JP6164621B2 - 水素含有抗微生物剤 - Google Patents

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Description

本発明は、抗微生物剤に関する。より詳細には、1H、2H、3H、4H、5H、6H、7Hからなる群より選択される一以上の水素同位体；水素分子（H2）；水素化金属；水素イオン（H+）；水素化物イオン（H-）；および原子状水素からなる群より選択される一以上を含む抗微生物剤に関する。
細菌や真菌、ウイルス等の微生物のうち、動物や植物に感染して病害する病原性微生物は、ヒトを初めとする動物の健康や農作物に大きな被害を与え続けている。
病原性微生物に対抗するために、これまでに種々の化合物を有効成分とする抗菌剤や抗ウイルス剤等の抗微生物剤が開発されてきた。
従来の抗微生物剤は、細菌や真菌の細胞壁、細胞質、酵素等の特定の構成成分の合成を阻害したり、ウイルスの形成や増殖を阻害したりすることで薬理作用を発揮するものである。したがって、これらの抗微生物剤を用いることによる薬剤耐性微生物の発生が避けられないという問題がある。また、本来は生物の体内に存在しない化合物を投与することによる副作用も懸念されている。さらに、感染症にはしばしば他の病態が併発するが、他の病態の治療剤と従来の抗微生物剤とを併用する場合、それぞれの薬剤の作用が減弱したり、副作用が増強したりするなどの悪影響が生じることもある。
したがって、薬剤耐性微生物を発生させることなく、副作用が少なく、他の薬剤と併用しても悪影響の少ない抗微生物剤が求められている。
水素は、地球上では、酸素、ケイ素に次いで３番目に多く存在する元素であり、生物の体内においても、酸素と結びついた水等の状態で多く存在する。
近年、水素には、生体内において、老化や生活習慣病の原因とされる活性酸素種を除去する作用があることが示され、注目を集めている。活性酸素種は、大気中に含まれる酸素分子がより反応性の高い物質に変化したものであるが、脳の血流を一時的に止めることで活性酸素種を大量に産生させたラットにおいて、水素ガスを吸引させると、脳の炎症が改善することがわかっている（非特許文献１）。
また、水素の抗酸化機能に着目して、補助食品や食品添加物を製造するための水素含有素材の開発も進められている。たとえば特許文献１には、水素分子を吸着した珊瑚粉の製造方法が開示されている。また、特許文献２には、サンゴカルシウムの粉末と小麦粉とを含む原料を用いた食べるマイナス水素イオン（H-)の製造方法が開示されている。特許文献３には、水素分子を吸着させた補助食品用粉体の製造方法が開示されている。特許文献４には、貝殻およびゼオライトを含む粉体を用いた食品添加用還元剤の製造法が開示されている。
WO 2009/066463 A1 特開2005-245265 特許第4245655号 特開2008-263941号
Ohta et al., Nature Medicine 13: 688-694 (2007)
本発明の目的は、薬剤耐性微生物を発生させることなく、副作用が少なく、他の薬剤と併用しても悪影響の少ない抗微生物剤を提供することにある。
本発明者らは、水素を含む組成物が、様々な病原性微生物に対して高い抗微生物活性を示すことを見出した。さらに、水素を含む組成物が、種々の薬剤耐性微生物に対しても高い抗微生物活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下を提供する。
［１］ 1H、2H、3H、4H、5H、6H、7Hからなる群より選択される一以上の水素同位体；水素分子（H2）；水素化金属；水素イオン（H+）；水素化物イオン（H-）；および原子状水素からなる群より選択される一以上を含む抗微生物剤。
［２］ 水素分子を吸着した珊瑚粉を含む、［１］に記載の抗微生物剤。
［３］ 水素分子または水素化金属が、水と接触した際に電離して、水素化物イオンを生成する、［１］または［２］に記載の抗微生物剤。
［４］ 水素化金属が、周期律表第１族、第２族、第１３族、第１４族から選ばれる１以上の種の金属の水素化物である、［１］または［３］に記載の抗微生物剤。
［５］ 水素化金属が、水素化カルシウムを含む、［４］に記載の抗微生物剤。
［６］ 貝殻、家畜骨、魚骨、石灰化サンゴ、サンゴカルシウム、炭酸カルシウム、シリカ、ゼオライト、またはこれらの２以上の組み合わせの還元焼成体を含む、請求項［１］、［３］〜［５］のいずれか一項に記載の抗微生物剤。
［７］ 細菌の感染を防止または処置するための、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の抗微生物剤。
［８］ グラム陰性桿菌、グラム陰性球菌、グラム陽性球菌、またはグラム陽性桿菌に属する１以上の細菌の感染を防止または処置するための、［７］に記載の抗微生物剤。
［９］ 細菌が、大腸菌、病原性大腸菌O157、サルモネラ、インフルエンザ菌、腸炎ビブリオ、腸球菌、肺炎球菌、ナイセリア菌、淋菌、髄膜炎菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、A群レンサ球菌、B群レンサ球菌、C・G群レンサ球菌、リステリア菌、肺炎桿菌、赤痢菌、コレラ菌、セパシア菌、シトロバクター、およびセラチアからなる群より選択される１以上の細菌である、［８］に記載の抗微生物剤。
［１０］ 細菌が、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性桿菌、多剤耐性緑膿菌（ＭＤＲＰ）、ニューデリー・メタロ−β−ラクタマーゼ（ＮＤＭ−１）産生グラム陰性桿菌、β−ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性（ＢＬＮＡＲ）インフルエンザ菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、多剤耐性アシネトバクター（MDRA）、KPC型カルバペネマーゼ産生菌（KPC）、ペニシリナーゼ産生淋菌（PPNG）、および市中感染型メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（CA-MRSA）からなる群より選択される１以上の細菌である、［８］に記載の抗微生物剤。
［１１］ 真菌の感染を防止または処置するための、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の抗微生物剤。
［１２］ 真菌が酵母様真菌である、［１１］に記載の抗微生物剤。
［１３］ 酵母様真菌がCandida albicansおよびCandida glabrataからなる群より選択される１以上の酵母様真菌である、［１２］に記載の抗微生物剤。
［１４］ ウイルスの感染を防止または処置するための、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の抗微生物剤。
［１５］ ウイルスが、オルトミクソウイルス科に属するウイルス、パラミクソウイルス科に属するウイルス、およびアデノウイルス科に属するウイルスからなる群より選択される１以上のウイルスである、［１４］に記載の抗微生物剤。
［１６］ ウイルスが、インフルエンザウイルス、RSウイルス、およびアデノウイルスからなる群より選択される１以上のウイルスである、［１５］に記載の抗微生物剤。
［１７］ ウイルスが、アマンタジン耐性インフルエンザウイルスまたはタミフル耐性インフルエンザウイルスである、［１５］に記載の抗微生物剤。
［１８］ 気体の形状である、［１］に記載の抗微生物剤。
［１９］ エアロゾルの形状である、［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の抗微生物剤。
［２０］ 液体の形状である、［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の抗微生物剤。
［２１］ 固体の形状である、［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の抗微生物剤。
［２２］ 粉末状である、［２１］に記載の抗微生物剤。
［２３］ ［１］〜［２２］のいずれか一項に記載の抗微生物剤を含む食品。
［２４］ ［１］〜［２２］のいずれか一項に記載の抗微生物剤を含む医薬組成物。
［２５］ １以上の他の薬剤と組み合わせて使用するための、［２４］に記載の医薬組成物。
［２６］ ［１］〜［２２］のいずれか一項に記載の抗微生物剤を含む、微生物防除用組成物。
本発明の抗微生物剤は、水素の作用によって抗微生物作用を示すものであるため、薬剤耐性微生物を発生させることが少ないという効果を有する。また、水素は、病原性微生物に作用した後は酸素と結びついて水となるため、抗微生物剤を投与した生物に副作用を生じることがなく、他の薬剤と併用しても悪影響を及ぼすことが少ないという効果も有する。
