CN1256086C - 5－羟甲基糠醛类用于制备神经系统用药的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及5-羟甲基糠醛及其衍生物用于制备预防和/或治疗神经系统疾病和症状的药物的用途，所述化合物在改善神经缺血缺氧以及神经损伤导致的功能障碍，减轻神经细胞水肿，提高自由基清除能力，减少自由基损伤，以及减轻神经细胞钙超载等方面具有良好的效果。本发明还提供了包含5-羟甲基糠醛或其衍生物作为活性成分的药物组合物，以及通过施用有效量的5-羟甲基糠醛或其衍生物预防和/或治疗神经系统疾病和症状的方法。
Description
发明领域
本发明涉及5-羟甲基糠醛及其衍生物在制备用于预防和/或治疗神经系统症状和疾病的药物中的用途。
背景技术
5-羟甲基糠醛全名5-羟甲基-2-糠醛(5-HMF)，其结构式如下：
该化合物可以化学合成，也可直接在市场上购得，如可从Fluka试剂公司购得。5-HMF的原用途多为应用于含糖类饮料、腹膜透析液质量监控，可通过高效液相色谱法对其进行含量分析。
神经系统症状和疾病包括脑、脊髓和外周神经的功能和结构异常改变，常见血循环障碍引起的脑血管病、脑缺氧、机械性损伤引起的脑震荡、脑水肿、神经系统手术损伤、神经压迫症或神经炎症等。这些疾病的主要病理机制是神经系统内自由基产生过多、细胞内钙离子含量过高等因素造成神经细胞水肿或死亡的病理过程。针对这些机制研制有效的防治神经系统疾病和症状的药物具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于预防和/或治疗神经系统疾病和症状的药物。
本发明人经过细胞和动物试验发现，5-羟甲基糠醛(5-HMF)在减轻神经缺血缺氧以及神经损伤导致的功能障碍及组织水肿，提高自由基清除能力，减少自由基损伤，以及减轻神经细胞钙超载等方面具有良好的效果，在治疗神经系统疾病，预防神经细胞损伤等方面有良好的开发利用前景，从而完成了本发明。
由此，本发明涉及5-羟甲基糠醛及其衍生物用于制备预防和/或治疗神经系统疾病和症状的药物的用途。其中术语“神经系统疾病和症状”包括但不限于脑血管病、脑缺氧、机械性损伤引起的脑震荡、脑水肿、神经系统手术损伤、脑或脊髓肿瘤、营养与代谢性神经疾病(如糖尿病性脑病及周围神经病)、神经放射性损伤、中枢及外周神经压迫或炎症及其引起的头晕、头痛、睡眠障碍、神经衰弱、疼痛、麻木、肌肉萎缩等症状。
本发明中所用术语“衍生物”是指5-羟甲基糠醛在3或4位被C1-6烷基或卤素取代的衍生物以及其与可药用有机酸如乙酸或无机酸如盐酸等形成的酯。
本发明还涉及一种用于预防和/或治疗神经系统疾病和症状的药物组合物，其包含有效量的5-羟甲基糠醛或其衍生物作为活性成分。所述药物组合物还可包含一种或多种可药用载体，所述载体可以是现有技术中广泛使用的各种载体，如赋形剂，例如水。本发明的药物组合物还可以包含一种或多种其它组分，如香味剂、着色剂、甜味剂等。
本发明的药物组合物可以按现有技术中已知的方法如混合、制粒、压片等来制备，以多种剂型施用，如口服剂型，例如片剂、胶囊等；也可以制成注射制剂。
本发明进一步涉及预防和/或治疗神经系统疾病和症状的方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的5-羟甲基糠醛或其衍生物。5-HMF或其衍生物的口服剂量一般为0.5-50mg/Kg体重/日，注射剂量一般为0.1-10mg/Kg体重/日。
具体实施方式
以下结合实施例来说明本发明。
实施例
制备实施例1
5-HMF 50mg，羧甲基纤维素240mg，乳糖100mg，硬脂酸镁10mg。将上述组分粉碎，混合，压片，制成片剂。
制备实施例2
5-HMF 25mg和生理盐水100mL，混合，制成针剂。
药效学试验
(一)5-羟甲基糠醛(5-HMF)防治神经缺血缺氧的作用
实施例1.5-HMF提高脑缺血缺氧小鼠模型学习记忆能力
(1)实验目的
