CN116942618A - 一种适用于耳鼓给药的地塞米松磷酸钠冻干组合物及其制备方法 - Google Patents

一种适用于耳鼓给药的地塞米松磷酸钠冻干组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药领域，涉及一种适用于耳鼓给药的地塞米松磷酸钠冻干组合物及其制备方法。本发明提供了一种冻干粉针制剂，所述制剂为地塞米松类药物冻干粉针，不含有冻干支持剂或赋形剂或支架剂，所述冻干粉针制剂含有药学上可接受的辅料甘油，所述甘油在所述冻干粉针制剂冻干前加入。本发明提供的这种冻干制剂，不含冻干支持剂或赋型剂，仅通过在制剂冻干前加入少量的甘油即可达到提高药物的稳定性的作用，同时还可以调节渗透压使在鼓室给药时更接近生理渗透压及延长局部给药作用时间，增加鼓室给药的安全性及有效性。

Description

一种适用于耳鼓给药的地塞米松磷酸钠冻干组合物及其制备 方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种适用于耳鼓给药的地塞米松磷酸钠冻干组合物及其制备方法。
背景技术
近年来，糖皮质激素已广泛用于治疗多种内耳疾病，如耳聋、梅尼埃病和急性脑膜炎后迷路炎等。突发性耳聋是一种突然发生的非波动性感音神经性耳聋，其发病急，进展快，可在数分钟、数小时、或3天内导致患者听力的突发下降。常见的伴发症状主要为耳鸣和～眩晕。目前引起突发性耳聋的病因尚未完全明确，主要病因有：内耳微循环病变、特异性感～染、免疫因素和精神心理因素等。急性耳聋与突发性耳聋病因相似，但有所不同，急性耳聋并发症状有耳鸣但不伴眩晕，有学者认为急性耳聋的病因主要是中耳病变。目前二者均采用激素治疗。激素在突发性耳聋的治疗中，有助于中断病理损伤过程，保护和促进内耳各项功能的恢复。但对于已经发生的不可逆损伤的内耳组织器官的治疗效果有限。激素对于病情严重的突发性耳聋患者疗效明显，尤其是对中频和低频患者恢复较好。国际上已经将糖皮质激素作为突发性耳聋的标准治疗方案。
地塞米松作为一种人工合成的肾上腺皮质激素，对各器官系统具有强大的抗炎作用；且与氢化可的松及其衍生物相比，水钠潴留副作用最弱而抗炎作用最强。地塞米松生物半衰期为36～54h，为长效糖皮质激素(中国医学文摘耳鼻咽喉科学，2014，29(5)：280)。现在临床上多采用口服地塞米松片或鼓室内注射地塞米松磷酸钠进行急性耳聋的治疗，但是口服给药全身副作用明显，且药物很难透过血—迷路屏障到达内耳发挥作用。并且制剂中的辅料易残留内耳中无法代谢，从而引发炎症及其他内耳疾病。许多注射液均采用高压蒸汽灭菌或流通蒸汽灭菌，易破坏药物稳定性，同时加强了原辅料之间的相互作用，有关物质难以控制。但研究证明，地塞米松可以经过鼓膜-鼓室途径进入内耳(听力学及言语疾病杂志，2005，13(4)：260-263)，从而为内耳疾病的治疗提供了新思路，相比于静脉滴注，鼓室内注射治疗突发性耳聋的的总有效率可达92.5％，显著优于静脉给药(吉林医学，2013,34(27)：5607)。
现有市售地塞米松磷酸钠注射液浓度较低，不适用耳鼓给药高浓度的要求。此外，也不能通过简单的叠加冻干剂浓度解决给药浓度问题。现有市售地塞米松磷酸钠冻干剂都加入了冻干赋型剂如甘露醇，乳糖，山梨醇等辅料，此外，为了增加产品的稳定性，还会加入抗氧剂等物质，此类的物质容易在耳内残留从而引起内耳炎症，不适于鼓室给药。
发明内容
一些实施方案中，本发明提供了一种冻干粉针制剂，所述制剂为地塞米松类药物冻干粉针，不含有冻干支持剂或赋形剂或支架剂，所述冻干粉针制剂含有药学上可接受的辅料甘油，所述甘油在所述冻干粉针制剂冻干前加入。
一些实施方案中，所述辅料还包括pH调节剂。
一些实施方案中，所述辅料不包括螯合剂或抗氧化剂。
一些实施方案中，所述的地塞米松类药物选自地塞米松、地塞米松在药学上可接受的衍生物或其盐或酯化物中的一种或几种。
一些实施方案中，所述地塞米松类药物包括地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松或其盐类中的一种或几种。
一些实施方案中，所述地塞米松磷酸钠的质量百分比为60.0％～99.9％。
一些实施方案中，所述地塞米松磷酸钠的质量百分比为60.0％～95％。
一些实施方案中，所述地塞米松磷酸钠的质量百分比为60.0％～90％。
一些实施方案中，所述地塞米松磷酸钠的质量百分比为70.0％～90％。
