CN1555805A - 注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂及制备方法，其冻干粉针剂由活性物质磷苯妥英钠、医学上可接受的冻干粉针剂辅剂、注射用水配制而成；药用原料活性物质磷苯妥英钠与医学上可接受的冻干粉针剂辅剂重量配比为50～1000∶25～500，注射用水余量。其制备方法：按制剂处方配料，取磷苯妥英钠加适量注射用水及氨丁三醇，加热并搅拌至溶解，调pH8.0～10.0，加适量针用炭，加热搅拌约30分钟，脱炭，加注射用水至处方量，过滤除菌至贮液罐，分装，半压塞，冻干，压塞，包装。本冻干粉针剂组方合理，制剂疏松多孔复溶性好，稳定性好，临床上适用于控制一般性癫痫，癫痫持续状态；预防和治疗神经外科中的癫痫发作。

Description

注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂及制备方法
技术领域
本发明属于磷苯妥英钠药物制剂，具体为一种注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂及制备方法。
背景技术
癫痫是常见的中枢神经功能障碍性疾病，苯妥英自上世纪30年代上市至今仍是抗癫痫大发作的主要药物，也用于治疗如三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等神经痛。
苯妥英钠是弱酸，pKa为8.3，与Na+形成苯妥英钠，临床用苯妥英钠有口服和注射两大类剂型，但多用口服剂型。限制苯妥英注射剂临床使用的主要原因是苯妥英肌注由于水溶性低在注射局部形成沉积，造成药物吸收慢而不规则。苯妥英静脉注射对血管的刺激性非常强烈，甚至引起静脉出现条索状改变。是苯妥英磷酸酯前药。在血浆中无活性的磷苯妥英迅速转变为有活性的苯妥英而发挥作用。磷苯妥英由于极性增加(磷酸基团增加亲水性)而使之水溶性增加4400倍，最大溶解度为142mg/ml；因此不会在注射局部沉积。苯妥英(PE)的静脉剂量为15-20mg/kg，最大为150mg/min，磷苯妥英的剂量表示采用与苯妥英等效剂量(PE)表示，这样在用磷苯妥英替代苯妥英时无须进行剂量换算。磷苯妥英的安全性明显优于苯妥英注射剂，因此适用于包括癫痫发作的紧急处理和预防神经肌肉手术中出现惊厥。由于磷苯妥英在体内转变为等摩尔的苯妥英后发挥作用，因此磷苯妥英其药效学、药代学、治疗价值和毒副作用大致与直接给予苯妥英一致。
目前国内无该品种上市，国外有注射液制剂在使用。但该品种注射液由于磷酸酯水解反应，使其稳定性降低，易产生细微沉淀，主药含量降低，疗效下降，毒副作用增加。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种治疗癫痫的注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂及其制备方法。
注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂及制备方法是采取以下方案实现：
本发明注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂由活性物质磷苯妥英钠、医学上可接受的冻干粉针剂辅剂、注射用水配制而成；
药用原料活性物质磷苯妥英钠与医学上可接受的冻干粉针剂辅剂重量配比为50～1000∶25～500，注射用水余量。
一种注射磷苯妥英钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于采取如下步骤，按制剂处方配料活性物质磷苯妥英钠、医学上可接受的冻干粉针剂辅剂、注射用水，药用原料活性物质磷苯妥英钠与医学上可接受的冻干粉针剂辅剂重量配比为50～1000∶25～500，注射用水余量；
取磷苯妥英钠置适宜容器中，加处方量80％注射用水及处方量的辅剂加热并搅拌至溶解，放冷后，用磷酸调pH8.0～10.0，加入该体积0.05％针用炭50℃～80℃搅拌30分钟，脱炭，测定中间体含量，合格后加注射用水至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至贮液罐中，分装，半压塞，装盘，送入冻干机中，冷冻至干燥，充N2，压塞，包装。
上述冷冻干燥包括预冻和升华干燥；其中预冻过程中冻干机的前箱的预冻温度为-35℃～-40℃，保温，保温期间冻干机的后箱的温度降至-40℃～-50℃；升华干燥过程中，在抽真空条件下，开机以每小时2～4小时升温升华干燥，当制品温度达30～35℃时，保持2～4小时，除去残留水分。
本注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂组方合理，制剂疏松多孔复溶性好，水分低，制剂稳定。符合江苏省药品检验所审核的临床研究用注射用磷苯妥英钠质量标准(草案)，临床上适用控制一般性癫痫，癫痫持续状态，预防和治疗神经外科中的癫痫发作。
其生产全过程无菌操作，使用微孔滤膜过滤除菌，低温干燥，产品不被破坏，真空或惰性气体填弃，不易被氧化，贮存时间长，稳定性得以提高等优点，从而延长了该药的有效期，便于贮存运输和销售，也便于保证产品的质量。
具体实施方式
实施例1：50mg/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方
磷苯妥英钠         50g
