CN102688185A - 一种稳定的帕洛诺司琼注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种稳定的帕洛诺司琼注射液及其制备方法，该帕洛诺司琼注射液含有主药帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐以及pH缓冲剂、pH调节剂和注射用水。所述的pH缓冲剂选自醋酸、醋酸钠或醋酸铵之一或组合，所述的pH调节剂为氢氧化钠或盐酸。本发明的帕洛诺司琼注射液在灭菌过程中药液pH随温度和时间变化而无明显波动，主要活性成分没有明显降解，灭菌后样品的稳定性好。

Description

一种稳定的帕洛诺司琼注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种稳定的帕洛诺司琼注射液及其制备方法。

背景技术

帕洛诺司琼是瑞士Helsinn Healthcare公司研制开发的一种高效、持久的5-羟色胺受体亚型3（5-HT₃）的选择性拮抗剂，临床上主要用于治疗癌症化疗、放疗时呕吐反应。其化学名为2-[(S)-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷-3-基]-2,3,3a(S),4,5,6-六氢-1H-苯并异喹啉-1-酮。

2003年7月在美国批准上市盐酸帕洛诺司琼注射剂（规格5mL：0.25mg），商品名Aloxi。其特点是对5-羟色胺3受体亲和力高、阻断作用强，毒副作用小，在体内生物半衰期长（约40小时），对延迟性呕吐比现有其它5-羟色胺3受体拮抗剂有效，是一种安全、有效、作用持久的止吐剂。

CN1758911A公开了一种用于化疗止吐的稳定的盐酸帕洛诺司琼溶液制剂，包括盐酸帕洛诺司琼浓度范围是0.01mg/ml～5.0mg/ml，pH是4.00～6.00，辅料为柠檬酸、柠檬酸三钠、EDTA、甘露醇等。CN101007004A公开了一种帕洛诺司琼注射液，包括：帕洛诺司琼或其药物上可接受盐，pH缓冲剂、pH调节剂、等渗调节剂和金属络合剂，其中金属络合剂为乙烯二胺四乙酸钙二钠盐。

以上文献公开的帕洛诺司琼注射液均含有金属络合剂EDTA或EDTA二钠，而EDTA可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，在静脉注射中，制剂中含有EDTA或EDTA-二钠会导致患者血钙下降。其它金属络合剂如EDTA-钙钠，虽然不会络合钙离子，不致产生低钙情况，但是长期应用可引起微量元素减少。同时螯合剂价格昂贵，导致生产成本升高。

CN1965829A和CN101461806A公开了一种帕洛诺司琼注射液，含有帕洛诺司琼或其可药用盐，氯化钠。CN101057827A公开了一种帕洛诺司琼注射液，含有盐酸帕洛诺司琼、葡萄糖、甘氨酸。CN1682728A公开了一种帕洛诺司琼注射液，含有帕洛诺司琼或其盐，葡萄糖，柠檬酸，柠檬酸三钠。CN1823775A公开了一种帕洛诺司琼注射液，含有帕洛诺司琼或其盐和注射用附加剂，注射用附加剂包括（a）柠檬酸盐缓冲液，和（b）木糖醇或山梨醇或氯化钠。US2010048607A1公开了一种不含EDTA的帕洛诺司琼制剂配方，含有盐酸帕洛诺司琼，甘露醇，醋酸钠，NaOH和/或HCl，水，pH为5±1。

以上文献公开的帕洛诺司琼注射液为了控制帕洛诺司琼注射液的稳定性，均含有等渗调节剂，有的辅料价格昂贵，如甘露醇和金属络合物，有的辅料用量较多，如柠檬酸和柠檬酸三钠，使其生产成本较高。CN1615864A公开了一种帕洛诺司琼及其药物上可接受的盐的粉针制剂，由帕洛诺司琼及其盐，还可以加入pH调节剂磷酸二氢钠、马来酸、酒石酸等，但该配方在制成注射液时稳定性不好，不适于长期存放。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种不含金属络合物且不含等渗调节剂、稳定的帕洛诺司琼注射液。

本发明的技术方案如下：

一种帕洛诺司琼注射液，含有主药帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐以及pH缓冲剂、pH调节剂和注射用水。