一些实施方案中，所述冻干粉针制剂中的地塞米松类药物和甘油的质量比为8：1～2：1。
一些实施方案中，所述冻干粉针制剂中的地塞米松类药物和甘油的质量比为8：1～2.5：1。
一些实施方案中，所述冻干粉针制剂中的地塞米松类药物和甘油的质量比为6：1～6：2.4。
一些实施方案中，所述冻干粉针制剂中的地塞米松类药物和甘油的质量比为6：1.4～6：2。
一些实施方案中，所述制剂由地塞米松类药物、水和药学上可接受的辅料的组合溶液冻干而成。
一些实施方案中，所述的地塞米松类药物选自地塞米松、地塞米松在药学上可接受的衍生物或其盐或酯化物中的一种或几种。
一些实施方案中，所述辅料还包括pH调节剂。
一些实施方案中，所述组合溶液的渗透压为60mOsm/kg～449mOsm/kg。
一些实施方案中，所述组合溶液的渗透压为150mOsm/kg～300mOsm/kg。
一些实施方案中，所述组合溶液的渗透压为240mOsm/kg～300mOsm/kg。
一些实施方案中，所述地塞米松类药物包括地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松或其盐类中的一种或几种。
一些实施方案中，所述组合溶液中地塞米松磷酸钠的含量为15～80mg/mL。
一些实施方案中，所述组合溶液中地塞米松磷酸钠的含量为25～75mg/mL。
一些实施方案中，所述组合溶液中地塞米松磷酸钠的含量为25～65mg/mL。
一些实施方案中，所述组合溶液中地塞米松磷酸钠的含量为20～55mg/mL。
一些实施方案中，所述组合溶液中地塞米松磷酸钠的含量为20～45mg/mL。
一些实施方案中，所述组合溶液中地塞米松磷酸钠的含量为30mg/mL。
一些实施方案中，所述甘油的含量为0.01～3％w/v。
一些实施方案中，所述甘油的含量为0.01～2％w/v。
一些实施方案中，所述甘油的含量为0.01～1.45％w/v。
一些实施方案中，所述甘油的含量为0.01～1.2％w/v。
一些实施方案中，所述pH调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或磷酸二氢钾的一种或几种。
一些实施方案中，所述组合溶液中加入的pH调节剂为0.05～0.2M M盐酸。
一些实施方案中，所述冻干粉针制剂用溶媒复溶后使用，所述溶媒包括水、甘油水溶液或透明质酸钠水溶液。
一些实施方案中，所述组合溶液的pH值范围为6～9。
一些实施方案中，所述组合溶液的pH值范围为7～9。
一些实施方案中，所述组合溶液的pH值范围为7～8.5。
一些实施方案中，所述组合溶液的pH值范围为7.5～8.2。
一些实施方案中，所述复溶后药液的pH值范围为6～9。
一些实施方案中，所述复溶后药液的pH值范围为7～9。
一些实施方案中，所述复溶后药液的pH值范围为7～8.5。
一些实施方案中，所述复溶后药液的pH值范围为7.5～8.2。一些实施方案中，所述制剂冻干前组合溶液的渗透压为60mOsm/kg～449mOsm/kg。
一些实施方案中，所述制剂冻干前组合溶液的渗透压为150mOsm/kg～300mOsm/kg。
一些实施方案中，所述制剂冻干前组合溶液的渗透压为240mOsm/kg～300mOsm/kg。
一些实施方案中，所述制剂为耳部注射剂。
一些实施方案中，所述制剂为内耳注射剂或鼓室注射剂。国内数据库中可检索近几年对市售的地塞米松磷酸钠注射液的抽检结果有89条质量不合格记录，主要为可见异物和有关物质不合格。对于内耳注射来说，由于内耳的体液和酶含量低，不容易代谢，杂质和辅料容易在内耳残留，从而影响听力。如果完全不存在其他抗氧化剂或辅料的情况下，注射液容易受到氧化或水解，也会影响有效成分的稳定性。
从现有技术可以看出，获得一种符合要求(有效性高，稳定性好，杂质或有关物质少的)地塞米松注射针剂并非易事。
在研究地塞米松注射剂的过程中，发明人前期研究发现，当对地塞米松进行冻干时，甘油这种常被用作红细胞冷冻干燥保存的保护剂，在注射液的冻干中加入甘油冻干后反倒无法成型，影响地塞米松的冻干效果。
一些实施方案中，难得的是，发明人并未受到之前研究的限制，精益求精，获得了一种不含冻干支持剂或赋型剂，仅通过加入少量的甘油即可达到提高药物的稳定性的作用，同时还可以调节渗透压使在鼓室给药时更接近生理渗透压及延长局部给药作用时间，增加鼓室给药的安全性及有效性。
一些实施方案中，尤其难得的是，本发明获得的这种配方能够获得理想的白色疏松冻干块，并没有因为甘油的加入导致骨架坍塌。