双侧颈总动脉反复夹闭再通可以造成急性脑缺血以及缺氧损伤，引起神经元缺血缺氧后功能减退，包括学习记忆功能降低。本实验旨在观察5-HMF对双侧颈总动脉反复夹闭再通小鼠模型学习记忆能力的影响。
(2)实验方法
昆明小鼠体重20±2g，连续灌胃给5-HMF7天，末次给药后1小时用双侧颈总动脉反复夹闭再通(夹闭2次，每次15min，中间再通10min)合并尾部放血的方法建立脑缺血再灌模型。术后第7天开始进行Morris水迷宫和小鼠跳台测试，检测其学习记忆能力。
Morris水迷宫测定：Morris水迷宫主要由直径1.4m的圆形水池和自动录象及分析系统两部分组成。水深15cm，水温25℃±2℃，加适量奶粉使水呈乳白色，每只小鼠头部涂以黑色，水池上方置一射像头采集小鼠游泳轨迹，第一天训练2次，入池位置为站台所对象限及所邻象限，于象限边1/2弧度处将小鼠头朝池壁入水，120S未找到站台者，将其引致站台，放置30S引导其学习与记忆。第2、3和4天重复测试；数据采集和处理均由图像自动监视和处理系统完成。
小鼠跳台实验：测定小鼠被动回避反应.将各组小鼠分别放入反应箱中适应3min，通以36V交流电，训练5min；24h后将小鼠放于铜栅上，通电，记录小鼠第一次跳上跳台的时间(反应期)、第一次跳下的时间(潜伏期)、5min内跳下的次数(错误次数)。
(3)实验结果
5-HMF对脑缺血缺氧模型小鼠Morris水迷宫的影响
小鼠脑缺血缺氧后可出现明显的空间学习记忆障碍，表现为第2天到第4天，游出时间增加及游出距离的延长，5-HMF有改善模型小鼠空间学习记忆能力的作用，表现为第2天到第4天，游出时间及游出距离的缩短。(表1-2)
表15-HMF对脑缺血缺氧小鼠模型Morris水迷宫游出时间的影响(n＝10)
| 组别 | 游出时间(s) | ||
| 第二天 | 第三天 | 第四天 | |
| 正常组模型组(缺血缺氧)缺血缺氧+5-HMF22.5mg/kg5-HMF67.5mg/kg5-HMF202.5mg/kg | 55.89±38.48**98.25±30.8267.19±45.65*66.16±42.40**46.40±34.19** | 54.76±46.06**94.84±36.1774.85±45.8768.62±44.60*63.35±43.29* | 61.60±41.30**92.57±37.0050.82±38.44**70.21±39.80*62.28±39.14* |
M±SD，与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
表25-HMF对脑缺血缺氧小鼠模型Morris水迷宫(2-4天)游出距离的影响(n＝10)
| 组别 | 游出距离(cm) | ||
| 第二天 | 第三天 | 第四天 | |
| 正常组模型组(缺血缺氧)缺血缺氧+5-HMF 22.5mg/kg5-HMF67.5mg/kg5-HMF202.5mg/kg | 835.73±500.32*1159.34±660.391059.16±764.12848.74±538.87667.54±522.16* | 827.03±728.75**1360.95±641.501148.46±798.25939.65±717.43*866.04±580.86* | 972.35±755.231466.65±824.83*1085.63±98.581050.39±575.00*933.24±540.96* |
M±SD，与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
5-HMF对脑缺血缺氧模型小鼠跳台实验的影响
结果表明，小鼠脑缺血缺氧后可出现明显的学习记忆障碍，表现为反应期延长，潜伏期缩短，错误次数及电击时间增加；5-HMF有改善模型小鼠学习记忆能力的作用，表现为反应期缩短，潜伏期延长(表3)。
表3跳台法观察5-HMF对脑缺血缺氧小鼠模型的影响(n＝10)
| 组别 | 反应期 | 潜伏期 |
