CN104083331B - 注射用维库溴铵粉针剂药物组合物和制法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用维库溴铵粉针剂药物组合物和制法。具体地说，本发明涉及一种注射用维库溴铵粉针剂，其中包含维库溴铵、甘露醇、磷酸氢二钠、枸橼酸。特别地，本发明注射用维库溴铵粉针剂中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇12～24重量份、磷酸氢二钠1.4～2.6重量份、枸橼酸以其无水物计2.0～3.2重量份。本发明粉针剂具有优异的药学性质特别是化学稳定性，特别是相比于现有技术方法制备的维库溴铵粉针剂或者市售的维库溴铵粉针剂，本发明粉针剂的化学稳定性具有优异的效果。本发明的注射用维库溴铵粉针剂作为骨骼肌松弛剂，在临床上可用于辅助全身麻醉，易化气管插管及维持手术中骨骼肌松弛。

Description

注射用维库溴铵粉针剂药物组合物和制法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种注射用药物组合物及其制备工艺，特别涉及一种注射用维库溴铵药物组合物及其制备方法，更特别地涉及一种注射用维库溴铵粉针剂和其制备方法。本发明注射用维库溴铵粉针剂具有显著优良的药学性质例如具有极佳的稳定性。

背景技术

维库溴铵，其英文名称为Vecuronium Bromide，其分子式为C34H57BrN2O4，分子量为637.73，CAS登记号为50700-72-6，中文化学名为：溴化1-[3α,17β-二(乙酰氧基)-2β-(哌啶-1-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶，英文化学名为：1-[3α,17β-Bis(acetyloxy)-2β-(piperidin-1-yl)-5α-androstan-16β-yl]-1-methylpiperidinium bromide，或者英文化学名为：Piperidinium,1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-bis(acetyloxy)-2-(1-piperidinyl)androstan-16-yl]-1-methyl-,bromide，其化学结构式为：

维库溴铵为单季铵类固醇类中效非去极化肌松药，通过与乙酰胆碱竞争位于横纹肌运动终板的烟碱样受体而阻断神经末梢与横纹肌之间的传导。与去极化神经肌肉阻断药，如琥珀酰胆碱不同，本品不引起肌纤维成束颤动，无阻断迷走神经作用。由于维库溴铵不引起心率增快，故适用于心肌缺血及心脏病人。主要作为全麻辅助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。

目前上市的维库溴铵制剂的剂型主要为注射液和冻干粉针剂。但注射液长期存放会使药品质量下降并且会导致有关物质增加，为临床使用留下隐患；而冻干制剂产品在长期放置过程中仍然会有稳定性不足等的问题。

CN101843593A(中国专利申请号200910131916.X，力邦)公开了一种新型维库溴铵冻干制剂及其制备方法，该专利处方含有维库溴铵、氨基酸类或多糖类、聚乙二醇、维生素E和甘油。该处方成分较为复杂，且氨基酸类化学性质比较活泼，用作冻干辅料时与主药发生反应的几率较高，从而影响产品的质量。

CN103520121A(中国专利申请号201310489082.6，斯达)公开了注射用维库溴铵冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂是由维库溴铵、甘露醇、乳糖、海藻糖、枸橼酸、磷酸氢二钠制成的。该处方中赋型剂的种类较多，生产成本较高；另外，处方中使用了乳糖作为赋型剂，但众所周知，每个人的体质不同，有时会产生严重的乳糖不耐受症，且乳糖是一种动物来源的辅料，可能出自患有疯牛病等疾病动物的乳汁，用于制药特别是注射给药存在安全隐患。

CN103877032A(中国专利申请号201410102893.0，苑东)公开了一种注射用维库溴铵药物组合物及其制备方法，其特征在于，该药物组合物由维库溴铵、枸橼酸和磷酸氢二钠组成。该发明处方中未使用氨基酸、乳糖等作为赋型剂，据信可以降低氨基酸可能与主药发生反应的风险，同时消除由于添加乳糖带来的安全风险，安全性更好；而且克服了现有技术中需要添加甘露醇等赋型剂来维持产品外形的技术偏见；本发明处方简单，在一定程度上降低了生产成本，更适合工业化生产。

本领域技术人员仍然期待有新的方法以获得具有优良性质的注射用维库溴铵粉针剂，例如期待该粉针剂具有优良的稳定性。

发明内容

本发明目的在于提供一种注射用维库溴铵粉针剂以及它们的制备方法，期待本发明新的方法获得的注射用维库溴铵粉针剂具有优良性质，例如期待该粉针剂具有优良的稳定性。本发明出人意料地发现，具有本发明特征的注射用维库溴铵粉针剂具有例如但不限于稳定性优良的特点。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种注射用维库溴铵粉针剂，其中包含维库溴铵、甘露醇、磷酸氢二钠、枸橼酸。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为12～24重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为13～23重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为14～22重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为15～21重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为16～20重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为17～19重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为约18重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.4～2.6重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.5～2.5重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.6～2.4重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.7～2.3重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.8～2.2重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.9～2.1重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为约2重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中枸橼酸的用量是：调节该粉针剂的酸度使该粉针剂在加水溶解制成维库溴铵浓度为4mg/ml时溶液pH值在3.8～4.2范围内的量。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.0～3.2重量份。在本发明中，所述的枸橼酸可以使用其无水物，亦可使用其水合物例如其一水合物，不论以体积何种形式添加，其用量均可以折算成其无水物的量计算。在本发明下文中的具体实例中，如未另外说明，所用枸橼酸均是以一水合物添加，并以其无水物的量计算其配方投料。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.1～3.1重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.2～3.0重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.3～2.9重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.4～2.8重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.5～2.7重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为约2.6重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇12～24重量份、磷酸氢二钠1.4～2.6重量份、枸橼酸以其无水物计2.0～3.2重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇13～23重量份、磷酸氢二钠1.5～2.5重量份、枸橼酸以其无水物计2.1～3.1重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇14～22重量份、磷酸氢二钠1.6～2.4重量份、枸橼酸以其无水物计2.2～3.0重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇15～21重量份、磷酸氢二钠1.7～2.3重量份、枸橼酸以其无水物计2.3～2.9重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇16～20重量份、磷酸氢二钠1.8～2.2重量份、枸橼酸以其无水物计2.4～2.8重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇17～19重量份、磷酸氢二钠1.9～2.1重量份、枸橼酸以其无水物计2.5～2.7重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇18重量份、磷酸氢二钠2重量份、枸橼酸以其无水物计2.6重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其加水溶解并稀释制成每1ml中含维库溴铵4mg的溶液，该溶液的pH值为3.8～4.2，例如该溶液的pH值为3.9～4.1。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于4％。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是冷冻干燥粉针剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其在冷冻干燥之前的溶液除包括维库溴铵、甘露醇、磷酸氢二钠、枸橼酸外，还包括注射用水。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其在冷冻干燥之前的溶液除包括维库溴铵、甘露醇、磷酸氢二钠、枸橼酸外，还包括注射用水，所述溶液的固形物含量为1.5～10％(w/v)，例如1.5～7.5％(w/v)，例如1.5～5％(w/v)，例如2～4％(w/v)。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为1.5～10％(w/v)，例如1.5～7.5％(w/v)，例如1.5～5％(w/v)，例如2～4％(w/v)。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中还任选地含有痕量的作为杂质的杂质C、杂质D、和/或杂质E。上述杂质C、杂质D、和杂质E任选地可以以其溴化物的形式存在。