一些实施方案中，本发明提供了一种药品套装，包括：(1)所述的冻干粉针制剂；(2)溶媒；在所述的药品套装中冻干粉针制剂和溶媒被分开包装。
一些实施方案中，所述药品套装的药物传递装置包括针和注射器、泵、微注射装置中的一种或几种。
一些实施方案中，所述药品套装的给药方式包括微虹吸管/微芯给药、微量泵注射给药和往复式微流体给药中的一种或几种。
一些实施方案中，所述溶媒包括水、甘油水溶液或透明质酸钠水溶液。
一些实施方案中，本发明提供了一种制备所述冻干粉针制剂的方法，将甘油加入水中，得甘油水溶液；将地塞米松类药物加入所述甘油水溶液，补加注射用水，接着进行冷冻干燥。
一些实施方案中，本发明采用的冻干工艺能够解决因甘油的加入导致的产品外观萎缩问题。
一些实施方案中，所述冷冻干燥的步骤包括：先预冻，再进行一次干燥，接着解析干燥；所述一次干燥的温度为-50℃～10℃，时间为1000min～2200min。
一些实施方案中，所述一次干燥的温度为-30℃～0℃，时间为1000min～2000min。
一些实施方案中，所述一次干燥的温度为-30℃～0℃，时间为1000min～1800min。
一些实施方案中，所述一次干燥的温度为-20℃～0℃，时间为1000min～1500min。
一些实施方案中，所述一次干燥的步骤包括：温度-30℃～-15℃，时间为500min～2000min；0.1～0.2℃/min的速度升温至-14℃～-6℃，持续时间：300～500min；0.1～0.2℃/min的速度升温至-5～10℃，持续时间：100min～200min。
一些实施方案中，所述一次干燥的步骤包括：温度-30℃～-18℃，时间为500min～1200min；0.1～0.2℃/min的速度升温至-14℃～-8℃，持续时间：300～400min；0.1～0.2℃/min的速度升温至-5～5℃，持续时间：100min～150min。
一些实施方案中，所述预冻温度为-65℃～-20℃，时间为50min～150min。
一些实施方案中，所述预冻温度为-65℃～-25℃，时间为60min～500min。
一些实施方案中，所述预冻温度为-65℃～-25℃，时间为670min～400min。
一些实施方案中，所述预冻温度为-50℃～-35℃，时间为6070min～200min。
一些实施方案中，所述预冻温度为-65℃～-25℃，时间为60min～120min。
一些实施方案中，所述预冻温度为-50℃～-35℃，时间为60min～120min。
一些实施方案中，所述解析干燥温度为25℃～45℃，时间为600min～700min。
一些实施方案中，所述解析干燥温度为25℃～40℃，时间为600min～700min。
一些实施方案中，所述解析干燥的步骤包括：以1～6℃/min的速度升温至25℃～50℃，持续时间为600min～800min。
一些实施方案中，所述解析干燥的步骤包括：以1～3℃/min的速度升温至25℃～40℃，持续时间为600min～700min。
一些实施方案中，所述冷冻干燥的步骤还包括：在解析干燥之后抽真空。
一些实施方案中，以0.1～0.2mbar抽真空。
一些实施方案中，所述冷冻干燥的时间为1500min～5000min。
一些实施方案中，所述冷冻干燥的时间为1500min～4000min。
一些实施方案中，所述冷冻干燥的时间为1500min～3000min。
一些实施方案中，本发明提供了一种所述方法获得的冻干粉针制剂。
一些实施方案中，本发明提供了所述的冻干粉针制剂或所述的药品套装或所述的制备方法在制备预防或治疗耳部疾病的药物中的应用。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案，具体实施例不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明理念所做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
某些定义
如本文所使用，通过投予特定制剂或医药套装来改善或减轻特定耳部疾病、病症或病状的症状是指归因于投予制剂或医药套装或由制剂或医药套装所引起的严重程度的任何降低、发作延迟、进展减缓或持续时间缩短，而不论这些作用是永久性的还是暂时性的，持续的还是短暂的。
如本文和所附权利要求书所用，单数形式“一个/一种”、“一个/一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外清楚地规定。因此，例如，提及“一种方法”包括多个此类方法，并且提及“所述片段”包括提及一个或多个片段及其本领域技术人员已知的等同物，等等。