図１は、尿の培養物における水素含有製剤の細菌発育抑制効果を示す図である。 図２は、水素含有製剤でうがいをした場合とうがいをしていない場合のブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌の血液寒天培地M-70での発育の違いを示す図である。 図３は、水素含有製剤でうがいをした場合とうがいをしていない場合のナイセリア菌のBTB乳糖加寒天培地での発育の違いを示す図である。 図４は、水素含有製剤でうがいをした場合とうがいをしていない場合のインフルエンザ菌の血液寒天培地/チョコレート寒天培地での発育の違いを示す図である。 図５は、細菌の種類による水素の抗菌活性強度の違いを示す図である。 図６は、ＭＤＣＫ細胞に対する水素の毒性評価試験の結果を示す図である。黒色バーが「水素」の試験結果を示し、白色バーが溶媒対照「生理食塩水」の試験結果を示す。グラフ横軸は水素濃度を示し、グラフ縦軸は水素非添加群の測定値を100%とした際の相対値を示す。試験は「N= 4」で実施し、エラーバーは標準偏差を示す。 図７は、水素の抗インフルエンザウイルス活性評価試験（プラークアッセイ）の結果を示す図である。灰色バーは5分間反応時の試験結果を示し、黒色バーは30分間反応時の試験結果を示す。グラフの横軸は水素濃度を示し、縦軸は出現プラークの相対値を示す。エラーバーは標準偏差を示す。 図８は、水素の抗RSウイルス活性評価試験（CPEアッセイ）の結果を示す。
水素
本明細書で「水素」とは、1H、2H、3H、4H、5H、6H、7Hからなる群より選択される一以上の水素同位体；水素分子（H2）；水素化金属；水素イオン（H+）；水素化物イオン（H-）；および原子状水素を指すものとする。
本発明の抗微生物剤は、1H、2H、3H、4H、5H、6H、7Hからなる群より選択される一以上の水素同位体；水素分子（H2）；水素化金属；水素イオン（H+）；水素化物イオン（H-）；および原子状水素からなる群より選択される一以上を含む。
水素同位体（1H、2H、3H、4H、5H、6H、7H）
1Hは軽水素とも呼ばれ、天然に最も多く存在する水素の同位体であり、その原子核は１つの陽子のみで構成されている。2Hはその原子核中に１つの陽子と１つの中性子を有する水素の安定同位体であり、重水素とも呼ばれる。3Hはその原子核中に１つの陽子と２つの中性子を有する。3Hはその原子核中に１つの陽子と２つの中性子を有する。4Hはその原子核中に１つの陽子と３つの中性子を有する。5Hはその原子核中に１つの陽子と４つの中性子を有する。6Hはその原子核中に１つの陽子と５つの中性子を有する。7Hはその原子核中に１つの陽子と６つの中性子を有する。
水素分子（H2）
水素分子は、分子式H2で表される。本発明に用いる水素分子は、どのようなものを用いてもよいが、たとえば、圧縮水素ガスとして市販されているものや、水の電気分解等によって発生させたものを用いることができる。圧縮水素ガスは、たとえば昭和電工株式会社等から入手することができる。また、水の電気分解等によって発生させた水素分子は、たとえばYMCテクノス株式会社製の水素ガス発生装置等を用いて得ることができる。
本発明の抗微生物剤は、上記のようにして得られた水素ガスを含むものとしてもよいし、水素分子を吸着させた担体を含むものとしてもよい。水素分子を吸着させた担体としては、どのようなものを用いることもできるが、たとえばAB2型、AB5型、Ti-Fe系、V系、Mg合金、Pd系、Ca系合金等の水素吸蔵合金や、WO 2009/066463 A1等に開示されている方法で製造した水素分子を吸着した珊瑚粉等を好適に用いることができる。
水素化金属
水素化金属とは、金属元素と水素化物イオンとが結合したものをいう。本発明の抗微生物剤に含ませることのできる水素化金属としては、たとえば周期律表第１族（アルカリ金属）、第２族（アルカリ土類金属）、第１３族、または第１４族の元素と水素化物イオンとが結合したものを好適に用いることができ、水素化カルシウムや水素化ケイ素をより好適に用いることができる。
水素化金属は、水と接触した場合等に電離して、水素化物イオン（H-）を生成する。水素化金属と接触した水の中には、H2、H、H+、H-等が混在し、これらのいずれもが抗微生物効果を発揮し得る。
本発明の抗微生物剤において、水素化金属は単体で含まれていてよい。また、水素化金属を含む組成物を、本発明の抗微生物剤として用いることもできる。
水素化金属を含む組成物とは、水素化金属のほかに１以上の他の成分を含む組成物をいう。水素化金属を含む組成物は、典型的には、水素ガス中、または水素ガスと不活性ガスとの混合ガス中において、金属元素を含む組成物を還元焼成することによって得ることができる。より具体的には、金属元素を含む組成物として、たとえば貝殻、家畜骨、魚骨、石灰化サンゴ、サンゴカルシウム、炭酸カルシウム、シリカ、ゼオライト、または１以上のこれらの組み合わせを用い、たとえば特開2005−245265や特開2007−236851に開示されている方法で還元焼成することによって、水素化金属を含む組成物を得ることができる。さらに詳細には、サンゴカルシウムの粉末と小麦粉とを含む原料に水を加えて混練したものを乾燥して乾燥成形体を得る工程、および該乾燥成形体を酸化焼成炉で一定時間酸化焼成した後、N2ガス・H2ガス雰囲気の還元炉で一定時間還元焼成して還元焼成体を得る工程を含む方法によって製造された、水素化金属を含む組成物を好適に用いることができる。これらの水素化金属を含む組成物は、そのまま本発明の抗微生物剤として用いることができる。また、これらの水素化金属を含む組成物と他の成分とを混合して、本発明の抗微生物剤としてもよい。
水素イオン（H+）
水素イオンは、水素原子が電子を１つ失ってできた一価の陽イオンであり、ヒドロン（hydron）とも呼ばれる。
水素化物イオン（H-）
水素化物イオンは、イオン式H-で表される陰イオンであって、ヒドリド（hydride）とも呼ばれるものをいう。水素化物イオンは、たとえば水素分子がヘテロリティックに開裂することや、水素化金属が水と接触すること等で生じる。本発明の抗微生物剤において、水素化物イオンは単体の状態で含まれていてもよいし、水素分子や水素化金属から生じうる状態で含まれていてもよい。
原子状水素
原子状水素は、水素分子の共有結合がホモリティック開裂（ホモリシス）によって開裂して生じる水素の原子をいい、水素ラジカルまたは活性水素とも呼ばれる。
抗微生物剤
本発明の抗微生物剤は、1H、2H、3H、4H、5H、6H、7Hからなる群より選択される一以上の水素同位体；水素分子（H2）；水素化金属；水素イオン（H+）；水素化物イオン（H-）；および原子状水素からなる群より選択される一以上を含むことによって、細菌、真菌、ウイルス等の幅広い種類の微生物に対して高い抗微生物活性を示すため、微生物の感染の防止または処置に有効である。
本明細書で「微生物の感染の防止」というときは、微生物の感染に対する対象の抵抗性を高めることをいう。また、本明細書で「微生物の感染の処置」というときは、微生物を殺すか、微生物の増殖を抑制することによって、対象における微生物の感染状態を改善し、または感染の進行を阻害することをいう。
本発明の抗微生物剤が微生物を不活化するメカニズムは、理論によって束縛されるものではないが、たとえば水素分子や水素化物イオンの還元性、水素化物イオンの塩基性等による微生物の細胞壁や生体膜（形質膜等）の損傷、微生物の酵素活性の失活、微生物のDNAの損傷、微生物のイオン透過性の障害などが考えられる。本発明の抗微生物剤は、従来の抗微生物剤のように微生物が合成する特定のたんぱく質の合成を阻害するといったものではないために、薬剤耐性微生物を発生させることが少ない。
本発明の抗微生物剤が標的とする細菌は細胞膜を有する原核生物であればどのようなものでもよい。特にグラム陰性桿菌、グラム陰性球菌、グラム陽性球菌、およびグラム陽性桿菌に属する細菌を好適に標的とすることができる。
グラム陰性桿菌とは、グラム染色によってクリスタルバイオレットによる染色が脱色されて赤色または桃色を呈する細菌のうち、個々の細胞の形状が細長い棒状または円筒状を示す細菌をいう。グラム陰性桿菌には、大腸菌（Escherichia coli）、病原性大腸菌O157、サルモネラ（Salmonella enterica、Salmonella bongori）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、腸炎ビブリオ（Vibrio parahaemolyticus）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、レジオネラ（Legionella pneumophila）、シュードモナス属菌（緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、Pseudomonas syringae、Pseudomonas meliae、Pseudomonas glumae、Pseudomonas marginalis、Pseudomonas angulliseptica等）、ミラビリス変形菌（Proteus mirabilis）、セラチア菌（Serratia marcescens）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、キサントモナス（Xanthomonas campestris、Xanthomonas citri、Xanthomonas arboricola等）、アシネトバクター属細菌（Acinetobacter calcoaceticus/lowffi）、赤痢菌（Shigella dysenteriae A.sonnei）、エルシニア菌（Yersinia enterocolitica）、Stenotrophomonas maltophilia（旧シュードモナス マルトフィリア）、セパシア菌（Burkholderia cepacia）、C． freundii、C． diversus、C. amalonaticus等のシトロバクター（Citrobacter）属細菌等が含まれるが、これらに限定されない。