在本发明中，所述杂质C为：1-[17β-(乙酰氧基)-3α-羟基-2β-(哌啶-1-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶鎓，其化学结构式和英文名为：

在本发明中，所述杂质D为：1-[3α,17β-二羟基-2β-(哌啶-1-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶鎓，其化学结构式和英文名为：

在本发明中，所述杂质E为：1-[3α-(乙酰基)-17β-羟基-2β-(哌啶-1-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶鎓，其化学结构式和英文名为：

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和小于2.5％，例如小于2.0％，例如小于1.5％，例如小于1.0％。根据本发明，在表征各种杂质的含量时，是使用本发明【HPLC-A】法测定的相对于该测定物料中的活性成分维库溴铵的含量，例如某份粉针剂物料中包含100mg维库溴铵，经测定其中含有2mg杂质C时，则此时杂质C的含量为2％。

根据本发明，其中杂质C、杂质D、杂质E三者的含量测定方法见参见本发明【HPLC-A】法，此外，本发明粉针剂中的活性成分维库溴铵的含量亦可以使用该【HPLC-A】法测定。该维库溴铵的含量是以所测物料中维库溴铵量占该物料总重量的百分数，例如100mg物料中经测定其中含有15mg维库溴铵时此物料中维库溴铵的含量为15％。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其在15～20℃条件下放置24个月(其在本发明中亦可称为常温处置、常温处置24月、20℃处置、20℃处置24月等称谓)，与初始时相比较，杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的常温增加百分数小于100％，特别是常温增加百分数小于75％，特别是常温增加百分数小于50％。

在本发明中，术语“常温增加百分数”，即杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的常温增加百分数(％)，是指在15～20℃的常温条件下放置24个月，试样中三种杂质24月总含量减去三种杂质0月总含量所得的差值除以三种杂质0月总含量再乘以100％，即以下式计算：

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其在40℃条件下放置6个月(其在本发明中亦可称为高温处置、高温处置6月、40℃处置、40℃处置6月等称谓)，与初始时相比较，杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的高温增加百分数小于100％，特别是高温增加百分数小于80％，特别是高温增加百分数小于60％。

在本发明中，术语“高温增加百分数”，即杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的高温增加百分数(％)，是指在40℃的高温条件下放置6个月，试样中三种杂质6月总含量减去三种杂质0月总含量所得的差值除以三种杂质0月总含量再乘以100％，即以下式计算：

在计算上述“常温增加百分数”和“高温增加百分数”时，其中三种杂质在各测试时间点总含量，是指使用本发明【HPLC-A】法测定得到的在所述测试时间点的三种杂质的含量的总和。

已经出人意料地发现，本发明的注射用维库溴铵粉针剂在常温增加百分数和/或高温增加百分数方面呈现本发明所述出人意料的特征，而现有技术方法获得的注射用维库溴铵粉针剂或者市售的注射用维库溴铵粉针剂却完全难以获得上述结果。

众所周知，经低温冷冻-真空干燥而获得的冷冻干燥粉针剂(通常简称为冻干粉针剂或冻干粉针)，其是首先将各物料用溶剂溶解(通常而言是用水溶解)，配制成一溶液，然后使该溶液进行低温冷冻，再进行抽真空、升华、干燥而获得的一种基本无水(通常而言水含量低于8％，特别是通常低于5％，特别是通常低于3％)的粉末状物或块状物。因此，该固体冻干物的酸碱度通常通过配制过程调节溶液的pH值来控制；或者可以通过处方调整以使获得的固体冻干物在规定的溶解/稀释程度下控制该溶解/稀释液的pH值来控制(此称为控制固体冻干物的酸碱度)；后一方式通常更为普遍使用，例如药典中所载的诸多冻干粉针剂均以此方式控制制品的酸碱度，而这种方式控制产品的酸碱度通常可以不具体规定酸碱调节剂的处方量，而仅规定终产品的酸碱度即可。同样适用于本发明的是，根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其中所述任选的酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针剂用注射用水溶解成含活性成分4mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在3.8～4.2范围内的量，例如该溶液的pH值在3.9～4.1范围内的量。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其为固体型的药物组合物。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其为冷冻干燥的注射用维库溴铵粉针剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其为无菌注射用维库溴铵冻干粉针剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其为无菌注射用维库溴铵冻干粉针剂，其在药液的配制时经过活性炭吸附处理过程。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其为无菌注射用维库溴铵冻干粉针剂，所述活性炭吸附处理中所处理的药液中包括维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其为无菌注射用维库溴铵冻干粉针剂，所述活性炭吸附处理中所处理的药液中不包括枸橼酸。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其为无菌注射用维库溴铵冻干粉针剂，所述活性炭吸附处理中所处理的药液中不包括枸橼酸，所述枸橼酸是在脱炭之后添加到药液中的。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其为无菌冻干粉针剂，其是照以下方法配制得到的：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于适量注射用水中(示例性的，维库溴铵与水的重量比为1:100～200，已经发现在此范围内物料均能溶解)；

(2)加热至50-60℃，加入0.05～0.2％(w/v)活性炭，保温搅拌10～30分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8μm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值；

(5)依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中步骤(4)中所述补加注射用水至适量是指使得该药液中固形物含量达到1.5～10％(w/v)，例如1.5～7.5％(w/v)，例如1.5～5％(w/v)，例如2～4％(w/v)。由此，步骤(1)中所述将各固体辅料与维库溴铵溶解于适量注射用水中，该适量注射用水是使得其中固形物浓度比步骤(4)中液体固形物浓度高。特别地，步骤(4)中所述补加注射用水至适量是指加水至药液中维库溴铵的浓度达到3.8～4.2mg/ml的范围，特别是达到约4.0mg/ml。由此，步骤(1)配制药液时每4mg维库溴铵加水量可以约为0.4～0.8ml。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其中步骤(4)中所述添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值，以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.0～3.2重量份，例如为2.1～3.1重量份，例如为2.2～3.0重量份，例如为2.3～2.9重量份，例如为2.4～2.8重量份，例如为2.5～2.7重量份，例如为约2.6重量份，所得溶液的pH均可达到3.8～4.2。

