JP2012167129A

JP2012167129A - 外用液剤

Info

Publication number: JP2012167129A
Application number: JP2012133485A
Authority: JP
Inventors: Junichi Tanimura; 淳一谷村; Yasuyuki Suzuki; 康之鈴木; Naiko Sasaki; 七生子佐々木; Noriko Tsubaki; 典子椿; Yasushi Kondo; 靖近藤
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-04-14
Filing date: 2012-06-13
Publication date: 2012-09-06
Anticipated expiration: 2026-04-14
Also published as: JP5533944B2

Abstract

【課題】優れた効果と高い持続性を有する外用液剤を提供するために、フマル酸ケトチ
フェンおよびカチオン応答型高分子を配合した外用液剤組成物を提供することを試みた。
しかし、得られた組成物は経時的に着色してしまい、医薬品として提供することが難しい
ことがわかった。
本発明は、フマル酸ケトチフェンとカチオン応答型高分子とを同時に配合することによ
り生じる経時的な着色を抑制もしくは軽減した外用液剤を提供することを課題とする。
【解決手段】（ａ）フマル酸ケトチフェン、（ｂ）カチオン応答型高分子、並びに（ｃ）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、１，３−ブチレングリコール及びキシリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種を配合し、ｐＨが４〜６である外用液剤。
【選択図】なし

Description

本発明はフマル酸ケトチフェンを配合した外用液剤に関し、さらに詳しくはフマル酸ケトチフェン由来の経時的な着色を抑制もしくは軽減し、安定性が向上した新規な外用液剤に関する。

フマル酸ケトチフェンは化学伝達物質の遊離抑制作用と抗ヒスタミン作用を併せ持つ抗アレルギー薬の一つであり、アレルギー性鼻炎をはじめアレルギー性結膜炎、気管支喘息などの治療薬として広く用いられている。

一般的に点鼻剤、点眼剤などの薬剤は即効性があるため、対症療法的に用いられることが多い。しかし、その反面滞留性が劣るため十分な持続効果が得られていなかった。

従来、持続性の高い点鼻剤を提供するために、フマル酸ケトチフェンおよびカチオン応答型高分子を配合しｐＨが３〜６の点鼻組成物が開示されている（特許文献１）。

また、フマル酸ケトチフェンの刺激低減を目的としてポリエチレングリコールを含有する処方（特許文献２）も開示されている。

さらに、ケトチフェン配合剤の光安定性を改善するために、イプシロン-アミノカプロン酸、非イオン界面活性剤およびソルビン酸を配合する技術（特許文献３）、アミノ酸を配合する技術（特許文献４）などが開示されている。

その他に、ケトチフェン含有点眼剤に多価アルコール類及びメントールを配合することによりケトチフェンのコンタクトレンズへの吸着を抑制した点眼剤などが開示されている（特許文献５）。

特開平１１−２５５６５４特開２００４−１４３１６２特開２００４−３１５３６５特開２００４−１７５７７１特開２００５−１０４９７０

本発明者らは、フマル酸ケトチフェンの優れた効果が長時間持続する外用液剤を提供するために、フマル酸ケトチフェンおよびカチオン応答型高分子を配合した外用液剤を調製した。しかし、得られた外用液剤は経時的に着色してしまい、医薬品として提供することが難しいことがわかった。

本発明は、フマル酸ケトチフェンとカチオン応答型高分子とを同時に配合することにより生じる経時的な着色を抑制もしくは軽減した外用液剤を提供することを課題とする。

本発明者らは前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、フマル酸ケトチフェン及びカチオン応答型高分子を含有する水溶液に、酸性領域である種の添加成分を配合することにより、経時的な着色が抑制もしくは軽減できることを見出し本発明を完成した。

すなわち本発明は、
（１）（ａ）フマル酸ケトチフェン、（ｂ）ペクチン、アルギン酸及びアルギン酸の塩から選ばれる少なくとも１種であるカチオン応答型高分子、並びに（ｃ）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、１，３−ブチレングリコール及びキシリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種を配合し、ｐＨが４〜６である外用液剤。
（２）カチオン応答型高分子の配合量が外用液剤全体の０．０５ｗ／ｖ％〜０．６ｗ／ｖ％である（１）に記載の外用液剤。
（３）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、１，３−ブチレングリコール及びキシリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種の配合量が外用液剤全体の０．１ｗ／ｖ％〜１５ｗ／ｖ％である（１）〜（２）のいずれかに記載の外用液剤。
（４）粘膜適用製剤である（１）〜（３）のいずれかに記載の外用液剤。
（５）点鼻剤または点眼剤である（４）に記載の外用液剤。
である。

