具有粘性的甘油或透明质酸钠溶液复溶后使用，可增加药液粘度，延长药物在内耳的驻留时间，同时促进鼓膜的修复。

一些实施方案中，所述甘油水溶液中甘油的浓度为25-50％w/v。

一些实施方案中，所述甘油水溶液中甘油的浓度为25％w/v。

一些实施方案中，本发明的地塞米松磷酸钠冻干粉针在使用时，以甘油水溶液复溶与用水溶液复溶比较，用药后，甘油溶水溶液复溶组，淋巴液中的地塞米松磷酸钠的浓度较高，即甘油起到明显的延长局部给药时间作用。

一些实施方案中，所述透明质酸钠水溶液中透明质酸钠的浓度为0.1～1.0％w/v。

一些实施方案中，所述透明质酸钠水溶液中透明质酸钠的浓度为0.2％w/v。

一些实施方案中，所述制剂用溶媒复溶后，所述地塞米松磷酸钠的使用浓度为5～90mg/mL。

一些实施方案中，所述制剂用溶媒复溶后，所述地塞米松磷酸钠的使用浓度为5～80mg/mL。

一些实施方案中，所述制剂用溶媒复溶后，所述地塞米松磷酸钠的使用浓度为5～60mg/mL。

一些实施方案中，所述制剂用溶媒复溶后，所述地塞米松磷酸钠的使用浓度为5～60mg/mL。

一些实施方案中，所述制剂用溶媒复溶后，所述地塞米松磷酸钠的使用浓度为5～50mg/mL。

一些实施方案中，所述制剂用溶媒复溶后，所述地塞米松磷酸钠的使用浓度为20～40mg/mL。

一些实施方案中，所述制剂用溶媒复溶后，所述地塞米松磷酸钠的使用浓度为30～40mg/mL。

一些实施方案中，所述制剂用溶媒复溶后，所述地塞米松磷酸钠的使用浓度可以为16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、23mg/mL、24mg/mL、25mg/mL、25.5mg/mL、26mg/mL、26.5mg/mL、27mg/mL、27.5mg/mL、28mg/mL、28.5mg/mL、29mg/mL、29.5mg/mL、30mg/mL、30.5mg/mL、31mg/mL、31.5mg/mL、32mg/mL、32.5mg/mL、33mg/mL、33.5mg/mL、34mg/mL、34.5mg/mL、35mg/mL、36mg/mL等，但又不限于此。

一些实施方案中，所述pH调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、盐酸和磷酸二氢钾的一种或几种。

