CN102028661B - 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属生物医药领域，具体涉及聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂及其制备方法。该冻干粉针剂包含活性成分聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子以及冻干保护剂、冰醋酸、醋酸钠。其制备方法为将辅料配制成稀释液，然后将含有活性成分的原液用稀释液稀释成所需浓度，分装入洁净西林瓶中，半加胶塞，放入真空冷冻干燥机中，真空冷冻干燥，即得。本发明制备的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂在外观、纯度和平均效价方面具有长期的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂，本发明还涉及聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
肿瘤化疗后的非髓源性的中性粒细胞减少症是临床常见化疗并发症，也是肿瘤患者死亡的重要原因之一。重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)是防治肿瘤化放疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物，能够促进粒细胞集落的形成，促进造血干细胞向中性粒细胞增殖、分化。对成熟的中性粒细胞可促进游走、吞噬、产酶、释放活性氧、杀菌能力和对外来异物的黏着作用。还可动员成熟中性粒细胞从骨髓进入外周。能使早期多能造血干细胞进入细胞周期，连日应用可促使骨髓造血干细胞进入外周血，然而重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)在机体内易受蛋白酶降解、半衰期只有1.3～4.2小时，需每日给药，而持续给药会引发药疹、发热、肌痛、骨痛等副作用，直接影响临床治疗效果，这极大的限制了其在临床治疗中的应用。
聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)是将重组人粒细胞集落刺激因子与聚乙二醇结合而成，由于其N端经20KD单甲氧基聚乙二醇(Mpeg)化学修饰，使人粒细胞集落刺激因子蛋白被人体内蛋白酶接触和酶解的机会大为减少，与常规rhG-CSF相比，血浆清除率减慢，半衰期明显延长达46-62h，因此临床使用能减少给药次数，避免患者反复接受注射的痛苦，具有长效、不良反应少等优点。
目前美国Amgen公司已有注射液上市，商品名Neulasta，其中含有聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子、山梨醇、吐温20、醋酸、醋酸钠，其中山梨醇用于调节渗透压、醋酸缓冲盐可以维持pH在4.0左右，吐温20可以防止主药聚集，使注射液稳定，然而吐温20有较强的溶血作用，会增加用药的风险。另外，目前上市的重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂(商品名格拉诺赛特)处方为每支含单十二酸聚氧乙烯山梨聚糖0.1mg、L-精氨酸10mg、L-苯丙氨酸10mg、L-蛋氨酸10mg、D-甘露醇25mg，pH值为6.0～7.5，但是重组人粒细胞集落刺激因子聚乙二醇化后分子结构发生改变，为了保护其在冻干过程中不变性失活，需要摸索新的冻干保护剂和冻干方法。目前并没有聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的冻干粉针制剂的相关报道。
中国发明专利CN1879875B公开了一种长期稳定的制剂，该技术方案主要通过在冻干制剂形式存在的G-CSF制剂中添加一种或多种选自赖氨酸、组氨酸、精氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苏氨酸和天冬氨酸的氨基酸；一种或多种苯丙氨酸、色氨酸和亮氨酸的疏水性氨基酸；和甲硫氨酸，由此方案得到的G-CSF制剂在长期贮存后仍可剩余90％或更多的G-CSF；或在40℃2个月的长期贮存后仍可剩余90％或更多的G-CSF；或在50℃1个月的加速试验后仍可剩余90％或更多的G-CSF；或在60℃2周的加速试验后仍可剩余90％或更多的G-CSF，在50℃1个月的加速试验后或在60℃2周的加速试验后甲硫氨酸-氧化的G-CSF为1％或更少。
冻干技术在蛋白制剂方面有很大的优势，首先整个操作过程都处于低温状态，故尤其适用于热敏性蛋白质药物制剂的制备，其次冻干后的蛋白质药物呈疏松饼块状，不仅有利于保存，而且有利于蛋白质药物重溶后的复性。然而冻干过程是一个复杂的相变过程，在冻结、冻融、干燥和储存过程中，存在着多种诱导药品中蛋白质变性的因素，故常需采取一些措施来稳定处方中的蛋白质，目前普遍采用的是加入冻干保护剂。冻干保护剂的种类繁多，机制复杂，常用的包括多羟基化合物、糖类、氨基酸类以及聚合物类等。选择合适的冻干保护剂对于蛋白质冻干产品制备和贮存过程中的稳定性具有重大的意义。中国发明专利说明书CN100360184C公开了一种稳定等渗的冻干蛋白质制剂，该技术方案中通过在制剂中添加蔗糖或海藻糖、缓冲液和表面活性剂，所述冻干制剂有的可以在30℃稳定6个月，有的可以在30℃稳定1年。