ここで、フマル酸ケトチフェン配合外用液剤の着色防止効果は、特定の成分を配合した場合に特異的に発現する効果であり、他の一般的な基剤成分などでは発現しないことである。

本発明によりケトチフェン及びカチオン応答型高分子を配合した外用液剤の経時的な着色が抑制もしくは軽減されることがわかった。

本発明で配合するフマル酸ケトチフェンは外用液剤として配合される一般的な量を配合することができ、具体的には、製剤全体の０．０１〜０．１ｗ／ｖ％である。

本発明において使用するポリエチレングリコール(以下、適宜PEGと表記する)は、エチレンオキシドと水との付加重合体である。分子量により液状から固体状のものまで存在し、医薬品等の基剤として汎用されている。本発明では、平均分子量が400から6000のPEGが好ましい。また、本発明で用いるプロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、１，３−ブチレングリコール及びキシリトールは、それぞれ医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。

本発明の（ｃ）成分である、PEG、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、Ｄ−マンニトール及びキシリトールはそれぞれ単独または２種以上組み合わせて使用することができる。また、PEGは平均分子量のものを組み合わせて使用することもできる。

本発明の（ｃ）成分の好ましい配合量は、製剤全体の０．１〜１５ｗ／ｖ％であり、さらに好ましくは０．１５〜１０ｗ／ｖ％である。

本発明の外用液剤は、ｐＨ４〜６であり、好ましくは４．５〜５．５であり、さらに好ましくは４．５〜５である。ｐＨが４未満であると粘膜投与時に刺激が生じる恐れがあり、ｐＨが６を越えると着色防止効果が不十分になってしまうからである。

本発明でカチオン応答型高分子とは、粘膜上でカルシウムイオンやナトリウムイオンなどのカチオンに応答してゲル化する高分子である。カチオン応答型高分子の好ましいものとしてジェランガム、アルギン酸またはその塩およびペクチンをあげることができ、ゲル化能の点からさらに好ましいものとしてジェランガムをあげることができる。また、アルギン酸塩としてはアルギン酸ナトリウムが好ましい。

本発明で用いるカチオン応答型高分子は、各成分とも一般的に医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。

本発明で用いるカチオン応答型高分子の好ましい配合量は外用液剤全体の０．０５〜０．６ｗ／ｖ％であり、さらに好ましい範囲は０．１〜０．４ｗ／ｖ％である。なお、カチオン応答型高分子は２種以上を組み合わせて用いることもできる。

本発明の外用液剤は本発明の効果を損なわない範囲で、他の有効成分及び医薬品に含有可能な種々の添加物を配合することができる。

有効成分として例えば、ステロイド剤、殺菌剤、抗炎症剤、局所麻酔剤、収斂剤、血管収縮剤、清涼化剤、ビタミン、アミノ酸、ピント調節剤などがあげられる。

また基剤成分として、精製水やアルコールなどの溶剤、安定化剤、界面活性剤、清涼化剤、増粘剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤、香料、色素などを配合することができる。

本発明の外用液剤は、精製水にカチオン応答型高分子を溶解した溶液に、フマル酸ケトチフェンおよびポリエチレングリコール等の（ｃ）成分を各々精製水にて溶解した溶液を、攪拌下で添加することにより製造することができる。

本発明の外用液剤は一般的な外用液剤の剤型で用いることができるが、高い付着性などの効果の点から粘膜適用製剤として用いるのが好ましい。粘膜適用製剤としては点眼剤、点鼻剤、口腔用剤、咽頭用剤、痔疾用剤などがあるが、点眼剤または点鼻剤に用いると効果の点で好ましい。

以下、本発明を実施例および試験例によりさらに詳細に説明する。

フマル酸ケトチフェン 0.0756g
ジェランガム 0.2g
ポリエチレングリコール４００ 0.25g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを4.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。

フマル酸ケトチフェン 0.0756g
ジェランガム 0.2g
ポリエチレングリコール４０００ 0.5g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを4.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。

