CN1608626A - 磷苯妥英钠粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种磷苯妥英钠粉针剂及其制备方法，属于医药技术领域。其特征是由85％－99％治疗有效量的磷苯妥英钠七水合物、含有或不含有缓冲剂、pH调节剂按一定比例组合而成。其制备方法是将所述的磷苯妥英钠七水合物溶于注射用水，加入或不加入缓冲剂，用氢氧化钠和酸调节pH值在8.5～9.5，通过无菌冷冻干燥法、喷雾干燥或无毒有机溶剂重结晶法制成粉针剂。本发明制备方法简便易行，产品质量稳定，解决了该品种水针剂稳定性较差，在生产、使用、运输及贮存中的诸多不便。本发明可用于癫痫病人的痉挛症状，预防并治疗神经外科手术中惊厥的发作，具有较好的有效性、安全性和耐受性。

Description

磷苯妥英钠粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切的说是涉及一种抗癫痫、抗惊厥药物磷苯妥英钠粉针剂及其制备方法。

技术背景

癫痫属神经学疾病，是阵发性、暂时性脑功能失调，生理学的表现是脑神经元反复性过度放电，临床表现为各种类型的发作。仅在美国这类病人约有200万之多，在我国患者超过400万人。多年来，抗癫痫药物(AEDs)几乎没有任何进展，传统AEDs对约25～30％的病人无效，并在治疗疾病的同时出现全身性的毒性作用、致痫作用、致畸风险、与剂量呈正相关的不良反应等。

磷苯妥英钠是苯妥英的磷酸酯前药，为新一代抗癫痫药物，由华纳—兰伯特公司开发，1996年在美国上市，1999年在英国上市。可通过静脉内(IV)或肌肉(IM)给药，用于癫痫病人的痉挛症状，预防并治疗神经外科手术中惊厥的发作，具有较好的有效性、安全性和耐受性，完全可以替代苯妥英应用，并改善了急性发作的医疗护理方法。磷苯妥英钠保留了苯妥英的优点，克服了其不足，拓宽了其临床适应症，是苯妥英的换代产品。但磷苯妥英钠对湿度极为敏感，给生产储存带来了很大的困难。

2001年，天津药物研究院成功地研制出磷苯妥英钠七水合物，其化学结构为：

它为一新的化合物，经过对光、温度、湿度等影响因素的考察试验表明：新研制的磷苯妥英钠七水合物与现有的磷苯妥英钠相比，具有较好的稳定性，便于生产、储存。同年，该项发明申请了中国发明专利(申请号：02103888.0)。

目前，磷苯妥英钠的国外上市剂型和国内由磷苯妥英钠七水合物开发的剂型均为水针剂。经大量的实验证实：常温及强光照射对磷苯妥英钠注射液的稳定性均有明显影响，所以制备过程中要求温度应低于25℃，需要在2℃～8℃贮藏，常温放置不能超过48小时，以防止发生水解或光解反应。这些特殊的要求既不利于大规模的工业化生产，也造成了贮藏和运输上的不便，限制了药品的推广和应用。因此，非常有必要将磷苯妥英钠七水合物制成具有良好稳定性的粉针剂。经国内外文献检索，至目前为止尚未发现关于磷苯妥英钠七水合物粉针剂的任何报道。

发明内容

本发明的目的就是克服目前现有技术的缺点与不足，提供一种新型的抗癫痫、抗惊厥药物磷苯妥英钠粉针剂，该制剂质量稳定，便于生产、贮存和运输。

本发明的另一个目的是提供一种制备磷苯妥英钠粉针剂药物的方法，该方法易行，生产工艺简便。

本发明的设计方案如下：

一种磷苯妥英钠粉针剂，其特征在于：它含有治疗有效量的85％-99％(重量百分比)磷苯妥英钠七水合物；含有或不含有缓冲剂氨基丁三醇。若含有氨基丁三醇，用量应为1％-15％(重量百分比)。同时还含有一定量的pH调节剂，选自盐酸、磷酸、硫酸等无机酸或乳酸、枸橼酸、酒石酸等有机酸中任何一种与氢氧化钠合用，pH调节剂的用量，相当于磷苯妥英钠粉针剂溶解时，药液调节到pH8.5～9.5时pH调节剂需用的用量。

一种磷苯妥英钠粉针剂的制备方法(冻干法)，其特征在于：取治疗有效量的磷苯妥英钠七水合物、1％-15％的氨基丁三醇用适量注射用水溶解，或取治疗有效量的磷苯妥英钠七水合物用适量注射用水溶解，在搅拌下，用0.5mol/L氢氧化钠和酸调节药液pH值在8.5～9.5之间，添加注射用水至全量，加入2.5‰针用活性炭继续搅拌20-30min，预滤至澄清后，无菌过滤，分装于无菌的西林瓶中，置0℃下预冻，结冰后，于冷冻干燥仪中干燥。而后，压盖密封即得。