一些实施方案中，所述制剂冻干前和复溶后药液的pH范围为7-8.2。

一些实施方案中，所述制剂冻干前和复溶后药液的pH范围为7.5-8.2。

一些实施方案中，所述金属螯合剂选自EDTA-2NaCa中的一种或几种。

一些实施方案中，所述金属螯合剂的含量为0～0.1％w/v。

一些实施方案中，所述金属螯合剂的含量为0.01～0.1％w/v。

一些实施方案中，所述金属螯合剂的含量为0.01～0.05％w/v。

一些实施方案中，所述金属螯合剂的含量为0.02％w/v。

一些实施方案中，所述制剂用溶媒复溶后使用；所述溶媒包括水、甘油水溶液和透明质酸钠水溶液中一种或几种。

一些实施方案中，所述甘油水溶液中甘油的浓度为25-50％w/v。

一些实施方案中，所述甘油水溶液中甘油的浓度为25％w/v。

一些实施方案中，所述透明质酸钠水溶液中透明质酸钠的浓度为0.1～1.0％w/v。

一些实施方案中，所述透明质酸钠水溶液中透明质酸钠的浓度为0.2％w/v。

一些实施方案中，本发明提供了一种药品套装，包括：(1)权利要求1-6任一所述的冻干粉针制剂；(2)溶媒。

一些实施方案中，所述溶媒包括水、生理盐水、甘油水溶液和透明质酸钠水溶液中一种或几种。

一些实施方案中，所述甘油水溶液中甘油的浓度为25％-50％w/v。

一些实施方案中，所述甘油水溶液中甘油的浓度为25％w/v。一些实施方案中，所述透明质酸钠水溶液中透明质酸钠的浓度为0.1～1.0％w/v。

一些实施方案中，所述透明质酸钠水溶液中透明质酸钠的浓度为0.2％w/v。

一些实施方案中，所述药品套装为治疗耳部疾病或病症的药品套装。

一些实施方案中，所述耳部疾病或病状包括美尼尔氏病、突发性感觉神经性听力下降、噪声诱发型听力下降、年龄相关性听力下降、自体免疫性耳部疾病或耳鸣。

一些实施方案中，所述耳部疾病或病状为急性耳聋或突发性耳聋。

一些实施方案中，所述制剂或药品套装的药物传递装置包括针和注射器、泵、微注射装置、吸液芯、原位形成海绵状材料中的一种或几种，但又不限于此。

一些实施方案中，所述制剂或药品套装的给药方式包括微虹吸管/微芯给药、微量泵注射给药和往复式微流体给药中的一种或几种。

一些实施方案中，所述制剂或药品套装的给药途径为腹腔内注射给药、静脉滴注或静脉注射中的一种或几种，但又不限于此。

一些实施方案中，所述制剂或药品套装的给药途径为经鼓室注射。本发明的地塞米松磷酸钠冻干粉针剂其给药途径是鼓室内给药，局部应用地塞米松，一方面可以降低口服给药的全身毒副作用，在病灶部位发挥作用；另一方面该制剂相比于普通水针可有效防止药物水解，提高药物的生物利用度，靶向给药利于药物在病灶吸收发挥作用。保证高浓度药量作用于内耳，这可使得在内耳疾病发生不可逆转变之前挽救听力损失。

鼓室与内耳由圆窗相隔。圆窗膜(round window membrane，RWM)是位于鼓室与耳蜗之间的一层膜性间隔，其内侧是外淋巴(液相)，外侧是鼓室腔(气相)。它在分隔鼓室与耳蜗的同时也是一个潜在的重要给药通道。中耳腔内的药物可以通过圆窗膜直接渗透进入内耳外淋巴，从而避开血—迷路屏障(中华耳科学杂志，2014，12(4)：670)。淋巴液的不断循环、流动有利于药物在膜、迷路系统扩散。有证据表明，人圆窗膜细胞有类似于半透膜通过途径的特征。这些组织结构包括外层细胞表面的微绒毛，尽管较少，但这是圆窗膜有吸收能力的指征。还有研究结果表明，经圆窗膜长期连续给药，圆窗膜的结构显示正常，无缺陷、疤痕或炎症改变，细胞耳蜗电图也显示没有内毛细胞损失，外毛细胞缺失也在正常范围内(Audiol Neurootol，2005，10：53-63)。

一些实施方案中，本发明提供了一种制备所述冻干粉针制剂的方法，包括以下步骤：(1)将地塞米松类药物、辅料加入水中，得药物溶液；(2)测定药物溶液的pH；(3)药物溶液除菌；(4)冷冻干燥，即成无菌粉末。

无菌粉末的制备方法通常包括冷冻干燥技术和无菌分装技术。前者是先将溶液低温下冻结，再通过升温或降低气压打破固气平衡，使制品中的溶媒(例如水)升华，留下固体形态的疏松块状或粉末状药物制备而成；无菌分装技术是指经灭菌溶剂法、喷雾干燥法或冷冻干燥法制得的无菌药物粉末，按照主药规格确定的装量，在无菌条件下直接分装而得。无菌粉末使用时，加入溶媒将粉针溶解后注射，经鼓室注射的地塞米松冻干粉针剂相比于一般的溶液剂，一方面无菌粉末在真空状态下制备和保存，能有效防止药物氧化；另一方面无菌粉末不含有水分，能有效抑制药物的水解，从而避免了有潜在毒性的丙二醇等的使用。

本发明使用极简的处方采用严格控温的技术进行配液灌装，最后冷冻干燥得到稳定、安全、有效的冻干粉针。

一些实施方案中，本发明提供了所述的冻干粉针制剂或所述的药品套装在制备预防或治疗耳部疾病或病状的药物中的应用。

一些实施方案中，所述耳部疾病或病状包括美尼尔氏病、突发性感觉神经性听力下降、噪声诱发型听力下降、年龄相关性听力下降、自体免疫性耳部疾病或耳鸣。

一些实施方案中，所述耳部疾病或病状为急性耳聋或突发性耳聋。

附图说明

图1为豚鼠单次鼓室给药后内耳外淋巴液中HY01原型的浓度-时间曲线。

图2为豚鼠单次鼓室给药后内耳外淋巴液中HY01活性代谢产物的浓度-时间曲线。

图3为HY01和市售品组大鼠7天听性脑干反应听阈(dB)。

图4为HY01和市售品组大鼠14天听性脑干反应听阈(dB)。

图5为食蟹猴单次鼓室给药后内耳外淋巴液HY01活性代谢产物(ng/ml)。

具体实施方式

以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案，具体实施例不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明理念所做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。

