CN105055338B - 甲泼尼龙琥珀酸钠组合物及其在制备促神经再生药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，该制剂由活性成分和药学上可用的附加剂组成，所述的活性成分包括甲泼尼龙琥珀酸钠和伊班膦酸钠。甲泼尼龙琥珀酸钠和伊班膦酸钠联合应用后具有协同促神经再生的作用，将二者制备成药物组合物后可用于继发性脊髓损伤的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种神经系统用药，尤其涉及一种含有甲泼尼龙琥珀酸钠的药物组合物及其在制备促神经再生药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
脊髓损伤造成的截瘫，是严重影响患者生存质量的疾患，患者失去自主生活能力，身心遭受极大痛苦，同时也给家庭和社会带来巨大的负担。中枢神经结构的特殊性，使脊髓损伤修复的研究经历了漫长而曲折的过程，让损伤的脑和脊髓获得再生也因此成为许多神经科学家梦寐以求的目标。上世纪八十年代神经生长因子的发现、开发和临床应用，为周围神经和中枢神经损伤的临床药物治疗开拓了广阔的前景。近几年来，一些新的促脊髓再生神经营养因子如脑源性神经营养因子、胶质源性神经营养因子、睫状神经营养因子、神经营养素-3、碱性成纤维细胞生长因子和酸性成纤维细胞生长因子等，在脊髓损伤的修复研究中应用越来越广泛并获得了比较满意的效果。然而，由于神经营养物质分子量太大，不能穿透血脑屏障进入中枢神经组织，难以发挥其生物活性，而且单一的药品治疗神经损伤，到目前为止没有很好的治疗效果的报道。
甲泼尼龙琥珀酸钠（Methylprednisolone Hemisuccinate）是甲泼尼龙21 位琥珀酸单酯衍生物，其注射液为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠。甲泼尼龙琥珀酸钠进入人体后，立即被胆碱酯酶水解为游离的甲泼尼龙。甲泼尼龙的血浆药物半衰期为2.3-4小时，生物半衰期为12-36小时，经肝代谢，主要的代谢产物为20β-羟基甲泼尼龙与20β羟基6α-甲泼尼龙，大部分以葡萄糖醛酸盐、硫酸盐和非轭合化合物形式经尿液排泄，其余从粪便中排出。注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，具有强大的抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用，特别适用于危重病症情况下使用。本品的抗炎作用较强，相当于氢化可的松的5 倍，比强的松高20%，本品的盐皮质激素样作用（如钠潴留）微弱，仅为脱氧皮质酮的1/200，远远小于强的松和地塞米松。国外甲泌尼龙临床应用非常广泛，此方面的报导很多，主要用于治疗一些变态反应性疾病、胶原性疾病、皮肤病、脑部和脊柱水肿、胃肠紊乱、肿瘤疾病、神经系统紊乱、器官移植排异、呼吸道疾病、急性脊髓损伤等疾病。伊班膦酸钠，化学名1-羟基-3-(甲基正戊胺基)-丙叉-1,1-双膦酸，是一种双膦酸盐类骨吸收抑制剂，常用于治疗绝经后骨质疏松症、恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛、伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症。
目前，尚没有将甲泼尼龙琥珀酸钠与伊班膦酸钠联合用于促神经再生的文献报道。
发明内容
本发明人在临床用药过程意外地发现，伊班膦酸钠注射液可增强甲泼尼龙琥珀酸钠的促神经再生疗效。发明人进一步通过动物试验进行了大量的药效试验，最终获得了一种特别适用于脊髓损伤治疗的药物。
因此，本发明的目的在于提供一种药物组合物及其在制备促神经再生药物中的应用。具体地，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种促神经再生的药物组合物，该药物组合物为注射剂，由活性成分和药学上可用的附加剂组成，所述的活性成分包括甲泼尼龙琥珀酸钠和伊班膦酸钠。
优选地，如上所述促神经再生的药物组合物，其中的活性成分由甲泼尼龙琥珀酸钠和伊班膦酸钠组成。
进一步优选地，如上所述促神经再生的药物组合物，其中的活性成分中甲泼尼龙琥珀酸钠和伊班膦酸钠的用量比为1000-12000:1。
再进一步优选地，如上所述促神经再生的药物组合物，其中的活性成分中甲泼尼龙琥珀酸钠和伊班膦酸钠的用量比为3000-6000:1。
优选地，如上所述促神经再生的药物组合物，其中的附加剂为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。
进一步优选地，如上所述促神经再生的药物组合物，所述的注射剂为注射用冻干粉针剂。
另外，基于本发明人在动物试验中的研究成果并结合本领域技术人员的普通技术知识，本发明还提供一种制药用途，即，由甲泼尼龙琥珀酸钠和伊班膦酸钠组成的活性成分组合物在制备促神经再生的药物中的应用；或者，由甲泼尼龙琥珀酸钠和伊班膦酸钠组成的活性成分组合物在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物具有如下优点和显著进步：甲泼尼龙琥珀酸钠和伊班膦酸钠联合应用后具有协同促神经再生的作用，将二者制备成药物组合物后可用于继发性脊髓损伤的治疗。同时，甲泼尼龙琥珀酸钠与伊班膦酸钠的用量仅仅为常规用量的二分之一，因此治疗费用、副作用及不良反应率必然降低。
具体实施方式
以下是本发明药物组合物的制备例和效果试验例，对本发明的技术方案和技术效果做进一步作解释和说明，但是本发明的保护范围并不限于该实施例。
实施例1：注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的制备
1)量取用注射用水配制的浓度为0.2M 的Na2HPO4水溶液315ml，以及0.2M NaH2PO4水溶液685ml，将两种溶液混匀制成pH＝6.5的磷酸盐缓冲液，备用；
2)称取130.7g甲泼尼龙琥珀酸钠及伊班膦酸钠21.8mg，缓慢加入步骤1)制备的磷酸盐缓冲液，不断搅拌至溶液澄清后，加注射用水至2000ml，搅拌均匀，得到配制液；
3)将步骤2)得到的配制液经0.22μm除菌滤膜双级除菌过滤，滤液取样检测半成品含量，根据含量向洁净的西林瓶中灌装规格量约2ml/支的药液，半加胶塞，放入冻干机中冷冻干燥。冷冻干燥工艺如下，在1h内由常温状态急速降温至-40℃，保持2h后于2h内匀速升温至-5℃，接着保持10h后于1h内急速升温至40℃，保持5h，完成冻干操作。冻干结束，真空压塞，外轧铝盖，目检、包装。
实施例2：药物对脊髓损伤大鼠的影响试验研究
本发明人通过动物试验研究了甲泼尼龙琥珀酸钠联用伊班膦酸钠促进神经再生的生物活性，以下是具体的试验例：
健康SD大鼠，雌雄各半，体重200～250g，采用Allen的重物坠落法（WD法）建立大鼠的脊髓损伤模型，具体操作如下：4%水合氯醛3mL/kg体重腹腔注射麻醉，每只实验大鼠切口均定位于T7～T9脊髓段，消毒、铺巾、取后正中切口，切除棘突与椎板，保持硬膜完整。将一与脊髓弧度相一致的硬质塑料片（0.3mm×0.7mm）放置于预定打击段脊髓上，以重量为5g的平头撞击器，从10cm高处自由落体打击脊髓。造模成功标准：钢球撞击硬膜瞬间, 动物身体抖动，双后肢回缩样扑动，尾巴疼挛性摆动，双后肢呈弛缓性瘫痪。