此外，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。类似地，“包含”、“包括”是可互换的，并不旨在是限制性的。
应进一步理解，在使用术语“包含”描述各个实施方案的情况下，本领域技术人员将理解，在一些特定情形下，可以可替代地使用语言“基本上由……组成”或“由……组成”来描述实施方案。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管许多方法和试剂与本文所述的那些类似或等同，但本文公开了示例性方法和材料。
应当理解，本公开文本不限于本文所述的特定方法、方案和试剂等，并且本身可以变化。本文所用的术语仅用于描述特定实施方案或方面的目的，并不旨在限制本公开文本的范围。
“抗氧化剂”是耳医药学上可接受的抗氧化剂，并且包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠和生育酚。在某些实施例中，需要时抗氧化剂增强化学稳定性。抗氧化剂还用于抵消某些治疗剂的耳毒性作用，包括与本文公开的皮质类固醇组合使用的药剂。
“内耳”是指内耳，包括耳蜗和前庭迷路以及连接耳蜗与中耳的圆窗。
“圆窗膜”是人类中覆盖耳蜗窗(也称为圆形窗、正圆窗或圆窗)的膜。在人类中，圆窗膜的厚度为约70微米。
“药效学”是指决定目标耳结构内所要部位处相对于药物浓度所观察到的生物反应的因素。
“药物动力学”是指决定在目标耳结构内所要部位处达到并维持适当药物浓度的因素。
如本文所使用的术语“治疗”包括预防性和/或治疗性减轻、缓解或改善疾病或病状症状，预防其它症状，改善或预防症状的潜在代谢病因，抑制疾病或病状(例如阻止疾病或病状发展)，减轻疾病或病状，使疾病或病状消退，减轻由疾病或病状引起的病状，或终止疾病或病状的症状。
一些实施例中，本发明提供一种用于治疗肿瘤的药品套装，其包含所述的冻干粉针制剂，以及溶媒。在药品套装中，冻干粉针制剂未必、并且通常不与溶媒混合存在，而是通常地被分开包装。分开包装的冻干粉针制剂与溶媒也可含有其各自的佐剂。所述的佐剂是指在药学中，可辅助药物疗效的手段。药品套装也可以包含独立包装的冻干粉针制剂，以及独立包装的溶媒。
本文中使用的术语“药学上可接受的”是指那些(就合理的医学判断范围而言)适用于与患者的组织接触而没有引起额外的毒性、刺激、过敏反应或其它的问题或并发症(即具有合理的危险/益处比)的化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“预防”具有本领域公认的含义，当与病症、疾病、综合征或任何其它医学病症关联使用时，其含义是本领域众所周知的，包括给予药物，给予药物的患者相对未接受药物的患者，其医学病症的发生频率将减少，或者其发病、症状将延迟。
本文所用术语“治疗”包括以改善或稳定患者病症的方式逆转、减轻或抑制疾病的症状、临床特征和基础病理。
术语“预防或治疗”具有本领域公认的含义，包括给予接受者一种或多种本发明药物。如果在不良病症有临床表现之前给予(例如接受动物的疾病或其它不良状态)，则这种治疗就是预防性的(即避免接受者产生不良病症)，反之，如果在不良病症有临床表现之后给予，则这种治疗就是治疗性的(即用于减少、改善或稳定现有的不良病症或其副作用)。
本文的实施例中，冷冻干燥技术按冻干机操作规程操作，冻干曲线1(具体细节以试验例3的表13中的曲线1为准)的设定参照下表1。
表1
实施例1地塞米松磷酸钠注射液的配方和制备方法
表2
制备方法：按上述处方表将甘油加入70％处方量的水中，得甘油-水溶液；将地塞米松磷酸钠加入甘油-水溶液中，0.1M HCl调节药液pH值至8.0，并补加注射用水。待药物完全溶解后，进行除菌过滤，按每瓶1ml分装于西林瓶中，半压塞。送入冻干机中进行冷冻干燥，采用冻干曲线1，冻干结束后，充氮气，压塞，轧铝盖，即得无菌冻干制剂。
实施例2地塞米松磷酸钠注射液的配方和制备方法
表3
制备方法：按上述处方表将甘油加入70％处方量的水中，得甘油-水溶液；将地塞米松磷酸钠加入甘油-水溶液中，0.1M HCl调节药液pH值至8.0，并补加注射用水。待药物完全溶解后，进行除菌过滤，按每瓶1ml分装于西林瓶中，半压塞。送入冻干机中进行冷冻干燥，采用冻干曲线1，冻干结束后，充氮气，压塞，轧铝盖，即得无菌冻干制剂。