氨丁三醇           25g
注射用水           加至2000ml，其制成1000支。
按实施例1制剂处方，称取磷苯妥英钠50g，置容器中，加1800ml注射用水，并加入氨丁三醇25g，加热搅拌至溶解，放冷后，用1mol/L磷酸调pH8.6～9.0，加入针用炭0.9g，50～80℃搅拌30分钟，脱炭后，测定中间体含量，并加注射用水至2000ml，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，滤液分装10ml西林瓶中，每瓶2ml，加塞，冻干，充N2，压塞，包装。
其中，磷苯妥英钠为主药，氨丁三醇为稳定剂，根据文献报道和摸索结果，并通过模拟实际生产进行的试验确定主药磷苯妥英钠与氨丁三醇的重量比例：2∶1。因本品主药及稳定剂用量较大，冻干后成型较好，故本冻干制剂中未加入传统意义上的骨架支撑剂。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量可调整。
因磷苯妥英钠不易溶于冷水，且水溶液稳定性不好，参照国外文献，加入氨丁三醇作为磷苯妥英钠的稳定剂。氨丁三醇为有机胺类碱化剂。处方在配制时有时需用酸来调节溶液的pH值，通常用盐酸调pH值。如国外磷苯妥英钠注射液采用盐酸调节pH值，但盐酸为挥发性酸，冻干后，由于在升温真空下可部分被抽走，使产品的pH值改变，所以我们选用了挥发性小的磷酸调节pH值，冻干后成品pH值无变化。
实施例2：150mg/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方
磷苯妥英钠        150g
氨丁三醇           70g
注射用水           加至2000ml，其制成1000支。
按实施例2制剂处方，称取磷苯妥英钠150g，置容器中，加1800ml注射用水，并加入氨丁三醇70g，加热搅拌至溶解，放冷后，用1mol/L磷酸调pH8.6～9.0，加入针用炭0.9g，50～80℃搅拌30分钟，脱炭后，测定中间体含量，并加注射用水至2000ml，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，滤液分装10ml西林瓶中，每瓶2ml，加塞，冻干，充N2，压塞，包装。
实施例3：750mg/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方
磷苯妥英钠        750g
氨丁三醇          300g
注射用水          加至8000ml，其制成1000支。
其制备过程如下：
按实施例3制剂处方配料，称取磷苯妥英钠750g置容器中，加6500ml注射用水，并加入氨丁三醇300g，加热搅拌至溶解，放冷后，用1mol/L磷酸调pH8.6～9.0，加入针用炭3.25g，50～80℃搅拌30分钟，脱炭，测中间体含量，加注射用水至8000ml，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，滤液分装20ml西林瓶中，每瓶8ml，加塞、冻干、充N2，压塞，包装。
实施例4：1000mg/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方
磷苯妥英钠        1000g
氨丁三醇          500g
注射用水          加至10000ml，其制成1000支。
其制备过程如下：
按实施例4制剂处方配料，称取磷苯妥英钠1000g置容器中，加8000ml注射用水，并加入氨丁三醇500g，加热搅拌至溶解，放冷后，用1mol/L磷酸调pH8.6～9.0，加入针用炭3.25g，50～80℃搅拌30分钟，脱炭，测中间体含量，加注射用水至10000ml，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，滤液分装20ml西林瓶中，每瓶10ml，加塞、冻干、充N2，压塞，包装。
实施例5：750mg/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方
磷苯妥英钠         750g
碳酸氢钠           50g
注射用水           加至8000ml，其制成1000支。
其制备过程如下：
按实施例5制剂处方配料，称取磷苯妥英钠750g置容器中，加6500ml注射用水，并加入碳酸氢钠50g，加热搅拌至溶解，放冷后，用1mol/L磷酸调pH8.6～9.0，加入针用炭3.25g，50～80℃搅拌30分钟，脱炭，测中间体含量，加注射用水至8000ml，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，滤液分装20ml西林瓶中，每瓶8ml，加塞、冻干、充N2，压塞，包装。
实施例6：750mg/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方
磷苯妥英钠        750g
氢氧化钠          25g
注射用水          加至8000ml，其制成1000支。
其制备过程如下：
