CN103288877A - 磷苯妥英稳定的有机胺盐及其制备方法和用途 - Google Patents

磷苯妥英稳定的有机胺盐及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103288877A
CN103288877A CN2013101694477A CN201310169447A CN103288877A CN 103288877 A CN103288877 A CN 103288877A CN 2013101694477 A CN2013101694477 A CN 2013101694477A CN 201310169447 A CN201310169447 A CN 201310169447A CN 103288877 A CN103288877 A CN 103288877A
Authority
CN
China
Prior art keywords
organic amine
prophenytoin
methyl
injection
amine salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2013101694477A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103288877B (zh
Inventor
徐奎
吴仁荣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ANHUI PIOM PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
ANHUI PIOM PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ANHUI PIOM PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical ANHUI PIOM PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201310169447.7A priority Critical patent/CN103288877B/zh
Publication of CN103288877A publication Critical patent/CN103288877A/zh
Priority to PCT/CN2014/076326 priority patent/WO2014180264A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103288877B publication Critical patent/CN103288877B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种稳定的磷苯妥英有机胺盐及其制备方法和用途，涉及的磷苯妥英有机胺盐的结构通式如通式（I）所示，用于控制原发性癫痫病人的痉挛症状，预防并治疗神经外科手术中惊厥发作的用途。