发明内容
发明人经过大量的科学研究，对聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的冻干粉针制剂进行了有益的探索，从而提供了一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针，其特征在于，它由如下含量的组分组成：
聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 1～10份
冻干保护剂 10～35份
冰醋酸 0.3～0.5份
醋酸钠 0.1～0.2份
其中冻干保护剂为甘露醇、精氨酸、甘氨酸中的一种或任意两种的混合物。
本发明所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针中含有2～5重量份聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子。
本发明所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针中冻干保护剂的含量为15～30重量份。
本发明所述的一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针的制备方法，其特征在于：将所用器皿经过无热源处理，称取处方量的冻干保护剂、冰醋酸、醋酸钠，用注射用水稀释至1L的稀释液，调节pH到3.2～6.3；分别过滤稀释液和聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液，并混合、分装，按以下真空冷冻干燥曲线干燥即得：
本发明所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针制备方法，其中稀释液的pH为4.0～5.8，更优选为4.5～5.2。
本发明所述稀释液pH的调节用1mol/L醋酸溶液或1mol/L氢氧化钠溶液。
本发明所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针的制备方法，其中真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率不小于2℃/min，属于较快的降温预冻，可以有效防止蛋白质的变性。
本发明采用的技术方案具有如下优点：
本发明人通过对聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子含量的优化，冻干保护剂、冰醋酸和醋酸钠组分和含量的优化，以及制备方法方面进行了大量的科学探索，获得了意料不到的技术效果。通过本发明制备得到的产品，在长期稳定性考察(25℃，RH60％)中，经12个月贮存，溶解后外观无色澄清、纯度95.60％、效价为1.89×108IU/ml；在加速稳定性考察(40℃，RH75％)中，经3个月贮存，溶解后外观无色澄清、纯度95.40％、效价为2.00×108IU/ml，在加速稳定性考察(50℃，RH85％)中，经1个月贮存，溶解后外观无色澄清、纯度95.20％、效价为2.01×108IU/ml；在加速稳定性考察(60℃，RH90％)中，经2周贮存，溶解后外观无色澄清、纯度95.50％、效价为1.84×108IU/ml，而且本发明所提供的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针制备方法适用于规模化生产。
具体实施例
以下通过部分具体实施例进一步阐述本发明，但是并不因此将本发明限制在所述的实施例中。
实施例1：
1)稀释液配制：所用器皿均经过无热源处理，全过程无菌操作，称取15g甘露醇、20g甘氨酸、0.492g冰醋酸、0.148g醋酸钠，用注射用水准确定容至1000mL，调节稀释液的pH到4.0，0.22μm滤膜除菌过滤，用鲎试剂法测定稀释液内毒素含量应少于0.25EU/mL；
2)半成品制备：取符合质量标准的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液，用0.22μm滤膜除菌过滤，测定蛋白浓度，用新鲜制备的稀释液稀释至聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子浓度为1.0mg/mL，得到半成品；
3)灌装冻干：将半成品灌装入经清洗灭菌的西林瓶中，半加胶塞，放入冻干机冻干，冻干曲线设定如表1，其中真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率为2.0℃/min；
4)轧盖、目检、包装：冻干结束后，真空下压紧胶塞，破坏冻干机内真空，取出样品，外轧铝盖，目检剔除破瓶、轧盖不良等不合格品，合格品贴标签包装得成品。
表1冻干曲线
实施例2：
1)稀释液配制：所用器皿均经过无热源处理，全过程无菌操作，称取13g甘露醇、17g甘氨酸、0.356g冰醋酸、0.162g醋酸钠，用注射用水准确定容至1000mL，调节稀释液的pH到6.3，0.22μm滤膜除菌过滤，用鲎试剂法测定稀释液内毒素含量应少于0.25EU/mL；