フマル酸ケトチフェン 0.069g
ジェランガム 0.2g
ポリエチレングリコール６０００ 0.5g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを4.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。

フマル酸ケトチフェン 0.0756g
塩酸ナファゾリン 0.05g
ジェランガム 0.2g
ポリエチレングリコール４００ 2.5g
ポリエチレングリコール４０００ 2.5g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを4.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。

フマル酸ケトチフェン 0.0756g
ジェランガム 0.2g
ポリエチレングリコール４００ 1g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを5.0に調整し、精製水にて全量を100mLとした。

フマル酸ケトチフェン 0.069g
塩酸テトラヒドロゾリン 0.05g
ジェランガム 0.4g
ポリエチレングリコール４０００ 0.5g
塩化ベンザルコニウム 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ポリソルベート80 0.1g
l-メントール 0.008g
エタノール 0.2g
Ｄ-ソルビトール 0.86g
ホウ酸適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを5.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。なお、ホウ酸は等張化剤として用い、浸透圧で２８６mOsmになるように調整した。

フマル酸ケトチフェン 0.069g
ジェランガム 0.2g
ポリエチレングリコール４０００ 0.5g
ポリエチレングリコール６０００ 0.5g
塩化ベンザルコニウム 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ポリソルベート80 0.1g
Ｄ-ソルビトール 0.86g
ホウ酸適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを5.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。なお、ホウ酸は等張化剤として用い、浸透圧で２８６mOsmになるように調整した。

フマル酸ケトチフェン 0.0756g
塩酸テトラヒドロゾリン 0.1g
ジェランガム 0.2g
ポリエチレングリコール４００ 1g
塩化ベンザルコニウム 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ポリソルベート８０ 0.1g
Ｄ-ソルビトール液適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを4.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。

フマル酸ケトチフェン 0.069g
塩酸ナファゾリン 0.003g
ジェランガム 0.2g
ポリエチレングリコール６０００ 1g
塩化ベンザルコニウム 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ポリソルベート８０ 0.1g
Ｄ-ソルビトール 0.86g
ホウ酸適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを5.0に調整し、精製水にて全量を100mLとした。なお、ホウ酸は等張化剤として用い、浸透圧で２８６mOsm付近になるように調整した。

フマル酸ケトチフェン 0.0756g
塩酸ナファゾリン 0.025g
ジェランガム 0.3g
ポリエチレングリコール４００ 2g
塩化ベンザルコニウム 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ポリソルベート80 0.1g
Ｄ-ソルビトール液適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを5.0に調整し、精製水にて全量を100mLとした。なお、Ｄ-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。

フマル酸ケトチフェン 0.0756g
塩酸ナファゾリン 0.05g
ジェランガム 0.2g
ポリエチレングリコール４００ 5g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを4.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。

フマル酸ケトチフェン 0.0756g
ペクチン 0.1g
ポリエチレングリコール４００ 0.5g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
上記の各種成分を精製水に溶解させた後、クエン酸及びクエン酸ナトリウムにてｐＨを4.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。

フマル酸ケトチフェン 0.0756g
塩酸ナファゾリン 0.025g
ペクチン 0.05g
ポリエチレングリコール４０００ 2g
塩化ベンザルコニウム 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ポリソルベート80 0.1g
Ｄ-ソルビトール液適量
上記の各種成分を精製水に溶解させた後、クエン酸及びクエン酸ナトリウムにてｐＨを5.0に調整し、精製水にて全量を100mLとした。なお、Ｄ-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。

フマル酸ケトチフェン 0.069g
塩酸テトラヒドロゾリン 0.05g
ペクチン 0.05g
ポリエチレングリコール６０００ 0.5g
塩化ベンザルコニウム 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ポリソルベート８０ 0.1g
Ｄ-ソルビトール 0.86g
ホウ酸適量
上記の各種成分を精製水に溶解させた後、クエン酸及びクエン酸ナトリウムにてｐＨを5.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。なお、ホウ酸は等張化剤として用い、浸透圧で２８６mOsm付近になるように調整した。

フマル酸ケトチフェン 0.0756g
ペクチン 0.1g
ジェランガム 0.2g
ポリエチレングリコール４００ 0.5g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを4.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。