Description

磷苯妥英稳定的有机胺盐及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化合物的医药领域，具体涉及磷苯妥英的有机盐，及该磷苯妥英有机胺盐的制备方法与用于控制原发性癫痫病人的痉挛症状，预防并治疗神经外科手术中惊厥发作的用途。 
背景技术
抗癫痫药物是预防和治疗由癫痫病发作引起的阵发性或暂时性脑功能失调，但目前临床上使用的抗癫痫药物对约25～30%的病人无效，并在治疗疾病的同时，出现全身性的毒性作用、致痫作用、致畸风险及与剂量呈正相关的不良反应等。 
在癫痫发作的治疗中，抗癫痫药物有特殊重要的意义。抗癫痫药物可通过两种方式来消除或减轻癫痫发作，一是影响中枢神经元，以防止或减少他们的病理性过渡放电；其二是提高正常脑组织的兴奋阈，减弱病灶兴奋的扩散，防止癫痫复发。 一般将60年代前合成的抗癫痫药如：苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠等称为老抗癫痫药，其中苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠是目前广泛应用的一线抗癫痫药。
苯妥英钠（大仑丁）：作用较强；疗效高；为大发作首选，对精神运动性发作次之，对局限性发作也有较好疗效，但对小发作无效甚至恶化；无嗜睡作用；安全范围大；作用缓慢，口服一般需3～4天才显效，用于预防发作及维持治疗；而控制症状则以苯巴比妥为主。苯妥英钠抑制了Na+内流，从而使细胞静息电位负值增大，加大与阈电位的距离，提高了脑细胞的兴奋阈，稳定膜电位，从而阻止了病灶放电的扩散。还能使脑中抑制性递质γ-氨基丁酸的含量升高，这也与其抗癫痫作用有一定关系。 苯妥英钠对三叉神经痛、坐骨神经痛及舌咽神经痛有止痛作用。 
磷苯妥英钠是苯妥英钠的磷酸酯前药，由华纳—兰伯特公司开发，1996年在美国上市，1999年在英国、法国上市。是全世界第一个被批准的苯妥英钠前体药。可通过静脉或肌肉给药，用于治疗癫痫病人的痉挛症状，预防并治疗神经外科手术中惊厥的发作，具有较好的有效性、安全性和耐受性。完全可以替代苯妥英钠应用，且拓宽了其临床适应症，并改善了急性发作的医疗护理方法。
磷苯妥英钠是3-羟甲基-5,5-二苯基海因二钠磷酸酯。该药是一种白色或淡黄色结晶性粉末，37℃水中溶解度为7.4×104μg／ml。熔点约为237℃，其结构式如下：
Figure DEST_PATH_138625DEST_PATH_IMAGE001
磷苯妥英钠注射液的优点：
1、静注磷苯妥英钠注射液注射过程较易接收。使必须用苯妥英钠注射液的患者又快又好地接受治疗、耐受性好、中断治疗少，不良反应少。
2、磷苯妥英钠注射液可以肌内注射。许多难以口服给药患者，如失去知觉、严重呕吐或需立即快速给药的患者，本品可以肌内注射给药就具有突出的长处。上述患者快速肌内注射磷苯妥英钠注射液，可以保持患者体内的抗癫痫药物浓度而降低其发作的危险。肌注30分钟，药物即被吸收并达到治疗效果。肌肉注射时，不需要心脏监控。
磷苯妥英钠及磷苯妥英钠七水合物均易吸湿，给本品的生产及储存过程带来了很多的困难，很难长期保持，同时室温稳定性差。
目前，磷苯妥英钠的国外上市剂型为水针剂，规格为50mg/ml。经大量的实验证实：常温及强光照射对磷苯妥英钠注射液的稳定性均有明显影响，所以制备过程中要求温度应低于25 ℃，需要在2～8℃贮藏，同时储存过程中也极易发生细微沉淀，常温放置不能超过48小时，以防止发生水解或光解反应。这些特殊的要求既不利于大规模的工业化生产，也造成了贮藏和运输上的不便，限制了药品的推广和应用。
磷苯妥英钠注射液在2～8℃储存过程中，也极易产生2,2-联苯基氨基乙酸及苯妥英酸两个毒性杂质，其结构式如下，二者给临床使用造成极大安全隐患。
Figure DEST_PATH_317933DEST_PATH_IMAGE002
Figure 20131016944771000021
 苯妥英酸               2,2-联苯基氨基乙酸
 发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术中存在的不足之处，提供一种稳定的磷苯妥英有机胺盐及其制备方法和用途。 
在本发明的第一方面，提供了一种通式（I）所示的稳定磷苯妥英的有机胺盐化合物及其水合物、溶剂化物：
其中M为药学上可接受的有机胺，根据有机胺数目调整，以达到电荷平衡。
在另一优选例中，磷苯妥英稳定的有机胺盐，所述是有机胺指的是N-甲基-D-葡萄糖胺、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、乙醇胺、乙二醇胺、乙二胺、萘二胺。
在另一优选例中，所述的磷苯妥英稳定的有机胺盐，指的是磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺盐、磷苯妥英氨丁三醇盐，其结构式如下：