グラム陰性球菌とは、グラム染色によってクリスタルバイオレットによる染色が脱色されて赤色または桃色を呈する細菌のうち、個々の細胞の形状が球形を示す細菌をいう。グラム陰性球菌には、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）等のナイセリア属細菌、カタラリス菌（Moraxella catarrhalis）等のモラクセラ属細菌が含まれるが、これらに限定されない。
グラム陽性球菌とは、グラム染色によってクリスタルバイオレットによる染色が脱色されず紺青色または紫色を呈する細菌のうち、個々の細胞の形状が球形を示す細菌をいう。グラム陽性球菌には、ブドウ球菌（Staphylococcus属細菌）、腸球菌（Enterococcus属細菌）、連鎖球菌（肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、A群レンサ球菌（A群溶連菌（S. pyogenes）、B群レンサ球菌（S. agalactiae)、C・G群レンサ球菌(
S. dysgalactiae、S. equisimilis、S. zooepidermicus、S. equi）等のStreptococcus属細菌）等が含まれるが、これらに限定されない。
グラム陽性桿菌とは、グラム染色によってクリスタルバイオレットによる染色が脱色されず紺青色または紫色を呈する細菌のうち、個々の細胞の形状が細長い棒状または円筒状を示す細菌をいう。グラム陽性桿菌には、リステリア（Listeria属細菌）、コリネバクテリウム（Corynebacterium属細菌）、クロストリジウム（Clostridium属細菌）、バチルス（Bacillus属細菌）、ざ瘡菌（アクネ菌（Propionibacterium acnes））等が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の抗微生物剤は、真菌に対しても高い抗菌活性を示す。本発明の抗微生物剤が標的とする真菌は、菌界に属する真核生物であればどのようなものでもよい。たとえば、植物病原菌であるさび病菌（Puccinia属菌）、うどんこ病菌（ウドンコカビ科(Erysiphaceae) に属する子嚢菌）、黒かび病菌（Aspergillus niger）、いもち病菌（Pyricularia oryzae）、紋枯病菌（Rhizoctonia solani）等、動物の真菌症の原因菌である白癬菌（Trichophyton属菌）、カンジダ（Candida属菌）、クリプトコッカス（Cryptococcus属菌）、アスペルギルス（Aspergillus fumigatus等のAspergillus属菌）を好適に標的とすることができる。
本発明の抗微生物剤は、ウイルスに対しても高い抗菌活性を示す。本発明の抗微生物剤が標的とするウイルスは、たんぱく質の殻（キャプシド）とその中に含まれる核酸とからなる基本構造を有し、他の生物の細胞を利用して増殖することのできる構造体であればどのようなものでもよい。たとえば、天然痘ウイルス（Variola virus）、牛痘ウイルス（Variola virus）、ウシ丘疹性口炎ウイルス（Bovine papular stomatitis virus）、鶏痘ウイルス（Fowlpox virus）、粘液腫ウイルス（Myxoma virus）、伝染性軟属腫ウイルス（Molluscum contagiosum virus）等のポックスウイルス科に属するウイルス；単純ウイルス属ウイルス（simplex virus）、水痘ウイルス属ウイルス（varicella virus）、リンフォクリプトウイルス属ウイルス（lymphocryptovirus）、サイトメガロウイルス属ウイルス（cytomegalovirus）、ロゼオロウイルス属ウイルス（Roseolovirus）、Rhadinovirus属ウイルス等のヘルペスウイルス科に属するウイルス；ヒトアデノウイルス等のアデノウイルスを含むアデノウイルス科に属するウイルス；HPV等のパピローマウイルス属ウイルス（papilomavirus）、JCV等のポリオーマウイルス属ウイルス等のパポバウイルス科に属するウイルス；パルボウイルス属ウイルス（Parvovirus）等のパルボウイルス科に属するウイルス；B型肝炎ウイルス（Hepatitis B virus）等のヘパドナウイルス科に属するウイルス；ラッサウイルス（Lassa virus）、タカリベウイルス（Tacaribe virus）、マチュポウイルス（Machupo virus）、フニンウイルス（Junin virus）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（lymphocytic choriomeningitis virus）、D型肝炎ウイルス（hepatitis delta virus）等のアレナウイルス科に属するウイルス；インフルエンザウイルス（Influenza virus）等のオルトミクソウイルス科に属するウイルス；猫カリシウイルス（feline calicivirus）、ノーウォークウイルス（Norwalk virus)等のカリシウイルス科に属するウイルス；SARSコロナウイルス（SARS coronavirus）等のコロナウイルス科に属するウイルス；風疹ウイルス（Rubella virus）等のトガウイルス科に属するウイルス；ウイルス性神経壊死症ウイルス（viral nervous necrosis virus)等のノダウイルス科に属するウイルス；流行性耳下腺炎ウイルス（mumps virus）、麻疹ウイルス（measles virus）、ヒトRSウイルス（human respiratorysyncytial virus）やウシRSウイルス（bovine respiratory syncytialvirus）等のRSウイルス（RSV）を含むパラミクソウイルス科に属するウイルス；エンテロウイルス (enterovirus)、ポリオウイルス (poliovirus)、口蹄疫ウイルス (foot-and-mouth disease virus)等のピコルナウイルス科に属するウイルス；エボラウイルス（ebolavirus）等のフィロウイルス科に属するウイルス；クリミア・コンゴ出血熱ウイルス（Crimean-Congo hemorrhagic fevervirus）、トマト黄化壊疽ウイルス（Tomato spotted wilt virus）等のブニヤウイルス科に属するウイルス；日本脳炎ウイルス（Japanese encephalitis virus）、西ナイルウイルス（west Nile virus）、黄熱ウイルス（yellow fever virus）、C型肝炎ウイルス（hepatitis C virus）等のフラビウイルス科に属するウイルス；狂犬病ウイルス（Rabies virus）等のラブドウイルス科に属するウイルス；ロタウイルスA（rotavirus A）等のレオウイルス科に属するウイルス；ヒト免疫不全ウイルス (HIV: human immunodeficiency virus)、サル免疫不全ウイルス（SIV: Simian Immuno-deficiency Virus)、猫免疫不全ウイルス (FIV: feline immunodeficiency virus)、馬伝染性貧血ウイルス(EIA: Equine infectious anemia virus)、ヒトTリンパ好性ウイルス (HTLV: human T-lymphocytropicvirus)等のレトロウイルス科に属するウイルスを好適に標的とすることができる。
本発明の抗微生物剤は、種々の薬剤耐性微生物に対しても有効である。本発明の抗微生物剤は、たとえば基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性桿菌、多剤耐性緑膿菌（ＭＤＲＰ）、ニューデリー・メタロ−β−ラクタマーゼ（ＮＤＭ−１）産生グラム陰性桿菌、β−ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性（ＢＬＮＡＲ）インフルエンザ菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、多剤耐性アシネトバクター（MDRA）、KPC型カルバペネマーゼ産生菌（KPC）、ペニシリナーゼ産生淋菌（PPNG）、および市中感染型メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（CA-MRSA）等の薬剤耐性細菌；アゾール剤耐性カンジダ等の薬剤耐性真菌；薬剤耐性HIV、アマンタジン耐性インフルエンザウイルス、タミフル耐性インフルエンザウイルス等の薬剤耐性ウイルスに対して、高い抗ウイルス活性を示す。
また、本発明の抗微生物剤に含まれる水素分子（H2）または水素化物イオン（H-）が病原性微生物に作用した後は、酸素と結びついて水となるため、抗微生物剤を投与した対象や環境に副作用や悪影響を生じることが少ない、他の薬剤と併用しても悪影響を及ぼすことが少ない。