| 正常组模型组(缺血缺氧)缺血缺氧+5-HMF22.5mg/kg5-HMF67.5mg/kg5-HMF202.5mg/kg | 12.00±11.29*51.92±57.8417.38±7.9814.09±13.37*11.83±14.12* | 288.00±11.29**234.92±58.05282.63±7.98285.91±13.37*288.17±14.12** |
M±SD，与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
实施例2.5-HMF抑制缺血缺氧注小鼠模型脑组织脂质过氧化
(1)实验目的
神经细胞缺血缺氧后产生脂质过氧化增高，过氧化脂质是生物膜和细胞中磷质所含多元不饱和脂肪酸被自由基损伤、氧化而成的过氧化产物。它可以引起膜损伤、酶抑制、溶酶体释放、蛋白交联、DNA和RNA结构破坏等生化毒性，最终可导致细胞死亡。本实验旨观察5-HMF对脑缺血缺氧小鼠模型脑组织脂质过氧化代谢产物丙二醛(MDA)含量增高的影响。
(2)实验方法
昆明小鼠20±2g，随机分组后，连续灌胃给5-HMF7天，末次给药后1小时用双侧颈总动脉反复夹闭再通(夹闭2次，每次15min，中间再通10min)合并尾部放血的方法建立脑缺血缺氧模型，14天后，迅速断头取脑，分离脑皮层组织，用硫代巴比妥(TAB)法测定脑组织中MDA含量。
(3)实验结果
5-HMF灌服可降低双侧颈总动脉反复夹闭再通致缺血缺氧小鼠脑组织MDA含量，表明该药可以抑制脂质过氧化(表4)，具有抗氧化作用。
表45-HMF对脑缺血缺氧小鼠脑组织MDA含量的影响(n＝10)
| 组别 | MDA(Nmol/mg蛋白) |
| 正常组模型组(缺血缺氧)缺血缺氧+5-HMF22.5mg/kg5-HMF67.5mg/kg5-HMF202.5mg/kg | 2.49±0.48**3.32±0.592.44±0.83*2.43±0.89*2.51±0.51* |
M±SD，与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
实施例3.5-HMF增强缺血缺氧小鼠模型脑组织超氧化物歧化酶活性
(1)实验目的
超氧化物歧化酶(SOD)是机体重要的抗氧化酶，此酶能清除超氧阴离子自由基，保护细胞免受损伤.本实验旨在观察5-HMF对缺血缺氧小鼠模型脑组织超氧化物歧化酶活性的影响。
(2)实验方法
昆明小鼠20±2g，随机分组后，连续灌胃给5-HMF7天，末次给药后1小时用双侧颈总动脉反复夹闭再通(夹闭2次，每次15min，中间再通10min)合并尾部放血的方法建立脑缺血缺氧模型。14天后，迅速断头取脑，分离脑皮层组织，用亚硝酸盐法测定脑组织中SOD活性。
(3)实验结果
5-HMF灌胃可以有效增强缺血缺氧小鼠模型脑组织超氧化物歧化酶活性，表明该药具有增强机体清除自由基作用，有利于减轻炎症和保护神经细胞。
表55-HMF对缺血缺氧小鼠脑组织SOD活性的影响(n＝10)
| 组别 | SOD(NU/mg蛋白) |
| 正常组模型组(缺血缺氧)缺血缺氧+5-HMF22.5mg/kg5-HMF67.5mg/kg5-HMF202.5mg/kg | 137.23±28.76**102.32±14.92104.00±37.41117.80±22.08*138.83±21.92* |
M±SD，与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
实施例4.5-HMF增高缺血缺氧小鼠脑还原型谷胱甘肽活性和谷胱甘肽过氧物酶含量
(1)实验目的
还原型谷胱甘肽(GSH)是一种自由基清除剂，可清除O2-、H2O2，是衡量机体抗氧化能力大小的重要指标。谷胱甘肽过氧物酶(GSH-Px)足机体内广泛存在的一种催化过氧化氢分解的抗氧化酶，它特异地催化还原型谷胱甘肽对过氧化氢的还原反应，可以起到抗氧化、保护细胞膜结构和功能完整的作用。本实验旨在观察5-HMF对缺氧缺血小鼠模型脑组织还原型谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧物酶含量减低的影响.