某些定义

如本文所使用，通过投予特定制剂或医药套装来改善或减轻特定耳部疾病、病症或病状的症状是指归因于投予制剂或医药套装或由制剂或医药套装所引起的严重程度的任何降低、发作延迟、进展减缓或持续时间缩短，而不论这些作用是永久性的还是暂时性的，持续的还是短暂的。

“抗氧化剂”是耳医药学上可接受的抗氧化剂，并且包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠和生育酚。在某些实施例中，需要时抗氧化剂增强化学稳定性。抗氧化剂还用于抵消某些治疗剂的耳毒性作用，包括与本文公开的皮质类固醇组合使用的药剂。

“内耳”是指内耳，包括耳蜗和前庭迷路以及连接耳蜗与中耳的圆窗。

“圆窗膜”是人类中覆盖耳蜗窗(也称为圆形窗、正圆窗或圆窗)的膜。在人类中，圆窗膜的厚度为约70微米。

“药效学”是指决定目标耳结构内所要部位处相对于药物浓度所观察到的生物反应的因素。

“药物动力学”是指决定在目标耳结构内所要部位处达到并维持适当药物浓度的因素。

如本文所使用的术语“治疗”包括预防性和/或治疗性减轻、缓解或改善疾病或病状症状，预防其它症状，改善或预防症状的潜在代谢病因，抑制疾病或病状(例如阻止疾病或病状发展)，减轻疾病或病状，使疾病或病状消退，减轻由疾病或病状引起的病状，或终止疾病或病状的症状。

一些实施例中，本发明提供一种用于治疗肿瘤的药品套装，其包含所述的冻干粉针制剂，以及溶媒。在药品套装中，冻干粉针制剂未必、并且通常不与溶媒混合存在，而是通常地被分开包装。分开包装的冻干粉针制剂与溶媒也可含有其各自的佐剂。所述的佐剂是指在药学中，可辅助药物疗效的手段。药品套装也可以包含独立包装的冻干粉针制剂，以及独立包装的溶媒。

本文中使用的术语“药学上可接受的”是指那些(就合理的医学判断范围而言)适用于与患者的组织接触而没有引起额外的毒性、刺激、过敏反应或其它的问题或并发症(即具有合理的危险/益处比)的化合物、材料、组合物和/或剂型。

术语“预防”具有本领域公认的含义，当与病症、疾病、综合征或任何其它医学病症关联使用时，其含义是本领域众所周知的，包括给予药物，给予药物的患者相对未接受药物的患者，其医学病症的发生频率将减少，或者其发病、症状将延迟。

本文所用术语“治疗”包括以改善或稳定患者病症的方式逆转、减轻或抑制疾病的症状、临床特征和基础病理。

术语“预防或治疗”具有本领域公认的含义，包括给予接受者一种或多种本发明药物。如果在不良病症有临床表现之前给予(例如接受动物的疾病或其它不良状态)，则这种治疗就是预防性的(即避免接受者产生不良病症)，反之，如果在不良病症有临床表现之后给予，则这种治疗就是治疗性的(即用于减少、改善或稳定现有的不良病症或其副作用)。

术语“药物可接受的盐”是指地塞米松类药物的相对无毒的无机酸加成盐和有机酸加成盐。这些盐可以在地塞米松类药物的最终分离和纯化时在原位制备，或者使游离碱形式的纯化地塞米松类药物单独与合适的有机酸或无机酸反应，然后分离由此形成的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和氨基酸盐等。

