CN101843593B - 一种维库溴铵冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型维库溴铵冻干制剂及其制备方法，该新制剂包含的主要组分有：维库溴铵、冻干赋型剂、作为复溶辅助作用的聚乙二醇、作为抗氧化作用的维生素E、作为等渗调节剂的甘油，本发明按照以上配方使维库溴铵开发成新型的冻干剂型，工艺简单。该新型维库溴铵冻干制剂可以提高复溶后制剂溶液的pH值，使之达到或者接近血液的生理pH范围，免除或减少了制剂对血管的刺激，减轻了注射疼痛，同时可以保证药品化合物的充分溶解，避免了不溶物对身体造成的副作用伤害。
Description
一、技术领域
本发明属于医用药品系列，涉及一种单季铵类固醇类中短效非去极化肌松药，特别是注射用药物冻干制剂。确切地说是一种新型维库溴铵冻干制剂及其制备方法。
二、背景技术
维库溴铵(Vecuronium，Vec)是一种临床上常用的中短效非去极化肌松药[1]，结构与泮库溴铵相似，通过与乙酰胆碱竞争位于横纹肌运动终板的烟碱样受体而阻断神经末梢与横纹肌之间的传导[2][3][4]。维库溴铵对循环功能影响轻微[5][6]，无组织胺释放作用[7][8]，对植物神经节阻滞作用极弱[9][10]，是肌松药中唯一对心血管不良反应最小的肌松药，且肌松效果完善[11]。现有的非去极化肌松药，从化学结构上可分为两大类，即甾类和苄异喹啉类，维库溴铵属于甾类族非去极化肌松药[12][13]。
维库溴铵是一种麻醉辅助性药物，为白色冻干粉末，当今临床上仅供静脉注射或静脉滴注。研究表明多种静脉麻醉药均可引发注射性疼痛，特别肌肉松弛药引起的清醒患者疼痛感尤为严重。据统计40％～50％接受临床麻醉的患者均述不适[14]。临床上已采用的如静注咪哒唑仑、阿芬太尼或利多卡因[15][16][17][18]的方法预防肌肉松弛药注射部疼痛，也有采用丙泊酚[19]或硫喷妥钠[20]麻醉诱导后注射肌肉松弛药，以预防其注射疼痛，但仍有79％的病例出现不资助的肢动，提示麻醉状态下的肌肉松弛药静脉注射部位疼痛尤存[21]。研究表明，静脉注射疼痛与注射液pH有关，适当提高注射液的pH有利于减轻注射疼痛。维库溴铵是带有氨基的碱性化合物，传统配方需要加入强酸来增加维库溴铵的溶解性，所以造成溶解后的制剂呈酸性(研究表明维库溴铵电解质溶液pH为4.3[22][23])，对血管造成严重刺激，引发注射疼痛 [24][25][26]。有报道[27][28]指出用碳酸氢钠溶液与维库溴铵混合，可改变维库溴铵的pH，也改变了维库溴铵的疼痛反应。由此可见，制备维库溴铵新制剂需满足两点要求：一是该新剂型可以增强维库溴铵的溶解性；二是合理调整维库溴铵复溶后的pH值，降低维库溴铵溶液对血管的刺激，减轻静脉注射部位疼痛感。
本发明针对以上要求，提出新型维库溴铵冻干制剂新配方。该配方采用氨基酸或多糖作为冻干赋型剂，使得维库溴铵冻干粉能更加有效和充分地与赋型剂作用，在复溶时促进药物溶解，从而减少了不溶物对人体的伤害；同时氨基酸可以与维库溴铵形成盐，帮助药物的溶解，药物溶解后的酸性基本上可以保持在血管的生理pH环境。多糖可以使维库溴铵在不用 成盐的情况下也能充分溶解，故溶解后的药液pH也可以保持在中性；配方采用的聚乙二醇即可以与维库溴铵等生物碱类化合物相互作用，又能充分在水中溶解，因此可以进一步促进药物溶解，此外聚乙二醇可以在药物与血管壁之间形成高分子缓冲带，减少了药物直接与血管壁的接触，从而减少了药物对血管的刺激。
三、发明内容
本发明的目的在于提供一种增强复溶时溶解性、减少血管刺激、降低注射疼痛的新型维库溴铵冻干制剂及其制备方法。
本发明的新型维库溴铵冻干制剂，它是由维库溴铵、氨基酸类或多糖类冻干赋型剂、聚乙二醇、维生素E、甘油组成。
本发明的新型维库溴铵冻干制剂，各组分的配比为，
优选为
本发明的新型维库溴铵冻干制剂，其中，所述的冻干赋型剂中氨基酸类是甘氨酸、谷氨酸、色氨酸或赖氨酸。所述的冻干赋型剂中多糖类是阿拉伯胶、羟甲基纤维素、羟乙基淀粉、琼胶、壳聚糖或环糊精。
其中，所述的冻干制剂中聚乙二醇类是聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500或聚乙二醇-2000的一种或其混合物。
本发明的新型维库溴铵冻干制剂，其制备方法为：将维库溴铵、冻干赋型剂用注射用水 加热溶解，将聚乙二醇、维生素E和甘油溶解为水溶液，然后将聚乙二醇、维生素E和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到维库溴铵和维生素E的水溶液中，搅拌均匀，至完全溶解，无菌过滤，进行冻干、包装。
其中，冻干时预冻温度为-21～-60℃，预冻时间为12～24小时，升华干燥时间为12～48小时，再干燥温度为0～30℃，再干燥时间为6～12小时。
维库溴铵是带有氨基的碱性化合物，略溶于水，传统配方需要加入强酸来增加维库溴铵的溶解性，所以造成溶解后的制剂呈酸性(研究表明维库溴铵电解质溶液pH为4.3)，对血管造成严重刺激，引发注射疼痛。新型维库溴铵冻干制剂与维库溴铵普通制剂比较具有以下特点：
1)、采用氨基酸或者多糖作为冻干赋型剂，使得维库溴铵冻干粉能更加有效和充分地与赋型剂作用，在复溶时增加了对药物的溶解性，因而减少了不溶物，因此减少了不溶颗粒对人体的伤害。
2)、氨基酸可以与维库溴铵形成盐，帮助药物的溶解，药物溶解后的酸性基本上可以保持在血管的生理pH环境。多糖可以使维库溴铵不用成盐而能充分溶解，故溶解后的药液pH也可以保持在中性。
3)、配方中采用的聚乙二醇即可以与维库溴铵相互作用，又能充分在水中溶解，所以可以促进药物的快速溶解。此外聚乙二醇可以在药物与血管壁之间形成高分子缓冲带，部分减少药物直接与血管壁的接触，减少药物对血管的刺激。
由此可见新型维库溴铵冻干制剂较普通的维库溴铵冻干制剂可以有效地增加维库溴铵的复溶时的溶解性，保持合理的pH值范围(pH接近中性)，降低对血管的刺激，从而使注射部位疼痛指数中位数显著升高，疼痛发生率显著降低。
新型维库溴铵冻干制剂与现有维库溴铵冻干制剂引起的疼痛比较对比实验如下：
血管疼痛评价实验
为了评价维库溴铵制剂中加入氨基酸、多糖等冻干赋型剂及具有复溶辅助作用的聚乙二醇，是否增强其溶解性，从而使溶解后的药物酸性保持在血管生理pH环境，减少维库溴铵对血管的刺激和注射疼痛，使得稳定性增强，副作用降低，我们实施了以下实验。
根据文献报道的方法，通过测量肌电图可恰当地评价血管疼痛。实验选取大鼠为模型动物，通过股动脉给药后测定肌电图面积，所得结果计算肌电图面积比例(％被称作血管疼痛指数)，根据血管疼痛指数，评价新型维库溴铵冻干制剂导致血管疼痛的程度。
首先，用3％戊巴比妥钠，按30mg/kg对SD大鼠进行麻醉后，将大鼠仰卧固定，暴露右后 腿手术及电极植入部位，剃毛，聚乙烯导管插入右腿上部股动脉中。将用于肌电图测量的同轴针电极和惰性电极置于右后腿，并连接生物放大器。
手术后肌电图波形稳定1个小时之后，进行肌电图的测量，通过导管给予按照实施例1-13所描述的方法制备的维库溴铵冻干制剂。在给药之后，进行肌电图测量，依据所得结果计算肌电图峰下的面积，将得到的各组大鼠的肌电图值与计算参考值比较，比较值的百分比即为“肌电图面积比例”(％)也称作血管疼痛指数。当该值(肌电图面积比例)较小时，血管疼痛减轻的程度较强。作为判断标准，如测定值对比肌电图峰下的平均面积超出60％，判断血管疼痛减轻，表明对血管刺激作用轻微，如小于60％，数值越小疼痛越重，且对血管刺激作用越强。
表1中给出的结果表明，在给予本发明制备的维库溴铵冻干制剂样品(在实施例1-13中制备)时，与普通市售维库溴铵注射液相比，肌电图峰下方的面积显著降低，肌电图面积比例”(％)显著增大。这表明本发明所设计并制备的维库溴铵冻干制剂可显著减轻它们在给药期间产生的血管疼痛。
本发明的新型维库溴铵冻干制剂，通过加入氨基酸类或多糖类冻干赋型剂、具有复溶辅助作用的聚乙二醇，从而增强了维库溴铵的溶解性，使药物溶解后的酸性保持在血管的生理pH环境，从而减少了维库溴铵对血管的刺激和注射疼痛，同时可使溶解速度加快，稳定性增强，副作用降低。
四、具体实施方式
为了更清楚的理解本发明，以下给出新型维库溴铵冻干制剂的制备实施例对本发明作进一步的详细描述。
实施例1：
处方：
方法：
精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到10ml注射用水中，加热到60℃搅拌10-20min左右使之完全溶解。另取10ml的注射用水，加入聚乙二醇-200 20mg和甘油15mg， 搅拌溶解。然后将聚乙二醇-200和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均匀，至完全溶解，最后加入200mg甘氨酸，调节注射用水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。
实施例2：
处方：
方法：
精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到10ml注射用水中，加热到60℃搅拌10-20min左右使之完全溶解。另取10ml的注射用水，加入聚乙二醇-400 20mg和甘油15mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-400和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均匀，至完全溶解，最后加入600mg谷氨酸，调节注射用水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。
实施例3：
处方：
方法：
精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到10ml注射用水中，加热到60℃搅拌10-20min左右使之完全溶解。另取10ml的注射用水，加入聚乙二醇-600 20mg和甘油15mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-600和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均匀，至完全溶解，最后加入800mg色氨酸，调节注射用水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。
实施例4：
处方：
方法：
精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到10ml注射用水中，加热到60℃搅拌10-20min左右使之完全溶解。另取10ml的注射用水，加入聚乙二醇-400 20mg和甘油15mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-800和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均匀，至完全溶解，最后加入200mg谷氨酸，调节注射用水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。
实施例5：
处方：
方法：
精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到10ml注射用水中，加热到60℃搅拌10-20min左右使之完全溶解。另取10ml的注射用水，加入聚乙二醇-400 20mg和甘油15mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-400和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均匀，至完全溶解，最后加入200mg赖氨酸，调节注射用水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。
实施例6：
处方：
方法：
精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到10ml注射用水中，加热到60℃搅拌10-20min左右使之完全溶解。另取10ml的注射用水，加入聚乙二醇-400 20mg和甘油15mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-400和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均匀，至完全溶解，最后加入200mg阿拉伯胶，调节注射用水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。
实施例7：
处方：
方法：
精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到10ml注射用水中，加热到60℃搅拌10-20min左右使之完全溶解。另取10ml的注射用水，加入聚乙二醇-400 20mg和甘油15mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-400和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均匀，至完全溶解，最后加入600mg羟甲基纤维素，调节注射用水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。
实施例8：
处方：
方法：
精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到10ml注射用水中，加热到60℃搅拌 10-20min左右使之完全溶解。另取10ml的注射用水，加入聚乙二醇-400，20mg和甘油15mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-400和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均匀，至完全溶解，最后加入800mg琼脂，调节注射用水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。
实施例9：
处方：
方法：
精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到10ml注射用水中，加热到60℃搅拌10-20min左右使之完全溶解。另取10ml的注射用水，加入聚乙二醇-1000 20mg和甘油15mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-1000和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均匀，至完全溶解，最后加入200mg壳聚糖，调节注射用水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。
实施例10：
处方：
方法：
精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到10ml注射用水中，加热到60℃搅拌10-20min左右使之完全溶解。另取10ml的注射用水，加入聚乙二醇-1500 20mg和甘油15mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-1500和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均匀，至完全溶解，最后加入200mg羟乙基淀粉，调节注射用水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。
实施例11：
处方：
方法：
精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到10ml注射用水中，加热到60℃搅拌10-20min左右使之完全溶解。另取10ml的注射用水，加入聚乙二醇-1500 20mg和甘油15mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-1500和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均匀，至完全溶解，最后加入200mg环糊精，调节注射用水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。
实施例12：
处方：
方法：
精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到10ml注射用水中，加热到60℃搅拌10-20min左右使之完全溶解。另取10ml的注射用水，加入聚乙二醇-400 100mg和甘油5mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-400和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均匀，至完全溶解，最后加入800mg羟甲基纤维素，调节注射用水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。
实施例13：
处方：
方法：
精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到10ml注射用水中，加热到60℃搅拌10-20min左右使之完全溶解。另取10ml的注射用水，加入聚乙二醇-2000 100mg和甘油25mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-2000和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均匀，至完全溶解，最后加入800mg羟甲基纤维素，调节注射用水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。
Claims (4)
1.一种维库溴铵冻干制剂，其特征在于：各组分的配比为，
其中，所述氨基酸类选自：甘氨酸、谷氨酸、色氨酸或赖氨酸，
其中，所述多糖类选自：阿拉伯胶、羟甲基纤维素、琼胶、壳聚糖或环糊精，
其中，所述聚乙二醇选自：聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500或聚乙二醇-2000的一种或其混合物。
2.根据权利要求1所述的维库溴铵冻干制剂，其特征在于：各组分的配比为，
3.根据权利要求1所述的维库溴铵冻干制剂，其特征在于：各组分的配比为，
4.根据权利要求1所述的维库溴铵冻干制剂，其特征在于：各组分的配比为，
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