本発明の抗微生物剤は、1H、2H、3H、4H、5H、6H、7Hからなる群より選択される一以上の水素同位体；水素分子（H2）；水素化金属；水素イオン（H+）；水素化物イオン（H-）；および原子状水素からなる群より選択される一以上が含まれていればどのような形状であってもよいが、たとえば気体、エアロゾル、液体、固体、半固体、粉末の形状とすることができる。
抗微生物剤を含む食品
本発明は、上記抗微生物剤を含む食品も提供する。本明細書においては、食品とは、固体、流動体、及び液体、並びにそれらの混合物であって、摂食可能なものの総称をいう。
本発明の食品は、いかなる形態であってもよく、たとえばジュース、牛乳、清涼飲料、茶飲料、ドリンク剤等の飲料、スープ等の液状食品、ジャム等のペースト状食品、ゼリー、グミ等の半固形状食品、飴、クッキー、ガム等の固形状食品、ドレッシング、マヨネーズ等の油脂含有食品、カプセル、タブレット、トローチ等の医薬製剤の形態等とすることができる。
さらに、本発明の食品の例としては、栄養補助食品、健康食品、機能性食品、幼児用食品、乳児用調製乳、未熟児用調製乳、老人用食品、飲料等があげられるが、これらに限定されない。
栄養補助食品とは、特定の栄養成分が強化されている食品をいう。健康食品とは、健康的な又は健康によいとされる食品をいい、栄養補助食品、自然食品、ダイエット食品等が含まれる。機能性食品とは、体の調節機能を果たす栄養成分を補給するための食品をいい、特定保険保健用途食品と同義である。幼児用食品とは、約６歳までの子供に与えるための食品をいう。老人用食品とは、無処理の食品と比較して消化及び吸収が容易であるように処理された食品をいう。乳児用調製乳とは、約１歳までの子供に与えるための調製乳をいう。未熟児用調製乳とは、未熟児が生後約６ヶ月になるまで与えるための調製乳をいう。
たとえば、水素分子を吸着させた固体担体や水素化金属を含む抗微生物剤を飴、ガム、トローチ等に添加することにより、たとえば喉の炎症、咳、鼻水等の風邪症状や虫歯、歯周病、口臭の防止に効果的に用いることができる。
また、水素分子を吸着させた固体担体や水素化金属を含む抗微生物剤をティーバッグ等に添加することにより、茶葉に含まれるフラボノイド類の抗ウイルス効果と水素の抗ウイルス効果の相乗効果を有する食品とすることもできる。
本発明の抗微生物剤を含む食品には、水素同位体、水素分子（H2）、水素化金属、水素イオン（H+）、水素化物イオン（H-）、および原子状水素の効果を損なわない、すなわち水素同位体、水素分子（H2）、水素化金属、水素イオン（H+）、水素化物イオン（H-）、または原子状水素との配合により好ましくない相互作用を生じない限り、必要に応じて、ミネラル；ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＡ等のビタミン類；栄養成分；香料；色素などの他の添加物を混合することができる。これらの添加物はいずれも飲食品に一般的に用いられるものが使用できる。また、本発明の抗微生物剤を含む食品には、水素同位体、水素分子（H2）、水素化金属、水素イオン（H+）、水素化物イオン（H-）、および原子状水素の効果を損なわない限り、他の生理活性成分を混合することもできる。
本発明の食品に含まれる抗微生物剤の量は、形態や用途に応じて適宜決定することができる。たとえば、水素化金属を含む組成物を抗微生物剤として用いる場合は、食品中に抗微生物剤を０．１重量％〜９９重量％、より好ましくは１重量％〜９５重量％、さらに好ましくは５重量％〜９０重量％の量で含有する。
抗微生物剤を含む医薬組成物
本発明は、上記抗微生物剤を含む医薬組成物も提供する。本発明の医薬組成物は、薬理学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤等と共に、一般的な方法により目的に応じて製剤化することができる。希釈剤、担体の例としては、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等の液体希釈剤、グルコース、シュークロース、デキストリン、シクロデキストリン、アラビアガム等固体希釈剤又は賦形剤を挙げることができる。また、製剤化において一般的に使用される乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤等を適宜配合することもできる。
本発明の抗微生物剤を含む医薬組成物には、水素同位体、水素分子（H2）、水素化金属、水素イオン（H+）、水素化物イオン（H-）、および原子状水素の効果を損なわない、すなわち水素同位体、水素分子（H2）、水素化金属、水素イオン（H+）、水素化物イオン（H-）、または原子状水素との配合により好ましくない相互作用を生じない限り、必要に応じて、ミネラル；ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＡ等のビタミン類；栄養成分；香料；色素などの他の添加物を混合することができる。これらの添加物はいずれも医薬組成物に一般的に用いられるものが使用できる。
本発明の医薬組成物は、単独または他の薬剤との組み合わせで用いることができる。
本発明の医薬組成物に含まれる抗微生物剤に含まれる水素同位体、水素分子（H2）、水素化金属、水素イオン（H+）、水素化物イオン（H-）、および原子状水素は高い抗微生物活性に加えて、高い抗酸化活性、ATP産生促進活性、および抗炎症活性も有するため、単独で用いた場合でも、従来の抗微生物剤にはない優れた治療効果及び予防効果を発揮する。
たとえば、創傷に対して本発明の医薬組成物を用いると、病原性微生物を抑制しつつ、抗酸化活性によって化膿および炎症を抑制し、さらにATP産生促進活性によって細胞増殖を促進して、従来の薬剤では得られなかった迅速な創傷治癒効果が得られる。
また、新型インフルエンザウイルス等の新興感染症の場合、病原性微生物の急激な増殖と、サイトカインストームと呼ばれる過剰なサイトカインの発生のような急激な炎症反応が問題となる。しかし、本発明の医薬組成物は、病原性微生物の抑制と炎症反応の抑制を同時に達成することができる。
本発明の医薬組成物を他の薬剤との組み合わせで用いる場合は、本発明の医薬組成物と他の薬剤を合わせた１つの組成物として用いてもよく、本発明の医薬組成物と他の薬剤とがそれぞれ別個の配合物中に含まれる併用投与に用いてもよい。併用投与の場合は、本発明の医薬組成物の投与が他の薬剤の投与の前に、それと同時に、またはその後に行われてよい。
本発明の医薬組成物と他の薬剤とを組み合わせて用いた場合には、従来の療法では達成できなかった相乗効果が得られる。
たとえば、「ヒト喰いバクテリア」と呼ばれる劇症型溶血性レンサ球菌感染症やビブリオ・バルニフィカス感染症は、発症後、数十時間以内には軟部組織壊死、急性腎不全、成人型呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症候群、多臓器不全等を引き起こし、ショック状態から死に至ることもある重篤な病気である。しかし、本発明の医薬組成物と他の薬剤とを組み合わせて用いることによって、速やかな感染症の治療および各臓器機能回復を達成することができる。具体的には、ペニシリン系抗菌剤、免疫グロブリン製剤、および本発明の抗微生物剤を含む等張液を静脈注射または点滴によって投与することにより、病原細菌を速やかに殺菌するとともに、炎症を抑制して、重症化を防ぐことが可能となる。また、従来の抗生剤の使用量を抑制することも可能となる。
また、腎盂腎炎、膀胱炎、及びカテーテル感染等の尿路感染症は、基礎疾患の合併がなければ、従来の抗菌剤治療に対する反応も良好であるが、基礎疾患を有する場合および混合感染や耐性菌感染を生じている場合は、薬剤の選択が困難であったり、患者に負担をかけない治療計画が困難であったりするという問題があった。しかし、この場合も、本発明の医薬組成物を用いることによって、併用する抗菌剤等の他の薬剤の選択の幅を広げ、より速やかな治療が可能となる。また、尿道より本発明の抗微生物剤を含む薬液を投与して感染症を治療しつつ、他の薬剤を併用して全身的な基礎疾患の治療を行うことも可能となる。
さらに、薬剤耐性微生物の感染症や、患者自身が従来の抗菌剤を代謝する活性の高い酵素を有している場合等にも、本発明の医薬組成物を併用することで、相乗的な治療効果を達成することができる。たとえばヘリコバクター・ピロリは、ヒトなどの胃に生息するらせん型の細菌で、胃潰瘍や十二指腸潰瘍、胃がんなどの病気を引き起こす細菌の一種であり、その除菌にはプロトンポンプ阻害薬（PPI）＋アモキシシリン＋クラリスロマイシンの３剤７日間併用療法が行われているが、上記の理由により、除菌治療は失敗している例も多い。この場合、本発明の医薬組成物を併用することで、ヘリコバクター・ピロリを確実に除菌することが可能となる。
また、ホスホマイシンまたはその塩と本発明の医薬組成物とを併用することもできる。これにより、ムコイド型緑膿菌、ムコイド型肺炎球菌、ムコイド型大腸菌、ムコイド型肺炎桿菌、ムコイド型エンテロバクター等のムコイド型細菌に対し、二峰性または多峰性の抗菌作用を発揮し、より迅速で強力な除菌が可能となる。
さらに、本発明の医薬組成物と各種ワクチンとを併用することもできる。