(2)实验方法
昆明小鼠20±2g，随机分组后，连续灌胃给5-HMF7天，末次给药后1小时用双侧颈总动脉反复夹闭再通(夹闭2次，每次15min，中间再通10min)合并尾部放血的方法建立脑缺血缺氧模型.14天后，迅速断头取脑，分离脑皮层组织，以南京建成试剂公司试剂盒测定GSH含量与GSH-PX活性。
(3)实验结果
5-HMF灌胃可以有效增高缺血缺氧小鼠模型脑皮层GSH-Px活性及GSH含量，提高机体清除自由基的能力，有利于保护神经细胞，减轻炎症反应。(表6、7)
表65-HMF对缺血缺氧小鼠脑组织GSH含量的影响(n＝10)
| 组别 | GSH(mg/L蛋白) |
| 正常组模型组(缺血缺氧)缺血缺氧+5-HMF 22.5mg/kg5-HMF 67.5mg/kg5-HMF 202.5mg/kg | 31.81±16.20**16.14±6.9823.63±11.45*29.77±14.37*27.10±13.21* |
M±SD，与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
表75-HMF对缺血缺氧小鼠脑组织GSH-Px含量的影响(n＝10)
| 组别 | GSH-Px(酶活力单位) |
| 正常组模型组(缺血缺氧)缺血缺氧+5-HMF22.5mg/kg5-HMF67.5mg/kg5-HMF202.5mg/kg | 30.74±8.26**17.85±5.4825.30±13.7829.91±8.12**35.66±14.26* |
M±SD，与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
实施例5.5-HMF对抗缺血缺氧小鼠模型神经细胞钙超载病理机制
(1)实验目的
钙超载是缺血缺氧后神经细胞死亡的重要病理机制.本实验旨在研究5-HMF对急性脑缺血缺氧导致小鼠海马区的神经细胞钙超载的影响。
(2)实验方法：
昆明小鼠，随机分组后，连续灌胃给5-HMF7天，末次给药后1小时用双侧颈总动脉反复夹闭再通(夹闭2次，每次15min，中间再通10min)合并尾部放血的方法建立脑缺血缺氧模型。造模后2小时进行活体脑片制作与测定：迅速处死取脑，放入通有95％的O2和5％CO2的预冷人工脑脊液中，在震动切片机上切出300μm厚的脑片，选2张通过脑损伤区域的脑片，移入含人工脑脊液的细胞培养皿，置CO2培养箱，37℃孵育30min，加入5μM的荧光剂Fluo-3AM400μl，在CO2培养箱负载1小时后，冲洗3次，再加入人工脑脊液孵育30min。然后放在激光共聚焦显微镜载物台，倒置显微镜下调节载物台，使海马区在显微镜=视野，进行活体细胞胞浆钙离子荧光测定。以488nm氩离子激光激发，于530nm测荧光发射。以激光共聚焦显微镜40×采集海马皮层荧光值，每个脑标本在出现海马水平切取3张脑片。分析时选取每张切片上标本的海马区域细胞荧光平均值作为统计数值，每张脑片纪录1次。Fluo-3AM荧光值越高，表明细胞内钙水平越高。将各组脑片所选细胞的平均荧光值按组别进行组间差异比较。
(3)实验结果
各剂量5-HMF均有效降低缺血缺氧小鼠海马区神经细胞胞浆钙离子水平，表明5-HMF可以有效对抗脑缺血缺氧引起的神经元钙超载。(表8)
表85-HMF对缺血缺氧小鼠海马区的神经细胞胞浆钙离子水平的影响(n＝3)
| 组别 | 荧光值 |
| 正常对照组模型组(缺血缺氧)缺血缺氧+5-HMF 22.5mg/kg5-HMF67.5mg/kg5-HMF202.5mg/kg | 8.55±7.72**24.37±4.8418.15±5.24**16.10±3.21**13.01±7.92** |
M±SD；**P＜0.01，与缺血缺氧模型组比较。
(二)5-羟甲基糠醛防治神经损伤的作用