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE005
Figure DEST_PATH_987260DEST_PATH_IMAGE006
本发明的第二方面，提供了通式（I）稳定磷苯妥英的有机胺盐化合物的制备方法, 其特征在于，包含步骤：
a) 5,5-二苯基-2,4-咪唑二酮(苯妥英)於室温条件下用碳酸钠作碱用40%甲醛处理得到3-羟甲基-5,5-二苯基-咪唑-2,4-二酮
b) 3-羟甲基-5,5-二苯基-咪唑-2,4-二酮溶于四氢呋喃中，在碳酸钠作用下，室温用三氯乙腈处理得到(2,5-二氧代-4,4-二苯基-咪唑-1-基)-甲基-2,2,2-三氯乙酰胺
c)  (2,5-二氧代-4,4-二苯基-咪唑-1-基)-甲基-2,2,2-三氯乙酰胺溶于乙腈，在45%三氟化硼乙醚络合物作用下，与磷酸二苄酯反应，处理得到2,4-咪唑啉二酮-5,5-二苯基-3-[(膦酰氧基)-甲基]-二苄基酯
d) 2,4-咪唑啉二酮-5,5-二苯基-3-[(膦酰氧基)-甲基]-二苄基酯溶于甲醇，加入上述有机胺，用5% Pt/C作催化剂，氢化，压力维持在3～3.5kg/cm2，处理得到通式（I）化合物
制备本发明的工艺流程为：
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE007
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体以及本发明通式（I）的盐。
本发明通式（I）的盐加入适宜的辅料可以制成注射液、注射用无菌粉或注射用冻干粉。
本发明的第四方面，提供了所发明的药物组合物用途，用于控制原发性癫痫病人的痉挛症状，预防并治疗神经外科手术中惊厥发作。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。 
实施例1：磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺的制备
a）3-羟甲基-5,5-二苯基-咪唑-2,4-二酮的制备
於50L反应釜中，加去离子水39L，碳酸钾64g，搅拌，温度升至33℃，大约15min，溶液澄清，加40%甲醛溶液1.47kg，搅拌15min后加5,5-二苯基-2,4-咪唑二酮（苯妥英）1.3kg，去离子水7.8L，搅拌2h，反应完毕后离心，固体先用水5.2L洗涤，真空70℃干燥6h，得1.35kg3-羟甲基-5,5-二苯基-咪唑-2,4-二酮。
b)  (2,5-二氧代-4,4-二苯基-咪唑-1-基)-甲基-2,2,2-三氯乙酰胺的制备
於30L干燥清洁反应釜中加3-羟甲基-5,5-二苯基-咪唑-2,4-二酮1200g，四氢呋喃12L，搅拌，温度升至27℃，加碳酸钾600g，缓慢滴入三氯乙腈520ml，维持温度27℃，搅拌4h，反应完毕，过滤，滤液在50℃下减压浓缩得1.25kg(2,5-二氧代-4,4-二苯基-咪唑-1-基)-甲基-2,2,2-三氯乙酰胺。
c)  2,4-咪唑啉二酮-5,5-二苯基-3-[(膦酰氧基)-甲基]-二苄基酯的制备
於50L干燥清洁反应釜中，加磷酸二苄酯935g，乙腈5000ml，搅拌，温度在28℃，维持10min ，在N2保护下，缓慢滴入45%三氟化硼乙醚络合物160ml，维持温度25℃，搅拌15min，缓慢滴入含(2,5-二氧代-4,4-二苯基-咪唑-1-基)-甲基-2,2,2-三氯乙酰胺1.25kg的二氯甲烷6000ml的溶液，升温度至28℃，搅拌维持1h，滴入水20L及二氯甲烷20L，分离，水层用二氯甲烷10L萃取，合并有机层，用水2×5000ml洗涤，有机层在50℃下减压浓缩得2,4-咪唑啉二酮-5,5-二苯基-3-[(膦酰氧基)-甲基]-二苄基酯1542g
d)  磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺的制备
於50L干燥清洁高压反应釜中，加甲醇21L，2,4-咪唑啉二酮-5,5-二苯基-3-[(膦酰氧基)-甲基]-二苄基酯1500g及N-甲基-D-葡萄糖胺1200g溶于10L水的溶液，温度在30℃，维持20min ,加含5% Pt/C 15g的6L甲醇溶液，用N2置换空气三次，用H2置换N2三次，通入H2，压力维持在3～3.5kg/cm2，温度维持在35℃，搅拌5h，薄层鉴别反应终点，反应完毕，用硅藻土过滤，硅藻土用10L甲醇洗涤，滤液在40℃下减压浓缩，残余物加甲醇6L溶解，往该溶液中加入异丙醇30L，将混合物於室温陈化30min。析出固体，过滤，用5L异丙醇及5L石油醚洗涤，在50℃下减压真空干燥6h，得磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺1685g，收率81.5%，熔点：175℃～182℃，熔融时同时分解。
 