本発明の医薬組成物と組み合わせて用いることのできる薬剤としては、限定はされないが、たとえばペニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、メチシリン等のペニシリン系抗菌薬、クラブラン酸・アモキシシリン等のβラクタマーゼ阻害剤配合ペニシリン系抗菌薬、セファゾリン、セファクロル、セフメタゾール、セフジニル、セフェピム等のセフェム系抗菌薬、イミペネム・シラスタチン、テビペネム等のカルバペネム系抗菌薬、カナマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン等のアミノグリコシド系抗菌薬、リンコマイシン、クリンダマイシン等のリンコマイシン系抗菌薬、ホスホマイシン等のホスホマイシン系抗菌薬、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン等のテトラサイクリン系抗菌薬、クロラムフェニコール等のクロラムフェニコール系抗菌薬、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ジョサマイシン等のマクロライド系抗菌薬、テリスロマイシン等のケトライド系抗菌薬、バシトラシン等のポリペプチド系抗菌薬、バンコマイシン等のグリコペプチド系抗菌薬、キヌプリスチン・ダルホプリスチン等のストレプトグラミン系抗菌薬、ナリジクス酸等のキノロン系抗菌薬、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガレノキサシン等のニューキノロン系抗菌薬、スルファメトキサゾール、トリメトプリム等のサルファ剤、およびリネゾリド等のオキサゾリジノン系抗菌薬等の抗菌薬；アムホテリシンB等のポリエン系抗生物質、フルシトシン等のフロロピリミジン系抗生物質、ミコナゾール等のイミダゾール系抗生物質、フルコナゾール等のトリコナゾール系抗生物質、塩酸テルビナフィン等のアリルアミン系抗生物質、ミカファンギンナトリウム等のキャンディン系抗生物質；およびグリセオフルビン等の抗真菌薬；アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、ホスカルネット、イミキモド、パリビズマブ、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル、アマンタジン、T-705、アジドチミジン、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン、インジナビル、ラルテグラビル、マラビロク、IFNα、リバビリン等の抗ウイルス薬；ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、アスピリン、エテンザミド、ロキソニン、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン等の抗炎症薬；アセトアミノフェン等の解熱鎮痛薬；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、エピナスチン塩酸塩、シメチジン、ファモチジン等の抗ヒスタミン薬；オメプラゾール等のプロトンポンプ阻害薬；BCG、ポリオワクチン、麻疹ワクチン、風疹ワクチン、流行性耳下腺炎ワクチン、水痘ワクチン、黄熱ワクチン、ロタウイルスワクチン、インフルエンザウイルスワクチン、帯状疱疹ワクチン、Hibワクチン、狂犬病ワクチン、コレラワクチン、ジフテリアワクチン、百日咳ワクチン、破傷風ワクチン、日本脳炎ワクチン、肺炎球菌ワクチン、A型肝炎ウイルスワクチン、B型肝炎ウイルスワクチン、ヒトパピローマウイルスワクチン、炭疽菌ワクチン、または2以上のコレラのワクチンの組み合わせ等のワクチン等が挙げられる。
本発明の医薬組成物の形状は、たとえば気体、エアロゾル、液体、固体、半固体、粉末の形状とすることができるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、たとえば水素分子や水素化物イオンを含む気体の形状や、水素化金属や水素化物イオンを含むエアロゾルの形状とすることができる。気体状またはエアロゾル状の本発明の医薬組成物を吸引することによって、肺や気管支内に存在する微生物を抑制し、肺結核、マイコプラズマ感染症、真菌症、気管支炎、喘息等の防止または治療を行うことができる。
本発明の医薬組成物は、また、水素同位体、水素分子（H2）、水素化金属、水素イオン（H+）、水素化物イオン（H-）、および原子状水素からなる群より選択される一以上を含む液体の形状とすることができる。液体状の本発明の医薬組成物は、たとえば皮膚に存在するアクネ菌、白癬菌を含む微生物感染症の防止または処置のための噴霧剤、塗布剤、または入浴剤；結膜炎、角膜炎、眼内炎を含む眼疾患の防止または処置のための点眼剤や眼科用洗浄剤；中耳炎、内耳炎を含む耳鼻科疾患の防止または処置のための噴霧剤または塗布剤；口臭予防、虫歯予防等の口腔衛生のための含嗽剤；嫌気性菌感染症等の歯科口腔外科領域の感染症の防止または処置のための噴霧剤、塗布剤、または含嗽剤；アトピー性皮膚炎等の皮膚の炎症の防止または処置のための入浴剤；単純性尿路感染症、複雑性尿路感染症、カテーテル非留置例、カテーテル留置例、淋菌およびクラミジア等による尿道炎、前立腺炎を含む尿路感染症の防止または処置のための剤；静脈内点滴液；人工透析中の細菌感染防止剤；ノロウイルス等の感染性胃腸炎による嘔吐物の処理剤；人獣共通感染症等の感染症の防止または処置のためのペットの飲み水の添加剤；乳幼児を含む人の手の消毒剤等のために用いることができる。また生理食塩水等と混合することにより点滴液として体内に導入することができる。それにより血管内、体内の細菌・ウイルスに対応できる。
また、本発明の医薬組成物を粉末状としたものは、たとえば以下のような用途に用いることができる：創傷面に噴霧または塗抹することによる、床ずれ（褥瘡）、切り傷、擦り傷等の創傷の防止または処置；絆創膏やガーゼに含ませて、あるいは絆創膏やガーゼのうち創傷面と接する布帛上に噴霧または塗抹することによる、創傷治癒効果を高めた絆創膏またはガーゼ；足や腋窩等に噴霧するための真菌症の防止・処置用医薬組成物、または防臭・加齢臭防止・処置用医薬組成物；膣炎、膣症、羊水感染症、内性器感染症、外性器感染症等の婦人生殖器関連感染症の防止・処置用医薬組成物；膿痂疹、膿皮症、カテーテル感染、熱傷感染等の皮膚・軟部組織感染症の防止・処置用医薬組成物；および、妊産婦等の抗生物質を使用できない患者のための食中毒・感染症の防止・処置用医薬組成物。
本発明の医薬組成物に含まれる抗微生物剤の量は、形態や用途に応じて適宜決定することができる。たとえば、水素化金属を含む組成物を抗微生物剤として用いる場合は、医薬組成物中に抗微生物剤を０．１重量％〜９９重量％、より好ましくは１重量％〜９５重量％、さらに好ましくは５重量％〜９０重量％の量で含有する。
本発明の医薬組成物の投与量や投与形態は、対象、病態やその進行状況、投与経路、剤型その他の条件によって適宜選択すればよいが、たとえば水素化金属を含む組成物の量として１日あたり３０〜１００mg／kg体重、好ましくは１日あたり６０〜７０mg／kg体重となるように投与することができる。
抗微生物剤を含む、微生物防除用組成物
本発明は、上記抗微生物剤を含む、微生物防除用組成物も提供する。微生物防除用組成物としての使用方法は、特に制限はないが、例えば微生物の付着や増殖を阻害したい資材、用具、農作物等の表面に噴霧、塗布、浸漬、湿潤等させて用いることができる。
本発明の微生物防除用組成物はその目的および用途に応じて、例えば、液剤（水懸濁剤および油剤を含む。）、ペースト剤、粉剤、粒剤、マイクロカプセルなどの種々の剤型に製剤化して調製することができる。
より具体的には、たとえば絆創膏、ガーゼ、包帯、消毒綿、綿棒、マスク等の衛生用品；ピンセット、剪刀、鉗子、膿盆、聴診器、カテーテル等の介護用及び医療用器具；タオル、ふきん、まな板、包丁、食器、鍋、歯ブラシ、衣類、リネン類等の日用品；手洗い場、ドアノブ、温泉、空調等の公共施設の備品等の抗菌・消毒のために、本発明の微生物防除用組成物を噴霧、塗布または浸漬等させて用いることができる。
また、野菜、果物、魚介類、肉類等の食品の抗菌・消毒のために、本発明の微生物防除用組成物を洗浄液として、または洗浄液に混合するなどして用いることができる。
また、本発明の微生物防除用組成物を気体状またはエアロゾル状としたものを噴霧することにより、空気中の微生物を抑制することができるため、たとえば加湿器や空気清浄機等に応用することができる。また、気体状またはエアロゾル状の本発明の微生物防除用組成物を用いて、肉類、魚介類、野菜類等の食品中の微生物を抑制することもできるため、家庭、飲食店、工場等における食品の腐敗や酸化防止に応用することができる。
また、水素分子を吸着させた固体担体や水素化金属を含む抗微生物剤を含む微生物防除用組成物は、たとえば以下の用途に用いることができる：美顔用パックやマスク等に配合して、抗微生物効果および美容効果を有するフェースパック等とすること；固体石鹸、液体石鹸等の石鹸に添加して抗微生物効果を高めた洗浄剤とすること；観賞魚等の水槽に添加して細菌繁殖を抑制するための添加剤とすること；食用魚の養殖池や飲食店の生け簀等に添加して細菌繁殖を抑制するための添加剤とすること；観賞魚や養殖魚等の餌に添加して病気を防止・処置するための餌とすること；ウシやブタなどの家畜やニワトリなどの家禽の餌に添加して、病気を防止・処置するための餌とすること。