主药中，所述的帕洛诺司琼药学上可接受的盐，指在制备药物组合物中使用的、通常是安全、无毒以及具有止吐药理学活性的帕洛诺司琼无机酸盐或帕洛诺司琼有机酸盐，其中的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；有机酸选自醋酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、环戊酸、环己酸、乙二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸、叔戊酸、月桂硫磺酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸或己二烯二酸；其中，所述的帕洛诺司琼药学上可接受的盐优选为盐酸帕洛诺司琼或硫酸帕洛诺司琼。

当主药为帕洛诺司琼药学上可接受的盐时，主药在帕洛诺司琼注射液中的浓度、用量均以帕洛诺司琼计。

根据本发明，在帕洛诺司琼注射液中，以帕洛诺司琼计所述的主药的浓度为0.005mg/mL～2mg/mL，优选的主药浓度为0.01mg/mL～0.5mg/mL，更优选的主药浓度为0.025mg/mL～0.25mg/mL，最优选的主药浓度为0.05mg/mL。

所述的pH缓冲剂选自醋酸、醋酸钠或醋酸铵之一或组合，其中优选醋酸钠。

根据本发明，在帕洛诺司琼注射液中，pH缓冲剂浓度为0.005mol/L～0.5mol/L，优选浓度为0.15～0.25mol/L。

所述的帕洛诺司琼注射液pH值为4.0～6.0，优选pH值为4.5～5.5，更优选的pH值为4.5。

所述的pH调节剂为氢氧化钠或盐酸。优选使用1N氢氧化钠溶液或1N盐酸。

根据本发明的一种优选方案，所述的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐选自盐酸帕洛诺司琼；所述的pH缓冲剂选自醋酸钠；pH值为4.5。

本发明中的pH缓冲剂：当往某些溶液中加入一定量的酸和碱时，有阻碍溶液pH变化的作用，称为缓冲作用，这样的试剂叫做pH缓冲剂；如弱酸、弱酸及其盐，弱碱、弱碱及其盐可作为pH缓冲剂。本发明中的pH调节剂的作用是调节溶液的pH值，使溶液pH值达到要求的范围，强酸、强碱可作为pH调节剂。

根据本发明，进一步的优选方案如下：

一、一种帕洛诺司琼注射液，在注射用水中含有以下成分：

盐酸帕洛诺司琼或硫酸帕洛诺司琼，浓度为0.025mg/mL～0.25mg/mL；

醋酸、醋酸－醋酸钠、醋酸钠或醋酸铵，浓度为0.15mol/L～0.25mol/L；

1N氢氧化钠或1N盐酸适量，调节帕洛诺司琼溶液的pH值为4.5～5.5。

二、一种帕洛诺司琼注射液，组成如下：

盐酸帕洛诺司琼，以帕洛诺司琼计0.25g；

冰醋酸            25.7g；

醋酸钠            45g；

1N氢氧化钠或1N盐酸适量，调pH至4.5；

注射用水补足至总体积为5000mL，分装于5mL安瓿中共制成1000支。

三、一种帕洛诺司琼注射液，组成如下：

盐酸帕洛诺司琼，以帕洛诺司琼计0.025g；

醋酸钠                20.41g；

1N氢氧化钠或1N盐酸适量，调pH至5.0；

注射用水补足至总体积为5000mL，分装于5mL西林瓶中共制成1000支。

四、一种帕洛诺司琼注射液，组成如下：

盐酸帕洛诺司琼，以帕洛诺司琼计0.25g；

冰醋酸            32.1g；

醋酸钠            56.2g；

1N氢氧化钠或1N盐酸适量，调pH至5.5；

注射用水补足至总体积为5000mL，分装于5mL西林瓶中共制成1000支。

五、一种帕洛诺司琼注射液，组成如下：

硫酸帕洛诺司琼，以帕洛诺司琼计0.025g；

醋酸铵                0.32g；

1N氢氧化钠或1N盐酸适量，调pH至4.0；

注射用水补足至总体积为5000mL，分装于5mL西林瓶中共制成1000支。

本发明还提供一种帕洛诺司琼或其药学上可接受盐的注射液的制备方法，包括如下步骤：

将pH缓冲剂用注射用水溶解，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH，加入主药帕洛诺司琼或其药学上可接受盐，溶解并搅拌均匀，补充注射用水至全量，将所得溶液用0.2μm滤器过滤，灌装密封，灭菌。