实施例3地塞米松磷酸钠注射液的配方和制备方法
表4
制备方法：按上述处方表将甘油加入70％处方量的水中，得甘油-水溶液；将地塞米松磷酸钠加入甘油-水溶液中，0.1M HCl调节药液pH值至8.0，并补加注射用水。待药物完全溶解后，进行除菌过滤，按每瓶1ml分装于西林瓶中，半压塞。送入冻干机中进行冷冻干燥，采用冻干曲线1，冻干结束后，充氮气，压塞，轧铝盖，即得无菌冻干制剂。
实施例4地塞米松磷酸钠注射液的配方和制备方法
表5
制备方法：按上述处方表将甘油加入70％处方量的水中，得甘油-水溶液；将地塞米松磷酸钠加入甘油-水溶液中，0.1M HCl调节药液pH值至8.0，并补加注射用水。待药物完全溶解后，进行除菌过滤，按每瓶1ml分装于西林瓶中，半压塞。送入冻干机中进行冷冻干燥，采用冻干曲线1，冻干结束后，充氮气，压塞，轧铝盖，即得无菌冻干制剂。
实施例5地塞米松磷酸钠注射液的配方和制备方法
表6
制备方法：按上述处方表将甘油加入70％处方量的水中，得甘油-水溶液；将地塞米松磷酸钠加入甘油-水溶液中，0.1M HCl调节药液pH值至8.0，并补加注射用水。待药物完全溶解后，进行除菌过滤，按每瓶1ml分装于西林瓶中，半压塞。送入冻干机中进行冷冻干燥，采用冻干曲线1，冻干结束后，充氮气，压塞，轧铝盖，即得无菌冻干制剂。
实施例6地塞米松磷酸钠注射液的配方和制备方法
表7
制备方法：按上述处方表将甘油加入70％处方量的水中，得甘油-水溶液；将地塞米松磷酸钠加入甘油-水溶液中，0.1M HCl调节药液pH值至8.0，并补加注射用水。待药物完全溶解后，进行除菌过滤，按每瓶1ml分装于西林瓶中，半压塞。送入冻干机中进行冷冻干燥，采用冻干曲线1，冻干结束后，充氮气，压塞，轧铝盖，即得无菌冻干制剂。
实施例7注射用地塞米松磷酸钠(含螯合剂依地酸钙钠EDTA-2NaCa)的配方和制备方法
表8
制备方法：将处方量的地塞米松磷酸钠和辅料EDTA-2NaCa，用室温注射用水溶解，0.1M HCl调节药液pH值至8.0，并补加注射用水。待药物完全溶解后，进行除菌过滤，按每瓶1ml分装于西林瓶中，半压塞。送入冻干机中进行冷冻干燥，采用冻干曲线1，冻干结束后，充氮气，压塞，轧铝盖，即得无菌冻干制剂。
实施例8注射用地塞米松磷酸钠(含抗氧剂亚硫酸氢钠)的配方和制备方法
处方组成：
表9
制备方法：将处方量的地塞米松磷酸钠和辅料亚硫酸氢钠,用70％注射用水溶解，0.1M NaOH调节药液pH值至8.0，并补加注射用水。待药物完全溶解后，进行除菌过滤，按每瓶1ml分装于西林瓶中，半压塞。送入冻干机中进行冷冻干燥，采用冻干曲线1，冻干结束后，充氮气，压塞，轧铝盖，即得无菌冻干制剂。
实施例9注射用地塞米松磷酸钠(含透明质酸)的配方和制备方法
表10
制备方法：将处方量的地塞米松磷酸钠和辅料透明质酸，用70％注射用水溶解，0.1M HCl调节药液pH值至8.0，并补加注射用水。待药物完全溶解后，进行除菌过滤，按每瓶1ml分装于西林瓶中，半压塞。送入冻干机中进行冷冻干燥，采用冻干曲线1，冻干结束后，充氮气，压塞，轧铝盖，即得无菌冻干制剂。
试验例1冻干成品的外观及渗透压考察
取上述按实施例1～实施例9制备的地塞米松磷酸钠制剂成品(冻干粉针制剂)，分别考察水分、渗透压及外观。结果如表11所示。
表11
由上表的外观及渗透压结果可知，实施例1～实施例6加入了甘油，随着甘油的加入量越大，对制剂成型的影响越大，当地塞米松磷酸钠与甘油比例6：3时，冻干块坍塌。
实施例9因加入了透明质酸，严重影响了制剂成型。此外，甘油还是一种渗透压调节剂，不加甘油的配方，渗透压明显低，仅150mOsm/kg左右，当地塞米松磷酸钠与甘油比例达到6：1～6：3时，渗透压240～300mOsm/kg，接近生理渗透压。
试验例2冻干成品高温试验的有关物质考察
取上述按实施例1～实施例8制备的地塞米松磷酸钠制剂成品，除去外包装，分别置于高温(60℃)稳定性试验箱中考察，分别于第0天、5天和第10天取样，考察有关物质含量。(包括：降解杂质地塞米松及总杂质、含量)。结果如表12所示。
表12
由上表总杂及含量的结果可知，加入甘油制备的产品，比不加甘油的产品稳定性得到了极大的提高，总杂质含量相比于加螯合剂EDTA处方及加抗氧剂的处方明显降低，地塞米松磷酸钠含量比加螯合剂EDTA处方及加抗氧剂的处方明显高。
试验例3不同工艺实施例对比(实施例4、实施例10、实施例11、实施例12)
试验例3使用的配方组成如下表13(实施例4的配方)所示。
表13