神经组织在受到机械损伤或冲击下引起神经元水肿、甚至坏死的过程，药物可以有效缓解该病理过程。以下系列实验主要研究5-HMF对神经损伤的防治作用及其机理。
实施例6.5-HMF对抗脑水肿
(1)实验目的
脑水肿是神经组织损伤的典型表现，本实验过程观察5-HMF对机械性损伤引起脑水肿的影响。
(2)实验方法
SD大鼠，体重200-250g，以5-HMF灌胃给药7天，于第7天给药后2小时，仿Feeney’s自由落体皮层挫伤模型制作方法，采用大鼠200g-250g，10％水合氯醛0.4ml/kg体重腹腔麻醉，剪去顶部皮毛，碘伏消毒。沿顶正中线左侧切开头皮，分离骨膜，以骨钻在冠状缝后1mm，正中缝左旁2mm钻一直径为5mm的圆形骨窗，术间注意保持硬脑膜完整。将一自制的硬塑打击垫(由一小圆柱及其上底面更大的附件组成，圆柱底面直径4.5mm，高2.5mm)放入骨窗，将砝码沿玻璃导管在30cm高处垂直自由坠落在打击垫上，取走砝码，缝合头皮。3小时后，大鼠过量麻醉后，迅速断头取脑，分离伤侧与健侧皮层各100mg左右脑组织，放在已称重的小玻璃瓶中，置110℃干燥箱干燥48小时，称量至恒重时取出。以(湿重-干重)/湿重×100％计算含水量，并以各组右侧(健侧)含水量进行校正后，作组间比较。
(3)实验结果
5-HMF灌胃可有效降低神经损伤大鼠脑含水量，说明该药对脑水肿可能有良好治疗作用。(表9)
表9药物干预对神经损伤SD大鼠脑含水量的影响(n＝6)
| 组别 | 皮层含水百分率(％) |
| 正常对照模型(神经损伤)模型+5-HMF15mg/kg5-HMF45mg/kg | 78.43426±0.33*79.89756±0.4379.73444±0.5679.1718±0.37* |
M±SD；*P＜0.05，与神经损伤模型组比较。
实施例7.5-HMF对抗神经损伤后自由基生成增加
(1)实验目的
神经损伤后，组织缺氧和出血使神经细胞线粒体传递链发生脱偶联，产生并释放大量的氧自由基。氧自由基含有不配对电子，性质极不稳定，易攻击具有脂质双分子层的机体细胞和细胞器上多价不饱和脂肪酸和脂肪酸的丙烯链，形成链锁式的脂质过氧化反应，分解成一系列复杂产物，如丙二醛(MDA)对细胞有毒性作用，可与蛋白质分子内和分子间交联。本实验研究5-HMF对神经损伤后脑组织MDA含量的影响。
(2)实验方法
SD大鼠，体重200-250g，选分组后大鼠每组7只，先给药6天，第7天在给药2小时后，模型与给药组均进行以上方法造模，正常对照组开骨窗后，未经打击即缝合头皮。各组于24小时后过量麻醉处死，迅速断头取脑，在冰浴条件下分离患侧大脑皮层，硫代巴比妥(TAB)法测定脑组织中MDA含量。
(3)实验结果
5-HMF灌胃可有效降低神经损伤大鼠脑组织MDA含量，说明5-MHF对神经损伤后自由基和脂质过氧化增高有较好的干预作用。(表10)
表105-HMF对神经损伤大鼠脑皮层MDA含量的影响(n＝7)
| 组别 | MDA(nmol/mgprot) |
| 正常对照模型(神经损伤)模型+5-HMF15mg/kg5-HMF135mg/kg | 3.01±0.30*3.43±0.372.91±0.48*2.90±0.42* |
M±SD；*P＜0.05，与神经损伤模型组比较。
实施例8.5-HMF增强神经损伤大鼠模型抗氧化酶活性
(1)实验目的
超氧化物歧化酶(SOD)是体内重要的抗氧化酶，对机体的氧化和抗氧化平衡起着至关重要的作用，此酶能清除超氧阴离子自由基(O2-)，保护细胞免受损伤。本实验旨在观察5-HMF对神经损伤大鼠模型脑组织超氧化物歧化酶活性降低的影响。
(2)实验方法
SD大鼠，体重200-250g，随机分组后给药7天，在第7天给药后2小时，模型与给药组均进行以上方法造模，正常对照组开骨窗后，未经打击即缝合头皮。各组于24小时后过量麻醉处死，迅速断头取脑，在冰浴条件下分离患侧大脑皮层，经液氮罐存于-70℃保存。以Folin酚法测定蛋白后，按南京建成生物公司试剂盒(批号20021022)操作步骤，以黄嘌呤氧化酶法测定匀浆液中超氧化物歧化酶(SOD)活性。