根据本发明第一方面任一实施方案的注射用维库溴铵粉针剂，其为冷冻干燥粉针剂，其照中华人民共和国药典2010年版二部(在本发明中可简称为“中国药典2010版二部”或类似称呼)附录IX C不溶性微粒检查法中的“第一法(光阻法)”检查，每个供试品容器中含≥10μm的微粒数小于6000粒，例如小于3000粒，例如小于1500粒，例如小于1000粒，例如小于500粒，例如小于250粒；和/或，每个供试品容器中含≥25μm的微粒数小于600粒，例如小于300粒，例如小于150粒，例如小于100粒，例如小于50粒，例如小于25粒。

已经发现，在制备本发明注射用维库溴铵粉针剂时的配液过程中，经过本发明在磷酸氢二钠存在下而枸橼酸不存在下进行炭处理，所得的粉针剂具有优良的化学稳定性，尽管不同配液方式所得粉针剂在初始状态下杂质量无显著差异，但是产品在长期保存过程中却呈现杂质变化的显著差异，这是完全无法预见的。

进一步地，本发明第二方面提供了一种制备注射用维库溴铵粉针剂例如本发明第一方面任一实施方案所述的注射用维库溴铵粉针剂的方法，所述注射用维库溴铵粉针剂中包含：维库溴铵、甘露醇、磷酸氢二钠、枸橼酸；该方法包括以下步骤：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于适量注射用水中(示例性的，维库溴铵与水的重量比为1:100～200，已经发现在此范围内物料均能溶解)；

(2)加热至50-60℃，加入0.05～0.2％(w/v)活性炭，保温搅拌10～30分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8μm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值；

(5)依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(4)中所述补加注射用水至适量是指使得该药液中固形物含量达到1.5～10％(w/v)，例如1.5～7.5％(w/v)，例如1.5～5％(w/v)，例如2～4％(w/v)。由此，步骤(1)中所述将各固体辅料与维库溴铵溶解于适量注射用水中，该适量注射用水是使得其中固形物浓度比步骤(4)中液体固形物浓度高。特别地，步骤(4)中所述补加注射用水至适量是指加水至药液中维库溴铵的浓度达到3.8～4.2mg/ml的范围，特别是达到约4.0mg/ml。由此，步骤(1)配制药液时每4mg维库溴铵加水量可以约为0.4～0.8ml。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(4)中所述添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值，以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.0～3.2重量份，例如为2.1～3.1重量份，例如为2.2～3.0重量份，例如为2.3～2.9重量份，例如为2.4～2.8重量份，例如为2.5～2.7重量份，例如为约2.6重量份，所得溶液的pH均可达到3.8～4.2。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(5)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于4％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为12～24重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为13～23重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为14～22重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为15～21重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为16～20重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为17～19重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为约18重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.4～2.6重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.5～2.5重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.6～2.4重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.7～2.3重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.8～2.2重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.9～2.1重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为约2重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.0～3.2重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.1～3.1重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.2～3.0重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.3～2.9重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.4～2.8重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.5～2.7重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为约2.6重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇12～24重量份、磷酸氢二钠1.4～2.6重量份、枸橼酸以其无水物计2.0～3.2重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇13～23重量份、磷酸氢二钠1.5～2.5重量份、枸橼酸以其无水物计2.1～3.1重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇14～22重量份、磷酸氢二钠1.6～2.4重量份、枸橼酸以其无水物计2.2～3.0重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇15～21重量份、磷酸氢二钠1.7～2.3重量份、枸橼酸以其无水物计2.3～2.9重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇16～20重量份、磷酸氢二钠1.8～2.2重量份、枸橼酸以其无水物计2.4～2.8重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇17～19重量份、磷酸氢二钠1.9～2.1重量份、枸橼酸以其无水物计2.5～2.7重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用维库溴铵粉针剂中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇18重量份、磷酸氢二钠2重量份、枸橼酸以其无水物计2.6重量份。

进一步地，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一实施方案所述注射用维库溴铵粉针剂或者本发明第二方面任一实施方案所制备的注射用维库溴铵粉针剂在制备骨骼肌松弛药中的用途。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

根据本发明，所述【HPLC-A】的方法如下：

照中国药典2010年版二部附录ⅤD所载高效液相色谱法进行，

色谱柱：固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，5μm，4.6mm×250mm；

柱温：40℃；

流动相：用磷酸调节pH为6.5的浓度为18.0g/L的四甲基氢氧化铵溶液50ml，250ml甲醇，700ml乙腈，将三种溶解混合均匀，即得；

流速：2.0mL/min；

检测：紫外分光光度计，210nm；

进样量：20μL；

记录时间：维库溴铵保留时间的2.5倍；

测试溶液：使用含盐酸0.2g/L的甲醇溶液为配样溶剂，将含有维库溴铵40.0mg的待测物料溶解并稀释至20.0mL，即得(含维库溴铵2mg/ml)；

对照品溶液：使用配样溶剂将维库溴铵对照品20.0mg溶解并稀释至10.0mL，即得(含维库溴铵2mg/ml)；

参比溶液(a)：将4mg峰鉴别用维库溴铵对照品(其中含有维库溴铵、杂质C、杂质D、杂质E，四者重量比为90：6：3：1)用配样溶剂并稀释至2mL，即得；

参比溶液(b)：将5.0mL测试溶液用配样溶剂稀释成100.0mL，再将此所得溶液5.0mL用配样溶剂稀释成100.0mL，即得(含维库溴铵5μg/ml)；

参比溶液(c)：将10.0mL参比溶液(b)用配样溶剂稀释成50.0mL，再将此所得溶液5.0mL用配样溶剂稀释成100.0mL，即得(含维库溴铵1μg/ml)；

杂质的鉴别：使用峰鉴别用维库溴铵所提供的色谱比例图和参比溶液(a)所得色谱图，确定杂质C、D、E的峰归属，洗脱次序可能会有变化，但是各杂质在此峰鉴别用维库溴铵对照品中的量不同，从而可以清楚地确定各杂质峰的归属；