2)半成品制备：取符合质量标准的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液，用0.22μm滤膜除菌过滤，测定蛋白浓度，用新鲜制备的稀释液稀释至聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子浓度为2.0mg/mL，得到半成品；
3)灌装冻干：将半成品灌装入经清洗灭菌的西林瓶中，半加胶塞，放入冻干机冻干，冻干曲线设定如表2，其中真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率为2.2℃/min；
4)轧盖、目检、包装：冻干结束后，真空下压紧胶塞，破坏冻干机内真空，取出样品，外轧铝盖，目检剔除破瓶、轧盖不良等不合格品，合格品贴标签包装得成品。
表2冻干曲线
实施例3：
1)稀释液配制：所用器皿均经过无热源处理，全过程无菌操作，称取15g甘氨酸、0.412冰醋酸、0.153醋酸钠，用注射用水准确定容至1000mL，调节稀释液的pH到3.2，0.22μm滤膜除菌过滤，用鲎试剂法测定稀释液内毒素含量应少于0.25EU/mL；
2)半成品制备：取符合质量标准的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液，用0.22μm滤膜除菌过滤，测定蛋白浓度，用新鲜制备的稀释液稀释至聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子浓度为3.0mg/mL，得到半成品；
3)灌装冻干：将半成品灌装入经清洗灭菌的西林瓶中，半加胶塞，放入冻干机冻干，冻干曲线设定如表3，其中真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率为3.0℃/min；
4)轧盖、目检、包装：冻干结束后，真空下压紧胶塞，破坏冻干机内真空，取出样品，外轧铝盖，目检剔除破瓶、轧盖不良等不合格品，合格品贴标签包装得成品。
表3冻干曲线
实施例4：
1)稀释液配制：所用器皿均经过无热源处理，全过程无菌操作。称取8g甘露醇、10g精氨酸、0.391冰醋酸、0.181醋酸钠，用注射用水准确定容至1000mL，调节稀释液的pH到5.8，0.22μm滤膜除菌过滤，用鲎试剂法测定稀释液内毒素含量应少于0.25EU/mL；
2)半成品制备：取符合质量标准的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液，用0.22μm滤膜除菌过滤，测定蛋白浓度，用新鲜制备的稀释液稀释至聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子浓度为5.0mg/mL，得到半成品；
3)灌装冻干：将半成品灌装入经清洗灭菌的西林瓶中，半加胶塞，放入冻干机冻干，冻干曲线设定如表4，其中真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率为2.7℃/min；
4)轧盖、目检、包装：冻干结束后，真空下压紧胶塞，破坏冻干机内真空，取出样品，外轧铝盖，目检剔除破瓶、轧盖不良等不合格品，合格品贴标签包装得成品。
表4冻干曲线
实施例5：
1)稀释液配制：所用器皿均经过无热源处理，全过程无菌操作，称取10g精氨酸、0.426g冰醋酸、0.192g醋酸钠，用注射用水准确定容至1000mL，调节稀释液的pH到4.5，0.22μm滤膜除菌过滤，用鲎试剂法测定稀释液内毒素含量应少于0.25EU/mL；
2)半成品制备：取符合质量标准的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液，用0.22μm滤膜除菌过滤，测定蛋白浓度，用新鲜制备的稀释液稀释至聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子浓度为10.0mg/mL，得到半成品；
3)灌装冻干：将半成品灌装入经清洗灭菌的西林瓶中，半加胶塞，放入冻干机冻干，冻干曲线设定如表5，其中真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率为2.5℃/min；
4)轧盖、目检、包装：冻干结束后，真空下压紧胶塞，破坏冻干机内真空，取出样品，外轧铝盖，目检剔除破瓶、轧盖不良等不合格品，合格品贴标签包装得成品。
表5冻干曲线
实施例6：
1)稀释液配制：所用器皿均经过无热源处理，全过程无菌操作，称取4g精氨酸、10g甘氨酸、0.456g冰醋酸、0.176g醋酸钠，用注射用水准确定容至1000mL，调节稀释液的pH到5.2，0.22μm滤膜除菌过滤，用鲎试剂法测定稀释液内毒素含量应少于0.25EU/mL；
2)半成品制备：取符合质量标准的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液，用0.22μm滤膜除菌过滤，测定蛋白浓度，用新鲜制备的稀释液稀释至聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子浓度为4.0mg/mL，得到半成品；
3)灌装冻干：将半成品灌装入经清洗灭菌的西林瓶中，半加胶塞，放入冻干机冻干。冻干曲线设定如表6，其中真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率为3.0℃/min；