フマル酸ケトチフェン 0.0756g
アルギン酸ナトリウム 0.2g
ポリエチレングリコール４００ 1g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
上記の各種成分を精製水に溶解させた後、クエン酸及びクエン酸ナトリウムにてｐＨを4.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。

フマル酸ケトチフェン 0.069g
塩酸テトラヒドロゾリン 0.05g
アルギン酸ナトリウム 0.4g
ポリエチレングリコール６０００ 1g
塩化ベンザルコニウム 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ポリソルベート８０ 0.1g
Ｄ-ソルビトール 0.86g
ホウ酸適量
上記の各種成分を精製水に溶解させた後、クエン酸及びクエン酸ナトリウムにてｐＨを5.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。なお、ホウ酸は等張化剤として用い、浸透圧で２８６mOsm付近になるように調整した。

フマル酸ケトチフェン 0.0756g
アルギン酸ナトリウム 0.2g
ジェランガム 0.2g
ポリエチレングリコール４００ 0.5g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを4.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。

フマル酸ケトチフェン 0.0756g
ジェランガム 0.2g
１，３−ブチレングリコール１g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを4.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。

フマル酸ケトチフェン 0.0756g
ジェランガム 0.2g
プロピレングリコール１g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを4.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。

フマル酸ケトチフェン 0.0756g
ジェランガム 0.2g
Ｄ-マンニトール１g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを4.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。

フマル酸ケトチフェン 0.0756g
ジェランガム 0.2g
キシリトール１g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを4.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。

フマル酸ケトチフェン 0.069g
ジェランガム 0.15g
ポリエチレングリコール４００ 1g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを5.5に調整し、精製水にて全量を100mLとした。

比較例１
フマル酸ケトチフェン 0.0756g
ジェランガム 0.2g
EDTA-2Na 0.05g
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で精製水に加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸にてｐＨを5.0に調整し、精製水にて全量を100mLとした。

試験例１
実施例１〜４、１１、１２、１６、１９〜２２、比較例１の外用液剤を透明ガラス管に充填してサンプルとした。このサンプルを65℃にて２週間静置後、外観の確認及び波長400ｎｍにてその吸光度を測定した。結果を表１〜表３に示した。

なお、外観の評価は以下の基準で行った。
−：無色澄明
±：帯黄色澄明
＋：微黄色澄明
＋＋：黄色澄明

比較例
以下の表の処方で常法により外用液剤を調製した。

試験例２
試験例１と同様にして試験を行った。結果を表５に示した。

表１〜５から明らかなように、本発明の処方は保存後も商品性に問題が無いことがわかった。一方、本発明の（ｃ）成分を配合しない処方、本発明の（ｃ）成分に替えてポリビニルアルコール、メチルセルロースを用いた処方では着色を抑制することはできなかった。

比較例
以下の表の処方で常法により外用液剤を調製した。

試験例３
比較例５〜８の外用液剤を透明ガラス管に充填してサンプルとした。このサンプルを６５℃にて１週間又は２週間静置後、試験例１と同様にして外観の確認及び波長400ｎｍにてその吸光度を測定した。結果を表７、８に示した。

表から明らかなように、本発明からｐＨ範囲が外れた処方、本発明の（ｃ）成分に替えてグリセリンを用いた処方では着色防止効果が不十分であった。

本発明は、フマル酸ケトチフェンとカチオン応答型高分子を同時に配合することにより生じる経時的な着色を抑制もしくは軽減することができたので、点鼻剤、点眼剤をはじめとする外用液剤などに使用可能である。

Claims

（ａ）フマル酸ケトチフェン、（ｂ）ペクチン、アルギン酸及びアルギン酸の塩から選ばれる少なくとも１種であるカチオン応答型高分子、並びに（ｃ）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、１，３−ブチレングリコール及びキシリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種を配合し、ｐＨが４〜６である外用液剤。
カチオン応答型高分子の配合量が外用液剤全体の０．０５ｗ／ｖ％〜０．６ｗ／ｖ％である請求項１に記載の外用液剤。
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、１，３−ブチレングリコール及びキシリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種の配合量が外用液剤全体の０．１ｗ／ｖ％〜１５ｗ／ｖ％である請求項１〜２のいずれかに記載の外用液剤。
粘膜適用製剤である請求項１〜３のいずれかに記載の外用液剤。
点鼻剤または点眼剤である請求項４に記載の外用液剤。