按实施例6制剂处方配料，称取磷苯妥英钠750g置容器中，加6500ml注射用水，并加入氢氧化钠25g，加热搅拌至溶解，放冷后，用1mol/L磷酸调pH8.6～9.0，加入针用炭3.25g，50～80℃搅拌30分钟，脱炭，测中间体含量，加注射用水至8000ml，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，滤液分装20ml西林瓶中，每瓶8ml，加塞、冻干、充N2，压塞，包装。
以上述制备方法生产的注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂按江苏省药品检验所检验审核的临床研究用注射用磷苯妥英钠质量标准检验结果如表1。
                         表1注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂检验结果
                                    有关物质                    澄清度
  批号       性状     鉴别     pH值         水分(％) 装量差异            含量(％)     无菌   细菌内毒素
                                      (％)                      与颜色
         白色疏松块
20030720            呈正反应   8.9    0.61   10.1    符合规定  符合规定   101.3％   符合规定  符合规定
         状物及粉末
参照江苏省药品检验所检验审核的临床研究用注射用磷苯妥英钠质量标准进行的注射用磷苯妥英钠冻干粉针稳定性试验，结果见表2、表3、表4。
      表2注射用磷苯妥英钠影响因素稳定性结果(批号：20021215)
         放置时间                      溶液颜色和           标示量   有关物质
放置条件                 性  状                     pH值
           (天)                          澄清度              (％)      (％)
            0     白色疏松块状物及粉末  无色澄清     8.73    99.95     0.60
 光照       5     白色疏松块状物及粉末  无色澄清     8.69    99.96     0.50
           10     白色疏松块状物及粉末  无色澄清     8.75    99.92     0.64
            5     白色疏松块状物及粉末  无色澄清     8.78    99.93     0.52
 60℃
           10     白色疏松块状物及粉末  无色澄清     8.75    99.95     0.56
          表3注射用磷苯妥英钠的加速试验稳定性结果(40℃，RH75％)
          放置时间                      溶液颜色和            标示量   有关物质
  批号                   性    状                      pH值
           (月)                           澄清度               (％)      (％)
            0      白色疏松块状物及粉末  无色澄清      8.73    99.95     0.60
            1      白色疏松块状物及粉末  无色澄清      8.71    99.96     0.51
20021215    2      白色疏松块状物及粉末  无色澄清      8.68    99.95     0.55
            3      白色疏松块状物及粉末  无色澄清      8.74    99.94     0.48
            6      白色疏松块状物及粉末  无色澄清      8.76    99.95     0.59
            0      白色疏松块状物及粉末  无色澄清      8.65    99.90     0.60
            1      白色疏松块状物及粉末  无色澄清      8.68    99.91     0.51
20021221    2      白色疏松块状物及粉末  无色澄清      8.70    99.91     0.54
            3      白色疏松块状物及粉末  无色澄清      8.68    99.92     0.52
            6      白色疏松块状物及粉末  无色澄清      8.67    99.90     0.57
            0      白色疏松块状物及粉末  无色澄清      8.81    100.2     0.61
            1      白色疏松块状物及粉末  无色澄清      8.83    100.3     0.54
20021225    2      白色疏松块状物及粉末  无色澄清      8.79    100.1     0.54