制备方法：将甘油加入70％处方量的水中，得甘油-水溶液；将地塞米松磷酸钠加入甘油-水溶液中，0.1M HCL调节药液pH值至8.0，并补加注射用水。待药物完全溶解后，进行除菌过滤，按每瓶1ml分装于西林瓶中，半压塞。送入冻干机中进行冷冻干燥，分别采用下表14中的冻干曲线进行冻干，冻干结束后，充氮气，压塞，轧铝盖，即得无菌冻干制剂。
表14
冻干成品的外观及水分考察结果如表15所示。
表15
由上表结果可知，冻干曲线参数中的一次干燥温度及干燥时间对1.0％(w/v)甘油处方的影响较大。一次干燥的温度应尽可能低，干燥时间应尽可能长，冻干总时长2000min以上。
试验例4注射用地塞米松磷酸钠(甘油处方)药效学试验
取上述按实施例1～实施例6制备的地塞米松磷酸钠制剂成品(处方中含甘油)，取实施例7制备的地塞米松磷酸钠制剂成品(处方中含螯合剂依地酸钙钠EDTA-2NaCa)，上述制剂成品在实验前均加入注射用水制备成浓度为30mg/ml的地塞米松磷酸钠供试品溶液，备用。另取购买的市售品注射用地塞米松磷酸钠(5mg)，实验前加入注射用水制备成浓度为5mg/ml的地塞米松磷酸钠供试品溶液，备用。
采用新药评估常用的噪声致聋模型评估上述地塞米松磷酸钠实验组对突发性聋的药效。同时设置模型组和空白对照注射用水组。
1、豚鼠噪声致聋模型：
将听力正常豚鼠分为9组：分组采用白噪声120分贝刺激1小时，刺激当天给药组的动物采用氯胺酮+甲苯噻嗪根据体重腹腔注射麻醉后，其中7组分别两侧耳单次鼓室注射实施例1～实施例7不同药物，1组两侧耳单次鼓室注射市售药物；模型组采用白噪声120分贝刺激1小时，不给药物处理。在接受刺激后的15天，豚鼠听力仍未恢复至正常听力水平，呈现明显听力损失，说明噪声建模成功。
采用听性脑干反应检测噪声前、噪声后15天内的听阈(dB)，评估听力。结果如表16所示，噪声前，各组动物听力平均值均在正常范围21-26.1dB。噪声后即刻，模型组听力平均值为94～95dB(全聋)，给药组和市售品组在给药15d后听力平均值范围分别为29-50dB之间，说明地塞米松磷酸钠给药组均有一定听力保护作用。其中浓度30mg/mL的地塞米松磷酸钠组比市售5mg/mL地塞米松磷酸钠给药组效果更优。
表16豚鼠噪声致聋模型试验听阈评估表(dB：均值±标准差)
噪音前 噪音即刻 给药3天 给药5天 给药7天 给药10天 给药15天
模型组 22.5±0.0 94.7±0.0 87.3±15.1 85.6±9.5 84.8±18.2 82.8±22.3 79.8±23.9
实施例1 24.4±0.0 94.2±19.5 65.4±18.0 59.1±25.8 51.8±22.1 48.2±19.0 36.8±12.8
实施例2 23.2±0.0 94.8±16.8 68.1±21.4 55.0±23.0 53.0±24.5 44.3±20.5 33.6±24.7
实施例3 22.8±0.0 94.7±9.5 67.3±22.0 56.8±23.7 49.3±24.6 45.8±20.8 31.7±24.5
实施例4 26.1±0.0 94.4±18.0 60.5±22.0 53.0±22.3 50.5±22.0 46.4±24.5 29.7±23.0
实施例5 24.6±0.0 93.8±10.2 59.1±25.8 55.8±28.7 53.4±23.3 43.6±19.9 37.7±9.5
实施例6 23.2±0.0 94.3±15.1 65.4±18.0 55.0±23.0 51.8±23.9 47.5±28.0 35.6±18.9
实施例7 25.6±0.0 95.0±18.0 61.1±21.4 60.8±18.8 54.3±20.9 51.8±22.1 49.1±25.8
市售组 21.8±0.0 94.8±24.0 74.2±19.5 67.2±15.9 54.5±28.0 47.7±23.0 40.8±21.4
试验例5内耳残留测试
取上述按实施例1～实施例9制备的地塞米松磷酸钠制剂成品，在实验前均加入注射用水制备成浓度为30mg/ml的地塞米松磷酸钠供试品溶液(表17中的实施例1-实施例9组)，备用。另取购买的市售品注射用地塞米松磷酸钠(5mg)，实验前加入注射用水制备成浓度为5mg/ml的地塞米松磷酸钠供试品溶液备用(表17中的市售组)。同时制备2％w/v的甘油水复溶液及25％w/v的甘油水复溶液。
2％w/v的甘油水复溶液(2％w/v的甘油水组)的制备方法：取2g甘油加注射用水至100ml制成2％w/v的甘油水复溶液。