另一种制备方法，其特征在于：取治疗有效量的磷苯妥英钠七水合物、1％-15％的氨基丁三醇用适量注射水溶解，或取治疗有效量的磷苯妥英钠七水合物用适量注射用水溶解，在搅拌下，用0.5mol/L氢氧化钠和酸调节药液pH值在8.5～9.5之间，添加注射用水至全量，加入2.5‰针用活性炭继续搅拌20-30min，粗滤除炭，在无菌条件下精滤滤过，喷雾干燥2-6小时制成干粉；或在药用乙醇中重结晶、粉碎过筛，制成干粉；无菌粉末，经无菌分装、密封即得。

本发明的粉针剂在使用时可选用多种注射用溶剂，医生可以根据不同的患者个体情况选用不同的注射用溶剂，如注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％或10％葡萄糖注射液、20％甘露醇注射液、复方葡萄糖氯化钠注射液或低分子右旋糖酐注射液，以满足不同患者的需求。

本发明与现有技术相比，所表现出的有益效果是：

1.开拓了磷苯妥英钠粉针剂新剂型，解决了该品种水针剂稳定性较差，在生产、使用、运输及储存中诸多不便的缺陷。

2.选用多种注射用溶剂，可以适用于多种患者和不同的场合。

3.本发明制备的粉针剂所用辅料少，生产工艺简便，产品质量稳定，经药理实验证实：局部给药，无溶血现象产生，对血管和注射部位无明显刺激作用。

下面通过对磷苯妥英钠粉针剂的毒理研究和稳定性究的阐述，进一步说明本发明的积极效果：

一.毒理研究及结果

急性毒性试验：试验采用昆明种小白鼠，试验结果表明：本发明实施例1-4制备的磷苯妥英钠粉针剂一次静脉注射的LD₅₀为310.7mg/kg。同法，磷苯妥英钠注射液的LD₅₀为296.7mg/kg。即本发明制备样品的毒性与注射液比较无增加。

大鼠肌肉注射长期毒性试验表明：磷苯妥英钠粉针剂给予大鼠肌肉注射给药15天的安全剂量为43mg/kg，为注射液临床维持剂量6mg PE/kg的7.17倍。

局部给药表明：以注射用水为溶剂，将实施例1制备的磷苯妥英钠粉针剂样品制成2ml含磷苯妥英钠150mg的溶液，局部给药，无溶血现象产生，过敏反应级数在1以下，对血管和注射部位无明显刺激作用。

二.稳定性试验

初步稳定性试验表明：光照对本粉针剂稳定性没有影响，本品在高温(40℃，60℃)下稳定，40℃加速试验条件下稳定。室温(25℃)条件下长期留样6个月，各质量指定指标均无变化，质量稳定。水针剂在40℃加速试验条件下3个月，或室温(25℃)条件下放置10天，均表现出质量不稳定，其降解产物明显高于粉针剂。以上试验结果证实，本粉针剂可在常温条件下密闭保存，质量稳定。(见对照表)。

磷苯妥英钠粉针剂、水针剂加速试验(40℃)及室温(25±2℃)试验对照表

加速试验(40℃)		室温(25±2℃)试验
				粉针剂时间  降解产物(月)  (HPLC，％)0     0.231     0.222     0.233     0.266     0.25	水针剂时间  降解产物(月)  (HPLC，％)0      0.111      1.402      2.203      2.56	粉针剂时间  降解产物(月)  (HPLC，％)0     0.193     0.216     0.22	水针剂时间  降解产物(天)  (HPLC，％)0      0.115      0.2410     0.44

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的磷苯妥英钠粉针剂制备方法做进一步说明。

实施例1

处方：

磷苯妥英钠七水合物                        98.26g

氨基丁三醇                       12.10g

0.5mol/L氢氧化钠/盐酸            适量

注射用水                         加至1000ml

制法1：

在配置容器中，取处方量的磷苯妥英钠七水合物、氨基丁三醇用适量注射用水溶解，在搅拌下，用0.5mol/L氢氧化钠—盐酸调节药液pH值在8.5～9.5之间，添加注射用水至全量，加入2.5‰针用活性炭继续搅拌20-30min，预滤至澄清后，无菌过滤，分装于无菌的2ml西林瓶，置0℃下预冻，结冰后，于冷冻干燥仪中干燥，其外观质量较好。而后，压盖密封即得。