また、本発明の微生物防除用組成物は、公知の農薬に代えて、または公知の農薬と共に、農作物に適用して用いることもできる。これによって、農薬の使用量を抑え、農薬による環境被害や健康被害を著しく軽減することが可能となる。さらに、本発明の微生物防除用組成物として、貝殻、家畜骨、魚骨、石灰化サンゴ、サンゴカルシウム、炭酸カルシウム、シリカ、ゼオライト、または１以上のこれらの組み合わせの還元焼成体を含むものを用いる場合は、水素分子または水素化物イオンの担体がそのまま土中のミネラル源となるため、微生物防除効果とあいまって相乗的な作物の生長促進効果が得られる。
本発明の微生物防除用組成物には、その目的および用途に応じて、公知の添加剤、たとえば消泡剤、光安定剤、界面活性剤、pH安定剤等を添加してもよい。消泡剤としては、シリコーン系消泡剤、脂肪酸系消泡剤、脂肪酸エステル系消泡剤、鉱物油等が挙げられるが、これらに限定されない。光安定剤としては、たとえば、ヒンダードアミン系光安定剤やベンゾエート系光安定剤などが挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤としては、たとえば、トリグリセリド等の親油性界面活性剤、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等の非イオン性親水性界面活性剤、リン脂質等のイオン性親水性界面活性剤、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の微生物防除用組成物に含まれる抗微生物剤の量は、形態や用途に応じて適宜決定することができる。たとえば、水素化金属を含む組成物を抗微生物剤として用いる場合は、微生物防除用組成物中に抗微生物剤を０．１重量％〜９９重量％、より好ましくは１重量％〜９５重量％、さらに好ましくは５重量％〜９０重量％の量で含有する。
以下、本発明を実施例に基づいて、より具体的に説明する。なお本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
＜細菌および真菌に対する水素の効果の検討＞
検体、材料および方法
１．水素含有製剤：SUISO pure（株式会社アッチェ）、SUISO Z（株式会社アッチェ）。
SUISO pureは水素分子を吸着したサンゴカルシウム等を含む製剤であり、水等に接触した際に、水素分子、水素イオン（H+）、水素化物イオン（H-）および原子状水素を生じるものである（WO 2009/066463）。SUISO Zは水素分子を吸着したサンゴカルシウムおよびゼオライト等を含む製剤であり、水等に接触した際に、水素分子、水素イオン（H+）、水素化物イオン（H-）および原子状水素を生じるものである。
２．対象菌株：臨床材料から分離された菌株として、Candida albicans （酵母様真菌）、Streptococcus pneumoniae（肺炎球菌）、Corynebacterium striatum（陽性桿菌）、Methicillin resistant Staphylococcus aureus （MRSA）、Vancomycin resistant enterococci（VRE）、Multiple drug resistant Pseudomonasaeruginosa （MDRP）、Klebsiella pneumoniae（ESBL：基質スペクトル拡張型β−ラクタマーゼ）、Escherichia coli（大腸菌）O-157、Salmonella enteritidis O9群、Shigella boydii（赤痢菌）C群、Yerusinia enterocolitica（エルシニア菌）O8群の11菌種を用いた。分離菌の同定はVITEK2compact60（シスメックス・ビオメリュー）により行った。
また、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）ATCC（登録商標）27853TM、Staphylococcus aureus subsp. aureus（黄色ブドウ球菌）ATCC（登録商標）29213TM、Enterococcus faecalis（腸球菌）ATCC（登録商標）29212TM、Escherichia coli（大腸菌）ATCC（登録商標）25922TMの4菌種の標準菌株（Micro BioLogics（登録商標）社）を用いた。
３．臨床検体：喀出痰、尿
４．菌液の調製および判定：各菌種を一夜培養後、滅菌生理食塩水にてMcFarland No. 0.5（約108CFU/ml）程度相当に懸濁調製し、接種用菌液とした。
滅菌スピッツに滅菌生理食塩水2 mlを入れ、この中に粉砕した水素含有製剤および接種用菌液100μｌを加えて、小型ミキサーで混和した。その検体を、所定の時間ごとに、一白金耳ずつ各培地に塗抹し、好気的条件下にて35℃で18〜24時間培養した。培養後発生した集落数から培地の生菌数の発育を陰性（発育なし）、実数（1〜100個）、1＋（102個以上）、2＋（103個以上）、3＋（104個以上）として肉眼的に判定した。
５．培地・材料・機器：BTB乳糖加寒天培地（栄研化学）、血液寒天培地M-70（栄研化学）、マンニット食塩培地（栄研化学）、NAC寒天培地（栄研化学）、D-コッコセル寒天培地（シスメックス・ビオメリュー）、クロムアガーCandida寒天培地（日本B・D）、SS寒天培地（日本B・D）、クロムアガーO157寒天培地（日本B・D）、エルシニアCIN寒天培地（シスメックス・ビオメリュー）、フェーバーG染色液（登録商標）（日水製薬）、フラン器 IS900（35℃±１）、滅菌生理食塩水、滅菌スピッツ、滅菌シャーレ、白金耳、ガスバーナー、小型ミキサー、マイクロピペット。
実施例１
患者の尿定量培養で大腸菌、肺炎桿菌が105以上検出された検体尿1 mlに、SUISO pureを1錠混合し、培養した。対照、10分、30分、1時間、3時間、5時間で変化があるかどうかを確認した。その結果、培地全体に発育した対照に比べて、SUISO pure を10分間作用させた試料では培地全体の発育が約2分の1に、30分間作用させた試料では3分の1に減少し、1時間作用させたものでは数個に、そして3時間作用させたものでは陰性となった。
この結果より、水素含有製剤には細菌の発育を抑制する効果があることが示された（図１）。
実施例２
呼吸器由来の各種病原細菌に対する水素含有製剤の作用を検討した。
・滅菌生理食塩水10 mlおよび各水素含有製剤を口中に含んでうがいをし、シャーレの中に吐出した試料、および
・滅菌生理食塩水10 mlを口中に含んでうがいをし、シャーレの中に吐出した試料
を用意した。
各試料から、それぞれ一白金耳をとり、以下のように培養した。
肺炎球菌（S. pneumoniae）、A, B, C, G群レンサ球菌、ナイセリア菌（N. lactamica）については、それぞれ一白金耳の試料を血液寒天培地M-70（栄研化学）に塗抹し、好気的条件下にて35℃で18〜24時間培養した結果を観察した。
同様に、ブドウ球菌についてはマンニット食塩培地（栄研化学）に、ナイセリア菌についてはBTB乳糖加寒天培地（栄研化学）に、インフルエンザ菌についてはチョコレート寒天培地（栄研化学）にそれぞれ塗抹し、好気的条件下にて35℃で18〜24時間培養した結果を観察した。その結果を表１および図２、３、および４に示す。
実施例３
標準菌株4菌種を接種用菌液に懸濁し、SUISO pureを1錠、2錠、または3錠を混合して、所定の時間ごとに培養し、詳細に検討した。標準菌株は、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）ATCC（登録商標）R27853TM、Staphylococcus aureus subsp. aureus（黄色ブドウ球菌）ATCC（登録商標）R29213TM、Enterococcus faecalis（腸球菌）ATCC（登録商標）R29212TM、Escherichia coli（大腸菌）ATCC（登録商標）R25922TMを使用した。（表2、3、および4）
黄色ブドウ球菌と腸球菌についてみると、SUISO pureを1錠投与した群では55分後に1＋（11〜30個）まで、SUISO pureを2錠投与した群では30分後に1＋まで、SUISO pureを3錠投与した群では15分後に1＋までと、顕著に集落が減少した。
緑膿菌と大腸菌についてみると、SUISO pureを1錠投与した群では20分で2＋まで、SUISO pureを2錠または3錠投与した群では5分で10個以下までと、顕著に発育が抑制された。
SUISO pureは、グラム陽性菌とグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を有することが示された。
開放系（蓋のある容器で培養した系）、閉鎖系（蓋のない容器で培養した系）のいずれでも同様の結果であった。
なお、水素含有製剤を作用させたとき、グラム陰性菌（大腸菌、緑膿菌）のほうがグラム陽性菌（黄色ブドウ球菌、腸球菌）よりも早く不活化される傾向が観察された、これは、グラム陰性菌とグラム陽性菌が生物学的に大きく違うことを意味しており、細胞表層構造の違いにより発育に差が生じたと考える。すなわち、グラム陽性菌では外膜の40〜70％がペプチドグリカン層で構成されており、脂質が少ない細胞壁をもっている。一方、グラム陰性菌ではペプチドグリカン層の割合は数％と薄く、脂質が多い細胞壁をもっている。このような細胞表層構造の厚さの違いにより、水素含有製剤によって殺菌分解される時間に差が生じたと推察される。