25％w/v的甘油水复溶液(25％w/v的甘油水)的制备方法：取25g甘油加注射用水至100ml制成2％w/v的甘油水复溶液。
内耳残留测试：取豚鼠按照试验例4的方法造模后，对豚鼠进行麻醉后，单次鼓室注射上述地塞米松磷酸钠不同处方的供试品溶液、市售品供试品溶液及2％w/v的甘油水复溶液、25％w/v的甘油水复溶液。分别于给药3d、10d后观察中耳中残留情况及炎症发生情况。结果如表17所示，配方中甘油的含量2w/v％或低于2w/v％的处方，不会产生内耳残留及炎症情况。当甘油的含量达到25％时，豚鼠内耳出现明显的残留及炎症情况，且对听力有损伤。此外，处方中含透明质酸及市售品中含甘露醇的处方在初期内耳也会产生残留，处方中含亚硫酸氢钠对豚鼠内耳可能会诱发炎症。
表17单次鼓室注射各种地塞米松磷酸钠后中耳残留及炎症情况
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Claims (10)

1.一种冻干粉针制剂，其特征在于，所述制剂为地塞米松类药物冻干粉针，不含有冻干支持剂或赋形剂或支架剂，所述冻干粉针制剂含有药学上可接受的辅料甘油，所述甘油在所述冻干粉针制剂冻干前加入。
2.如权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述辅料还包括pH调节剂；
优选地，所述辅料不包括螯合剂或抗氧化剂；
优选地，所述的地塞米松类药物选自地塞米松、地塞米松在药学上可接受的衍生物或其盐或酯化物中的一种或几种；
优选地，所述地塞米松类药物包括地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松或其盐类中的一种或几种；
优选地，所述地塞米松磷酸钠的质量百分比为60.0％～99.9％；
优选地，所述地塞米松磷酸钠的质量百分比为60.0％～95％；
优选地，所述地塞米松磷酸钠的质量百分比为60.0％～90％；
优选地，所述地塞米松磷酸钠的质量百分比为70.0％～90％；
优选地，所述冻干粉针制剂中的地塞米松类药物和甘油的质量比为8：1～2：1；
优选地，所述冻干粉针制剂中的地塞米松类药物和甘油的质量比为8：1～2.5：1；
优选地，所述冻干粉针制剂中的地塞米松类药物和甘油的质量比为6：1～6：2.4；
优选地，所述冻干粉针制剂中的地塞米松类药物和甘油的质量比为6：1.4～6：2。
3.如权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述冻干粉针制剂由地塞米松类药物、水和药学上可接受的辅料的组合溶液冻干而成；
所述的地塞米松类药物选自地塞米松、地塞米松在药学上可接受的衍生物或其盐或酯化物中的一种或几种；
优选地，所述辅料还包括pH调节剂；
优选地，所述地塞米松类药物包括地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松或其盐类中的一种或几种；
优选地，所述组合溶液的渗透压为60mOsm/kg～449mOsm/kg；
优选地，所述组合溶液的渗透压为150mOsm/kg～300mOsm/kg；
优选地，所述组合溶液的渗透压为240mOsm/kg～300mOsm/kg。
4.如权利要求3所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述组合溶液中地塞米松磷酸钠的含量为15～80mg/mL；
优选地，所述组合溶液中地塞米松磷酸钠的含量为25～75mg/mL；
优选地，所述组合溶液中地塞米松磷酸钠的含量为25～65mg/mL；
优选地，所述组合溶液中地塞米松磷酸钠的含量为20～55mg/mL；
优选地，所述组合溶液中地塞米松磷酸钠的含量为20～45mg/mL；
优选地，所述组合溶液中地塞米松磷酸钠的含量为30mg/mL；
优选地，所述甘油的含量为0.01～3％w/v；
优选地，所述甘油的含量为0.01～2％w/v；
优选地，所述甘油的含量为0.01～1.45％w/v；
优选地，所述甘油的含量为0.01～1.2％w/v。
5.如权利要求2-4任一所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述pH调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或磷酸二氢钾的一种或几种；