本发明的帕洛诺司琼注射液也可以使用无菌生产工艺生产。

本发明的帕洛诺司琼注射液在灭菌过程中药液pH随温度和时间变化而无明显波动，主要活性成分没有明显降解，灭菌后样品的稳定性好。

本发明所述的帕洛诺司琼注射液的稳定性和溶液的pH的控制范围有关。实验发现，不加入缓冲剂的帕洛诺司琼注射液在灭菌过程中pH的变化随温度和受热时间的不同而波动明显，灭菌后样品的稳定性差且无良好重现性。本发明pH缓冲剂选用醋酸和/或醋酸钠和/或醋酸铵，加入pH缓冲剂可使帕洛诺司琼注射液在灭菌前后主要活性成分没有明显降解。

本发明的优良效果：

1、pH缓冲剂醋酸或/和醋酸钠或/和醋酸铵具有缓冲作用：在没有金属螯合剂、等渗调节剂的帕洛诺司琼注射液中，pH缓冲剂与pH调节剂氢氧化钠和/或盐酸共同作用，能够较好的保持注射液的pH在稳定的控制范围内，即具有缓冲作用，从而避免由于酸碱催化导致帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的水解，提高了帕洛诺司琼注射液的稳定性。

2、本发明浓度范围的醋酸或/和醋酸钠或/和醋酸铵在帕洛诺司琼注射液中具有调节渗透压的作用：在没有金属螯合剂、等渗调节剂的帕洛诺司琼注射液中，因本品是静脉给药制剂，需要调节注射液至与血浆渗透压相近，醋酸或/和醋酸钠或/和醋酸铵可以调节注射液的渗透压，使帕洛诺司琼注射液在静脉给药时与血浆渗透压相近，保证了患者的用药安全。

综上所述，本发明帕洛诺司琼注射液以醋酸、醋酸钠、醋酸铵或其组合为pH缓冲剂，其稳定性好，安全性高，成本低廉，生产工艺简单省时。本发明提供的帕洛诺司琼注射液，与现有技术相比具有良好的稳定性和安全性。本发明通过加入缓冲剂，并且不加金属螯合剂、等渗调节剂，不仅获得了稳定性很好的帕洛诺司琼或其药学上可接受盐的注射液，而且在安全性上较现有技术更优越，同时降低生产成本。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围。

实施例1.盐酸帕洛诺司琼注射液，规格：每支5mL含帕洛诺司琼0.25mg，简写为5mL：0.25mg

盐酸帕洛诺司琼        0.2807g（含帕洛诺司琼0.25g）；

冰醋酸                25.7g；

醋酸钠                45g；

1N氢氧化钠或盐酸      适量，调pH至4.5；

注射用水              补足至5000mL；

共制成1000支。

制备方法：将处方量的冰醋酸和醋酸钠用注射用水配制成浓度为0.2mol/L的溶液，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH至4.5，加入处方量的盐酸帕洛诺司琼，溶解并搅拌均匀，再补足注射用水至全量，用0.2μm滤器过滤，分装于5mL安瓿中，灭菌。

实施例2.盐酸帕洛诺司琼注射液，规格5mL：0.025mg

盐酸帕洛诺司琼        0.02807g（含帕洛诺司琼0.025g）；

醋酸钠                20.41g；

1N氢氧化钠或盐酸    适量，调pH至5.0；

注射用水            至5000mL；

共制成1000支。

制备方法：将处方量的醋酸钠用注射用水配制成浓度为0.15mol/L的溶液，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH至5.0，加入处方量的盐酸帕洛诺司琼，溶解并搅拌均匀，再补足注射用水至全量，用0.2μm滤器过滤，分装于5mL西林瓶中，灭菌。

实施例3.盐酸帕洛诺司琼注射液，规格5mL：0.25mg

盐酸帕洛诺司琼        0.2807g（含帕洛诺司琼0.25g）；

冰醋酸                32.1g；

醋酸钠                56.2g；

1N氢氧化钠或盐酸      适量，调pH至5.5；

注射用水              至5000mL；

共制成1000支。

制备方法：将处方量的冰醋酸和醋酸钠用注射用水配制成浓度为0.25mol/L的溶液，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH至5.5，加入处方量的盐酸帕洛诺司琼，溶解并搅拌均匀，再补足注射用水至全量，用0.2μm滤器过滤，分装于5mL西林瓶中，灭菌。