相对保留时间：与维库溴铵(其保留时间约5min)：杂质C＝约0.8，杂质D＝约0.9，杂质E＝约1.2，

系统适用性：对于参比溶液(a)所得色谱图，主峰对称因子不超过3.5。

校正因子：杂质C＝1.4，杂质D、杂质E均为1；

忽略限：测试溶液色谱图中，低于参比溶液(c)色谱图中的主峰面积的1/5的峰忽略不计(0.01％)；

测定和计算：以参比溶液(b)和/或参比溶液(c)计算测试样品中各杂质相对于维库溴铵的含量；以对照品溶液色谱图比较计算待测物料中维库溴铵的含量。

本发明注射用维库溴铵粉针剂，其英文名称可以为：Vecuronium Bromide forInjection，其主要成分为：维库溴铵。临床上的适应症为：主要用于辅助全身麻醉，易化气管插管及维持手术中骨骼肌松弛。可以制成每支含维库溴铵4毫克的粉针剂供临床使用。

本发明注射用维库溴铵粉针剂的临床常用用法用量为：

仅供静脉注射使用；

在插管期不论是否使用本药，为满足平衡麻醉下各种手术的肌肉松弛需要，以下剂量可作为首剂和维持剂量的参考；

插管剂量：0.08-0.1mg/kg；

用琥珀酰胆碱行气管插管后所需的首次剂量：本品0.03-0.05mg/kg；如果应用琥珀酰胆碱插管时，应待对患者临床作用消退后再使用本品；

维持剂量：本品0.02-0.03mg/kg；最好在颤搐高度恢复到对照值的25％时再追加维持剂量。

如其他神经肌肉阻断药一样，其用量应随病人而异；另外，麻醉方法、手术时间、术前或麻醉手术中使用其他药物的影响和病人的状况都需加以考虑；应使用末稍神经刺激器监测神经肌肉阻滞及恢复程度；或遵医嘱。

本发明注射用维库溴铵粉针剂的不良反应发生率非常罕见。

维库溴铵的毒理研究：本品为竞争性非去极化肌肉松弛剂，通过竞争胆碱能受体起阻断乙酰胆碱的作用。其作用可以被新斯的明等抗胆碱脂酶药所逆转。在初始剂量情况下，产生的肌肉松弛持续时间较短，恢复快。不诱发组胺释放，不引起支气管痉挛和血压下降等。

维库溴铵的药理作用：本品为竞争性非去极化肌肉松弛剂，通过竞争胆碱能受体起阻断乙酰胆碱的作用。其作用可以被新斯的明等抗胆碱脂酶药所逆转。在初始剂量情况下，产生的肌肉松弛持续时间较短，恢复快。不诱发组胺释放，不引起支气管痉挛和血压下降等。

维库溴铵的药代动力学：药动学符合二室开放模型，分布t1/2约为4分钟，消除t1/2约为30-80分钟，平均稳态血药浓度为0.137ug/ml。给药后约1-3分钟肌肉开始松弛，持续20-30分钟。静脉注射后，其分布半衰期大约为2.2(±1.4)分钟。主要分布于细胞外液，稳态时，其分布容积成人平均为0.27L/kg，其血浆清除率为5.2(±0.7)ml/kg/min。血浆清除半衰期平均为71(±20)分钟。其代谢程度相对较低。人体胆汁和尿中的3-羟基衍生物是其代谢产物，肌松效力大约为本品的50％。在无肝衰或肾衰的病人中，这种代谢产物的血浆浓度极低。主要以原形和代谢物的形式经胆汁排出，小部分由肾脏排出。大约40～80％以单季铵形式经胆汁排泄，其中95％为本品原型，5％为3-羟基溴化维库溴铵。因由肾脏排出很少，经膀胱内插导管收集到的24小时尿量，平均含有30％的静注溴化维库溴铵。

本发明注射用维库溴铵粉针剂的性状：白色至类白色粉末或块状物。

根据本发明，术语“赋形剂”亦可称为辅料、填充剂等。本文所用的“药学可接受的赋形剂”指的是可用于配制药物的赋形剂，其对生物体基本上没有不良影响，并且通常是生物体可耐受的。

冷冻干燥粉针剂的制备过程是本领域技术人员公知的制药工艺，例如如下冻干曲线A和冻干曲线B所示的两种示意性的冻干曲线：

在下文制备冷冻干燥粉针剂中的具体实例中，如未另外特别说明，所用的冻干曲线是冻干曲线A。

冷冻干燥粉针剂中的水分含量是一般在8％以下，优选低于5％，更优选低于4％。水分控制可通过适当调整冷冻干燥程序来控制。该冷冻干燥粉针剂中的水分含量可根据许多已知方法来测定，例如干燥失重法。

在本发明中，为了在必要时调节药液的pH值，可以向组合物中加入适当的pH调节剂。尽管本发明人仅用不具缓冲能力的强酸或强碱溶液例如氢氧化钠水溶液和盐酸水溶液进行调节，然而，本领域技术人员理解，如果用这种不具缓冲能力的pH调节剂处理能满足体系的pH要求，则具有缓冲能力的pH调节剂将更加能够实现本发明目的，因此这些缓冲剂不但能够调节pH值，而且能稳定pH值。因此本发明所列任一pH调节剂或其组合均包括在本发明精神和范围内。

在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中，固形物含量是1.5～20％(w/v)，例如2～15％(w/v)，例如2～12％(w/v)。由于冻干粉针剂通常是在管状西林瓶中进行冷冻干燥得到，本领域技术人员理解这种产品在获得成品甚至在供医生使用之前，通常均呈现一个圆饼状，尽管该圆饼的体积理论上讲会比原有水溶液的体积少(稍有缩小)，然而通常这种缩小通常不会缩小到原水溶液体积50％，通常会在原水溶液体积的80-120％之间，更通常在原水溶液体积的90-100％之间，而从终产品西林瓶内可观察到原水溶液液面痕迹(主体饼状物因冻干缩小后残留在瓶壁上的液面痕迹，即便西林瓶中的冻干品因各种原因例如碰撞等原因而呈粉末状，通常仍然可以保留原有的液面痕迹)，据此痕迹亦可估计出该冷冻干燥组合物在冷冻干燥之前的水溶液体积。因此，虽然本发明提供的是一种基本无水的冷冻干燥粉针剂，然而根据该粉针剂仍然可以大致估计出其在配制时，至少在冷冻干燥开始之前的药液体积，根据该估计出的体积以及西林瓶中的干燥终产物的重量，亦可计算到在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中的固形物的含量。因此，根据本发明第一方面的冻干粉针剂，其在配制时的药液的固形物含量为1.5～10％(w/v)，例如1.5～7.5％(w/v)，例如1.5～5％(w/v)，例如2～4％(w/v)。