Figure DEST_PATH_257180DEST_PATH_IMAGE008
1H—NMR（500MHz,CD3OD/TMS，ppm）: 
δ2.78（s，6H）；δ2.89（d，1H,J=14.5Hz）；δ3.21（d，1H,J=10.6Hz）；δ3.38～3.56（m，4H）；δ3.72～4.14（m，14H）；δ4.32～4.57（m，3H）；δ5.96（s，2H）；δ7.25 (d，4H,J=12.6Hz）；δ7.29(t，2H，J=8.5Hz）；δ7.38（t，4H，J=9.4Hz）
13C—NMR（125MHz,CD3OD/TMS，ppm）：
δ33.9,52.1,65.7,67.3,69.3,70.7,73.1,122.3,124.6,128.7,132.4,141.9,157.2,161.8
MS(ESI):361[M+H,100%]
HPLC分析:99.7%
色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱( Shimpack, CLC-ODS, 150mm×4.6 mm, 5μm) ; 流动相为0.01 mol/L- 1磷酸氢二钠溶液( 称取磷酸氢二钠3.58 g 加水1000 ml 使溶解, 以磷酸调pH 至3.0) -甲醇( 55：45) ；检测波长为215 nm; 流量为1.0 ml/min- 1；进样体积为20μl。理论板数按磷苯妥英钠峰计算不低于3000。
实施例2：磷苯妥英氨丁三醇的制备
於10L干燥清洁高压反应釜中，加甲醇5L、2,4-咪唑啉二酮-5,5-二苯基-3-[(膦酰氧基)-甲基]-二苄基酯108g及氨丁三醇51g溶于150ml水的溶液，室温搅拌，加含10% Pt/C 3g的50ml甲醇溶液，用N2置换空气三次，用H2置换N2三次，通入H2，压力维持在3～3.5kg/cm2，温度维持在35℃，搅拌4h，反应完毕，用硅藻土过滤，硅藻土用500ml甲醇洗涤，滤液在50℃下减压浓缩，残余物加甲醇300ml溶解，往该溶液中加入丙酮3L，将混合物於室温陈化30min。析出固体，过滤，用1L异丙醇及300ml乙醚洗涤，在50℃下减压真空干燥6h，得磷苯妥英氨丁三醇103g，收率84.6%，熔点：190℃～195℃，熔融时同时分解。
Figure DEST_PATH_923785DEST_PATH_IMAGE009
1H—NMR（500MHz,CD3OD/TMS，ppm）: 
δ4.23（s，12H）；δ6.01（s，2H）；δ7.29 (d，4H,J=13.1Hz）；δ7.35(t，2H，J=8.9Hz）；δ7.51（t，4H，J=11.2Hz）
MS(ESI):361[M+H,100%]
HPLC分析:99.8%
色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱( Shimpack, CLC-ODS, 150mm×4.6 mm, 5μm) ; 流动相为0.01 mol/L- 1磷酸氢二钠溶液( 称取磷酸氢二钠3.58 g 加水1000 ml 使溶解, 以磷酸调pH 至3.0) -甲醇( 55：45) ；检测波长为215 nm; 流量为1.0 ml/min- 1；进样体积为20μl。理论板数按磷苯妥英钠峰计算不低于3000。
实施例3：注射用磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺无菌分装粉的制备
处方：
磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺（无菌）     1372g
                                      1000支
制备工艺：
取溶媒结晶的磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺无菌粉1372g，於无菌分装GMP车间，采用螺杆分装机分装，每瓶装量为1.372g，加塞、轧盖，包装即得注射用磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺无菌粉。
 实施例4：注射用磷苯妥英氨丁三醇无菌分装粉的制备
处方：
磷苯妥英氨丁三醇（无菌）      1102g
                              1000支
制备工艺：
取溶媒结晶的磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺无菌粉1102g，於无菌分装GMP车间，采用螺杆分装机分装，每瓶装量为1.102g，加塞、轧盖，包装即得注射用磷苯妥英氨丁三醇无菌粉。
实施例5：注射用磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺冻干粉针的制备
处方：
磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺     1372g
注射用水                      5000ml
                              1000支
制备工艺：
取处方总量95%左右的注射用水，水温控制在65℃±5℃，加入磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺1372g，充分搅拌至全部溶解，测定pH值，此时pH值为8.92，加入针用活性炭3g，65℃±5℃，搅拌30min，抽滤脱碳，加入注射用水至全量，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，测定中间体含量合格后，溶液分装于10m1规格的西林瓶中，每瓶装量为5ml。