实施例4.硫酸帕洛诺司琼注射液，规格5mL：0.025mg

硫酸帕洛诺司琼        0.03327g（含帕洛诺司琼0.025g）；

醋酸铵                0.32g；

1N氢氧化钠或盐酸      适量，调pH至4.0；

注射用水              至5000mL；

共制成1000支。

制备方法：将处方量的醋酸铵用注射用水配制成浓度为0.005mol/L的溶液，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH至4.0，加入处方量的硫酸帕洛诺司琼，溶解并搅拌均匀，再补足注射用水至全量，用0.2μm滤器过滤，分装于5mL西林瓶中，灭菌。

对比试验例1.参照US2010048607A1制备盐酸帕洛诺司琼注射液，规格5mL：0.25mg

盐酸帕洛诺司琼            0.2807g（含帕洛诺司琼0.25g）；

甘露醇                    207.5g；

醋酸钠                    15g；

1N氢氧化钠和/或盐酸       适量，调pH至5.2；

注射用水                  至5000mL；

共制成1000支。

制备方法：将处方量甘露醇和醋酸钠溶解于水中，向溶液中加入处方量盐酸帕洛诺司琼，使用氢氧化钠或盐酸调pH至5.2，再补足注射用水至全量，溶液过0.2μm无菌滤膜，分装于5mL西林瓶中，压塞，加盖。

对比试验例2.盐酸帕洛诺司琼注射液，规格5mL：0.25mg

盐酸帕洛诺司琼            0.2807g（含帕洛诺司琼0.25g）；

磷酸二氢钠                6.25g；

马来酸                    0.025g；

酒石酸                    0.125g；

注射用水                  至5000mL；

共制成1000支。

制备方法：按处方量配料，取处方量的盐酸帕洛诺司琼溶解于水中，加入处方量的磷酸二氢钠、马来酸、酒石酸，调pH至5.0，补足注射用水全量，溶液过0.2μm无菌滤膜，分装于5mL西林瓶中，压塞，加盖。

注：对比试验例2是参照CN1615864A实施例9的成分而设计的实验例。

下面结合实施例及对比试验例，对帕洛诺司琼注射液的性能进行实验说明。

1.帕洛诺司琼注射液影响因素试验

将实施例1～4所得产品，对比试验例1、2所得产品和

注射液，同时置于强光、高温60℃下放置10天，分别于第0天、5天及10天检测，比较样品的外观、pH值及杂质的变化，考察产品的稳定性，实验结果如表1所示。

表1实施例1～4所得产品，对比试验例1、2所得产品和

注射液影响因素试验结果

结果显示，实施例1～4所得产品于强光、高温60℃下放置10天后，其外观、杂质均无明显变化，明显优于对比试验例1、2和

注射液。

2.产品局部刺激性、过敏性和溶血性等特殊安全性试验

根据《药品注册管理办法》的要求，本发明对帕洛诺司琼注射液进行了局部刺激性、过敏性和溶血性等特殊安全性试验。

局部刺激性试验：将盐酸帕洛诺司琼注射液经家兔耳缘静脉注射给药后对家兔耳缘静脉无明显刺激作用。盐酸帕洛诺司琼注射液经家兔股四头肌注射后，家兔一般状况及给药局部均良好，未见明显差异性变化。每次给药前，肉眼观察用药局部未见红肿、充血等刺激症状。病理检查结果表明试验各阶段用药侧肌纤维组织横纹肌清晰，结构完整，无变性、坏死和炎症反应。盐酸帕洛诺司琼注射液对家兔肌肉无明显刺激作用。

过敏性试验：通过观察盐酸帕洛诺司琼注射液激发后对豚鼠是否引起过敏反应及反应程度，为临床应用提供参考。结果盐酸帕洛诺司琼注射液低、高剂量组豚鼠激发后一般状况良好，表明盐酸帕洛诺司琼注射液对豚鼠无明显致敏作用。

溶血性试验：通过体外试管法观察盐酸帕洛诺司琼注射液对家兔血红细胞的溶血作用，结果盐酸帕洛诺司琼注射液对家兔血红细胞无溶血和致凝集作用。

3.稳定性考察

实施例1～4所得产品，对比试验例1、2所得产品和

注射液进行加速实验，将以上样品同时放置于40±2℃、RH75%±5％的条件下6个月，分别于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月取样，考察产品性状、pH值、有关物质及含量等，实验结果如表2所示。