本文的实施例中，冷冻干燥技术按冻干机操作规程操作，参照下列冻干工艺，生产批量及冷冻干燥机的效率，设置冷冻、一次干燥、解析干燥各阶段参数参考下表。

表1工艺参数

实施例1地塞米松磷酸钠注射液的配方和制备方法

表2

制备方法：

(1)将处方量的磷酸氢二钠、磷酸二氢钠用处方量90％的冷却至室温的注射用水溶解成pH8.0的磷酸盐缓冲液；

(2)将处方量的地塞米松磷酸钠、EDTA-2NaCa加入(1)中溶液搅拌溶解，测定pH，调节pH至8.0±.005；

(3)定容至50mL量瓶中，摇匀；

(4)将药液除菌过滤，分装于3mL西林瓶中，每瓶1mL，应用冷冻干燥技术将药液制成无菌粉末，即得；

(5)所得无菌粉末为白色疏松块状物；

(6)制备过程中全程控制温度在室温。

实施例2地塞米松磷酸钠注射液的配方和制备方法

表3

制备方法：

(1)将注射用水冷却至室温；

(2)将处方量的地塞米松磷酸钠、EDTA-2NaCa用上述注射用水溶解，用pH调节剂调节pH至8.0±0.05；

(3)定容至全量，摇匀；

(4)药液除菌过滤，应用冷冻干燥技术将药液制成无菌粉末，分装于3mL西林瓶中，每瓶1mL，即得；

(5)所得无菌粉末为白色疏松块状物；

(6)制备过程中全程控制温度在室温。

实施例3地塞米松磷酸钠注射液的配方和制备方法

表4

制备方法：

(1)将处方量的地塞米松磷酸钠和辅料用室温注射用水溶解；

(2)用0.1M HCl调节药液pH至8.0±0.05；

(3)除菌过滤，分装于3mL西林瓶中，每瓶1mL，应用冷冻干燥技术将药液制成无菌粉末，即得；

(4)所得无菌粉末为白色疏松块状物；

(5)制备过程中全程控制温度在室温。

实施例4地塞米松磷酸钠注射液的配方和制备方法

表5

制备方法：

(1)将处方量的地塞米松磷酸钠用室温注射用水溶解；

(2)用0.1M HCl调节药液至8.0±0.05；

(3)除菌过滤，分装于3mL西林瓶中，每瓶1mL，应用冷冻干燥技术将药液制成无菌粉末，即得；

(4)复溶所需溶剂的量与其他实施例相同；

(5)所得无菌粉末为白色疏松块状物；

(6)制备过程中全程控制温度在室温。

实施例5地塞米松磷酸钠注射液的配方和制备方法

表6

制备方法：

(1)将处方量的磷酸氢二钠、磷酸二氢钠用冷却至室温的注射用水溶解；

(2)将处方量的地塞米松磷酸钠加入到(1)中溶液搅拌溶解，并定容至50mL量瓶中；

(3)将药液除菌过滤，应用冷冻干燥技术将药液制成无菌粉末，分装于3mL西林瓶中，每瓶1mL，即得；

(4)所得无菌粉末为白色疏松块状物；

(5)制备过程中全程控制温度在室温。

实施例6地塞米松磷酸钠注射液的配方和制备方法

表7

制备方法：

(1)将注射用水冷却至室温；

(2)将处方量的地塞米松磷酸钠、EDTA-2NaCa用上述注射用水溶解并定容至全量；

(3)药液除菌过滤，应用冷冻干燥技术将药液制成无菌粉末，分装于3mL西林瓶中，每瓶1mL，即得；

(4)所得无菌粉末为白色疏松块状物；

(5)制备过程中全程控制温度在室温。

实施例7地塞米松磷酸钠注射液的配方和制备方法

表8

制备方法：

(1)将注射用水冷却至室温；

(2)将处方量的地塞米松磷酸钠,90％处方量的上述注射用水溶解，调节pH至

8.0±0.05；

(3)定容至全量，摇匀；

(4)药液除菌过滤，应用冷冻干燥技术将药液制成无菌粉末，分装于3mL西林瓶中，每瓶1mL，即得。

(5)所得无菌粉末为白色疏松块状物；

(6)制备过程中全程控制温度在室温。

实施例8加速稳定性实验

1、高温试验

取除去外包装地塞米松磷酸钠冻干粉(实施例3制备的)和市售地塞米松磷酸钠注射液若干于电热恒温培养箱中，60℃放置10天，于第五天和第十天取样，分别考察冻干粉和注射液的外观性状、含量、有关物质、和pH值。

表9

2、强光试验

取除去外包装地塞米松磷酸钠冻干粉(实施例3制备的)若干于强光加速试验箱中于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，分别考察冻干粉的外观性状、含量、有关物质、和pH值。

表10

3、高湿试验

取除去外包装地塞米松磷酸钠冻干粉(实施例3制备的)于稳定性试验箱中于湿度为90％±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，分别考察冻干粉的外观性状、含量、有关物质、和pH值。

表11

除去外包装的冻干粉针在高温、高湿、条件下外观性状、含量、有关物质、pH均无明显变化，强光条件下外观略有变黄，强光对冻干粉针的外部形态影响较大。因此冻干粉针应在避光条件下保存。

市售注射液在高温条件下基本稳定，但杂质总量接近限量；强光条件下注射液杂质总量已经超出药典限量(药典限量：校正后的杂质I的峰面积与其他杂质峰面积的和不得超过对照溶液峰面积的2倍)，含量降低明显，需在常温避光条件下保存。冻干粉针相较于市售注射液更加稳定，杂质种类更少，不存在水解情况，有效保证了主药的含量。

试验例1地塞米松药代动力学实验

Hartley豚鼠单次鼓室注射HY01或市售品，每组9只/性别，HY01浓度为15、30、60mg/mL(1.2、2.4、4.8mg)，市售对照5mg/mL(0.4mg)，体积0.08mL。动物采用CO₂麻醉并安乐死后，分别采集药后6h、24h、72h的内耳外淋巴液，每个时间点3只/性别，采用已经验证的LC-MS/MS方法检测HY01原型及活性代谢产物。

结果如表12、图1和图2所示，豚鼠内耳外淋巴液中HY01原型和活性代谢产物在6h的药度浓度最高，24h和72h明显降低。在5-60mg/mL范围内，内耳外淋巴液中发挥药效作用的HY01活性代谢产物随着给药浓度增加而增加，但60mg/mL组明显不具有线性特征，相比30mg/mL组增加量较少。因此，认为豚鼠鼓室注射HY01 5-30mg/mL可以使内耳外淋巴液中HY01活性代谢产物浓度呈线性增加，大于30mg/mL的HY01不会使进入内耳的药物明显增加。

表12内耳淋巴液中HY01原型及HY01活性代谢产物的主要药代动力学参数

注：此处HY01指地塞米松磷酸钠。其在本实施例中，具体使用时，是将所述的地塞米松磷酸钠冻干粉针用适量的注射用水复溶至目标浓度(复溶使用浓度分别对应冻干前的配方中的地塞米松磷酸钠的浓度)。

其中，供试品指的是地塞米松磷酸钠冻干粉针。15mg/mL的供试品具体是指在实施例3的配方基础上将地塞米松磷酸钠浓度调节至1.5％(w/v)；30mg/mL的供试品具体是指实施例3制备的地塞米松磷酸钠冻干粉针；60mg/mL的供试品具体是指在实施例3的配方基础上将地塞米松磷酸钠浓度调节至6％(w/v)。

试验例2地塞米松药效学实验

大鼠麻醉后单次鼓室注射给予HY01(30和60mg/mL)或市售品(5mg/mL)，1小时后单次腹腔注射顺铂11mg/kg，5只/性别/组，采用听性脑干反应检测给药前、给药后15天内的听阈(dB)，评估听力。

结果如图3和图4，大鼠顺铂致聋模型显示，预防性单次鼓室注射HY01(30和60mg/mL)后1小时给予顺铂，检测D7和D14听力，与生理盐水相比，HY01组在各频率(4、8、16、24、32K Hz)均具有明显听力保护作用(无统计差异)，市售品(5mg/mL)无明显保护效果。

注：其在本实施例中，具体使用时，是将所述的地塞米松磷酸钠冻干粉针用适量的注射用水复溶至目标浓度。其中，30mg/mL的HY01是指实施例5的冻干粉针，60mg/mL的HY01是指在实施例5的配方的基础上，将地塞米松磷酸钠的浓度调到6％(w/v)。

试验例3内耳残留的测试

SD大鼠或豚鼠麻醉后，HY01(地塞米松磷酸钠冻干粉针)采用注射用水稀释为合适浓度，单次鼓室注射不同处方HY01(30mg/mL)。油性辅料如注射用大豆油和油酸容易产生明显的中耳残留物和耳部炎症并影响听力，鼓室给药后10天后仍未恢复。油性辅料如甘油无明显中耳残留但有炎症，同时含有甘油和乳化剂F-68存在耳部炎症，上述处方均影响听力，鼓室给药后10天后听力未恢复。

表13单次鼓室注射各种处方HY01后中耳残留情况

注：其在本实施例中，具体使用时，是将所述的地塞米松磷酸钠冻干粉针用适量的注射用水复溶至目标浓度。

处方1是指在实施例1配方的基础上，加入注射用大豆油(10％w/v)、油酸(0.4w/v％)、卵磷脂(2.5w/v％)、F-68(0.75w/v％)和甘油(2.5w/v％)；

处方2是在实施例1配方的基础上，加入F-68(5w/v％)、甘油(25w/v％)；

处方3是在实施例1配方的基础上，加入甘油(25w/v％)。

试验例4用药频率的测试

1、食蟹猴单次鼓室注射HY01的药代动力学试验

耳科临床常规使用的地塞米松磷酸钠市售品为5mg/mL，突发性聋诊断和治疗指南[1]建议隔天给药1次，共4-5次。如图5所示，与5mg/mL市售品(注射体积0.05mL)单次注射相比，食蟹猴单次鼓室注射HY01(30mg/mL，注射体积0.05mL)后，内耳外淋巴液中HY01活性代谢产物的浓度明显增加，用药后4h供试品内耳外淋巴液的药物浓度为市售品13倍，用药后48h仍然是市售品的3倍。即本发明的地塞米松磷酸钠冻干粉针能够使得鼓室注射更高浓度药物，使内耳药物浓度更高，维持相对高浓度的时间更长，更好的发挥药效作用。

另外，由于HY01(地塞米松磷酸钠)是通过糖皮质激素核受体通路发挥作用，人体内生物半衰期36-54小时，虽然尚不清楚48小时500ng/mL药物浓度是否为药效浓度，至少该浓度约为市售品峰浓度1/5，与实际药效浓度的差距不会很大，即48小时的有效时间差距不大，在48小时基础上增加36-54小时，理论上给药间隔为84-102小时(3.5-4.25天)。

注：其在本实施例中，具体使用时，是将所述的地塞米松磷酸钠冻干粉针用适量的注射用水复溶至目标浓度。

在本实施例中，30mg/mL的HY01是指实施例3制备的地塞米松磷酸钠冻干粉针。

试验例4人体静脉或鼓室注射地塞米松磷酸钠的对比实验[2]

有研究在耳蜗移植前分别经鼓室注射地塞米松磷酸钠4mg或静脉10mg。在0.5-2h范围内单次采集外淋巴液和血液。与静脉给药相比，鼓室给药后耳蜗外淋巴液中地塞米松磷酸钠原型和活性产物浓度明显升高，而血浆浓度明显降低。

静脉给药后内耳外淋巴液活性产物平均浓度为16ng/mL，说明药物起效浓度很低即可得到确切疗效。鼓室给药后内耳外淋巴液活性产物平均浓度为1400ng/mL。

由于食蟹猴与人耳部结构高度接近，可以推测人鼓室注射高浓度激素(HY01：地塞米松磷酸钠)同样会得到极高的药物浓度，浓度越高，降低到上述静脉给药的药效浓度所需时间越长，因此维持药效时间越长，给药间隔相应延长。

表14人耳蜗移植前0.5-2h静脉注射10mg或

鼓室注射4mg/mL地塞米松磷酸钠的血浆和外淋巴液药物浓度(n＝22)

试验例5耳科常用糖皮质激素无法以简单处方形成冻干粉

鼓室注射通常为地塞米松或甲泼尼龙，两种激素都有市售冻干制剂。

注射用地塞米松磷酸钠国产药品有5种市售规格，分别为1、2、5、10和20mg，辅料均为甘露醇(赋形剂)。

注射用甲泼尼琥珀酸钠有4种市售规格，分别为40、125、250和500mg，国产药品辅料包括碳酸氢钠、一水磷酸二氢钠、磷酸氢二钠。进口药品辅料包括苯甲醇、一水磷酸二氢钠、磷酸氢二钠(无水)、10％氢氧化钠溶液和注射用水，40mg规格还包括乳糖(赋形剂)。