(3)实验结果
5-HMF有增强神经损伤后脑组织内SOD活性的作用，有利于清除自由基、减轻炎症反应和保护神经细胞。(表11)
表115-HMF对神经损伤大鼠皮层SOD活力的影响(n＝7)
| 组别 | SOD(NU/mgprot) |
| 正常对照模型(神经损伤)模型+5-HMF15mg/kg5-HMF135mg/kg | 30.08±4.3426.92±4.8637.07±2.72**38.02±5.26 |
M±SD；**P＜0.01，与神经损伤模型组比较。
实施例9.5-HMF减轻神经损伤大鼠模型胞内钙超载
(1)实验目的
细胞内钙超载是导致神经细胞水肿或死亡的重要原因。本实验旨在研究5-HMF对神经机械性损伤后细胞内钙超载的抵抗作用。
(2)实验方法
SD大鼠，体重200-250g，随机分组后大鼠每组7只，先给药6天，第7天在给药2小时后，模型与给药组均进行以上方法造模，正常对照组开骨窗后，未经打击即缝合头皮。造模后2小时进行活体脑片制作与测定：迅速处死取脑，放入通有95％的O2和5％CO2的预冷人工脑脊液中，在震动切片机上切出300μm厚的脑片，选2张通过脑损伤区域的脑片，移入含人工脑脊液的细胞培养皿，置CO2培养箱，37℃孵育30min，加入5μM的荧光剂Fluo-3AM400μl，在CO2培养箱负载1小时后，冲洗3次，再加入人工脑脊液孵育30min。然后放在激光共聚焦显微镜载物台，倒置显微镜下调节载物台，使损伤侧皮层细胞在显微镜视野，进行活体细胞胞浆钙离子荧光测定。以488nm氩离子激光激发，于530nm测荧光发射。20倍物镜下，Timecourse程序下预扫描，调节焦距，以取得最大荧光信号，并稍调节载物台，暴露细胞形态典型的内锥体细胞层，选定15个细胞，开始动态扫描，每10秒采集荧光强度一次，共纪录120s，将每个细胞在此时间段的荧光平均值作为统计数值，每张脑片纪录1次。Fluo-3AM荧光值越高，表明细胞内钙水平越高。将各组脑片所选细胞的平均荧光值按组别进行组间差异比较。
(3)实验结果
结果表明，5-HMF灌胃对神经损伤模型皮层神经元细胞钙超载有很好的抑制作用，有利于保护神经细胞，减少神经元死亡。(表12)
表125-HMF对神经损伤大鼠模型皮层细胞胞浆钙水平的影响(n＝3)
| 组别 | 荧光值 |
| 正常对照模型(神经损伤)模型+5-HMF 15mg/kg5-HMF 45mg/kg5-HMF 135mg/kg | 7.52±5.1884.07±30.4026.03±16.72**37.58±23.96**37.62±14.25** |
M±SD；**P＜0.01，与神经损伤模型组比较。
Claims (4)
1.5-羟甲基糠醛及其衍生物用于制备预防和/或治疗神经系统疾病和症状的药物的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述神经系统疾病和症状选自脑血管病、脑缺氧、机械性损伤引起的脑震荡、脑水肿、神经系统手术损伤、脑或脊髓肿瘤、营养与代谢性神经病、神经放射性损伤、中枢及外周神经压迫或炎症及其引起的头晕、头痛、睡眠障碍、神经衰弱、疼痛、麻木、肌肉萎缩。
3.权利要求1或2的用途，其中所述衍生物是5-羟甲基糠醛在3或4位被C1-6烷基或卤素取代的衍生物，或其与可药用有机酸或无机酸形成的酯。
4.权利要求1或2的用途，其中5-羟甲基糠醛或其衍生物的口服剂量为0.5-50mg/Kg体重/日，注射剂量为0.1-10mg/Kg体重/日。
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