実施例４
Candida albicans（酵母様真菌）にSUISO ZまたはSUISO pureをそれぞれ2錠混合し、所定の時間にわたって比較培養した。
SUISO Zを2錠投与した群も、SUISO pureを2錠投与した群も、いずれも2時間まで発育があったが、一夜培養後に陰性となった。（表５）
実施例５
薬剤耐性菌に対する水素含有製剤（SUISO pureおよびSUISO Z）の作用を検討した。薬剤耐性菌は、MRSA、VRE、MDRP、ESBL4の4菌種を対象とした。
また、食中毒関連菌に対する水素含有製剤（SUISO pureおよびSUISO Z）の作用を検討した。食中毒菌は、大腸菌O-157（Escherichia coli O-157）、サルモネラ（Salmonella enteritidis O9群）、赤痢菌（Shigella boydii C群）、エルシニア菌（Yerusinia enterocolitica O8群）の4菌種を対象とした。
滅菌生理食塩水2 mlに各水素含有製剤を入れ、完全に溶解してから、McFarland No. 0.5（約108CFU/ml）の菌液を100μl添加し、混和した。5分、10分、15分、20分、30分、60分、一夜培養後、一白金耳の培養液を培地に塗抹した。
結果を表６および表７に示す。
SUISO pureは、薬剤耐性菌や毒素産生菌の種類を問わず、数分で殺菌的に作用し、強力な抗菌活性を示した。
SUISO Zも10分から15分間で殺菌的に作用し、強力な抗菌活性を示した。
実施例６
実施例５と同様の方法でS. pneumoniae（肺炎球菌）またはC. striatum（陽性桿菌）の菌液にSUISO pure2錠またはSUISO Z2錠を混和し、所定の時間培養した後、一白金耳の培養液を培地に塗抹した。
結果を表８に示す。
SUISO pureを2錠投与した群では、S. pneumoniaeは5分間で、C. striatumは15分間で発育が抑制された。
＜ウイルスに対する効果の検討＞
実施例７ 水素の抗インフルエンザウイルス活性評価試験
◎材料
１．水素含有製剤：スイソ ピュア ゴールド（株式会社アッチェ）を用いた。スイソ ピュア ゴールド（株式会社アッチェ）は水素分子を吸着したサンゴカルシウム等を含む製剤であり、水等に接触した際に、水素分子、水素イオン（H+）、水素化物イオン（H-）および原子状水素を生じるものである（WO 2009/066463）。また、溶媒として生理食塩水を用いた。
２．ウイルス株：2009年に発生したパンデミック新型インフルエンザウイルスであるA/Nagasaki/HA-58/2009 (H1N1)株を用いた。この株はタミフル耐性変異（H274Y）を有する。MDCK細胞（後述）を用いて患者検体より分離・増幅した株である。
３．細胞株：イヌ腎由来株化細胞であるＭＤＣＫ（Madin-Darby canine kidney）細胞を用いた。ＭＤＣＫ細胞は、5％仔牛血清（ＦＢＳ）を添加したＭＥＭ培地中で維持した。
◎水素の細胞毒性評価試験
１．水素溶液の調製方法
水素含有製剤（水素粉末）3グラム（3カプセル相当）を20ミリリットルの生理食塩水に混合し、室温で１時間インキュベーションし、被検物質（水素）濃度がおよそ400 ppbの溶液を調製した（以後、「水素溶液」と記載する）。
２．細胞毒性評価試験方法
ＭＤＣＫ細胞を10％ＦＢＳを添加したＭＥＭ培地に懸濁し、1ウェルあたり3.0×10４細胞となるように96ウェルプレートに播種した。培地量は1ウェルあたり0.1ミリリットルとした。
播種した細胞を37℃、5％ＣＯ２雰囲気下で一晩培養した。その後、培養液を除去し、無血清ＭＥＭ培地（1ウェルあたり0.1ミリリットル）を用いて細胞単層を1回洗浄した。次いで、各ウェルに水素溶液の２倍段階希釈系列（表９）を添加し（1ウェルあたり0.2ミリリットル）37℃、5％ＣＯ２雰囲気下で72時間培養した。培養後、クリスタルバイオレット染色により生細胞を染色し、マイクロプレートリーダー（TECAN社製、infinite M200）を用いて吸光度（ＯＤ560 nm）を測定した。
３．結果と考察
結果を図６に示す。
水素にＭＤＣＫ細胞に対する細胞毒性は認められなかった。また、顕微鏡観察下において、細胞に顕著な変化は認められなかった。
◎ 水素の抗インフルエンザウイルス活性の評価（プラーク減少試験）
１．水素溶液の調製方法
上記水素溶液の調製方法と同様の方法で水素溶液を調製した。
２．ウイルス液の調製方法
A/Nagasaki/HA-58/2009 (H1N1)株のウイルス液を無血清ＭＥＭ培地で希釈し、感染性ウイルス力価＝4.0×10４（ｐｆｕ／ｍＬ）に調製した。
３．水素とウイルスの反応方法
水素溶液を生理食塩水で希釈し、0, 40, 400 ppbに調製した。調製した各水素溶液と上記２で調製したウイルス液を等量で混合し、37℃で5分間ないしは30分間反応させた後（表１０）、無血清MEM培地で直ちに10, 100, 1000倍に希釈し、プラーク形成試験に供した。
４．ウイルス力価の算定方法：プラークアッセイ
４．１．反応液の希釈方法
以下の表に従って、反応液を希釈した。
４．２．プラークアッセイ法
ＭＤＣＫ細胞を１０％ＦＢＳを添加したＭＥＭに懸濁し、１ウェルあたり１．０×１０６細胞となるよう６ウェルプレートに播種した。培地量は１ウェルあたり２．０ミリリットルとなるようにした。
播種した細胞を37℃、5％ＣＯ２雰囲気下で一晩培養した。その後、培養液を除去し、無血清ＭＥＭ培地（1ウェルあたり2.0ミリリットル）を用いて細胞単層を1回洗浄した。次いで、各ウェルに希釈した反応液［10−1］、［10−2］、［10−3］を1ウェルあたり500μＬとなるように添加し、37℃、5％ＣＯ２雰囲気下で１時間インキュベーションした。その後、反応液を除去し、無血清ＭＥＭ培地（1ウェルあたり2.0ミリリットル）を用いて細胞単層を1回洗浄した。0.8%アガロース含有維持培地（培地の組成は表１２に示す）を1ウェルあたり3.0ミリリットルとなるよう重層して、室温下に静置しアガロースを固化した（およそ30分）。37℃、5％ＣＯ２雰囲気下で72時間培養後、アミドブラック染色によりプラークを可視化して、プラーク数をカウントした。
５．結果と考察
水素30分間処理群の結果を表１３（出現プラーク数および解析数値）に示し、水素5分間処理群の結果を表１４（出現プラーク数および解析数値）に示す。これらの結果をまとめたグラフを図７に示す。
プラーク形成試験の結果カウント可能であった反応液「103倍希釈:10-3」群の出現プラーク数、平均値、標準偏差を示す。また、水素濃度「0 ppb」(溶媒対照群)におけるプラーク数を100%とした相対値を算出して示す。
5分間反応群における出現プラーク数、平均値、標準偏差を表に示す。また、水素濃度「0 ppb」(溶媒対照群)におけるプラーク数を100%とした相対値を算出して示す。
水素でインフルエンザウイルスを5分間処理することにより最大約40%、30分間では約35%まで感染性粒子数を減少させることが確認された。
これらの結果から、水素はA型インフルエンザウイルス（タミフル耐性株）に対して抗ウイルス活性を有することが示唆された。
実施例８ 水素の抗RSウイルス（Respiratory syncytial virus（呼吸器感染症ウイルス））活性評価試験
◎材料
１．水素含有製剤：スイソ ピュア ゴールド（株式会社アッチェ）を用いた。スイソ ピュア ゴールド（株式会社アッチェ）は水素分子を吸着したサンゴカルシウム等を含む製剤であり、水等に接触した際に、水素分子、水素イオン（H+）、水素化物イオン（H-）および原子状水素を生じるものである（WO 2009/066463）。
２．ウイルス株：RSウイルスとしては、A2株を用いた。A2株は、ATCC（American Type Culture Collection）株／VR-1540由来HEp-2細胞にて増幅した。
◎水素の細胞毒性評価試験および抗RSウイルス活性評価試験（CPEアッセイ）
１．水素溶液の調製方法
実施例７と同様の方法で水素溶液を調製した。
２．試験方法
HEp-2細胞について、水素による細胞毒性の有無を評価すると共に、CPE（cytopathic effect；細胞変性効果）アッセイに基づく抗ウイルス活性評価をRSウイルスについて実施した。水素含有製剤の溶媒である生理食塩水を溶媒対照群として、既知の抗ウイルス剤であるリバビリン（ribavirin、シグマアルドリッチ社）を陽性対照群として設定し、比較対照とした。
具体的には、まず、2%FBS含有のMEM培地を用いて、上記水素溶液並びに溶媒：生食（生理食塩水）の2倍段階希釈系列を調製（表１５上段）した。AdVは2%FBS含有MEM培地にて500 TCID50/mLに調製し、各ウェルの水素溶液と等量で混合し30秒間撹拌した。ウイルスと水素の混合液の水素の最終試験濃度を表１５下段に示した。
ウイルスと水素の混合液を37℃下で5分間静置した後、前日播種しておいたHEp-2細胞に1ウェルあたり0.2ミリリットル添加した。培養5日後にクリスタルバイオレット染色にて残存細胞を染色し、マイクロプレートリーダーによって吸光度（OD560 nm）を測定し、定量した。
◎結果
細胞毒性評価の結果、水素にHEp-2細胞に対する顕著な毒性は確認されなかった。また、CPEアッセイによる抗ウイルス活性評価の結果、RSウイルス感染に対して抗ウイルス活性を示すことが確認された（図８）。GraphPad Prism 5.0 (GraphPad software社製)」を用いて、CC50（50%細胞障害濃度）並びにIC50（50%感染阻害濃度）を算出し、表１６に示した。