随后将造模成功的脊髓损伤大鼠随机分成4组（18只/组）。伊班组：给予伊班膦酸钠10μg/kg体重；甲泼尼组：给予甲泼尼龙琥珀酸钠30mg/kg 体重；联合用药组：伊班膦酸钠5μg/kg + 甲泼尼龙琥珀酸钠15mg/kg体重；模型对照组：给予生理盐水5mL。损伤0.5h后将上述药物腹腔缓慢注射，再将每组分成损伤后4h组、24h 组、10d组（三个时间点各6只）。10d组以后每天腹腔注射一次相应的药物，共给药10次。分别在损伤后4h、24h、10d 三个时间点处死动物，取损伤节段新鲜标本（约1cm），分别行苏木精和伊红（HE）染色和Olsiwski 氏小体染色，普通光镜观察。其中10d组的进行斜板试验，方法为：将大鼠俯卧于一块60cm×90cm的平整木板，头侧逐渐抬高，动物向下滑行时，木板与水平面的夹角为斜板角度，大鼠抓握能力决定角度的大小从而反应其神经功能的恢复。记录第1、5、10 天末的斜板角度。试验结果统计并分析如下：
（1）通过表1的斜板试验结果可以看出，甲泼尼组、联合用药组与模型组相比，自第一天起斜板角度显著增加，差异有显著性(P＜0.01)；伊班组与模型组相比，除第一天外其他时间点的斜板角度差异均无显著性(P＞0.05)；联合用药组与各单药组在不同时间点相比，差异均有显著性(P＜0.05或P＜0.01)。
表1 不同时间点各组大鼠斜板角度比较
| 组别 | 第1d | 第5d | 第10d |
| 模型组 | 22.68±1.55 | 26.14±1.35 | 28.45±0.81 |
| 伊班组 | 29.17±3.74* | 30.78±4.12 | 31.74±3.30 |
| 甲泼尼组 | 36.83±4.06** | 39.02±2.47** | 40.36±2.75** |
| 联合用药组 | 42.25±3.58**￥￥# | 46.55±2.59**￥￥# | 51.79±3.53**￥￥ |
各药物组与模型组比较，* P＜0.05，** P＜0.01；
联合用药组与伊班组比较，￥ P＜0.05，￥￥ P＜0.01；
联合用药组与甲泼尼组比较，# P＜0.05，## P＜0.01。
（2）通过光镜下病理学检查发现，模型对照组灰白质边界不清，灰白质广泛出血及片状坏死区，挫伤组织液化，周围组织水肿严重，细胞间隙和血管间隙明显增大；大量神经元核固缩，胞浆红染加深并有凋亡小体形成；可见部分神经元变性、坏死。伊班组在脊髓损伤方面的病理变化与模型组较为接近。甲泼尼组的脊髓灰白质结构尚完整，界限较清楚，局部可见小片状出血灶，轴索可见轻度水肿，神经细胞数目减少，可见明显的空泡变性，尼氏小体数量减少。联合用药组的脊髓灰白质界限清楚，血管、神经元和神经胶质细胞形态结构较正常，有点状出血灶。
Claims (6)
1.一种促神经再生的药物组合物，该药物组合物为注射剂，由活性成分和药学上可用的附加剂组成，其特征在于，所述的活性成分由甲泼尼龙琥珀酸钠和伊班膦酸钠组成，所述的活性成分中甲泼尼龙琥珀酸钠和伊班膦酸钠的用量比为1000-12000:1。
2.根据权利要求1所述促神经再生的药物组合物，其特征在于，所述的活性成分中甲泼尼龙琥珀酸钠和伊班膦酸钠的用量比为3000-6000:1。
3.根据权利要求2所述促神经再生的药物组合物，其特征在于，所述的附加剂为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。
4.根据权利要求1所述促神经再生的药物组合物，其特征在于，所述的注射剂为注射用冻干粉针剂。
5.由甲泼尼龙琥珀酸钠和伊班膦酸钠组成的活性成分组合物在制备促神经再生的药物中的应用，其中所述的活性成分组合物中甲泼尼龙琥珀酸钠和伊班膦酸钠的用量比为1000-12000:1。
6.由甲泼尼龙琥珀酸钠和伊班膦酸钠组成的活性成分组合物在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用，其中所述的活性成分组合物中甲泼尼龙琥珀酸钠和伊班膦酸钠的用量比为1000-12000:1。
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