CN103565731B

CN103565731B - 一种胸腺五肽注射液组合物

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Publication number: CN103565731B
Application number: CN201210273195.8A
Authority: CN
Inventors: 杜连强
Original assignee: Jiangsu Kingsley Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Kingsley Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2012-08-02
Filing date: 2012-08-02
Publication date: 2015-08-12
Anticipated expiration: 2032-08-02
Also published as: CN103565731A

Abstract

本发明提出了一种胸腺五肽注射液组合物，该组合物由胸腺五肽、注射用辅料和注射用水组成；所述胸腺五肽与注射用辅料的质量比为1：1-1.8。所述注射用辅料为乳糖、甘氨酸或甘露醇。所述注射液的pH为5.5-8.5。本发明的注射液组合物稳定性良好，制备方法简单，成本低，适合于工业化生产。

Description

一种胸腺五肽注射液组合物

技术领域

本发明涉及胸腺五肽技术领域，特别是指一种胸腺五肽注射液组合物。

背景技术

人工合成五肽药物，化学名称为N-[N-[N-(N^a-L-精氨酰-L-赖氨酰)-L-a-天门冬氨酰]-L-缬氨酸]-L-酪氨酸,分子式为C₃₀H₄₉N₉O₉，分子量为679.8，结构式为：

本品为白色或类白色粉末，在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在乙酸乙酯、乙醚或石油醚中不溶。贮藏条件：密闭，在凉暗处保存。

胸腺五肽由Arg-Lys-Asp-Val-Tyr组成,其分子链中Asp的肽键稳定性较差,在水溶液或酸性溶液中易断裂,降解为相应的二肽(Val-Tyr)和三肽(Arg-Lys-Asp)。该二肽和三肽在溶液中稳定性仍较差,极有可能经过进一步降解。

目前，针对胸腺五肽注射液的专利申请如下：申请号，20051002507.1，名称，含胸腺五肽的液体制剂及其制备方法，公开了含胸腺五肽的液体制剂及其制备方法。具体公开了pH值6-8，含10-50mM/L柠檬酸盐缓冲对、80-140mM/L氯化钠，胸腺五肽浓度为0.5-50mg/ml的注射液，优选pH为6.5-7.5，优选的渗透性调节剂为氯化钠，此外还包括其它稳定剂，保护剂等。申请号，200410029852.x，名称，一种胸腺五肽注射液，公开了一种胸腺五肽注射液，该注射液可以直接用于临床使用，其基本由浓度为0.1-100mg/ml的胸腺五肽，2-100mg/ml的甘氨酸和10-50mmol/L的柠檬酸组成。胸腺五肽的优选浓度为10-100mg/ml，甘氨酸的优选浓度为20-30mg/mml，柠檬酸的优选浓度为20-30mmol/L，注射液pH为7.0-7.2。该胸腺五肽注射液在常温下4个月内胸腺五肽纯度保持稳定，并公开了胸腺五肽0.02-0.5mg/ml的低浓度条件下，醋酸盐缓冲剂的稳定效果优于柠檬酸盐及磷酸盐，并且胸腺五肽具有一级降解曲线模式，但胸腺五肽高于此浓度时，有限的柠檬酸钠及柠檬酸做缓冲剂，稳定效果更好。申请号，200510102991.5，名称，一种胸腺五肽的水溶液制剂、其制备方法及应用，该制剂由胸腺五肽、药用辅料和水组成。其中胸腺五肽的规格可以是0.1-1000mg/支，体积可以是0.1-500ml。辅料可以选用但不仅限于甘露醇或者聚乙二醇等碳水化合物、各种环糊精、甘氨酸等20种人体氨基酸、低分子右旋糖苷、泊洛沙姆、磷酸盐或者醋酸盐等缓冲盐类等等。具体公开了pH值中性，含浓度5-50mM/L磷酸盐缓冲对、0.5-10mg/mlEDTA-Na、0.5-5%NaCl及其他辅料，胸腺五肽浓度0.1-1000mg/ml的注射液。

但是上述注射液的稳定性都不是很好。

因此，一种稳定性良好的处方的出现就很有必要了。

发明内容

本发明针对现有技术存在的问题，提出一种胸腺五肽注射液组合物。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种胸腺五肽注射液组合物，该组合物由胸腺五肽、注射用辅料和注射用水组成；