制法2：

在配置容器中，取处方量的磷苯妥英钠七水合物、氨基丁三醇用适量注射用水溶解，在搅拌下，用0.5mol/L氢氧化钠—盐酸调节药液pH值在8.5～9.5之间，添加注射用水至全量，加入2.5‰针用活性炭继续搅拌20-30min，粗滤除炭，在无菌条件下精滤滤过，喷雾干燥；或以10倍量的药用乙醇重结晶、粉碎过筛；制成无菌粉末，经无菌分装、密封即得。

实施例2：

处方：

磷苯妥英钠七水合物                         98.26g

0.5mol/L氢氧化钠/乳酸                      适量

注射用水                                   加至1000ml

制备方法同实施例1中的制法1、制法2，所不同之处在于，处方中不加入缓冲剂氨基丁三醇；pH调节剂为0.5mol/L氢氧化钠-乳酸。

实施例3：

处方：

磷苯妥英钠七水合物                         88.43g

0.5mol/L氢氧化钠/磷酸                 适量

注射用水                              加至1000ml

制法1：

在配置容器中，取处方量的磷苯妥英钠七水合物用适量注射液水溶解，用0.5mol/L氢氧化钠—磷酸调节药液pH值在8.5～9.5之间，添加注射液水至全量，加入2.5‰针用活性炭继续搅拌20-30min，预滤至澄清后，无菌过滤，分装于无菌的2ml西林瓶，置0℃下预冻，结冰后，于冷冻干燥仪中干燥，其外观质量较好。而后，压盖密封即得。

制法2：

在配置容器中，取处方量的磷苯妥英钠七水合物用适量注射液水溶解，在搅拌下，用0.5mol/L氢氧化钠—磷酸调节药液pH值在8.5～9.5之间，添加注射液水至全量，加入2.5‰针用活性炭继续搅拌20-30min，粗滤除炭，在无菌条件下精滤滤过，喷雾干燥；或以8倍量的药用乙醇重结晶、粉碎过筛；制成无菌粉末，经无菌分装、密封即得。

实施例4：

处方：

磷苯妥英钠七水合物                    93.35g

氨基丁三醇                            11.5g

0.5mol/L氢氧化钠/盐酸                 适量

注射用水                              加至1000ml

制备方法同实施例3中的制法1、制法2，所不同之处在于，处方中磷苯妥英钠七水合物含量不同；且加入了缓冲剂氨基丁三醇；pH调节剂为0.5mol/L氢氧化钠-盐酸。

Claims (7)

1、磷苯妥英钠粉针剂，其特征在于：它含有治疗有效量的85％-99％(重量百分比)的磷苯妥英钠七水合物；含有或不含有缓冲剂氨基丁三醇。

2、根据权利要求1所述的磷苯妥英钠粉针剂，其特征在于：若含有氨基丁三醇，用量应为1％-15％(重量百分比)。

3、根据权利1、2所述的磷苯妥英钠粉针剂，其特征在于：还含有一定量的pH调节剂，选自盐酸、磷酸、硫酸等无机酸或乳酸、枸橼酸、酒石酸等有机酸中任何一种与氢氧化钠合用。

4、根据权利要求3所述的磷苯妥英钠粉针剂，其特征在于：pH调节剂的用量，相当于磷苯妥英钠粉针剂溶解时药液调节到pH8.5～9.5时pH调节剂需用的用量。

5、一种磷苯妥英钠粉针剂的制备方法(冻干法)，其特征在于：取治疗有效量的磷苯妥英钠七水合物、1％-15％氨基丁三醇用适量注射用水溶解，或取治疗有效量的磷苯妥英钠七水合物用适量注射用水溶解，在搅拌下，用氢氧化钠水溶液和酸调节药液pH值在8.5～9.5之间，添加注射用水至全量，加入针用活性炭继续搅拌，预滤至澄清后，无菌过滤，分装于无菌的西林瓶中，预冻结冰后，于冷冻干燥仪中干燥。

6、一种磷苯妥英钠粉针剂的另一种制备方法，其特征在于：取治疗有效量的磷苯妥英钠七水合物、1％-15％氨基丁三醇用适量注射水溶解，或取治疗有效量的磷苯妥英钠七水合物用适量注射用水溶解，在搅拌下，用氢氧化钠水溶液和酸调节药液pH值在8.5～9.5之间，添加注射用水至全量，加入针用活性炭继续搅拌，粗滤除炭，在无菌条件下精滤滤过，喷雾干燥2-6小时制成干粉；或在无毒有机溶媒中重结晶、粉碎过筛，制成无菌粉末。

7、根据权利要求6所述的磷苯妥英钠粉针剂制备方法，其特征在于所述的无毒有机溶剂为药用乙醇。