将制备好的已灌装磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺的西林瓶放入冻干箱内，然后将冻干机内温度在2h内降低到一45℃以下，使其迅速冻结。抽真空，在30min内使箱内大气压达到2. 66pa。按板温-45℃升到30℃的开始程序升温干燥。干燥完后加塞、轧盖得到注射用磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺冻干粉针。
实施例6：注射用磷苯妥英氨丁三醇冻干粉针的制备
处方：
磷苯妥英氨丁三醇              1102g
注射用水                      5000ml
                              1000支
制备工艺：
取处方总量95%左右的注射用水，水温控制在65℃±5℃，加入磷苯妥英氨丁三醇1102g，充分搅拌至全部溶解，测定pH值，此时pH值为8.79，加入针用活性炭3g，65℃±5℃，搅拌30min，抽滤脱碳，加入注射用水至全量，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，测定中间体含量合格后，溶液分装于10m1规格的西林瓶中，每瓶装量为5ml。
将制备好的已灌装磷苯妥英氨丁三醇的西林瓶放入冻干箱内，然后将冻干机内温度在2h内降低到一45℃以下，使其迅速冻结。抽真空，在30min内使箱内大气压达到2. 66pa。按板温-45℃升到30℃的开始程序升温干燥。干燥完后加塞、轧盖得到注射用磷苯妥英氨丁三醇冻干粉针。
实施例7：磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺注射液的制备
处方：
磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺     1372g
注射用水                      10000ml
                              1000支
制备工艺：
取处方总量95%左右的注射用水，水温控制在65℃±5℃，加入磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺1372g，充分搅拌至全部溶解，测定pH值，此时pH值为8.93，加入针用活性炭6g，65℃±5℃，搅拌30min，抽滤脱碳，加入注射用水至全量，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，测定中间体含量合格后，溶液无菌分装于10m1规格的西林瓶中，每瓶装量为10ml，加塞、轧盖得到磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺注射液。
实施例8：磷苯妥英氨丁三醇注射液的制备
处方：
磷苯妥英氨丁三醇              1102g
注射用水                      10000ml
                              1000支
制备工艺：
取处方总量95%左右的注射用水，水温控制在65℃±5℃，加入磷苯妥英氨丁三醇1102g，充分搅拌至全部溶解，测定pH值，此时pH值为8.80，加入针用活性炭6g，65℃±5℃，搅拌30min，抽滤脱碳，加入注射用水至全量，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，测定中间体含量合格后，溶液无菌分装于10m1规格的西林瓶中，每瓶装量为10ml，加塞、轧盖得到磷苯妥英氨丁三醇注射液。
实施例9：磷苯妥英钠注射液的制备
处方：
磷苯妥英钠七水合物            982.8g
氨丁三醇                      121.1g
注射用水                      10000ml
                              1000支
制备工艺：
取处方总量90%左右的注射用水，水温控制在65℃±5℃，加入磷苯妥英钠七水合物982.8g，氨丁三醇121.1g，充分搅拌至全部溶解，用稀盐酸调节pH值8.5～9.1，加入针用活性炭6g，65℃±5℃，搅拌30min，抽滤脱碳，加入注射用水至全量，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，测定中间体含量合格后，溶液无菌分装于10m1规格的西林瓶中，每瓶装量为10ml，加塞、轧盖得到磷苯妥英钠注射液。
实施例10、稳定性研究结果
加速试验
将按实施例3～实施例9制备的样品，分别放置于温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下，于第1、2、3、6月测定有关指标，结果见下表。
考察项目：外观性状、pH值、澄清度与颜色、不溶性微粒、有关物质和含量
Figure DEST_PATH_2599DEST_PATH_IMAGE011
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE013
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE015
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE017
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE019
    结果表明，本发明实施例3与实施例4的制剂相当稳定，实施例5与实施例6的制剂很稳定，实施例7与实施例8的制剂相对稳定，而实施例9很不稳定。
实施例11：实施例化合物理化参数试验及急性毒性试验结果
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE025