            3      白色疏松块状物及粉末  无色澄清      8.85    100.3     0.54
            6      白色疏松块状物及粉末  无色澄清      8.84    100.1     0.59
         表4注射用磷苯妥英钠的长期试验稳定性(25℃±2℃，RH60％±10％)
         放置时间                      溶液颜色和         标示量  有关物质
  批号                  性    状                    pH值
           (月)                           澄清度           (％)    (％)
            0     白色疏松块状物及粉末   无色澄清   8.73   99.95   0.60
20021215    3     白色疏松块状物及粉末   无色澄清   8.70   99.94   0.51
            6     白色疏松块状物及粉末   无色澄清   8.74   99.94   0.60
            0     白色疏松块状物及粉末   无色澄清   8.65   99.90   0.60
20021221    3     白色疏松块状物及粉末   无色澄清   8.68   99.91   0.54
            6     白色疏松块状物及粉末   无色澄清   8.69   99.92   0.60
            0     白色疏松块状物及粉末   无色澄清   8.81   100.2   0.61
20021225    3     白色疏松块状物及粉末   无色澄清   8.78   100.2   0.54
            6     白色疏松块状物及粉末   无色澄清   8.83   100.2   0.57
通过上述稳定性考察及质量检验，证明注射用磷苯妥英钠质量高，稳定性好。
本注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂的动物安全性试验结果如下：
试验名称：注射用磷苯妥英钠冻干粉针局部毒性及安全性试验
试验单位：东南大学新药临床前药理基地
试验项目：局部血管刺激性试验、溶血试验、过敏性试验
试验方法：
a.局部血管刺激性试验：通过肉眼观察家兔耳缘静脉输注注射用磷苯妥英钠药液，其局部有无红肿、充血、血管变色、水肿、硬结和坏死现象及病理组织学检查来评价本品局部刺激性。
b.溶血试验：通过观察药物对家兔离体红细胞有无溶血和凝集反应进行评价。
c.过敏性试验：通过观察豚鼠腹腔注射注射用磷苯妥英钠药液，引起豚鼠过敏反应来进行评价。
试验结果表明，注射用磷苯妥英钠对家兔静脉注射无刺激性，对家兔红细胞无溶血和凝集反应，对豚鼠注射本药无过敏反应。

Claims (5)

1.一种注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂，其特征在于由活性物质磷苯妥英钠、医学上可接受的冻干粉针剂辅剂、注射用水配制而成；
药用原料活性物质磷苯妥英钠与医学上可接受的冻干粉针剂辅剂重量配比为50～1000∶25～500，注射用水余量。
2.根据权利要求1所述注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂，其特征在于所述辅剂为氨丁三醇、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种，优选氨丁三醇。
3.注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于采取如下步骤，按制剂处方配料活性物质磷苯妥英钠、医学上可接受的冻干粉针剂辅剂、注射用水，药用原料活性物质磷苯妥英钠与医学上可接受的冻干粉针剂辅剂重量配比为50～1000∶25～500，注射用水余量；
取磷苯妥英钠置适宜容器中，加注射用水及处方量的辅剂加热并搅拌至溶解，放冷后，用磷酸调pH8.0～10.0，加入该体积0.05％针用炭50℃～80℃搅拌30分钟，脱炭，测定中间体含量，合格后加注射用水至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至贮液罐中，分装，半压塞，装盘，送入冻干机中，冷冻至干燥，充N2，压塞，包装。
4.根据权利要求3所述注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂，其特征在于所述辅剂为氨丁三醇、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种，优选氨丁三醇。
5.根据权利要求3所述注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于冷冻干燥包括预冻和升华干燥；其中预冻过程中冻干机的前箱的预冻温度为-35℃～-40℃，保温，保温期间冻干机的后箱的温度降至-40℃～-50℃；升华干燥过程中，在抽真空条件下，开机以每小时2～4小时升温升华干燥，当制品温度达30～35℃时，保持2～4小时，除去残留水分。
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