4)轧盖、目检、包装：冻干结束后，真空下压紧胶塞，破坏冻干机内真空，取出样品，外轧铝盖，目检剔除破瓶、轧盖不良等不合格品，合格品贴标签包装得成品。
表6冻干曲线
实施例7：聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂的比较试验
7.1试验药品
样品1～6：本发明实施例1～6的冻干粉针剂
样品7-10：对比样品
样品7：冻干粉针剂的配方为(按照实施例1的方法制备，用磷酸或氢氧化钠调节pH)
| 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 | 1mg |
| 甘氨酸 | 20mg |
| 甘露醇 | 15mg |
| 磷酸二氢钠 | 0.162mg |
| 注射用水 | 至1.0ml |
样品8：冻干粉针剂的配方为(按照实施例2的方法制备，用磷酸或氢氧化钠调节pH)
| 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 | 2mg |
| 蔗糖 | 30mg |
| 海藻糖 | 0.35mg |
| 磷酸二氢钠 | 0.252mg |
| 注射用水 | 至1.0ml |
样品9：冻干粉针剂的配方为(没有冻干保护剂，按照实施例4的方法制备)
| 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 | 3mg |
| 冰醋酸 | 0.412mg |
| 醋酸钠 | 0.153mg |
| 注射用水 | 至1.0ml |
样品10：冻干粉针剂的配方为(没有冻干保护剂，按照实施例5的方法制备，用磷酸或氢氧化钠调节pH)
| 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 | 5mg |
| 磷酸二氢钠 | 0.192mg |
| 注射用水 | 至1.0ml |
在中国发明专利说明书中CN1321134C公开了一种生物活性蛋白质的非均一制品及其制备方法，该技术方案得到的注射液于37℃放置48天，分别取样测定体外生物学活性，可知48天后通过NFS法测得相对活性为96.5％。
7.2试验方法
将试验样品置于相同条件下(25℃，RH60％)12个月进行长期稳定性考察，分别于1、2、3、6、9、12月取样检测，检测项目为外观、纯度和效价，表7为长期稳定性考察结果。
将试验样品置于相同加速条件下(40℃，RH75％)3个月进行加速稳定性考察，分别于1、2、3月取样检测，检测项目为外观、纯度和效价，表8为加速稳定性考察结果。
将试验样品置于相同加速条件下(50℃，RH85％)1个月进行加速稳定性考察，分别于10、20、30天取样检测，检测项目为外观、纯度和效价，表9为加速稳定性考察结果。
将试验样品置于相同加速条件下(60℃，RH90％)2周进行加速稳定性考察，分别于1天、7天、14天取样检测，检测项目为外观、纯度和效价，表10为加速稳定性考察结果。
7.3实验结果
表7长期稳定性考察结果
表8加速稳定性考察结果
表9加速稳定性试验
表10加速稳定性试验
由实验结果可以看出，聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针长期稳定性和加速稳定性考察的结果在外观、纯度、效价上，证明本发明产品的稳定性很好。
Claims (6)
1.一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针，其特征在于它由如下重量份的组分组成：
其中冻干保护剂为甘露醇、精氨酸和甘氨酸中的一种或任意两种的混合物。
2.根据权利要求1所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针，其特征在于聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的含量为2～5重量份。
3.根据权利要求1所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针，其特征在于冻干保护剂的含量为15～30重量份。
4.一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针的制备方法，其特征在于：称取处方量的冻干保护剂、冰醋酸、醋酸钠，用注射用水溶解，调pH为3.2～6.3，然后与聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液混合，按以下真空冷冻干燥曲线干燥即得：
5.根据权利要求4所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针制备方法，其特征在于冻干保护剂、冰醋酸和醋酸钠用注射用水溶解后调pH为4.0～5.8。
6.根据权利要求4所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针制备方法，其特征在于真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率不小于2℃/min。
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