実施例９ 水素の抗AdV（ヒトアデノウイルス）活性評価試験
◎材料
１．水素含有製剤：スイソ ピュア ゴールド（株式会社アッチェ）を用いた。スイソ ピュア ゴールド（株式会社アッチェ）は水素分子を吸着したサンゴカルシウム等を含む製剤であり、水等に接触した際に、水素分子、水素イオン（H+）、水素化物イオン（H-）および原子状水素を生じるものである（WO 2009/066463）。
２．ウイルス株：AdVとしては、5型株を用いた。5型株は、臨床分離株をATCC（American Type Culture Collection）株／VR-1540由来HEp-2細胞にて増幅したものである。
◎水素の抗AdV活性評価試験（TCID50アッセイ）
１．水素溶液の調製方法
実施例７及び８と同様の方法で水素溶液を調製した。
２．ウイルス液の調製方法
ウイルス液を2%FBS含有MEM培地で希釈し、2.0×105TCID50/mL に調製した。
３．水素とウイルスの反応方法
上記1で調製した水素溶液を生理食塩水で希釈し、0, 40, 400 ppbに調製した。調製した各水素溶液と上記2で調製したウイルス液を等量で混合し、37℃で15、30、60分間反応させた後（表１７）、直ちに2%FBS含有MEM培地で10倍に希釈した。
４．TCID50アッセイの方法
上記3で調製した反応液の10倍希釈溶液を段階希釈用の96-well plateへ添加し、10倍段階希釈系列を計8点（10-1〜 10-8）調製した。前日に96-well plateへ播種しておいたHEp-2細胞より培養上清を除去し、反応液の10倍段階希釈系列を200 μL/ウェルで添加した。37℃-5%CO2下で5日間培養後にクリスタルバイオレット染色を行い、感染の有無を判定後、Reed&Munchの計算法に従って単位体積当たりの感染性ウイルス力価を算出した。
５．結果と考察
AdVのウイルス力価は水素濃度200 ppbにおいて、30分間の反応では非添加群の10分の1まで、さらに、60分間の反応では100分の1以下にまで力価の低下が認められた。算出された感染性ウイルス力価（duplicateで実施した平均値）を表１８に、各反応時間における水素非添加群の力価を100%とした相対値を表１９に示した。
TCID50アッセイの結果より、Reed&Munchの計算法にもとづいて感染性ウイルス力価を算定した。各試験はN=2(duplicate)で実施し、表中の数値はその平均値を示す。
各反応時間における水素非添加群（0 ppb）の力価を100%とし、相対値に換算した。
以上のように、AdV（アデノウイルス）は200 ppbの水素と反応することで、反応時間依存的に感染性ウイルス力価の減弱が認められ、60分間後には検出限界以下にまで低下した。つまり、TCID50アッセイによる抗ウイルス活性評価の結果、水素はAdV感染に対して抗ウイルス活性を示すことが確認された。

Claims (23)

  1. 水素分子を吸着した珊瑚粉を含む抗微生物剤であって、生物対象における細菌の感染を防止または処置するための抗微生物剤。
  2. 水素分子を吸着したサンゴカルシウムを含む抗微生物剤であって、生物対象における細菌の感染を防止または処置するための抗微生物剤。
  3. さらにゼオライトを含む、請求項２の抗微生物剤。
  4. グラム陰性桿菌、グラム陰性球菌、グラム陽性球菌、またはグラム陽性桿菌に属する１以上の細菌の感染を防止または処置するための、請求項１−３のいずれか１項に記載の抗微生物剤。
  5. 細菌が、大腸菌、病原性大腸菌Ｏ１５７、サルモネラ、インフルエンザ菌、腸炎ビブリオ、腸球菌、肺炎球菌、ナイセリア菌、淋菌、髄膜炎菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、Ａ群レンサ球菌、Ｂ群レンサ球菌、Ｃ・Ｇ群レンサ球菌、リステリア菌、肺炎桿菌、赤痢菌、コレラ菌、セパシア菌、シトロバクター、およびセラチアからなる群より選択される１以上の細菌である、請求項４に記載の抗微生物剤。
  6. 細菌が、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性桿菌、多剤耐性緑膿菌（ＭＤＲＰ）、ニューデリー・メタロ−β−ラクタマーゼ（ＮＤＭ−１）産生グラム陰性桿菌、β−ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性（ＢＬＮＡＲ）インフルエンザ菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、多剤耐性アシネトバクター（ＭＤＲＡ）、ＫＰＣ型カルバペネマーゼ産生菌（ＫＰＣ）、ペニシリナーゼ産生淋菌（ＰＰＮＧ）、および市中感染型メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＣＡ−ＭＲＳＡ）からなる群より選択される１以上の細菌である、請求項４に記載の抗微生物剤。
  7. 水素分子（Ｈ２）、水素イオン（Ｈ＋）、水素化物イオン（Ｈ−）および原子状水素からなる群より選択される一以上を吸着した珊瑚粉を含む抗微生物剤であって、生物対象における真菌の感染を防止または処置するための抗微生物剤。
  8. 水素分子（Ｈ２）、水素イオン（Ｈ＋）、水素化物イオン（Ｈ−）および原子状水素からなる群より選択される一以上を吸着したサンゴカルシウムを含む抗微生物剤であって、生物対象における真菌の感染を防止または処置するための抗微生物剤。
  9. 水素分子が、水と接触した際に電離して、水素化物イオンを生成する、請求項７または８に記載の抗微生物剤。
  10. 真菌が酵母様真菌である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の抗微生物剤。
  11. 真菌がＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａからなる群より選択される１以上の酵母様真菌である、請求項１０に記載の抗微生物剤。
  12. 水素原子（Ｈ）；１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、４Ｈ、５Ｈ、６Ｈ、７Ｈからなる群より選択される一以上の水素同位体；水素分子（Ｈ ２ ）、水素イオン（Ｈ ＋ ）；水素化物イオン（Ｈ−）；および原子状水素からなる群より選択される一以上を吸着した珊瑚粉を含む、生物対象におけるウイルスの感染を防止または処置するための抗微生物剤であって、ウイルスが、オルトミクソウイルス科に属するウイルス、パラミクソウイルス科に属するウイルス、およびアデノウイルス科に属するウイルスからなる群より選択される１以上のウイルスである、前記抗微生物剤。
  13. 水素原子（Ｈ）；１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、４Ｈ、５Ｈ、６Ｈ、７Ｈからなる群より選択される一以上の水素同位体；水素分子（Ｈ ２ ）、水素イオン（Ｈ ＋ ）；水素化物イオン（Ｈ−）；および原子状水素からなる群より選択される一以上を吸着したサンゴカルシウムを含む、生物対象におけるウイルスの感染を防止または処置するための抗微生物剤であって、ウイルスが、オルトミクソウイルス科に属するウイルス、パラミクソウイルス科に属するウイルス、およびアデノウイルス科に属するウイルスからなる群より選択される１以上のウイルスである、前記抗微生物剤。
  14. ウイルスが、インフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、およびアデノウイルスからなる群より選択される１以上のウイルスである、請求項１２又は１３に記載の抗微生物剤。
  15. ウイルスが、アマンタジン耐性インフルエンザウイルスまたはタミフル耐性インフルエンザウイルスである、請求項１４に記載の抗微生物剤。
  16. さらにゼオライトを含む、請求項１５の抗微生物剤。
  17. 水素分子が、気体又は液体の形状である、請求項１−６のいずれか１項に記載の抗微生物剤。
  18. 水素分子（Ｈ ２ ）、水素イオン（Ｈ ＋ ）、水素化物イオン（Ｈ − ）および原子状水素が、気体又は液体の形状である、請求項７−１１のいずれか１項に記載の抗微生物剤。
  19. 水素原子（Ｈ）； １ Ｈ、 ２ Ｈ、 ３ Ｈ、 ４ Ｈ、 ５ Ｈ、 ６ Ｈ、 ７ Ｈからなる群より選択される一以上の水素同位体；水素分子（Ｈ ２ ）、水素イオン（Ｈ ＋ ）；水素化物イオン（Ｈ − ）；又は原子状水素が、気体又は液体の形状である、請求項１２−１６のいずれか１項に記載の抗微生物剤。
  20. 珊瑚粉又はサンゴカルシウムが粉末状である、請求項１−１９のいずれか１項に記載の抗微生物剤。
  21. ３グラムの抗微生物剤を２０ミリリットルの水または生理食塩水に混合するとおよそ４００ｐｐｂの水素含有濃度を与える、請求項２０に記載の抗微生物剤。
  22. 請求項１−２１のいずれか一項に記載の抗微生物剤を含む医薬組成物。
  23. １以上の他の薬剤と組み合わせて使用するための、請求項２２に記載の医薬組成物。
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