术语“固形物含量”是指固体物质(例如本发明活性化合物及所用的全部赋形剂，重量/克)加入到溶剂(例如注射用水)中，溶解后得到一个溶液，所述固体物质的重量除以终溶液体积的百分数(重量/体积百分数，例如g/100ml)。例如在本发明中，以4mg活性化合物和总计约23mg的其它固形物加适量注射用水溶液，配制成终体积为1ml的溶液，其固形物含量即为2.7％。

在本发明中，符号％，根据其所使用的语境，可以具有本领域技术人员容易理解的含义。例如在提及固形物含量时，该符号表示重量/体积的百分数(w/v，例如g/100ml)；又例如在提及冷冻干燥粉针剂中的“水含量”时，例如水含量在8％以下，此时该符号％表示重量/重量的百分数(w/w，g/100g)。一般而言，在固体分散在液体中时，％表示重量/体积百分数；在固体分散在固体中或者液体分散在固体中(例如粉针的含水量)时，％表示重量/重量百分数。在其它情况下，如无另外说明，符号％表示重量/重量百分数。

在配制本发明的药液时，本领域技术人员公知，可使用例如约0.45um的微孔滤膜进行粗滤过滤，在将药液灌装到西林瓶中之前，可以使用例如约0.22um的微孔滤膜进行精滤过滤以除菌，必要时可以过滤多次。

根据本发明的粉针剂，其为冷冻干燥粉针剂。在一个实施方案中，该冷冻干燥粉针剂为单剂量制剂(例如西林瓶装的粉针剂)，每一单位剂量中活性化合物的量(其在本发明中如未另外说明，均折算成以细胞色素C计)可以例如但不限于约7.5mg、约15mg、约30mg、约50mg。

根据本发明的粉针剂，其用注射用水复溶，通常而言复溶时间在30秒内，优选在20秒内，更优选在15秒内。

根据本发明的冻干粉针剂，其用水制成每1ml中含活性化合物4mg的溶液并根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为3.8～4.2，例如该溶液的pH值为3.9～4.1。

本发明提供的冻干粉针剂可以在凉暗处保存至少24个月，可以满足一般的冷冻干燥粉针剂的贮藏要求。

已经发现，本发明维库溴铵冷冻干燥粉针剂具有良好的药学性质例如具有优良的化学稳定性。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。

下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备冻干粉针剂的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为1000ml。但是列明配方和制备过程时，对于粉针剂，以每4mg份维库溴铵以及相应重量份的其它物料的组成阐明配方和制法。无论是水针还是粉针，在分装时，每瓶含活性成分维库溴铵均为4mg。

在以下试验中，如未另外说明，使用的原料药维库溴铵是同一批次的，并且经【HPLC-A】法测定其中维库溴铵含量为99.63％，杂质C、杂质D、杂质E三者(相对于维库溴铵)的含量分别为0.16％、0.11％、0.21％，三者总含量为0.48％。

实施例1：制备维库溴铵粉针

处方：

制法：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于约0.6ml注射用水中；

(2)加热至55℃，加入0.1％(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8μm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值；

(5)依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分(至<3％)，压塞，即得。该样品的编号记为Ex1。

实施例2：制备维库溴铵粉针

处方：

维库溴铵	4mg，
		甘露醇	12mg，
磷酸氢二钠	1.4mg，
		枸橼酸	2.0mg，
注射用水	适量，加至1ml

制法：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于约0.4ml注射用水中；

(2)加热至50℃，加入0.05％(w/v)活性炭，保温搅拌10分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8μm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值；

(5)依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分(至<4％)，压塞，即得。该样品的编号记为Ex2。

实施例3：制备维库溴铵粉针

处方：

维库溴铵	4mg，
		甘露醇	24mg，
磷酸氢二钠	2.6mg，
		枸橼酸(一水合物)	3.2mg(以无水物计)，
注射用水	适量，加至1ml

制法：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于约0.8ml注射用水中；

(2)加热至60℃，加入0.5％(w/v)活性炭，保温搅拌30分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8μm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值；

(5)依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分(至<3％)，压塞，即得。该样品的编号记为Ex3。

实施例4：制备维库溴铵粉针

处方：

维库溴铵	4mg，
		甘露醇	23mg，
磷酸氢二钠	2.5mg，
		枸橼酸	3.1mg，
注射用水	适量，加至1ml

制法：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于约0.6ml注射用水中；

(2)加热至55℃，加入0.2％(w/v)活性炭，保温搅拌15分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8μm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值；

(5)依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分(至<3％)，压塞，即得。该样品的编号记为Ex4。

实施例5：制备维库溴铵粉针

处方：

维库溴铵	4mg，
		甘露醇	13mg，
磷酸氢二钠	1.5mg，
		枸橼酸	2.1mg，
注射用水	适量，加至1ml

制法：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于约0.6ml注射用水中；

(2)加热至55℃，加入0.15％(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8μm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值；

(5)依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分(至<3％)，压塞，即得。该样品的编号记为Ex5。本实例采用的冻干曲线为冻干曲线B。

实施例6：制备维库溴铵粉针

处方：

维库溴铵	4mg，
		甘露醇	22mg，
磷酸氢二钠	1.6mg，
		枸橼酸	2.2mg，

注射用水

适量，加至1ml

制法：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于约0.6ml注射用水中；

(2)加热至55℃，加入0.1％(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8μm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值；

(5)依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分(至<3％)，压塞，即得。该样品的编号记为Ex6。

实施例7：制备维库溴铵粉针

处方：

维库溴铵	4mg，
		甘露醇	14mg，
磷酸氢二钠	2.4mg，
		枸橼酸	3.0mg，
注射用水	适量，加至1ml

制法：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于约0.7ml注射用水中；

(2)加热至55℃，加入0.25％(w/v)活性炭，保温搅拌15分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8μm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值；

(5)依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分(至<4％)，压塞，即得。该样品的编号记为Ex7。

实施例8：制备维库溴铵粉针

处方：

维库溴铵	4mg，
		甘露醇	15mg，
磷酸氢二钠	2.3mg，
		枸橼酸	2.9mg，
注射用水	适量，加至1ml

制法：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于约0.6ml注射用水中；

(2)加热至55℃，加入0.1％(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8μm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值；

(5)依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分(至<3％)，压塞，即得。该样品的编号记为Ex8。

实施例9：制备维库溴铵粉针

处方：

维库溴铵	4mg，
		甘露醇	21mg，
磷酸氢二钠	1.7mg，
		枸橼酸	2.3mg，
注射用水	适量，加至1ml

制法：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于约0.6ml注射用水中；

(2)加热至55℃，加入0.1％(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8μm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值；

(5)依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分(至<3％)，压塞，即得。该样品的编号记为Ex9。

实施例10：制备维库溴铵粉针

处方：

维库溴铵	4mg，
		甘露醇	16mg，
磷酸氢二钠	1.8mg，
		枸橼酸	2.4mg，
注射用水	适量，加至1ml

制法：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于约0.6ml注射用水中；

(2)加热至55℃，加入0.1％(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8μm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值；

(5)依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分(至<3％)，压塞，即得。该样品的编号记为Ex10。

实施例11：制备维库溴铵粉针

处方：

维库溴铵	4mg，
		甘露醇	20mg，

磷酸氢二钠	2.2mg，
		枸橼酸(无水物)	2.8mg，
注射用水	适量，加至1ml

制法：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于约0.6ml注射用水中；

(2)加热至55℃，加入0.1％(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8μm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值；

(5)依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分(至<3％)，压塞，即得。该样品的编号记为Ex11。

实施例12：制备维库溴铵粉针

处方：

维库溴铵	4mg，
		甘露醇	17mg，
磷酸氢二钠	2.1mg，
		枸橼酸	2.7mg，
注射用水	适量，加至1ml

制法：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于约0.6ml注射用水中；

(2)加热至55℃，加入0.1％(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8μm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值；

(5)依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分(至<3％)，压塞，即得。该样品的编号记为Ex12。

实施例13：制备维库溴铵粉针

处方：

维库溴铵	4mg，
		甘露醇	19mg，
磷酸氢二钠	1.9mg，
		枸橼酸	2.5mg，
注射用水	适量，加至1ml

制法：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于约0.6ml注射用水中；

(2)加热至55℃，加入0.1％(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8μm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值；

(5)依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分(至<3％)，压塞，即得。该样品的编号记为Ex13。

测试例1：测定以上Ex1至Ex13的性能

(1)以上Ex1至Ex13各粉针，测定其中维库溴铵的含量，每瓶均在3.9～4.1mg范围内，显示具有优良的含量均匀度，并且与理论标示量吻合。

(2)以上Ex1至Ex13各粉针，用水溶解并稀释成含维库溴铵浓度为4mg/ml的溶液，测定其pH值均在3.8～4.2mg范围内。

(3)以上Ex1至Ex13各粉针，测定杂质C、杂质D、和杂质E三者(相对于维库溴铵)的含量，并计算三者(相对于维库溴铵)的总含量，结果全部粉针剂三种杂质的总含量均在0.53～0.68％范围内(此结果可当作试样在0月时的总杂含量)。

(4)以上Ex1至Ex13各粉针，在40℃条件下放置6个月，测定6月时各试样中杂质C、杂质D和杂质E三者含量。与初始(0月)时相比较，杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的高温增加百分数均在43～58％范围内，均小于60％。另外测定各试样中活性成分的含量，其与0月时的含量比较，残余百分含量均在96～98％范围内。

(5)以上Ex1至Ex13各粉针，在15～20℃条件下放置24个月，测定24月时各试样中杂质C、杂质D和杂质E三者含量。与初始(0月)时相比较，杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的高温增加百分数均在38～47％范围内，均小于50％。另外测定各试样中活性成分的含量，其与0月时的含量比较，残余百分含量均在96～99％范围内。

以上结果显示本发明粉针剂具有优良的稳定性例如化学稳定性。

对照例1：制备维库溴铵粉针

处方(CN101843593A，200910131916.X，力邦)：

制法 精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到10ml注射用水中，加热到60℃搅拌10-20min左右使之完全溶解。另取10ml的注射用水，加入聚乙二醇-200 20mg和甘油15mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-200和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均匀，至完全溶解，最后加入200mg甘氨酸，调节注射用水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。

得到每瓶含活性成分4mg的粉针剂，该样品的编号记为D1。

对照例2：制备维库溴铵粉针

处方(CN103520121A(中国专利申请号201310489082.6，斯达)：

制法：将60℃、处方量50％的注射用水加入配液灌中，然后称取处方量的甘露醇、乳糖、海藻糖加入配液罐中搅拌至溶解，接着称取处方量的枸橼酸、磷酸氢二钠加入配液灌中搅拌至溶解；然后补加处方量40％的注射用水，控制温度在25-30℃，避光称取处方量维库溴铵，加入配液罐中搅拌溶解，至完全溶解后，补加注射用水至全量，搅拌均匀，使用枸橼酸调节溶液的pH值在3.9-4.1，加入活性炭，其加入量为每100ml所述溶液加入0.1g，搅拌回流20分钟，过滤脱碳，再依次用0.22μm的微孔滤膜过滤、截留分子量为10000道尔顿的超滤膜超滤、0.22μm的微孔滤膜过滤，收集滤液，分装于2ml西林瓶中，每瓶1ml，冷冻干燥，即得注射用维库溴铵冻干粉针剂，加铝盖，灭菌，轧盖，常温保存。

所述冷冻干燥的方法如下：(1)预冻：采用慢冻的方式，用2小时将产品温度由20℃线性降温至-45℃，并在-45℃保持2小时，预冻周期4小时，无需抽真空；(2)升华干燥：用2小时将板层温度由-45℃线性升温至-18℃，并在-18℃维持6小时；真空度为8-16Pa；(3)解析干燥：板层温度-18℃至35℃整个干燥过程约6小时其中分段加热(具体分段情况如下：板层温度-18℃0.5h升温至-11℃，维持1.5h，板层温度-11℃以1℃/min速度升温至-6℃维持1h，板层温度-6℃以1℃/min速度升温至2℃维持1h，板层温度2℃以1℃/min速度升温至12℃维持1h，板层温度12℃以1℃/min速度升温至35℃维持至出箱)；真空度1.0-5.0Pa。得到每瓶含活性成分4mg的粉针剂，该样品的编号记为D2。

对照例3：制备维库溴铵粉针

处方(CN103520121A(中国专利申请号201310489082.6，斯达)：

制法1：同本发明实施例1的制法，得到每瓶含活性成分4mg的粉针剂，该样品的编号记为D31。

制法2：同对照例2的制法，得到每瓶含活性成分4mg的粉针剂，该样品的编号记为D32。

对照例4：制备维库溴铵粉针

处方(CN103877032A，中国专利申请号201410102893.0，苑东，Ex9)：

维库溴铵4g，

磷酸氢二钠8g，

枸橼酸10g，

注射用水加至1000ml，

制成1000瓶。

制法1：同本发明实施例1的制法(除了不添加甘露醇以外)，得到每瓶含活性成分4mg的粉针剂，该样品的编号记为D41。

制法2：制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸10g，磷酸氢二钠8g，维库溴铵4g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1％(w/v)针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在3.9，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装，得到每瓶含活性成分4mg的粉针剂，该样品的编号记为D42。