优选地，所述组合溶液中加入的pH调节剂为0.05～0.2M盐酸；
优选地，所述组合溶液的pH值范围为6～9；
优选地，所述组合溶液的pH值范围为7～9；
优选地，所述组合溶液的pH值范围为7～8.5；
优选地，所述组合溶液的pH值范围为7.5～8.2；
优选地，所述冻干粉针制剂用溶媒复溶后使用，所述溶媒包括水、甘油水溶液或透明质酸钠水溶液。
6.如权利要求1或2所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述冻干粉针制剂复溶后药液的pH范围为6～9；
优选地，所述复溶后药液的pH值范围为7～9；
优选地，所述复溶后药液的pH值范围为7～8.5；
优选地，所述组合溶液的pH值范围为7.5～8.2；
优选地，所述冻干粉针制剂冻干前组合溶液的渗透压为60mOsm/kg～449mOsm/kg；
优选地，所述冻干粉针制剂冻干前组合溶液的渗透压为150mOsm/kg～300mOsm/kg；
优选地，所述冻干粉针制剂冻干前组合溶液的渗透压为240mOsm/kg～300mOsm/kg；
优选地，所述制剂为耳部注射剂；
优选地，所述制剂为内耳注射剂或鼓室注射剂。
7.一种药品套装，其特征在于，包括：
(1)权利要求1～6任一所述的冻干粉针制剂；
(2)溶媒；
在所述的药品套装中冻干粉针制剂和溶媒被分开包装；
优选地，所述药品套装的药物传递装置包括针和注射器、泵、微注射装置中的一种或几种；
优选地，所述药品套装的给药方式包括微虹吸管/微芯给药、微量泵注射给药和往复式微流体给药中的一种或几种；
优选地，所述溶媒包括水、甘油水溶液或透明质酸钠水溶液。
8.一种制备权利要求1～6任一所述的冻干粉针制剂的方法，其特征在于，步骤包括：将甘油加入水中，得甘油水溶液；将地塞米松类药物加入所述甘油水溶液，再加水，接着进行冷冻干燥；
所述冷冻干燥的步骤包括：先预冻，再进行一次干燥，接着解析干燥；所述一次干燥的温度为-50℃～10℃，时间为1000min～2200min；
优选地，所述一次干燥的温度为-30℃～0℃，时间为1000min～2000min；
优选地，所述一次干燥的温度为-30℃～0℃，时间为1000min～1800min；
优选地，所述一次干燥的温度为-20℃～0℃，时间为1000min～1500min；
优选地，所述一次干燥的步骤包括：温度-30℃～-15℃，时间为500min～2000min；
0.1～0.2℃/min的速度升温至-14℃～-6℃，持续时间：300～500min；0.1～0.2℃/min的速度升温至-5～10℃，持续时间：100min～200min；
优选地，所述一次干燥的步骤包括：温度-30℃～-18℃，时间为500min～1200min；
0.1～0.2℃/min的速度升温至-14℃～-8℃，持续时间：300～400min；0.1～0.2℃/min的速度升温至-5～5℃，持续时间：100min～150min。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述预冻温度为-65℃～-20℃，时间为50min～150min；
优选地，所述预冻温度为-65℃～-25℃，时间为60min～500min；
优选地，所述预冻温度为-65℃～-25℃，时间为70min～400min；
优选地，所述预冻温度为-50℃～-35℃，时间为70min～200min；
优选地，所述解析干燥温度为25℃～45℃，时间为600min～700min；
优选地，所述解析干燥温度为25℃～40℃，时间为600min～700min；
优选地，所述解析干燥的步骤包括：以1～6℃/min的速度升温至25℃～50℃，持续时间为600min～800min；
优选地，所述解析干燥的步骤包括：以1～3℃/min的速度升温至25℃～40℃，持续时间为600min～700min；
优选地，所述冷冻干燥的步骤还包括：在解析干燥之后抽真空；
优选地，以0.1mbar～0.2mbar抽真空；
优选地，所述冷冻干燥的时间为1500min～5000min；
优选地，所述冷冻干燥的时间为1500min～4000min；
优选地，所述冷冻干燥的时间为1500min～3000min。
10.权利要求1-6任一所述的冻干粉针制剂或权利要求7所述的药品套装或权利要求8或9所述的制备方法在制备预防或治疗耳部疾病的药物中的应用。
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