表2实施例1～4所得产品，对比试验例1、2所得产品和

注射液加速实验结果

结果表明：本品在40℃±2℃、RH75%±5％条件下放置6个月，各项质量指标与0月比较无明显变化，明显优于对比试验例1、2和

注射液。

实施例1～4所得产品，对比试验例1、2所得产品和

注射液进行长期稳定性考察，将以上样品同时放置于25±2℃、RH60%±10%条件下6个月，分别0个月、3个月、6个月取样，考察产品的性状、pH值、有关物质及含量等，实验结果如表3所示：

表3实施例1～4所得产品，对比试验例1、2所得产品和

注射液长期稳定性考察结果

结果表明：实施例1～4在25℃±2℃、RH60%±10%条件下放置6个月，各项质量指标与0月比较无明显变化，明显优于对比试验例1、2和

注射液。

Claims (10)

1.一种帕洛诺司琼注射液，含有主药帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐，pH缓冲剂、pH调节剂和注射用水。

2.如权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于，所述的帕洛诺司琼药学上可接受的盐是帕洛诺司琼无机酸盐或帕洛诺司琼有机酸盐，其中的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；有机酸选自醋酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、环戊酸、环己酸、乙二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸、叔戊酸、月桂硫磺酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸或己二烯二酸；优选的，帕洛诺司琼药学上可接受的盐为盐酸帕洛诺司琼或硫酸帕洛诺司琼。

3.如权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于，帕洛诺司琼注射液中，以帕洛诺司琼计，所述的主药的浓度为0.005mg/mL至2mg/mL，优选的浓度为0.01mg/mL至0.5mg/mL，更优选的浓度为0.025mg/mL至0.25mg/mL，最优选的浓度为0.05mg/mL。

4.如权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于，所述的pH缓冲剂选自醋酸、醋酸钠或醋酸铵之一或组合，所述的pH缓冲剂浓度为0.005mol/L～0.5mol/L，优选浓度为0.15～0.25mol/L。

5.如权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于，所述的帕洛诺司琼注射液pH值为4.0～6.0，优选pH值为4.5～5.5，更优选的pH值为4.5。

6.如权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于，所述的pH调节剂为氢氧化钠或盐酸。

7.如权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于，所述的帕洛诺司琼药学上可接受的盐选自盐酸帕洛诺司琼，所述的pH缓冲剂选自醋酸钠，pH值为4.5。

8.如权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于，在注射用水中，含有以下成分：

盐酸帕洛诺司琼，浓度为0.025mg/mL至0.25mg/mL，

醋酸、醋酸－醋酸钠、醋酸钠或醋酸铵，浓度为0.15mol/L至0.25mol/L，

1N氢氧化钠或1N盐酸，调节帕洛诺司琼注射液pH值为4.5～5.5。

9.如权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于，组成如下列之一：

盐酸帕洛诺司琼，以帕洛诺司琼计0.25g；

冰醋酸                25.7g；

醋酸钠                45g；

1N氢氧化钠或1N盐酸适量，调pH至4.5；

注射用水补足至总体积为5000mL，分装于5mL安瓿中共制成1000支；

或者，

盐酸帕洛诺司琼，以帕洛诺司琼计0.025g；

醋酸钠                    20.41g；

1N氢氧化钠或1N盐酸适量，调pH至5.0；

注射用水补足至总体积为5000mL，分装于5mL西林瓶中共制成1000支；

或者，

盐酸帕洛诺司琼，以帕洛诺司琼计0.25g；

冰醋酸            32.1g；

醋酸钠            56.2g；

1N氢氧化钠或1N盐酸适量，调pH至5.5；

注射用水补足至总体积为5000mL，分装于5mL西林瓶中共制成1000支；

或者，

硫酸帕洛诺司琼，以帕洛诺司琼计0.025g；

醋酸铵                    0.32g；

1N氢氧化钠或1N盐酸适量，调pH至4.0；

注射用水补足至总体积为5000mL，分装于5mL西林瓶中共制成1000支。

10.权利要求1～9任一项所述的帕洛诺司琼注射液的制备方法，包括如下步骤：

将pH缓冲剂用注射用水溶解，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH，加入帕洛诺司琼或其药学上可接受盐，溶解并搅拌均匀，补充注射用水至全量，将所得溶液用0.2μm滤器过滤，灌装密封，灭菌。