对照例5：制备维库溴铵粉针

配方和制法分别参照本发明实施例1至实施例5，不同的仅是在制备时，将枸橼酸在步骤(1)中与维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠一起溶解于水中。得到5个样品的编号分别记为D51、D52、D53、D54、D55。

对照例6：制备维库溴铵粉针

配方和制法分别参照本发明实施例1至实施例5，不同的仅是在制备时，将枸橼酸在步骤(1)中与维库溴铵、甘露醇一起溶解于水中，而在步骤(4)中补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加磷酸氢二钠使溶解并核实溶液pH值。得到5个样品的编号分别记为D61、D62、D63、D64、D65。

对照例7：制备维库溴铵粉针

配方和制法分别参照本发明实施例1至实施例5，不同的仅是在制备时，步骤(1)中不添加磷酸氢二钠，而是在步骤(4)中补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸和磷酸氢二钠二者使溶解并核实溶液pH值。得到5个样品的编号分别记为D71、D72、D73、D74、D75。

对照例8：制备维库溴铵粉针

配方和制法分别参照本发明实施例1至实施例3，不同的仅将其中的甘露醇替换为乳糖。得到3个样品的编号分别记为D81、D82、D83。

对照例9：维库溴铵粉针

4批维库溴铵粉针市售品(4mg/瓶)，从市场购得，其编号和商业来源分别为：D91：H20083476(永宁)，D92：H20073841(海鲸)，D93：H20084050(世桥)，D94：H20100383(欧加农)。

测试例2：测定以上对照例1至对照例9所提供的粉针剂的性能

(1)以上对照例1至对照例9所提供的全部粉针剂，测定其中维库溴铵的含量，每瓶均在3.8～4.2mg范围内，显示具有优良的含量均匀度，并且与理论标示量吻合。

(2)以上对照例1至对照例9所提供的全部粉针剂，用水溶解并稀释成含维库溴铵浓度为4mg/ml的溶液，测定其pH值均在3.7～4.3mg范围内。

(3)以上对照例1至对照例8所提供的全部粉针剂，测定杂质C、杂质D、和杂质E三者(相对于维库溴铵)的含量，并计算三者(相对于维库溴铵)的总含量，结果全部粉针剂三种杂质的总含量均在0.51～0.77％范围内(此结果可当作试样在0月时的总杂含量)，由于它们使用的原料与本发明实施例1-实施例13相同，因此在0月时这些粉针剂样品中三种特定杂质含量与本发明粉针剂基本相同。但是对照例9的D91至D94四者三种杂质的总含量在较宽泛的0.48～1.24％范围内，这是由于它们的原料药与本发明不同导致的。无论如何，这些结果是粉针剂初始状态下的结果。

(4)以上对照例1至对照例9所提供的全部粉针剂，在40℃条件下放置6个月，测定6月时各试样中杂质C、杂质D和杂质E三者含量。与初始(0月)时相比较，杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的高温增加百分数均在173～323％范围内。另外测定各试样中活性成分的含量，其与0月时的含量比较，残余百分含量均在94～97％范围内。结果表明尽管这些样品的活性成分残余含量未见明显降低，但是特定的杂质明显地增加了。

(5)以上对照例1至对照例9所提供的全部粉针剂，在15～20℃条件下放置24个月，测定24月时各试样中杂质C、杂质D和杂质E三者含量。与初始(0月)时相比较，杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的高温增加百分数均在166～269％范围内。另外测定各试样中活性成分的含量，其与0月时的含量比较，残余百分含量均在93～96％范围内。结果表明尽管这些样品的活性成分残余含量未见明显降低，但是特定的杂质明显地增加了。

对照例10：制备维库溴铵粉针

鉴于上文对照例3中使用的磷酸氢二钠显著地比本发明配方用量大，为此，本对照例考察磷酸氢二钠用量对粉针稳定性的影响。

配方和制法：参考本发明实施例1，不同的仅是将其中的磷酸氢二钠用量改为2mg、2.3mg、2.6mg、3mg、3.5mg、5mg、7mg、10mg、15mg，磷酸氢二钠用量过大时使用磷酸调节药液的pH值在3.8～4.2范围内，得到9个粉针试样分别记为D101、D102、D103、D104、D105、D106、D107、D108、D109。

以上D101至D109的全部粉针剂，测定杂质C、杂质D、和杂质E三者(相对于维库溴铵)的含量，并计算三者(相对于维库溴铵)的总含量，结果全部粉针剂三种杂质的总含量均在0.52～0.73％范围内。

以上D101至D109的全部粉针剂，在40℃条件下放置6个月，测定6月时各试样中杂质C、杂质D和杂质E三者含量。与初始(0月)时相比较，D104至D109六者杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的高温增加百分数均在173～323％范围内。与初始(0月)时相比较，D101至D103三者杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的高温增加百分数均在37～58％范围内。结果显示，磷酸氢二钠量过大时对于本发明化学稳定性特别是以特定杂质表征的化学稳定性是不利的。

对照例11：制备维库溴铵粉针

配方和制法：参考本发明实施例1，不同的仅是将其中的甘露醇改为：不添加、葡萄糖、蔗糖、甘氨酸、赖氨酸、氯化钠、或右旋糖苷，这些物料的添加时机与实施例1相同，得到7个粉针试样分别记为D111、D112、D113、D114、D115、D116、D117。

对照例12：制备维库溴铵粉针

配方和制法：参考本发明实施例1，不同的仅是在添加18mg甘露醇的同时，还添加15mg的：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘氨酸、赖氨酸、氯化钠、或右旋糖苷，得到7个粉针试样分别记为D121、D122、D123、D124、D125、D126、D127。

以上对照例11的D111至D117的全部粉针剂，以及以上对照例12的D121至D127的全部粉针剂，测定杂质C、杂质D、和杂质E三者(相对于维库溴铵)的含量，并计算三者(相对于维库溴铵)的总含量，结果全部粉针剂三种杂质的总含量均在0.56～0.75％范围内。

以上对照例11的D111至D117的全部粉针剂，以及以上对照例12的D121至D127的全部粉针剂，在40℃条件下放置6个月，测定6月时各试样中杂质C、杂质D和杂质E三者含量。与初始(0月)时相比较，全部14个粉针剂试样的杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的高温增加百分数均在146～253％范围内。显示当将甘露醇改用其它药剂学常用的冷冻干燥赋形剂，或者再补充添加常用的冷冻干燥赋形剂时，完全令人遗憾的是，并未呈现本发明特定杂质增长小的结果。