所述胸腺五肽与注射用辅料的质量比为1：1-1.8；

所述注射用辅料为乳糖、甘氨酸或甘露醇。

作为优选的技术方案，所述溶液的pH为5.5-8.5。

作为更优选的技术方案，所述溶液的pH为6.5-8.0。

作为更优选的技术方案，所述注射用辅料为甘露醇；其中胸腺五肽与甘露醇的质量比为1:1-1.3。所述注射液的pH为6.5-8.0。

作为更优选的技术方案，所述注射用辅料为乳糖；其中胸腺五肽与乳糖的质量比为1:1。所述注射液的pH为6.5-8.0。

作为更优选的技术方案，所述注射用辅料为甘氨酸；其中胸腺五肽与甘氨酸的质量比为1:1-1.5。所述注射液的pH为6.0-7.5。

作为优选的技术方案，所述注射液做成冻干粉剂，所述注射用水与胸腺五肽的质量比为98-100:1。

本发明的注射液组合物具有良好的稳定性，且制备方法简单，成本低，适合于工业化生产。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

胸腺五肽注射液组合物1。

组合物1由胸腺五肽、甘露醇和注射用水组成。

胸腺五肽为10g，甘露醇为10g，加入注射用水配成1000g；

pH为6.5-8.0。

制备如下：

按处方量称取胸腺五肽原料，加入配制总量10%的注射用水，搅拌溶解，倒入配液罐中。按处方量称取甘露醇，配成10%浓度，用0.1%活性炭作用10分钟，脱炭后倒入上述溶液中，加入注射用水至处方量的80%，充分搅拌，取样测定溶液pH值（应在6.5～8.0之间），如超出此范围，用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L的盐酸溶液调节。加入注射用水定容至配制总量，搅拌均匀。用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，按1.0g/瓶（以胸腺五肽10mg计）灌装，半加胶塞，装盘置冻干机中，照预定的冻干曲线进行冻干，压塞、轧盖、目检、贴签、包装即得。

冻干工艺

开启冻干机，启动压缩机，给板层制冷，设置导热油进油温度为-40℃，并保持1~3个小时，开启箱阱阀，给冷阱制冷。预冻结束，待冷阱温度达-45℃以下，开启真空系统，待箱体真空度降至30Pa以下时，开始升温升华干燥，第一阶段进油温度设为0℃，保持时间为5~9个小时，至制品温度与导热油温度逐渐接近并保持一段时间，开始第二阶段保温干燥，使导热油进油温度升至35℃±5℃，至关闭箱阱阀120秒后，箱内真空上升不超过10Pa后，压塞，出箱。

实施例2

胸腺五肽注射液组合物2。

组合物1由胸腺五肽、乳糖和注射用水组成。

胸腺五肽为10g，乳糖为10g，加入注射用水配成1000g；

pH为6.5-8.0。

胸腺五肽注射液组合物3。

组合物3由胸腺五肽、甘氨酸和注射用水组成。

胸腺五肽为10g，甘氨酸为18g，加入注射用水配成1000g；

pH为6.5-8.0。

组合物4由胸腺五肽、甘露醇和注射用水组成。

胸腺五肽为10g，甘露醇为13g，加入注射用水配成1000g；

pH为5.5-8.5。

组合物5由胸腺五肽、乳糖和注射用水组成。

胸腺五肽为10g，乳糖为15g，加入注射用水配成1000g；

pH为5.5-8.5。

将上述组合物2、3、4、5分别按照实施例1的方法，制备成冻干粉剂。

实施例3

选用甘露醇作为赋型剂，结合主药及辅料的性质，分别选择甘露醇用量为0，5mg/瓶，10mg/瓶和20mg/瓶的用量进行考察，选择冻干成品的性状、复溶性、澄清度与颜色为考察指标，进行赋形剂用量的考察，试验结果见表1。

表1甘露醇用量选择的试验结果

试验结果表明，当甘露醇用量为10mg/瓶和20mg/瓶时，冻干成品均为白色疏松块状物及粉末，成型性较好，但甘露醇用量为20mg/瓶时，溶液稍有浊度；上述几种甘露醇的加入量，制得的样品复溶性均较好，选择甘露醇的加入量为10mg-18mg/瓶。

pH值范围的选择

参考国家食品药品监督管理局注射用胸腺五肽国家药品标准^[4]WS₁-(X-013)-2004Z和YBH07712008，其酸碱度项pH值为6.0-8.0，我们分别考察药液pH值在5.5-8.5之间，药液0h及放置6h后的溶液性状、pH值、有关物质和含量及冻干后成品的酸碱度、溶液澄清度与颜色、有关物质和含量，试验结果见表2。

表2pH值选择范围考察的试验结果

试验结果表明，pH值在5.5~8.5之间，经放置6h后，药液均澄清无色，有关物质无明显差异，均符合注射用胸腺五肽质量标准规定，各pH值之间均无明显差异；各pH值经冻干后，含量和有关物质与冻干前无明显区别，溶液澄清度和颜色均为澄清无色，pH值与冻干前比较，稍有变化，各pH值之间各项考察指标均无明显变化，综合上述试验结果并参考质量标准规定，配液pH值优选的调节范围为6.5~8.0。

活性炭加入方式及加入量的选择

活性炭在注射剂中经常用来脱色和吸附热原、杂质等，但主药浓度太小有可能在吸附杂质、热原等的同时，主药也部分甚至大部分被吸附，本品的主药浓度较小为10mg/ml，加入活性炭需确定其主药在脱炭过程中不会被显著吸附，活性炭的常用量在0.05%～0.4%（w/v），分别选择活性炭的加入量为0，0.05%和0.1%，考察其溶液性状和含量，试验结果见表3。

表3活性炭用量考察的试验结果（一）

注：含量以不加活性炭为100%，其他加入量均和不加活性炭进行比较。

试验结果表明，由于本品活性成分浓度较小，活性炭对活性成分吸附量较大，常规活性炭加入量下活性成分有较大量的损失，不适宜对活性成分进行脱炭处理。

甘露醇溶液稳定性较好，具备脱炭处理的条件；同时本品规格较小，且在原料质量标准中对胸腺五肽进行了细菌内毒素的控制，兼顾到本品活性成分浓度较小，活性炭对其吸附量较大，拟采用对甘露醇溶液单独脱炭的工艺，以充分保证本品细菌内毒素的控制水平，减少质量风险，并对活性炭的用量进行考察。

分别添加0%，0.1%，0.2%的针用活性炭对甘露醇溶液进行脱炭，并对最终配制的药液进行溶液性状、有关物质及细菌内毒素的考察，结果见表4。

配制方法：称取胸腺五肽原料，加入配制总量10%的注射用水，搅拌溶解，倒入容器中。称取甘露醇，配成10%浓度，加入考察量活性炭作用10分钟，脱炭后倒入上述溶液中，加入注射用水至全量，经0.22微米微孔滤膜过滤即得。

冻干工艺的考察

（1）共晶点的确定

将制品送入冻干箱，放入温度探头，关闭箱门，开启冻干机，启动压缩机，给板层制冷，观察制品温度曲线，制品温度在降温过程中会出现短暂的温度回升，认为此温度即为制品的共晶点温度，此时温度约为-10℃，注射用胸腺五肽的共晶点约为-10℃。

（2）冻干曲线设计

设置导热油进油温度至-40℃对制品进行预冻，预冻时间设定1~3个小时；同时开启箱阱阀，给冷阱制冷；预冻结束，当冷阱温度达到-45℃以下时，开启真空系统，打开中隔阀，当箱体真空度降至30Pa以下时，开始升温升华干燥。

第一阶段升华干燥设置导热油进油温度为0℃，在升华过程中，制品温度与导热油温度基本保持一致，认为制品水分被大部分抽干。开始第二阶段保温干燥，设置导热油进油温度至35℃±5℃，至制品温度与导热油温度逐渐接近并保持一段时间，关闭箱阱阀120秒后，箱内真空度上升不超过10Pa后，压塞，出箱。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种胸腺五肽冻干粉剂的制备方法，该冻干粉剂由胸腺五肽注射液组合物制得，所述注射液组合物由胸腺五肽、甘露醇和注射用水组成，其中胸腺五肽为10 g、甘露醇为10 g，加入注射用水配成1000 g，所述制备方法如下：按处方量称取胸腺五肽原料，加入配制总量10%的注射用水，搅拌溶解，倒入配液罐中；按处方量称取甘露醇，配成10%浓度，用0.1%活性炭作用10分钟，脱炭后倒入上述溶液中，加入注射用水至处方量的80%，充分搅拌，取样测定溶液pH值，应使得溶液pH值在6.5~8.0之间，如超出此范围，用0.1 mol/L氢氧化钠溶液或0.1 mol/L的盐酸溶液调节；加入注射用水定容至配制总量，搅拌均匀；用0.22 μm微孔滤膜过滤除菌，以胸腺五肽10 mg计按1.0 g/瓶灌装，半加胶塞，装盘置冻干机中，照预定的冻干曲线进行冻干，压塞、轧盖、目检、贴签、包装即得；

其中，冻干工艺如下：

开启冻干机，启动压缩机，给板层制冷，设置导热油进油温度为-40℃，并保持1~3个小时，开启箱阱阀，给冷阱制冷；预冻结束，待冷阱温度达-45℃以下，开启真空系统，待箱体真空度降至30 Pa以下时，开始升温升华干燥，第一阶段进油温度设为0℃，保持时间为5~9个小时，至制品温度与导热油温度逐渐接近并保持一段时间，开始第二阶段保温干燥，使导热油进油温度升至35±5℃℃，至关闭箱阱阀120秒后，箱内真空上升不超过10Pa后，压塞，出箱。