Claims (7)

1.通式(I)稳定磷苯妥英的有机胺盐化合物及其水合物、溶剂化物：
Figure DEST_PATH_FDA00003509715000011
其中M为药学上可接受的有机胺，根据有机胺数目调整，以达到电荷平衡。
2.根据权利要求1所述的磷苯妥英稳定的有机胺盐，其特征是有机胺指的是N-甲基-D-葡萄糖胺、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、乙醇胺、乙二醇胺、乙二胺、萘二胺。
3.根据权利要求1或2所述的磷苯妥英稳定的有机胺盐，其特征是有机胺盐指的是磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺盐、磷苯妥英氨丁三醇盐，其结构式如下：
Figure DEST_PATH_FDA00003509715000012
。
4.通式(I)稳定磷苯妥英的有机胺盐化合物的制备方法，其特征在于，包含步骤：
a)5，5-二苯基-2，4-咪唑二酮(苯妥英)於室温条件下用碳酸钠作碱用40％甲醛处理得到3-羟甲基-5，5-二苯基-咪唑-2，4-二酮
b)3-羟甲基-5，5-二苯基-咪唑-2，4-二酮溶于四氢呋喃中，在碳酸钠作用下，室温用三氯乙腈处理得到(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑-1-基)-甲基-2，2，2-三氯乙酰胺
c)(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑-1-基)-甲基-2，2，2-三氯乙酰胺溶于乙腈，在45％三氟化硼乙醚络合物作用下，与磷酸二苄酯反应，处理得到2，4-咪唑啉二酮-5，5-二苯基-3-[(膦酰氧基)-甲基]-二苄基酯
d)2，4-咪唑啉二酮-5，5-二苯基-3-[(膦酰氧基)-甲基]-二苄基酯溶于甲醇，加入上述有机胺，用 5％Pt/C作催化剂，氢化，压力维持在3～3.5kg/cm2，处理得到通式(I)化合物。
5.一种药物组合物，其特征在于，含有治疗或预防有效剂量如权利要求1或2所述的化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是为注射剂型，包括注射液、注射用无菌粉或注射用冻干粉。
7.如权利要求5所述的药物组合物用途，用于控制原发性癫痫病人的痉挛症状，预防并治疗神经外科手术中惊厥发作。 
CN201310169447.7A 2013-05-10 2013-05-10 磷苯妥英稳定的有机胺盐及其制备方法和用途 Expired - Fee Related CN103288877B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310169447.7A CN103288877B (zh) 2013-05-10 2013-05-10 磷苯妥英稳定的有机胺盐及其制备方法和用途
PCT/CN2014/076326 WO2014180264A1 (zh) 2013-05-10 2014-04-28 磷苯妥英稳定的有机胺盐及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310169447.7A CN103288877B (zh) 2013-05-10 2013-05-10 磷苯妥英稳定的有机胺盐及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103288877A true CN103288877A (zh) 2013-09-11
CN103288877B CN103288877B (zh) 2016-03-09