如表15和表16所示，在使用2或3mL规格西林瓶冻干粉针时，单独地塞米松磷酸钠小于20mg或甲泼尼龙琥珀酸钠小于60mg时，冻干粉不成形。从中也可以看出，必须加入赋形剂才可以形成冻干粉。

表15耳科常用糖皮质激素低处方规格冻干结果

在使用2或3mL规格西林瓶冻干时，单独地塞米松磷酸钠大于30mg时，不需加入赋形剂就可以形成冻干粉。

表16耳科常用糖皮质激素高处方规格冻干结果

注：在本实施例中，地塞米松磷酸钠5mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、60mg/mL、90mg/mL分别是指在实施例3配方的基础上，将地塞米松磷酸钠调节至相应的浓度。

同理，甲泼尼龙琥珀酸钠20mg/mL、40mg/mL、60mg/mL分别是在配方3的基础上，将地塞米松磷酸钠替换为甲泼尼龙琥珀酸钠，并将甲泼尼龙琥珀酸钠调节至相应的浓度。

其中，加入的赋形剂是指支架剂甘露醇2％～5％；在本试验例中，加入的甘露醇浓度为3％。

参考文献

[1]突发性耳聋诊断和治疗指南(2015)，中华耳鼻喉头颈外科杂志，2015年6月第50卷第6期，443-447

[2]Intratympanic Versus Intravenous Delivery of Dexamethasone andDexamethasone Sodium Phosphate to Cochlear.Otology&Neurotology 2011,32:933-936

Claims (16)

1.一种冻干粉针制剂，其特征在于，所述制剂为地塞米松类药物冻干粉针，且不含甘露醇，所述地塞米松类药物为地塞米松磷酸钠，所述冻干粉针制剂不含有冻干支持剂或赋形剂或支架剂，所述冻干粉针制剂的成分包括主药地塞米松磷酸钠、EDTA-2NaCa、pH调节剂，所述制剂由地塞米松磷酸钠、水、EDTA-2NaCa和pH调节剂的组合溶液冻干而成，所述组合溶液中地塞米松磷酸钠的含量为25~60 mg/mL，所述pH调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、盐酸和磷酸二氢钾的一种或几种，所述制剂冻干前和复溶后药液的pH范围为7.0-8.5，所述EDTA-2NaCa的含量为0.01~0.1%w/v。

2.如权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述地塞米松磷酸钠的质量百分比为90.0%～100.0%。

3.如权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述组合溶液中地塞米松磷酸钠的含量为25~50mg/mL。

4.如权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述组合溶液中地塞米松磷酸钠的含量为30~40mg/mL。

5.如权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述制剂冻干前和复溶后药液的pH范围为7.5-8.2。

6.如权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述EDTA-2NaCa的含量为0.01~0.05%w/v。

7.如权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述EDTA-2NaCa的含量为0.02%w/v。

8.一种药品套装，其特征在于，包括：

（1）权利要求1-7任一所述的冻干粉针制剂；

（2）溶媒；

在所述的药品套装中冻干粉针制剂和溶媒被分开包装。

9.如权利要求8所述的药品套装，其特征在于，所述溶媒包括水、生理盐水、甘油水溶液和透明质酸钠水溶液中一种或几种。

10.如权利要求8-9任一所述的药品套装，其特征在于，所述药品套装的药物传递装置包括针和注射器、泵、微注射装置中的一种或几种。

11.如权利要求8-9任一所述的药品套装，其特征在于，所述药品套装的给药方式包括微虹吸管/微芯给药、微量泵注射给药和往复式微流体给药中的一种或几种。

12.如权利要求8-9任一所述的药品套装，其特征在于，所述药品套装的给药途径为经鼓室注射。

13.一种制备权利要求1-7任一所述冻干粉针制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将地塞米松磷酸钠、辅料加入水中，得药物溶液；

（2）测定药物溶液的pH；

（3）药物溶液除菌；

（4）冷冻干燥，即成无菌粉末。

14.权利要求1-7任一所述的冻干粉针制剂或权利要求8-12任一所述的药品套装在制备预防或治疗耳部疾病的药物中的应用。

15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述耳部疾病包括美尼尔氏病、突发性感觉神经性听力下降、噪声诱发型听力下降、年龄相关性听力下降、自体免疫性耳部疾病或耳鸣。

16.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述耳部疾病为急性耳聋或突发性耳聋。

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