产业适用性

本发明提供了一种注射用维库溴铵粉针剂。本发明的注射用维库溴铵粉针剂作为骨骼肌松弛剂，在临床上可用于辅助全身麻醉，易化气管插管及维持手术中骨骼肌松弛。

Claims (50)

1.一种注射用维库溴铵粉针剂，其中包含维库溴铵4重量份、甘露醇12~24重量份、磷酸氢二钠1.4~2.6重量份、枸橼酸以其无水物计2.0~3.2重量份；该注射用维库溴铵粉针剂任选地含有痕量的作为杂质的杂质C、杂质D、和/或杂质E，其中杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和小于2.5%；该注射用维库溴铵粉针剂加水溶解并稀释制成每1ml中含维库溴铵4mg的溶液，该溶液的pH值为3.8~4.2；该注射用维库溴铵粉针剂的水分含量低于4%；该注射用维库溴铵粉针剂是照以下方法配制得到的：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于适量注射用水中；

(2)加热至50-60℃，加入0.05~0.2w/v%活性炭，保温搅拌10~30分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8µm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值，使所得溶液的pH值达到3.8~4.2；

(5)依次用0.45µm、0.22µm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

2.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为13~23重量份。

3.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为14~22重量份。

4.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为16~20重量份。

5.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为17~19重量份。

6.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，甘露醇的量为18重量份。

7.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.5~2.5重量份。

8.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.6~2.4重量份。

9.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.7~2.3重量份。

10.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.8~2.2重量份。

11.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为1.9~2.1重量份。

12.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，磷酸氢二钠的量为2重量份。

13.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.1~3.1重量份。

14.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.2~3.0重量份。

15.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.3~2.9重量份。

16.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.4~2.8重量份。

17.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.5~2.7重量份。

18.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中以每4重量份的维库溴铵计，枸橼酸的量以其无水物计为2.6重量份。

19.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇13~23重量份、磷酸氢二钠1.5~2.5重量份、枸橼酸以其无水物计2.1~3.1重量份。

20.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇14~22重量份、磷酸氢二钠1.6~2.4重量份、枸橼酸以其无水物计2.2~3.0重量份。

21.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇15~21重量份、磷酸氢二钠1.7~2.3重量份、枸橼酸以其无水物计2.3~2.9重量份。

22.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇16~20重量份、磷酸氢二钠1.8~2.2重量份、枸橼酸以其无水物计2.4~2.8重量份。

23.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇17~19重量份、磷酸氢二钠1.9~2.1重量份、枸橼酸以其无水物计2.5~2.7重量份。

24.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中包含：维库溴铵4重量份、甘露醇18重量份、磷酸氢二钠2重量份、枸橼酸以其无水物计2.6重量份。

25.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其加水溶解并稀释制成每1ml中含维库溴铵4mg的溶液，该溶液的pH值为3.9~4.1。

26.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其在冷冻干燥之前的溶液除包括维库溴铵、甘露醇、磷酸氢二钠、枸橼酸外，还包括注射用水，所述溶液的固形物含量为1.5~10w/v%。

27.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其在冷冻干燥之前的溶液除包括维库溴铵、甘露醇、磷酸氢二钠、枸橼酸外，还包括注射用水，所述溶液的固形物含量为1.5~7.5w/v%。

28.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其在冷冻干燥之前的溶液除包括维库溴铵、甘露醇、磷酸氢二钠、枸橼酸外，还包括注射用水，所述溶液的固形物含量为1.5~5w/v%。

29.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其在冷冻干燥之前的溶液除包括维库溴铵、甘露醇、磷酸氢二钠、枸橼酸外，还包括注射用水，所述溶液的固形物含量为2~4w/v%。

30.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其用注射用水复溶到与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为1.5~10w/v%。

31.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其用注射用水复溶到与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为1.5~7.5w/v%。

32.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其用注射用水复溶到与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为1.5~5w/v%。

33.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其用注射用水复溶到与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为2~4w/v%。

34.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和小于2.0%。

35.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和小于1.5%。

36.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其中杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和小于1.0%。

37.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其在15~20℃条件下放置24个月，与初始时相比较，杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的常温增加百分数小于100%。

38.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其在15~20℃条件下放置24个月，与初始时相比较，杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的常温增加百分数小于75%。

39.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其在15~20℃条件下放置24个月，与初始时相比较，杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的常温增加百分数小于50%。

40.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其在40℃条件下放置6个月，与初始时相比较，杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的高温增加百分数小于100%。

41.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其在40℃条件下放置6个月，与初始时相比较，杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的高温增加百分数小于80%。

42.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，其在40℃条件下放置6个月，与初始时相比较，杂质C、杂质D和杂质E三者含量总和的高温增加百分数小于60%。

43.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，步骤(4)中所述补加注射用水至适量是指使得该药液中固形物含量达到1.5~10w/v%。

44.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，步骤(4)中所述补加注射用水至适量是指使得该药液中固形物含量达到1.5~7.5w/v%。

45.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，步骤(4)中所述补加注射用水至适量是指使得该药液中固形物含量达到1.5~5w/v%。

46.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，步骤(4)中所述补加注射用水至适量是指使得该药液中固形物含量达到2~4w/v%。

47.根据权利要求1的注射用维库溴铵粉针剂，步骤(1)配制药液时每4mg维库溴铵加水量为0.4~0.8ml。

48.制备权利要求1-47任一项的注射用维库溴铵粉针剂的方法，该方法包括以下步骤：

(1)将处方量的维库溴铵、甘露醇和磷酸氢二钠溶解于适量注射用水中；

(2)加热至50-60℃，加入0.05~0.2w/v%活性炭，保温搅拌10~30分钟；

(3)将步骤(2)所得药液先用滤纸过滤脱炭，接着用0.8µm微孔滤膜进行过滤，以除去活性炭；

(4)补加注射用水至适量，搅拌均匀，添加枸橼酸使溶解并核实溶液pH值，使所得溶液的pH值达到3.8~4.2；

(5)依次用0.45µm、0.22µm的微孔滤膜无菌过滤，滤液灌装入西林瓶中，冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

49.根据权利要求48的方法，步骤(4)中所述补加注射用水至适量是指使得该药液中固形物含量达到1.5~10w/v%。

50.根据权利要求48的方法，步骤(1)配制药液时每4mg维库溴铵加水量为0.4~0.8ml。