Family

ID=49090456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310169447.7A Expired - Fee Related CN103288877B (zh) 2013-05-10 2013-05-10 磷苯妥英稳定的有机胺盐及其制备方法和用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN103288877B (zh)
WO (1) WO2014180264A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014180264A1 (zh) * 2013-05-10 2014-11-13 安徽省先锋制药有限公司 磷苯妥英稳定的有机胺盐及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0427925A2 (en) * 1989-08-10 1991-05-22 Warner-Lambert Company Use of prophenytoin for preparing pharmaceutical preparations for treating stroke and cerebral ischemia
CN1555805A (zh) * 2004-01-08 2004-12-22 陈庆财 注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂及制备方法
CN1608626A (zh) * 2003-10-17 2005-04-27 天津药物研究院 磷苯妥英钠粉针剂及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260769A (en) * 1977-04-22 1981-04-07 Interx Research Corporation 5,5-Diphenylhydantoins
US4925860A (en) * 1987-08-05 1990-05-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Stable pharmaceutical composition of 3-(hydroxymethyl)-5,5-diphenylhydantoin disodium phosphate ester
CN1164598C (zh) * 2002-04-10 2004-09-01 国家药品监督管理局天津药物研究院 磷苯妥英七水合物及其制备方法
BRPI0704450A2 (pt) * 2007-11-30 2012-03-20 Nortec Química S.a. processo para preparação de sal disódico do 5,5-difenil-[(3-fosfonoxi) metil]-2,4-imidazolidinediona
CN103288877B (zh) * 2013-05-10 2016-03-09 安徽省先锋制药有限公司 磷苯妥英稳定的有机胺盐及其制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0427925A2 (en) * 1989-08-10 1991-05-22 Warner-Lambert Company Use of prophenytoin for preparing pharmaceutical preparations for treating stroke and cerebral ischemia
CN1608626A (zh) * 2003-10-17 2005-04-27 天津药物研究院 磷苯妥英钠粉针剂及其制备方法
CN1555805A (zh) * 2004-01-08 2004-12-22 陈庆财 注射用磷苯妥英钠冻干粉针剂及制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014180264A1 (zh) * 2013-05-10 2014-11-13 安徽省先锋制药有限公司 磷苯妥英稳定的有机胺盐及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014180264A1 (zh) 2014-11-13
CN103288877B (zh) 2016-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3835296A1 (en) Ketoamide compound and preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof
EP2521711B1 (en) Quaternary ammonium salt prodrugs
CN108047151B (zh) 一种高收率钆布醇的制备方法
US20110166194A1 (en) Asenapine Prodrugs
CN105294450B (zh) 具有神经保护作用的金刚烷胺硝酸酯化合物及其制备和医药应用
CN103739553B (zh) 含有醚侧链的n-取代咪唑羧酸酯手性化合物、制备方法和用途
CN115087653A (zh) 一种醛基类化合物的药物用途
US9156826B2 (en) Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration
EP2589382A1 (en) Pharmaceutical composition comprising levocarnitine and dobesilate
CN103288877B (zh) 磷苯妥英稳定的有机胺盐及其制备方法和用途
WO2004099167A1 (fr) Procede de preparation de docetaxel trihydrate
CN105884827B (zh) 嘧啶酰胺衍生物及其盐
CN103509048A (zh) 一种绿色氨磷汀的制备方法
CN101486730A (zh) 一种磷酸肌酸钠化合物及其合成方法
CN109485674B (zh) 具有磷酸肌酸和银杏内酯b复合结构类化合物，其制备及其在医药上的应用
CN103880754A (zh) 一种丙泊酚碱性氨基酸酯盐
CN102250066B (zh) 法舒地尔衍生物及其制备方法
CN104402833B (zh) 含有环丁烷取代基的吡嗪类化合物及其组合物及用途
CN102757471B (zh) 一种新活性三磷酸胞苷二钠化合物及其药物组合物
CN107556167A (zh) 一种麻醉类化合物及其制备方法和用途
CN102190644A (zh) 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途
CN101781330B (zh) 丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐及其制备方法和应用
CN107043385A (zh) 一种制备地瑞那韦中间体的方法
CN104974050A (zh) 水溶性丁苯酞前药胆碱盐、其制备方法及其在医药上的应用
CN101255175A (zh) 一种塞克硝唑水溶性盐及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Organic amine salt of stable fosphenytoin, and preparation method and application thereof

Effective date of registration: 20171218

Granted publication date: 20160309

Pledgee: CITIC Bank Hefei branch

Pledgor: ANHUI PIOM PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: 2017340000420

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20200918

Granted publication date: 20160309

Pledgee: CITIC Bank Hefei branch

Pledgor: ANHUI PIOM PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: 2017340000420

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160309

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee